MXPA01007674A

MXPA01007674A - Procedimiento novedoso para la preparacion de pirazoles.

Info

Publication number: MXPA01007674A
Authority: MX
Inventors: James Harris Laurence
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2002-10-23
Also published as: CA2354173C; JP2002193941A; CA2354173A1; BR0103059A; EP1176142A1

Abstract

Se provee un procedimiento para la produccion de compuestos de pirazol de formula general (11): (ver formula) en donde RP representa H o Rl; procedimiento el cual comprende la reaccion de un compuesto de formula general (111), (ver formula) en donde R11° y R11lb representan independientemente alquilo de C1-C6, R2 es como se define anteriormente en la presente, con un agente de acilacion en presencia de una, base, seguido de reaccion in situ con un compuesto de hidrazina, en donde dicho procedimiento se realiza opcionalmente en presencia de un agente de activacion.

Description

PROCEDIMIENTO NOVEDOSO PARA LA PREPARACIÓN DE PIRAZOLES MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de pirazoles. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de intermediarios de pirazol útiles en la síntesis de derivados de 4-alquilpiperazinilsulfonilfenil- y 4-alquilpiperazinilsulfonil pirid¡nil-d¡hidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, los cuales son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 de cGMP. Se describe una vía de síntesis general para la preparación de derivados de 4-alquilpiperazinilsulfonilfenil-dihidropirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (como se describe en los documentos EP 812 845, EP 994 115 y W098/49166, y para análogos de los mismos como se describe en el documento WO 99/54333). Esta síntesis implica una reacción de acoplamiento entre un compuesto de pirazol intermediario (I) (como se ilustra en el esquema 1 ) y un derivado de fenilo o piridinilo, seguido de ciclización del intermediario acoplado resultante para proveer pirimidin-7-onas. Se ha encontrado ahora que se pueden obtener compuestos de pirazol de fórmula general (II), los cuales se usan para preparar los compuestos de pirazol intermediarios (l), mediante un procedimiento novedoso de "un paso", como se describe más adelante y se ilustra en el esquema 1, cuyo procedimiento tiene ventajas sobre los procedimientos de pasos múltiples para la preparación de compuestos de fórmula general (II), como se describe en los documentos EP 812 845, EP 994 115, WO 98/49166 y WO 99/54333. Otra vía de síntesis para la preparación de ciertos compuestos de pirazol de fórmula general (II) se describe en Martins, M. A. P.¡ Freitag, R.; Flores, A. F. C; Zanatta, N. Synthesis, 1995, 1491 y Martins, M. A. P.; Flores, A. F. C; Zanatta, N.; Bastos, G. P.; Bonacorso, H. G.; Siqueira, G. M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4309. En estos procedimientos, los compuestos de pirazol se preparan en dos pasos. De conformidad con un primer aspecto de la invención, se provee un procedimiento novedoso de "un paso" para la producción de compuestos de pirazol de fórmula general (II): en donde Rp representa H o R1; R1 representa H, alquilo de Ci-Cß; alcoxi de C?-C6; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de C3-C6(alcoxi de C?-C6), Het, alquilo de C?-C6Het, arilo o alquilarilo de C-i-Cß, cuyos últimos ocho grupos son opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de Ci-Cß, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cß, C(0)NR4R5, C(O)R6, C(O)OR7, OR8, NR^R* y SO2NR10aR10b; R2 representa alquilo de Ci-Cßi alcoxi de C?-C6; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de C?-C6(alcoxi de C?-C6), Het, alquilo de C?-C6Het, arilo o alquilarilo de Ci-Ce, cuyos últimos ocho grupos son todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de d-Cß, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-C6, C(O)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8, NR9aR9b y SO2NR10aR 0b; R3 representa OH, alcoxi de d-Ce o NR4R5; R4, R5, R6, R7, R8 R10a y R10 representan independientemente H o alquilo de Ci-Cß; R9a y R9b representan independientemente H o alquilo de C?-Cß o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (lll), en donde R11a y R11b representan independientemente alquilo de C Cß, R2 es como se definió anteriormente en la presente, con un agente de acilación de la fórmula (IV) en presencia de una base, IV en donde X representa halógeno seleccionado independientemente de Cl, F o Br, e Y representa halógeno u OR12, en donde R12 es alquilo de C?-C6; C(0)CX3; Het; o alquilo de d-CeíHet), en donde Het es piridina o imidazol, seguido de una reacción in situ con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V) V en donde Rp representa H o R1, en donde R es como se definió anteriormente, y Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o grupos donadores de electrones (EDG) o grupos aceptores de electrones (EWG), en donde dichos grupos donadores o aceptores de electrones son lábiles bajo las condiciones de la reacción, en donde dicho procedimiento se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un agente de activación, cuyo procedimiento es referido más adelante como el "procedimiento de la invención". En forma ventajosa, en el procedimiento de conformidad con la presente invención, la adición directa del compuesto de hidrazina (V) al recipiente de reacción que contiene la mezcla de reacción de (III), (IV) y base, da como resultado la producción de compuestos (II) con pureza y rendimiento deseables. Los compuestos de fórmula general (II) se pueden representar mediante las fórmulas (HA) y (I IB) como se detalla más adelante. El procedimiento novedoso de conformidad con la presente invención incluye la preparación de compuestos de las fórmulas (HA) (IIB) como se ¡lustra en los esquemas 2 y 3.

ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 IIA IB El término "arilo", cuando se usa en la presente, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de 6 a 10 miembros, tales como fenilo y naftilo, y similares. Los grupos Het pueden ser totalmente saturados, parcialmente insaturados, totalmente aromáticos, parcialmente aromáticos y/o bicíclicos en carácter. Los grupos Het que se pueden mencionar incluyen grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo, piperazinilo, tienilo y furanilo opcionalmente sustituidos. El punto de unión de cualquier grupo Het puede ser mediante cualquier átomo en el sistema de anillo, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het pueden estar también presentes en la forma N-o S-oxidada. El término "alquilo de Ci-Ce" (el cual incluye la parte alquilo de Ci-Cd de alquiloHet y grupos alquilarilo), cuando se usa en la presente, incluye por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alquilo de C1-C6, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificados, o pueden ser saturados o insaturados. Como se define en la presente, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo e yodo. Los grupos donadores de electrones, EDGs, adecuados para su uso en la presente, incluyen trialquilsililo. Los grupos aceptores de electrones, EWGs, adecuados para su uso en la presente, incluyen íer-butiloxicarbonilo y trifluoroacetamida. Bases adecuadas para su uso en la presente incluyen preferiblemente aminas terciarias tales como trietilamina y di-/so- propiletilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, imidazol; piridinas sutituidas tales como 4-(dimetilamino)piridina; piridinas benzofusionadas tales como quinolina e /soquinolina; alcóxidos de metal impedidos; arilóxidos de metal impedidos; y carbonatos y bicarbonatos de metal. Los compuestos de fórmula (II) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico y pueden exhibir por lo tanto ¡somería óptica y/o diastereoisomerismo. De esta manera, el procedimiento de la invención se refiere también a la formación de estereoisómeros de compuestos de fórmula II, y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccional. Los diferentes estereoisómeros se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica o de otro tipo de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o CLAR. En forma alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden obtener mediante reacción de los materiales de partida apropiados ópticamente activos bajo condiciones que no causen racemización o epimerización, o mediante derivación, por ejemplo, con un ácido homoquiral seguido de separación de los esteres diastereoméricos mediante medios convencionales (por ejemplo, CLAR, cristalización, cromatografía sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante resolución clásica con una sal de ácido homoquiral). La formación de todos los estereoisómeros se incluye dentro del alcance de la invención.

