KR102559612B1 - Rho-키나아제 억제제로서 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체 - Google Patents

Rho-키나아제 억제제로서 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체인, Rho 키나아제를 억제하는 식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)을 포함하는 폐질환과 같은, ROCK 효소 메커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.

Description

RHO-키나아제 억제제로서 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘-카복스아마이드 유도체
본 발명은 Rho 키나아제를 억제하는 화합물(이하 ROCK 억제제)에 관한 것으로; 특히, 본 발명은 바이사이클릭 다이하이드로피리미딘 카복스아마이드 유도체, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제: Rho-associated coiled-coil forming protein kinase)의 ROCK-I 및/또는 ROCK-II 아이소폼(isoform)의 활성 또는 기능의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 ROCK 효소 메커니즘과 연관된 다수 질병, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH)을 포함하는 폐질환의 치료에서 유용할 수 있다.
ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제: Rho-associated coiled-coil forming protein kinase)는 세린-트레오닌 키나아제의 AGC(PKA/PKG/PKC) 계열에 속한다. ROCK의 두 가지 인간 아이소폼이 기술되었는데, ROCK-I(p160 ROCK 또는 ROKβ라고도 함) 및 ROCK-II(ROKα)는 N-말단 Ser/Thr 키나아제 도메인, 이어서 코일드 코일 구조, 플렉스트린 상동 도메인(pleckstrin homology domain) 및 C-말단의 시스테인 풍부 지역(cysteine-rich region)을 포함하는 대략 160 kDa의 단백질이다(Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456).
ROCK-II 및 ROCK-I 모두는 심장, 췌장, 폐, 간, 골격근, 신장 및 뇌를 포함한 많은 인간 및 설치류 조직에서 발현된다(Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456). ROCK는 RhoA의 효과 분자(effector molecule)로 밝혀졌으며, 액틴 조직, 세포 부착, 세포 이동 및 세포질분열을 포함한, 다양한 세포 기능에 관여한다(Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456; Feng Y, LoGrasso PV, Defert O, Li R. Rho Kinase (ROCK) Inhibitors and Their Therapeutic Potential. J Med Chem. 2016; 59(6):2269-300).
이것은 또한 미오신 경사슬 포스파타아제(myosin light chain phosphatase, MLC)와 같은 효과기(effector)의 인산화를 통해 평활근 수축 조절에 관여한다. 실제로 ROCK는 세로토닌, 안지오텐신 II, 엔도텔린 I, 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor, PDGF) 및 유로텐신 II를 포함하는 혈관 및/또는 기도에서 평활근 세포 수축을 조절하는 여러 물질(agent)에 의해 개시된 신호 전달(signal transduction)에서 중요한 역할을 한다(Li Q, Xu Y, Li X, Guo Y, Liu G. Inhibition of Rho-kinase ameliorates myocardial remodeling and fibrosis in pressure overload and myocardial infarction: role of TGF-β1-TAK1. Toxicol Lett. 2012; 211(2):91-7; Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. J Cardiovasc Pharmacol. 2013; 62(4):341-54).
지금까지 일본 및/또는 중국에서 2가지의 ROCK 억제제만이 임상 용도로 승인되었다: 파수딜(Fasudil)(Suzuki Y, Shibuya M, Satoh S, Sugiyama H, Seto M, Takakura K. Safety and efficacy of fasudil monotherapy and fasudil-ozagrel combination therapy in patients with subarachnoid hemorrhage: sub-analysis of the post-marketing surveillance study. Neurol Med Chir (Tokyo). 2008; 48(6):241-7)은 뇌혈관연축(cerebral vasospasm) 치료에 대해 1995년도에 승인받았고, 리파수딜(ripasudil)(Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Fukushima A, Suganami H, Araie M; K-115 Clinical Study Group. One-year clinical evaluation of 0.4% ripasudil (K-115) in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension. Acta Ophthalmol. 2016; 94(1):e26-34)은 녹내장 치료에 대해 2014년도에 승인받았다.
