JP7208142B2 - Rhoキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
pは、ゼロまたは1~3の整数であり;
それぞれのRは、存在する場合、ハロゲンであり;
R0及びR1は、
-H、
ハロゲン、
-NR7R8、
-CN、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル
(C3~C10)シクロアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C5~C7)シクロアルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
(C2~C6)ヒドロキシアルキニル、
アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
このアリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ここで、
ハロゲン、
-OH、
-CN、
-NR7R8、
-CH2NR7R8、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
(C2~C6)ヒドロキシアルキニル;
から選択される1つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく;
R2及びR3は、同一または異なって、
-H、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
(C3~C10)シクロアルキル、
(C3~C8)ヘテロシクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール(C1~C6)アルキル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル
(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、
(C3~C8)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、-CN、-OH、(C1~C8)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1~C6)アルキル、カルバモイル、(C1~C6)アミノアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の基によってさらに置換されていてもよく;あるいは、
R2及びR3は、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式の、飽和もしくは部分的に飽和のヘテロ環ラジカル、好ましくは、4~6員の単環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも1個のさらなる環炭素原子は、N、SもしくはOから独立して選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子によって置き換わっていてもよく、及び/または-オキソ(=O)置換基を有し得、前記ヘテロ環ラジカルは、スピロ二置換、及び追加で5~6員の、環式もしくはヘテロ環式の、飽和、部分的に飽和もしくは芳香族の環を形成する隣接またはビシナルの2個の原子上の置換をさらに含んでいてもよく;
前記ヘテロ環ラジカルは、ここで、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
-NR7R8、
-CH2NR7R8、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
(C2~C6)ヒドロキシアルキニル、
(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)アルカノイル、
カルバモイル、
(C3~C6)シクロアルキル-カルボニル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-カルボニル、
アリール(C1~C6)アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
ヘテロアリール-カルボニル
ヘテロアリールオキシル、
(C3~C6)シクロアルキル、
(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択される1つまたは複数の基で、さらに置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、(C1~C8)アルキル、(C1~C10)アルコキシ、(C1~C6)アルキルチオ、(C1~C6)アミノアルキル、(C1~C6)アミノアルコキシル、カルバモイル、(C1~C6)アルキル-スルホニルによってさらに置換されていてもよく;
R4及びR5は、それぞれ存在が独立して、
H、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)シクロアルキル-カルボニル
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-カルボニル
アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
からなる群中で選択され;
ここで、任意の前記(C3~C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
-OH、
(C1~C6)アルキル
から選択される1つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく;
R6は、-H、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R7及びR8は、それぞれ存在が独立して、
H、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルの群中で選択され;
ここで、任意の前記アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
-OH、
(C1~C6)アルキル
から選択される1つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく;あるいは、
R7及びR8は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、4~6員のヘテロ環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも1個のさらなる環炭素原子は、N、SまたはOから選択される少なくとも1つの基によって置き換わり得;
前記ヘテロ環ラジカルは、
H、
-CN、
ハロゲン、
-オキソ、
-NR7R8
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
アルカノイル
から選択される基によってさらに置換され得る]
及びその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物に関する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、式(I)の化合物の誘導体であって、親化合物が、遊離酸または遊離塩基の基のいずれかが、存在する場合、薬学的に許容されるように通常意図されている任意の塩基または酸との対応する付加塩に変換されることによって、適切に修飾される、式(I)の化合物の誘導体を指す。
式Ib
[式中、R9は、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)アルカノイル、
カルバモイル、
(C3~C6)シクロアルキル-カルボニル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-カルボニル、
アリール(C1~C6)アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
ヘテロアリール-カルボニル、
ヘテロアリールオキシル、
(C3~C6)シクロアルキル、
(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、(C1~C8)アルキル、(C1~C10)アルコキシ、(C1~C6)アルキルチオ、(C1~C6)アミノアルキル、(C1~C6)アミノアルコキシル、カルバモイル、(C1~C6)アルキル-スルホニルの1つまたは複数によってさらに置換されていてもよく;
ここで、前記ピペラジン環が、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル及びアリールからなる群中で選択される1つまたは複数の置換基R10によってさらに置換されていてもよく;
他のすべての可変基が、上記で定義される通りである]
によって表される、上記で定義される式(I)の化合物を対象とする。
[式中、
X1及びX2が、両方ともCH基であり;
pが、ゼロまたは1~3の整数であり;
それぞれのRが、存在する場合、ハロゲンであり;
R0が、-Hであり;
R1が、
-CN、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル
からなる群から独立して選択され;
R2が、-Hであり;
R3が、
(C3~C10)シクロアルキル、
(C3~C8)ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル
からなる群から選択され;
前記ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれが、1つまたは複数の(C1~C8)アルキルもしくは(C1~C6)ヒドロキシアルキルによってさらに置換されていてもよく;
R4及びR5が、両方ともHであり;
R6が、-Hである]
及びその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
X1及びX2が、それぞれ存在が独立して、CH基または窒素原子であり;
pが、ゼロまたは1~3の整数であり;
それぞれのRが、存在する場合、フルオロであり;
R0が、-H、またはメチルである、(C1~C6)アルキルであり、
R1が、
-H、
ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロである、ハロゲン、
-NR7R8、
-CN、
メチルである、(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルである、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
メトキシメチルである、(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
シクロプロピルである、(C3~C10)シクロアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C5~C7)シクロアルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
ヒドロキシプロピニルである、(C2~C6)ヒドロキシアルキニル、
フェニル、ヒドロキシフェニルである、アリール、
イソキサゾリル、N-メチルイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、N-エチルピラゾリル、チオフェニル-カルボニトリルである、ヘテロアリール、及び
ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニルである、(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
R2が、-H、またはメチルである、(C1~C6)アルキルであり、
R3が、
メチルである、(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルである、(C1~C6)アミノアルキル、
メトキシプロピルである、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
シクロヘキシル、ヒドロキシメチルシクロヘキシル、ヒドロキシエチルシクロヘキシル、シアノ-シクロヘキシル、4-アミノカルボニル-シクロヘキサン-4-イル、4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサン-4-イルである、(C3~C10)シクロアルキル、
N-メチルピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-N-メチルピペリジニル、N-ベンジルピペリジニル、N-メチルアゼチジン-3-イル、テトラヒドロピラニル、4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロピラン-4-イル、キヌクリジニルである、(C3~C8)ヘテロシクロアルキル、
フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジヒドロインデニルである、アリール、
チアゾリル、ピリジニル、クロロピリジニル、イソキノリニルである、ヘテロアリール、
ベンジル、o-、m-、p-ヒドロキシメチルベンジル、フェネチルである、アリール(C1~C6)アルキル、
(ピリジニル)エチル、(チオフェン-イル)メチル、(N-フェニル-ピラゾリル)エチルである、ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
シクロヘキシルメチルである、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、
(ピペリジン-4-イル)メチル、(N-ベンジルピペリジニル)メチル、(N-メチルピペリジン-4-イル)メチル、N-メチルアゼチジン-3-イル-メチル、モルホリノプロピルである、(C3~C8)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル
からなる群から独立して選択され;あるいは、
