ES2231498T3 - Nuevo procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas. - Google Patents
Nuevo procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general I: en la cual A representa CH o N; R1 representa H, alquilo C1-6 (grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por O), Het, alquil-Het, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco grupos están todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo C1-6, opcionalmente terminado) con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; R2 y R4 representan independientemente alquilo C1-6; R3 representa alquilo C1-6, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido con oxígeno; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros, opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R5, R6, R7, R8, R9, R11a y R11b representan independientemente H o alquilo C1-6; R10a y R10b representan independientemente H o alquilo C1-6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, procedimiento que comprende la deshidrogenación de un compuesto de fórmula general II en la que A, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente.
Description
Nuevo procedimiento para la preparación de
pirazolopirimidinonas.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la producción de derivados de
4-alquilpiperazinil-sulfonil-
fenil- y 4-alquilpiperazinil-sulfonil-piridinil-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y, en particular, el fármaco anti-impotencia sildenafilo y sus análogos.
fenil- y 4-alquilpiperazinil-sulfonil-piridinil-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y, en particular, el fármaco anti-impotencia sildenafilo y sus análogos.
El sildenafilo
(5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es el ingrediente activo en el
Viagra®. El compuesto, que se describió originalmente en la
solicitud de patente europea EP 463.756 se ha encontrado que es
particularmente útil en el tratamiento de la disfunción eréctil en
varones, entre otros (véase la solicitud de patente internacional WO
94/28902).
Las síntesis en múltiples etapas para la
producción de sildenafilo se describen en el documento EP 463.756.
Un procedimiento mejorado para su producción se describe en una
solicitud posterior (solicitud de patente europea EP 812.845), cuya
etapa final incluye una ciclación interna bajo condiciones básicas,
neutras o ácidas.
La publicación J. Med. Chem. 2000, 43,
1257-1263 es un examen de quinazolinonas
N-3-sustituidas que se establece que
son inhibidores PDE5 potentes y selectivos. Este documento describe
la síntesis de un cierto número de compuestos que se establece que
tienen actividad como inhibidores PDE5.
El documento WO 99/64004 describe una serie de
inhibidores de quinazolinonas de
cGMP-fosfodiesteresa. Estos compuestos se dice que
son de utilidad en el tratamiento de estados asociados a cGMP como
la disfunción
eréctil.
eréctil.
Se ha encontrado ahora que el sildenafilo y sus
análogos se pueden preparar a través de un nuevo procedimiento, como
se describe con posterioridad, procedimiento que tiene ventajas
sobre los procedimientos descritos en los documentos de la técnica
anterior previamente mencionados.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de compuestos de
fórmula general I
en la
cual
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo inferior (grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido por O), Het,
alquil-Het, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco
grupos están todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de
alquilo inferior, opcionalmente terminado) con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo
inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
alquilo inferior;
R^{3} representa alquilo inferior, grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido con oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a
doce miembros, opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o alquilo
inferior;
R^{10a} y R^{10b} representan
independientemente H o alquilo inferior o, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo,
procedimiento que comprende la deshidrogenación
de un compuesto de fórmula general II
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se definieron
anteriormente,
procedimiento que se denomina en lo sucesivo
"el procedimiento de la invención".
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de compuestos de
fórmula general I:
en la
cual
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo inferior (grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido por O), Het,
alquil-Het, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco
grupos están todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de
alquilo inferior, opcionalmente terminado) con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo
inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
alquilo inferior;
R^{3} representa alquilo inferior, grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido con oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a
doce miembros, opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o alquilo
inferior;
R^{10a} y R^{10b} representan
independientemente H o alquilo inferior o, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo,
procedimiento que comprende la deshidrogenación
de un compuesto de fórmula general II
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se definieron
anteriormente,
procedimiento que se denomina en lo sucesivo
"el procedimiento de la invención".
Según un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de compuestos de
fórmula general I:
en la
cual
A representa CH;
R^{1} representa H, alquilo inferior (grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido por O), Het,
alquil-Het, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco
grupos están todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de
alquilo inferior, opcionalmente terminado) con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo
inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
alquilo inferior;
R^{3} representa alquilo inferior, grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido con oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a
doce miembros, opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o alquilo
inferior;
R^{10a} y R^{10b} representan
independientemente H o alquilo inferior o, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo,
procedimiento que comprende la deshidrogenación
de un compuesto de fórmula general II
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se definieron
anteriormente,
procedimiento que se denomina en lo sucesivo
"el procedimiento de la invención".
Según un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de compuestos de
fórmula general I:
en la
cual
A representa N;
R^{1} representa H, alquilo inferior (grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido por O), Het,
alquil-Het, arilo o alquilarilo, cuyos últimos cinco
grupos están todos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de
alquilo inferior, opcionalmente terminado) con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo
inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
alquilo inferior;
R^{3} representa alquilo inferior, grupo
alquilo que está opcionalmente interrumpido con oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a
doce miembros, opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o alquilo
inferior;
R^{10a} y R^{10b} representan
independientemente H o alquilo inferior o, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo,
procedimiento que comprende la deshidrogenación
de un compuesto de fórmula general II
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se definieron
anteriormente,
procedimiento que se denomina en lo sucesivo
"el procedimiento de la invención".
Los compuestos de fórmulas generales I y II se
pueden representar por las fórmulas IA y IB y IIA y IIB, como se
detalla con posterioridad. El nuevo procedimiento según la presente
invención incluye los compuestos de fórmulas IA, IB, IIA y IIB.
El término "arilo", cuando se usa en la
presente memoria descriptiva, incluye grupos aromáticos
carbocíclicos de seis a diez miembros tales como fenilo y naftilo, y
similares.
Los grupos Het pueden ser de carácter saturado,
parcialmente insaturado,completamente aromático, parcialmente
aromático y/o bicíclico. Los grupos Het que se pueden mencionar
incluyen grupos tales como azetidinilo opcionalmente sustituido,
pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo,
morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo,
piperazinilo, tienilo y furanilo.