ROCK는 고혈압성 심장질환, 관상동맥 질환, 죽상경화증, 재협착증, 레이노 현상(Raynaud phenomenon), 뇌졸중 및 녹내장을 포함하는 여러 심혈관계 질환의 2가지 핵심 요소인 혈관 수축 및 내피세포 기능장애(endothelial dysfunction)를 매개한다(Hartmann S, Ridley AJ, Lutz S. The Function of Rho-Associated Kinases ROCK1 and ROCK2 in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2015 Nov 20;6:276). 특히, 임상 시험에서의 약리 데이터(pharmacological data)는 ROCK 억제제가 녹내장 환자에서 안내압을 감소시키고 유익한 효과를 나타냄을 보여준다(Inoue T, Tanihara H. Rho-associated kinase inhibitors: a novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res. 2013; 37:1-12). 폐고혈압이 있는 환자에서 ROCK 활성은 대조군과 비교하여서 폐 조직과 순환 호중구(circulating neutrophils) 모두에서 유의하게 높았다(Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64). 호중구 ROCK 활성과 폐고혈압의 중증도 및 지속기간 사이에 유의한 상관관계가 성립되었다(Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64). ROCK는 또한 심장 섬유화(cardiac fibrosis), 비대(hypertrophy), 및 그 이후의 심부전 발달의 원인이 될 수 있다. 파수딜과 같은 ROCK 억제제를 사용한 최근의 실험 연구는 심장 리모델링에서 ROCK 억제의 이점을 보여주었다(Li Q, Xu Y, Li X, Guo Y, Liu G. Inhibition of Rho-kinase ameliorates myocardial remodeling and fibrosis in pressure overload and myocardial infarction: role of TGF-β1-TAK1. Toxicol Lett. 2012; 211(2):91-7). 각각의 ROCK 아이소폼이 결핍된 마우스는 또한 심장 리모델링의 다양한 병리학적 모델에서 감소된 심근 섬유증을 나타내었다(Shimizu T1, Liao JK. Rho Kinases and Cardiac Remodeling. Circ J. 2016; 80(7):1491-8).
ROCK는 또한 뇌혈관 질환의 치료를 위한 유망한 타겟이다. 실제로 전임상 연구는 Rho 키나아제 억제가 두개 내 동맥류(intracranial aneurysm)와 뇌 해면상 혈관기형(cerebral cavernous malformation) 모두의 형성/성장/파열을 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다(Bond LM, Sellers JR, McKerracher L. Rho kinase as a target for cerebral vascular disorders. Future Med Chem. 2015;7(8):1039-53).
RhoA-ROCK 신호전달(signalling)은 이완 음경 상태(flaccid penile state)를 유지하는데 중요하고, ROCK 신호전달의 약리학적 억제는 NO-비의존적인 방식으로 평활근 이완을 강화시키고, ROCK이 발기 부전의 치료의 새로운 치료 타겟임을 시사한다(Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Understanding and targeting the Rho kinase pathway in erectile dysfunction. Nat Rev Urol. 2014;11(11):622-8).
ROCK 활성은 백혈구-혈소판-내피 상호작용, 백혈구 혈관외유출(leucocyte extravasation) 및 부종에서의 중요한 신호 메커니즘이다. 내피 세포에서 Rho 키나아제의 과활성화는 염증 세포 모집(inflammatory cell recruitment)에 유리한 세포-세포 연접(cell-cell junction)의 파괴에 의해 누출을 일으킨다. 종합하여 볼 때, 이러한 증거들은 급성 및 만성 염증뿐만 아니라 자가 면역 질환과 관련된 병리학적 상태에서 ROCK의 역할을 지적한다. 특히, 자가면역 및 자가 면역 질환에 대한 ROCK 경로의 기여가 알려지고 있다(Zanin-Zhorov A, Flynn R, Waksal SD, Blazar BR. Isoform-specific targeting of ROCK proteins in immune cells. Small GTPases. 2016; 7(3):173-177). 이는 류마티스 관절염 및 루푸스의 실험 모델에서 ROCK 억제의 유익한 효과뿐만 아니라, 접착, 화학 주성 반응(chemotactic response) 및 항원 의존성 활성화를 포함하는 T 세포 발달 및 기능에서 ROCK 신호전달의 역할에 대한 입증에 의해 뒷받침된다(LoGrasso, P.; Feng, Y. Rho kinase inhibitors and their application to inflammatory disorders. Curr. Top. Med. Chem. 2009; 9, 704-723;