R2及びR3が、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン-N-イル、メチルピペラジン-N-イル、フェニル-N-メチルピペラジン-N-イル、N-フェニル-ピペラジン-N-イル、トリメチルピペラジン-N-イル、4-ベンジル-3,5-ジメチルピペラジン-N-イル、(ヒドロキシメチル)-N-メチルピペラジン-N-イル、アセチル(ピペラジン-N-イル)、フェニルアセチル(ピペラジン-N-イル)、ベンゾイル(ピペラジン-N-イル)、4-(((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル、シクロプロピル(ピペラジン-N-イル)、シクロプロピルメチル(ピペラジン-N-イル)、シクロプロパンカルボニル(ピペラジン-N-イル)、シクロヘキサンカルボニル(ピペラジン-N-イル)、N-メチルピペリジン-4-カルボニル(ピペラジン-N-イル)、4-(ピリジン-3-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-(1メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-(1メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-(1H-チアゾール-4-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-ジメチルアミノカルボニル(ピペラジン-N-イル)、(フェニルスルホニル)ピペラジン-N-イル、(ピリジニル)ピペラジン-N-イル、(ピリジニルメチル)ピペラジン-N-イル、(メトキシエチル)ピペラジン-N-イル、(ベンジル)ピペラジン-N-イル、(メトキシベンジル)ピペラジン-N-イル、(3-(ジメチルアミノプロポキシ)ベンジル)ピペラジン-N-イル、(フルオロベンジル)ピペラジン-N-イル、(メチルベンジル)ピペラジン-N-イル、N-(((メチルアミノカルボニル)フェニル)メチル)ピペラジン-N-イル、N-(((メチルアミノカルボニル)フラニル)メチル)ピペラジン-N-イル、(フェネチル)ピペラジン-N-イル、(ピリミジニルメチル)ピペラジン-N-イル、(2(メチルチオ)ピリミジニルメチル)ピペラジン-N-イル、(((メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((N-メチル-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((メチルチアゾリル)メチル)ピペラジン-N-イル、((ピラジン-2-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-N-イル、(キノキサリン-2-イルメチル)ピペラジン-N-イル、((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、(ピリダジン-4-イルメチル)ピペラジン-N-イル、
ピロリジン-N-イル、フェニルピロリジン-N-イル、(ピリジニル)ピロリジン-N-イル、
ピペリジン-N-イル、(ジメチルアミノ)ピペリジン-N-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-N-イル、ベンジルピペリジン-N-イル、ベンジルヒドロキシピペリジン-N-イル、ピリジニルピペリジン-N-イル、ピリジニルオキシピペリジン-N-イル、(フェニルスルホニル)ピペリジン-N-イル、
4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル、
フェニルモルホリン-N-イル、
3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-N-イル、3-(ジメチルアミノ)メチル-アゼチジン-N-イル、
3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-N-イル、3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-N-イル、3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-N-イルである、単環式の基、
または、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル、3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)、1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルまたは5-メチル-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルである、二環式の基
を形成し;
R4が、H、メチルである、(C1~C6)アルキル、シクロヘキシルメチルである、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)、及びシクロヘキシルカルボニルまたは(ピロリジン-3-イル)カルボニルである、(C3~C6)シクロアルキル-カルボニルからなる群中で選択され;
R5が、H、メチルである、(C1~C6)アルキルからなる群中で独立して選択され;
R6が、H、メチルである、(C1~C6)アルキルからなる群から選択される、
式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物である。
一般的な実験の詳細
反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下では行わず、すべての溶媒及び市販の試薬は、受け取ったままで使用した。
40℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する100×2.1mmのAcquity BEH)を備えたWaters Micromass ZQ2000質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
40℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する100×2.1mmのAcquity BEH)を備えたWaters Micromass ZQ2000質量分析計、A:水+0.1%アンモニア水;B:MeCN+0.1%アンモニア水で溶出。
40℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する100×2.1mmのAcquity BEH)を備えたQuattro Micro質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
40℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する50×2.1mmのAcquity CSH)を備えたQDa質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
40℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する50×2.1mmのAcquity BEH)を備えたQDa質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
50℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する50×2.1mmのAcquity BEH)を備えたQDa質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
C18-逆相カラム(30×4.6mmのPhenomenex Luna、3μmの粒子径)を備えたWaters PlatformLC、A:水+0.1%ギ酸;B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出。
50℃で維持したC18-逆相カラム(1.7μmの粒子径を有する50×2.1mmのAcquity BEH)を備えたQDa質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
C18-逆相カラム(3μmの粒子径を有する30×4.6mmのPhenomenex Luna)を備えたQZ質量分析計、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
室温で維持したXSELECT CSH Prep C18カラム(19×250mm、5μmのOBD)を備えたAgilent Technologies 1260 Infinity精製システム
移動相A:0.1%ギ酸水
移動相B:0.1%アセトニトリル中ギ酸
流速:20ml/分
グラジエントプログラム:10%~95%、22分、特定の集中グラジエントの周辺が中心
試料:20~60mg/mlのDMSO(+任意に、ギ酸及び水)中溶液の注入
室温で維持したXBridge Prep C18 OBDカラム(19×250 mm、5μmのOBD)を備えたAgilent Technologies 1260 Infinity精製システム
移動相A:0.1%アンモニア水
移動相B:0.1%アセトニトリル中アンモニア
流速:20ml/分
グラジエントプログラム:10%~95%、22分、特定の集中グラジエントの周辺が中心
試料:20~60mg/mlのDMSO(+任意に、ギ酸及び水)中溶液の注入
臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を、Waters Thar Prep100 preparative SFCシステム(P200 CO2ポンプ、2545モディファイアーポンプ、2998 UV/VIS検出器、スタックド注入モジュールを備えた2767液体ハンドラー)またはWaters Thar Investigatorセミ分取システム(Waters流体デリバリーモジュール、2998 UV/VIS検出器、Waters画分回収モジュール)のいずれかを使用して行った。使用したカラム及びイソクラティック法をそれぞれの化合物について示し、単一のエナンチオマーは、所与の方法を使用して分析した。一部の化合物は、必要な%ee純度を達成するために、2回目の精製プロセスが行われ得る。
化合物をHPLCによって精製した場合、これは、C18逆相カラム(5μmの粒子径を有する250×21.2mmのPhenomenex Kinetex)で行った。特定の溶出混合物を記載し、特に明記しない限り、ピークはUV(254nm)によって検出した。通常、純粋な生成物を含有する画分をひとまとめにし、凍結乾燥して、固体を得た。
化合物をHPLCによって精製した場合、これは、C18逆相カラム(5μmの粒子径を有する250×21.2mmのPhenomenex Kinetex EVO)で行った。特定の溶出混合物を記載し、特に明記しない限り、ピークはUV(254nm)によって検出した。通常、純粋な生成物を含有する画分をひとまとめにし、凍結乾燥して、固体を得た。
エナンチオマーを、Chiralpak ICカラム(21×250mm、5μM)を使用して、18mL/分の流速で15%のヘプタン中エタノール(0.5%DEA)で溶出させるキラルHPLCによって分離した。
COMU (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
h 時間
HATU (1-[ ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IMS 工業用変性アルコール
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MDAP 質量分析自動精製
MeCN アセトニトリル
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd2(dppf)2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Rt 保持時間
RT 室温
SFC 臨界流体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
XPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
実施例1
3-フルオロ-L-チロシン(6.0g、30.12mmol)をメタノール(120mL)に懸濁させ、混合物を氷浴中で冷却した。塩化チオニル(11mL、150.6mmol)を滴下添加した。混合物をRTまで温め、次いで、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(50mL)に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水を使用して混合物を塩基性化した後、生成物を酢酸エチル(4×40mL)に抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、所望の生成物をベージュ色固体(4.55g)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 0.65分, m/z 214.1 [M+H]+
中間体1A-a(4.55g、21.34mmol)をDCM(153mL)及びTHF(77mL)の混合物に懸濁させた。混合物を氷浴中で冷却し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(5.12g、23.47mmol)を添加した。反応混合物をRTまで温め、4h撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を、120gのSiカートリッジにおいて、0~10%の2MのDCM中のメタノール性アンモニアで溶出させて、クロマトグラフ分離した。中間体1B-aを黄色ガム状物(5.96g)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.29分, m/z 336.2 [M+Na]+
4-ブロモ-3-メチル-7-アザインドール(4.0g、18.95mmol)をDMF(37mL)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.14g、28.43mmol)を添加し、混合物を、窒素流下、1h撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(4.0mL、22.74mmol)を滴下添加し、次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌した。水(20mL)でクエンチ後、生成物を酢酸エチル(3×20mL)に抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、120gのSiカートリッジにおいて、0~25%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離して、中間体1C-aを無色油状物(3.78g)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.90分, m/z 341.1/343.0 [M+H]+
トルエン(224mL)中の中間体1B-a(5.96g、19.02mmol)ならびに1C-a(6.09g、17.84mmol)、Pd2(dba)3(0.82g、0.89mmol)、XPhos(0.85g、1.78mmol)及び炭酸カリウム(5.42g、39.25mmol)の混合物を、アルゴンのブランケット下、5分間超音波処理した。混合物を100℃で3h加熱し、次いで、RTまで放冷し、セライト(登録商標)を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(40mL)に入れ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、300gのSiカートリッジにおいて、0~50%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物をベージュ色固体(4.85g)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.88分, m/z 574.4 [M+H]+