El punto de unión de cualquier grupo Het puede
ser a través de cualquier átomo en el sistema del anillo que incluye
(cuando sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het pueden estar
presentes también en la forma oxidada de N
\hbox{o
S.}
La expresión "alquilo inferior" (que incluye
la parte alquílica de los grupos alquilo-Het y
alquilarilo), cuando se usa en la presente memoria descriptiva,
incluye alquilo C_{1-6} (por ejemplo, alquilo
C_{1-4}). Salvo que se especifique otra cosa, los
grupos alquilo pueden ser, cuando haya un suficiente número de
átomos de carbono, lineales o ramificados, saturados o insaturados,
cíclicos, acíclicos o parcialmente cíclicos/acíclicos y/o pueden
estar sustituidos con uno o más átomos de halógenos.
Tal como se define en la presente memoria
descriptiva, el término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los compuestos de fórmulas I, IA y IB pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto,
pueden exhibir isomerismo óptico y/o diastéreo. El procedimiento de
la invención se refiere por tanto a la formación de estereoisómeros
de compuestos de fórmulas I, IA y IB y sus mezclas. Los
estereoisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales,
por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los
diversos estereoisómeros pueden ser aislados por separación de una
mezcla racémica u otra de los compuestos usando técnicas
convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC.
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden preparar
por reacción de los materiales de partida ópticamente activos
apropiados bajo condiciones que no provoquen la racemización o la
epimerización, o por derivación, por ejemplo, con un ácido
homoquiral seguida de separación de los ésteres diastereómeros por
medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cristalización,
cromatografía sobre sílice o, por ejemplo, a través de una
resolución clásica con una sal de ácido homoquiral). La formación de
todos los estereoisómeros está incluida dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos preferidos de fórmulas I, IA y IB
incluyen aquellos en los cuales:
R^{1} representa alquilo
C_{1-4}, grupo alquilo que está opcionalmente
interrumpido con un átomo de oxígeno y/o está opcionalmente
terminado con un grupo Het (tal como un grupo piridinilo);
R^{2} representa alquilo
C_{1-4};
R^{3} representa alquilo
C_{1-5}, grupo alquilo que está opcionalmente
interrumpido con un átomo de oxígeno;
R^{4} representa alquilo
C_{1-3}.
Los compuestos más preferidos de fórmulas I, IA y
IB incluyen aquellos en los cuales:
R^{1} representa alquilo
C_{1-3} lineal, en el que el grupo alquilo está
opcionalmente interrumpido con un átomo d oxígeno, o está
opcionalmente terminado con un grupo 2-piridinilo
(por ejemplo, para formar un grupo
2-piridinilmetilo);
R^{2} representa alquilo
C_{2-3} lineal;
R^{3} representa alquilo
C_{2-4} lineal o ramificado, en el que el grupo
alquilo está opcionalmente interrumpido con un átomo de oxígeno;
R^{4} representa alquilo
C_{1-2}.
Los compuestos particularmente preferidos que se
pueden formar en el procedimiento de la invención incluyen
sildenafilo, y los cuatro compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo de acuerdo con condiciones de la reacción conocidas por los
expertos en la técnica, en presencia de un agente de
deshidrogenación adecuado (por ejemplo: un catalizador tal como
paladio sobre carbono (por ejemplo, 5% de Pd/C o 10% de d/C),
preferentemente en presencia de un aceptor de hidrógeno tal como
ciclohexeno o ácido maleico y/o un ácido tal como ácido
trifluoroacético, HCl o H_{2}SO_{4}; una quinona de elevado
potencial de oxidación tal como
2,3,5,6-tetracloro-1,4-benzoquinona
o
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona;
oxígeno (atmosférico); MnO_{2} o trifenilmetanol en ácido
trifluoroacético). Una sal de hidrógeno-sulfito,
como hidrógeno-sulfito de sodio, puede servir
también para efectuar la separación de hidrógeno del compuesto de
fórmula general II (IIA y IIB). Los agentes de deshidrogenación
preferidos incluyen catalizadores tales como 5% de Pd/C o 10% de
Pd/C, preferentemente en presencia de un aceptor de hidrógeno tal
como ciclohexeno o ácido maleico y/o un ácido tal como ácido
trifluoroacético. La reacción se puede llevar a cabo en un sistema
disolvente orgánico apropiado, sistema disolvente que no debe
reaccionar químicamente de forma significativa, o dar lugar de forma
significativa a cambios estereoquímicos en los reactantes o
productos una vez que se formen, o que dé lugar de forma
significativa a otras reacciones secundarias. Los sistemas
disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno y xileno.
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo a temperatura ambiente (por ejemplo, entre 125 y 250ºC,
preferentemente 150 y 230ºC, más preferentemente 175 y 220ºC,
dependiendo del sistema disolvente que se emplee) y/o a presión
elevada (por ejemplo, entre 13,8 y 68,9 kPa, preferentemente entre
27,6 y 41,4 kPa, tal como aproximadamente 34,5 kPa) y/o,
opcionalmente, en una atmósfera inerte (es decir, en presencia de un
gas inerte, tal como nitrógeno o argón).
Los tiempos de reacción y las temperaturas de la
reacción apropiados dependen del sistema disolvente que se emplee,
así como del compuesto que se va a formar, pero estos se pueden
determinar rutinariamente por el experto en la técnica.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
general II (y IIA y IIB) definidos con anterioridad se pueden
preparar, ventajosamente, por medio de una reacción de un compuesto
aldehído de fórmula III,
en la que A, R^{3} y R^{4} son
como se definieron con anterioridad, con un compuesto de fórmula
IV,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definieron con
anterioridad.