Yoshimi, E.; Kumakura, F.; Hatori, C.; Hamachi, E.; Iwashita, A.; Ishii, N.; Terasawa, T.; Shimizu, Y.; Takeshita, N. Antinociceptive effects of AS1892802, a novel rho kinase inhibitor, in rat models of inflammatory and noninflammatory arthritis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 334, 955-963; Stirzaker RA, Biswas PS, Gupta S, Song L, Bhagat G, Pernis AB. Administration of fasudil, a ROCK inhibitor, attenuates disease in lupus-prone NZB/W F1 female mice. Lupus. 2012 May;21(6):656-61). T-세포 이동에서 파수딜의 억제 효과는 다발성 경화증의 새로운 치료로서 이의 임상 적용을 확장할 수 있다(Yu JZ, Ding J, Ma CG, Sun CH, Sun YF, Lu CZ, Xiao BG. Therapeutic potential of experimental autoimmune encephalomyelitis by Fasudil, a Rho kinase inhibitor. J Neurosci Res. 2010; 88(8):1664-72). 축적된 증거들은 또한 ROCK가 염증성 장 질환(IBD)의 병인에 대한 3가지 필수 요소: 장벽(intestinal barrier)의 파괴, 점막 면역 세포에 대한 장내 내용물(luminal content)의 노출 및 비정상적인 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 입증한다(Huang Y, Xiao S, and Jiang Q.　Role of Rho kinase signal pathway in inflammatory bowel disease Int J Clin Exp Med. 2015; 8(3): 3089-3097). ROCK 억제제의 임상적 사용은 건선에서도 면밀히 검토되고 있다(Yiu ZZ, Warren RB. Novel Oral Therapies for Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Am J Clin Dermatol. 2016; 17(3):191-200).
ROCK가 당뇨병의 병리에서 역할을 한다는 몇 가지 증거가 있다. 실제로 ROCK1 KO 마우스는 인슐린 저항성을 나타내고, 글루코오스 유도 인슐린 분비(glucose-induced insulin secretion)를 현저히 증가시켜 고인슐린혈증을 유발할 수 있다(Lee D. H., Shi J., Jeoung N. H., Kim M. S., Zabolotny J. M., Lee S. W., et al. Targeted disruption of ROCK1 causes insulin resistance in vivo. J. Biol. Chem. 2009; 284, 11776-11780). 또한, 제1형 및 제2형 당뇨병 모델에서의 연구는 당뇨병성 신장 질환에서 ROCKi의 혈압 비의존성 신장보호 작용(blood pressure-independent nephroprotective action)을 나타내었다(Komers R. Rho kinase inhibition in diabetic kidney disease. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(4):551-9).
현재, ROCK가 천식, COPD, 기관지확장증 및 ARDS/ALI를 포함하는 여러가지 급성 및 만성 폐질환과 관련된 병리에 기여하는 많은 경로에 관여한다는 상당한 증거가 있다. ROCK의 생물학적 효과를 고려하면, 선택적인 억제제들은 평활근 과민 반응, 기관지 수축, 기도 염증 및 기도 개형(airway remodeling), 신경 조절 및 호흡기도(respiratory tract) 바이러스 감염으로 인한 악화와 같은 호흡기 질환에서 많은 병리학적 메커니즘을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있다(Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct;1(1):25-33). 실제로, Rho 키나아제 억제제 Y-27632는 기관지확장을 일으키고, 폐 호산구 증가증 소통(pulmonary eosinophilia trafficking) 및 기도 과민반응을 감소시킨다(Gosens, R.; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339-348). 폐 ROCK 활성화는 특발성 폐섬유증(IPF)을 가지는 인간과 이 질병의 동물 모델에서 입증되었다. ROCK 억제제는 이러한 모델에서 섬유증(fibrosis)을 방지할 수 있고, 더 중요하게는, 이미 확립된 섬유증의 퇴행을 유도하므로, ROCK 억제제가 폐 섬유증의 진행을 막을 수 있는 잠재적인 강력한 약리학적 제제라는 것을 나타낸다(Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293-8307).
축적된 증거는 ROCK가 종양형성능(tumorigenicity), 종양 성장, 전이, 혈관 신생, 종양 세포 세포자살(apoptosis)/생존 및 항암제 저항성(chemoresistance)을 포함하는 악성 종양(malignancy)과 관련된 많은 주요 세포 기능을 조절하는 것을 통해 종양 발달 및 진행에 중요한 역할을 한다는 개념을 뒷받침한다(Wei L, Surma M, Shi S, Lambert-Cheatham N, Shi J. Novel Insights into the Roles of Rho Kinase in Cancer. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016; 64(4):259-78). 따라서, ROCK 억제제가 또, 암에서 잠재적인 강력한 약리학적 제제임을 나타낸다.