中間体1D-a(4.85g、8.45mmol)を、メタノール(42mL)、水(42mL)及びTHF(21mL)の混合物に溶解した。水酸化リチウム水和物(1.06g、25.35mmol)を添加し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。溶媒を減らし、生成物を酢酸エチル(3×20mL)に抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、ベージュ色固体(4.74g)を得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.79分, m/z 560.4 [M+H]+
中間体1E-a(500mg、0.89mmol)、1-メチルピペリジン-4-アミン(112mg、0.98mmol)及びCOMU(457mg、1.07mmol)をDCM(15mL)に溶解し、DIPEA(0.35mL、1.96mmol)を添加した。反応物をRTで2.5h撹拌し、次いで、さらなる量の4-アミノ-1-メチルピペリジン(55mg、0.49mmol)を添加した。撹拌をさらに2h継続した。水(15mL)を添加し、DCM層を分離した。水層をDCM(2×10mL)でさらに抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、40gのSiカートリッジにおいて、0~10%の2MのDCM中のメタノール性アンモニアで溶出させる、クロマトグラフィーによって精製した。中間体1F-aを黄色固体(418mg)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.27分, m/z 656.3 [M+H]+
中間体1F-a(418mg、0.64mmol)を、DCM(7.1mL)及びTFA(7.1mL)の混合物に溶解し、反応物をRTで4h撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、2Mのメタノール性アンモニアで溶出させる10gのSCX-2カートリッジに入れた。18h直立させた後、アンモニア溶液を蒸発させて残渣を得て、これを、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製した。実施例1を白色固体(111mg)として得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.69分, m/z 425.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.9, 13.3 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 3H), 2.38 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.69 (s, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
実施例2~130
以下の中間体を、中間体1B-aと同様の方法で、実施例1の工程Aにおいてチロシンを表示の出発原料で置き換えることによって、調製した。
以下の中間体を、中間体1C-aと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
以下の中間体を、中間体1D-aと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
以下の中間体を、中間体1E-aと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
以下の実施例を、実施例1と同様の方法で、同じ合成順序に従って、工程Fにおいて表示の中間体1E及び下記の表中のアミン出発原料を置き換えることによって、調製した。
4-ブロモ-7-アザインドール(5.0g、28.90mmol)をDMF(40mL)に溶解し、溶液を、窒素流下、RTで撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.50g、37.58mmol)を分割して添加し、反応物を30分間撹拌した。4-トルエンスルホニルクロリド(5.77g、30.37mmol)のDMF(10mL)溶液を10分かけて滴下添加し、次いで、反応物をさらに2h撹拌した。反応混合物を注意深く冷水(100mL)に注ぎ、30分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥した。生成物をオフホワイト固体(9.12g)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.59分, m/z 351.1/353.1 [M+H]+
中間体1B-c(500mg、1.69mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(306mg、2.03mmol)及びイミダゾール(288mg、5.25mmol)のDMF(10mL)溶液を、RTで18h撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と水(15mL)の間で分配し、有機層を分離し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、所望の生成物を無色油状物(769mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.89分, m/z 432.4 [M+Na]+
水素化ナトリウム(72mg、1.80mmol)を、THF(10mL)及びDMF(1mL)の混合物中の中間体131B(692mg、1.69mmol)の溶液に添加した。10分間撹拌後、ヨウ化メチル(316mg、5.08mmol)を添加し、撹拌を24h継続した。反応混合物を、酢酸エチル(5mL)と水(5mL)の間で分配し、有機層を分離し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、Siカートリッジ(25g)において、0~25%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製して、所望の生成物を黄色油状物(436mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.95分, m/z 424.3 [M+H]+
酢酸(4.45mL)、THF(1.5mL)及び水(1.5mL)の混合物中の中間体131C(436mg、1.03mmol)の溶液をRTで18h撹拌し、次いで、40℃で18h及び75℃で18h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、pHを、固体の炭酸カリウムの注意深い添加によって、pH10に調整した。生成物を酢酸エチル(15mL)に抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、Siカートリッジ(25g)において、0~25%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製して、所望の生成物を、放置すると結晶化した無色油状物(110mg)として得た。
LCMS (方法9): Rt = 2.95分, m/z 332.2 [M+Na]+
中間体131E-aを、中間体131A-a及び中間体131Dから、実施例1の工程Dにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 4.18分, m/z 580.1 [M+H]+
中間体131F-aを、中間体131E-aから、実施例1の工程Eにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 3.77分, m/z 566.1 [M+H]+
中間体131G-aを、中間体131F-a及びシクロヘキシルメタンアミンから、実施例1の工程Fにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 4.39分, m/z 647.2 [M+H]+
中間体131G-a(118mg、0.182mmol)を、DCM(4mL)及びTFA(4mL)の混合物に溶解し、溶液をRTで1h撹拌した。混合物をSCX-2カートリッジ(10g)上に注いだ。メタノールで流した後、生成物を2Mのメタノール性アンモニアで溶出させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をジオキサン(4mL)に溶解し、4Mの水酸化ナトリウム(4mL)を添加した。混合物を80℃で4h撹拌した。反応混合物をDCM/IPA(10:1)(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。水層をDCM(3×10mL)でさらに抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、0~80%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製して、白色固体(27mg)を得た。
Rt = 2.47分, m/z 393.3 [M+H]+ (方法1)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.6, 3.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=1.9, 3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.10 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.69-1.48 (m, 4H), 1.29-0.99 (m, 6H).
ee% = 38%
実施例132~144
以下の中間体を、中間体131A-aと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
以下の中間体を、実施例1の工程Dにおいて使用した方法に従って、表示の出発原料から中間体131E-aと同様の方法で、調製した。
以下の中間体を、実施例1の工程Eにおいて使用した方法に従って、表示の出発原料から調製した。
以下の実施例を、実施例131と同じ合成順序を使用して、工程Gにおいて表示の中間体131F及びアミンで置き換えることによって、調製した。
中間体145A-aを、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸及びアニリンから、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.36分, m/z 373.1 [M-H]-
中間体145B-aを、中間体145A-a及び131A-bから、実施例1の工程Dのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.80分, m/z 659.3 [M+H]+
中間体145B-a(180mg、0.274mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。RTで90分間撹拌後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解した。溶液をSCX-2カートリッジ(5g)にのせた。DCM及びメタノールで流した後、遊離塩基を2Mのメタノール性アンモニアで溶出させた。蒸発させて残渣を得、残渣をメタノール(5mL)に再溶解した。水(2mL)中の水酸化リチウム水和物(22mg、0.516mmol)を添加し、反応物をRTで18h、次いで、50℃で2h撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性混合物をDCM(12mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製して、白色固体(14mg)を得た。
Rt = 2.62分, m/z 405.2 [M+H]+ (方法1)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36-7.12 (m, 6H), 7.05 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.7, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=5.5, 13.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=8.1, 13.4 Hz, 1H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H).
実施例146~149
以下の中間体を、中間体145A-aと同様の方法で、実施例145の工程Aにおいてチロシンを表示のアミンで置き換えることによって、調製した。
以下の中間体を、中間体145B-aと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
以下の実施例を、実施例145と同様の方法で、同じ合成順序に従って、工程Cにおいて下記の表中に表示の中間体で置き換えることによって、調製した。
中間体150Aを、2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン酸から、実施例1の工程A及びBのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.27分, m/z 332.1 [M+Na]+
中間体150Bを、中間体150A及び中間体131A-aから、実施例1の工程Dのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.73分, m/z 580.2 [M+H]+
中間体150B(1.0g、1.73mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、2Mの水酸化リチウム(1mL)を添加した。反応物を60℃で3h撹拌した。さらなる部分の2Mの水酸化リチウム(1mL)を添加し、加熱を4h継続した。RTでさらに18h撹拌後、反応混合物を蒸発させ、1Mの塩酸(20mL)で処理し、生成物をDCM(30mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、生成物をガム状物(861mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.13分, m/z 412.3 [M+H]+
中間体150Dを、中間体150C及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.45分, m/z 493.2 [M+H]+ (方法1)
実施例150を、中間体150Dから、実施例1の工程Gにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.47分, m/z 393.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.0, 3.5 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.05 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.70-1.47 (m, 5H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19-0.98 (m, 3H).
