JP2008517994A - 新規医薬品 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
先進工業国における高血圧症の罹患率は、成人人口の約20%であり、60歳以上では、約60〜70%へ上昇する。高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患、及び腎障害のリスク増加に関連する。様々な薬理学的カテゴリーの多数の薬物が利用可能であるにもかかわらず、高血圧症の有効な治療へのニーズは依然として満たされていない。
血管内皮細胞は、一酸化窒素(NO)を分泌する。これが血管平滑筋細胞に作用すると、グアニル酸シクラーゼの活性化とサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の蓄積をもたらす。cGMPの蓄積は、筋肉が弛緩して、血管が拡張することを引き起こし、血圧の低下をもたらす。cGMPは、cGMP特異的ホスホジエステラーゼによるグアノシン5’−一リン酸(GMP)への加水分解によって不活性化される。1つの重要なcGMP−ホスホジエステラーゼがホスホジエステラーゼ5型(PDE5)として同定されている。PDE5の阻害剤は、cGMPの加水分解の速度を減少させることで、一酸化窒素の作用を高める。
R1は、そのそれぞれが1以上のR7基で随意に置換される、RA、RB、RC及びRDより選択される環式基であり;
R2は、水素又はC1−C2アルキルであり;
R3とR4は、それぞれ独立して、そのそれぞれが1以上のR8基で随意に置換されるC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはC3−C10シクロアルキル、又は1以上のR9基で随意に置換されるRE、又は水素である;
又は−NR3R4は、1以上のR10基で随意に置換されるRFを形成し;
R5は、そのそれぞれがヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C7シクロアルキル及びC3−C7シクロアルコキシより選択される1以上の基により随意に置換されるC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル若しくはC3−C7シクロアルキル、又は水素であり;
R6は、N1又はN2で付いてよく、R6A又は水素であり;
R6Aは、そのそれぞれがC1−C6アルコキシ、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、若しくはRJ、RK、RL及びRMより選択される環式基により随意に置換されるC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル若しくはC2−C6アルキニルであるか、又はR6Aは、そのそれぞれがC1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシにより随意に置換されるRN、C3−C7シクロアルキル、若しくはC3−C7ハロシクロアルキルであり;
R7は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、又はCNであり;
R8は、ハロ、フェニル、C1−C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、C3−C6シクロアルキル、RG又はRHであり(このうち最後の2つは、1以上のR9基で随意に置換される);
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、又はCO2R12であり;
R10は、ハロ、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり(このうち最後の2つは、R11により随意に置換される);
R11は、OH、フェニル、NR12R13、又はNR12CO2R14であり;
R12とR13は、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり;
R14は、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり;
RAとRJは、それぞれ独立して、C3−C10シクロアルキル又はC3−C10シクロアルケニル基であり、そのそれぞれは、単環系でも、適切な数の環原子がある場合は多環系でもよく、そして
(a)ベンゼン環と、窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環、又は
(b)窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5、6又は7員複素脂環式環;のいずれへ縮合してもよく
RBとRKは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチル基であり、そのそれぞれは、
(a)C5−C7シクロアルキル又はC5−C7シクロアルケニル環、
(b)窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5、6又は7員複素脂環式環、又は
(c)窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環;へ縮合してよく
RC、RL、及びRNは、それぞれ独立して、そのうちの少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である3と10の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和又は一部不飽和の環系であり、該環は、C5−C7シクロアルキル若しくはC5−C7シクロアルケニル基、又はベンゼン環と窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環より選択される単環系芳香族環へ縮合してよく;
RDとRMは、それぞれ独立して、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環であり、該環は、
(a)窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する、第二の5若しくは6員複素芳香族環;
(b)C5−C7シクロアルキル若しくはC5−C7シクロアルケニル環;
(c)窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5、6又は7員複素脂環式環;又は
(d)ベンゼン環;へさらに縮合してよく
RE、RF、及びRGは、それぞれ独立して、そのうちの少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である3と10の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系であり;そして
RHは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
他に示さなければ、複素脂環式基は、そのうち4つまでが窒素、酸素、及びイオウのようなヘテロ原子であり得る3〜10の環原子を含有して、飽和でも、一部不飽和でもよい。複素脂環式基の例は、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、及びジアザパニルである。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
(a)ベンゼン環と、窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環より選択される単環系芳香族環、又は
(b)窒素、酸素及びイオウより選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5、6又は7員複素脂環式環、のいずれへ縮合してもよい。
より好ましくは、RAは、単環系C5−C7シクロアルキル基である。
最も好ましくは、RAは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
好ましくは、RBは、フェニルである。
別の好ましい態様において、R1は、1以上のR7基で随意に置換されるRCである。
最も好ましくは、RCは、ピペリジニルである。
好ましくは、RDは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である。
好ましくは、R2は、水素又はメチルである。
好ましくは、R3は、水素、1以上のR8基で随意に置換されるC1−C6アルキル、又は1以上のR9基で随意に置換されるREであり;そしてここでREは、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である3と7の間の環原子を含有する、単環系又は、適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系である。
別の好ましい態様において、R3は、1以上のR8基で随意に置換されるC1−C4アルキルであり、そしてここでR8は、ハロ、フェニル、C1−C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RG、又はRHである(このうち最後の2つは、1以上のR9基で随意に置換される)。
最も好ましくは、RGは、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
好ましくは、R9は、メチル又はCO2 tBuである。
別の好ましい態様において、R3は、水素、又は1以上のR8基で随意に置換されるC1−C4アルキルであるか、又はR3は、そのそれぞれが1以上のR9基で随意に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、ここで
R8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2 tBu、NMeCO2 tBu、CO2H、CONHMe、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピラゾリルであり(このうち最後の4つは、1以上のR9基で随意に置換される)、そしてここで
R9は、メチル又はCO2 tBuである。
より好ましくは、R4は、水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである。
別の好ましい態様において、−NR3R4は、1以上のR10基で随意に置換されるRFを形成し、そしてここでRFは、少なくとも1つの窒素原子と随意に酸素及びイオウより選択される1つの他の原子を含有する3と10の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系である。
別のより好ましい態様において、R5は、そのそれぞれがヒドロキシ、メトキシ又はエトキシにより随意に置換される、メチル、エチル、又はプロピルである。
好ましくは、R6は、R6Aである。
別の態様において、R6Aは、N2上に位置して、式(IB):
好ましくは、R6Aは、そのそれぞれがC1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルコキシ、又はRJ、RL、及びRMより選択される環式基により随意に置換される、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであるか又は、R6Aは、RNであり;
RJは、C3−C7単環系シクロアルキル基であり;
RLとRNは、それぞれ独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である4と7の間の環原子を含有する、単環系の飽和又は一部不飽和の環系であり;そして
RMは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である。
RJは、シクロプロピル又はシクロブチルであり;
RLとRNは、それぞれ独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である5若しくは6の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり;そして
RMは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である。
RJは、シクロプロピル又はシクロブチルであり;
RLとRNは、それぞれ独立して、窒素、酸素及びイオウより選択される1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり;そして
RMは、1つの窒素原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である。
式(I)の化合物の特に好ましい態様は、上記選好物の2以上を取込むものである。
R2は、水素又はC1−C2アルキルであり;
R3は、水素、1以上のR8基で随意に置換されるC1−C4アルキル、又は1以上のR9基で随意に置換されるREであり;
R4は、水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである;
又は−NR3R4は、1以上のR10基で随意に置換されるRFを形成し;
R5は、そのそれぞれがヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C7シクロアルキル及びC3−C7シクロアルコキシより選択される1以上の基により随意に置換されるC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル若しくはC3−C7シクロアルキル、又は水素であり;
R6は、R6A又は水素であり;
