ES2310144B1 - Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. - Google Patents
Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. Download PDFInfo
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Abstract
Intermedios para la preparación de un inhibidor
de la fosfodiesterasa tipo 5.
Compuestos borónicos de fórmula II y su
procedimiento de preparación, donde Y_{1} e Y_{2} se seleccionan
entre hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxilo y
fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales
independientemente seleccionados entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo; o alternativamente
Y_{1} e Y_{2} junto con el átomo de boro pueden formar un
sistema cíclico. Procedimiento de preparación de Sildenafilo por
reacción de un intermedio de fórmula II con un intermedio de fórmula
III, donde X_{3} es un grupo saliente y R_{1} se selecciona
entre H y (C_{1}-C_{4})alquilo.
Description
Intermedios para la preparación de un inhibidor
de la fosfodiesterasa tipo 5.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de Sildenafilo, así como a nuevos
intermedios útiles para su preparación, y a un procedimiento de
preparación de dichos intermedios.
Sildenafilo es el nombre genérico del compuesto
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
de fórmula:
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Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo
de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del monofosfato
cíclico de guanosina (cGMP) de los cuerpos cavernosos, donde la
PDE5 es la responsable de la degradación del cGMP. Se describió por
primera vez en la patente europea EP 463756 y se ha demostrado su
utilidad en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (WO
94/28902).
Se han descrito varios procedimientos de
preparación de Sildenafilo. Así, por ejemplo, las patentes EP
463756 y EP 1077214 describen el acoplamiento de un derivado de
piperazina en la última etapa de síntesis.
Por otro lado, los documentos EP 812845 y WO
01/98284 describen la ciclación del anillo de pirazolopirimidona
como última etapa de síntesis de Sildenafilo.
Además, otros procedimientos incluyen una
reacción de deshidrogenación descrita en la solicitud WO 01/98303,
una metilación reductiva descrita en la solicitud WO 01/19827 y una
ciclación interna del anillo de piperazina descrita en la patente
US 6204383.
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Así pues, resulta interesante disponer de
procedimientos alternativos para la preparación de Sildenafilo, en
particular si son de fácil industrialización.
Los inventores han encontrado un nuevo
procedimiento para la preparación de Sildenafilo a partir de
intermedios borónicos nuevos, que transcurre con rendimiento y
pureza elevados.
Así, un aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, o una
forma tautomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
incluyendo un hidrato,
donde R_{1} se selecciona entre H
y (C_{1}-C_{4})alquilo; que comprende la
reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula
II
con un compuesto de fórmula
III
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en un disolvente adecuado en
presencia de un compuesto metálico y de una base,
donde:
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan entre
hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxilo y
fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales
independientemente seleccionados entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo; o alternativamente
Y_{1} e Y_{2} junto con el átomo de boro pueden formar uno de
los siguientes sistemas cíclicos:
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donde r y s representan
independientemente un valor entre 0 y 4, con la condición de que r
y s no pueden ser simultáneamente 0; y R_{u} y R_{v} se
seleccionan independientemente entre H,
(C_{1}-C_{4})alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo;
X_{3} es un grupo saliente; y
R_{1} tiene el mismo significado que en el
compuesto de fórmula I;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I
donde R_{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo se
somete a una reacción de hidrólisis para dar el compuesto de fórmula
I donde R_{1} es H; y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I
se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por
tratamiento con el correspondiente ácido, o una sal del compuesto
de fórmula I puede convertirse en otra sal del compuesto de fórmula
I por intercambio de iones, o el compuesto de fórmula I se
convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en un
sistema de disolventes adecuado.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
incluyendo un hidrato,
donde R_{1} representa
(C_{2}-C_{4})alquilo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
intermedio de fórmula II
donde Y_{1} e Y_{2} tienen el
significado descrito
anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV,
con un compuesto metálico en un
disolvente adecuado, y posteriormente, con un derivado borónico de
fórmula
XI,
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donde X_{1} es un grupo saliente;
e Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} representan
(C_{1}-C_{4})alcoxilo;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula II
obtenido, donde Y_{1} e Y_{2} representan hidroxilo, puede
convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y_{1} e Y_{2}
se seleccionan entre
(C_{1}-C_{4})alcoxilo y fenoxilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y (C_{1}-C_{4})alcoxilo;
por reacción con un alcohol de fórmula R_{2}OH
en un disolvente adecuado, donde R_{2} se selecciona entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y (C_{1}-C_{4})alcoxilo;
o bien, opcionalmente, el compuesto de fórmula
II obtenido, donde Y_{1} e Y_{2} representan hidroxilo, puede
convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y_{1} e Y_{2}
junto con el átomo de boro pueden formar uno de los siguientes
sistemas cíclicos:
por reacción con un diol de
fórmula:
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en un disolvente adecuado, donde r,
s, R_{u} y R_{v} tienen el significado descrito
anteriormente.