Esta reacción de condensación/ciclación se puede
llevar a cabo a la temperatura ambiente anterior (pro ejemplo,
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se
emplea) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo: un
hidrocarburo aromático, tal como tolueno o xileno; clorobenceno o
difenil-éter). Esta reacción se puede llevar a cabo también bajo
presión a una temperatura mayor que la temperatura de reflujo del
disolvente relevante que se emplee.
Los compuestos de fórmula general IV se pueden
representar por las fórmulas IVA y IVB.
Ventajosamente, se ha encontrado que los
compuestos de fórmula general I (y IA y IB) definidos con
anterioridad se pueden formar directamente a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula III en un procedimiento en
"un contenedor", en el que un compuesto de fórmula III se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula general IV a temperatura
elevada y bajo presión, usando un recipiente de reacción apropiado.
A continuación de esta reacción, el (o los) agente(s) de
deshidrogenación puede(n) ser añadido(s) al recipiente
de reacción y se puede realizar la reacción de deshidrogenación
sobre el compuesto intermedio de fórmula IIA o IIB, formado in
situ, bajo condiciones similares a las anteriormente
descritas.
Aunque no se desean vinculaciones de carácter
teórico, se cree que la reacción entre los compuestos III y IV tiene
lugar a través de un intermedio de imina de estructura general:
o un intermedio de aminol de
estructura
general:
para formar el compuesto de fórmula
general II como se definió con
anterioridad.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
por técnicas conocidas. Por ejemplo:
(a) Los compuestos de fórmula III en la que A
representa CH se pueden preparar a partir de materiales de partida
fácilmente disponibles de fórmula V,
en la que R^{3} es como se
definió con anterioridad, de una forma análoga a las técnicas
descritas en la solicitud de patente alemana DE 2444720, cuyo
documento de descripción se incorpora como referencia a la presente
memoria
descriptiva.
(b) Los compuestos de fórmula III en la que A
representa CH se pueden preparar alternativamente por oxidación de
un compuesto de fórmula VI
en la que R^{3} y R^{4} son
como se definieron con anterioridad, en presencia de un agente
oxidante adecuado (por ejemplo: MnO_{2};
per-rutenato de
tetra-n-propilamonio (catalítico)
combinado con N-óxido de 4-metilmorfolina; o cloruro
de oxalilo combinado con dimetilsulfóxido y trietilamina) y un
disolvente orgánico apropiado (pro ejemplo: acetona; diclorometano;
un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno o xileno);
clorobenceno; o un hidrocarburo alifático (por ejemplo, pentano,
hexano o éter de
petróleo)).
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
directamente mediante reducción de un correspondiente ácido
carboxílico de fórmula VII,
en la que R^{3} y R^{4} son
como se definieron con anterioridad, bajo condiciones conocidas por
los expertos en la técnica (por ejemplo, usando: LiAlH_{4};
borano; NaBH_{4}, añadido después de una activación con yodo;
hidruro de isobutilaluminio; o NaBH_{4} combinado con un agente
activante ácido (por ejemplo, carbonildiimidazol, cloruro de tionilo
o cloroformiato de metilo)). Los compuestos de fórmula VII se pueden
preparar según métodos descritos en la solicitud de patente europea
EP 812.845 o por analogía con los
mismos.
Sin embargo, con el fin de preparar compuestos de
fórmula VI más convenientemente, se prefiere que un compuesto de
fórmula VII sea esterificado en primer lugar bajo condiciones
estándar para formar un compuesto de fórmula VIIIA,
en la que R^{a} representa
alquilo inferior (por ejemplo, C_{1-6}, tal como
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado (por ejemplo,
metilo, etilo o n- o i-propilo)) y R^{3} y R^{4}
son como se definieron con anterioridad, y seguidamente la reducción
del éster usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica
(por ejemplo, hidrogenación catalítica o, más preferentemente,
reducción química). Los agentes reductores químicos apropiados
incluyen, por ejemplo, Red-Al®,
DIBAL-H o LiAlH_{4}. Cuando el agente reductor es,
por ejemplo, Red-Al®, la reducción se puede llevar a
cabo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo,
un hidrocarburo aromático (pro ejemplo, tolueno o xileno);
clorobenceno; un hidrocarburo alifático (por ejemplo, pentano,
hexano o éter de petróleo); THF; diisopropil-éter; o diclorometano),
bajo una presión positiva de un gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o
argón), por ejemplo, a temperatura aproximadamente
ambiente.
(c) Los compuestos de fórmula III en la que A
representa N se pueden preparar mediante reducción de un
correspondiente compuesto de fórmula VIIIB,
en la que R^{a}, R^{3} y
R^{4} son como se definieron con anterioridad, en presencia de un
agente reductor adecuado, por ejemplo, Red-Al® o
DIBAL-H. Cuando el agente reductor es
DIBAL-H, esta reducción se puede realizar, por
ejemplo, a baja temperatura (por ejemplo, a -78ºC) en presencia de
un disolvente apropiado (por ejemplo, un hidrocarburo aromático (por
ejemplo, tolueno o xileno); clorobenceno; un hidrocarburo alifático
(por ejemplo, pentano, hexano o éter de petróleo); THF;
diisopropil-éter o
diclorometano).
Los compuestos preferidos de fórmula III incluyen
aquellos en los que A representa N.
Los compuestos de fórmula VIIIB se pueden
preparar de acuerdo con los métodos detallados en la sección de
preparación de la presente memoria descriptiva, y por técnicas
conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VIIIB se pueden
preparar según los procedimientos descritos en el documento WO
99/54333 o por analogía con los mismos (en particular, los
procedimientos descritos en las Preparaciones 18 y 19 de ese
documento), cuyas descripciones en dicho documento se incorporan
como referencia a la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmulas IV y V, y sus
derivados, cuando no están disponibles en el comercio o no se
describan con posterioridad, se pueden obtener por procedimientos
sintéticos convencionales o por analogía con los procedimientos
descritos en la presente memoria descriptiva, de acuerdo con
técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles, usando reactivos y condiciones de reacción
apropiados.
