KR20230121812A - Rho-키나아제 억제제로서 다이하이드로퓨로피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다이하이드로퓨로피리딘 유도체인, Rho 키나아제를 억제하는 식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 및 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)을 포함하는 폐질환과 같은, ROCK 효소 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 Rho 키나아제를 억제하는 신규 화합물(이하 ROCK 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제: Rho-associated coiled-coil forming protein kinase)의 ROCK-I 및/또는 ROCK-Ⅱ 아이소폼(isoform)의 활성 또는 기능의 억제제이다.
ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제)는 세린-트레오닌 키나아제(serine-threonine kinase)의 AGC(PKA/PKG/PKC) 패밀리(family)에 속한다. ROCK의 두 가지 인간 아이소폼이 기술되었는데, ROCK-I(p160 ROCK 또는 ROKβ 또는 ROCK1이라고도 함) 및 ROCK-Ⅱ(ROKα또는 ROCK2)는 N-말단 Ser/Thr 키나아제 도메인, 이어서 코일드 코일 구조, 플렉스트린 상동 도메인(pleckstrin homology domain) 및 C-말단의 시스테인 풍부 영역(cysteine-rich region)을 포함하는 대략 160 kDa의 단백질이다(Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456).
ROCK-Ⅱ 및 ROCK-I 모두는 심장, 췌장, 폐, 간, 골격근, 신장 및 뇌를 포함한 많은 인간 및 설치류 조직에서 발현된다(상기 Riento and Ridley, 2003). 폐고혈압이 있는 환자에서 ROCK 활성은 대조군과 비교하여서 폐 조직과 순환 호중구(circulating neutrophils) 모두에서 유의하게 높았다(Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64). 호중구 ROCK 활성과 폐고혈압의 중증도 및 지속기간 사이에 유의한 상관관계가 성립되었다(Duong-Quy et al., 2013).
현재, ROCK가 천식, COPD, 기관지확장증(bronchiectasis) 및 ARDS/ALI를 포함하는 여러가지 급성 및 만성 폐질환과 관련된 병리에 기여하는 많은 경로에 관여한다는 상당한 증거가 있다. ROCK의 생물학적 효과를 고려하면, 선택적인 억제제들은 평활근 과민 반응, 기관지 수축, 기도 염증 및 기도 개형(airway remodeling), 신경 조절 및 호흡기도(respiratory tract) 바이러스 감염으로 인한 악화와 같은 호흡기 질환에서 많은 병리학적 매커니즘을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있다(Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct;1(1):25-33). 실제로, Rho 키나아제 억제제 Y-27632는 기관지확장을 일으키고, 폐 호산구 증가증 소통(pulmonary eosinophilia trafficking) 및 기도 과민반응을 감소시킨다(Gosens, R.; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339-348). 폐 ROCK 활성화는 특발성 폐섬유증(IPF)을 가지는 인간과 이 질병의 동물 모델에서 입증되었다. ROCK 억제제는 이러한 모델에서 섬유증(fibrosis)을 예방할 수 있고, 더 중요하게는, 이미 확립된 섬유증의 퇴행을 유도하므로, ROCK 억제제가 폐 섬유증의 진행을 막을 수 있는 잠재적인 강력한 약리학적 제제라는 것을 나타낸다(Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293-8307).
다양한 화합물들이 Rho 키나아제 억제제로서 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 페닐아미노피리미딘 화합물 유도체를 개시하는 WO2004/039796; 인다졸 화합물 유도체를 개시하는 WO2006/009889; 니코틴아마이드 화합물 유도체를 개시하는 WO2010/032875; 피라졸 유도체를 개시하는 WO2009/079008; 피리미딘 유도체를 개시하는 WO2014/118133, 및 본 발명의 동일 출원인의, 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘을 개시하는 WO2018/115383 및 티로신-아마이드 화합물 유도체 및 유사체를 개시하는 WO 2018/138293, WO 2019/048479, WO 2019/121223, WO 2019/121233, WO 2019/121406, WO 2019/238628, WO 2020/016129 참조.
개시된 화합물들은 본 발명의 화합물과 상당한 구조적 차이를 나타낸다.
많은 치료 영역에서 신규하고 약리학적으로 향상된 ROCK 억제제를 개발할 가능성이 남아 있다.
ROCK 효소에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수를 고려하면, 많은 질병의 치료에 유용할 수 있는 상기 효소의 억제제가 계속 필요하다. 본 발명은 적어도 공통의 새로운 코어 스캐폴드(core scaffold)에 대해 해당 기술분야에 개시된 구조들과 상이한 신규한 화합물에 관한 것이다. 실제로, 본 발명은 2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘 모이어티, 특히 2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민, 특히 바람직하게는 N-(3-(((2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)폼아마이드 및 3-(((2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아마이드 유도체를 특징으로 하는 화합물로서, 이는 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 및 폐고혈압(Pulmonary Hypertension, PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)을 포함하는 일부 폐 질환에 대해 특히 유망한, 치료학적으로 바람직한 특성을 가지고 있는, ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제)의 ROCK-I 및 ROCK-Ⅱ 아이소폼의 억제제인, ROCK-I 및 ROCK-Ⅱ의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 이들의 약동학적 특성과 일치하는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 ROCK-I 및 ROCK-Ⅱ 아이소폼의 억제제로서 활성이 있고, 이들은 강력하고 유리하게도 선택성 및 바람직한 투여 경로를 나타내는 다른 인비트로 특성과 같은 다른 개선된 특성을 갖는다.
본 발명의 요약
본 발명은 식 (I)의, Rho 키나아제(Rho Kinase, ROCK)의 억제제로서 작용하는 계열의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로,
여기서, 가변기(variables) X1, X2, X3 및 X4, p, R, R1, L, n, R2 및 R3, R4 및 R5, R6 및 R7은 본 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 ROCK 효소 매커니즘과 연관된 임의의 질환, 즉 ROCK 효소 이상 활성(aberrant activity)을 특징으로 하고, 그리고/또는 활성의 억제가 바람직하고, 그리고 특히 다른 키나아제 대비 ROCK 효소 아이소폼의 선택적인 억제를 통하는 것이 바람직한 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 ROCK 효소 매커니즘과 연관된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 유효 성분(active ingredient)과 조합되어 사용되고, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF) 및 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)을 포함하는 폐 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
정의
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명의 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다. 염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
많은 유기 화합물은 이들이 반응되거나, 또는 이들이 침전되거나 또는 결정화되는 용매와 복합체(complex, 착체)를 형성할 수 있다. 이러한 복합체는 본 발명의 추가적인 목적인 "용매화물(solvates)"로 알려져 있다. 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 다형체(polymorphs) 및 결정 형태는 본 발명의 추가적인 목적이다.
용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자를 포함하고, 치환체(substituent, 치환기)로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도를 의미한다.
용어 "(C1-C6)알킬"은, 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 1 내지 6의 범위 내이다. 구체적인 알킬기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, t-뷰틸 등이다.
표현 "(C1-C6)할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된다. 예는 할로젠화된 알킬기, 폴리-할로젠화된 알킬기 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함하고, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸기이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C1-C6)하이드록시알킬" 및 "(C1-C6)아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체되며, 예를 들어 하이드록시메틸 및 아미노메틸 등이다.
아미노알킬의 정의는 하나 이상의 아미노기(-NR8R9)에 의해 치환된 알킬기(즉, "(C1-C6)알킬"기)를 포함한다. 아미노알킬의 예는 R8R9N-(C1-C6)알킬과 같은 모노-아미노알킬기이다. 치환체 R8 및 R9 이들은 이하 본 발명의 상세한 설명에서 R4 및 R5로 정의된다.
용어 "(C3-C10)사이클로알킬"은 "(C3-C8)사이클로알킬" 또는 "(C3-C6)사이클로알킬"과 마찬가지로 표시된 수의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 그리고 아다만탄-일과 같은 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
표현 "아릴"은, 6 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono), 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다. 표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, S 또는 O)이다.
아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 예를 들어 페닐(phenyl), 싸이엔일(thienyl), 피롤일(pyrrolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 아이소옥사졸일(isoxazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 아이소싸이아졸일(isothiazolyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 피리딘일(pyridinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 트라이아진일(triazinyl), 퓨란일(furanyl) 라디칼 등을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 예는, 나프탈렌일(naphthalenyl), 바이페닐렌일(biphenylenyl), 퓨린일(purinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 피라졸로피리미딘일(pyrazolopyrimidinyl), 벤조트라이아졸일(benzotriazolyl), 벤조이미다졸-일(benzoimidazole-yl), 퀴놀린일(quinolinyl), 아이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 인돌일(indolyl), 아이소인돌일(isoindolyl), 인다졸일(indazolyl), 벤조싸이오펜일(benzothiopheneyl), 벤조다이옥신일(benzodioxinyl), 다이하이드로벤조다이옥신일(dihydrobenzodioxinyl), 인덴일(indenyl), 다이하이드로-인덴일(dihydro-indenyl), 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 벤조싸이아졸-2-일, 다이하이드로벤조다이옥세핀일(dihydrobenzodioxepinyl), 벤조옥사진일(benzooxazinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일, 4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 라디칼 등을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 트라이사이클릭 고리 시스템의 예는, 앞서 언급된 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 벤조응축된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌일(fluorenyl) 라디칼을 포함한다.
파생된 표현 "(C3-C10)헤테로사이클로알킬"은 "(C3-C8)헤테로사이클로알킬" 또는 "(C3-C6)헤테로사이클로알킬"과 마찬가지로 표시된 수의 탄소의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, N, NH, S 또는 O)에 의해 대체되거나, 또는 -옥소(=O) 치환체기를 가질 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릭 라디칼 또는 기)은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자에서 추가로 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클로알킬의 예는, 옥세탄일(oxetanyl), 테트라하이드로-퓨란일(tetrahydro-furanyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 이미다졸리딘일(imidazolidinyl), 싸이아졸리딘일(thiazolidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 피페리딘일(piperidinyl), 모폴린일(morpholinyl), 싸이오모폴린일(thiomorpholinyl), 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일(pyridinyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 피란일(pyranyl), 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-퓨란일(furanyl), 다이하이드로아이소옥사졸일(dihydroisoxazolyl), 피롤리딘-2-온-일, 다이하이드로피롤일, 5-옥소피롤리딘-3-일, (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일 라디칼 등으로 나타내어진다.
용어 "아릴(C1-C6)알킬"은 구성 탄소 원자의 수가 1 내지 6의 범위 내인 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 아릴 고리를 나타낸다(예: 페닐메틸(즉, 벤질), 페닐에틸 또는 페닐프로필).
마찬가지로, 용어 "헤테로아릴(C1-C6)알킬"은 구성 탄소 원자의 수가 1 내지 6의 범위 내인 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 헤테로아릴 고리를 나타낸다(예: 퓨란일메틸).
용어 "알카노일"은 HC(O)- 또는 알킬카보닐기(예: (C1-C6)알킬C(O)-)를 나타내고, 여기서 "알킬"기는 상기 정의된 의미를 갖는다. 예로 폼일, 아세틸, 프로파노일, 뷰타노일을 포함한다.
용어 "(C1-C10)알콕시" 또는 "(C1-C10)알콕실" 그리고 "(C1-C6)알콕시" 또는 "(C1-C6)알콕실" 등은 산소 브릿지(bridge)를 통하여 분자의 나머지에 연결되는, 표시된 탄소 수의 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 나타낸다. "(C1-C6)알킬싸이오"는 황 브릿지를 통하여 연결되는 상기 탄화수소를 나타낸다.
파생된 표현 "(C1-C6)할로알콕시" 또는 "(C1-C6)할로알콕실"은 산소 브릿지를 통하여 연결되는, 상기에서 정의한 할로알킬을 나타낸다. (C1-C6)할로알콕시의 예는, 트라이플루오로메톡시이다.