En un aspecto preferido de la presente invención, se provee un procedimiento para la producción de compuestos de pirazol de fórmula general (II): (II) en donde Rp representa H o R1; R1 representa alquilo de C1-C4, cuyo grupo alquilo es opcionalmente sustituido como se describió anteriormente; R2 representa alquilo de C1-C4; R3 representa alcoxi de C1-C3, cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto (lll), en donde R11a y R11b representan independientemente alquilo de C1-C4, y R2 representa alquilo de C1-C4, con un agente de acilación de la fórmula (IV) en presencia de una base, de preferencia piridina: IV en donde X representa Cl o F, e Y representa Cl, F o C(0)CX3, opcionalmente en presencia de un agente de activación, seguido de reacción con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V) en el mismo recipiente: RV RX\ N- -N ' V en donde Rp representa H o R1, en donde R1 es como se definió anteriormente, y Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o grupos donadores de electrones o grupos aceptores de electrones, en donde dichos grupos aceptores o donadores de electrones son lábiles bajo las condiciones de la reacción. En un aspecto más preferido de la presente invención, se provee un procedimiento para la producción de compuestos de pirazol de fórmula general (HA): " en donde Rp representa H o R1; R representa alquilo de C1-C4, cuyo grupo alquilo es opcionalmente sustituido como se definió anteriormente; R2 representa alquilo de C1-C4; R3 representa alcoxi de C1-C3, cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto (lll): en donde R11a y R11b representan independientemente alquilo de C1-C4, y R2 representa alquilo de C1-C4, con un agente de acilación es presencia de una base, de preferencia piridina, de la fórmula (IV): IV en donde X representa Cl o F, e Y representa Cl, F o C(0)CX3, opcionalmente en presencia de un agente de activación, seguido de reacción con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V): R RV N— N RP' V en donde Rp representa H o R1, en donde R1 es como se definió anteriormente, y en donde Rx= EWG, Ry y Rz= H; o Rx y Ry = H y R2 = EDG; o R* = RV = RZ = H cuando R1 = EWG; o Rx = EWG, Ry = H y Rz = EDG en donde EWG es un grupo tr¡alquilsililo(C?-C2), y en donde EDG se selecciona de ter-butiloxicarbonilo y trifluoroacetamida. En otro aspecto preferido de la presente invención, se provee un procedimiento para la producción de compuestos de pirazol de fórmula general (I IB): IIB en donde Rp representa H o R1, en donde R1 representa alquilo de C1-C4 o alquilo de C?-C4(alcoxi de C1-C2); R2 representa alquilo de C1-C4; y R3 representa alcoxi de C1-C3, cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto (lll): con un agente de acilación, en presencia de piridina, de la fórmula (IV): IV en donde X e Y representan independientemente Cl o F, opcionalmente en presencia de un agente de activación, seguido, después de entre aproximadamente 8 y 24 horas, de la adición de un compuesto de hidrazina de fórmula general (V): V en donde cuando Rp representa H, entonces Rx = EWG, Ry y Rz = H; o Rx y Ry= H y Rz = EWG; o Rx = Ry = Rz = H cuando R1 = EWG; o Rx = EWG, Ry = H y Rz = EDG en donde EDG es un grupo trialquilsililo(C?-C2), y en donde EWG se selecciona de ter-butiloxicarbonilo y trifluoroacetamida. y en donde cuando Rp representa R1 , en donde R1 es como se definió anteriormente, entonces Rx = H , Ry = H y Rz = EWG; o Rx = EDG, Ry= H Rz = H; o R* = RV = RZ = H cuando R = EDG; o Rx = EDG, Ry = H y Rz = EWG, en donde EDG es un grupo trialquilsililo(C?-C2), y en donde EWG se selecciona de ter-butiloxicarbonilo y trifluoroacetamida.

El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo de conformidad con condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica. El procedimiento de conformidad con la presente invención requiere un agente de activación que "active" al compuesto de fórmula general (lll), y por lo menos un equivalente de un agente de acilación de fórmula general (IV) que "reaccione" con el compuesto activado generado del compuesto de fórmula general (lll). Cualquier agente adecuado capaz de activar al compuesto de fórmula general (lll) se puede usar en conjunto con por lo menos un equivalente del agente de acilación de fórmula general (IV) de conformidad con el procedimiento de la presente invención. El agente de activación debe ser capaz de convertir un acetal a un éter enol bajo las condiciones de reacción básica. Agentes de activación adecuados podrían ser halogenuros de trialquilsililo, trifluorometanosulfonatos de trialquilsililo, halogenuros de oxalilo, 2-(trifluoroacetoxi)piridina, 1-(trifluoroacetil)imidazol, cloruro de trifluoroacetilo, anhídrido trifluoroacético, cloruro de tribromoacetilo y cloruro de tricloroacetilo. Activadores más preferibles son 2-(trifluoroacetoxi)piridina, 1-(trifluoroacetil)imidazol, cloruro de trifluoroacetilo, anhídrido trifluoroacético, cloruro de tribromoacetilo y cloruro de tricloroacetilo. En un procedimiento preferido de conformidad con la presente invención, el agente de acilación de fórmula general (IV) se puede usar como el agente de activación y el agente de acilación.

El agente de acilación (IV) debe ser capaz de acilar un éter enol para producir el intermediario enona clave. Reactivos adecuados incluyen 2-(tr?fluoroacetoxi)piridina, l-(trifluoroacetil) imidazol, cloruro de trifiuoroacetilo, anhídrido trifluoroacético, cloruro de tribromoacetilo y cloruro de tricloroacetilo. Preferidos para su uso en la presente son anhídrido trifluoroacético y cloruro de tricloroacetilo. Incluso más preferido para su uso en la presente es cloruro de tricloroacetilo. De esta manera, de conformidad con un aspecto más de la presente invención, se provee un procedimiento para la producción de compuestos de pirazol de fórmula general (II), según se definió anteriormente, cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto (lll) como se definió anteriormente en la presente, con por lo menos un equivalente, más preferiblemente por lo menos dos equivalentes de un agente de acilación de la fórmula (IV), como se definió anteriormente, opcionalmente en presencia de un agente de activación, seguido de reacción con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V), como se definió anteriormente. La reacción entre el compuesto de la fórmula general (lll) y el agente de activación (y/o el agente de acilación de la fórmula general (IV), para reacciones en donde los agentes de activación y acilación son los mismos) de conformidad con el procedimiento de la presente invención, se puede llevar a cabo en un sistema de solvente orgánico apropiado, cuyo sistema de solvente no debe reaccionar en forma significativa químicamente con, o significativamente dar lugar a cambios estereoquímicos en, los reactivos o el producto una vez formados, o significativamente dar lugar a otras reacciones secundarias. Solventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados (tales como cloroformo, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano), éteres (tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter dietílico y éter ter-butilmetílico), hidrocarburos aromáticos (tales como tolueno, xilenos y clorobenceno) y acetatos de alquilo (tales como acetato de etilo), y mezclas de los mismos. Un solvente preferido es diclorometano. La reacción entre el compuesto de la fórmula general (lll) y el agente de activación (y/o el agente de acilación de fórmula general (IV)) de conformidad con el procedimiento de la presente invención, se puede llevar a cabo de 0°C a casi temperatura ambiente y, de preferencia, en una atmósfera inerte (es decir, en presencia de un gas inerte, tal como nitrógeno o argón). Después de la activación y acilación del compuesto de fórmula general (lll), el compuesto de hidrazina de fórmula general (V) se añade directamente a la mezcla de reacción (del agente de activación (y/o agente de acilación de fórmula general (IV)) y el compuesto de fórmula general (lll)) in situ para proveer un compuesto de fórmula general (II) de conformidad con el procedimiento de la presente invención. El compuesto de hidrazina (V) se puede añadir en porciones, gota a gota, en solución o en forma pura. Típicamente, el compuesto de hidrazina se añade en agua y/o un solvente orgánico adecuado (por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol o /so-propanol, para proveer un compuesto de fórmula general (II), en donde R3 es alcoxi de Ci a Ce), o amoníaco acuoso (para proveer un compuesto de fórmula general (II), en donde R3 es NR4R5), o mezclas de los mismos, seguido de remoción del solvente de reacción original (por ejemplo diclorometano) y tratamiento con calor. En reacciones con compuestos de hidrazina de fórmula general (V) en donde Rp = R1 y en donde R1 es un grupo lábil a ácido tal como un grupo fer-butoxicarbonilo, del pH de la mezcla de reacción se puede ajustar entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 3, y de preferencia a aproximadamente 2 después de la adición del compuesto de hidrazina. En reacciones con compuestos de hidrazina de fórmula general (V), en donde Rp = H, no es necesario ajustar el pH de la mezcla de reacción después de la adición del compuesto de hidrazina. En otro aspecto más del procedimiento de conformidad con la presente invención, los compuestos de fórmula general (II), en donde R3 = OH, se pueden preparar mediante conversión de compuestos de pirazol de fórmula general (II), en donde R3 = alcoxi como se obtuvo de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente o, en forma alternativa, mediante una conversión in situ (del éster al ácido), en donde el pH de la mezcla de reacción se eleva hasta más de aproximadamente 8, mediante la adición de una base adecuada tal como, por ejemplo, NaOH. En otro aspecto más del procedimiento de conformidad con la presente invención, los compuestos de fórmula general (II) preparados como se describió anteriormente mediante los compuestos (lll), (IV) y (V) usando amoníaco acuoso como solvente, es decir, un compuesto de fórmula general (II) en donde R3 es NR4R5, pueden ser convertidos directamente para proveer un compuesto de fórmula general B (según se ¡lustra en el esquema 1).