경구 ROCK 억제제의 투여는 이식편 대 숙주 질환(graft-vs.-host disease, GVHD)의 실험 모델에서 임상 양상(clinical manifestation)을 효과적으로 완화시킨다(Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(8):1104-11; Blood. 2016;127(17):2144-54). 추가의 발견은 진행성핵상마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP)와 피질기저 퇴화(Corticobasal Degeneration, CBD)에서 타우 축적을 방지하기 위한 합리적인 치료 타겟으로서 Rho 키나아제를 강조한다(Gentry et al., J Neurosci. 2016; 36(4):1316-23).
중추 신경계의 다양한 장애에는, Rho/ROCK 경로의 비정상적인 활성화가 있다. ROCK는 성인 뇌 및 척수 손상시 활성화되고, ROCK의 억제는 척수 손상 이후 가속화된 재생 및 향상된 기능 회복의 결과를 가져온다(Kubo T, Hata K, Yamaguchi A, Yamashita T. Rho-ROCK inhibitors as emerging strategies to promote nerve regeneration. Curr Pharm Des. 2007;13(24):2493-9). Rho/ROCK 경로의 억제는 또한 뇌졸중, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 신경병성 통증의 동물 모델에서 효과적임이 입증되었다(reviewed by Mueller, B. K.; Mack, H.; Teusch, N. Rho kinase, a promising drug target for neurological disorders. Nat. Rev. Drug Discovery 2005,4, 387-398).
다양한 화합물들이 Rho 키나아제 억제제로서 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, WO2004/039796; WO2006/009889; WO2010/032875; WO2009/079008; WO2014/118133 참조.
헤테로사이클릭 다이하이드로피리미딘이 칼륨 채널 억제제로서 WO 2001040231에 개시되어 있다.
다이하이드로테트라졸로피리미딘 유도체는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 대해 US 2016/113931에 개시되어 있다.
심혈관 및 호흡기 질환, 발기 부전, 섬유성 질환, 인슐린 저항성, 신부전, 중추 신경계 장애, 자가면역 질환 및 종양과 같은 많은 치료 영역에서 신규하고 약리학적으로 향상된 ROCK 억제제를 개발할 가능성이 남아 있다.
ROCK 효소에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수를 고려하면, 많은 질환의 치료에 유용할 수 있는 그러한 효소의 억제제가 계속 필요하다.
본 발명은 치료학적으로 바람직한 특성을 가지는, 특히 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF) 및 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)을 포함하는 일부 폐질환에 유용한 ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제: Rho-associated coiled-coil forming protein kinase)의 ROCK-I 및 ROCK-II 아이소폼의 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 식(I)의 화합물에 관한 것으로,
여기서, X1, X2, R1, R2, A, p는 이하 본 발명의 상세한 설명에서 보고된 바와 같고, ROCK 억제제로서 작용하는 식(I)의 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 화합물을 단독으로 포함하거나, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 혼합하여, 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 ROCK 효소 이상 활성(aberrant activity) 및/또는 활성의 억제가 바람직하고 특히 다른 키나아제 대비 ROCK 효소 아이소폼의 선택적인 억제를 통하는 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 ROCK 효소 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특히, 다른 유효 성분과 조합된 또는 단독의 본 발명의 화합물은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF) 및 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)을 포함하는 폐질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 Rho 키나아제(ROCK)의 억제제로서 작용하는 화합물의 종류에 관한 것이다.