마찬가지로 파생된 표현 "(C3-C6)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬" 및 "(C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬"은, 예를 들어 선형식 (C3-C6)헤테로사이클로알킬-(CH2)m- 또는 (C3-C6)사이클로알킬-(CH2)m-에 대응하는, 표시된 탄소 수의 알킬기를 통해 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬기를 나타내고, 예를 들어 피페리딘-4-일-메틸, 사이클로헥실에틸이다.
파생된 표현 "(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬"은 표시된 탄소 수의 알킬기를 통해 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 알콕시기를 나타내고, 예를 들어 메톡시메틸이다.
마찬가지로 "(C1-C6)할로알콕시 (C1-C6)알킬"은 표시된 탄소 수의 알킬기를 통해 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 "(C1-C6)할로알콕시"기를 나타내고, 예를 들어, 다이플루오로메톡시프로필이다.
옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-과 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로 -C(O)-로서 본 명세서에서 바람직하게 표현된다. 일반적으로, 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기 -SO2-는 예시로서, 설핀기 -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
마찬가지로, 본 명세서에서 -(CHR3)n-R2 기는 식 (I) 및 식 (Ia)에서 볼 수 있는 특징적인 기
의 말단 부분의 선형 표현이다.
숫자 표시(index)의 경우, "p는 제로(영)이다" 또는 "p는 0이다"라는 표현 (값)은 표시 p를 포함하는 치환기 또는 기(group) (예를 들어, (R)p)가 부존재(absent)한다는 것을 의미하고, 즉 필요한 경우 H 이외의 치환기가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 표시가 가교하는 2가의 기(bridging divalent group)에 붙은 경우 (예를 들어, (CH2)n), 표현 "n은 각각의 경우에 0이고..." 또는 "n은 0이다"는 가교 기(bridging group)가 부존재한다는 것을 의미하고, 즉 이것은 결합(bond)이라는 것을 의미한다.
염기성 아미노 또는 4차 암모늄기가 식 (I)의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 이들이 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 경우, 광학 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상 이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체 이성질체(diastereoisomer)로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 입체 중심을 가지는 탄소에 대한 절대배열 (R) 또는 (S)는, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
"단일 입체이성질체", "단일 부분입체 이성질체" 또는 "단일 거울상 이성질체"는 화합물의 화학명 근처에 보고된 경우, 상기 이성질체가 단일 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로 분리(예컨대, 카이랄 크로마토그래피를 통해)되었지만, 관련된 입체 중심에서 절대배열은 결정/할당되지 않았다는 것을 나타낸다.
회전장애 이성질체(atropisomer)는 이형태체(conformer)의 분리가 가능할 만큼 회전을 위한 입체 무리 장벽이 충분히 높은 단일결합에 대한 부자유 회전(hindered rotation)으로 인해 기인한다(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Oki는 회전장애 이성질체를 주어진 온도에서 1000초 이상의 반감기로 상호전환되는 이형태체로서 정의했다(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
회전장애 이성질체는, 많은 경우에 이들이 열적으로 평형을 이룰 수 있는 반면 카이랄성 이성질화의 다른 형태에서는 보통 화학적으로만 가능하다는 점에서 다른 카이랄 화합물과 다르다.
회전장애 이성질체의 분리는 선택적 결정화(selective crystallization)와 같은 카이랄 분리 방법에 의해서 가능하다. 회전장애-거울상이성질체 선택적인(atropo-enantioselective) 또는 회전장애 선택적인(atroposelective) 합성에서 하나의 회전장애 이성질체는 다른 하나의 희생으로 형성된다. 회전장애 선택적인 합성은 프롤린에서 유래된 비대칭 촉매인 Corey Bakshi Shibata (CBS) 촉매 같은 카이랄 보조제(chiral auxiliaries)를 이용하거나, 또는 이성질화 반응이 하나의 회전장애 이성질체를 다른 하나 대비 선호할 때의 열역학적 평형에 기초한 접근법에 의해 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 라세미형은, 각각의 회전장애 이성질체(이들의 대응되는 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는) 및 입체이성질체가 풍부한 회전장애 이성질체(stereoisomer-enriched atropisomers) 혼합물과 마찬가지로, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 대응되는 중수소화된 유도체(deuterated derivatives)에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 중수소화된 유도체는 수소 원자에 의해 점유된 적어도 하나의 위치가 이의 천연 존재비(natural abundance) 이상의 양으로 중수소에 의해 점유된 것을 의미한다. 바람직하게는, 그 위치에서 중수소의 백분율은 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 보다 더 바람직하게는 99%이다.
식 (I)의 화합물에 대해 이상 및 이하에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 ROCK 억제제로서 작용하는 하기에 보고된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 태양은 식 (I)의 계열의 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로,
여기서
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 모두 CH이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 CH이고;
p는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로젠으로부터 독립적으로 선택되는 할로젠이고, 바람직하게는 R은 F, Cl 또는 메틸이고;
R1은 피라졸일이고, 바람직하게는 피라졸-4-일이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나(즉, R3는 부존재), 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R2 및 R3는 각각의 경우에 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
-H,
할로젠,
-OH,
-(CH2)mNR4R5,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)할로알콕시,
(C1-C6)할로알콕시 (C1-C6)알킬,
(C3-C10)사이클로알킬,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6)헤테로사이클로알킬,
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)할로알콕시,
-(CH2)mNR4R5,
-O-(CH2)mNR4R5,
알카노일,
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,
아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬,
(C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬,
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 각각은 또한 할로젠, -OH, (C1-C8)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R4 및 R5는, 같거나 다르며, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
-H,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬;
R6 및 R7은 -H, (C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 X3 및 X4는 모두 CH 기이고, X1 또는 X2는 선택적으로(in the alternative) 독립적으로 CH 기이거나 또는 질소 원자이고;
R1은 피라졸-4-일이고;
모든 다른 가변기는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 바람직한 그룹은 식 (Ia)에 의해 표현된다.
특히 바람직한 것은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로서,
여기서 X1, X2, X3, X4는 모두 CH 기이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각각의 경우에 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 할로젠이고, 바람직하게는 R은 F이고;
R1은 피라졸일이고, 바람직하게는 피라졸-4-일이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 0이고(즉, R3는 부존재);
R2는 각각의 경우에 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)할로알콕시 (C1-C6)알킬;
모든 다른 가변기는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 바람직한 그룹은 식 (Ib)에 의해 표현된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 모두 CH이고;
p는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각각의 경우에 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 할로젠이고, 바람직하게는 R은 F이고;
R1은 피라졸일이고, 바람직하게는 피라졸-4-일이고;
L은 -C(O)NH 또는 -NHC(O)-이고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R3는, 존재하는 경우, H이고, 그리고
R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6)헤테로사이클로알킬,
상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
-(CH2)mNR4R5,
-O-(CH2)mNR4R5,
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,
아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬,
(C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬,
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 각각은 또한 할로젠, -OH, (C1-C8)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R4 및 R5는, 같거나 다르며, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
-H,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬.
이 마지막 구현예에서 특히 바람직한 것은, R2는 (피리딘일)메틸, (피리딘일)에틸, 메톡시피리딘일, ((다이메틸아미노)에톡시)피리딘일로부터, 또는 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-5-일, 1-(2-모폴리노에틸)-1H-인다졸-5-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일로부터 선택되고;
모든 다른 가변기 및 치환은 상기 정의된 바와 같은 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
따라서, 특히 바람직한 화합물의 그룹은 다음과 같다:
본 발명에 따른 화합물의 추가 바람직한 그룹은 식 (I)의 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 것으로서, 여기서
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 모두 CH이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, F이고;
R1은 피라졸-4-일이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2로부터 선택되는 정수이고;
R2 및 R3는 각각의 경우에 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
-H,
메틸인 (C1-C6)알킬,
2-메톡시에틸인 (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
3-플루오로프로필인 (C1-C6)할로알킬,
사이클로프로필, 사이클로뷰틸인 (C3-C10)사이클로알킬,
페닐인 아릴,
피리딘일, 피라졸일, 싸이오펜일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 싸이아졸일, 피리미딘일, 1,2,5-옥사다이아졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘일, 1H-인돌-5-일, 아이소인돌린-일, 1H-인다졸-5-일인 헤테로아릴,
및
피페리딘일, 모폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-2H-피란-일인 (C3-C6)헤테로사이클로알킬;
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
플루오로인 할로젠,
메틸인 (C1-C6)알킬,
하이드록시에틸인 (C1-C6)하이드록시알킬,
메톡시인 (C1-C6)알콕시,
(다이메틸아미노)메틸, 2-(다이메틸아미노)에틸, 다이메틸아미노 (R4 및 R5는 메틸이고, m은 0, 1 또는 2임), 옥세탄-3-일아미노 (R4는 H이고, R5는 옥세탄일이고, m은 0임)인 -(CH2)mNR4R5,
((다이메틸아미노)에톡시)피리딘일인 -O-(CH2)mNR4R5;
사이클로프로필인 사이클로알킬,
벤질, 페네틸(phenethyl)인 아릴-(C1-C6)알킬,
옥세탄-3-일, 피페리딘-4-일인 (C3-C6)헤테로사이클로알킬,
모폴리노에틸, 피롤리딘-1-일메틸인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬,
상기 헤테로사이클로알킬 각각은 또한 메틸인 (C1-C8)알킬에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
R6는 -H 또는 메틸이고; 그리고 R7은 -H이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여, 단독으로 또는 이하에 상술된 바와 같은 하나 이상의 추가 유효 성분(active ingredient)과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구체적인 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표에 나열된 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 다음의 반응식(schemes)에서 보고되고 이하에 기재된 제조방법은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하기 위한 단계가 필요한데, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기(protective groups, PG)가 사용될 수 있다(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts). 카복실산의 보호를 필요로 하는 중간체를 위한 적절한 보호기(이하 PG1으로 보고됨)는 C1-C4 에스터 (PG1: 메틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 또는 에틸), 바람직하게는 메틸일 수 있다. 아미노기 보호를 필요로 하는 중간체를 위한 적절한 보호기(이하 PG2로 보고됨)는 tert-뷰틸카바메이트 (PG2: tert-뷰톡시카보닐 또는 Boc), 벤질카바메이트 (PG2: 벤질옥시카보닐 또는 Cbz), 에틸카바메이트 (PG2: 에톡시카보닐) 또는 메틸카바메이트 (PG2: 메톡시카보닐)과 같은 카바메이트일 수 있고, 바람직하게는 PG2는 Boc이다. 5-원(membered) 헤테로사이클의 고리 NH 보호를 필요로 하는 중간체를 위한 적절한 보호기 PG3는 THP (2-테트라하이드로퓨란일) 또는 Boc일 수 있다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하여 명료함을 위해 여기에 다시 보고되는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 나타낸 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적인 상세내용 또는 단계가 일반적인 반응식과 다를 경우, 이는 구체적인 실시예 및/또는 추가적인 반응식에서 상세해진다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 포함할 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure) 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질 및 중간체에 의해, 일반적으로 알려진 반응에 따라, 예를 들어 이하에 기술된 반응에 따라 제조될 수 있다. 이들 중간체는 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상업적으로 이용가능하거나 또는 상업적 원천으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
다른 접근법에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 카이랄 크로마토그래피 정제에 의해 대응되는 라세미체(racemate)로부터 제조될 수 있다. 입체화학적으로 순수한(stereochemically pure) 화합물은 입체 이성질체 혼합물로부터 카이랄 분리에 의해 또는 (둘 이상의 입체 중심, 즉 카이랄 중심이 식 (I)의 화합물에 존재할 때마다) 부분입체 이성질체의 크로마토그래피 분리에 이어 단일 입체 이성질체로의 추가 카이랄 분리에 의해 단계적으로 수득될 수 있다.
실시예 1 내지 32, 35 내지 48, 51 내지 52는 본 발명의 실시예들에 대한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
중간체 Ⅱ는 1) 염소화(chlorination), 2) 아미노화(amination), 3) 환원(reduction) 및 4) 브로민화(bromination)를 포함하는 4개의 연속적인 단계에 의해 중간체 Ⅲ으로 전환될 수 있다.