実施例151を中間体150Cから、実施例150と同様の方法で、同じ合成順序に従って、工程Dにおいて下記の表の表示のアミン出発原料で置き換えることによって、調製した。
中間体152Aを、1E-a及びベンジルピペラジン-1-カルボキシレートから、実施例1の工程Fにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.89分, m/z 762.2 [M+H]+
中間体152A(1.50g、1.97mmol)をIMS(44.6mL)に溶解し、10%のパラジウム炭素(187mg)を添加した。混合物を、風船によって提供された水素ガスの雰囲気下、撹拌した。18h後、混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、40gのSiカートリッジにおいて、0~10%のDCM中の2Mのメタノール中のアンモニアで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物を白色固体(951mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.39分, m/z 628.2 [M+H]+
中間体152B(66mg、0.11mmol)をDCM(1.2mL)に溶解し、TFA(1.2mL)を添加した。溶液をRTで3h撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、5gのSCX-2カートリッジに入れた。メタノールで流した後、生成物を2Mのメタノール中のアンモニアで溶出させた。蒸発させて残渣を得、残渣をTHF(1.2mL)に溶解した。4Mの水酸化ナトリウム水(1.2mL)を添加し、反応物をRTで1h撹拌した。水(8mL)で希釈した後、生成物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製した。所望の生成物をベージュ色固体(23mg)として得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.57分, m/z 398.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.16-6.10 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 8H), 2.80 (dd, J=6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 4H).
ee% (n.d.)
実施例153
中間体152B(150mg、0.24mmol)、ピリダジン-4-カルボアルデヒド(39mg、0.36mmol)及び酢酸(0.05mL)のDCE(3mL)溶液を、4Åのモレキュラーシーブ上、RTで2.5h撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(127mg、0.60mmol)を添加し、撹拌をさらに1h継続した。混合物をメタノールで希釈し、10gのSCX-2カートリッジを通過させた。メタノールで流した後、生成物を2Mのメタノール中のアンモニアで溶出させた。蒸発させて所望の生成物(168mg)を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (方法6): Rt = 1.69分, m/z 720.3 [M+H]+
実施例153を、中間体153Aから、実施例1の工程Gのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.07分, m/z 490.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 9.18-9.15 (m, 2H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.4, 5.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.9, 11.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.80 (dd, J=6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.22 (m, 6H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.63-1.83 (s, 2H).
実施例154~164
中間体165Aを、中間体152B及びメチル3-ホルミルベンゾエートから、実施例153の工程Aのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.51分, m/z 776.4 [M+H]+
中間体165Bを、中間体165Aから、実施例1の工程Eにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.42分, m/z 762.5 [M+H]+
中間体165Cを、中間体165B及びメチルアミンから、実施例1の工程Fにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.37分, m/z 775.5 [M+H]+
実施例165を、中間体165Cから、実施例1の工程Gにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 1.93分, m/z 545.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.41 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.41 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=2.1, 12.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.16 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.67 (dd, J=7.4, 13.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H).
実施例166
中間体167Aを、中間体152B及び安息香酸から、実施例1の工程Fにおいて使用した条件と同様の条件を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.81分, m/z 732.3 [M+H]+
実施例167を、中間体167Aから、実施例1の工程Gと同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法2): Rt = 3.51分, m/z 502.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.35 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.94-3.94 (m, 1H), 3.71-3.37 (m, 7H), 3.26 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (s, 2H).
実施例168~177
実施例113(45mg、0.139mmol)、ラセミ体の1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(33mg、0.153mmol)及びDIPEA(72μL、0.419mmol)を、DMF(2mL)及びDCM(5mL)の混合物に溶解した。HATU(63mg、0.166mmol)を添加し、反応物をRTで終夜撹拌した。蒸発させて残渣を得、これをさらに精製することなく使用した(82mg)。
LCMS (方法6): Rt = 1.08及び1.09分, m/z 522.3 [M+H]+
中間体178A(72mg、粗製物)をDCM(3mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。反応物をRTで終夜撹拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで調整した2gのSCX-2カートリッジにのせた。メタノールで流した後、生成物を2Mのメタノール中のアンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のギ酸を添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製した。所望の生成物をオフホワイト固体(24mg)として得た。
LCMS (方法3): Rt = 1.93分, m/z 422.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (dd, J=6.5, 10.5 Hz, 1H), 1.97-1.73 (m, 2H).
実施例179~180
以下の中間体を、実施例1と同様の方法で、工程1において中間体1E-a及びアミンを下記の表中に表示の対応する出発原料で置き換えることによって、調製した。
以下の実施例を、実施例178と同様の方法で、工程Aにおいて下記の表中に表示の出発原料で置き換えることによって、調製した。
中間体181Aを、中間体131A-a及びメチル(tert-ブトキシカルボニル)チロシネートから、実施例1の工程Dにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.69分, m/z 566.2 [M+H]+
中間体181A(2.31g、4.09mmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2mL)を添加した。反応物をRTで6h撹拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、24gのSiカートリッジにおいて、0~10%のDCM中のメタノールで溶出させて、クロマトグラフ分離して、生成物をベージュ色固体(2.03g)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.07分, m/z 466.2 [M+H]+
中間体181B(250mg、0.538mmol)をDCM(10mL)に溶解し、DIPEA(140μL、0.806mmol)及びシクロヘキサンカルボニルクロリド(87μL、0.646mmol)を添加した。反応物をRTで18h撹拌し、次いで、DCM(20mL)で希釈した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を固体(290mg)として得た。
LCMS (方法5): Rt = 1.64分, m/z 576.3 [M+H]+
中間体181C(290mg、0.504mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(32mg、0.762mmol)の水(1mL)溶液を添加した。反応物をRTで終夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性物を、1NのHClの添加によってpH5に調整した。生成物をDCM(10mL)に抽出し、溶液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、所望の生成物を固体(248mg)として得た。
LCMS (方法5): Rt = 1.56分, m/z 562.2 [M+H]+
中間体181Eを、中間体181D及びN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンから、実施例1の工程Fにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.19分, m/z 632.4 [M+H]+
中間体181E(153mg、0.267mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(22mg、0.533mmol)の水(1.5mL)溶液を添加した。反応物をRTで1h撹拌し、次いで、THF(3mL)を添加した。撹拌を50℃で2h継続した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製した。実施例181を白色固体(30mg)として得た。
LCMS (方法1): Rt = 2.49分, m/z 478.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.01 (dd, J=4.7, 13.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 6H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.29-1.11 (m, 6H).
実施例182
中間体181B(475mg、1.022mmol)をIMS(10mL)に溶解し、溶液を10%のパラジウム炭素(50mg)を含有するフラスコに添加した。水性パラホルムアルデヒド(37%、0.61mL、8.18mmol)を添加し、容器を排気し、水素で満たした。反応物を、水素雰囲気下、RTで18h撹拌した。混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した(603mgの粗製物)。
LCMS (方法6): Rt = 1.13分, m/z 494.2 [M+H]+
中間体182A(504mg、1.02mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(86mg、2.04mmol)の水(2mL)溶液を添加した。反応物を、50℃で4h、次いで、RTで終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (方法6): Rt = 0.59分, m/z 326.2 [M+H]+
実施例182を、中間体182B及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンから、実施例1の工程Fにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 1.95分, m/z 409.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.6, 13.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=5.0, 13.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.50-1.18 (m, 3H).
実施例183
中間体184Aを、中間体131E-cから、実施例1の工程Gにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法8): Rt = 1.18分, m/z 480.2 [M+H]+
中間体184Bを、中間体184Aから、中間体182Aのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.17分, m/z 508.4 [M+H]+
中間体184Cを、中間体184Bから、中間体182Bのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 0.71分, m/z 340.3 [M+H]+
実施例184を、中間体184C及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fにおけるアミドカップリングのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.59分, m/z 421.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.94 (dd, J=9.6, 13.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=5.1, 13.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.71-1.46 (m, 5H), 1.29-0.93 (m, 5H).
(ee% = 75%)
実施例185
中間体181B(250mg、0.538mmol)及びシクロヘキサンカルボアルデヒド(72μL、0.589mmol)をDCM(5mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(228mg、1.08mmol)を添加した。反応物をRTで1h撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を精製することなく次の反応で使用した(255mg)。
LCMS (方法5): Rt = 1.26分, m/z 562.3 [M+H]+
中間体185Bを、中間体185Aから、実施例1の工程Eにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法5): Rt = 1.31分, m/z 548.2 [M+H]+
中間体185Cを、中間体185B及びメチルアミン(THF中、2M)から、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.19分, m/z 561.3 [M+H]+
実施例185を、中間体185Cから、実施例182の工程Bのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.43分, m/z 407.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.84 (dd, J=6.0, 13.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=7.9, 13.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 3H), 0.84-0.73 (m, 2H).