상기 화합물의 종류는 ROCK 효소의 활성 또는 기능을 억제하고, 더욱 상세하게, 이들은 ROCK(Rho-관련 코일드 코일 형성 단백질 키나아제: Rho-associated coiled-coil forming protein kinase)의 ROCK-I 및 ROCK-II 아이소폼의 억제제이다. 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로:
여기서
X 1 및 X 2 는 각 경우에 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
각각의 R은, 존재하는 경우, 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
-H
-CN,
할로젠,
-NR5R6,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C3-C10) 사이클로알킬,
(C2-C6) 알켄일,
(C5-C7) 사이클로알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
(C2-C6) 하이드록시알카인일,
하이드록시카보닐,
-OR7,
(C1-C6) 알킬싸이오,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 알콕시카보닐,
(C1-C6) 아미노알킬카보닐,
카바모일,
(C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
상기 (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C3-C10) 사이클로알킬,
(C2-C6) 알켄일,
(C5-C7) 사이클로알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
(C2-C6) 하이드록시알카인일,
(C1-C6) 알콕실,
(C1-C6) 아미노알킬카보닐;
R5 및 R6은 각 경우에 다음의 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C1-C6) 아미노알킬카보닐
카바모일-(C1-C6) 알킬
(C1-C6) 알콕실,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실 알카노일,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6) 알킬; 또는
R5 및 R6은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 다음으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있고:
H,
-CN,
할로젠,
-옥소(oxo),
-NR5R6
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C1-C6) 알콕실,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
알카노일;
R7은 각 경우에 다음의 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6) 알킬;
p는 0 또는 1 또는 2이고;
R 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C3-C10) 사이클로알킬,
(C2-C6) 알켄일,
(C5-C7) 사이클로알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
(C2-C6) 하이드록시알카인일,
(C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
아릴 (C1-C6) 알킬,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 이들 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
나이트로,
할로젠,
-NR5R6,
-CN,
-OH,
-S(O)2-(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 알콕실,
(C1-C6) 할로알콕실,
(C1-C6) 아미노알콕실,
(C1-C6) 하이드록시알콕실,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실,
(C3-C6) 헤테로사이클로알킬 (C1-C6) 알콕실,
카바모일,
알카노일,
아릴옥실,
아릴 (C1-C6) 알콕실,
아릴옥시-(C1-C6) 알킬
(C1-C6) 알콕시카보닐,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 알콕시카보닐-아미노-,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C2-C6) 알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
(C2-C6) 하이드록시알카인일,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
R 2 는 다음으로부터 선택되고:
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C3-C10) 사이클로알킬,
(C1-C6) 알콕실,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬;
A는 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 알콕실,
(C2-C6) 알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 이들 각각은 그 차례에 추가로 선택적으로 치환될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠 원자(halogen atoms)" 또는 "할로젠"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함하고, 선택적으로 치환체기(substituent group)로서는 브로모, 아이오도, 클로로, 플루오로로 명명된다.
용어 "(C1-C6) 알킬"은, 직쇄 및 분지된 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 6의 범위 내이다. 특정 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 tert-뷰틸이다.
표현 "(C1-C6) 할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6) 알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-C6) 할로알킬기의 예는, 이에 따라 할로젠화된, 폴리-할로젠화된 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸기이다.
유사하게, 용어 "(C1-C6) 하이드록시알킬" 또는 "(C1-C6) 아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6) 알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체된다. 비제한적인 예는 각각 하이드록시메틸 및 아미노메틸, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸 등이다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 아미노알킬의 정의는 하나 이상의 아미노기(NR5R6)에 의해 치환되는 알킬기(즉, "(C1-C6) 알킬"기)를 포함한다. 그러므로, 아미노알킬의 예는 R5R6N-(C1-C6) 알킬과 같은 모노-아미노알킬기이다.
이상 및 이하에 정의된 치환체 R5 및 R6과 관련하여, R5와 R6은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 때, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자(예: N, NH, S 또는 O)에 의해 선택적으로 대체되거나 그리고/또는 -옥소(=O) 치환기를 포함할 수 있다는 것이 본 명세서에서 추가로 설명된다. 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 고리 내의 임의의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 임의의 헤테로원자에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 탄소 원자 상의 치환은 인접한 두 탄소 원자 상의 치환뿐만 아니라 스파이로 이치환(disubstitution)을 포함하고, 따라서 두 가지 경우 모두에서 추가적인 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 따라서, 상기 헤테로사이클 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일, 피페라진-4일-2-온, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일-2-온, 7-메틸-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-2-일, 2-메틸-2,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-9-일, 9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-일, 및 (3aR,6aS)-5-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 8-메틸-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-2-일, 5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 1,1-다이옥사이도싸이오모폴린-4-일이다.
용어 "(C3-C10) 사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예들은, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 그리고 아다만탄-일과 같은 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
용어 "(C2-C6) 알켄일"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트되지 않은, 하나 이상의 이중결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 6의 범위이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C5-C7)사이클로알켄일"은 5 내지 7개의 고리 탄소 원자 및 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6)알카인일"은 하나 이상의 삼중결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 6의 범위이다.
용어 "(C2-C6) 하이드록시알카인일"은 상기 정의된 "(C1-C6) 알카인일"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 하이드록시(OH)기에 의해 치환된다.
용어 "(C2-C6) 아미노알카인일"은 상기 정의된 "(C1-C6) 알카인일"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 (-NR5R6)기에 의해 치환된다.