예를 들어, 염소화 단계는 중간체 Ⅱ를 POCl3 또는 SOCl2와 같은 적절한 염소화제(순수(neat) 또는 DCM 또는 다이옥세인과 같은 유기 용매와의 용액에서)와 함께 환류시켜 수행될 수 있다.
아미노화 단계는, 예를 들어 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)/BINAP 촉매 시스템을 사용하여 부흐발트(Buchwald) 유형 팔라듐 촉매화된 반응을 통해 벤조페논 이민과 같이 차폐된(masked) 암모니아를 도입하고, 이어서 하이드록실아민과, 연결된 벤조페논 이민을 반응시킴으로써 대응하는 퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민을 얻을 수 있도록 수행될 수 있다. 2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민을 제공하는 퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민의 환원 (단계 3)은, 예를 들어 높은 H2 압력 (예컨대, 10 bar) 및 50℃ 이상의 온도에서 Pd/C 촉매의 존재 하에 MeOH/아세트산 내 퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민의 용액을 수소화시킴으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 중간체 Ⅲ은, 저온(예컨대, -10 - 0℃)에서 몇 시간 동안 아세토나이트릴과 같은 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvent)에서 N-브로모석신이미드와 같은 브로민화제와의 반응에 의한 2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민의 브로민화 (단계 4)에 의해 수득될 수 있다.
중간체 Ⅲ 및 카보닐 중간체 Ⅳa (또는 Ⅳb)는 클로로(트라이아이소프로폭시)티타늄(Ⅳ) 또는 티타늄 테트라아이소프로폭사이드(Ⅳ)와 같은 루이스 산의 존재 하에, DCM 또는 THF와 같은 적절한 용매 내에서 수행될 수 있고, 이어서 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산의 존재 하에, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가함으로써 수행될 수 있는 환원성 아미노화 반응을 통해 중간체 Va (또는 Vb)를 제공하도록 결합될 수 있다.
중간체 Va는 스즈키(Suzuki) 커플링, 스틸(Stille) 커플링과 같은 금속 촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응 (Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005)을 통해 R1 기를 바로 도입함으로써 중간체 Ⅵa로 전환될 수 있다. 예를 들어, 스즈키 커플링은 가열 (90-150℃) 하에, 알칼리 카보네이트(예를 들어 Cs2CO3) 또는 무기 포스페이트(예를 들어 K3PO4)와 같은 무기 염기와, 물이 있거나 없이, 다이옥세인, THF 또는 DMF와 같은 유기 용매 내에서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), PdCl2(dppf)2.DCM 부가체 또는 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)과 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 중간체 Va를 R1 기의 대응하는 보론산 또는 보론 피나콜레이트 에스터와 반응시킴으로써 수행될 수 있다(일부 경우에, R1은 반응성을 줄이기 위해 또는 합성 편의를 위해 차폐를 필요로 하는 고리 NH 모이어티를 포함하고, 이는 THP 또는 Boc와 같은 PG3 기로 적절히 보호될 수 있음). 보론산 및 보론닉 피나콜레이트 에스터는 일반적으로 상업적으로 이용가능하거나, 또는 상업적으로 이용가능한 시약으로부터 출발하여 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
중간체 Ⅵc는 중간체 Ⅲ의 Va로의 전환에 대해 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 환원성 아미노화에 의해 중간체 Ⅶ 및 Ⅳc로부터 제조될 수 있다. 중간체 Ⅶ은 중간체 Va의 중간체 Ⅵa로의 전환에 대해 위에서 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 Ⅲ으로부터 수득될 수 있다.
중간체 Ⅷa (PG3는 H임)를 얻기 위해 중간체 Ⅵa로부터 PG1 (PG1이 메틸인 경우)을 제거하는 것은, 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, PG1 (PG1이 메틸인 경우)의 산성 가수분해는 염산 또는 황산과 같은 진한 수성 산과 함께 Ⅵa를 가열하여(100℃까지) 수행될 수 있다(PG3가 존재하는 경우, 이는 동일한 반응 조건에서 동시에 제거됨).
중간체 Ⅵc는 촉매 수소화, 산성 조건에서 Fe/Sn과의 산화환원, 또는 수소화물(hydride) 사용과 같은 환원 시스템을 사용함으로써 나이트로기의 환원에 의해 중간체 Ⅷc로 전환될 수 있다. PG3가 THP인 경우, Ⅵc에서 Ⅷc로의 환원은 NH 보호기를 유지하기 위해 MeOH에서 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 중간체 Ⅷc는 Va에 대해 수행된 것과 같이 중간체 Vb를 반응시켜, 아민 상의 보호기 PG2의 단순한 제거에 의해 Ⅷc로 쉽게 전환될 수 있는 중간체 Ⅵb를 유도하여 제조될 수 있다.
식 I의 화합물을 얻기 위한 산성 중간체 Ⅷa (PG3는 H임) 및 아미노 중간체 Ⅸa (또는 선택적으로 산성 Ⅸb와 아민 Ⅷc) 사이의 반응은 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 산성 중간체 Ⅷa는 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘(overnight) 범위의 시간 동안, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, TBTU, HATU 또는 COMU와 같은 활성화제의 존재 하에 반응할 수 있다. 고려할 수 있는 선택적인 아마이드 커플링 조건은 150℃까지의 온도에서 몇 시간 동안(예를 들어 4시간 동안), TEA와 같은 유기 염기와, 커플링제로서 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트라이아졸의 존재 하에 중간체 Ⅷa 및 Ⅸa의 반응을 포함한다. 식 I의 화합물이 R2 또는 R3에 1차 또는 2차 아민을 포함하는 경우, 이 아미노 모이어티는 아마이드 커플링 단계 동안 적절히 보호된 (일반적으로 Boc) 중간체 Ⅸa 또는 Ⅸb를 사용하여 차폐되어야 한다.
또 다른 접근법에서, 식 I의 화합물 (여기서 L은 -NHC(O)-임)은 트랜스아마이드화(transamidation) 반응에 의해 아미노 중간체 Ⅷc 및 메틸 에스터 중간체 Xa로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 120℃까지의 온도에서 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 부가체 또는 InCl3와 같은 적절한 루이스 산의 존재 하에, THF 또는 DCM과 같은 적절한 유기 용매 내에서 메틸 에스터 중간체 및 아미노 중간체를 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
다른 접근법에서, 식 I의 화합물은 중간체 Ⅲ의 중간체 Va로의 전환에 대해 설명된 것과 유사한 조건을 사용하여 환원성 아미노화에 의해 중간체 Ⅶ 및 중간체 XI로부터 제조될 수 있다.
여기서 편의를 위해, R1 상의 PG3 기 (즉, THP)는 합성 순서 전체에 걸쳐 유지되고, 이는 보호된 전구체를 염산 또는 황산과 같은 진한 수성 산과 함께 1시간 이내의 시간 동안 가열하여(100℃까지) 쉽게 제거될 수 있다.
또 다른 접근법에서, 식 (I)의 화합물은 실시예 49-50, 53-54, 및 57에 대한 적어도 하나의 합성 경로를 제공하는 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
식 I의 화합물은 중간체 Va를 Ⅵa로 전환하는 것에 대해 설명된 것과 동일한 방식으로 (반응식 1) 스즈키 커플링, 스틸 커플링과 같은 금속 촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응 (Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005)을 통해 R1 기를 바로 도입함으로써 중간체 XⅢ으로부터 수득될 수 있다. 여기서 합성 편의를 위해, R1 보론산 또는 보로닉 피나콜레이트는 PG3 기 (즉, THP 또는 Boc)로 보호되어야 하고, PG3는 보호된 전구체를 염산 또는 황산과 같은 진한 수성 산과 함께 1시간 이내의 시간 동안 가열하여(100℃까지) 쉽게 제거될 수 있다.
중간체 XⅢ은 중간체 Ⅷa와 Ⅸa의 반응에 대해 위에서 설명된 것(반응식 1)과 유사한 조건을 사용하여 산성 중간체 XIIa 및 아미노 중간체 IXa (또는 산성 Ⅸb 및 아민 XIIb) 사이의 아마이드 커플링에 의해 수득될 수 있다. 중간체 XIIa 및 XIIb는 각각 PG1 또는 PG2의 탈보호에 의해 Va 및 Vb (반응식 1에 설명된)로부터 수득될 수 있다.
PG1의 탈보호는 염기성 또는 산성 가수분해에 의해 수행될 수 있다. XIIa를 얻기 위한 Va (PG1이 Me 또는 iPr인 경우)의 염기성 가수분해는, 일반적으로 RT에서 1시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, THF 및/또는 메탄올과 같은 유기 용매와 물의 혼합물 내에서, LiOH 또는 NaOH와 같은 무기 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
중간체 XIIb를 얻기 위해 중간체 Vb (설명의 편의를 위해 Vb의 제조는 반응식 1에 보고됨)로부터 PG2 (PG2가 Boc 기인 경우)를 제거하는 것은 산성 탈보호에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 산성 Boc 절단은 진한 염산 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 수행될 수 있다.
중간체 XⅢ (여기서 L은 -C(O)NH-임)은 중간체 Ⅷc 및 아미노 중간체 Xa의 반응에 대해 설명된 것과 유사한 방식으로 트랜스아마이드화 반응에 의해 (반응식 1) 에스터 중간체 Va 및 아민 중간체 Xb로부터 선택적으로 수득될 수 있다.
여기서 편의를 위해, R1 상의 PG3 기 (즉, THP)는 합성 순서 전체에 걸쳐 유지되고, 이는 보호된 전구체를 염산 또는 황산과 같은 진한 수성 산과 함께 1시간 이내의 시간 동안 가열하여(100℃까지) 쉽게 제거될 수 있다.
식 I의 화합물이 R2/R3에 2차 또는 3차 아민, 또는 아마이드를 포함하는 경우, 이러한 화합물은 일반적으로 허용되는 방법을 사용하여 환원성 아미노화 반응 또는 아마이드화에 의해 식 I의 화합물(여기서 R2/R3는 1차 또는 2차 아민을 포함함)을 추가로 정교화(elaboration)함으로써 수득될 수 있다. 실시예 33 및 34는 R2/R3에 1차 또는 2차 아민을 포함하는 식 I의 전구체의 정교화에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 Rho-키나아제 활성의 억제제이다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 폐 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 태양에서, 본 발명은 ROCK 효소 매커니즘과 연관된 질병의 치료를 위한, 특히 폐 질환과 같은 질병의 치료를 위한, 약제의 제조에서 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
특히 본 발명은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 ROCK 효소 매커니즘과 연관된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명은 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)으로부터 선택되는 호흡기 질환이다.
전술한 질병의 예방을 위한 본 발명의 화합물의 사용이 바람직하다.
전술한 질병의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 사용이 마찬가지로 바람직하다.
일반적으로 말해서, ROCK 억제제인 화합물은 ROCK 효소 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 녹내장, 염증성 장질환(IBD), 및 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF)과 같은 간질성 폐질환, 및 폐동맥 고혈압(PAH)으로부터 선택되는 폐질환을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 특발성 폐섬유증(IPF)과 같은 간질성 폐질환 및 폐동맥 고혈압(PAH)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 특발성 폐섬유증(IPF) 및 폐동맥 고혈압(PAH)으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 상태를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XⅦ Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 다양한 투여 경로를 위한 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤이 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥으로, 주사될 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 상기 유효 성분에 더하여, 예를 들면 또한 알려져 있는 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 화합물은 흡입 경로 투여에 적합한 프로파일을 나타낸다.
흡입 전달을 위한 약물의 최적화는 폐에 투여된 화합물로 하여금 원하는 지속기간의 약리학적 효과를 발휘하기에 충분한 국소 농도(폐 체류(lung retention))를 유지하고, 원치 않는 구획(즉, 혈장)에서 관련 없는 수준을 유지하도록 하는 특정한 특성을 필요로 한다. 폐 흡수를 약화(attenuate)시키기 위해서는, 막 투과성을 최소화하거나, 용해 속도를 감소시키거나, 또는 리소좀 트랩핑(lysosomal trapping)을 통해 또는 인지질이 풍부한 폐 조직에 대한 결합을 강화하기 위해 화합물에 어느 정도의 염기성을 도입하는 것과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 화합물의 하나 이상의 특징을 최적화시켜야 한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 흡입성 화합물에 바람직한 상기 특징들 중 하나 이상을 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 경구 경로 투여에 적합한 프로파일을 나타낸다.