Los compuestos pueden ser aislados de las mezclas
de reacción usando técnicas conocidas.
Los sustituyentes en el (o los) grupo(s)
arilo (por ejemplo, fenilo) y (si es apropiado)
heterocíclico(s) en los compuestos definidos en la presente
memoria descriptiva pueden ser convertidos en otros sustituyentes
usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnicas. Por
ejemplo, un grupo amino puede ser convertido en amido, el amido
puede ser hidrolizado a amino, hidroxi puede ser convertido en
alcoxi, alcoxi puede ser hidrolizado a hidroxi, etc.
Debe apreciarse por los expertos en la técnica,
en el procedimiento anteriormente descrito, que los grupos
funcionales o los compuestos intermedios pueden ser o pueden
necesitar ser protegidos por grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen por tanto hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos
protectores adecuados para hidroxi incluyen los grupos
trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo y trimetilsililo), grupos
tetrahidropiranilo, bencilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos
metil- y etil-carbonilo). Los grupos protectores
adecuado para amino incluyen bencilo,
terc-butiloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los
grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres
alquílicos C_{1-6}, alílico o bencílico.
La protección y desprotección de los grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las
etapas de reacciones descritas con anterioridad.
Los grupos protectores pueden ser separados de
acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la
técnica y que se describen con posterioridad.
El uso de grupos protectores está completamente
descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3^{rd} edition, TW Greene & PGM Wutz,
Wiley-Interscience (1999).
Los expertos en la técnica apreciarán que, con el
fin de obtener compuestos de fórmula II, IIA o IIB de una manera
alternativa y, en algunos casos, más conveniente, las etapas
individuales del procedimiento mencionadas en la presente memoria
descriptiva se pueden realizar en un orden diferente y/o las
reacciones individuales se pueden realizar en una fase diferente de
la vía global (es decir, los sustituyentes pueden ser añadidos y/o
las transformaciones químicas pueden ser realizadas sobre diferentes
intermedios a los asociados con anterioridad para una reacción
particular). Esto dependerá entre otras cosas de factores tales como
la naturaleza de los demás grupos funcionales presentes en un
sustrato particular, la disponibilidad de intermedios claves y la
estrategia (si la hay) que se va a adoptar con los grupos
protectores. Claramente, el tipo de química involucrada ejercerá una
influencia sobre la elección del reactivo que se use en dichas
etapas sintéticas, la necesidad y el tipo de grupos protectores que
se empleen y la secuencia para realizar la síntesis.
Ciertos intermedios que se emplean en los
procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva son
nuevos. Según la invención, se proporcionan adicionalmente
compuestos de fórmulas IIA, IIB, III, VI y VIIIA como se definió con
anterioridad.
El procedimiento de la invención posee la ventaja
de que el sildenafilo y sus análogos se pueden preparar a partir de
materiales de partida disponibles en el comercio en menos etapas que
en los procedimientos descritos en la técnica anterior, sin pérdida
concomitantes en términos de rendimiento de los intermedios clave y
de los compuestos finales. El procedimiento de la invención tiene la
ventaja adicional de que el sildenafilo y sus análogos se pueden
preparar directamente a partir de intermedios fácilmente disponibles
descritos en la presente memoria descriptiva (es decir, los
compuestos de fórmula III) en un procedimiento conveniente en un
contenedor.
Adicionalmente, el procedimiento de la invención
puede tener la ventaja de que el sildenafilo y sus análogos se
pueden preparar en menos tiempo, más convenientemente y a un coste
inferior que cuando se preparan en procedimientos descritos en la
técnica anterior.
La invención se ilustra, pero sin limitarla en
modo alguno, mediante los siguientes ejemplos.
Todos los espectros de H^{1} RMN se registraron
usando una máquina Varian Unity 300 MHz.
A una suspensión de ácido
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzoico
(16,4 g, 0,05 moles, véase el documento EP 812.845) en etanol (160
ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (12,5 ml, 0,15 moles),
que proporcionó una solución al agitar. La solución se calentó a
reflujo durante 25 horas y seguidamente se dejó enfriar. Fue
concentrada bajo vacío para proporcionar un aceite color naranja que
proporcionó cristales al enfriar. Estos se recogieron por filtración
para proporcionar 13,7 g de producto en bruto, que se purificó por
recristalización en acetonitrilo para proporcionar 8,1 g de producto
en forma de cristales blancos finos (45,5%).
P.f. 182-183ºC.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t),
1,51 (3H, t), 2,80 (3H, s), 3,08 (2H, s), 3,17 (2H, s), 3,48 (2H,
s), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, q), 4,38 (2H, q), 7,08 (1H, d), 7,78
(1H, d), 8,17 (1H, s).
m/z encontrado 357 [M+H^{+}] 100%,
C_{16}H_{25}N_{2}SO_{5} requiere 357.
Se preparó una solución de
2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzoato
de etilo (2,0 g, 0,006 moles, de la etapa (a) anterior) en tolueno
(40 ml). Bajo una presión positiva de nitrógeno, se transfirió
Red-Al® (4,3 ml, 0,01 moles) a un embudo de goteo y
se añadió gota a gota durante 30 minutos. La reacción se inactivó
con agua/THF, a lo que siguió un lavado con NaOH. Se añadió DCM y
las fases se separaron. El DCM se separó a vacío para proporcionar
el producto en bruto, que se recristalizó en tolueno para
proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de cristales
amarillos (40,5 g, 92%).
P.f 120ºC
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, t),
2,23 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,02 (4H, m), 4,12 (2H, m), 4,69 (2H,
s), 6,92 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,72 (1H, s).
m/z encontrado 315 [M+H^{+}] 100%,
C_{14}H_{23}N_{2}O_{4}S requiere 315.