ESQUEMA 1 Los tiempos de reacción y las temperaturas de reacción apropiados dependen del sistema de solvente que se utilice, así como también del compuesto que se va a formar, pero estos pueden ser determinados fácilmente por el experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula general (lll), cuando no están disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante técnicas conocidas como se detalla en la sección de preparaciones de la presente. Los compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V), y derivados de los mismos, cuando no están disponibles comercialmente o no se han descrito subsecuentemente, se pueden obtener mediante procedimientos de síntesis convencionales o por analogía con los procedimientos descritos en la presente, de conformidad con técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiados. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proveen compuestos de fórmula general (I): (I) o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en donde: A es CH o N; R1 es H, alquilo de Ci a Ce, alquenilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquenilo de C3 a C6 o perfluoroalquilo de C1 a C3, en donde dicho grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificada, y en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o perfluoroalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi; alcoxi de C1 a C4; cicloalquilo de C3 a Ce, perfluoroalquilo de C1-C3; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 a C3, alcoxi de C1 a C4, halogenoalquilo de C1 a C4 o halogenoalcoxi de C1 a C4, en donde dichos grupos halogenoalquilo y halogenoalcoxi contienen uno o más átomos de halógeno, halógeno, CN, N02, NHR11, NHS02R12, S02R12, S02NHR11, COR11, C02R11, en donde R11 es H, alquilo de C1 a C4, alquenilo de C2 a C4, alcanoilo de C1 a C4, halogenoalquilo de C1 a C4 o halogenoalcoxi de C1 a C4, y en donde R12 es alquilo de C1 a C4, alquenilo de C a C4, alcanoilo de C1 a C4, halogenoalquilo de C1 a C4 o halogenoalcoxi de C1 a C4; NR7R8, CONR7R8 o NR7COR11, en donde R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo de C1 a C , alquenilo de C2 a C4, alcoxi de C1 a C , C02R9, S02R9, en donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alcoxi son opcionalmente sustituidos por NR5R6, halogenoalquilo de C1 a C o halogenoalcoxi de C1 a C4, y en donde R9 es H, hidroxialquilo de C2 a C3, alcanoilo de C1 a C4 o alquilo de C1 a C4, el cual es opcionalmente sustituido con fenilo, en donde dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 a C4 opcionalmente sustituido por halogenoalquilo de C1 a C4 o halogenoalcoxi de C1 a C4, alcoxi de C1 a C4, halógeno, CN, N02, NHR11, NHS02R12, S02R12, S02NHR11, COR11 o C02R11; Het1, Het2 o Het3; o R1 es Het4 o fenilo, en donde dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci a C4, alquenilo de C2 a C4, alcoxi de C1 a C , halógeno, CN, CF3, OCF3. N02, NHR11, NHS02R12, S02R12, S02NHR11, COR11, C02R11; R2 es H, alquilo de C1 a Ce, alquenilo de C3 a Ce o (CH2)n(cicloalquilo de C3 a Ce), en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde dicho grupo alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes flúor; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo de C1 a C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de Ord, perfluoroalquilo de C1-C6 o (cicloalquilo de C3-C6)alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cicloalquilo de C3 a C5, hidroxi, alcoxi de C1 a C4, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, benciloxi, NR5R6, fenilo, Het1, Het2, Het3 o Het4 en donde los grupos alquilo de C1 a Ce y alcoxi de C1 a C4 pueden ser opcionalmente terminados por un grupo halogenoalquilo tal como CF3; cicloalquilo de C3 a Ce, Het1, Het2 Het3 o Het4; R4 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, NR5R6, CN, CONR5R6 o C02R7; alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido con CN, CONR5R6 o C02R7; alcanoilo de C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; hidroxialquilo de C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; (alcoxi de C2- C3)alquilo de C?-C2 opcionalmente sustituido con OH o NR5R6, CONR5R6; C02R7; halógeno; NR5R6; NHS02NR5R6; NHS02R8; o fenilo o heterociclilo cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con metilo; o R4 es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo o piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde dicho grupo piperazinilo es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de Ci a C , alcoxi de Ci a C3, NR7R8 o CONR7R8, y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo de Ci a C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3 a C5 o alcoxi de C1 a C4 o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-(NR9)-piperazinilo o imidazolilo, en donde dicho grupo es opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi; R 0 es H; alquilo de C1 a Ce, (alcoxi de C?-C3)alquilo de d-Cß, hidroxialquilo de C2-C6, (R7R8N)alquilo de C2-C6, (R7R8NCO)alquilo de C?-C6, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, NR5R6, C0NR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1 a C4 o alcoxi de C1 a C4, alquenilo de C2 a C6 o Het4; Het1 es un grupo heterocíclico enlazado a nitrógeno, de 4, 5 ó 6 miembros y que contiene nitrógeno, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de S, N u O; Het2 es un grupo heterocíclico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene un heteroátomo de O, S o N que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O u S; Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene un heteroátomo de O u S que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N, o Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado a carbono que contiene tres heteroátomos de nitrógeno; Het4 es un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros enlazado a carbono, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de S, O u N; y en donde cualquiera de dichos grupos heterocíciclos Het1, Het2, Het3 o Het4 puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, y en donde cualquiera de dichos grupos heterocíclicos puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci a C4 alquenilo de C2 a C4, alcoxi de C1 a C4, halógeno, C02R11, COR11, S02R12 o NHR11 y/o en donde cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzofusionado; o en donde cuando R3 representa OR3 o R3NR5, R1 representa Het, alquiloHet, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco grupos son todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cß, halógeno(alquilo de C?-C6). OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y S02NR14R15; R2 representa H, halógeno, ciano, nitro, OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9 C(O)NR10R11, NR12R13 S02NR14R15, alquilo de C?-C6, Het, alquiloHet, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco grupos son todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C6, halógeno(alquilo de d-Ce), OR6 OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y S02NR14R15; R3 representa H, alquilo de C?-C6, alquiloHet o alquilarilo, cuyos últimos tres grupos son todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-C6 halógeno(alquilo de d-C6), OR6, 0C(0)R7 C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR1 R13 y S02NR14R15; R4 representa H, halógeno, ciano, nitro, halógeno(alquilo de d-Cß), OR6 OC(0)R7, C(0)R8, C(0)0R9 C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(0)R17, SOR18, S02R19R20, C(0)AZ, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, Het, alquiloHet, arilo, alquilarilo, cuyos últimos siete grupos son todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-Cß, halógeno(alquilo de C?-C6), OR6 OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y S02NR14R15; Y representa C o S(O), en donde uno de R16 y R17 no está presente cuando Y es S(O); A representa alquileno de C2-C6; Z representa OR6, halógeno, Het o arilo, cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Ce, halógeno(alquilo de Ci-Cß), OR6 OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y S02NR14R15; R5, R6, R7, R8, R9 R18 R19 y R20 representan independientemente H o alquilo de C?-C6; R10 y R 1 representan independientemente H o alquilo de Ci-Ce, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C6, halógeno(alquilo de Ci-Cß), OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y S?2NR14R15 o Het o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de dichos últimos once grupos, o uno de R10 y R11 puede ser alcoxi de C1-C6, amino o Het, cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-C6,' R12 y R13 representan independientemente H o alquilo de C1-C6, o uno de R12 o R13 puede ser C(0)-alquilo de d-C6 o C(0)Het, en donde Het es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-Cß; R14 y R15 representan independientemente H o alquilo de C1-C6, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico; R16 y R17 representan independientemente H o alquilo de Ci-Cß, o uno de R16 y R17 puede ser Het o arilo, cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con alquilo de d-Cß; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, el cual puede ser aromático o no aromático, el cual puede contener uno o más dobles enlaces, el cual puede ser mono- o bi-cíclico, y el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; en donde dichos compuestos se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VIII): (Vil) en donde R1, R2, R4 y R13 son como se definieron anteriormente, en donde dicho compuesto de fórmula general (VIII) se prepara a partir de la reacción de un compuesto de fórmula general (Vil): (Vil) en donde R y R >13 son como se definieron anteriormente en la presente, mediante acoplamiento con un compuesto de fórmula general (VI): VI en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, y en donde Rl es NRpRq, en donde Rp y Rq representan independientemente H o alquilo de Ci- Ce, y en donde dicho compuesto de fórmula general (VI) se prepara mediante nitración e hidrogenación de un compuesto de fórmula general (II): en donde R* y R2 son como se definieron anteriormente, y en donde Rp representa R1 como se definió anteriormente, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula general (II) se prepara a partir de la reacción de un compuesto de fórmula general (lll), en donde R11a y R11 b representan independientemente alquilo de Ci-Cß, R2 es como se definió anteriormente, con un agente de acilación de la fórmula (IV) en presencia de una base, IV en donde X representa halógeno seleccionado independientemente de Cl, F o Br, e Y representa halógeno u OR12 en donde R12 es alquilo de d-Cß," C(0)CX3; Het; o alquilo de Co-CßíHet), en donde Het es piridina o imidazol, • seguido de reacción in situ con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V): RV R \ / N- -N RP' V en donde Rp representa H o R1, en donde R1 es como se definió anteriormente, y Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o grupos donadores de electrones (EDG) o grupos aceptores de electrones (EWG), en donde dichos grupos donadores o aceptores de electrones son lábiles bajo las condiciones de la reacción. en donde dicho procedimiento para la preparación de! compuesto (II) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un agente de activación. De conformidad con un procedimiento preferido de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se preparan a partir de compuestos de fórmula (II), en donde R1 representa H, alquilo de Ci-Ce; alcoxi de d-Cß; cicloalquilo de OrCß; alquilo de C?-C6(alcoxi de d-Cß), Het, alquilo de Ci-CßHet, arilo o alquilarilo de d-Cß, cuyos últimos ocho grupos son todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de C1-C6, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-C6, C(0)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8, NR aR9b y SO2NR10aR10b; R2 representa alquilo de d-Cß; alcoxi de d-Cß; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de C?-C6 (alcoxi de CrC6), Het, alquilo de d-C6Het, arilo o alquilarilo de C?-C6, cuyos últimos ocho grupos son todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de Ci-Cß, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-Ce, C(0)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8, NR9aR9b SO2NR10aR10b; R* representa NRpRq; Rp, R , R6, R7, R8, R10a y R10 representan independientemente H o alquilo de Ci-Ce; R9a y R9b repregenta,-, independientemente H o alquilo de Ci-Ce o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R4 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, NR5R6, CN, CORN5R6 o C02R7; o R4 es C02R7; o R4 es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo o piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde dicho grupo piperazinilo es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1 a C4, alcoxi de C1 a C3, NR7R8 o CONR7 R8, y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 representa H o alquilo de C?-C6.