경구 전달을 위한 약물의 최적화는 경구로 투여된 화합물로 하여금 우수한 생체이용률(bioavailability, F%)을 제공하기 위해 GI(gastrointestinal, 위장관) 관에 의해 흡수되고 거의 제거되지 않도록 하여, 약리학적 효과를 유지하기에 충분한 시간 동안 혈장 및 표적 조직에서 충분한 농도를 유지하도록 하는 특정한 특성을 필요로 한다. 경구 생체이용률을 향상시키기 위해, 막 투과성을 최대화하고, 그리고 대사 핫스팟(metabolic hot spots)을 감소시키는 것(생체 외 클리어런스(in-vitro clearance)를 최적화함)과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 화합물의 하나 이상의 특징을 최적화시켜야 한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구 화합물에 대한 상기 특징들 중 하나 이상을 나타낸다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
추가로 바람직하게는, 본 발명은 특히 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 폐 고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)의 예방 및/또는 치료에서, 바람직하게는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 흡입 투여 경로를 통한 사용을 위한, 식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로 바람직하게는, 본 발명은 특히 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 폐 고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)의 예방 및/또는 치료에서, 바람직하게는 폐 고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)의 예방 및/또는 치료에서 경구 투여 경로를 통한 사용을 위한, 식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 투여 경로 및 치료될 질환과 상관 없이, 단독 활성 제제로서 투여되거나 또는 다음으로부터 선택되는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 (즉, 고정 도즈 조합물로 또는 별도로 제제화된 유효 성분의 조합 요법으로 투여되는 병행-치료제(co-therapeutic agent)로서) 투여될 수 있다: 유기 질산염(organic nitrates) 및 NO 공여제(NO donors); 흡입 NO(inhaled NO); 가용성 구아닐레이트 사이클라아제(soluble guanylate cyclase, sGC)의 자극제; 프로스타사이클린 유사체(prostacyclin analogue) PGI2 및 프로스타사이클린 수용체의 작용제(agonist); 포스포다이에스테라제(phosphodiesterases, PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제와 같은, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 및/또는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)의 분해를 억제하는 화합물; 인간 호중구 엘라스타제 억제제; 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제 억제제와 같은 신호 변환 캐스케이드(signal transduction cascade)를 억제하는 화합물; 항혈전제, 예를 들어, 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해(profibrinolytic) 물질; 혈압을 낮추기 위한 활성 물질, 예를 들어, 칼슘 길항제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알도스테론 합성효소 억제제(aldosterone synthase inhibitor), 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist); 중성 엔도펩티다아제 억제제(neutral endopeptidase inhibitor); 삼투 물질(osmotic agents); ENaC 차단제(blockers); 코르티코스테로이드 및 케모카인 수용체의 길항제를 포함하는 항염증제(anti-inflammatories); 항히스타민제(antihistamine drugs); 진해제(anti-tussive drugs); 마크로라이드(macrolide)와 같은 항생제 및 DNase 약물 물질 및 선택적 절단제(selective cleavage agents), 예컨대, 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(rhDNase); Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화를 억제하는 제제; 트립토판 하이드록시라제 1(tryptophan hydroxylase 1, TPH1) 억제제 및 멀티 키나아제 억제제, 베타2-효능제, 코르티코스테로이드, 항콜린제 또는 항무스카린제, 미토겐 활성화된 단백질 키나아제(P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 점액 조절제(mucus regulators), 점액분해제(mucolytics), 거담제(expectorant)/점액 이동 조절제(mucokinetic modulators), 펩타이드 점액분해제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제 및 이들의 조합.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 실데나필(sildenafil), 바데나필(vardenafil) 및 타다라필(tadalafil)과 같은 포스포다이에스테라제 V; 유기 질산염 및 NO 공여제(예를 들어, 소듐 나이트로프루사이드(sodium nitroprusside), 나이트로글리세린, 아이소소르비드 모노나이트레이트, 아이소소르비드 다이나이트레이트, 몰시도민(molsidomine) 또는 SIN-1, 및 흡입 NO); 일로프로스트(iloprost), 트레프로스티닐(treprostinil), 에포프로스테놀(epoprostenol) 및 베라프로스트(beraprost)와 같은 합성 프로스타사이클린 유사체 PGI2; 셀렉시팍(selexipag) 및 WO 2012/007539의 화합물과 같은 프로스타사이클린 수용체의 작용제; 리오시구앗(riociguat)과 같은 가용성 구아닐레이트 사이클라아제(sGC)의 자극제 및 이마티닙(imatinib), 소라페닙(sorafenib) 및 닐로티닙(nilotinib)과 같은 티로신 키나아제 및 엔도텔린 길항제(예를 들어, 마시텐탄(macitentan), 보센탄(bosentan), 시타센탄(sitaxentan) 및 암브리센탄(ambrisentan))와 조합하여 투여(dose)된다.
추가 구현예에서, 본 발명의 화합물은 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 및 빌란테롤(vilanterol)과 같은 베타2-작용제, 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate) 또는 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 플루니솔리드(flunisolide), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 로플레포니드(rofleponide) 및 시클레소니드(ciclesonide), 덱사메타손(dexametasone)과 같은 코르티코스테로이드, 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxytropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 옥시부티닌(oxybutynin)과 같은 항콜린제 또는 항무스카린제, 및 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
추가 구현예에서, 본 발명의 화합물은 미토겐 활성화된 단백질 키나아제(P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 점액 조절제, 점액분해제, 거담제/점액 이동 조절제, 펩타이드 점액분해제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제와 조합하여 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 조합 또는 혼합한 약제학적 조성물 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 10000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 흡입 경로에 의해 투여될 때, 이들은 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/일 사이에 포함되는 복용량에서 바람직하게 주어진다.
흡입에 의해 투여되기에 적합한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 흡입성 분말 (DPI), 분사제-함유 정량 에어로졸 (PMDI) 또는 분사제 없는 흡입성 제제 (예를 들어, UDV)와 같이 다양한 호흡가능한 형태이다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 분무기, 특히 연무 분무기일 수 있는, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있지만, 경우에 따라서는 이들이 경구 경로에 의해 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
식 (I)의 화합물이 경구 경로로 투여되는 경우, 이들은 바람직하게는 인간 체중 kg 당 0.001 mg 내지 100 mg, 종종 kg 당 0.01 mg 내지 약 50 mg에 포함되는 투여량(dosage)으로, 예를 들어 1일 당 단회 또는 다회 도즈(single or multiple doses)에서, kg 당 0.1 내지 10 mg으로 제공된다.
경구 경로에 의해 투여되기에 적합한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴캡슐, 캡슐, 당의정, 과립, 로젠지, 및 벌크 분말 또는 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제 제제와 같은 다양한 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
중간체 및 실시예의 제조
일반적인 실험 상세
화합물의 화학명은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software 또는 최신 버전으로 생성되었다.
'크로마토그래피' 또는 '플래시 크로마토그래피'에 의한 정제는 50 ㎛의 평균 크기 및 공칭(nominal) 60Å 공극률(porosity)을 가지는 불규칙한 입자를 가진 비결합 활성 실리카(unbounded activated silica)를 함유하는 미리 충전된 폴리프로필렌 컬럼을 사용하는 Biotage SPl 정제 시스템 또는 동등한 MPLC 시스템을 사용하는 정제를 나타낸다. 'NH-실리카' 및 'C18-실리카'가 명시된 경우, 이들은 각각 아미노프로필 사슬 결합 실리카 및 옥타데실 탄소 사슬 (C18) 결합 실리카를 나타낸다. 필요한 생성물을 포함하는 분획 (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 식별됨)을 모으고 진공 하에 농축시키거나 동결 건조시켰다.
Isolute® SCX-2 카트리지가 사용된 경우, 'Isolute® SCX-2 카트리지'는 말단 캡핑되지 않은(non-end-capped) 프로필설폰산 기능화된 실리카 강한 양이온 교환 흡착제를 함유하는 미리 충전된 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다.
LCMS 방법
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4
방법 5
방법 6
방법 7 및 방법 8
방법 9
방법 10
방법 11
방법 12
방법 13
방법 14
방법 15
방법 16
NMR 방법
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 MHz, 5mm QNP 프로브 H, C, F, P, 단일 Z 경사자장(gradient), TopSpin 2.1을 실행하는 2 채널 장치 상에서, 또는 Bruker Avance Ⅲ 400 MHz, 5mm BBFO Plus 프로브, 단일 Z 경사자장, TopSpin 3.0을 실행하는 2 채널 장치 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 프로브(inverse detection triple resonance probe)를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기 상에서 얻어졌다. 화학적 이동(chemical shift)은 테트라메틸실레인에 관하여 ppm으로 δ 값으로서 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다: s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined.
SFC 방법
화합물이 초임계 유체 크로마토그래피 (Supercritical Fluid Chromatography, SFC)를 사용하여 정제된 경우, Waters Thar Prep100 분취(preparative) SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 조절제(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 가지는 2767 액체 핸들러) 또는 Waters Thar Investigator 반분취(semi preparative) 시스템 (Waters 유체 전달 모듈(Fluid Delivery Module), 2998 UV/VIS 검출기, Waters 분획 수집 모듈(Fraction Collection Module))이 사용되었다. 화합물은 특정된 컬럼 및 조건을 사용하여 정제되었고, 원하는 생성물을 포함하는 분획은 진공 원심분리에 의해 농축되었다.
염기성 조건 하에 사용된 조절제는 다이에틸 아민 (0.1% V/V)이다. 폼산 (0.1% V/V), 아세트산 (0.1% V/V)과 같은 선택적인 조절제가 산성 조절제로서 사용되었다.
MDAP 방법
화합물은 Waters Fractionlynx 분취 HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 핸들러) 또는 Gilson 분취 HPLC 시스템 (322 펌프, 155 UV/VIS 검출기, GX-281 액체 핸들러) 또는 동등한 시스템을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제되었다. 수집은 260 nm에서 임계 흡광도(threshold absorbance value)에 의해 그리고 ESI 조건 하에 관찰된 것으로서 타겟 분자 이온이 존재할 때 유발(trigger)되었다. 원하는 생성물을 포함하는 분획은 동결건조하였다. 컬럼, 용매, 기울기 및 조절제 (산성 또는 염기성)를 포함하는 사용된 조건의 구체적인 사항은 일부 예를 위해 제공되고, 단지 도움을 주기 위해 제공된다. 구체적인 조건이 제공되지 않는 경우, 이들은 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 최적화될 수 있다.
이하의 과정에서, 일부 출발 물질은 단계 이름에 표시가 있는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 식별된다. "유사한(similar)" 또는 "비슷한(analogous)" 과정의 사용에 대해 언급된 경우, 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 그러한 과정은, 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 수반할 수 있다.
실시예에서 화합물의 입체화학은, 표시되어 있는 경우, 출발 물질의 결정된 입체 중심에서의 절대 배열이 임의의 후속 반응 조건 전체에 걸쳐서도 유지된다는 가정에서 부여되었다. 모든 용매 및 상업적 시약은 받은 그대로 사용되었다. 출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다.
약어
ACN (아세토나이트릴), BINAP (2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), COMU ((1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트), DCM (다이클로로메테인), DIPEA 또는 DIEA (N-에틸다이아이소프로필아민), DMF (N,N-다이메틸폼아마이드), DMSO (다이메틸설폭사이드), dppf (1,1'-페로센다이일-비스(다이페닐포스핀)), EtOH (에탄올), EtOAc (에틸 아세테이트), FA (폼산), HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, N-[(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), LCMS (액체 크로마토그래피 - 질량 분석기), MDAP (질량 통제 자동 정제, Mass-directed auto-purification), MeOH (메탄올), Me-THF (2-메틸테트라하이드로퓨란), MTBE (메틸 tert-뷰틸 에터), NMP (N-메틸피롤리돈), NMR (핵 자기 공명), Rt (체류 시간, Retention time), RT (실온, Room temperature), SCX (강 양이온 교환, Strong cation exchange), TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트), TFA (트라이플루오로아세트산), THF (테트라하이드로퓨란), XPhos Pd G2
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II).