Los compuestos de fórmula III, así como su
procedimiento de preparación, son nuevos y forman parte de la
invención. Así, la presente invención también se refiere a los
intermedios de fórmula III
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donde X_{3} es un grupo saliente,
y R_{1} se selecciona entre H y
(C_{1}-C_{4})alquilo.
Asimismo, la presente invención también se
refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de
fórmula III, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
VIII
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donde X_{3} es un grupo saliente,
en un disolvente adecuado y en presencia de una
base.
El término
(C_{1}-C_{4})alquilo, utilizado a lo
largo de la descripción, significa un radical de una cadena
hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
El término
(C_{1}-C_{4})alcoxilo significa un
radical de oxigeno de fórmula
-O(C_{1}-C_{4})alquilo, donde
(C_{1}-C_{4})alquilo tiene el significado
descrito anteriormente. Ejemplos incluyen los grupos metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo y terc-butoxilo.
El término fenoxilo significa un radical de
oxigeno de fórmula -OPh y puede estar opcionalmente sustituido
cuando así se indica.
El término halógeno incluye los átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
Como resultará evidente para un experto en la
materia, algunos compuestos pueden existir en diversas formas
tautoméricas, todas ellas incluidas en la presente invención. Así,
por ejemplo, un compuesto de fórmula I o de fórmula III donde
R_{1} es H, es decir un compuesto Ia o un compuesto IIIa
respectivamente
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pueden existir en forma enólica o
cetónica. Ambas formas son equivalentes a efectos de la invención y
se mencionan indistintamente a lo largo de la descripción y
reivindicaciones, teniendo en cuenta que siempre que se mencione
una de ellas, se incluye también su correspondiente forma
tautomérica.
Como se ha descrito anteriormente, el
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I comprende
una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula II con un
compuesto de fórmula III:
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Esta reacción se conoce como reacción de
acoplamiento de Suzuki. Se lleva a cabo en presencia de un sistema
de disolventes adecuado y de un compuesto metálico. Las mejores
condiciones de reacción (temperatura, disolvente y similares)
pueden variar en función de los compuestos de partida y pueden ser
determinadas fácilmente por un experto en la materia.
Preferiblemente el compuesto metálico se
selecciona entre paladio, niquel, una sal metálica y un complejo
metálico. Más preferiblemente el compuesto metálico se selecciona
entre Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(dppf) y
Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}.
Preferiblemente, el sistema de disolventes se
selecciona entre agua, un disolvente orgánico seleccionado entre
(C_{6}-C_{8})hidrocarburos aromáticos, un
disolvente polar aprótico y (C_{2}-C_{8})éteres
alifáticos; y mezclas de agua y de uno o más disolventes orgánicos
de los mencionados anteriormente. Más preferiblemente, el sistema
de disolventes consiste en dimetoxietano.
Preferiblemente, la base se selecciona entre un
carbonato de un metal alcalino y un fosfato de un metal alcalino.
Más preferiblemente la base se selecciona entre carbonato sódico,
carbonato potásico y fosfato potásico.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Más
preferiblemente la reacción se lleva a cabo a reflujo.
Una realización preferida se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, donde
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan entre hidroxilo,
(C_{1}-C_{4})alcoxilo y fenoxilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y (C_{1}-C_{4})alcoxilo. En una
realización más preferida, Y_{1} e Y_{2} representan
hidroxilo.