Se introdujo MnO_{2} (100 g, 1,15 moles) en un
matraz seguido de
1-(4-etoxi-3-hidroximetilfenilsulfonil)-4-metilpiperazina
(15 g, 0,05 moles, de la etapa (b) anterior). Esto se lavó con
acetona (150 ml) y la suspensión se agitó durante 3 horas. El
MnO_{2} se separó por filtración en Celite® y el filtrado se
concentró bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo pálido.
Este fue recristalizado en tolueno para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido verde pálido (7,4 g, 47%).
P.f. 107-108ºC.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t),
2,28 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3,02 (4H, m), 4,26 (2H, q), 7,12 (1H,
d), 7,93 (1H, d), 8,19 (1H, s), 10,47 (1H, s) m/z encontrado 313
[M+H^{+}] 100% C_{14}H_{21}N_{2}O_{4}S requiere 313.
El compuesto del título se preparó también
análogamente a los métodos descritos en el documento DE 2444720.
Una solución de xileno (60 ml) que contenía
1-(4-etoxi-3-formilfenilsulfonil)-4-metilpiperazina
(4,0 g, 0,013 moles, preparada análogamente a los métodos descritos
en el documento DE 2444720) y
4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazolo-5-carboxamida
(Ejemplo 37 del documento EP 0463756) (2,6 g, 0,014 moles) se
sometió durante 46 horas a 200ºC y 34,5 kPa. La reacción se dejó
enfriar y se añadió el catalizador (10% de Pd/C, 3,1 g, 50% p/p). La
reacción se calentó a 200ºC bajo 34,5 kPa de presión durante 12
horas adicionales. El catalizador se recuperó por filtración y el
disolvente orgánico se separó a vacío para proporcionar 4,2 g de
producto en bruto, que se purificó por trituración en
metil-etil-cetona (MEK). Esto
produjo 3,3 g (53%) del compuesto del título en forma de un sólido
blanco apagado.
P.f. 184-185ºC.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (3H, t),
1,62 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,94 (2H,
t), 3,09 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,27 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,80
(1H, d), 8,68 (1H, s).
m/z encontrado 475 [M+H^{+}] 100%,
C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere 475.
Según un aspecto altamente preferido de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de sildenafilo, como se describe en la presente memoria
descriptiva, y en particular según el Ejemplo 1, mediante la
reacción de
1-(4-etoxi-3-formilfenilsulfonil)-4-metilpiperazina
y
4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida,
a temperatura y presión elevadas, opcionalmente en un disolvente
apropiado. En un aspecto preferido, dicha reacción se realiza a
200ºC y 34,5 kPa durante hasta aproximadamente 46 horas. En un
aspecto preferido adicional, la mezcla de reacción se trata
adicionalmente con un catalizador adecuado bajo condiciones de
temperatura y presión elevadas. Todavía, en un aspecto preferido
adicional, tal tratamiento adicional comprende la adición de 10% de
Pd/C y un calentamiento a 200ºC bajo 34,5 kPa de presión durante
hasta aproximadamente 12 horas adicionales en
xileno.
xileno.
Se añadió gota a gota DIBAL-H
(14,8 ml) a una solución de
2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinato
de etilo (5,0 g, 13,5 mmol; preparado como se describe en el
documento WO 99/54333) en tolueno (100 ml) a -78ºC bajo nitrógeno.
La mezcla se mantuvo a -78ºC durante 1 hora y seguidamente se añadió
gota a gota agua (20 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y seguidamente se añadieron agua (200 ml) y acetato de
etilo (200 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se
volvió a extraer. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto
en forma de un aceite marrón (1,64 g, 36%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t),
1,47 (3H, t), 2,52 (4H, m), 3,06 (4H, m), 4,09 (2H, m), 4,59 (2H,
m), 8,35 (1H, d), 8,70 (1H, d), 10,35 (1H, s).
Una solución de
1-(6-etoxi-5-formil-3-piridil-sulfonil)-4-etilpiperazina
(1,1 g, 4,9 mmol, de la etapa (a) anterior) y
4-amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(1,2 g, 4,9 mmol) en tolueno (10 ml) se alentó a reflujo durante 4
horas y la solución se concentró bajo vacío. El producto resultante
se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar un sólido marrón
pálido (1,4 g, 52%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (3H, t),
1,14 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,78 (2H,
m), 3,09 (4H, m), 4,55 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,01 (1H, d), 7,23
(1H, m), 7,65 (2H, m), 8,56 (3H, m), 9,25 (1H, s).
A una solución de
4-{6-etoxi-5-[3-etil-4,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridinilsulfonil}-1-etilpiperazina
(50 mg, 0,09 mmol, de la etapa (b) anterior) en tolueno (1 ml) se
añadió 10% de Pd/C (25 mg, 50% p/p) y ácido trifluoroacético (14
\mul). La mezcla se calentó a 200ºC bajo nitrógeno a 34,5 kPa
durante 6 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró a
vacío hasta dar un aceite amarillo pálido. Este se disolvió en DCM
(5 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (2 ml), se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró para proporcionar un aceite marrón (42 mg, 84%) como
producto.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (3H, t),
1,30 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H,
q), 3,10 (4H, m), 4,75 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22
(1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d).
Preparación
1
Se añadió por partes ácido
2-hidroxinicotínico (27 Kg, 194,2 moles) a ácido
sulfúrico fumante al 30% (58,1 kg, a 50ºC durante 1 h. Esto provocó
una exotermia a 82ºC. La mezcla de reacción se calentó
adicionalmente a 140ºC. Después de mantener esta temperatura durante
12 h, el contenido del reactor se enfrió a 15ºC y se filtró. La
torta de filtración se volvió a poner en suspensión con acetona (33
kg) a temperatura ambiente, se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título (35,3 kg, 83%) en forma de un sólido blanco.
Punto de descomposición 273ºC. \delta (DMSO_{d6}): 7,93 (1H, d),
8,42 (1H, d). m/z (Encontrado: 220 [M+H]^{+}, 100%.