중간체의 제조
중간체 A1
단계 A
tert-뷰틸 4-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 A1-a)
tert-뷰틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.3 g, 1.3 mmol)를 DCM (4.0 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 벤질 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (0.33 g, 1.3 mmol)를 교반 하에 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석시키고, 유기층을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로, 그러고 나서 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.48g)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 6): Rt = 1.22 분, m/z 385.1 [M+Na]+
단계 B
벤질 (2-(피페리딘-4-일)에틸)카바메이트 (중간체 A1-b)
중간체 A1-a (0.48 g, 1.313 mmol)를 0℃에서 DCM (15 mL) / TFA (5 mL)의 혼합물 내에 용해시키고, 용액을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시키고, 조물질(crude)을 Isolute® SCX-2 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.36 g)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.41 분, m/z 263.0 [M+H]+
단계 C
벤질 (2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)에틸)카바메이트 (중간체 A1-c)
DCM (10 mL) 내 중간체 A1-b (0.20 g, 0.76 mmol) 및 옥세탄-3-온 (0.055 g, 0.76 mmol)을 15분 동안 RT에서 교반하고, 그러고 나서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.24 g, 1.14 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 RT에서 교반하고, 그러고 나서 DCM으로 희석시키고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, Isolute® SCX-2 카트리지를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.24 g)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.43 분, m/z 319.3 [M+H]+
단계 D
2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (중간체 A1)
EtOH (5 mL) 내 중간체 A1-c (0.10 g, 0.31 mmol), 아세트산 (0.019 g, 0.31 mmol) 및 Pd/C (0.100 g, 0.942 mmol)를 진공/H2 사이클 (3회) 하에 탈기시키고, 그러고 나서 4시간 동안 RT에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.058 g)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.12 분, m/z 185.3 [M+H]+
중간체 A2
단계 A
(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄올 (중간체 A2-a)
0℃로 냉각된 THF (5 mL) 내 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 (0.2 g, 0.85 mmol)의 현탁액에, THF 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (1.0 mL, 1.00 mmol)을 적가(add dropwise)하고, 1시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO4를 첨가하여 켄치(quench)하고, 혼합물을 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.125 g)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.13 분, m/z 185.0 [M+H]+
단계 B
2-(아자이도메틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘 (중간체 A2-b)
중간체 A2-a (0.125 g, 0.68 mmol), 다이페닐 포스포아지데이트(diphenyl phosphorazidate) (0.146 mL, 0.68 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.101 mL, 0.68 mmol)을 무수(anhydrous) THF (5 mL) 내에 용해시키고, 생성된 용액을 1시간 동안 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM 내 0-10% MeOH로 용리함으로써 NH-실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.14 분, m/z 210.0 [M+H]+
단계 C
(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄아민 (중간체 A2)
중간체 A2-b (0.08 g, 0.38 mmol)를 THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 내에 용해시키고, 그러고 나서 트라이페닐포스핀 (0.301 g, 1.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류(reflux)시켰다. 혼합물을 감압 하에 건조시키고, Isolute® SCX-2 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.10 분, m/z 184.0 [M+H]+
중간체 A3
단계 A
(2-메틸아이소인돌린-5-일)메탄올 (중간체 A3-a)
중간체 A3-a는 단계 a의 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드를 메틸 2-메틸아이소인돌린-5-카복실레이트로 대체하여 중간체 A2-a의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.13 분, m/z 164.0 [M+H]+
단계 B
5-(아자이도메틸)-2-메틸아이소인돌린 (중간체 A3-b)
중간체 A3-b는 단계 b의 중간체 A2-a를 중간체 A3-a로 대체하여 중간체 A2-b의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.20 분, m/z 189.1 [M+H]+
단계 C
(2-메틸아이소인돌린-5-일)메탄아민 (중간체 A3)
중간체 A3는 단계 c의 중간체 A2-b를 중간체 A3-b로 대체하여 중간체 A2의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.10 분, m/z 163.0 [M+H]+
중간체 A4
단계 A
에틸 5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (중간체 A4-a)
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (150 mg, 0.707 mmol) 및 세슘 카보네이트 (691 mg, 2.120 mmol)를 아세토나이트릴 (6 mL) 내에 용해시키고, 10분 동안 반응시킨 후, 포타슘 아이오다이드 (58.7 mg, 0.353 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.201 mL, 1.413 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 7시간 동안 교반하고, 그러고 나서 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조물질(crude material)을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리함으로써 NH-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 원하는 생성물 (167 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.16 분, m/z 257.0 [M+H]+
단계 B
리튬 5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (중간체 A4)
중간체 A4-b를 THF (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 리튬 하이드록사이드 (78 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (265 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.14 분, m/z 228.8 [M+H]+
중간체 A5
단계 A
메틸 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트 (중간체 A5-a)
톨루엔 (6 mL) 내 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트 (250 mg, 1.419 mmol) 및 N,N-다이메틸에탄올아민 (0.289 mL, 2.84 mmol)의 용액에 THF 내 2-(트라이메틸포스포란일리덴)아세토나이트릴 용액 0.5 M (5.68 mL, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 그러고 나서 조물질을 EtOAc 내에 넣고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 증발시키고, 1/1 헵테인/EtOAc + 1% 트라이에틸아민으로 용리함으로써 NH-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 건조시켜 표제 화합물 (249 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.36 분, m/z 248.2 [M+H]+
단계 B
리튬 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트 (중간체 A5)
중간체 A5-a (249 mg, 1.01 mmol)를 MeOH (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 리튬 하이드록사이드 (36.2 mg, 1.510 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 원하는 생성물 (200 mg)을 얻고, 이를 추가 정교화없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.16 분, m/z 234.2 [M+H]+
중간체 A6
리튬 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-카복실레이트 (중간체 A6)
중간체 A6는 N,N-다이메틸에탄올아민을 1-메틸피페리딘-4-올로 대체하여 중간체 A-5의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.39 분, m/z 260.0 [M+H]+
중간체 A7
단계 A
메틸 1-(2-모폴리노에틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트 (중간체 A7-a)
메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트 (500 mg, 2.84 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.18 g, 8.51 mmol)를 DMF (10 mL) 내에서 혼합하고, 20분 동안 RT에서 교반하고, 그러고 나서 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (1.205 mL, 5.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조물질을 헥세인 내 0-50% EtOAc로 용리함으로써 NH-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합하고(한 데 모으고), 건조시켜, 원하는 생성물 (325 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.38 분, m/z 290.0 [M+H]+
단계 B
리튬 1-(2-모폴리노에틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트 (중간체 A7)
중간체 A7은 중간체 A5-a로부터 중간체 A5의 합성을 위해 단계 b에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 A7-a로부터 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.21 분, m/z 275.9 [M+H]+
중간체 A8
리튬 5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이아졸-2-카복실레이트 (중간체 A8)
중간체 A8은 단계 a에서 각각 4-(2-클로로에틸) 모폴린 하이드로클로라이드를 에틸 5-(브로모메틸)싸이아졸-2-카복실레이트로, 그리고 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트를 피롤리딘으로 대체하여 중간체 A7의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.14 분, m/z 213.0 [M+H]+
중간체 B
단계 A
4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘 (중간체 B-a)
포스포릴 트라이클로라이드 (430 mL) 내 퓨로[3,2-c]피리딘-4-올 (70.4 g, 0.52 mol)의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 포스포릴 트라이클로라이드를 증류 제거(distilled off)하고, 잔류물을 얼음/물에 붓고, 수성 포화 NaHCO3로 pH~6으로 중화시켰다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, 그러고 나서 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 EtOAc-헥세인으로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (72.8 g)을 얻었다.
LCMS (방법 7): Rt = 2.71 분, m/z 153.9 [M+H]+
단계 B
퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 B-b)
건조(dry) 톨루엔 (730 mL) 내 중간체 B-a (72.8 g, 0.47 mol)의 용액을 20분 이상 아르곤으로 퍼지(purge)하고, 그러고 나서 라세미 BINAP (17.72 g, 0.028 mol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (8.69 g, 0.0095 mol) 및 포타슘 tert-뷰톡사이드 (74.50 g, 0.66 mol)를 첨가하였다. 벤조페논 이민 (95.5 mL, 0.57 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, THF로 희석시키고, 규조토(diatomaceous earth)의 패드를 통해 여과하고, 이어서 THF 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 결합된 여과액(filtrate)을 증발시키고, 잔류물을 MeOH (260 mL) 내에 넣고, 이전에 얼음조(ice bath)에서 NaOH (56.91 g, 1.42 mol)로 중화시킨 MeOH (1200 mL) 내 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (98.87 g, 1.42 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 헥세인 내 10-100% EtOAc로 용리함으로써 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 얻고, 이를 분쇄(trituration)하고 MTBE 및 DCM의 혼합물에서 여과하여 추가 정제하였다. DCM 내 0-10% MeOH로 용리함으로써 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 제2 정제하여 순수한 표제 화합물 (45.1 g)을 얻었다.
LCMS (방법 8): Rt = 0.83 분, m/z 135.0 [M+H]+
단계 C
2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 B-c)
중간체 B-b (44.1 g, 0.33 mol)를 MeOH (530 mL) 및 아세트산 (56.4 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 10% Pd/C (50% wet, 17.74 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 격렬한 교반 하에 50℃에서 10 bar의 H2의 압력에서 수소화시켰다. 20시간 후, 완전한 전환을 달성하기 위해 10% Pd/C (50% wet)의 추가 반당량(half equivalent) 및 추가 3시간의 수소화가 필요하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MeOH로 세척하였다. 결합된 여과액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (500 mL) 및 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가의 EtOAc (300 mL)로 세척하고, 고체 NaHCO3로 중화시키고, NaCl로 포화시켰다. 이 수성 혼합물을 DCM (8 x 300 mL)으로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 수성 NaCl (800 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (24.57 g)을 얻었다.
LCMS (방법 9): Rt = 0.81 분, m/z 137.1 [M+H]+
단계 D
7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 B)
중간체 B-c (24.57 g, 0.180 mol)를 ACN (1230 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 ACN (490 mL) 내 N-브로모석신이미드 (35.33 g, 0.198 mol)의 용액을 어둠 속에서 -10℃에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3 (500 mL), 물 (500 mL), EtOAc (1000 mL) 및 수성 5% NaCl (500 mL)로 켄치하였다. 생성된 유기상 및 수성상을 분리하고, 수성층을 추가로 EtOAc (1000 mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 수성 5% NaCl (7 x 2000 mL)로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔류 고체를 EtOAc (500 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물로 처리하고, 몇 분 동안 음파 수조(sonic bath) 내에 두고, 수성 10% KHSO4 (300 mL)로 산성화시켰다. 발생된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 2상(biphasic) 여과액을 분배하고, 유기층을 수성 10% KHSO4 (각각 200 mL)로 2회 세척하였다. 결합된 수성층을 EtOAc (3 x 500 mL)로 세척하고, 앞서 수집된 고체와 혼합하였다. 생성된 수성 혼합물을 NaHCO3로 pH7로 중화시키고, EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 수성 NaCl (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 고체로서 표제 화합물 (27.1 g)을 얻었다.