표현 "아릴"은, 6 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono), 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다. 표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 예를 들어 페닐, 싸이엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 싸이아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퓨란일 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 예는, 나프탈렌일(naphthalenyl), 바이페닐렌일(biphenylenyl), 퓨린일(purinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 피라졸로피리미딘일(pyrazolopyrimidinyl), 벤조트라이아졸일(benzotriazolyl), 벤조이미다졸-일(benzoimidazole-yl), 퀴놀린일(quinolinyl), 아이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 인돌일(indolyl), 아이소인돌일(isoindolyl), 벤조싸이오펜-일(benzothiophene-yl), 벤조다이옥신일(benzodioxinyl), 다이하이드로벤조다이옥신일(dihydrobenzodioxinyl), 인덴일(indenyl), 다이하이드로-인덴일(dihydro-indenyl), 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 벤조싸이아졸-2-일, 다이하이드로벤조다이옥세핀일(dihydrobenzodioxepinyl), 벤조옥사진일(benzooxazinyl), 1H-인다졸-5-일, 6-플루오로-1H-인다졸-5-일, 아이소퀴놀린-6-일, 싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일, 싸이에노[3,2-c]피리딘-2-일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일, 1,6-나프티리딘-2-일 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트라이사이클릭 고리 시스템의 예는, 앞서 언급된 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 벤조응축된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌일(fluorenyl) 라디칼을 포함한다.
유사한 방식으로, 표현 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 2가의 기, 예를 들어 페닐렌, 바이페닐렌 및 싸이에닐렌을 나타낸다. 이러한 기들은 또한 일반적으로 "아렌다이일(arenediyl)" 또는 "헤테로아렌다이일(heteroarenediyl)"기로 명명된다. 예를 들어, o-페닐렌은 또한 벤젠-1,2-다이일로 명명된다. 싸이엔일-엔은 대안적으로 싸이오펜다이일로 명명된다.
파생된 표현 "(C3-C6) 헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 (C3-C6) 사이클로알킬기를 나타내고 여기서, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로원자(예: N, S 또는 O)로 치환되거나, 또는 -옥소(=O) 치환기를 가질 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릭 라디칼 또는 기)은 고리 내의 가능한 지점, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자 또는 헤테로기에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다. 탄소 원자 상의 치환은 인접한 두 탄소 원자 상의 치환뿐만 아니라 스파이로 이치환(disubstitution)을 포함하고, 따라서 두 가지 경우 모두에서 추가로 축합된 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. (C3-C6) 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로이속사졸일, 피롤리딘-2-온-일 라디칼 등에 의해서 나타내어진다.
상기 헤테로사이클 라디칼의 구체적인 예는 1-피롤리딘일, 1-메틸-2-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일, 피페라진-4-일-2-온, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일-2-온, 7-메틸-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-2-일, 2-메틸-2,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-9-일, 9-메틸-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-3-일, 및 (3aR,6aS)-5-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일이다.
용어 "아릴 (C1-C6) 알킬"은 구성 탄소 원자의 수가 1 내지 6의 범위 내인 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 아릴 고리를 나타낸다(예: 페닐메틸(즉, 벤질), 페닐에틸 또는 페닐프로필).
용어 "알카노일"은 HC(O)- 또는 알킬카보닐기(예: (C1-C6)알킬C(O)-)를 나타내고, 여기서 "알킬"기는 상기 정의된 의미이다. 비제한적인 예로 폼일, 아세틸, 프로파노일, 뷰타노일을 포함한다.
용어 "카바모일"은 아미노 카보닐 유래기(derived group) -C(O)NR5R6를 나타내고, 여기서 R5 및 R6은 아미노알킬기의 정의에서 상기 정의된 바와 같고, 치환된 (바람직하게는 아미노알킬 치환된) 및 스파이로 치환된 유도체를 포함한다. 상기 카바모일기의 비제한적인 예는, 아미노카보닐, N,N-다이메틸-아미노카보닐, (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-아미노카보닐, 피페라진-1-카보닐, 모폴린-N-카보닐, 모폴린-N-카보닐 및 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)아미노카보닐, N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노카보닐, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐, N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노카보닐, (2-모폴리노-에틸) 아미노카보닐, N-메틸-N-(2-모폴리노-에틸) 아미노카보닐, N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-아미노카보닐, N-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노카보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)-아미노카보닐, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, 5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐, N-사이클로프로필-아미노카보닐, 2-(피페리딘-1-일)에틸아미노카보닐이 있다. 용어 "하이드록시카보닐"은 말단기 HOC(O)-를 나타낸다.