R6Aは、そのそれぞれがC1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、若しくはRJ、RL、及びRMより選択される環式基により随意に置換される、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルであるか、又はR6Aは、RNであり;
R7は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ハロシクロアルキル、フェニル、オキソ、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、又はCNであり;
R8は、ハロ、フェニル、C1−C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RG、又はRHであり(このうち最後の2つは、1以上のR9基で随意に置換される);
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、又はCO2R12であり;
R10は、ハロ、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり(このうち最後の2つは、R11により随意に置換される);
R11は、OH、フェニル、NR12R13、又はNR12CO2R14であり;
R12とR13は、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり;
R14は、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり;
RAは、単環系C3−C8シクロアルキル基であり;
RBは、フェニルであり;
RCは、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である3と8の間の環原子を含有する単環系の飽和又は一部不飽和の環系であり;
RDは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環であり;
REは、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である3と7の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり;
RFとRGは、それぞれ独立して、そのうちの少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択される3と10の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系であり;
RHは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環であり;
RJは、シクロプロピル又はシクロブチルであり;
RLとRNは、それぞれ独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である5又は6の環原子を含有する単環系の飽和環系であり;そして
RMは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である。
R2は、水素又はC1−C2アルキルであり;
R3は、水素、1以上のR8基で随意に置換されるC1−C4アルキル、又は1以上のR9基で随意に置換されるREであり;
R4は、水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルである;
又は、−NR3R4は、1以上のR10基で随意に置換されるRFを形成し;
R5は、そのそれぞれがヒドロキシ、C1−C4アルコキシ又はC1−C4ハロアルコキシにより随意に置換される、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルであり;
R6は、R6A又は水素であり;
R6Aは、そのそれぞれがC1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、若しくはRJ、RL、及びRMより選択される環式基により随意に置換されるC1−C4アルキル若しくはC1−C4ハロアルキルであるか、又はR6Aは、RNであり;
R7は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、オキソ、OR12、又はCONR12R13であり;
R8は、ハロ、フェニル、C1−C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RG、又はRHであり(このうち最後の2つは、1以上のR9基で随意に置換される);
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、又はCO2R12であり;
R10は、ハロ、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり(このうち最後の2つは、R11により随意に置換される);
R11は、OH、フェニル、NR12R13、又はNR12CO2R14であり;
R12とR13は、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり;
R14は、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり;
RAは、単環系C5−C7シクロアルキル基であり;
RBは、フェニルであり;
RCは、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である5と7の間の環原子を含有する単環系の飽和環系であり;
RDは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子と随意に2つまでのさらなる窒素原子を環に含有する5員複素芳香族環、又は1、2若しくは3の窒素原子が含まれる6員複素芳香族環であり;
REは、1つの窒素原子を含有する3と7の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり;
RFは、少なくとも1つの窒素原子と随意に酸素及びイオウより選択される1つの他の原子を含有する3と10の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系であり;
RGは、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である3と7の間の環原子を含有する単環系の飽和環系であり;
RHは、2つまでの窒素原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環であり;
RLとRNは、それぞれ独立して、その少なくとも1つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である5又は6の環原子を含有する単環系の飽和環系であり;そして
RMは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子を含有する5若しくは6員複素芳香族環である。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、カムシレート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、D及びL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、2−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サッカレート(saccharate)、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D及びL−酒石酸塩、及びトシレートの塩が含まれる。
1以上の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2以上の光学異性体として存在し得る。式(I)の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有するとき、幾何cis/trans(又はZ/E)異性体が可能であり、そして該化合物が、例えば、ケト又はオキシム基を含有する場合、互変異性体の異性(「互変異性」)が起こり得る。単一の化合物が1より多い種類の異性を明示し得ることになる。
個々の立体異性体の製造/単離の慣用技術には、好適な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルHPLCを使用する、ラセミ化合物(又は、塩又は誘導体のラセミ化合物)の分割、又は、好適な光学活性の酸又は塩基、例えば酒石酸とラセミ化合物の反応により生成するジアステレオ異性体の塩の分画結晶化が含まれる。
式(I)の化合物は、PDE−5の阻害剤である。故に、さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物、又はその互変異性体、塩、又は溶媒和物の医薬品として、そして特に、PDE−5の阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる疾患又は状態の治療用の医薬品としての使用を提供する。
別の態様において、治療は、緩和的治療である。
別の態様において、治療は、回復治療である。
さらに本発明は、ある状態を有するか又はそのような状態を有する感受性がある被検者において、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物の治療有効量を被検者へ投与することによってその状態を治療するための方法を含む。別の態様において、状態は、cGMP仲介性の状態である。
1つの態様において、状態は、心臓血管系疾患であり、高血圧症(本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病と関連した高血圧症、アテローム性動脈硬化症と関連した高血圧症、及び腎血管性高血圧症のような);高血圧症と関連した合併症(血管臓器傷害、鬱血性心不全、狭心症、卒中、緑内障、及び腎機能損傷のような);弁閉鎖不全症;安定型、不安定型、及び異型(プリンツメタル)狭心症;末梢血管系疾患;心筋梗塞;卒中;血栓塞栓性疾患;再狭窄;動脈硬化症;アテローム性動脈硬化症;肺動脈性高血圧症;バイパス後血管狭窄;血管形成術(経皮経管的血管形成術、又は経皮経管的冠動脈形成術のような);高脂血症;低酸素性血管収縮;川崎症候群のような血管炎;心不全(鬱血性、非代償性、収縮性、拡張性、左心室心不全、右心室心不全、左心室肥大症のような);レイノー病;子癇前症;妊娠起因性高血圧;心筋症;及び動脈閉塞障害からなる群より選択される心臓血管系疾患が含まれる。別の態様において、状態は、高血圧症である。別の態様において、状態は、肺動脈性高血圧症である。別の態様において、状態は、心不全である。別の態様において、状態は、狭心症である。
本発明は、追加的に、上記に記載の式(I)〜(I−EE)の1以上の化合物の治療有効量を被検者へ投与することによって、PDE−5酵素を被検者において阻害するための方法を含む。
1つの態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物を1以上のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤と同時投与してよい。式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物との使用のための1以上のACE阻害剤の例には、キナプリル(ACCUPRILTMのような)、ペリンドプリル(ACEONTMのような)、カプトプリル(CAPOTENTMのような)、エナラプリル(VASOTECTMのような)、ENALAPRILATTM、ラミプリル(ALTACETMのような)、シラザプリル、デラプリル、ホセノプリル、プリル(MONOPRILTMのような)、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル(LOTENSINTMのような)、リシノプリル(PRINIVILTM又はZESTRILTMのような)、スピラプリル、トランドラプリル(MAVIKTMのような)、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル(UNIVASCTMのような)、又はピボプリルが含まれる。
別の態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物を1以上の有機硝酸塩又はNOドナーと同時投与してよい。「一酸化窒素ドナー」又は「NOドナー」は、一酸化窒素分子種を供与する、放出する、及び/又は直接的又は間接的に移動させる、及び/又は一酸化窒素又は内皮由来放出因子(EDRF)の内因性の産生を in vivo で刺激する、及び/又は一酸化窒素又はEDRFの内因性レベルを in vivo で上昇させる化合物を意味する。「NOドナー」には、一酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含まれる。式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物との使用のための1以上のNOドナーの例には、S−ニトロソチオール、亜硝酸エステル、硝酸エステル、N−オキソ−N−ニトロソアミン、SPM3672、SPM5185、SPM5186、及びそれらの類似体、ナトリウムニトロプルシッド、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミン、SIN−1、又は一酸化窒素シンターゼの様々なアイソザイムの基質が含まれる。