LCMS (방법 10): Rt = 1.69 분, m/z 215.0/217.0 [M+H]+
중간체 C1
메틸 3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조에이트 (중간체 C1)
중간체 B (15.6 g, 0.074 mol) 및 메틸 3-폼일벤조에이트 (18.1g, 0.11 mol)를 분자체(molecular sieves)가 있는 무수 DCM (470 mL) 내에 용해시키고, 불활성 분위기(inert atmosphere) 하에 유지하였다. 10분 후, 클로로(트라이아이소프로폭시)티타늄(IV) (35.4 mL, 0.148 mol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 이상 RT에서 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (31.4g, 0.148 mol)에 이어서 아세트산 (8.5 mL, 0.148 mol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄치하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3 포화 수용액 내에 용해시켰다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 규조토의 얇은 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 결합된 여과액을 수집하고, 유기-수성상을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조물질을 헥세인 내 20% - 40% EtOAc로 용리함으로써 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.3 g)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.85 분, m/z 362.9/364.9 [M+H]+
중간체 C2
다음의 중간체는 메틸 3-폼일벤조에이트를 표에 주어진 출발 물질로 대체하여 중간체 C1의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
중간체 D1
3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조산 (중간체 D1)
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (2 mL) 내 중간체 C1 (100 mg, 0.27 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.035 g, 0.83 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성상의 pH를 수성 1M HCl로 pH ~2-3으로 조정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜, 고체로서 생성물 (89 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.81 분, m/z 348.9/350.9 [M+H]+
중간체 D2
N-(3-아미노벤질)-7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 D2)
중간체 C2 (800 mg)를 아세토나이트릴 (6 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 수성 HCl 12 M을 첨가하였다. 용액을 RT에서 교반하고, 1시간 후 침전물이 발생하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (550 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.38 분, m/z 320.0/322.0 [M+H]+
중간체 E1
3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아마이드 (중간체 E1)
DCM (4 mL) 내 중간체 D1 (40 mg, 0.12 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.35 mmol), TBTU (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.69 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. MeOH로 희석시킨 잔류물을 MeOH로 그러고 나서 2M 메탄올성 암모니아(methanolic ammonia)로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지 아래로 통과시켰다. 용액을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물 (29 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.73 분, m/z 362.0/364.0 [M+H]+
중간체 E2
tert-뷰틸 (2-(3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)-메틸)벤즈아마이도)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)카바메이트 (중간체 E2)
다이아이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 6.0 mmol)을 DMF (12 mL) 내 3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조산 (700 mg, 2.0 mmol), tert-뷰틸 (2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-6-일)카바메이트 (540 mg, 2.0 mmol) 및 TBTU (837 mg, 2.61 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 RT에서 교반하고, 그러고 나서 16시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 용액을 물 (25 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 수성 포화 NaCl (2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 내에 넣고, Isolute® SCX-2 컬럼 상에 로딩하고, DCM으로 그러고 나서 2:1 DCM:MeOH로 세척하고, 2:1 DCM:2M 메탄올성 암모니아로 용리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 내에 넣고, DCM 내 0-50% EtOAc로 그러고 나서 100% EtOAc로 용리하는 Si 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 엷은 황갈색의 폼(fawn foam)으로서 원하는 생성물 (775 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 2): Rt =1.46 분, m/z 600.0/601.9 [M+H]+
중간체 E3
3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드 (중간체 E3)
중간체 C1 (250 mg, 0.688 mmol), 피리딘-4-일메탄아민 (0.210 mL, 2.065 mmol) 및 비스(트라이메틸알루미늄) 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 부가체 (529 mg, 2.065 mmol)를 THF (6 mL) 내에 용해시키고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조물질을 A 내 0-20% B (A: 물/아세토나이트릴 95/5 + 0.1% HCOOH, B: 아세토나이트릴/물 95/5 + 0.1% HCOOH)로 용리함으로써 C18-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 증발시켜 표제 화합물 (164 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt =0.39 분, m/z 439.1/441.1 [M+H]+
중간체 E4
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아마이드 (중간체 E4)
중간체 E4는 피리딘-4-일메탄아민을 1-벤질피페리딘-4-아민으로 대체하여 중간체 E3에 대해 이전에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt =0.51 분, m/z 521.2/523.1 [M+H]+
중간체 E5
N-(3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-((다이메틸아미노)메틸)벤즈아마이드 (중간체 E5)
3-((다이메틸아미노)메틸)벤조산 하이드로클로라이드 (98 mg, 0.454 mmol) 및 COMU (0.133 mL, 0.273 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 내에 용해시키고, 10분 동안 교반하고, 그러고 나서 중간체 D2 (81 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA (0.158 mL, 0.908 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 내 0-30%의 80/20 DCM/MeOH (+ 1% 트라이에틸아민)로 용리함으로써 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합하고, 진공 하에 증발시켜, 원하는 생성물 (115 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt =0.42 분, m/z 481.0/483.0 [M+H]+
중간체 E6
N-(3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-2-페닐아세트아마이드 (중간체 E6)
2-페닐아세트산 (112 mg, 0.82 mmol) 및 COMU (0.240 mg, 0.49 mmol)를 DCM (4 mL) 내에 용해시키고, RT에서 10분 동안 반응시키고, 그러고 나서 중간체 D2 (150 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA (0.143 mL, 0.819 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척하고 증발시켰다. 생성된 조물질을 A 내 0-10% B (A: 물/아세토나이트릴 95/5 + 0.1% HCOOH, B: 아세토나이트릴/물 95/5 + 0.1% HCOOH)로 용리함으로써 C18-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (126 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt =0.81 분, m/z 438.0/440.0 [M+H]+
중간체 F
7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 F)
중간체 B (1.80 g, 8.4 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-보론산 (3.03 g, 11 mmol), 및 세슘 카보네이트 (8.18 g, 25 mmol)를 DMF (72 mL) 및 물 (36 mL) 내에서 혼합하였다. 반응물을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 그러고 나서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.97 g, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 물 (72 mL)로 희석시키고, EtOAc (5 x 250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NaCl (505 mL)로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM 내 0-8% MeOH로 용리함으로써 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.13 g)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt =0.41 분, m/z 287.2 [M+H]+
중간체 G
단계 A
메틸 3-(((7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조에이트 (중간체 G-a)
중간체 C1 (0.9 g, 2,478 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.378 g, 4.96 mmol) 및 포타슘 포스페이트 트라이베이직(potassium phosphate tribasic) (1.578 g, 7.43 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 그러고 나서 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.292 g, 0.372 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, THF (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리함으로써 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (1.08 g)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt =0.69 분, m/z 435.3 [M+H]+
단계 B
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조산 (중간체 G)
중간체 G-a (1.26 g, 2.90 mmol)를 수성 6M HCl (35 mL, 0.435 mmol) 내에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열하고, 그러고 나서 증발 건조시켜, 표제 화합물 (1.26 g)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 6): Rt =0.46 분, m/z 337.2 [M+H]+
중간체 H1
단계 A
tert-뷰틸 (2-(3-(((7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이-하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아마이도)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]-싸이아졸-6-일)카바메이트 (중간체 H1-a)
클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-다이페닐)]팔라듐(II) (59 mg, 0.075 mmol)를, 아르곤으로 탈기된 THF (2.0 mL) 및 물 (2 mL) 내 중간체 E2 (300 mg 0.5 mmol), 포타슘 포스페이트 트라이베이직 (318 mg, 1.5 mmol), 1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터 (278 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 차가운 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 순서대로 DCM, DCM 내 20% EtOAc, DCM 내 50% EtOAc 및 EtOAc로 용리함으로써 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (307 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 2): Rt =1.26 분, m/z 672.3 [M+H]+
단계 B
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일)벤즈아마이드 (중간체 H1)
MeOH 내 1.25M 염화 수소 용액 (10 mL) 내, 중간체 H1-a (305 mg, 0.45 mmol)의 용액을 1.25시간 동안 교반하고, 그러고 나서 12M 수성 염산 (2.0 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 그러고 나서 추가 앨리쿼트(aliquot)의 12M 수성 염산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (30 mL) 내에 넣고, 용액을 Isolute® SCX-2 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 그러고 나서 DCM 내 20% 2M 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 염기성 분획을 농축시켜 원하는 생성물 (150 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 2): Rt = 0.63 분, m/z 488.0 [M+H]+
중간체 I1 내지 I3
다음의 중간체들은 각각 중간체 B를 중간체 F로, 그리고 메틸 3-폼일벤조에이트를 표에 주어진 출발 물질로 대체하여 중간체 C1의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
중간체 J1
N-(3-아미노벤질)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 J1)
중간체 I1 (330 mg, 0.783 mmol)을 에탄올 (7.5 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 Pd/C 5% wet (667 mg, 0.313 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 수소 블랭킷(blanket) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (178 mg)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.44 분, m/z 392.0 [M+H]+
중간체 J2
N-(3-아미노-4-플루오로벤질)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 J2)
중간체 J2는 중간체 I1로부터 중간체 J1의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 I2로부터 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.55 분, m/z 410.0 [M+H]+
중간체 K1
4-((다이메틸아미노)메틸)-N-(3-(((7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 K1)
4-((다이메틸아미노)메틸)벤조산 하이드로클로라이드 (55.1 mg, 0.26 mmol), DIEA (0.140 mL, 0.51 mmol) 및 HATU (116 mg, 0.31 mmol)를 무수 DCM (4 mL) 내에 용해시키고, 10분 동안 반응시키고, 그러고 나서 중간체 J1 (50 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 (2 x 2.5 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리함으로써 NH-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합하고, 진공 하에 증발시켜, 원하는 화합물 (16 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.41 분, m/z 553.0 [M+H]+
중간체 K2 내지 K14
다음의 중간체들은 중간체 J1 및 4-((다이메틸아미노)메틸)벤조산 하이드로클로라이드를 아래 표에 주어진 출발 물질로 대체하여 중간체 K1의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
중간체 K15
3-((다이메틸아미노)메틸)-N-(3-(((7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 K15)
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (48.8 mg, 0.176 mmol), 중간체 E6 (65 mg, 0.135 mmol) 및 세슘 카보네이트 (132 mg, 0.405 mmol)를 DMF (2 mL) 및 물 (1 mL) 내에서 혼합하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.018 mL, 0.014 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조물질을 A 내 0-30% B (A: 물/아세토나이트릴 95:5 + 0.1% HCOOH, B: 아세토나이트릴/물 95:5 + 0.1% HCOOH)로 용리함으로써 C18-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 증발 건조시켜, 표제 화합물 (37.5 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.41 분, m/z 553.3 [M+H]+
중간체 K16
2-페닐-N-(3-(((7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)아세트아마이드 (중간체 K16)
중간체 K16은 중간체 E6으로부터 중간체 K15의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 E7로부터 제조되었다.
LCMS (방법 11): Rt = 1.2 분, m/z 510.1 [M+H]+
중간체 K17
7-메틸-N-(3-(((7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아마이드 (중간체 K17)
중간체 J1 (102 mg, 0.261 mmol), 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 부가체 (134 mg, 0.523 mmol), 에틸 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복실레이트 (115 mg, 0.523 mmol) 및 THF (3 mL)를 닫힌 용기에 채우고, 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄치하고, 그러고 나서 DCM으로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 A 내 0-60% B (A: 물/아세토나이트릴 95:5 + 0.1% HCOOH, B: 아세토나이트릴/물 95:5 + 0.1% HCOOH)로 용리함으로써 C18-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.39 분, m/z 565.9 [M+H]+
실시예의 제조
실시예 1
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)벤즈아마이드 (실시예 1)
DMF (1 mL) 내 중간체 G (50 mg, 0.14 mmol), 1-사이클로프로필피페린-4-아민 (21 mg, 0.149 mmol), DIPEA (0.078 mL, 0.446 mmol) 및 TBTU (62 mg, 0.193 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, MeOH로 그러고 나서 2M 메탄올성 암모니아로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지에 적용하였다. 관련 분획을 진공 하에 농축시키고, 조물질을 DCM 내 0-10% 2M 메탄올성 암모니아로 용리함으로써 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 5) Rt = 1.75 분, m/z 459.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, 7.8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.71 (t, J = 6.7Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6.2Hz, 2H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.04 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H).