C_{6}H_{6}NO_{6}S requiere 220,17).
Se disolvió ácido
2-hidroxi-5-sulfonicotínico
(500 g, 2,28 moles) en etanol (2,5 l) con agitación y se calentó a
80ºC. Después de 30 minutos se separaron por destilación 0,5 l de
disolvente, seguidamente fueron sustituidos con etanol de nueva
aportación (0,5 l) y se volvió a llevar a 80ºC. Después de 60
minutos adicionales, se separó por destilación 1,0 l de disolvente,
seguidamente se sustituyó con etanol de nueva aportación (1,0 l) y
se volvió a llevar a 80ºC. Después de 60 minutos adicionales se
separó por destilación 1,0 l de disolvente, la reacción se enfrió a
22ºC y se agitó durante 16 h. El producto precipitado se filtró, se
lavó con etanol (0,5 l) y se secó a 50ºC bajo vacío para
proporcionar el compuesto del título (416 g, 74%) en forma de un
sólido blanco. Punto de descomposición 237ºC. \delta
(DMSO_{d6}): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H,
d). m/z (Encontrado: 248 [M+H]^{+}, 100%.
C_{6}H_{10}NO_{6}S requiere
248,22).
248,22).
Se puso en suspensión
2-hidroxi-5-sulfonicotinoato
de etilo (24,7 g, 0,1 mol) en cloruro de tionilo (238 g, 2,0 moles)
y dimetilformamida (1,0 ml) con agitación. La mezcla de reacción se
calentó seguidamente a reflujo durante 2,5 h. La mayor parte del
cloruro de tionilo se separó bajo vacío y el cloruro de tionilo
residual se separó con un azeótropo de tolueno para proporcionar el
compuesto del título en bruto (30,7 g, 108%) en forma de un aceite
amarillo. \delta (CDCl_{3}): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72
(1H, d), 9,09 (1H, d). Este se llevó directamente a la
siguiente
etapa.
etapa.
Se disolvió
2-cloro-5-clorosulfonicotinoato
de etilo en bruto (30,7 g, 0,1 mol supuesto) en acetato de etilo
(150 ml) con agitación y seguidamente se enfrió con hielo. A esto se
añadió una solución de N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1
mol) y trietilamina (22,5 g, 0,22 moles) en acetato de etilo (50 ml)
cuidadosamente durante 30 minutos, manteniendo la temperatura
interna por debajo de 10ºC. Una vez que se completó la adición, la
reacción se dejó calentar a 22ºC y agitar durante 1 h. El sólido se
separó por filtración y el filtrado restante se concentró bajo vacío
para proporcionar el compuesto del título en bruto (37,1 g, 103%) en
forma de una goma amarilla en bruto. \delta (CDCl_{3}): 1,10
(3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m),
4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (Encontrado: 362
[M+H]^{+}, 100%. C_{14}H_{21}ClN_{3}O_{4}S requiere
362,85).
Una solución de
2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato
de etilo (36,1 g, 0,1 mol) en etanol (180 ml) se enfrió a 10ºC con
agitación. Se añadió por partes etóxido de sodio (10,2 g, 0,15
moles) manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla de
reacción se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante 18
horas. El precipitado se separó por filtración y se añadió agua
(180 ml) al filtrado. El filtrado se calentó seguidamente a 40ºC
durante 1 hora. Seguidamente se separó etanol por destilación (180
ml) a presión ambiente y la solución acuosa restante se dejó enfriar
a temperatura ambiente. El producto precipitado se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50ºC para
proporcionar el compuesto del título (12,6 g, 34%) en forma de un
sólido marrón luminoso. P.f. 66-68ºC. \delta
(CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H,
q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38
(1H, d), 8,61 (1H, d). m/z (Encontrado: 372 [M+H]^{+},
100%. C_{16}H_{26}N_{3}O_{5}S requiere 372,46).
Se disolvió
2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-nicotinoato
de etilo (10,2 g, 0,0275 moles) en tolueno (50 ml) y se le añadió
una solución de hidróxido de sodio (1,1 g, 0,0275 moles) en agua (20
ml). Seguidamente esta mezcla de dos fases se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante una noche. La fase acuosa se separó y
se ajustó a pH = 5,6 mediante la adición de ácido clorhídrico
concentrado. El producto precipitado se agitó con hielo, enfriando
durante 16 minutos, se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío
a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (4,1 g, 43%) en
forma de un sólido color blanco apagado. P.f.
206-207ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,39
(3H, t), (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25
(1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Encontrado: 344 [M+H]^{+},
100%. C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere 344,38).
Esta etapa es una hidrólisis sencilla y el
rendimiento de 43% no es óptimo. Se llevó a cabo la misma hidrólisis
en la preparación 23 del documento PCT/IB99/00519 (que se incorpora
como referencia a la presente memoria descriptiva) y se obtuvo un
rendimiento más optimizado de 88% para la hidrólisis.
Preparación
2
Se disolvió
2-hidroxi-5-sulfonicotinoato
de etilo (441,5 g, 1,79 moles) en tolueno (1,77 l) y seguidamente se
añadieron cloruro de tionilo (1,06 kg, 8,93 moles) y
dimetilformamida (71,3 ml). La suspensión agitada se calentó a
reflujo durante 3 horas para producir una solución amarilla.
Seguidamente se destiló cloruro de tionilo (2,87 l) con sustitución
continua por medio de tolueno (2,15 l). La solución amarilla pálida
se enfrió seguidamente a 10ºC y se añadió gota a gota una solución
agitada de N-etilpiperazina (198,9 g, 1,66 moles) y
trietilamina (392,2 g, 3,88 moles) en tolueno (700 ml) durante 90
minutos, manteniendo la mezcla de reacción por debajo de 10ºC. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y
seguidamente se lavó con agua (2 x 700 ml) y salmuera (2 x 350 ml).