別の態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物を1以上の可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベータ(「sGCa」)と同時投与してよい。
別の態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物をエプレレノン(INSPRATMのような)又はスピロノラクトン(ALDACTONETMのような)のような1以上のアルドステロン受容体アンタゴニストと同時投与してよい。
別の態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物をNIACORTM、NIASPANTM、NICOLARTM、又はSLO−NIACINTMのようなナイアシン、又は1以上のニコチン酸誘導体と同時投与してよい。
別の態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物をコレスチポール(COLESTIDTMのような)、コレスチラミン(LOCHOLESTTM、PREVALITETM、QUESTRANTM、又はQUESTRAN LIGHTTMのような)、コレセベラム(WELCHOLTMのような)のような1以上の胆汁酸封鎖剤と同時投与してよい。
別の態様では、式(I)〜(I−UU)の1以上の化合物をフルバスタチン(LESCOLTMのような)、アトルバスタチン(LIPITORTMのような)、ロバスタチン(ALTOCORTM又はMEVACORTMのような)、プラバスタチン(PRAVACHOLTMのような)、ロスバスタチン(CRESTORTMのような)、又はシンバスタチン(ZOCORTMのような)のような1以上の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤(スタチン類)と同時投与してよい。
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られた標準法を使用して、例えば、直接圧縮、造粒(乾式、湿式、又は融解)、融解凝結、又は押出し成型によって調製してよい。錠剤製剤は、1以上の層を含んでよく、コートされていてもコートされていなくてもよい。
非経口溶液剤の調製に使用する式(I)の化合物の溶解性は、好適な加工処理、例えば、高エネルギースプレー乾燥分散の使用(WO01/47495を参照のこと)によって、及び/又は溶解亢進剤の使用のような、適切な製剤技術の使用によって高めてよい。
局所投与用の製剤は、即時及び/又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する植込みデポー剤として、投与用のより硬い形態で製剤化してよい。
式(II)のカルボン酸を直接、又は好ましくは、酸クロリド中間体を経由して式(III)の対応するアミドへ変換する。カルボジイミド(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)と、随意にHOBT又はHOATのようなヒドロキシトリアゾールといったカップリング剤の存在下に酸の溶液を過剰のアンモニアで処理することによって直接の変換を達成してもよい。好適な溶媒には、ジクロロメタンと酢酸エチルが含まれる。間接的な変換は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中での塩化オキサリル及びN,N−ジメチルホルムアミドで、又は塩化チオニルでの(II)の処理により酸クロリドを形成することによって達成してもよい。次いで、この酸クロリドのジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサンのような好適な溶媒中の溶液をガス状アンモニア又は水性アンモニアで処理して、式(III)のアミドを得る。
R6がR6Aであるとき、この基は、N−アルキル化工程において導入してもよい。式(III)の化合物を、好適な溶媒において−20℃と100℃の間の温度で、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩のような塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、又は三級アミン、例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、又はピリジン、及び適切なクロリド(R6A−Cl)、ブロミド(R6A−Br)、ヨーダイド(R6A−I)、メシレート(R6A−OSO2CH3)又はトシラート(R6A−OSO2Tol)で処理してよい。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、メタノール、エタノール、及びブタノールのような低級アルコール、アセトン及び2−ブタノンのようなケトン、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。
式(V)のアミンを得るための式(IV)の化合物のニトロ基の還元は、例えば、転移又は接触水素化によって、又は溶解金属還元によって達成することができる。
好適な溶媒中のピラゾールカルボキサミド(V)及びホスゲン、又は1,1’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチル、又は炭酸ビス(トリクロロメチル)のようなその同等物の溶液を周囲温度と溶媒の沸点の間の温度で、随意に上昇気圧で、2時間と8時間の間撹拌して、式(VI)の対応するピラゾロピリミジンジオンを得る。好適な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びN,N−ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましくは、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン中のジオンと1〜2当量のカルボニルジイミダゾールの溶液を50℃と80℃の間の温度で18時間加熱する。
N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、又はN,N−ジメチルアニリンのような三級アミンの存在下に、オキシ塩化リン(POCl3)又は二塩化フェニルホスホニル(PhP(O)Cl2)のような好適な塩素化試薬の大過剰量で式(VI)のジオンを上昇温度で8〜48時間処理して、式(VII)の対応するジクロロピラゾロピリミジンを得る。随意に、N,N−ジメチルホルムアミドを触媒として加えることができる。あるいは、塩化テトラエチルアンモニウムのような塩化テトラアルキルアンモニウムの存在下に、上昇温度で、先のジオンを好適な溶媒中のPOCl3又はPhP(O)Cl2で処理する。好適な溶媒には、アセトニトリルとプロピオンニトリルが含まれる。
好適な溶媒中の式(VII)の二塩化物、アミン:HNR1R2、及びN−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、又はトリエチルアミンのような三級アミンの過剰量の溶液を周囲温度又は上昇温度で1時間と24時間の間撹拌して、式(VIII)の対応化合物を得る。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びN−メチルピロリジノンが含まれる。
あるいは、好適な溶媒中のアミン:HNR1R2の溶液を、低温で、ブチルリチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、生じる溶液へ先の二塩化物を加える。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びN−メチルピロリジノンが含まれる。
好適な双極性非プロトン溶媒中の一塩化物(VIII)及びアミン:HNR3R4の溶液を上昇温度で1時間と24時間の間撹拌して、式(I)の対応化合物を得る。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、及びN−メチルピロリジノンが含まれる。N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はトリエチルアミンのような三級アミン、及び/又はフッ化セシウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物供給源の過剰量を随意に含めてよい。この反応は、上昇気圧で、特にアミン:HNR3R4又は溶媒が揮発物質であるときは、密閉容器において実施することが時に必要である。
好ましい条件は以下の通りである:
一塩化物を3〜5当量のアミン:HNR3R4で、そして随意にジメチルスルホキシド又はN−メチルピロリジノン中3〜5当量のN−エチルジイソプロピルアミンで、随意に密封容器において、80〜125℃で12〜18時間処理する;又は
一塩化物を3〜5当量のアミン:HNR3R4と、ジメチルスルホキシド又はN−メチルピロリジノン中1当量のフッ化セシウムで、随意に密封容器において、100〜120℃で処理する;又は
一塩化物を3〜5当量のアミン:HNR3R4で、そして随意に3〜5当量のN−エチルジイソプロピルアミンで、及び/又は随意にN−メチルピロリジノン又はDMSO中のフッ化セシウム又はフッ化テトラエチルアンモニウムの存在下に、マイクロ波照射下で40分間処理する。
ある場合には、工程(f)及び(g)の変換を「ワンポット(one-pot)」操作として、即ち、式(VIII)の一塩化物を単離することなく実施することが可能である。工程(f)に記載するように、式(VII)の化合物をアミン:HNR1R2で処理してから、この混合物へアミン:HNR3R4を加えて、この反応を工程(g)に記載のように先へ進める。
Knorrピラゾール合成の出発材料である式(X)の1,3−ジケトンは、交差クライゼン縮合を使用して、式(IX)の対応メチルケトンより製造することができる。式(IX)のメチルケトンを、好適な塩基の存在下に好適な溶媒中のシュウ酸ジメチルと反応させる。好適な溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。好適な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、及びリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。あるいは、ナトリウムメトキシドを塩基として、メタノールを溶媒として使用してよい。
Knorrピラゾール合成のよく知られた方法論に従って、式(X)の1,3−ジケトンをヒドラジンと反応させて、式(XI)のピラゾールを得てもよい。
Pechmannピラゾール合成のこの変形では、式(XII)のジアゾ化合物をプロピオン酸メチルと反応させて、式(XI)のピラゾールを得る。式(XII)のジアゾ化合物は、対応する一級アミン:R5CH2NH2よりN−アリールスルホニル−N−ニトロソ誘導体を介するような、既知の方法によって製造することができる。
Pechmannピラゾール合成のこの別の変形では、式(XIII)のアセチレンをジアゾ酢酸メチルと反応させて、式(XI)のピラゾールを得る。
次いで、式(XI)の化合物のエステルの加水分解によって、式(XIV)の化合物を得る。この変換は、簡便には、式(XI)の化合物を、好適な溶媒中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属で、約10℃とこの溶媒の沸点の間の温度で処理することによって達成してもよい。好適な溶媒には、が含まれる水、メタノール、エタノールと、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及びジオキサンと水の混合物が含まれる。
ピラゾールのニトロ化はよく知られている。式(XIV)の化合物を硝酸又は硝酸及び硫酸の混合物のようなニトロ化試薬で処理して、式(II)の化合物を得る。
国際特許出願公開公報WO00/24745(製法2,48頁を参照のこと)に記載の方法に従って容易に製造される4−ニトロピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチル(XV)を、上記のパート1,工程(b)に記載の方法に従ってN−アルキル化することができる。このエステル基の加水分解及びエステル交換反応に対する感度は、水酸化アルカリ金属とアルコキシド(メトキシド以外)が塩基として使用し得ず、水とアルコール(メタノール以外)が溶媒としても、助溶媒としても使用し得ないことを意味すると理解されよう。
Chambers et al. (J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985) の方法に従った、式(XVI)のジエステルの1当量の水酸化アルキル金属での選択的加水分解により、置換される窒素の隣にあるエステルを切断して、式(XVIII)の1価の酸を得る。
式(XVIIIA)の化合物、即ち、R6がピラゾロピリミジンのN1位に付く式(XVIII)の化合物は、式(XVII)の化合物より、パート1,工程(a)及び(c)〜(f)の方法に従って入手してもよい。
式(XVIII)のエステルを還元して式(XIX)の一級アルコールを得ることは、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、トリエチルホウ水素化リチウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)のような水素化金属試薬を好適な溶媒において0℃未満の温度で使用して達成することができる。好適な溶媒には、ペンタン、ヘキサン、及びトルエンのような炭化水素、テトラヒドロフランのようなエーテル、及びこれらの混合物が含まれる。あるいは、このエステルは、亜クロム酸銅触媒上、上昇温度及び気圧での水素化によって還元することができる。好ましくは、このエステルは、テトラヒドロフラン中8〜10当量のDIBALで、−78℃と−5℃の間の温度で15分〜1時間処理する。