실시예 2 내지 31
다음의 실시예들은 실시예 1에 대해 사용된 것과 '비슷한(analogous)' 또는 '유사한(similar)' 방식으로 중간체 G 및 주어진 아민으로부터 제조되었다. 이러한 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, HPLC-MDAP 또는 플래시 크로마토그래피)에 대하여 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우, 변형이 반응 용매 (예를 들어, DMF 대신 DCM-DMF 혼합물) 또는 커플링제 (예를 들어, TBTU 대신 HATU)와 관련된 때, 이러한 변경은 참고사항으로 보고된다.
실시예 31
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)벤즈아마이드 (실시예 31)
중간체 G (75 mg, 0.22 mmol), 2-아미노-5-메톡시피리딘 (83 mg, 0.67 mmol), 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트라이아졸 (264 mg, 1.34 mmol), 트라이에틸아민 (0.31 mL, 2.23 mmol) 및 THF (10 mL)를 마이크로파 바이알(microwave vial) 내에 로딩하고, 3시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 추가 1 당량(equivalent)의 2-아미노-5-메톡시피리딘 및 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트라이아졸 및 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 다시 3시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Isolute® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH 내 7N NH3로 용리하였다. 샘플을 농축시키고, MDAP (Luna Phenyl-Hexyl 3x50mm, 3㎛ 5-95% MeOH/H2O (0.1% FA), 1.7mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.1 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 3): Rt = 2.68 분, m/z 443.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (t, J=9.0 Hz, 2H)
실시예 32
다음의 실시예는 중간체 G를 주어진 아민으로 대체하여 실시예 31의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
실시예 33
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(6-(다이메틸아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일)벤즈아마이드 (실시예 35)
파라폼알데하이드 (13 mg, 0.43 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 (27 mg, 0.43 mmol)를 MeOH (2.0 mL) 및 DMF (0.5 mL) 내 중간체 H1 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 그러고 나서 수성 1M NaOH (5.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 DCM (2 x 10 mL)으로 그러고 나서 DCM 내 10% MeOH (4 x 5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 Isolute® SCX-2 카트리지를 통해 통과시키고, 그러고 나서 이를 1:1 DCM:MeOH로 세척하고, DCM 내 20% 2M 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 MDAP (Luna Phenylhexyl 21.2x150 mm, 10 ㎛ 5-60% MeOH/H2O (0.1% FA) 20mL/분)에 의해 정제하여 포메이트 염으로서 원하는 생성물 (21.6 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 3): Rt = 2.05 분, m/z 516.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d J=7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.57 (d J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (t J=7.7 Hz, 1H), 6.73 (t J=6.0 Hz, 1H), 4.71 (t J=8.9 Hz, 2H), 4.65, (d J=6.0 Hz, 2H), 3.08 (t J=8.9 Hz, 2H), 2.90-2.60 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H).
실시예 34
다음의 실시예는 실시예 33을 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 H1 및 옥세탄-3-온으로부터 제조되었다.
실시예 35
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-4-((다이메틸아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 35)
중간체 K1을 아세토나이트릴 (2 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 수성 12 M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 완전히 전환될 때까지 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시키고, 생성된 조물질을 A에 대해 0-20% B (A: 물/아세토나이트릴 95/5 + 0.1% HCOOH, B: 아세토나이트릴/물 95/5 + 0.1% HCOOH)로 용리함으로써 C18-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (3.8 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 13): Rt = 3.24 분, m/z 469.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51 - 7.68 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.71 (t, J=4.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.06 (br t, J=9.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H).
실시예 36 내지 52
다음의 실시예들은 중간체 K1을 아래 표에 주어진 중간체들로 대체하여 실시예 35와 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 53
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드 (실시예 53)
중간체 E3 (90 mg, 0.205 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (114 mg, 0.410 mmol), 트라이포타슘 포스페이트 (130 mg, 0.615 mmol)를 THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 내에 용해시켰다. 반응물을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 그러고 나서 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (24.18 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 켄치하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 상 분리기(phase separator) 아래로 통과시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조물질을 A 내 0-30% B (A: 물/아세토나이트릴 95/5+ 0.1% HCOOH, B:아세토나이트릴/물 95/5 + 0.1% HCOOH)로 기울기 용리하여 C18-실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 수성 1M HCl로 처리하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (32 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.27 분, m/z 427.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 - 13.85 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.83 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.53 - 8.73 (m, 1H), 7.99 - 8.16 (m, 4H), 7.85 - 7.98 (m, 3H), 7.62 - 7.64 (d, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 1H), 4.96 (t, J=9.2 Hz, 2H), 4.83 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.73 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J=9.2 Hz, 2H).
실시예 54
다음의 실시예는 실시예 53을 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 E4로부터 제조되었다.
실시예 55 및 56
실시예 55 및 실시예 56은 다음의 카이랄 크로마토그래피 조건을 사용하여 라세미의 실시예 11로부터 출발하여 거울상 이성질체적으로 분리되었다: YMC Cellulose-C 5㎛, 용리제: 30/70 IPA (0.5% DEA)/CO2, 유속 15 mL/분, 120 bar, 컬럼 온도 40℃에서. 두 개의 분획이 단리(isolate)되었고, 실시예 55 (거울상 이성질체 1) 및 실시예 56 (거울상 이성질체 2)으로 특성화되었다.
실시예 57
단계 A
3-(((7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)벤즈아마이드 (중간체 57A)
DCM (12 mL) 내 중간체 D1 (400 mg, 1.15 mmol), 5-(2-다이메틸-아미노에톡시)피리딘-2-일아민 (230 mg, 1.26 mmol) 및 TBTU (440 mg, 1.37 mmol)의 용액에 DIPEA (0.60 mL, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 TBTU (369 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (380 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 2): Rt = 1.46 분, m/z 512.3/514.3 [M+H]+
단계 B
tert-뷰틸 4-(4-((3-((5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)카바모일)-벤질)아미노)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (중간체 57B)
1,4-다이옥세인 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 내 중간체 57A (100 mg, 0.195 mmol), tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (63 mg, 0.215 mmol) 및 세슘 카보네이트 (95 mg, 0.293 mmol)의 탈기된 혼합물에 다이클로로-메테인과 복합체인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.0195 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite®의 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 화합물을 Isolute® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH 내 2N 암모니아로 용리하였다. 염기성 분획을 농축시켜 표제 화합물 (81 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 2): Rt = 1.50 분, m/z 600.5 [M+H]+
단계 C
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)벤즈아마이드 (실시예 57)
다이클로로메테인 (2 mL) 내 중간체 57B (60%, 80 mg, 0.080 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MDAP (Sunfire C18 3x50mm, 3㎛ 5-95% ACN / H2O (10mM NH4CO3), 1.7mL/분, RT 그러고 나서 Luna Phenyl-Hexyl 21.2x150mm, 10㎛ 5-60% MeOH / H2O +0.1% FA, 20mL/분, RT) 처리하였다. 오프 화이트색(off-white) 고체 (15 mg)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
LCMS (방법 3): Rt = 1.98 분, m/z 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.1, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 4.71 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H).
실시예 A
N-메틸-3-(((7-(싸이아졸-5-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 A)
다이옥세인 (5 mL) 내 중간체 E1 (29 mg, 0.08 mmol), 5-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸 (33 mg, 0.09 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (4.6 mg, 0.004 mmol) 및 구리(I) 싸이오펜-2-카복실레이트 (1.5 mg, 0.008 mmol)의 탈기된 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 150℃에서 가열하였다. MeOH로 희석시킨 반응 혼합물을 MeOH로 그러고 나서 2M 메탄올성 암모니아로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지 아래로 통과시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MDAP (Sunfire 아세토나이트릴 Basic 5-60, Sunfire C18 19x150mm, 10㎛, 5-60% 아세토나이트릴/H2O (10mM NH4CO3), 20mL/분, RT)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (7.8 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 3): Rt = 2.29 분, m/z 367.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.77 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H).
실시예 B
N-메틸-3-(((7-(옥사졸-5-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 B)
DMF (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 내 중간체 E1 (75 mg, 0.21 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥사졸 (48 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (24 mg, 0.021 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.20 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MDAP (Luna Phenyl-Hexyl 3x50mm, 3㎛ 5-95% MeOH/H2O (0.1% FA), 1.7 mL/분, RT)에 의해 정제하여 생성물 (13.4 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 3): Rt = 2.16 분, m/z 351.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (ddd, J=1.5, 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H,), 7.12 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H).
실시예 C
단계 A
N-벤질-7-브로모-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (중간체 CA)
중간체 CA는 메틸 3-폼일벤조에이트를 벤즈알데하이드로 대체하여 중간체 C1의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
LCMS (방법 16): Rt = 1.57 분, m/z 305.1/307.1 [M+H]+
단계 B
N-벤질-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (실시예 C)
1,4-다이옥세인 (1.5 mL) 및 물 (0.15 mL) 내 중간체 CA (50 mg, 0.164 mmol), tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (58 mg, 0.197 mmol), DCM과 복합체인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II) (14 mg, 0.0164 mmol), 세슘 카보네이트 (53 mg, 0.164 mmol)의 탈기된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 추가 부분의 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (58 mg, 0.197 mmol), 다이클로로메테인과 복합체인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II) (14 mg, 0.0164 mmol), 및 세슘 카보네이트 (53 mg, 0.164 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Isolute® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, DCM으로 그러고 나서 MeOH로 세척하고, 그러고 나서 생성물을 MeOH/NH3 2N로 용리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MDAP (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% ACN / H2O (10mM NH4CO3), 20mL/분, RT)에 의해 정제하여 생성물 (10.74 mg)을 얻었다.
LCMS (방법 3) RT = 2.59 분, m/z 293.3 [MH]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (tt, J=1.7, 7.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 4.70 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J=8.9 Hz, 2H).
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
ROCK1 및 ROCK2에 대한 인비트로(in vitro, 체외) 억제 활성 어세이(assay) 기술
(방법 A)
Rho 키나아제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 효과는 ADP-Glo kit (Promega)를 사용하여 40mM Tris pH7.5, 20mM MgCl2 0.1mg/mL BSA, 50μM DTT 및 2.5μM 펩타이드 기질(수초 염기성 단백질, Myelin Basic Protein)을 함유하는 10㎕ 분석에서 측정될 수 있다. 화합물은 분석에서 DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 DMSO 내에 용해시켰다. 모든 반응/인큐베이션은 25℃에서 수행되었다. 화합물(2㎕) 및 Rho 키나아제 1 또는 2(4㎕)를 혼합하고 30분 동안 인큐베이션 하였다. 분석에서 ATP의 최종 농도가 10μM이 되도록 ATP(4㎕)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 1시간 인큐베이션 한 후, 10㎕의 ADP-Glo 시약을 첨가하고, 추가로 45분 인큐베이션 한 후, 20㎕의 키나아제 검출 버퍼(Kinase Detection Buffer)를 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 인큐베이션 하였다. 발광 신호는 루미노미터(luminometer)에서 측정되었다. 대조군은 효소가 첨가되지 않은 분석 웰(assay well)을 사용하여 결정된 백그라운드와 화합물을 함유하지 않은 분석 웰로 구성되었다. 화합물을 용량-반응 형식으로 테스트하고, 키나아제 활성의 억제를 화합물의 각 농도에서 계산하였다. IC50(효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 결정하기 위해, 가변 슬로프를 가지는 S자형 피팅을 사용하고, 최대를 100%로 고정하고 최소를 0%로 고정한 % 억제 대 Log10 화합물 농도의 플롯에 데이터를 피팅하였다. Ki 값을 결정하기 위해 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation)을 이용하였다(Ki=IC50/(1+[S]/Km).