実施例186
中間体186Aを、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fに対する手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.35分, m/z 403.3 [M+Na]+
中間体186Bを、中間体186A及び中間体1C-cから、実施例1の工程Dのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.84分, m/z 627.4 [M+H]+
中間体186B(580mg、0.927mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、溶液を0℃で撹拌した。NBS(173mg、0.972mmol)を添加し、反応物を0℃で30分間撹拌した。撹拌をRTで1h継続し、次いで、1Mのチオ硫酸ナトリウム(15mL)を添加した。生成物を酢酸エチル(3×10mL)に抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、12gのSiカートリッジにおいて、0~30%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。純粋な生成物をクリーム色固体(351mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.91分, m/z 705.3/707.3 [M+H]+
実施例186を、中間体186Cから、実施例1の工程Gのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 3.08分, m/z 475.1/477.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.69-1.49 (m, 5H), 1.32-1.02 (m, 5H).
実施例187
中間体187Aを、N-Boc-3-フルオロ-L-チロシン及び1-ベンジルピペラジンから、実施例1の工程Fのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 0.94分, m/z 458.3 [M+H]+
中間体187Bを、中間体187A及び中間体1C-cから、実施例1の工程Dのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.42分, m/z 704.4 [M+H]+
中間体187Cを、中間体187Bから、中間体186Cのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.49分, m/z 782.3/784.3 [M+H]+
実施例187を、中間体187Cから、実施例1の工程Gのために使用した手順と同様の手順を使用して、合成した。
LCMS (方法1): Rt = 2.42分, m/z 552.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27-6.25 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.55-3.38 (m, 5H), 2.80 (dd, J=6.4, 13.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.3, 13.3 Hz, 1H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.78-1.78 (m, 2H).
実施例188
中間体188Aを、中間体1D-eから、中間体186Cの手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.88分, m/z 620.2/622.2 [M+H]+
中間体188Bを、中間体188Aから、実施例1の工程Eにおける手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.79分, m/z 606.2/608.2 [M+H]+
中間体188Cを、中間体188B及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.91分, m/z 687.3/689.3 [M+H]+
実施例188を、中間体188Cから、実施例1の工程Gのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 3.01分, m/z 457.1/459.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.4, 13.3 Hz, 1H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.29-1.16 (m, 3H), 1.16-1.02 (m, 3H).
実施例189
中間体189Aを、中間体188B及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンから、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法8): Rt = 1.76分, m/z 689.3/691.3 [M+H]+
実施例189を、中間体189Aから、実施例1の工程Gの脱保護のために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.49分, m/z 459.1/461.1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H), 2.87 (dd, J=5.9, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
実施例190
実施例190を、実施例186と同様にして、工程CにおいてNBSをNISで置き換えることによって、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 3.03分, m/z 505.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.2 Hz, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H), 1.30-1.02 (m, 6H).
実施例191
実施例191を、実施例186と同様にして、工程CにおいてNBSをNCSで置き換えることによって、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.96分, m/z 413.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.4, 13.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.29-1.05 (m, 6H).
実施例192
中間体192Aを、中間体1D-eから、中間体186Cと同様の方法で、NBSではなくNISを使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.91分, m/z 668.0 [M+H]+
中間体192Bを、中間体192Aから、実施例1の工程Eと同様の方法で、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.83分, m/z 654.0 [M+H]+
中間体192Cを、中間体192B及び1-ベンジルピペラジンから、実施例1の工程Fのために使用した条件と同じ条件を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.64分, m/z 812.1 [M+H]+
DME(3mL)及び水(1mL)の混合物中の中間体192C(200mg、0.247mmol)、ピリジン-4-ボロン酸(61mg、0.496mmol)、PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(10mg、0.012mmol)及び炭酸カリウム(75mg、0.543mmol)を、アルゴンで5分間通気した。混合物を90℃で18h撹拌し、次いで、RTまで放冷した。混合物を5gのSCX-2カートリッジに適用し、次いで、これをDCM及びメタノールで流した。生成物を2Mのメタノール中のアンモニアで溶出させ、蒸発させて残渣を得、残渣をDCM(5mL)に入れた。TFA(2mL)を添加し、溶液をRTで終夜撹拌した。揮発性成分の真空中での除去の後、生成物を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製した。所望の化合物を白色固体(53mg)として得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.69分, m/z 533.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 6H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.77 (dd, J=6.7, 13.1 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.71 (s, 1H).
(ee% n.d.)
実施例193~202
実施例203を、中間体188C及びシクロプロピルボロン酸から、実施例192の工程Dと同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.75分, m/z 419.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.85 (dd, J=5.9, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.1 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 5H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.28-1.01 (m, 6H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H).
ee% = 82%
実施例204
中間体204Aを、中間体1C-c及び中間体1A-aから、実施例1の工程Dの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.99分, m/z 560.3 [M+H]+
中間体204Bを、中間体204Aから、中間体186Cのために使用した手順と同様の手順を使用して、NBSをNISで置き換えて、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.09分, m/z 686.3 [M+H]+
中間体204Cを、中間体204Bから、実施例1の工程Eにおいて使用した方法と同じ方法を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 2.70分, m/z 672.1 [M+H]+
中間体204Dを、中間体204C及び1-メチルピペリジン-4-アミンから、実施例1の工程Fにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.51分, m/z 768.3 [M+H]+
中間体204D(500mg、0.651mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(266mg、1.30mmol)、Pd2Cl2(dppf).CH2Cl2(27mg、0.033mmol)、炭酸カリウム(198mg、1.43mmol)、DME(4mL)及び水(0.4mL)の混合物を95℃で19h加熱した。冷却後、混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過した。溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。蒸発させて粗生成物を得、粗生成物を、Siカートリッジ(24g)において、0~100%のシクロヘキサン中の酢酸エチル、次いで0~10%のDCM中のメタノールで溶出させて、クロマトグラフ分離した。純粋な生成物を無色泡状物(180mg)で得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.35分, m/z 718.5 [M+H]+
実施例204を、中間体204Eから、実施例1の工程Gのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.21分, m/z 488.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=6.1, 13.2 Hz, 1H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H).
実施例205
4-ブロモ-7-アザインドール(2.5g、12.69mmol)をDMF(20mL)に溶解し、溶液を、窒素流下、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、635mg、15.88mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、4-メトキシベンジルブロミド(2.81g、13.96mmol)を添加し、反応物をRTで2時間撹拌した。その後、混合物を水(30mL)の注意深い添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×20mL)に抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、80gのSiカートリッジにおいて、0~30%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。純粋な生成物をクリーム色固体(3.62g)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.61分, m/z 316.9/318.9 [M+H]+
中間体206Bを、中間体206A及び1B-cから、実施例1の工程Dで使用した手順に従って、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.65分, m/z 532.1 [M+H]+
中間体206Cを、中間体206B及びNISから、中間体186Cと同様の手順を使用して、NBSをNISで置き換えて、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.75分, m/z 658.0 [M+H]+
中間体206Dを、中間体206Cから、実施例1の工程Eのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.68分, m/z 644.0 [M+H]+
中間体206Eを、中間体206D及び2-(ピリジン-4-イル)エタン-1-アミンから、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.27分, m/z 748.0 [M+H]+
中間体206E(170mg、0.228mmol)、(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(115mg、0.456mmol)、Pd2Cl2(dppf).CH2Cl2(9mg、mmol)、炭酸カリウム(69mg、mmol)、DME(3mL)及び水(1mL)の混合物を90℃で19h加熱した。蒸発させて粗生成物を得、粗生成物を、Siカートリッジ(24g)において、0~10%のDCM中のメタノールで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物をTFA(2mL)に溶解し、90℃で18h撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸(34mg、0.288mmol)を添加し、加熱を65℃で3h継続した。反応物を放冷し、SCX-2カートリッジ(5g)上に注いだ。DCM及びメタノールで流した後、生成物を2Mのメタノール性アンモニアで溶出させた。蒸発させて粗生成物を得、粗生成物を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のNH4OHを添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製して、白色固体(7mg)を得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.74分, m/z 494.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 3H), 2.88 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H).
ee% (n.d.)