Otra realización preferida se refiere al
procedimiento de preparación anterior donde X_{3} se selecciona
entre Cl, Br, I y trifluorometansulfoniloxilo. En otra realización
más preferida X_{3} se selecciona entre Cl, Br y I. En otra
realización aún más preferida X_{3} es Cl.
A modo de ejemplo, en una realización
particular, cuando en el procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula I se utiliza un intermedio de fórmula III
donde R_{1} es H; el compuesto de fórmula I obtenido es
Sildenafilo (Ia); el cual puede convertirse en una sal
farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente
aceptable, incluyendo un hidrato.
La formación de dichas sales se puede llevar a
cabo por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad
suficiente del ácido deseado. Se pueden utilizar sales ácidos tanto
orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido
nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico,
ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético o ácido maleico, entre
otros. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el
supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean
farmacéuticamente aceptables. Las sales de los compuestos de fórmula
I se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de
fórmula I por intercambio de iones, por ejemplo, mediante una
resina de intercambio iónico o mediante reacción con otra sal. Una
sal preferida de Sildenafilo es el citrato.
Por otro lado, cuando se utiliza un intermedio
de fórmula III donde R_{1} es
(C_{1}-C_{4})alquilo; el compuesto de
fórmula I obtenido es Ib:
el cual puede convertirse en
Sildenafilo mediante una etapa adicional de hidrólisis; o bien el
compuesto Ib puede convertirse en una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, incluyendo un hidrato, en las condiciones mencionadas
anteriormente para
Sildenafilo.
La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo
en medio ácido, por ejemplo en HCl en un disolvente adecuado, como
por ejemplo metanol y a una temperatura adecuada, preferiblemente
calentando, o bien con un ácido de Lewis, tal como cloruro de
trimetilsilano en presencia de Nal, en un disolvente adecuado, como
por ejemplo acetonitrilo.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula I donde R_{1} representa
(C_{2}-C_{4})alquilo. En una realización
preferida el compuesto de fórmula I es
7-etoxi-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfon
il)fenil]-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina.
Como se ha mencionado anteriormente, los
intermedios de fórmula II son parte de la invención. En una
realización preferida, Y_{1} e Y_{2} se seleccionan entre
hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxilo y
fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales
independientemente seleccionados entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo. En una realización
más preferida, Y_{1} e Y_{2} representan hidroxilo. En la
realización más preferida el compuesto de fórmula II es el ácido
[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por reacción de un intermedio de fórmula IV con un compuesto
metálico, como por ejemplo ^{i}PrMgCl\cdotLiBr, y
posteriormente con un derivado borónico de fórmula XI:
En una realización preferida, X_{1} se
selecciona entre Br y I. En una realización más preferida, X_{1}
es Br. En otra realización preferida, Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}
representan etoxilo.
Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano y a una temperatura
adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente.
Tras un tratamiento acuoso, se obtiene un ácido
borónico de fórmula II, donde Y_{1} e Y_{2} representan
hidroxilo. Como se ha mencionado anteriormente, este compuesto
puede convertirse opcionalmente en un éster borónico de fórmula II
abierto o cíclico. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un
alcohol para dar un éster borónico abierto, o un diol para dar un
éster borónico cíclico; en un disolvente adecuado, como por ejemplo
tetrahidrofurano o tolueno, opcionalmente utilizando un sistema
deshidratante y a una temperatura adecuada, opcionalmente
calentando.
Los intermedios de fórmula IV se pueden obtener
mediante la siguiente ruta sintética:
En una primera etapa se alquila un halofenol de
fórmula VII, con un agente alquilante de fórmula CH_{3}CH_{2}X
para dar un éter de fórmula VI, donde X y X_{1} representan
independientemente un grupo saliente, preferiblemente X y X_{1}
son Br. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, como
por ejemplo carbonato potásico, opcionalmente en presencia de
cantidades catalíticas de Nal, en un disolvente adecuado, como por
ejemplo acetona y a una temperatura adecuada, preferiblemente a
temperatura ambiente.
Posteriormente, la sulfonilación de un compuesto
de fórmula VI con un agente sulfonante, como por ejemplo ácido
clorosulfónico, da lugar a un compuesto de fórmula V, donde X_{2}
representa halógeno, preferiblemente cloro. Esta reacción se lleva
a cabo en un disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano y
a una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura
ambiente.