La fase de tolueno se secó azeotrópicamente separando por
destilación 1.750 ml que se sustituyeron continuamente por medio de
tolueno seco (1,750 ml). La solución marrón restante se enfrió a
10ºC y se añadió por partes etóxido de sodio (178,0 g, 2,62 moles)
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La reacción se agitó
seguidamente a 10ºC durante 1 hora y seguidamente se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Seguidamente se
añadió hidróxido de sodio (34,9 g, *mol) disuelto en agua (1,5 ml) a
la mezcla de tolueno y la mezcla de 2 fases se agitó vigorosamente
durante 18 horas a 40ºC. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la
fase acuosa se separó. A esta se añadió ácido clorhídrico
concentrado hasta pH = 3, que precipitó un sólido marrón luminoso
que fue granulado durante 2 horas con enfriamiento por medio de
hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (300 ml) y se secó
bajo vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del titulo (338,4
g, 57,4%) en forma de un sólido blanco apagado. P.f.
206-207ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,25 (3H, t), 1,39
(3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q),
8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Encontrado: 344 [M+H]^{+},
100%. C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere
344,38).
344,38).
Las Preparaciones 3 y 4 proporcionan vías
alternativas mediante las que se pueden preparar dos de los
compuestos adicionales.
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa i) posterior
(0,75 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potasio (298
mg, 1,50 mmol) y acetato de etilo (73 microlitros, o,75 mmol) en
etanol (10 ml) se calentó a 120ºC en un recipiente sellado durante
12 horas. La mezcla enfriada se dividió en partes entre acetato de
etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y las capas se
separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo
presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
de columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2)
como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo, 164 mg.
Encontrado: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14;
C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S; 0,20 C_{2}H_{5}CO_{2}CH_{3}
requiere C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%; \delta (CDCl_{3}): 1,04
(3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m),
3,08 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H,
t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s); LRMS:
m/z 520 (M+1)^{+}; p.f. 161-162ºC.
Se añadió por partes
2-aminopiridina (80 g, 0,85 moles) durante 30
minutos a ácido sulfúrico fumante (320 g) y la solución resultante
se calentó a 140ºC durante 4 horas. Tras enfriar, la reacción ser
vertió sobre hielo (200 g) y la mezcla se agitó en un baño de
hielo/sal durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se
filtró, el sólido se lavó con agua con hielo (200 ml) y con IMS frío
(200 ml) y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido, 111,3 g; LRMS: m/z 175
(M+1)^{+}.
Se añadió gota a gota bromo (99 g, 0,62 moles)
durante una hora a una solución caliente del producto de la Etapa a)
(108 g, 0,62 moles) en agua (600 ml) de forma que se mantuviera un
reflujo estacionario. Una vez que se completó la adición, la
reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se
lavó con agua y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto
del título, 53,4 g; \delta (DMSOd_{6}, 300 MHz): 8,08 (1H, s),
8,14 (1H, s); LRMS: m/z 253
\hbox{(M) ^{+} .}
Se añadió gota a gota una solución de nitrito de
sodio (7,6 g, 110,0 mmol) en agua (300 ml) a una solución enfriada
con hielo del producto de la Etapa b) (25,3 g, 100,0 mmol) en ácido
clorhídrico acuoso (115 ml, 20%) de forma que se mantuviera la
temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó durante 30
minutos a 0ºC y durante una hora adicional a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo
se secó bajo vacío a 70ºC durante 72 horas. Una mezcla de este
sólido, pentacloruro de fósforo (30,0 g, 144 mmol) y oxicloruro de
fósforo (1 ml, 10,8 mmol) se calentó a 125ºC durante 3 horas y
seguidamente se enfrió. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo
(100 g) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El
producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo, 26,58 g; \delta
(CDCl_{3}), 300 MHz): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Una solución de 1-etilpiperazina
(11,3 ml, 89,0 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 89,0 mmol) en
diclorometano (150 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada
con hielo del producto de la etapa c) (23,0 g, 79,0 mmol) en
diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0ºC durante una
hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el
aceite marrón residual se purificó por cromatografía de columna
sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido color naranja, 14, 5g; \delta
(CDCl_{3}), 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m),
3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Una mezcla del producto de la Etapa d) (6,60 g,
17,9 mmol) y etóxido de sodio (6,09 g, 89,55 mmol) en etanol (100
ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas y seguidamente se
enfrió. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el
residuo se dividió en partes entre agua (100 ml) y acetato de etilo
(100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml), las soluciones orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón,
6,41 g; Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11.
C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S requiere C, 41,35; H, 5,28; N,
10,99%; \delta (CDCl_{3}), 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t),
2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H,
s), 8,46 (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+1)^{+}.
Una mezcla del producto de la Etapa e) (6,40 g,
16,92 mmol) trietilamina (12 ml,86,1 mmol) y paladio (0)
tris(trifenilfosfina) en etanol (60 ml) se calentó a 100ºC y
200 psi (13,78 bares) bajo una atmósfera de monóxido de carbono,
durante 18 horas, y seguidamente se enfrió. La mezcla de reacción se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite color naranja, 6,2 g;
\delta (CDCl_{3}), 300 MHz); 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45
(3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q),
4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s); LRMS: m/z 372
(M+1)^{+}.
Una mezcla del producto de la Etapa f) (4,96 g,
13,35 mmol) y solución acuosa de hidróxido de sodio (25 ml, 2 N,
50,0 mmol) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida
hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter y se acidificó a pH 5
usando ácido clorhídrico 4 N. La solución acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 30 ml), los extractor orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
castaño, 4,02 g; \delta (DMSOd_{6}), 300 MHz): 1,18 (3H, t),
1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52
(2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Una solución de
4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida
(documento WO 9849166, Preparación 8) (9,2 g, 59,8 mmol) en
N,N-dimetilformamida (60 ml) fue añadida a una
solución del producto de la etapa g) (21,7 g, 62,9 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (10,1 g, 66,0 mmol) y
trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) en diclorometano (240 ml). Se
añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(13,26 g, 69,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. El diclorometano se separó bajo presión reducida,
la solución restante se vertió en acetato de etilo (400 ml) y esta
mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (400 ml).