式(ID)の化合物、即ち、R5がヒドロキシメチルである式(I)の化合物は、式(XIX)のアルコールより、パート1,工程(g)の方法に従って入手してもよい。
XがBrである式(XX)の化合物は、式(XIX)のアルコールより、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、又はプロピオンニトリルのような好適な溶媒における、随意にピリジンの存在下での、臭化水素、又はトリフェニルホスフィン及び臭素の混合物、テトラブロモメタン、又はN−ブロモスクシンイミドでの処理によって製造してもよい。好ましくは、このアルコールは、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンで、室温で1時間処理する。
Xがアルキルスルホネート、アリールスルホネート、又はペルフルオロアルキルスルホネートである式(XX)の化合物は、式(XIX)のアルコールより、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、又はN−メチルモルホリンのような三級アミンの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンにおける、塩化メタンスルホニル(塩化メシル)、塩化トルエンスルホニル(塩化トシル)、又は無水トリフルオロメタンスルホン酸(無水トリフル酸)のような塩化スルホニル又は無水スルホニルでの処理によって製造してもよい。あるいは、ピリジンを溶媒として使用してよく、この場合、三級アミンの使用は必要でない。
式(XXI)の化合物は、式(XX)の対応化合物をナトリウム又はカリウムアルコキシド:NaORa又はKORaで処理することによって入手することができる。あるいは、式(XX)の化合物は、アルコール:RaOHの過剰量とテトラフルオロホウ酸銀(AgBF4)のような触媒で処理してよい。好適な溶媒には、アセトニトリル、N−メチルピロリジノン、及びN,N−ジメチルホルムアミドが含まれる。あるいは、アルコール:RaOHは、反応の後で容易に(例えば、蒸発によって)除去することができるならば、溶媒として使用してよい。
式(XXI)の化合物は、式(XIX)の一級アルコールより、上記のパート(t)での考察に類似した方法を使用する、アルキル化試薬:Ra−Xとの反応によって入手してもよい。このように、式(XIX)のアルコールの好適な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶液を水素化ナトリウムのような強塩基で処理してナトリウムアルコキシドを形成してから、アルキル化剤:Ra−Xで処理してよい。
式(IE)の化合物、即ち、R5がRaOCH2−である式(I)の化合物は、式(XXI)のアルコールより、パート1,工程(g)の方法に従って入手してもよい。
式(XXII)の化合物は、式(XVII)の化合物より、上記のパート1,工程(b)〜(e)の方法に従って入手してもよい。
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物より、上記のパート4,工程(q)の方法に従って入手してもよい。
次いで、この一級アルコールを保護して、PGがアルコール保護基である、式(XXIV)の化合物を得る。好ましい保護基は、トリアルキルシリル基、特にtert−ブチルジメチルシリル基である。好ましくは、このアルコールをジクロロメタン中1.1当量の塩化tert−ブチルジメチルシリルと1.1当量のイミダゾールで、室温で18時間処理する。
式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物より、上記のパート1,工程(f)の方法に従って入手してもよい。
適切な条件を使用して、式(XXV)の化合物を脱保護して式(XIX)の一級アルコールを得る。PGがトリアルキルシリル基であるとき、それは、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物塩で、又はメタノール中塩化水素での処理によって外してよい。好ましくは、PGがtert−ブチルジメチルシリル基であるとき、テトラヒドロフラン中2当量のフッ化テトラブチルアンモニウムで、室温で18時間、又はメタノール中の塩化水素で、室温で18時間の処理によってそれを外す。
5−トリフルオロメチル−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(XXVII)は、M.-A. Plancquaert, M. Redon, Z. Janousek, H. G. Viehe (Tetrahedron, 52(12), 4383-4396 (1996)) の手順に従って、エーテル中のジアゾ酢酸エチル及び2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−1−プロペンの反応によって製造してもよい。
中間体XXVIIは、F. Jin, Y. Xu and Y. Ma (Tett. Let., 33(41), 6161-6164 (1992)) の手順に従って、THF中のトリフルオロアセチルトリフェニルシラン2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾン(0.5当量)、2−ブロモアクリル酸エチル(1当量)、及びトリエチルアミン(1当量)の室温での反応によって製造した。
J. H. Atherton and R. Fields (J. ChemSoc. (C), 1968, 1507-1513) の手順に従って、プロピオル酸エチルをエーテル中の2,2,2−トリフルオロジアゾエタンと反応させて、(XXVII)を得てもよい。
米国特許第4,282,361号に概説される手順に従って、例えば、過マンガン酸カリウムを使用して、市販の3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾールをこのカルボン酸誘導体へ酸化してもよい。
工程(hh)で製造した5−トリフルオロメチル−ピラゾール−3−カルボキシレートを、例えば、よく知られた手順に従ってエタノール性HClと反応させて、エチルエステル、XXVIIへ変換してもよい。
スキーム7
米国特許第4,282,361号、実施例4の手順に従って、硫酸/硝酸混合物を使用して、3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール(市販)をニトロ化する。
米国特許第4,282,361号、実施例5に従って、例えば、過マンガン酸カリウム酸化を使用して、工程(kk)からのニトロ中間体をこのカルボン酸、式XXIXへ酸化することができる。
米国特許第4,282,361号に概説される手順に従ってエタノール性HClを使用して、又は(XXIX)を単にエタノールで処理して十分なジオキサン/HClを加えて還流させることによって、(XXIX)をこのエチルエステルへ変換することができる。
(XXVII)のニトロ化は、例えば、ニトロピラゾール、図(XXVIII)をもたらす手順に従って、硫酸/硝酸混合物と接触させるよく知られた手順を使用して、達成してもよい。
スキーム8
式(XXIX)のカルボン酸は、式(XXXI)の対応アミドへ直接変換しても、酸クロリド中間体を介して変換してもよい。直接の変換は、カルボジイミド(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)のようなカップリング剤と、随意にHOBT又はHOATのようなヒドロキシトリアゾールの存在下に、この酸の溶液を過剰のアンモニアで処理することによって達成してもよい。好適な溶媒には、ジクロロメタンと酢酸エチルが含まれる。間接的な変換は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の塩化オキサリル及びN,N−ジメチルホルムアミドで、又は塩化チオニルでの(XXIX)の処理によって酸クロリドを生成することによって達成してもよい。次いで、この酸クロリドのジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような好適な溶媒の溶液をアンモニアガス又はアンモニア水で処理して、式(II,R5=CF3)のアミドをもたらしてもよい。
R6がR6Aであるとき、この基は、N−アルキル化工程において導入してもよい。式(XXVIII)又は式(XXXI)の化合物を、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩のような塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、又は三級アミン、例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、又はピリジン、及び適切な塩化物(R6A−Cl)、臭化物(R6A−Br)、ヨウ化物(R6A−I)、メシレート(R6A−OSO2CH3)又はトシラート(R6A−OSO2Tol)で、好適な溶媒において、−20℃と100℃の間の温度で処理してよい。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、アセトン及び2−ブタノンのようなケトン、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。
式XXXの化合物は、米国特許第4,282,361号、実施例7の手順に従って、水酸化アンモニウムで還流処理することによって式(II,R5=CF3)の対応化合物へ直接変換してもよい。
スキーム9
式(XIX)のアルコールの酸化は、クロロクロム酸ピリジニウムのようなクロム(VI)試薬、Swern酸化プロトコールにあるような活性化ジメチルスルホキシド試薬、Dess−Martinペルヨージナンのような超多価ヨウ素試薬、又は過ルテン酸テトラ−n−プロピルアンモニウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドの組合せを好適な溶媒において0℃と周囲温度の間の温度で使用して、達成することができる。好適な溶媒には、ジクロロメタンが含まれる。
原理的には、式(XXXII)のアルデヒドは、対応するエステルより、低温でのDIBALでの還元によって製造してもよいが、実際には、この還元をアルデヒドの段階で止めることがきわめて難しいので、一級アルコールが概して主要生成物になる。
式(XXXII)のアルデヒドのグリニャール試薬:RbMgHal(ここで、Rbは、アルキル又はシクロアルキル基であり、Halは、Cl、Br、又はIである)又は有機リチウム試薬:RbLiとの反応により、式(XXXIII)の二級アルコールを得る。
式(XXXIII)の化合物は、一級アルコール類似体について上記スキーム4で考察したように、先へ進めてよい。例えば、上記のスキーム4,工程(s)及び(t)又はスキーム4,工程(u)に記載の方法に従ってそれらをアルキル化して、式(XXXIV)の化合物を得ることができる。
ウィティッヒ反応の方法論を使用して、式(XXXII)のアルデヒドをホスホラン試薬:Ph3P:C(Rc)Rd(ここでRcとRdは、水素、アルキル、又はシクロアルキルである)で処理して、式(XXXV)(ここでは、ピラゾロピリミジン核に隣接した二重結合がある)の化合物をもたらしてもよい。
最終生成物に求められなければ、式(XXXV)の化合物中の二重結合は、接触水素化によって還元してよい。
工程(vv)のウィッティッヒ反応における(メトキシメチレン)トリフェニルホスホランの使用により、式(XXXVII)のエノールエーテルを得る。
式(XXXVII)のエノールエーテルを酸溶液において加水分解して、式(XXXVIII)のアルデヒドを得てもよい。次いで、これらは、式(XXXII)のアルデヒドについて上記に考察したのと同じやり方でさらに修飾してもよい。
実施例1
(1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
以下の化合物は、実施例1の記載に類似した手順に従って製造した。
1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
以下の化合物は、実施例4の記載に類似した手順に従って製造した。
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
以下の化合物は、実施例9の記載に類似した手順に従って製造した。
3−エチル−N 5 −メチル−N 5 −(1−メチルピペリジン−4−イル)−N 7 −ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−{3−エチル−7−(ピラジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
(1−{3−エチル−7−(ピラジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−N 5 −メチル−N 5 −(1−メチルピペリジン−4−イル)−N 7 −(4−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
(1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−{3−エチル−7−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
(1−{3−エチル−7−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
(1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−N 7 −(4−フルオロフェニル)−N 5 −メチル−N 5 −(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1.1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