La sustitución del grupo X_{2} en el compuesto
de fórmula V por N-metilpiperazina da lugar al compuesto de
fórmula IV. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base,
como por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado, como por
ejemplo acetona y a una temperatura adecuada, preferiblemente
temperatura ambiente.
Como se ha comentado anteriormente, los
intermedios de fórmula III también se consideran parte de la
invención:
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En una realización preferida, X_{3} se
selecciona entre Cl, Br y I. En otra realización más preferida
X_{3} es Cl. En otra realización preferida, R_{1} es metilo o
etilo. En otra realización preferida, R_{1} es H. En la
realización más preferida el compuesto de fórmula III se selecciona
entre
5-cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona,
5-cloro-1-metil-7-metoxi-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
y
5-cloro-7-etoxi-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina.
Los compuestos de fórmula III de la presente
invención pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula
VIII
en un disolvente adecuado y en
presencia de un hidróxido de fórmula MOH, donde M es un catión,
preferiblemente un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo KOH
o NaOH, para dar un compuesto de fórmula III donde R_{1} es H; o
en presencia de un alcóxido de fórmula
MO(C_{1}-C_{4})alquilo, donde M es
un catión, preferiblemente un metal alcalino o alcalinotérreo, por
ejemplo metóxido sódico o etóxido sódico, para dar un compuesto de
fórmula III donde R_{1} es
(C_{1}-C_{4})alquilo. La reacción tiene
lugar en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano
cuando se usa KOH o NaOH, metanol si la base utilizada es metóxido
sódico o etanol si la base es etóxido sódico, y a una temperatura
adecuada, preferiblemente temperatura
ambiente.
En una realización preferida, en el compuesto de
fórmula VIII, X_{3} se selecciona entre Cl, Br y I. En otra
realización más preferida X_{3} es Cl. Los compuestos de fórmula
VIII pueden obtenerse mediante procedimientos análogos a los
descritos en la solicitud WO 2006/046135 (ejemplo 43
correspondiente a un compuesto de fórmula VIII donde X_{3} es Cl,
página 114, líneas 1-7).
Una ventaja de la presente invención es que se
trata de un procedimiento de síntesis convergente, que procede con
rendimientos elevados. Asimismo, se utilizan productos de partida
económicos y disponibles a escala industrial.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos.
Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
Intermedio VI.1 (X_{1} = Br):
1-bromo-2-etoxibenceno
A una suspensión de 10,82 g (72 mmol) de Nal y
de 79,9 g (578 mmol) de K_{2}CO_{3} en 150 mL de acetona, se le
añadieron 25 g (144.5 mmol) de 1-bromofenol y, a
continuación, 21,6 mL (289 mmol) de bromoetano. La reacción se
mantuvo agitando a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad al
rotavapor. El residuo se suspendió en éter etílico y el sólido en
suspensión se filtró y se lavó con éter etílico. El filtrado de
secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad bajo
vacío para obtener 27,7 g (95% de rendimiento) de
1-bromo-2-etoxibenceno
como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta(ppm): 7,53 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,8
Hz, 1 H); 7,24 (ddd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, J
= 8,4 Hz, 1 H); 6,89 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,4 Hz,
1H); 6,82 (ddd, J = 1,4 Hz, J = 7,6 Hz, J = 7,6
Hz, 1H); 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 1,47 (t, J = 6,9
Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio V.1 (X_{1} = Br,
X_{2} = Cl): cloruro de
1-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo
A una solución de 9 g (45 mmol) de
1-bromo-2-etoxibenceno
(intermedio VI.1) en 220 mL de diclorometano se le añadió durante
una hora a -5°C una solución de 9 mL (135 mmol) de ácido
clorosulfónico en 16 mL de diclorometano. A continuación se agitó
durante 1 hora más, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se virtió con precaución sobre unos 500 g de hielo triturado y las
fases resultantes se dejaron decantar y se separaron. La fase
orgánica se lavó, sucesivamente, con 220 mL de una solución acuosa
de Na_{2}CO_{3} al 5%; 220 mL de solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, 220 mL de agua y 220 mL de salmuera. A continuación se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para
obtener 11,91 g (89%; de rendimiento) de cloruro de
1-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo
como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta(ppm): 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,96 (dd,
J = 2,2 Hz, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,01 (d, J = 9,2