용어 "(C1-C6) 알콕시" 또는 "(C1-C6) 알콕실"은 산소 브릿지(bridge)를 통하여 부착되는, 표시된 탄소 수의 직선 또는 분지된 탄화수소를 나타낸다.
마찬가지로 용어 "(C1-C6) 알킬싸이오"는 황(-S-) 브릿지를 통하여 부착되는, 표시된 탄소 수의 직선 또는 분지된 탄화수소를 나타낸다.
파생된 표현 "(C1-C6) 할로알콕시" 또는 "(C1-C6) 할로알콕실"은 산소 브릿지를 통하여 부착되는, 상기에서 정의한 할로알킬을 나타낸다. 비제한적인 예는, 트라이플루오로메톡시이다.
유사하게, 파생된 표현 "(C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실" 및 "(C3-C6) 헤테로사이클로알킬 (C1-C6) 알콕실"은 산소 브릿지를 통하여 부착된 헤테로사이클로알킬기 및 연쇄된 헤테로사이클로알킬-알콕실기를 각각 나타낸다. 상기 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 (C1-C6) 알콕실기의 비제한적인 예는, 각각 (피페리딘-4-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일)옥시, 2-(피페리딘-4-일)에톡실, 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 및 2-(4-모폴리노)에톡시이다.
파생된 표현 "아릴옥실" 및 "아릴 (C1-C6) 알콕실"은 산소 브릿지를 통해 부착된 아릴기 및 연쇄된 아릴-알콕실기를 나타낸다. 이러한 비제한적인 예는 각각 페닐옥시 및 벤질옥시이다.
마찬가지로 파생된 표현 "(C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬" 및 "(C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬"은 표시된 탄소 수의 알킬기를 통해 분자의 나머지에 부착된 상기 정의된 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬기를 나타낸다. 비제한적인 예는 피페리딘-4-일-메틸, 사이클로헥실에틸이다.
파생된 표현 "(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬"은 표시된 탄소 수의 알킬기를 통해 분자의 나머지에 부착된 상기 정의된 알콕시기를 나타낸다. 비제한적인 예는 각각 메톡시메틸이다.
파생된 표현 "(C1-C6) 알콕시카보닐"은 카보닐기를 통해 분자의 나머지에 부착된 상기 정의된 알콕시기를 나타낸다. 비제한적인 예는 에톡시카보닐이다.
"(C1-C6) 알콕시카보닐-아미노"와 같은 추가의 파생된 표현은 아미노기(-NR5-) 이전에 카보닐기를 통해 분자의 나머지에 부착된 상기 정의된 알콕시기를 나타낸다. 비제한적인 예는 tert-뷰톡시-카보닐-아미노이다.
그러므로, "(C1-C6) 알콕시카보닐 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 (C1-C6) 알킬"은 표시된 탄소 수의 알킬기를 통해 분자의 나머지에 부착되고 순서대로 사슬화된 알콕시 카보닐 헤테로사이클로알킬 치환체를 나타낸다. 비제한적인 예는 (tert-뷰틸 피페리딘-1-카복실레이트)-4-일-메틸이다.
"(C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실 알카노일"은 카보닐기를 통하여 분자의 나머지에 부착되고 순서대로 사슬화된 상기 정의한 바와 같은 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실 및 알카노일 치환체를 나타낸다. 비제한적인 예는 ((피페리딘-4-일)옥시)아세틸이다.
파생된 표현 "(C1-C6) 아미노알콕실"은 상기 정의된 바와 같이 산소 브릿지를 통하여 부착된 (C1-C6) 아미노알킬기를 나타내고, 비제한적인 예는 (2-(다이메틸아미노)에톡시이다.
표현 "(C1-C6) 하이드록시알콕실"은 산소 브릿지를 통하여 분자의 나머지에 부착된 상기 정의한 바와 같은 하이드록시알킬기를 나타낸다. 비제한적인 예는 하이드록시에톡시이다.
파생된 표현 "(C1-C6) 아미노알킬카보닐"은 상기 정의한 바와 같이 카보닐기를 통하여 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의한 바와 같은 "(C1-C6) 아미노알킬"기를 나타낸다.