(1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
3−エチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド
以下の化合物は、実施例55の記載に類似した手順に従って製造した。
3−エチル−N−(4−メチルフェニル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−N−(4−メチルフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−エチル−N 5 −メチル−N 7 −(4−メチルフェニル)−N 5 −(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
N 5 −(2−アミノエチル)−3−エチル−N 7 −ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
以下の化合物は、実施例64の方法を使用し、(R)−2−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンと製法60〜68からの適切な塩化物を用いて製造した。
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
以下の化合物は、実施例105の方法に従って、2−アミノ−3−ピコリンと(R)−2−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンを、そして5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンの代わりに適切なピラゾロピリミジン(製法43〜56)を用いて製造した。
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−(メトキシメチル)−N−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−(エトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(エトキシメチル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(エトキシメチル)−1−(2−プロポキシエチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−(エトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(エトキシメチル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
4−{3−(エトキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
3−(エトキシメチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
3−(エトキシメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
3−(エトキシメチル)−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
N 5 −[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−(エトキシメチル)−N 5 −メチル−N 7 −ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
3−(エトキシメチル)−N−7−ピリミジン−4−イル−N−5−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
1−{3−(エトキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−オール・トリフルオロ酢酸塩
(1−{3−(エトキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール・トリフルオロ酢酸塩
3−(イソプロポキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
4−{3−(イソプロポキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
3−(イソプロポキシメチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
4−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−3−[(4,4,4−トリフルオロブトキシ)メチル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1,3−ビス−(2−エトキシエチル)−N 5 ,N 5 −ジメチル−N 7 −(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
出発材料
以下のピラゾールを出発材料として使用した:
5−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(US4,282,361,実施例7)
5−エチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(WO02/10171,17頁、製法1、合成j)
4−ニトロ−5−プロピル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(WO02/10171,17頁、製法1、合成k)
5−イソプロピル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド:「製法1」を参照のこと
4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド-(WO2000024745)
製法1
5−イソプロピル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
製法2〜14
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
以下の化合物は、製法57,手順Aの記載に類似した手順に従って製造した。
製法57,手順Bの方法に従って、2−アミノ−4−ピコリンを適切なアミンと適切な二環系複素環(製法43〜56)で代用して、以下の化合物を製造した。
2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタノール
5−メチル−4−ニトロ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−アミノ−5−メチル−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1,4−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン
5,7−ジクロロ−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
3−エチル−4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルピラゾール−5−カルボキサミド
4−アミノ−3−エチル−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルピラゾール−5−カルボキサミド
3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1,4−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン
5,7−ジクロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
5−クロロ−3−エチル−N−ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
製法79
5−クロロ−3−エチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
製法80
5−クロロ−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
製法81
5−クロロ−3−エチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
製法82
5−クロロ−3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−3−エチル−N−(4−メチルフェニル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
製法84
5−クロロ−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、メタンとの(1:1)化合物
製法85
1−(2−エトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチル
1−(2−エトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−メチルエステル
製法87
5−カルバモイル−1−(2−エトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
4−アミノ−5−カルバモイル−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
1−(2−エトキシエチル)−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチル
5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチル
[5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
製法92
3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
製法93A
3−(メトキシカルボニル)−4−ニトロ−1−[2−(2,2,2,−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
製法93B
3−(メトキシカルボニル)−4−ニトロ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
工程2.工程1からの1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチル(18.4g,0.052モル)をメタノール(150mL)に溶かして、室温へ冷やした。水酸化カリウム(3.2g,0.057モル)のメタノール(150mL)溶液を室温で加えて、hplcにより認められる完全な変換まで(0.5時間)、この反応を撹拌とともに進行させた。溶媒を真空で除去し、残渣を水(600mL)と酢酸エチル(600mL)の間に分画した。水層を酢酸エチル(2x50mL)で洗浄し、引き続いて水相を塩酸でpH2へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、これらの合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(13.7g,単離収率78%)を無色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ: 4.84 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (q, 2H)。計算値 MS: m/z 342.2 [MH] :観測値 API-MS (相対強度): m/z 342.1 (100) [MH]+。
5−(カルバモイル)−4−ニトロ−1−[2−(2,2,2,−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
4−アミノ−5−カルバモイル−1−[2−(2,2,2,−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
5,7−ジオキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチル
5,7−ジクロロ−1−[2−(2,2,2,−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチル
{5,7−ジクロロ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}メタノール
N−{5−クロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}-ピリミジン−4−イルアミン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−3−(エトキシメチル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミンの製造