Hz, 1 H); 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,55 (t, J = 7,0
Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio IV.1 (X_{1} = Br):
1-(3-bromo-4-etoxibencensulfonil)-4-metil-piperazina
A una solución de 11,9 g (40 mmol) de cloruro de
1-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo
(intermedio V.1) en 33 mL de acetona, y bajo atmósfera de
nitrógeno, se le añadieron sucesivamente 4,85 mL (44 mmol) de
N-metilpiperazina y 6,1 mL (44 mmol) de trietilamina. A
continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas y se evaporó bajo vacío a sequedad. El residuo seco
se disolvió en 60 mL de diclorometano y la solución resultante se
lavó, primero 3 veces con 50 mL de disolución acuosa de hidróxido
sódico 1 M, y, a continuación, 3 veces con 50 mL de agua. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo
vacío a sequedad. Se obtuvieron así 13,5 g (94%; de rendimiento)
del compuesto IV.1 en forma de sólido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta(ppm): 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,65 (dd,
J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8,8
Hz, 1H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,11-2,99
(m, 4H); 2,58-2,43 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 1,51 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio II.1 (Y_{1}, Y_{2}=
OH): ácido
[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico
A una solución de 500 mg (1.4 mmol) de
1-(3-bromo-4-etoxibencensulfonil)-4-metilpiperazina
(intermedio IV.1) en 3.2 mL de tetrahidrofurano anhidro (THF) y
bajo atmósfera de argón se le añadió gota a gota y a una temperatura
de 0°C, 1.03 mL de una solución 2 M del complejo 1:1 de cloruro de
isopropilmagnesio con bromuro de litio (^{i}PrMgCl\cdotLiBr) en
THF. La mezcla de reacción se mantuvo agitando a temperatura
ambiente durante 4 horas. A continuación se volvió a enfriar a 0°C
y se le añadieron 0,59 mL (3,45 mmol) de borato de trietilo
(B(OEt)_{3}). La mezcla de reacción se mantuvo
entonces agitando a temperatura ambiente durante una noche.
Al día siguiente se añadieron a la mezcla de
reacción 6 mL de solución saturada de cloruro amónico en agua y se
procedió a destilar bajo vacío el THF presente en el medio. La fase
acuosa resultante se extrajo 3 veces con 5 mL de acetato de etilo y
las fases orgánicas resultantes se juntaron y se evaporaron a
sequedad. El residuo se disolvió en 10 mL de solución acuosa de
hidróxido sódico 1 M y la solución resultante se lavó 2 veces con 6
mL de diclorometano. A continuación la fase acuosa se acidificó con
una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% hasta llegar a pH 1
y luego se basificó hasta pH 8 con hidróxido sódico 1 M. La
solución acuosa resultante se extrajo 3 veces con 20 mL de acetato
de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se evaporaron a sequedad bajo vacío. Se obtuvieron
280 mg (63%; de rendimiento) del compuesto II.1 como un sólido de
color amarillo
pálido.
pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta(ppm): 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,81 (dd,
J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,98 (d, J = 8,8
Hz, 1 H); 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,20-2,98
(m, 4H); 2,66-2,44 (m, 4H); 2,30 (s, 3H); 1,52 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio III.1 (X_{3} = Cl,
R_{1} = H):
5-cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona
A una solución de 400 mg (1,63 mmol) de
5,7-dicloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(obtenido según ejemplo 43 de la solicitud WO 2006/046135, página
114, líneas 1-7) en 3,4 mL de THF, se añadió una
solución de 415 mg (6,28 mmol) de hidróxido sódico del 85%; en 3,1
mL de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. A continuación, se añadió ácido acético glacial
hasta llegar a pH 7. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con
10 mL cada vez de acetato de etilo y las fases orgánicas
resultantes se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron
a sequedad bajo vacío para dar 355 mg (96%; de rendimiento) del
compuesto III.1 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta(ppm): 4,24 (s, 3H); 2,84 (dd, J = 7,3 Hz,
J = 7,8 Hz, 2H); 1,84-1,72 (m, 2H); 1,00 (t,
J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio III.2 (X_{3} = Cl,
R_{1} = metilo):
5-cloro-1-metil-7-metoxí-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
A una solución de 1 g (4,1 mmol) de
5,7-dicloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(obtenido según ejemplo 43 de la solicitud WO 2006/046135, página
114, líneas 1-7) en 1,4 mL de metanol anhidro a 0°C,
se añadió por canulación una solución de 0,22 g (4,1 mmol) de
metóxido sódico en 2,8 mL de metanol anhidro. La mezcla de reacción
se dejó atemperar durante una noche.