Altamente preferido en la presente es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) a partir de compuestos de fórmula general (II), en donde R1 representa alquilo de C1-4, cuyo grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y/o es opcionalmente terminado por un grupo Het (tal como un grupo piridinilo); R2 representa alquilo de C1-4; R3 representa alquilo de C1-5, cuyo grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno; R4 es C02R7; o R4 es un grupo morfolinosulfonilo o piperazin-1 -ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde R10 representa H, metilo o etilo. Los compuestos más preferidos de fórmulas I, IA y IB preparados de conformidad con un procedimiento de la invención, incluyen aquellos en los cuales: R1 representa alquilo de C1-3 lineal, cuyo grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, o es opcionalmente terminado por un grupo 2-piridinilo (por ejemplo, para formar un grupo 2-piridinilmetilo); R2 representa alquilo de C2-3 lineal; R3 representa alquilo de C2-4 lineal o ramificado, cuyo grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno; R4 es C02R7; o R4 es un grupo morfolinosulfonilo o piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde R10 representa metilo o etilo. Los compuestos particularmente preferidos que se pueden formar de conformidad con un procedimiento de la invención, incluyen sildenafil (1A) y los cinco compuestos siguientes: 1B 15 1C 1D IF Dichos compuestos 1 B, 1 C, 1 D, 1 E y 1 F se conocen también como 1 B, (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)-metiletoxi)pirid¡n-3-¡l]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona conocido también como 3-etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoniI)-2-([(1 R)-2-metoxi-l-metiletiljoxiJpiridin-S-il^-metil^.e-dihidro^H-pirazolo^^-d]-pirimidin-7-ona, el compuesto del ejemplo 118 del documento W099/54333; 1 C, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, el compuesto del ejemplo 5 del documento W098/49166; 1 D, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)p¡rid¡n-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, el compuesto del ejemplo 4 del documento W099/54333; 1 E, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, conocido también como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]piridin-5-il]-3-pirimidin-5-il]-3-piridil sulfonil}-4-et¡lpiperazina, el compuesto del ejemplo 103 del documento WO 01/27113, ejemplificado más adelante como ejemplo 1 ; 1 F, 5-(5-acetil-2-butoxi-3-p¡ridiniI)-3-et¡l-2-(1 -etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, el compuesto del ejemplo 132 del documento WO 01/27112, ejemplificado más adelante como ejemplo 2. Los compuestos se pueden aislar a partir de mezclas de reacción usando técnicas conocidas. Los sustituyentes en los grupos arilo (por ejemplo fenilo) y (si es apropiado) heterocíclicos en los compuestos definidos en la presente, pueden ser convertidos a otros sustituyentes usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, amino puede ser convertido a amido, amido puede ser hidrolizado a amino, hidroxi puede ser convertido a alcoxi, alcoxi puede ser hidrolizado a hidroxi, etc. Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos antes descritos, los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden estar, o pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores.