3−(2−シクロペンチル−2−エトキシエチル)−1−(2−エトキシエチル)−N−5−,N−5−ジメチル−N−7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−3−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−5−クロロ−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−3−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−5−クロロ−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−5−メチル−1H−ピラゾール
3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
エチル1−(2−エトキシエチル)−3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−アミノ−1−(2−エトキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−(2−エトキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン
1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン
5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−5,7−ジクロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチル
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
[5−ジメチルアミノ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
5−ジメチルアミノ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド
{5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}アセトアルデヒド
2−{5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}エタノール
3−(2−クロロエチル)−1−(2−エトキシエチル)−N 5 ,N 5 −ジメチル−N 7 −(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
5−クロロ−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸メチル
製法151
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
製法152
[5−ジメチルアミノ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
製法153
5−ジメチルアミノ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド
製法154
N−[5−クロロ−3−クロロメチル−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−yl]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
製法155
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド
製法156
N−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリミジン−4−イルアミン
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
製法158
5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
4−{3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−{1−(2−エトキシエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−{1−(2−エトキシエチル)−3−ホルミル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
製法164〜172
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム:R7MgXを使用すること以外は製法163の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい:
4−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−(2−エトキシエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−(2−エトキシエチル)−3−ホルミル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−(2−エトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
製法177〜184
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム:R7MgXを使用すること以外は製法176の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい:
3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
(2R)−4−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
(2R)−4−[1−(2−エトキシエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
(R)−4−(1−(2−エトキシエチル)−3−ホルミル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
(R)−4−(1−(2−エトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム:R7MgXを使用すること以外は製法189の手順に従うことによって、以下の化合物を製造することができる:
(R)−4−(3−(1−クロロエチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
以下のクロロ化合物は、4−(1−(2−エトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(R)−ベンジル(製法199)の代わりに製法189〜198に従って製造した適切なアルコールを使用することによって製造してもよい。
(R)−4−(3−(1−エトキシエチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
以下のエチルオキシ化合物は、製法209に従って、4−(3−(1−クロロエチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(R)−ベンジル(製法199)の代わりに製法200〜208に従って製造した適切なクロロ誘導体を使用することによって製造してもよい。
{5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}アセトアルデヒド
2−{5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}エタノール
3−(2−クロロエチル)−1−(2−エトキシエチル)−N−5−,N−5−ジメチル−N−7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
1,3−ビス(2−エトキシエチル)−N−5−,N−5−ジメチル−N−7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
4−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−[1−(2−エトキシエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−[1−(2−エトキシエチル)−3−ホルミル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−[1−(2−エトキシエチル)−3−(2−オキソエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−[1−(2−エトキシエチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−[3−(2−クロロエチル)−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−[1,3−ビス(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
1,3−ビス(2−エトキシエチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
3−(2−クロロブチル)−1−(2−エトキシエチル)−N〜5〜,N〜5〜−ジメチル−N〜7〜−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
以下のクロロ化合物は、製法231で1−{5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}ブタン−2−オールの代わりに製法231により製造した適切なアルコールを使用することによって製造してもよい。
3−(2−エトキシブチル)−1−(2−エトキシエチル)−N−5−,N−5−ジメチル−N−7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
1−(2−エトキシエチル)−3−(2−エトキシ−3−メチルブチル)−N−5−,N−5−ジメチル−N−7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
3−(2−シクロプロピル−2−エトキシエチル)−1−(2−エトキシエチル)−N−5−,N−5−ジメチル−N−7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5,7−ジクロロ−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−11H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
1−(7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)エタノール
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム:R7MgXを使用すること以外は実施例320の手順に従うことによって、以下の化合物を製造することができる:
1−(7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)エタノール
製法164〜172の適切なアルコールの代わりに実施例329の特定アルコールを使用すること以外は実施例329の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい:
1−(1−(2−エトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)エタノール
4−(1−(2−エトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(製法176)の代わりに製法177〜184からの適切なアルコールを使用すること以外は実施例339の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい:
以下の化合物は、製法189〜198で製造した化合物を使用して、T.Greene and P. G. M. Wuts, 「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク(1991)、335-338頁 に概説される手順に従ってベンジルカルバメート(Cbz)基を外して、製造してもよい。
以下の化合物は、製法209〜219で製造した化合物を使用して、T.Greene and P. G. M. Wuts, 「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク(1991)、335-338頁 に概説される手順に従ってベンジルカルバメート(Cbz)基を外して、製造してもよい。
1−{5−(ジメチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}ブタン−2−オール
別の態様において、本発明の化合物は:
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
3−イソプロピル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−イソプロピル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
3−イソプロピル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3S)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
3−エチル−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;及び
(3S)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