El precipitado cristalino resultante se filtró, se lavó con acetato
de etilo y se secó bajo vacío, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un polvo blanco, 22 g; \delta (CDCl_{3}+ 1
gota de DMSOd_{6}) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t),
2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70
(2H, q), 5,60 (1H, s ancho), 6,78 (1H, s ancho), 8,56 (1H, d), 8,76
(1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H, s); LRMS:
m/z 480 (M+1)^{+}.
Se añadió
1-bromo-2-metoxietano
(1,72 mmol) a una solución del producto de la Etapa h) (750 mg, 1,56
mmol) y carbonato de cesio (1,12 g, 3,44 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) y la reacción se agitó
a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se dividió en partes
entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró bajo presión reducida y
se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar
un sólido. Este producto se volvió a cristalizar en éter para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
Claims (26)
1. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula general I:
en la
cual
A representa CH o N;
R^{1} representa H, alquilo
C_{1-6} (grupo alquilo que está opcionalmente
interrumpido por O), Het, alquil-Het, arilo o
alquilarilo, cuyos últimos cinco grupos están todos opcionalmente
sustituidos (y/o, en el caso de alquilo C_{1-6},
opcionalmente terminado) con uno o más sustituyentes seleccionados
entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5},
C(O)R^{6}, C(O)OR^{7},
C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y
SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{2} y R^{4} representan independientemente
alquilo C_{1-6};
R^{3} representa alquilo
C_{1-6}, grupo alquilo que está opcionalmente
interrumpido con oxígeno;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a
doce miembros, opcionalmente sustituido, grupo que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{11a} y R^{11b} representan independientemente H o alquilo
C_{1-6};
R^{10a} y R^{10b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6}o, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo,
procedimiento que comprende la deshidrogenación
de un compuesto de fórmula general II
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se definieron
anteriormente.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en el compuesto de fórmula general I R^{1} representa
alquilo C_{1-4}, grupo alquilo que está
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/o está
opcionalmente terminado por un grupo Het.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que R^{1} representa alquilo C_{1-3} lineal,
grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido con un átomo de
oxígeno, o está opcionalmente terminado con un grupo
2-piridi-
nilo.
nilo.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula
general I, R^{2} representa alquilo C_{1-4}.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que R^{2} representa alquilo C_{2-3}
lineal.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula
general I, R^{3} representa alquilo C_{1-5},
grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo
de
oxígeno.
oxígeno.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que R^{3} representa alquilo C_{2-4} lineal o
ramificado, grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un
átomo de oxígeno.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula
general I, R^{4} representa alquilo C_{1-3}.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en
el que R^{4} representa alquilo C_{1-2}.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se selecciona
entre sildenafilo, o uno cualquiera de los cuatro compuestos
siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo
en presencia de un agente de deshidrogenación seleccionado entre:
paladio sobre carbono; paladio sobre carbono en presencia de un
aceptor de hidrógeno y/o un ácido; una quinona de elevado potencial
de oxidación; oxígeno; MnO_{2}; o trifenilmetanol en ácido
trifluoroacético.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el paladio sobre carbono es 5% de Pd/C o 10% de Pd/C.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11 o
la reivindicación 12, en el que el aceptor de hidrógeno es
ciclohexeno o ácido maleico.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, en el que el ácido es ácido
trifluoroacético, HCl o H_{2}SO_{4}.
15. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo
en presencia de un hidrocarburo aromático como disolvente.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el disolvente es tolueno o xileno.
17. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo
entre 125 y 250ºC, a una presión entre 13,8 y 68,9 kPa y/o,
opcionalmente, en una atmósfera inerte.
18. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula
general II se prepara mediante la reacción de un compuesto de
fórmula III,
en la que A, R^{3} y R^{4} son
como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10
(en la medida apropiada), con un compuesto de fórmula general
IV,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y
10.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el compuesto de fórmula general I se forma en un
procedimiento en "un contenedor", en el que un compuesto de
fórmula III se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general
IV, después de lo cual se realiza la reacción de deshidrogenación
directamente sobre el compuesto intermedio de fórmula general II,
formado in situ.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18 o
la reivindicación 19, en el que en el compuesto de fórmula III, A
representa CH y ese compuesto se prepara mediante la oxidación de un
compuesto de fórmula VI
en la que R^{3} y R^{4} son
como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10
(en la medida
apropiada).
21. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en el que el compuesto de fórmula VI se prepara mediante reducción
de un correspondiente ácido carboxílico de fórmula VII,
en la que R^{3} y R^{4} son
como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10
(en la medida
apropiada).
22. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en el que el compuesto de fórmula VI se prepara por esterificación
de un compuesto de fórmula VII como se define en la reivindicación
21, para formar un compuesto de fórmula VIIIA,
en a que R^{a} representa alquilo
inferior y R^{3} y R^{4} son como se definen en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 6 a 10 (en la medida apropiada), seguida
de la reducción del éster de fórmula
VIIIA.
23. Un procedimiento según la reivindicación 18 o
la reivindicación 19, en el que, en el compuesto de fórmula III, A
representa N, y ese compuesto se prepara mediante la reducción de un
correspondiente compuesto de fórmula VIIIB
en la que R^{a} es como se define
en la reivindicación 22, y R^{3} y R^{4} son como se definen en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10 (en la medida
apropiada).
24. Un compuesto de fórmula general II, como se
define en la reivindicación 1.
25. Un compuesto de fórmula III, como se define
en la reivindicación 18, en el que A representa N.
26. Un compuesto de fórmula general VI, como se
define en la reivindicación 20.
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