Los grupos funcionales que son aconsejables para proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, terbutildimetilsililo, fe tjutildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo, bencilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, metil- y etilcarbonilo). Los grupos protectores adecuados para amino incluyen bencilo, ferbutiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres de bencilo, alilo o alquilo La protección y desprotección de grupos funcionales puede ocurrir antes o después de cualquiera de los pasos de reacción antes descritos. Los grupos protectores se pueden remover de acuerdo con técnicas las cuales son conocidas para los expertos en la técnica y como se describen más adelante. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, TW Greene & PGM Wutz, Wiley Interscience (1999). El procedimiento de esta invención tiene la ventaja de que los pírazoles intermediarios de fórmula general (II) los cuales se utilizan en la síntesis de pirimidin-7-onas, y en particular en la preparación de sildenafil, compuesto IA en la presente, se pueden preparar de materiales de partida comercialmente disponibles en menos pasos que en los procedimientos descritos en la técnica anterior, sin pérdidas concomitantes en términos de rendimiento de intermediarios clave y de compuestos finales. Además, dichos pirazoles se obtienen en niveles deseables de pureza de acuerdo al procedimiento de la presente invención. Además, el procedimiento de la invención puede tener la ventaja de que los compuestos de pirazol de fórmula general (II) se pueden preparar en menos tiempo, de manera más conveniente, y a un costo inferior, que cuando se preparan en procedimientos descritos en la técnica anterior. La invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita a los siguientes ejemplos. Todos los espectros de H RMN se registraron utilizando una máquina Varian Unity de 300 MHz.

PREPARACIÓN 1 2,2-dimetoxibutano Metiletilcetona (672 ml) se cargó a un matraz de base redonda de 2L y agitó a temperatura ambiente antes de ser tratada con trimetilortoformato (763 mL) y ácido para-toluensulfónico (6.65 g, 0.5% molar). Durante un período de 15 minutos, la temperatura interna se elevó a 46°C, de modo que la reacción se enfrió a 0°C durante 30 minutos. Luego, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se neutralizó entonces al verter en carbonato de sodio (aproximadamente 750 g) con agitación constante. La suspensión resultante se filtró bajo vacío y el filtrado resultante se destiló a presión atmosférica. La fracción que hace ebullición en la escala de 118°C-124°C se recolectó como un líquido incoloro, 582 g; 70%. 1H RMN (CDCI3): 5=0.88 (3H, t), 1.24 (3H, s), 1.61 (2h, q), 3.17 (6H, s).

EJEMPLO 1 N-r3-carbamoil-5-etil-1 -(2-metox¡etil)-1 rt-pirazol-4-¡n-2-etoxi-5-(4-et¡l-1 - piperazinil sulfonil) nicotinamida (a) Etil-3-etil-1fí-pirazol-5-carboxilato (HA) de (III) y (V) A una solución agitada de 2,2-dimetoxibutano (10 g, 84.7 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió p?ridina (13.7 mL, 169.5 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C y se añadió una solución de cloruro de tricloroacetilo (18.9 mL, 169.5 mmoles) en CH2CL2 (35 mL) durante 1 hora con agitación constante. La solución amarilla-anaranjada empieza a precipitar un sólido blanco conforme avanza la reacción. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (150 mL) y reenfrió a 0°C antes de tratamiento con hidrato de hidrazina (8.2 mL, 169.5 mmoles) como una solución en etanol (35 mL) durante 30 minutos. La reacción se calentó a 50°C y se destiló solvente a presión atmosférica. La temperatura se incrementó hasta que la temperatura principal alcanzó 78°C. Se mantuvo el reflujo durante 2 horas más antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL) y se removió etanol mediante evaporación a presión reducida. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mL). Los orgánicos combinados se secaron (MgS04), filtraron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite café, 12.05 g, 85%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1.20 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.67 (2H, q), 4.29 (2H, q), 6.55 (1 H, s), 12.56 (1 H, s). LRMS m/z = 167.1 [M-H]\ C8H12N202 requiere 168.2. (b) Acido etil 3-etil-7H-pirazol-5-carbox.lico (HA) de (HA) mediante ruta 1 Se añadió solución de hidróxido de sodio acuosa (10M; 100 ml, 1.0 mol) por' goteo a una suspensión agitada del compuesto del título de ejemplo (a) (66.0 g, 0.39 moles) en metanol y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 200 ml, diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 4 y el precipitado blanco se recolectó y secó mediante succión para proveer el compuesto del título (34.1 g). d (DMSOde): 1.13 (3H, t), 2.56 (2H, q), 6.42 (1 H, s). (c) Acido 4-nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió ácido sulfúrico fumante (17.8 ml) por goteo a ácido nítrico fumante agitado, enfriado en hielo (16.0 ml), la solución resultante se calentó a 50°C, luego se añadió en porciones ácido 3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16.4 g, 0.106 moles) durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60°C. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60°C, se dejó enfriar, luego se vertió en hilo. El precipitado blanco se recolectó, lavó con agua y secó mediante succión para dar el compuesto del título (15.4 g), p.f. 170-172°C. Encontrado: C, 42.35; H, 4.56; N, 21.07. C7H9N3?4 requiere C, 42.21 ; H, 4.55; N, 21.10%. d (DMSOde): 0.90 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.83 (2H, m), 14.00 (1 H, s). (d) Acido 3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (HA) a (AA) mediante ruta 2 Obtenido del compuesto del título del ejemplo (b), por analogía con el procedimiento del ejemplo (c), como un sólido café (64%). d (DMSOde): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, m), 13.72 (1 H, s). (e) 4-Nitro-3-n-propiil-1 H-pirazol-5-carboxamida • Una solución del compuesto del título del ejemplo (c) (15.4 g, 0.077 moles) en cloruro de tionilo (75 ml) se calentó bajo reflujo durante 3 horas y luego la mezcla de reacción fría se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y posteriormente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), luego la suspensión agitada se enfrío en hielo y trató con amoníaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido el cual, después de titulación con agua y secado por succión, produjo el compuesto del título (14.3 g), p.f. 197-199°C. Encontrado: C, 42.35; H, 5.07; N, 28.38. C7H?0N4O3 requiere C, 42.42; H, 5.09; N, 28.27%. d (DMSOde): 0.90 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t), 7.68 (1 H, s), 8.-00 (1 H. s). ffl 3-Etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxamida BA de AA mediante ruta 3 Obtenido del compuesto del título del ejemplo (d), por analogía con el ejemplo (e), como un sólido blanco (90%). d (DMSOde): 1.17 (3H, t), 2.87 (2H, m), 7.40 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.90 (1 H, s). LRMS: m/z 185 (M+1 )+. (g)(i) 5-Etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxamida CA de BA mediante ruta 4 Una mezcla de 3-etil-4-nitro-- H-pirazol-5-carboxamida (2.5 kg, 13.6 moles), carbonato de sodio (1.8 kg, 17.0 moles) y éter 2-bromoetil metílico (1.98 kg, 14.2 moles) en THF (22.5 L) y agua (2.5 L) se calentó bajo reflujo y agitó durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CH2CI2 (67.5 L) y agua (22.5 L). El orgánico resultante y las capas acuosas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (22.5 L) y la solución orgánica combinada se destiló bajo presión atmosférica y reemplazó con acetato de etilo (33 L) para un volumen final de 17 L. La mezcla enfriada se granuló a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y lavó con acetato de etilo (2.5 L). Esto produjo 5-etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-7 - -pirazol-3-carboxamida como un sólido cristalino blanco, 2.10 kg, 57% p.f. = 140°C. Encontrado C, 44.46; H, 5.79; N, 23.01. C9H14N4O4 requiere C, 44.63; H, 5.79; N, 23.14%. d (CDCI3): 1.18 (3H, t), 2.98 (2H, q), 3.22 (3H, s), 3.77 (2H, t), 4.28 (2H, q), 6.03 (1 H, s), 7.36 (1 H, s). LRMS: m/z = 243 (M+1)+ (a)(ii) 5-Etil-1 -(2-metoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxamida. Una mezcla de 3-et¡l-4-nitro-7/-/-pirazol-5-carboxamida (25 g, 0.136 moles), carbonato de sodio (18 g, 0.17 moles) y yoduro de sodio (20.4 g, 0.136 moles) se suspendió en etilmetilcetona (125 ml) a temperatura ambiente. Se añadió éter 2-bromoetil metílico (12.8 ml, 0.142 moles) y la mezcla se calentó a reflujo y agitó durante 70 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (250 ml). La suspensión resultante se calentó a reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos antes de enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se granuló a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y secó al vacío para dar 5-etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxamida como un sólido cristalino amarillo 24.3 g, 74%. Los datos como se reportaron para el ejemplo (g)(¡). (h) 4-Amino-5-etil-1 -(2-metoxietil)-1 -/-pirazol-3-carboxamida (IA) de CA mediante ruta 5 Una mezcla de 5-etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1/-/-pirazol-3-carboxamida (20 g, 82.6 mmoles) y 5% Pd/C (1 g) en metanol (200 ml) se presurizó a 3.515 kg/cm2/25°C en un recipiente sellado y se agitó durante 15 horas. Al final de la reacción, la mezcla se filtró a través de arbocel y la torta de filtro se lavó con metanol. La solución metanólica se destiló a presión atmósfera y reemplazó con acetato de etilo para un volumen final de 100 ml. La mezcla enfriada se granuló a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro y lavó con acetato de etilo (20 ml) para dar 4-amino-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida como un sólido cristalino blanco 15 g, 88%. p.f. = 131 °C. Encontrado: C, 50.75; H, 7.62; N, 26.38. C9Hi6N402 requiere C, 50.94; H, 7.55; N, 26.42%. d (CDCb): 1.20 (3H, t), 2.63 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, t), 3.95 (2H, s), 4.15 (2H, t), 5.27 (1 H, s), 6.59 (1 H, s). LRMS: m/z = 213 (M+1)+. (i) N-r3-Carbamoil-5-etil-1 -(2-metoxietin-1 /-/-pirazol-4-in-2-etoxi-5- (4-etil-1 -piperazinil sulfonil) nicotinamida Acido 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotínico (2.31 kg, 6.73 moles) se suspendió en acetato de etilo (16.2 L) y se añadió 1 ,1-carbonildimidazol (1.09 kg, 6.73 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 40 minutos y luego la reacción se agitó durante 40 minutos más a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 4-amino-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida (1.5 kg, 7.06 moles) a la mezcla enfriada, y la reacción se agitó durante 15 horas más bajo reflujo. La mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se lavó con 90% agua/10% acetato de etilo, (2 ml/g) para dar ?/-[3-carbamoil-5-etil-1-(2- metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-etoxi-5-(4-etil-1 -piperazinil sulfonil) nicotinamida como un sólido cristalino blanco mate, 3.16 kg, 88%. p.f. = 156°C. Encontrado: C, 51.33; H, 6.56; N, 18.36. dsHssNTOeS requiere C, 51.40; H, 6.53; N, 18.25%. d (CDCI3: 1.04 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.44 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.96 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.81 (2H, t), 4.27 (2H, t), 4.80 (2H, q), 5.35 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 8.66 (1 H, d), 8.86 (1 H, d), 10.51 (1 H, s). LRMS: m/z = 539 (M+1)+. (i) 1-(6-Etoxi-5-r3-etin-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol^.S-cppirimidin-d-in-S-piridilsulfonip- etilpiperazina» solvato de acetato de etilo Una mezcla de N-[3-carbamoli-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoxi-5-(4-et¡l-1 -piperazinil sulfonil) nicotinamida (1.18 kg, 2.2 moles), terbutóxido de potasio (500 g, 4.4 mmoles) y acetato de etilo (193 g) en etanol (11.8 L) se calentó a 120°C durante 20 horas. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, en total, se destilaron aproximadamente 10 L de solvente. Al residuo, se añadió agua (2.9 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía HCl acuoso hasta que se obtuvo pH de 7.5. Se añadió acetato de etilo (7.5 L) y la mezcla de dos fases se calentó a 55°C. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (3.0 L). Las fases orgánicas combinadas se destilaron a presión atmosférica para un volumen final de 4L. Los sólidos precipitados se granularon a 5°C durante 1 hora, se filtraron y lavaron con acetato de etilo (1.2 L) y se secaron bajo vacío. Esto dio 1-(6-etoxi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2/- -pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil)-4-etilpiperazina como un sólido cristalino amarillo claro 877 g, 78% p.f. = 157°C. Encontrado: C, 52.65; H, 6.46; N, 17.76. C23H33N7O5S. 0.2 C2H5C02CH3 requiere C, 53.21 ; H, 6.49; N, 18.25%. d(CDCb): 1.07 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.61 (3H, t), 2.44 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.08 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.92 (2H q), 4.48 (2H, q), 4.77 (2H, q), 8.65 (1 H, d), 9.06 (1 H, d). El espectro también tiene señales que corresponden a un solvato con acetato de etilo. LRMS: m/z = 520 (M+1 )+ EJEMPLO 2 5-(5-acetil-2-butox¡-3-piridinin-3-etil-2-(1-etil-3-azet¡dinSl)-2,ß-d¡hidro-7H- pirazolor4.3-d1pírim¡d¡n-7-ona.