からなる群より選択される。
(3S)−1−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;及び
(3R)−1−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
からなる群より選択される。
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;及び
(3R)−1−{3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
からなる群より選択される。
(3R)−1−{3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;及び
(3S)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
からなる群より選択される。
(3S)−1−{7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{1−(2−エトキシエチル)−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボン酸;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;及び
(3S)−N−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
からなる群より選択される。
(3S)−N−{3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3S)−N−{1−(2−エトキシエチル)−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;及び
(3R)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
からなる群より選択される。
(3R)−1−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−イソプロピル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−エチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{3−イソプロピル−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−{1−(2−エトキシエチル)−7−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−カルボキサミド;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−イソプロピル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−イソプロピル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−イソプロピル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される。
式(VII):
好ましいのは、式(VIIA):
式(VIII):
好ましいのは、式(VIIIA):
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する;
PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する;
CDIは、N,N’−カルボニルジイミダゾールを意味する;
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する;
Mukaiyama(向山)試薬は、2−クロロ−1−メチルピリジニウム・ヨウ化物を意味する;
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する;
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味する;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する;
ヒューニッヒ塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味する;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味する;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味する;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンを意味する;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味する;
NMOは、4−メチルモルホリンN−オキシドを意味する;
KHMDSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味する;
NaHMDSは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味する;
DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味する;
DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する;
DIBALは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する;
Dess−Martinペルヨージナンは、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オンを意味する;
TBDMS−Clは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味する;
TMS−Clは、クロロトリメチルシランを意味する;
BOCは、tert−ブトキシカルボニルを意味する;
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味する;
MeOHは、メタノールを意味し、EtOHは、エタノールを意味して、EtOAcは、酢酸エチルを意味する;
THFは、テトラヒドロフランを意味し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味して、DCMは、ジクロロメタンを意味する;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;
AcOHは、酢酸を意味する;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する。
アッセイ
本発明の化合物は、サイクリックグアニレート一リン酸(cGMP)特異的なホスホジエステラーゼ5型の阻害剤(PDE−5阻害剤)である。本発明による使用に適した好ましい化合物は、強力で選択的なPDE−5阻害剤である。サイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)及びサイクリックアデノシン3’,5’−一リン酸(cAMP)ホスホジエステラーゼに対する in vitro PDE阻害活性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害に必要とされる化合物の濃度)の測定によって定量することができる。
方法A:PDE−5阻害シンチレーション近似アッセイ(SPA)−ヒト血小板
このアッセイは、ヒト血小板より単離したPDE5を利用する in vitro アッセイにおいて、ヒト血小板PDE5酵素活性の試験化合物による阻害を測定する。PDE5酵素は、Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 に記載のように、本質的には、Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979 の方法の変法によって血小板より単離することができる。PDE5は、[3H]cGMPの5’ヌクレオチド[3H]GMPへの加水分解を触媒する。[3H]GMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズへ結合して、シンチレーション計数によって検出される。要約すると、シンチレーション近似アッセイでは、変動する試験化合物濃度と低い基質(cGMP又はcAMP,比率3:1の非標識:[3H]標識、1/3Km以下の濃度、IC50がKiにほぼ等しくなるように)の存在下に一定量の酵素をアッセイすることによって試験化合物の効果を検討した。酵素活性の阻害は、非阻害対照の全PDE5活性に比較して計算する。
試薬
緩衝液A: 20mM Tris−HCl,5mM MgCl2(pH7.4)
緩衝液B: 緩衝液A(酵素緩衝液)中2mg/ml BSA
cGMP基質: アッセイ中500nMの最終濃度
加える3H−標識基質の量は、[3H]cGMPの比活性に依存して、これを緩衝液A中10mMストックの冷cGMPで希釈して、アッセイ中500nMの最終基質濃度とする。
SPAビーズ: dH2Oで20mg/ml懸濁液に調製する。
この方法は、方法Aの改変プロトコールである。
このアッセイは、ヒト血小板より単離したPDE5を利用する in vitro アッセイにおいて、試験化合物によるヒト血小板PDE5酵素活性の阻害を測定する。PDE5は、[3H]cGMPの5’ヌクレオチド[3H]GMPへの加水分解を触媒する。[3H]GMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズへ結合して、シンチレーション計数によって検出される。酵素活性の阻害は、非阻害対照の全PDE5活性に比較して計算する。
試薬
緩衝液A: 20mM Tris−HCl,5mM MgCl2(pH7.4)
緩衝液B: 緩衝液A(酵素緩衝液)中2mg/ml BSA
cGMP基質: アッセイ中50nMの最終濃度
加える3H−標識基質の量は、[3H]cGMPの比活性に依存して、これを緩衝液Aで希釈する。
SPAビーズ: dH2Oで4mg/ml懸濁液に調製する。
方法C:大動脈リングアッセイ
このプロトコールは、試験化合物へ曝露されたラット大動脈リングの直接的な弛緩を測定するための手順を記載する。このアッセイにおいて、PDE5阻害化合物は、安定な外因性NOドナー、DETA−NOにより誘発されるcGMPシグナルを高めることによって、大動脈リングの弛緩を惹起する。化合物誘発性弛緩のEC50を効力の指標として95%信頼区間で計算する。
方法Cのプロトコールを改変して、大動脈リングデータを作成するための代わりのプロトコールを提供することができる。この改変プロトコールでは、リング(表皮剥落リング)を調製することに先立って、突起(fingers)の間の血管内腔を一緒に穏やかに擦ることによって、はじめに内皮を除去する。静止張力を2グラムに設定して、フェニレフリンの最大濃度(1μM)に対する血管収縮応答を評価し、ウォッシュアウト期間の後で)300nMのフェニレフリンに対するさらに2回の曝露を続ける。ノルアドレナリンに対する濃度−応答相関性を0.1〜300nMの濃度範囲にわたって各組織で作成する。別のウォッシュアウト期間の後で、化合物試験のためにノルアドレナリンのEC90濃度で組織を収縮させる。
方法E:CulexTMアッセイ
試験化合物や他の降圧剤の全身動脈圧を低下させる効力を評価するために、意識のあるカニューレ挿入前の高血圧自然発症ラット(SHR)モデルを使用する。このモデルへ自動血液サンプラー(ABS)を組み込む。CulexTMABSシステムは、ラップトップコンピュータ、4つのコントロールユニット、及び代謝ケージから構成される。このシステムは、1匹のラットから、動物に対して不当なストレスを引き起こすことなく、多数の血液試料を採取することを可能にする。さらに、このシステムは、バイオマーカーの同定に潜在的に使用し得る尿試料の採取を可能にする。このアプローチにより、効力及び標準PK試験を有意識の非拘束SHRラットで行って、化合物スクリーニングの速度を加速させると同時に、血漿のフリー薬物濃度又は潜在的なバイオマーカーと薬理学的効果(平均動脈圧の低下)の間の関係を明確化する。
イソフルラン麻酔マシーン(酸素が機械の内部チャンバを通過するときにある範囲の百分率にわたってイソフルランを送達するように較正されている)を介したイソフルランガスで高血圧自然発症ラット(SHR)を麻酔する。この動物を導入チャンバに入れて、イソフルランを4〜5%で投与して、麻酔の外科水準へ到達させる。次いで、外科手技の間、ノーズコーン(nose cone)を介してそれを1〜2%に維持し、外科テーブル上の小型イソフルラン麻酔デバイスを介してイソフルランを送達する。
この実験プロトコールは、試験化合物により血圧低下をスクリーニングするために設計されている。高血圧自然発症ラット(SHR)に頚静脈と頚動脈でカニューレ挿入し;それぞれ、一方を化合物投与のため、他方を直接の血圧測定のためとする。動物は、手術の後で完全に意識があり、すべての実験は、1日の作業日内で行う。血圧低下が評価すべき主要変数である。しかしながら、収縮期及び拡張期の血圧と心拍数のデータも採取する。ラットには上昇的又は累積的なやり方で投薬して、この方式に続く応答を観察する。この特別な方法により、同じ動物を使用して、1より多い化合物又は化合物の頻回用量の1日でのスクリーニングも可能になる。
麻酔:ラットは、5%イソフルランで有効に麻酔する。切開部位を剃毛して、無菌的に外科手術用に準備する。次いで、ラットを、加熱パッド、補充イソフルランのある外科領域へ移して、37℃に維持し、外科手術の手順を通してイソフルランを有効にする。