La suspensión resultante se concentró bajo
presión reducida, el residuo se disolvió en 25 mL de éter dietílico
y se filtró para eliminar el cloruro sódico producido durante la
reacción. Las sales fueron lavadas con un exceso de eter dietílico
y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida para
dar 0,85 g (87%; de rendimiento) del compuesto III.2 como un sólido
blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta(ppm): 4,19 (s, 3H); 2,92 (dd, J = 7,3 Hz,
J = 8,0 Hz, 2H); 1,93-1,71 (m, 2H) 0,99 (t,
J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio III.3 (X_{3} = Cl,
R_{1} = etilo):
5-cloro-7-etoxi-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
A una solución de 0,2 g (0,81 mmol) de
5,7-dicloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(obtenido según ejemplo 43 de la solicitud WO 2006/046135, página
114, líneas 1-7) en 0,5 mL de etanol anhidro a 0°C,
se añadió por canulación una solución de 55 mg (0,81 mmol) de
etóxido sódico en 0,8 mL de etanol anhidro. La mezcla de reacción
se dejó atemperar durante una noche. Al no completarse la reacción,
se añadieron 20 mg (0,29 mmol) de etóxido sódico en 0,2 mL de
etanol anhidro a 0°C y la mezcla de reacción se llevó a temperatura
ambiente dejándose en agitación durante 2 horas.
La suspensión resultante se concentró bajo
vacío, el residuo se disolvió en 25 mL de éter dietílico y se
filtró para eliminar el cloruro sódico producido durante la
reacción. Las sales fueron lavadas con un exceso de eter dietílico
y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar
0,2 g (97% de rendimiento) del compuesto 111.3 como un sólido
blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta(ppm): 4,66 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 4,18 (s, 3H);
2,92 (dd, J = 7,3 Hz, J = 8,0 Hz, 2H);
1,94-1,70 (m, 2H); 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A un tubo de Schlenk conteniendo una solución
del intermedio II (1 equiv.) y del intermedio III (1 equiv.) en
dimetoxietano (DME) en una proporción de 20 mL de DME por gramo del
intermedio III, se le añadió, sucesivamente, una solución de
carbonato sódico (3,1 equiv) en el mínimo volumen de agua, 0,1
equiv. de acetato de paladio (II) y 0,4 equiv. de trifenilfosfina.
La mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó a reflujo
durante una
noche.
noche.