El compuesto del título de la preparación 2(a) (120 mg, 0.28 mmoles) y carbonato de cesio (274 mg, 0.84 mmoles) se disolvieron en /?-butanol (4 ml), y calentó a 90°C bajo nitrógeno con tamices moleculares durante 96 horas. La mezcla luego se dividió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (95:5:0.5-90:10:1 acetato de etilo:metanol:0.88 NH3 como eluyentes), para dar el compuesto del título como un vidrio incoloro (77 mg, 0.18 mmoles). p.f. 91.6-93.7°C 1 H RMN (400MHZ, CDCI3): d = 1.00-1.05 (m, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 10.63 (br s, 1 H). LRMS (TSP- ion positivo) 439 (MH+) Anal. Encontrado C, 60.73; H, 7.06; N, 18.03 Cale, para C23H-3oO3N6.0.2MeOH.0.1 DIPE: C, 60.88; H, 7.26; N, 17.90 Preparación de materiales de partida para el eiemplo 2 2(a) 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-p¡ridinin-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinin-2,6-dihidro-7H-pirazoloí4.3- /lpirimidin-7-ona Se añadió cianoborohidruro de sodio (92 mg, 1.47 mmoles) a una solución en' agitación del compuesto del título de la preparación 2(b) (500 mg, 0.98 mmoles), acetaldehído (64µl, 1.18 mmoles) y acetato de sodio (161 mg, 1.96 mmoles) en metanol (10 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en NaHC03 (solución acuosa saturada, 20 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (95:5:0.5-80:20:1 acetato de etilo:metanol:0.88 NH3como eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (140 mg, 0.33 mmoles). 1 H RMN (400MHZ, CDCI3): d = 0.97 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.82-2.97 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 5H), 2.98 (q, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H), 4.58 (dd, 2H), 5.05-5.17 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.62 (br s, 1 H). LRMS (TPS - ion positivo) 426 (MH+) 2(b) 5-(5-Acetil-2-?ro?oxi-3-piridinin-2-(3-azetid¡nil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazoloí4,3-c?pirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 2(c) (1.44 g, 3.0 mmoles) en acetona (50 ml) y ácido sulfúrico (1 N, 3 ml) se trató con sulfato mercúrico (268 mg, 9.0 mmoles) y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a ~20 ml in vacuo, se vertió en bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada, 20ml) y se extrajo en cloruro de metileno (6 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgS04, y concentraron a un aceite café el cual se colocó en ácido trifluoroacético al 40% en cloruro de metileno (50 ml) y agua (1 ml) y agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de evaporación in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (eluyendo con 95:5:1 cloruro de metileno:metanol:0.88 amoníaco) para dar el compuesto del título como una espuma hidroscópica blanca (1.65 g). p.f. 128.5-130.0°C 1 H RMN (400MHz, MeOD): d = 1.00 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.79- 1.90 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.00-3.10 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.60-4.70 (m, 4H), 5.65-5.78 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H) LRMS (TSP - ion positivo) 397 (MH+) 2(c) 3-r3-etil-5-(5-etinil-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolor4.3-cpp¡rimidin-2-in-1-azetidincarboxilato de ferButilo Preparado a partir del compuesto del título de la preparación 2(d) por el método de la preparación 2 (c)(i). 1H RMN (400MHz, CDCI3):d= 1.05 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.88-2.00 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 3.19 (s, 1 H), 4.35 (ap t, 2H), 4.52 (ap t, 2H), 4.60-4.80 (br s, 2H), 5.22 (t, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H) LRMS (TSP - ion positivo) 496 (MNH4+). 2(c) (i) 5-(2-Butoxi-5-etinil-3-piridinil)-3-etil-2-(2-netoxietil)-2,6-dih¡dro-7 -/-pirazolor4,3-cppirimidin-7-ona Se añadió floruro de potasio (22 mg, 0.38 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 2(d)(i) (90 mg, 0.19 mmoles) en N N-dimetilformamida acuoso (2 mL N, N-dimetilformamida /0.2 ml agua) a 0°C. Después de 10 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, ácido 1 N clorhídrico (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSÜ4) y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg). 1 H RM? (400MHz, CDCI3):d= 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.20 (s, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H) LRMS (TSP) 396.3 (MH+). 2(d) 3-r3-etil-7-oxo-5-(2-propoxi-5-r(trimetilsilil)etin¡l1-3-pirídinill-6.7-dihidro-2 - -pirazolor4.3-o1Pir¡midin-2-il)-1 -azetidincarboxilato de te/Butilo Preparado a partir del compuesto del título de la preparación 2(e) por el método de la preparación 2(d)(i). 1 H RMN (400MHz, MeOD):d= 0.25 (s, 9H), 1.05 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.87-1.96 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.54-4.80 (m, 2H), 5.18-5.25 (m, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H). LRMS (TSP - ¡on positivo) 569 (MNH4+), 552.0 (MH+) Anal. Encontrado C, 60.82; H, 6.90; N, 15.15 Cale, para C H^NeSi: C, 61.07; H, 6.95; N, 15.26. 2(d)(i) 5-(2-Butoxi-5-trimetilsiletin¡l-3-pirid¡n¡l)-3-etil-2-(2-metoxi-etil)-2,6-d¡hidro-7/-/-pirazolof4.3-QrlPirimid¡n-7-ona. El compuesto del título del ejemplo 1 de la solicitud de PCT IB00/1430 (127 mg, 0.25 mmoles) se suspendió en trietilamina (2 mL) y trimetilsililacetileno (38 mg, 0.39 mmoles) y acetonitrilo (2 mL). Se añadió Pd (PPh3)2CI2 (5 mg, 0.006 mmoles) y yoduro cuproso (1.2 mg, 0.006 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó. Después de 1 hora, se añadió una porción adicional de trimetilsililacetileno (19 mg, 0.19 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSÜ4) y se concentraron para dar una espuma café. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (elución de gradiente de 100% diclorometano a 99% diclorometano/metanol) dio el compuesto del título como un sólido café claro (108 mg). 1 H RMN (300 MHz, CDCb): d = 0.25 (s, 9H), 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H). LRMS (TSP) 468.3 (MH+). 2(e) 3-r3-et¡l-5-(5-vodo-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H pirazolor4,3-cp- pirimidin-2-¡p-1-azetidincarbox¡lato de ferButilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 2(f) utilizando el método de la preparación 2(e)(i). 1H RMN (400MHz, CDCI3):d= 1.05 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.87-1.96 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 4.60 (br s, 2H), 5.20 (t, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H). LRMS (TSP - ion positivo) 598.1 (MNH4+) Anal. Encontrado C, 47.54; H, 5.02; N, 14.09 Cale, para CZ3H29O4N6I: C, 47.60; H, 5.04; N, 14.48. 2(e)H) 3-Etil-5-(5-vodo-2-propoxi-3-piridin¡l)-1-r2-(4-morfolinil)et¡n-1 ,6-dihidro-7H-p¡razolor4,3-cp- pirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 48 de la solicitud de PCT IB00/1430 (15.78 g, 28.4 mmoles) se disolvió en n-propanol (200 ml), se añadieron acetato de etilo (6 ml) y t-butóxido de potasio (3.2 g, 28.4 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Se añadió t-butóxido de potasio adicional (1.6 g, 14.2 mmoles) y la mezcla se calentó durante 2 horas más, después de lo cual el solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS?4 y se redujeron a un sólido amarillo (~17 g). La purificación mediante cromatografía de columna (elución con acetato de etilo) dio el compuesto del título (13.3 g, 24.1 mmoles) junto con material de partida recuperado (2.31 g, 4.2 mmoles). p.f. 175-177°C. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3):d= 1.1 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.0 (q, 2H), 3.6-3.65 (m, 4H), 4.5 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 8.4 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 10.95 (br s, 1 H). LRMS (TSP) 540 (MH+). Análisis: Encontrado C, 46.79; H, 5.01; N, 15.44 Cale, para C21H27N6O3I: C, 46.85; H, 5.05; N, 15.61 %. 2(f) 3-(3-(aminocarbonil)-5-etil-4-íí(5-vodo-2-propoxi-3-piridinil)carbonillamino)-1 H-pirazol-1 -il)-1 -azetidincarboxilato de ferButilo El compuesto del título se preparó por el método de preparación 2(f)(¡) utilizando los productos de las preparaciones 2(g) y 2(i). 1H RMN (400MHz, DMSO): d = 0.95 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 4.22-4.35 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 5.33 (t, 1 H), 7.35 (bs, 1 H), 7.52 (bs, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).