ROCK1 및 ROCK2에 대한 인비트로 억제 활성 어세이 기술
(방법 B)
Rho 키나아제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 효과는 ADP-Glo kit (Promega)를 사용하여 40mM Tris pH7.5, 20mM MgCl2 0.1mg/mL BSA, 50μM DTT 및 2.5μM 펩타이드 기질(수초 염기성 단백질)을 함유하는 10㎕ 분석에서 측정될 수 있다. 화합물은 분석에서 DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 DMSO 내에 용해시켰다. 모든 반응/인큐베이션은 25℃에서 수행되었다. 화합물(2㎕) 및 Rho 키나아제 1 또는 2(4㎕)를 혼합하고 30분 동안 인큐베이션 하였다. 분석에서 ATP의 최종 농도가 200μM이 되도록 ATP(4㎕)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 1시간 인큐베이션 한 후, 10㎕의 ADP-Glo 시약을 첨가하고, 추가로 45분 인큐베이션 한 후, 20㎕의 키나아제 검출 버퍼를 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 인큐베이션 하였다. 발광 신호는 루미노미터에서 측정되었다. 대조군은 효소가 첨가되지 않은 분석 웰을 사용하여 결정된 백그라운드와 화합물을 함유하지 않은 분석 웰로 구성되었다. 화합물을 용량-반응 형식으로 테스트하고, 키나아제 활성의 억제를 화합물의 각 농도에서 계산하였다. IC50(효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 결정하기 위해, 가변 슬로프를 가지는 S자형 피팅을 사용하고, 최대를 100%로 고정하고 최소를 0%로 고정한 % 억제 대 Log10 화합물 농도의 플롯에 데이터를 피팅하였다. Ki 값을 결정하기 위해 쳉-프루소프 식을 이용하였다(Ki=IC50/(1+[S]/Km).
방법 A 및 방법 B로 얻은 Ki 값은 일치하였다.
본 발명에 따른 화합물은 두 아이소폼 모두에 대해 500 nM 보다 낮은 Ki 값을 나타내었다.
실시예의 개별 화합물에 대한 결과는 아래의 표 1에 제공되며, 활성의 범위로 표현된다.
PKA에 대한 인비트로 억제 활성 어세이 기술
PKA 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 효과는 ADP-Glo kit (Promega)를 사용하여 40mM Tris pH7.5, 20mM MgCl2 0.1mg/ml BSA, 50μM DTT 및 260μM 펩타이드 기질 (kemptide)을 함유하는 10㎕ 분석에서 측정될 수 있다. 화합물은 분석에서 DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 DMSO 내에 용해시켰다. 모든 반응/인큐베이션은 25℃에서 수행되었다. 화합물 및 PKA 효소 (6㎕)를 혼합하고 30분 동안 인큐베이션 하였다. 분석에서 ATP의 최종 농도가 10 μM이 되도록 ATP(4㎕)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 30분 인큐베이션 한 후, 10㎕의 ADP-Glo 시약을 첨가하고, 추가로 1시간 인큐베이션 한 후, 20㎕의 키나아제 검출 버퍼를 첨가하고 혼합물을 추가로 45분 동안 인큐베이션 하였다. 발광 신호는 루미노미터에서 측정되었다. 대조군은 효소가 첨가되지 않은 분석 웰을 사용하여 결정된 백그라운드와 화합물을 함유하지 않은 분석 웰로 구성되었다. 화합물을 용량-반응 형식으로 테스트하고, 키나아제 활성의 억제를 화합물의 각 농도에서 계산하였다. IC50(효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 결정하기 위해, 가변 슬로프를 가지는 S자형 피팅을 사용하고, 최대를 100%로 고정하고 최소를 0%로 고정한 % 억제 대 Log10 화합물 농도의 플롯에 데이터를 피팅하였다. Ki 값을 결정하기 위해 쳉-프루소프 식을 이용하였다(Ki=IC50/(1+[S]/Km).
PKA에 대한 인비트로 억제 활성은 ROCK2와 대비한 선택도 비율(selectivity ratio)로 보고되었다. 선택도 비율 PKA/ROCK2는 PKA에 대한 Ki 값을 ROCK2의 Ki 값 (방법 B)으로 나누어 계산되었고, 표 1에 보고된다.
표 1
여기서 화합물들은 하기 분류 기준에 따라 ROCK1 및 ROCK2 아이소폼에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능(potency) 측면에서 분류된다:
+ + + : Ki ≤ 3 nM
+ + : 3 < Ki ≤ 30 nM
+ : Ki > 30 nM
본 발명에 따른 화합물들은 유리하게 적어도 ROCK2에 대해 30 nM 이하, 바람직하게는 심지어 3 nM 이하의 Ki 값을 나타냈고, 추가로 바람직하게는 두 아이소폼 모두에 대해 30 nM 미만, 바람직하게는 심지어 3 nM 이하의 Ki 값을 나타내었다. 본 발명에 따른 화합물들은 비교 실시예 A 및 B 보다 효능이 더 강하다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 PKA와 대비하여 현저한 선택성을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물들은 PKA 대비 ROCK2 선택성의 측면에서, 적어도 5배, 바람직하게는 10배 이상 선택적이다. 전반적으로 본 발명의 화합물들은 비교 실시예 C 보다 더 선택적이다.
화합물들은 하기 분류 기준에 따라 ROCK2 아이소폼에 대한 이들의 PKA의 억제 활성 (Ki)의 비율과 관련하여 선택성 측면에서 분류된다:
*** : 비율 ≥ 10
** : 5 < 비율 < 10
* : 비율 ≤ 5
Claims (14)
- 식 (I)의 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
여기서
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 모두 CH이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 CH이고;
p는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로젠으로부터 독립적으로 선택되는 할로젠이고;
R1은 피라졸일이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R2 및 R3는 각각의 경우에 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
-H,
할로젠,
-OH,
-(CH2)mNR4R5,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)할로알콕시,
(C1-C6)할로알콕시 (C1-C6)알킬,
(C3-C10)사이클로알킬,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6)헤테로사이클로알킬,
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)할로알콕시,
-(CH2)mNR4R5,
-O-(CH2)mNR4R5,
알카노일,
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,
아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬,
(C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬,
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 각각은 또한 할로젠, -OH, (C1-C8)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R4 및 R5는, 같거나 다르며, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
-H,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬;
R6 및 R7은 -H, (C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서,
X3 및 X4는 모두 CH 기이고, X1 또는 X2는 선택적으로(in the alternative) 독립적으로 CH 기이거나 또는 질소 원자이고;
R1은 피라졸-4-일이고;
모든 다른 가변기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제2항에 있어서,
X1, X2, X3, X4는 모두 CH 기이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각각의 경우에 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 할로젠이고;
R1은 피라졸일이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 0이고;
R2는 각각의 경우에 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)할로알콕시 (C1-C6)알킬;
모든 다른 가변기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제1항에 있어서,
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 모두 CH이고;
p는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각각의 경우에 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 할로젠이고;
R1은 피라졸일이고;
L은 -C(O)NH 또는 -NHC(O)-이고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R3는, 존재하는 경우, H 또는 (C1-C6)하이드록시알킬이고, 그리고
R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6)헤테로사이클로알킬,
상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C1-C6)알콕시,
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
-(CH2)mNR4R5,
-O-(CH2)mNR4R5,
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬,
아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬,
(C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬,
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 각각은 또한 할로젠, -OH, (C1-C8)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
m은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고;
R4 및 R5는, 같거나 다르며, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는:
-H,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)할로알킬,
(C1-C6)하이드록시알킬,
(C3-C6)헤테로사이클로알킬;
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제4항에 있어서,
R2는 (피리딘일)메틸, (피리딘일)에틸, 메톡시피리딘일, ((다이메틸아미노)에톡시)피리딘일로부터, 또는 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-5-일, 1-(2-모폴리노에틸)-1H-인다졸-5-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 모두 CH이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, F이고;
R1은 피라졸-4-일이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 각각의 경우에 독립적으로 0이거나 또는 1, 2로부터 선택되는 정수이고;
R2 및 R3는 각각의 경우에 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
-H,
메틸인 (C1-C6)알킬,
2-메톡시에틸인 (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬,
3-플루오로프로필인 (C1-C6)할로알킬,
사이클로프로필, 사이클로뷰틸인 (C3-C10)사이클로알킬,
페닐인 아릴,
피리딘일, 피라졸일, 싸이오펜일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 싸이아졸일, 피리미딘일, 1,2,5-옥사다이아졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘일, 1H-인돌-5-일, 아이소인돌린-일, 1H-인다졸-5-일인 헤테로아릴,
및
피페리딘일, 모폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-2H-피란-일인 (C3-C6)헤테로사이클로알킬;
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
플루오로인 할로젠,
메틸인 (C1-C6)알킬,
하이드록시에틸인 (C1-C6)하이드록시알킬,
메톡시인 (C1-C6)알콕시,
(다이메틸아미노)메틸, 2-(다이메틸아미노)에틸, 다이메틸아미노 (R4 및 R5는 메틸이고, m은 0, 1 또는 2임), 옥세탄-3-일아미노 (R4는 H이고, R5는 옥세탄일이고, m은 0임)인 -(CH2)mNR4R5,
((다이메틸아미노)에톡시)피리딘일인 -O-(CH2)mNR4R5;
사이클로프로필인 사이클로알킬,
벤질, 페네틸(phenethyl)인 아릴-(C1-C6)알킬,
옥세탄-3-일, 피페리딘-4-일인 (C3-C6)헤테로사이클로알킬,
모폴리노에틸, 피롤리딘-1-일메틸인 (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬,
상기 헤테로사이클로알킬 각각은 또한 메틸인 (C1-C8)알킬에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
R6는 -H 또는 메틸이고; 그리고 R7은 -H인, 식 (I)의 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제1항에 있어서,
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-플루오로프로필)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(피리미딘-5-일메틸)벤즈아마이드;
N-((1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸)-3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(아이소옥사졸-3-일메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(싸이아졸-4-일메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-((다이메틸아미노)메틸)벤질)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-모폴리노에틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)벤즈아마이드;
(S)-3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(4-((다이메틸아미노)메틸)벤질)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((5-메틸싸이오펜-2-일)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(1-페네틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)에틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((2-메틸아이소인돌린-5-일)메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(6-(다이메틸아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(6-(옥세탄-3-일아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]싸이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-4-((다이메틸아미노)메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[4,5-c]피리딘-2-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-5-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-인다졸-5-카복스아마이드;
N-(5-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이아졸-2-카복스아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-((다이메틸아미노)메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-2-페닐아세트아마이드;
N-(3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아마이드;
N-(3-(1-((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)에틸)페닐)아세트아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드 (거울상 이성질체 1);
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드 (거울상 이성질체 2);
3-(((7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)벤즈아마이드;
로부터 선택되는 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
흡입성 분말, 분사제 함유 정량 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제로부터 선택되는, 흡입에 의해 투여되기에 적합한 약제학적 조성물. - 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는, 제9항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 장치.
- 제8항에 있어서,
젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말 또는 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제(elixirs) 제제로부터 선택되는, 경구 경로에 의해 투여되기에 적합한 약제학적 조성물. - 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), 폐고혈압(Pulmonary Hypertension, PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과, 유기 질산염(organic nitrates) 및 NO 공여제(NO donors); 흡입 NO(inhaled NO); 가용성 구아닐레이트 사이클라아제(soluble guanylate cyclase, sGC)의 자극제; 프로스타사이클린 유사체(prostacyclin analogue) PGI2 및 프로스타사이클린 수용체의 작용제(agonist); 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 및/또는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)의 분해를 억제하는 화합물; 인간 호중구 엘라스타제 억제제; 신호 변환 캐스케이드(signal transduction cascade)를 억제하는 화합물; 혈압을 낮추기 위한 활성 물질; 중성 엔도펩티다아제 억제제(neutral endopeptidase inhibitor); 삼투 물질(osmotic agents); ENaC 차단제(blockers); 코르티코스테로이드 및 케모카인 수용체의 길항제를 포함하는 항염증제(anti-inflammatories); 항히스타민제(antihistamine drug); 진해제(anti-tussive drugs); 항생제 및 DNase 약물 물질 및 선택적 절단제(selective cleavage agents); Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화를 억제하는 제제; 트립토판 하이드록시라제 1(tryptophan hydroxylase 1, TPH1) 억제제 및 멀티 키나아제 억제제;로 이루어지는 계열로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분과의 조합물.
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