Al día siguiente la mezcla de reacción se
evaporó a sequedad bajo vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se
evaporó a sequedad bajo vacío y se disolvió en tolueno. La fase
toluénica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 1 M. La fase
acuosa resultante se basificó con una solución acuosa de hidróxido
sódico al 25% hasta llegar a pH 14 y se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad bajo vacío para
dar el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Ib.1 (R_{1} = metilo):
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-7-metoxi-3-propil-1H-pirazo-
lo[4,3-d]pirimidina
Siguiendo el procedimiento general A: partiendo
de una solución de 245 mg (0,76 mmol) de ácido
[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico
(intermedio II.1) y 182 mg (0,76 mmol) de
5-cloro-1-metil-7-metoxi-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(intermedio III.2) en 3,7 mL de dimetoxietano, 250 mg (2,35 mmol)
de carbonato sódico, 17 mg (0,076 mmol) de acetato de paladio y 80
mg (0,3 mmol) de trifenilfosfina, la reacción rindió 276 mg (75% de
rendimiento) del compuesto Ib.1 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta(ppm): 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 7,75 (dd,
J = 2,3 Hz, J = 8,7 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,7
Hz, 1H); 4,23 (s, 3H); 4,19 (s, 3H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz,
2H); 3,25-3,05 (m, 4H); 3,00 (dd, J = 7,5 Hz,
J = 7,8 Hz, 2H); 2,69-2,45 (m, 4H); 2,33 (s, 3H);
1,96-1,84 (m, 2H); 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Ib.2 (R^{1} = etilo):
7-etoxi-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
Siguiendo el procedimiento general A: partiendo
de una solución de 200 mg (0,62 mmol) de ácido
[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico
(intermedio II.1) y 158 mg (0,62 mmol) de
5-cloro-7-etoxi-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(intermedio III.3) en 3,2 mL de dimetoxietano, 204 mg (1,92 mmol)
de carbonato sódico, 14 mg (0,062 mmol) de acetato de paladio y 65
mg (0,25 mmol) de trifenilfosfina, la reacción rindió 205 mg (66% de
rendimiento) del compuesto Ib.2 como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta(ppm): 8,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,75 (dd,
J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 8,8
Hz, 1 H); 4,67 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,24 (s, 3H); 4,17 (q,
J = 7,0 Hz, 2H); 3,19-3,03 (m, 4H); 3,00 (dd,
J = 7,4 Hz, J = 7,8 Hz, 2H);
2,60-2,42 (m, 4H); 2,30 (s, 3H);
1,97-1,83 (m, 2H); 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, J = 7,4 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Ia (R_{1} = H):
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Siguiendo el procedimiento general A: partiendo
de una solución de 245 mg (0,76 mmol) de ácido
[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico
(intermedio II.1) y 172 mg (0,76 mmol) de
5-cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona
(intermedio III.1) en 3,6 mL de dimetoxietano, 250 mg (2,35 mmol)
de carbonato sódico, 17 mg (0,076 mmol) de acetato de paladio y 79
mg (0,3 mmol) de trifenilfosfina, la reacción rindió 215 mg (75%;
de rendimiento) del compuesto crudo Ia como un sólido amarillo. El
sólido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con una mezcla de etanol y un 1% de trietilamina, para dar
120 mg impuros del compuesto Ia. El producto se recristalizó en
metanol para purificarlo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta(ppm): 10,80 (s, NH); 8,84 (d, J = 2,3
Hz, 1 H); 7,84 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H);
7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
4,28 (s, 3H); 3,23-3,06 (m, 4H); 2,93 (dd, J
= 7,4 Hz, J = 7,8 Hz, 2H); 2,65-2,48 (m,
4H); 2,30 (s, 3H); 1,92-1,80 (m, 2H); 1,65 (t,
J = 7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto Ib (R_{1} =
(C_{1}-C_{4})alquilo) en metanol (8,15
vol.), se añadió ácido clorhídrico 6 N (6,7 vol.) y la mezcla de
reacción se calentó a 75°C de 2 a 4 horas. A continuación, la
mezcla de reacción se dejó atemperar, se diluyó en agua y se le
añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 25%; hasta llegar
a pH 14. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y
las fases orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se evaporaron a sequedad bajo vacío para dar el compuesto
Ia como producto crudo.
Siguiendo el procedimiento general B: partiendo
de 270 mg (0,55 mmol) de
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-7-metoxi-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(compuesto Ib.1), 2,2 mL de metanol y 1,8 mL de ácido clorhídrico 6
N, la reacción rindió, después de 4 horas, 215 mg (82% de
rendimiento) del compuesto Ia como producto crudo.
Siguiendo el procedimiento general B: partiendo
de 80 mg (0,16 mmol) de
7-etoxi-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
(compuesto Ib.2), 0,65 mL de metanol y 0,54 mL de ácido clorhídrico
6 N, la reacción rindió, después de 4 horas y media, 69 mg (91% de
rendimiento) del compuesto Ia como producto crudo.