LRMS (TSP - ion positivo) 373.2 (MH+-BOC y 1) Anal. Encontrado C, 45.11 ; H, 5.07; N, 13.56 Cale, para C23H31O5N6I. 0.2 DCM: C, 45.28; H; 5.14; N, 13.66. 2(f)(i) N-{3-(Aminocarbonil)-1 -í2-dimetilamino)et¡n-5-etii-1 H-pirazol-4-il)-2-butoxi-5-vodonicotinamida Se añadió carbonato de cesio (1.17 g, 3.59 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 16 de la solicitud de PCT IB00/1430 (800 mg, 1.79 mmoles) y clorhidrato de cloruro de NN-dimetilaminoetilo (309 mg, 2.15 mmoles) en ?/,?/-dimetilformamida (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se extrajo del agua con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron (MgS? ) y concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (elución de gradiente de 100% diclorometano a 90% diclorometano/MeOH) dio el producto como un aceite café pálido (522 mg). 1H RM? (400MHz, DMSO): d = 0.95 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.30 (br s, 1 H), 6.60 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H). LRMS (TSP): 529.5 (MH+). 2(g) ?/-f3-(Aminocarbonil)-5-etil-1 H-pirazol-4-¡n-5-vodo-2-propoxi-nicotinamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-propox¡-5-yodonicotínico (véase preparación 2(h) y 4-amino-3-etil-1H-p¡razol-5-carboxamida) (preparado según se describe en WO 98/49166) de acuerdo al método descrito en la preparación 2(g)(i). 1H RMN (300MHz, d4-MeOH): d = 1.0 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.8 (q, 2H), 4.5 (t, 2H), 8.5 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H). LRMS (TSP) 444 (MH+). 2(g)(i) ?/-f3-(Am¡nocarbonin-5-et¡l-1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-ip-2-butoxi-5-yodonicotinamida Se añadió cloruro de oxaliio (2 g, 15.9 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 4 de solicitud de PCT IB00/1430 (1.28 g, 3.98 mmoles) en diclorometano (20 mL) y se añadieron 3 gotas de ?,N-dimetilformamida. Después de 2.5 horas, el solvente se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente 3 veces con diclorometano. Ei residuo se resuspendió en diclorometano (4 mL) y se añadió a una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 11 de la solicitud de PCT IB00/1430 (0.76 g, 3.58 mmoles) y trietilamina (0.8 g, 7.97 mmoles) en diclorometano (10 mL). Después de 1 hora, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y lavó con 2? HCl (dos veces), solución de bicarbonato de sodio (dos veces) y salmuera antes de secarse (MgS?4) y se concentró. El producto se tituló con éter y filtro para dar 820 mg de producto puro como un sólido blanco. La solución madre se concentró y purificó mediante cromatografía de columna instantánea (elución con 80% acetato de etilo : hexano), para dar 605 mg más del producto. 1H RMN (400MHz, CDCb): d = 0.95 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.85 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.20 (br s, 1 H), 6.60 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H). LRMS (TSP): 516.2 (MH+). 2(h) Acido 2-propoxi-5-yodonicotínico El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-propoxi nicotínico (preparado según se describe en WO 99/54333, el compuesto ácido 2-n-propoxipiridin-3-carboxíl¡co, preparación 46 elaborada mediante el procedimiento de la preparación 1 ) utilizando el método de la preparación 2(h)(i). 1H RMN (300MHz, CDCb): d = 1.05 (t, 3H), 1.85-2.0 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 8.5 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H). Análisis: Encontrado C, 35.16; H, 3.19; N, 4.46. Cale, para C9H?0INO3: C, 35.19; H, 3.28; N, 4.56%. 2(h)(i) Acido 2-isobutoxi-5-vodonicotínico Se añadió N-yodosuccinamida (18.22 g, 0.08 moles), ácido trifluoroacético (100 mL) y anhídrido trifluoroacético (25 mL) a ácido 2- isobutoxinicotínico (10.55 g, 0.054 moles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió y los solventes se evaporaron. El residuo se extrajo del agua con acetato de etilo y los orgánicos se lavaron con agua (dos veces) y salmuera (dos veces), se secaron (MgS04) y concentraron. El residuo rojo se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de tiosulfato de sodio (dos veces), agua (dos veces), salmuera (dos veces), se volvió a secar (MgS04) y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo. 1H RMN (300MHz, CDCb): d = 1.05 (d, 6H), 2.20 (m, 1 H), 4.40 (d, 2H), 8.50 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H). LRMS (TSP): 322.3 (MH+). 2(i) 3-vodo-1-azetidincarboxilato de te/Butilo Una mezcla de 3-[(metilsulfonil)oxi]-1-azetidincarboxilato de ferbutilo (preparada según se describe en Synlett 1998, 379; 5.0 g, 19.9 mmoles), y yoduro de potasio (16.5 g, 99.4 mmoles) en ?/,N-d¡metiiformamida (25 mL), se calentó a 100°C durante 42 horas. La mezcla enfriada se dividió entre agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgS?4, se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató azeotrópicamente con xileno. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título, 3.26 g. 1H RMN (300MHz, CDCb): d = 1.43 (s, 9H), 4.28 (m, 2H), 4.46 (m, 1 H), 4.62 (m, 2H). LRMS (TSP) 284 (MH+).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la producción de compuestos de pirazol de fórmula general (II): en donde Rp representa H o R1; R1 representa H, alquilo de C?-C6; alcoxi de Ci-Cß; cicloalquilo de C3-Ce; alquilo de C3-Ce(alcoxi de d-Cß), Het, alquilo de Ci-CßHet, arilo o alquilarilo de Ci-Cß, cuyos últimos ocho grupos son opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de C1-C6, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-Ce, C(0)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8 NR^R9" y SO2NR10aR10b; R2 representa alquilo de d-C6; alcoxi de d-C6; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de d-Cßíalcoxi de Ci-Ce), Het, alquilo de C?-C6Het, arilo o alquilarilo de C1-C6, cuyos últimos ocho grupos son todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de C1-C6, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-Ce, C(0)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8, NR9aR9b y SO2NR1OaR10b; R3 representa OH, alcoxi de d-C6 o NR R5; R4, R5, R6, R7, R8, R10a y R10b representan independientemente H o alquilo de d-Cß; R9a y R9b representan independientemente H o alquilo de C1-C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (lll). (lll) en donde R11a y R11 representan independientemente alquilo de C1-C6, R2 es como se definió anteriormente en la presente, con un agente de acilación de la fórmula (IV) en presencia de una base, IV en donde X representa halógeno seleccionado independientemente de Cl, F o Br, e Y representa halógeno u OR12, en donde R12 es alquilo de C?-C6; C(0)CX3; Het; o alquilo de C?-Ce(Het), en donde Het es piridina o imidazol, seguido de una reacción in situ con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V) V en donde Rp representa H o R1, en donde R1 es como se definió anteriormente, y Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o grupos donadores de electrones (EDG) o grupos aceptores de electrones (EWG), en donde dichos grupos donadores o aceptores de electrones son lábiles bajo las condiciones de la reacción, en donde dicho procedimiento se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un agente de activación.