実施例207
中間体207Aを、3-ホルミル-4-ブロモ-7-アザインドールから、中間体1C-aの調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.91分, m/z 355.1/357.1 [M+H]+
中間体207Bを、中間体207A及び中間体1B-aから、実施例1の工程Dにおける手順に従って、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.76分, m/z 588.4 [M+H]+
中間体207Cを、中間体207Bから、実施例1の工程Eにおける同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.69分, m/z 574.3 [M+H]+
中間体207C(386mg、0.674mmol)をDCM(10mL)及びメタノール(1mL)の混合物に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.684mmol)を添加した。反応物をRTで終夜撹拌した。さらなる部分の水素化ホウ素ナトリウム(52mg、1.37mmol)を添加し、撹拌を2h継続した。反応混合物を水(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物をクリーム色固体(346mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.59分, m/z 576.3 [M+H]+
中間体207Eを、中間体207D及び1-ベンジルピペラジンから、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.30分, m/z 734.5 [M+H]+
実施例207を、中間体207Eから、実施例1の工程Gのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法2): Rt = 3.23分, m/z 504.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 9H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 3H), 3.94 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 5H), 2.80 (dd, J=6.3, 13.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.4, 13.1 Hz, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 2H).
実施例208~215
工程A
中間体213Aを、中間体207Aから、中間体207Dの調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.58分, m/z 357.1/359.1 [M+H]+
DCM(6.5mL)中の中間体213A(204mg、0.57mmol)をイミダゾール(78mg、1.14mmol)で処理した。tert-ブチルジメチルシリルクロリド(102mg、0.68mmol)を添加し、反応物をRTで終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM層を分離した。水層をDCM(10mL)でさらに抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、25gのSiカートリッジにおいて、0~30%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離して、所望の生成物を無色油状物(240mg)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 2.19分, m/z 471.2/473.2 [M+H]+
中間体213Cを、中間体213B及び中間体1B-aから、実施例1の工程Dにおける手順に従って、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 4.55分, m/z 704.5 [M+H]+
中間体213Dを、中間体213Cから、実施例1の工程Eにおける手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 4.39分, m/z 690 [M+H]+
中間体213Eを、中間体213D及び1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジンから、実施例1の工程Fのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 3.33分, m/z 849.5 [M+H]+
実施例213を、中間体213Eから、実施例1の工程Gのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 1.57分, m/z 505.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.56-11.56 (m, 1H), 8.49 (dd, J=0.9, 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 3H), 3.94 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.80 (dd, J=6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H).
実施例216
中間体216Aを、メチル2-(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)アセテートから、中間体1C-aのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.70分, m/z 399.1/401.1 [M+H]+
中間体216Bを、中間体216Aから、中間体207Dの調製において使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.64分, m/z 371.0/373.0 [M+H]+
中間体216Cを、中間体216Bから、中間体213Bの調製において使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.27分, m/z 485.0/487.0 [M+H]+
中間体216Dを、中間体216C及び中間体1B-cから、実施例1の工程Dと同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.11分, m/z 700.5 [M+H]+
中間体216Eを、中間体216Dから、実施例1の工程Eにおいて使用した手順と類似の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.08分, m/z 686.5 [M+H]+
中間体216Fを、中間体216E及び1-ベンジルピペラジンから、実施例1の工程Dの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.29分, m/z 730.7 [M+H]+
実施例216を、中間体216Fから、実施例1の工程Gに記載したようにして合成した。
LCMS (方法1): Rt = 1.71分, m/z 500.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 7H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.21 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 6H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.78 (dd, J=6.8, 13.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6.6, 12.7 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.77 (s, 2H).
実施例217
中間体217Aを、中間体1E-e及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fに関する同じ手順を使用して、調製した。
LCMS (方法5): Rt = 1.91分, m/z 609.4 [M+H]+
中間体217Bを、中間体217Aから、中間体186Cに関する同じ手順を使用して、NBSをNISで置き換えて、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.27分, m/z 735.4 [M+H]+
THF(10mL)中の中間体217B(390mg、0.531mmol)、tert-ブチルジメチル(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)シラン(181mg、1.06mmol)、PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(22mg、0.027mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)及びトリメチルアミン(739mL、5.32mmol)を反応管中に密封し、容器をアルゴンで5分間パージした。混合物を90℃で終夜加熱し、次いで、RTまで放冷した。混合物を真空中で濃縮し、24gのSiカートリッジにおいて、0~30%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物をクリーム色固体(410mg)として得た。
LCMS (方法6): Rt = 2.18分, m/z 777.6 [M+H]+
実施例217を、中間体217Cから、実施例1の工程Gのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法2): Rt = 3.25分, m/z 433.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ d 12.09 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.36 (dd, J=5.8, 7.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=5.7, 13.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.8, 13.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.29 - 1.05 (m, 6H).
実施例218
DMF(3mL)中の中間体189A(122mg、0.177mmol)、シアン化亜鉛(13mg、0.111mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.009mmol)、1,1’-フェロセンジイルビス(ジフェニルホスフィン)(12mg、0.022mmol)及び水(5滴)を125℃で終夜加熱した。混合物を放冷し、次いで、酢酸エチル(10mL)とブライン(8mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物(160mg)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (方法8): Rt = 1.65分, m/z 636.4 [M+H]+
実施例218を、中間体218Aから、実施例1の工程Gのための手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.26分, m/z 406.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.89 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=7.6, 13.2 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H).
実施例219~222
以下の中間体を、中間体204C及び表示のアミンから、実施例1の工程Fのために報告されたものと同様の方法で、調製した。
以下の実施例を、実施例218と同様の方法における2工程の合成で、示した出発原料から、調製した。
中間体225Aを、中間体131A-aと同様に、4-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンから調製した。
LCMS (方法7): Rt = 3.82分, m/z 351.9/353.9 [M+H]+
中間体225Bを、中間体225A及び1B-cから、実施例1の工程Dにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法5): Rt = 1.73分, m/z 567.3 [M+H]+
中間体225B(406mg、1.02mmol)をメタノールに溶解し、2Mの水酸化リチウム溶液を添加した。反応物をRTで終夜撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、得られた水溶液を、1NのHClの添加によってpH5に酸性化した。生成物をDCM(3×8mL)に抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物をクリーム色固体(229mg)として得た。
LCMS (方法5): Rt = 1.29分, m/z 399.2 [M+H]+
中間体225Dを、中間体225C及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fと同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.43分, m/z 480.4 [M+H]+
実施例225を、中間体225Dから、実施例1の工程Gと同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.82分, m/z 380.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.90 (dd, J=5.5, 13.3 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.8, 13.3 Hz, 1H), 1.72-1.62 (m, 5H), 1.54 (dd, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 1.29-1.05 (m, 6H).
実施例226
中間体227Aを、メチル(S)-2-アミノ-3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパノエート塩酸塩から、実施例1の工程Bの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 0.86分, m/z 297.1 [M+H]+
中間体227Bを、6-クロロ-4-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから、実施例1の工程Cの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 4.71分
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
中間体227B(302mg、0.924mmol)、中間体227A(273mg、0.922mmol)及び炭酸カリウム(382mg、2.77mmol)をDMSO(5mL)中、120℃で2h加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、水に(15mL)注いだ。生成物を酢酸エチル(3×10mL)に抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。純粋な生成物を、Siカートリッジ(24g)において、0~40%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させる、クロマトグラフィーによって得た。生成物はクリーム色固体(320g)であった。
LCMS (方法6): Rt = 1.85分, m/z 577.3 [M+H]+
中間体227C(320mg、0.556mmol)及びトリメチルアミン(93μL、0.663mmol)のIMS(20mL)溶液を、水素ガスのブランケット下、10%のパラジウム炭素(32mg)上で撹拌した。RTで18h後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物をクリーム色固体(309mg)として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.96分, m/z 543.3 [M+H]+
中間体227Eを、中間体227Dから、実施例1の工程Eに記載の手順に従って、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.65分, m/z 529.3 [M+H]+
中間体227Fを、中間体227E及びシクロヘキサンアミンから、実施例1の工程Fに類似の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.79分, m/z 610.4 [M+H]+
実施例227を、中間体227Fから、実施例1の工程Gのために使用した方法と類似の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.36分, m/z 380.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.05 (dd, J=5.3, 13.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=8.2, 13.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.28-1.06 (m, 6H).