Claims (15)
- (1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
(1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−5−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
2−(4−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−イル)エタノール;
N,N−ジエチル−1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−イル)メタノール;及び
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩。 - 3−エチル−5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
((3R)−1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−イル)メタノール;
((3S)−1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピロリジン−3−イル)メタノール;
3−エチル−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
(1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−(ピラジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−エチル−7−(ピラジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピラジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;及び
3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−エチル−7−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−N7−(4−フルオロフェニル)−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−エチル−7−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−{3−エチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−3−イル)メタノール;
5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
(1−{3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
3−エチル−N−(4−メチルフェニル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 3−エチル−N−(4−メチルフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−エチル−N5−メチル−N7−(4−メチルフェニル)−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
N5−(2−アミノエチル)−3−エチル−N7−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
N5−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 1−ベンジルピロリジン−3−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
4−({1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(6−エチルピリジン−2−イル)−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
N7−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(6−エチルピリジン−2−イル)−N5−メチル−N5−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
N7−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(3−メチルフェニル)−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−メチルフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(3−メチルフェニル)−N5−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ピリジン−2−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−({1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}アミノ)ピリジン−2(1H)−オン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−フルオロフェニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−{[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}ピリジン−2(1H)−オン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−メトキシフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−フェニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−{[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}ピリジン−2(1H)−オン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−フルオロフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−メトキシフェニル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−メトキシフェニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(6−メチルピリジン−2−イル)−N5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
5−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
5−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−ピペリジン−4−イル−N7−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(6−メチルピリジン−2−イル)−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−N7−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N7−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(6−メチルピリジン−2−イル)−N5−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−N7−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−{1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−[1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−(3−クロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−フェニル−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(3−フルオロフェニル)−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(3−メトキシフェニル)−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N7−(4−フルオロフェニル)−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
N7−(3−クロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−N−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−(メトキシメチル)−N−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−(エトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(エトキシメチル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(エトキシメチル)−1−(2−プロポキシエチル)−N−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−(メトキシメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−(エトキシメチル)−N−(6−エチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−(エトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(エトキシメチル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
4−{3−(エトキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩;
3−(エトキシメチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(エトキシメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 3−(エトキシメチル)−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
N5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−(エトキシメチル)−N5−メチル−N7−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(エトキシメチル)−N−7−ピリミジン−4−イル−N−5−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩;
1−{3−(エトキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−オール・トリフルオロ酢酸塩;
(1−{3−(エトキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール・トリフルオロ酢酸塩;
3−(イソプロポキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
4−{3−(イソプロポキシメチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩;
3−(イソプロポキシメチル)−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
4−{7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
3−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−3−[(4,4,4−トリフルオロブトキシ)メチル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
5−ピペラジン−1−イル−N−ピリミジン−4−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン;
1,3−ビス−(2−エトキシエチル)−N5,N5−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- PDE−5の阻害が哺乳動物において有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療の方法であって、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 請求項1又は14に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、PDE−5の阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における使用。
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