2.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I): (O o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en donde: A es CH o N; R1 representa H, alquilo de C1-C6; alcoxi de Ci-Ce; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de C3-Ce(alcoxi de d-Cß), Het, alquilo de Ci-CßHet, arilo o alquilarilo de C?-C6, cuyos últimos ocho grupos son opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de C1-C6, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-C6, C(0)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8, NR9aR9b y SO2NR10aR10b; R2 representa alquilo de d-C6; alcoxi de C?-C6; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de C?-C6(alcoxi de d-C6), Het, alquilo de d-CßHet, arilo o alquilarilo de Ci-Cß, cuyos últimos ocho grupos son todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo de d-Cß, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-C6, C(0)NR4R5, C(0)R6, C(0)OR7, OR8, NR^R9" y SO2NR 0aR10b; R* representa NRpRq; Rp, R , R6 R7, R8, R10a y R10b representan independientemente H o alquilo de C?-C6; R93 y R9b representan independientemente H o alquilo de C1-C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R4 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, NR5R6, CN, CORN5R6 o C02R7; o R4 es CO2R7; o R4 es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo o piperazin-1 -ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde dicho grupo piperazinilo es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1 a C4, alcoxi de C1 a C3, NR7R8 o CONR7 R8, y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 representa H o alquilo de Ci-Ce; en donde dichos compuestos se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VIH): (Vil) en donde R1, R2, R4 y R13 son como se definieron anteriormente, en donde dicho compuesto de fórmula general (VIH) se prepara a partir de la reacción de un compuesto de fórmula general (Vil): (Vil) en donde R4 y R13 son como se definieron anteriormente en la presente, mediante acoplamiento con un compuesto de fórmula general (VI): VI en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, y en donde R{ es NRpRq, en donde Rp y Rq representan independientemente H o alquilo de Ci-Cß, y en donde dicho compuesto de fórmula general (VI) se prepara mediante nitración e hidrogenación de un compuesto de fórmula general (II): en donde Rf y R2 son como se definieron anteriormente, y en donde Rp representa R1 como se definió anteriormente, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula general (II) se prepara a partir de la reacción de un compuesto de fórmula general (III), en donde R y R representan independientemente alquilo de Ci-Cß, R es como se definió anteriormente, con un agente de acilación de la fórmula (IV) en presencia de una base, IV en donde X representa halógeno seleccionado independientemente de Cl, F o Br, e Y representa halógeno u OR12, en donde R12 es alquilo de d-Cß; C(0)CX3; Het; o alquilo de Co-CßíHet), en donde Het es piridina o imidazol, seguido de reacción in situ con un compuesto de hidrazina de fórmula general (V): V en donde Rp representa H o R1, en donde R1 es como se definió anteriormente, y Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o grupos donadores de electrones (EDG) o grupos aceptores de electrones (EWG), en donde dichos grupos donadores o aceptores de electrones son lábiles bajo las condiciones de la reacción, en donde dicho procedimiento para la preparación del compuesto (II) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un agente de activación.

3.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-il]-3-et¡l-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, o 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-et¡l-2-(1-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- ]pirimidin-7-ona.