Claims (17)
1. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I, o una forma tautomérica del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato,
donde R_{1} se selecciona entre H
y (C_{1}-C_{4})alquilo; que comprende la
reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula
II
con un compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente adecuado en
presencia de un compuesto metálico y de una base,
donde:
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan entre
hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxilo y
fenoxilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales
independientemente seleccionados entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo; o alternativamente
Y_{1} e Y_{2} junto con el átomo de boro pueden formar uno de
los siguientes sistemas cíclicos:
donde r y s representan
independientemente un valor entre 0 y 4, con la condición de que r
y s no pueden ser simultáneamente 0; y R_{u} y R_{v} se
seleccionan independientemente entre H,
(C_{1}-C_{4})alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo;
X_{3} es un grupo saliente; y
R_{1} tiene el mismo significado que en el
compuesto de fórmula I;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I
donde R_{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo se
somete a una reacción de hidrólisis para dar el compuesto de fórmula
I donde R_{1} es H; y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I
se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por
tratamiento con el correspondiente ácido, o una sal del compuesto
de fórmula I puede convertirse en otra sal del compuesto de fórmula
I por intercambio de iones, o el compuesto de fórmula I se
convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en un
sistema de disolventes adecuado.
2. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 1, donde Y_{1} e Y_{2} se seleccionan entre
hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxilo y
fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales
independientemente seleccionados entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y
(C_{1}-C_{4})alcoxilo.
3. Procedimiento de preparación según las
reivindicaciones 1-2, donde Y_{1} e Y_{2}
representan hidroxilo.
4. Procedimiento de preparación según cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, donde X_{3} se
selecciona entre Cl, Br, I y trifluorometansulfoniloxilo.
5. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 4, donde X_{3} es Cl.
6. Procedimiento de preparación según cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, donde se parte del
compuesto de fórmula III donde R_{1} es
(C_{1}-C_{4})alquilo, y el compuesto I
obtenido se somete a una reacción de hidrólisis para dar
Sildenafilo.
7. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 6, donde se parte del compuesto de fórmula III donde
R_{1} es metilo o etilo.
8. Procedimiento de preparación según cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, donde se parte del
compuesto de fórmula III donde R_{1} es H, con lo cual el
compuesto I obtenido es Sildenafilo.
9. Procedimiento de preparación según cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto
metálico se selecciona entre paladio, níquel, una sal metálica y un
complejo metálico.
10. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 9, donde el compuesto metálico se selecciona entre
Pd(PPh_{3})_{4} y
Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}.
11. Compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} representa
(C_{2}-C_{4})alquilo.
12.
7-Etoxi-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1
H-pirazolo[4,3-d]pirimidina.
\newpage
13. Compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} e Y_{2} tienen el
significado descrito en la reivindicación
1.
14. Compuesto según la reivindicación 13, donde
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan entre hidroxilo,
(C_{1}-C_{4})alcoxilo y fenoxilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y (C_{1}-C_{4})alcoxilo.
15. Compuesto según las reivindicaciones
13-14, donde Y_{1} e Y_{2} representan
hidroxilo.
16. Ácido
[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico.
17. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula II, según se ha definido en la reivindicación 13, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto metálico en un
disolvente adecuado, y posteriormente con un derivado borónico de
fórmula
XI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1} es un grupo saliente;
e Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} representan
(C_{1}-C_{4})alcoxilo;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula II
obtenido, donde Y_{1} e Y_{2} representan hidroxilo, puede
convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y_{1} e Y_{2}
se seleccionan entre
(C_{1}-C_{4})alcoxilo y fenoxilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y (C_{1}-C_{4})alcoxilo;
por reacción con un alcohol de fórmula R_{2}OH
en un disolvente adecuado, donde R_{2} se selecciona entre
(C_{1}-C_{4})alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre (C_{1}-C_{4})alquilo
y (C_{1}-C_{4})alcoxilo;
o bien, opcionalmente, el compuesto de fórmula
II obtenido, donde Y_{1} e Y_{2} representan hidroxilo, puede
convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y_{1} e Y_{2}
junto con el átomo de boro pueden formar uno de los siguientes
sistemas cíclicos:
por reacción con un diol de
fórmula:
en un disolvente adecuado, donde r,
s, R_{u} y R_{v} tienen el significado descrito en la
reivindicación
1.
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Patent Citations (1)
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