実施例228
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(500mg、1.58mmol)及びシクロヘキサンアミン(172mg、1.74mmol)、DIPEA(822μL、4.74mmol)及びHATU(719mg、1.90mmol)を、DMF(2mL)及びDCM(10mL)の混合物中、RTで撹拌した。3h後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、Siカートリッジ(40g)において、0~100%のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させる、クロマトグラフィーによって精製して、クリーム色泡状物(468mg)を得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.40分, m/z 397.1 [M-H]-
中間体229Bを、中間体229A及び中間体227Bから、中間体227Cのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.97分, m/z 679.3 [M+H]+
中間体229Cを、中間体229Bから、中間体227Dのために使用した方法と類似の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.87分, m/z 645.4 [M+H]+
中間体229C(216mg、0.336mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。RTで1h撹拌後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をメタノール(10mL)に溶解した。2Mの水酸化リチウム(2mL)を添加し、反応物をRTで18h撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性混合物をDCM(12mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、10~98%の水中のアセトニトリル(0.1%のギ酸を添加)のグラジエントで溶出させるHPLCによって精製して、白色固体(67mg)を得た。
LCMS (方法1): Rt = 2.86分, m/z 415.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.5, 3.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=1.9, 3.4 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.47 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=6.1, 13.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=7.5, 13.3 Hz, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.32-1.03 (m, 6H).
インビトロの阻害活性アッセイの説明
Rhoキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の有効性は、ADP-Gloキット(Promega)を使用して、40mMのTris(pH7.5)、20mMのMgCl2、0.1mg/mlのBSA、50μMのDTT及び2.5μMのペプチド基質(Myelin Basic Protein)を含有する10μlのアッセイで決定することができる。化合物を、DMSOに溶解し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度は1%であった。すべての反応/インキュベーションは25℃で行う。化合物(2μl)及びRhoキナーゼ1または2(4μl)のいずれかを混合し、30分間インキュベートした。反応を、ATP(4μl)の添加によって開始し、アッセイにおけるATPの最終濃度は10μMであった。1時間のインキュベーション後、10μlのADP-Glo試薬を添加し、さらに45分のインキュベーション後、20μlのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに30分間インキュベートした。発光シグナルを発光光度計で測定した。対照は、酵素を添加していないアッセイウェルを使用して決定したバックグラウンドで化合物を含有しないアッセイウェルで構成された。化合物を用量反応形式で試験し、キナーゼ活性の阻害を化合物のそれぞれの濃度で計算した。IC50(酵素活性の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、データを、可変の勾配を有するシグモイドのフィットを使用して、最大を100%に、最小を0%に固定して、阻害%対Log10化合物濃度のプロットにフィットさせた。Ki値を決定するために、Cheng-Prusoffの式を用いた(Ki=IC50/(1+[S]/Km)。
+++:Ki<3nM
++:3~30nMの範囲のKi
+:Ki>30nM
Claims (11)
- 式(I)の化合物
X1及びX2は、それぞれ存在が独立して、CH基または窒素原子であり;
pは、ゼロまたは1~3の整数であり;
それぞれのRは、存在する場合、ハロゲンであり;
R0及びR1は、
-H、
ハロゲン、
-NR7R8、
-CN、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
(C3~C10)シクロアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C5~C7)シクロアルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
(C2~C6)ヒドロキシアルキニル、
アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
このアリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ここで、
ハロゲン、
-OH、
-CN、
-NR7R8、
-CH2NR7R8、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
(C2~C6)ヒドロキシアルキニル
から選択される1つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく;
R2及びR3は、同一または異なって、
-H、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
(C3~C10)シクロアルキル、
(C3~C8)ヘテロシクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール(C1~C6)アルキル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、
(C3~C8)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、-CN、-OH、(C1~C8)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1~C6)アルキル、カルバモイル、(C1~C6)アミノアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の基によってさらに置換されていてもよく;あるいは、
R2及びR3は、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式の、飽和もしくは部分的に飽和のヘテロ環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも1個のさらなる環炭素原子は、N、SもしくはOから独立して選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子によって置き換わっていてもよく、及び/または-オキソ(=O)置換基を有し得、前記ヘテロ環ラジカルは、スピロ二置換、及び追加で5~6員の、環式もしくはヘテロ環式の、飽和、部分的に飽和もしくは芳香族の環を形成する隣接またはビシナルの2個の原子上の置換をさらに含んでいてもよく;
前記ヘテロ環ラジカルは、ここで、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
-NR7R8、
-CH2NR7R8、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
(C2~C6)ヒドロキシアルキニル、
(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)アルカノイル、
カルバモイル、
(C3~C6)シクロアルキル-カルボニル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-カルボニル、
アリール(C1~C6)アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
ヘテロアリール-カルボニル、
ヘテロアリールオキシル、
(C3~C6)シクロアルキル、
(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択される1つまたは複数の基で、さらに置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、(C1~C8)アルキル、(C1~C10)アルコキシ、(C1~C6)アルキルチオ、(C1~C6)アミノアルキル、(C1~C6)アミノアルコキシル、カルバモイル、(C1~C6)アルキル-スルホニルによってさらに置換されていてもよく;
R4及びR5は、それぞれ存在が独立して、
H、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)シクロアルキル-カルボニル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-カルボニル、
アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
からなる群中で選択され;
ここで、任意の前記(C3~C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
-OH、
(C1~C6)アルキル
から選択される1つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく;
R6は、-H、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R7及びR8は、それぞれ存在が独立して、
H、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
の群中で選択され;
ここで、任意の前記アリール、ヘテロアリール及び(C3~C6)ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
-OH、
(C1~C6)アルキル
から選択される1つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく;あるいは、
R7及びR8は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、4~6員のヘテロ環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも1個のさらなる環炭素原子は、N、SまたはOから選択される少なくとも1つの基によって置き換わり得;
前記ヘテロ環ラジカルは、
H、
-CN、
ハロゲン、
-オキソ、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
(C1~C6)アルコキシル、
(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
アルカノイル
から選択される基によってさらに置換され得る]
またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。 - X1及びX2のそれぞれが、CH基であり、他のすべての可変基が、請求項1における定義の通りである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。 - R2及びR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式の、飽和のヘテロ環ラジカルを形成し、これが、ピペラジン環であり;
式Ib
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)アルカノイル、
カルバモイル、
(C3~C6)シクロアルキル-カルボニル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-カルボニル、
アリール(C1~C6)アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
ヘテロアリール-カルボニル、
ヘテロアリールオキシル、
(C3~C6)シクロアルキル、
(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、
(C3~C6)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、(C1~C8)アルキル、(C1~C10)アルコキシ、(C1~C6)アルキルチオ、(C1~C6)アミノアルキル、(C1~C6)アミノアルコキシル、カルバモイル、(C1~C6)アルキル-スルホニルの1つまたは複数によってさらに置換されていてもよく;
ここで、前記ピペラジン環が、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル及びアリールからなる群中で選択される1つまたは複数の置換基R10によってさらに置換されていてもよく;
他のすべての可変基が、請求項1における定義の通りである]
によって表される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。 - X1及びX2が、両方ともCH基であり;
pが、ゼロまたは1~3の整数であり;
それぞれのRが、存在する場合、ハロゲンであり;
R0が、-Hであり;
R1が、
-CN、
(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル
からなる群から独立して選択され;
R2が、-Hであり;
R3が、
(C3~C10)シクロアルキル、
(C3~C8)ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール(C1~C6)アルキル
からなる群から選択され;
前記ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれが、1つまたは複数の(C1~C8)アルキルもしくは(C1~C6)ヒドロキシアルキルによってさらに置換されていてもよく;
R4及びR5が、両方ともHであり;
R6が、-Hである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。 - X1及びX2が、それぞれ存在が独立して、CH基または窒素原子であり;
pが、ゼロまたは1~3の整数であり;
それぞれのRが、存在する場合、フルオロであり;
R0が、-H、またはメチルである、(C1~C6)アルキルであり、
R1が、
-H、
ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロである、ハロゲン、
-NR7R8、
-CN、
メチルである(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルである、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
(C1~C6)アミノアルキル、
メトキシメチルである、(C1~C6)アルコキシ-(C1~C6)アルキル、
シクロプロピルである、(C3~C10)シクロアルキル、
(C2~C6)アルケニル、
(C5~C7)シクロアルケニル、
(C2~C6)アルキニル、
ヒドロキシプロピニルである、(C2~C6)ヒドロキシアルキニル、
フェニル、ヒドロキシフェニルである、アリール、
イソキサゾリル、N-メチルイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、N-エチルピラゾリル、チオフェニル-カルボニトリルである、ヘテロアリール、及び
ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニルである、(C3~C6)ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
R2が、-H、またはメチルである、(C1~C6)アルキルであり、
R3が、
メチルである、(C1~C6)アルキル、
(C1~C6)ハロアルキル、
(C1~C6)ヒドロキシアルキル、
ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルである、(C1~C6)アミノアルキル、
メトキシプロピルである、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、
シクロヘキシル、ヒドロキシメチルシクロヘキシル、ヒドロキシエチルシクロヘキシル、シアノ-シクロヘキシル、4-アミノカルボニル-シクロヘキサン-4-イル、4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサン-4-イルである、(C3~C10)シクロアルキル、
N-メチルピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-N-メチルピペリジニル、N-ベンジルピペリジニル、N-メチルアゼチジン-3-イル、テトラヒドロピラニル、4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロピラン-4-イル、キヌクリジニルである、(C3~C8)ヘテロシクロアルキル、
フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジヒドロインデニルである、アリール、
チアゾリル、ピリジニル、クロロピリジニル、イソキノリニルである、ヘテロアリール、
ベンジル、o-、m-、p-ヒドロキシメチルベンジル、フェネチルである、アリール(C1~C6)アルキル、
(ピリジニル)エチル、(チオフェン-イル)メチル、(N-フェニル-ピラゾリル)エチルである、ヘテロアリール(C1~C6)アルキル、
シクロヘキシルメチルである、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、
(ピペリジン-4-イル)メチル、(N-ベンジルピペリジニル)メチル、(N-メチルピペリジン-4-イル)メチル、N-メチルアゼチジン-3-イル-メチル、モルホリノプロピルである、(C3~C8)ヘテロシクロアルキル-(C1~C6)アルキル
からなる群から独立して選択され;あるいは、
R2及びR3が、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン-N-イル、メチルピペラジン-N-イル、フェニル-N-メチルピペラジン-N-イル、N-フェニル-ピペラジン-N-イル、トリメチルピペラジン-N-イル、4-ベンジル-3,5-ジメチルピペラジン-N-イル、(ヒドロキシメチル)-N-メチルピペラジン-N-イル、アセチル(ピペラジン-N-イル)、フェニルアセチル(ピペラジン-N-イル)、ベンゾイル(ピペラジン-N-イル)、4-(((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル、シクロプロピル(ピペラジン-N-イル)、シクロプロピルメチル(ピペラジン-N-イル)、シクロプロパンカルボニル(ピペラジン-N-イル)、シクロヘキサンカルボニル(ピペラジン-N-イル)、N-メチルピペリジン-4-カルボニル(ピペラジン-N-イル)、4-(ピリジン-3-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-(1メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-(1メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-(1H-チアゾール-4-カルボニル)ピペラジン-N-イル、4-ジメチルアミノカルボニル(ピペラジン-N-イル)、(フェニルスルホニル)ピペラジン-N-イル、(ピリジニル)ピペラジン-N-イル、(ピリジニルメチル)ピペラジン-N-イル、(メトキシエチル)ピペラジン-N-イル、(ベンジル)ピペラジン-N-イル、(メトキシベンジル)ピペラジン-N-イル、(3-(ジメチルアミノプロポキシ)ベンジル)ピペラジン-N-イル、(フルオロベンジル)ピペラジン-N-イル、(メチルベンジル)ピペラジン-N-イル、N-(((メチルアミノカルボニル)フェニル)メチル)ピペラジン-N-イル、N-(((メチルアミノカルボニル)フラニル)メチル)ピペラジン-N-イル、(フェネチル)ピペラジン-N-イル、(ピリミジニルメチル)ピペラジン-N-イル、(2(メチルチオ)ピリミジニルメチル)ピペラジン-N-イル、(((メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((N-メチル-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((メチルチアゾリル)メチル)ピペラジン-N-イル、((ピラジン-2-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-N-イル、(キノキサリン-2-イルメチル)ピペラジン-N-イル、((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-N-イル、(ピリダジン-4-イルメチル)ピペラジン-N-イル、
ピロリジン-N-イル、フェニルピロリジン-N-イル、(ピリジニル)ピロリジン-N-イル、
ピペリジン-N-イル、(ジメチルアミノ)ピペリジン-N-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-N-イル、ベンジルピペリジン-N-イル、ベンジルヒドロキシピペリジン-N-イル、ピリジニルピペリジン-N-イル、ピリジニルオキシピペリジン-N-イル、(フェニルスルホニル)ピペリジン-N-イル、
4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル、
フェニルモルホリン-N-イル、
3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-N-イル、3-(ジメチルアミノ)メチル-アゼチジン-N-イル、
3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-N-イル、3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-N-イル、
3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-N-イルである、単環式の基、
または、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル、3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)、1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルまたは5-メチル-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルである、二環式の基
を形成し;
R4が、H、メチルである、(C1~C6)アルキル、シクロヘキシルメチルである、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)、及びシクロヘキシルカルボニルまたは(ピロリジン-3-イル)カルボニルである、(C3~C6)シクロアルキル-カルボニルからなる群中で選択され;
R5が、H、メチルである、(C1~C6)アルキルからなる群中で独立して選択され;
R6が、H、メチルである、(C1~C6)アルキルからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。 - (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパン-1-オン;
(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-フェニルモルホリノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-メチル-3-フェニルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-4-(2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパノイル)-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド;
(S)-2-アミノ-1-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-((3S,5R)-4-ベンジル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(1-シアノシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-1-(2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-((R)-キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-1-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)プロパンアミド;
2-アミノ-1-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)プロパンアミド;
2-アミノ-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-1-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(3-メトキシプロピル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-フェネチルプロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(イソキノリン-5-イル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-1-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-N-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
2-アミノ-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-フェニルピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシプロピル)-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-ベンジル-N-メチルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(6-クロロピリジン-3-イル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-ベンジルプロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-ベンジルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチルプロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)プロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)プロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-フェニルプロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-フェニルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-4-(4-(2-アミノ-3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-2-フルオロフェノキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-シクロヘキシル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド;
2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチル-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-N-ベンジル-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-N-ベンジル-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-フェニルプロパンアミド;
(R)-2-アミノ-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-フェニルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルプロパンアミド;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-ベンジル-N-メチルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-フェニルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-アミノ-N-フェニルプロパンアミド;
(R)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-フェニルプロパンアミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-2-メチルプロパンアミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリダジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-((2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピラジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(キノキサリン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-3-((4-(2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-5-((4-(2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-メチルフラン-2-カルボキサミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-ニコチノイルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(チアゾール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
N-(3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-オキソ-1-(フェニルアミノ)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(シクロヘキシルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-シクロヘキシル-2-(ジメチルアミノ)プロパンアミド;
(S)-N-シクロヘキシル-2-(ジメチルアミノ)-3-(4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-N-メチルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(4-((3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-5-(4-(4-(2-アミノ-3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)チオフェン-2-カルボニトリル;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(イソオキサゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(4-((3-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-((3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-N-シクロヘキシル-3-(4-((3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-4-(4-(2-アミノ-3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-2-フルオロフェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(4-((3-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
4-(4-((S)-2-アミノ-3-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-オキソプロピル)-2-フルオロフェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
(S)-4-(4-(2-アミノ-3-オキソ-3-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-2-フルオロフェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
(S)-3-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-3-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(5-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-アミノ-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-3-(5-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-アミノ-1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-アミノ-N-シクロヘキシルプロパンアミド;
(S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-((3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-(3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。 - 請求項1~6のうちいずれか一項で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または別の1つもしくは複数の活性成分と組み合わせてのいずれかで、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物中に含む、医薬組成物。
- 吸入可能な粉末、噴射剤含有の計量エアロゾルまたは噴射剤不含の吸入可能な製剤などの吸入による投与に適切な、請求項7に記載の医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1~6のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、肺高血圧症(PH)及び特異的な肺動脈性肺高血圧症(PAH)からなる群から選択される肺疾患の予防及び/または処置における使用のための、請求項1~6のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 単回投与または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量式吸入器及びソフトミスト吸入器であり得る、請求項7に記載の医薬組成物を含むデバイス。
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