비제한적인 예는 2-(피페리딘-1-일)에틸카보닐, 2-(피롤리딘-1-일)아세탈이다. 파생된 표현 "(C1-C6) 아미노알킬카바모일"은 (C1-C6) 아미노알킬기로 치환된, 상기 정의한 바와 같은, "카바모일"기를 나타낸다(즉, 예를 들어 R6이 (C1-C6) 아미노알킬인 -C(O)NR5R6).
비제한적인 예는 2-(다이메틸아미노) 에틸 카바모일이다.
마찬가지로, 파생된 표현 "카바모일 -(C1-C6) 알킬"은 표시된 탄소 수의 알킬 브릿지를 통해 분자의 나머지에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 "카바모일"기를 나타낸다(즉, -(C1-C6) 알킬-C(O)NR5R6기). 비제한적인 예는 3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필이다.
용어 "아릴 알카노일"은 아릴C(O) 또는 아릴알킬카보닐기[예: 아릴(C1-C6)알킬C(O)-]를 나타내고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기 정의된 의미를 갖는다. 비제한적인 예는 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로파노일 또는 페닐뷰타노일 라디칼이다.
표현 "포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족의, 5 또는 6 원 사이클로알칸-다이일, 아릴렌-다이일 또는 헤테로사이클-다이일"은, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-벤젠-다이일; 2,3-, 3,4-, 4,5- 또는 5,6- 피리딘-다이일; 3,4-, 4,5- 또는 5,6- 피리다진-다이일; 4,5- 또는 5,6- 피리미딘-다이일; 2,3- 피라진다이일; 2,3-, 3,4- 또는 4,5- 싸이오펜-다이일 / 퓨란-다이일 / 피롤-다이일; 4,5-이미다졸-다이일 / 옥사졸-다이일 / 싸이아졸다이일; 3,4- 또는 4,5- 피라졸-다이일 / 이속사졸다이일 / 아이소싸이아졸-다이일 이들의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 유사체 등을 포함하는 다섯 또는 여섯 원소를 가진 헤테로사이클 잔기 또는 적절한 이웃자리 이치환된 사이클로알케인을 나타낸다. 1,3- 또는 1,4-벤젠-다이일과 같은 불인접(non vicinal) 이치환 잔기(다이라디칼(diradical)) 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "고리 시스템(ring system)"은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화될 수 있는, 예를 들어 아릴, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은, 모노- 또는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기(group)", "라디칼" 또는 "조각(fragment)" 또는 "치환체(substituent)"는 동의어이고, 작용기나 결합 또는 기타 조각들 또는 분자들에 부착될 수 있는 분자의 조각을 지시하는 것으로 의도된다. 두 문자 또는 기호(symbol) 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착 지점을 나타내는 것을 의미한다. 도식적으로 나타낼 때, 사이클릭 작용기 내의 부착지점은 작용기가 결합 또는 분자의 다른 조각으로 부착될 수 있는 가능한 고리 원자의 한 곳에 편재된 점("·")으로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-과 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로 -C(O)-로서 본 명세서에서 바람직하게 표현된다. 일반적으로 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기 -SO2-는 예시로서, 설핀기 -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
염기성 아미노 또는 4차 암모늄기가 식 I의 화합물 내에 존재하는 경우, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 질산염, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
식 (I)의 화합물이 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 경우, 광학 입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 입체 중심을 가지는 탄소에 대한 절대배열 (R) 또는 (S)는, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
회전장애 이성질체(atropisomers)는 이형태체(conformer)의 분리가 가능할 만큼 회전을 위한 입체 무리 장벽이 충분히 높은 단일결합에 대한 부자유 회전(hindered rotation)으로 인해 기인한다(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Oki는 회전장애 이성질체를 주어진 온도에서 1000초 이상의 반감기로 상호전환되는 이형태체로서 정의했다(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
회전장애 이성질체는 많은 경우에, 이들이 열적으로 평형을 이룰 수 있다는 점에서 다른 카이랄 화합물과 다른데, 반면 카이랄성 이성질화의 다른 형태에서는 보통 화학적으로만 가능하다.
회전장애 이성질체의 분리는 선택적 결정화(selective crystallization)와 같은 카이랄 분리 방법에 의해서 가능하다. 회전장애-거울상이성질체 선택적인(atropo-enantioselective) 또는 회전장애 선택적인(atroposelective) 합성에서 하나의 회전장애 이성질체는 다른 하나의 희생으로 형성된다. 회전장애 선택적인 합성은 프롤린에서 나온 비대칭 촉매인 Corey Bakshi Shibata (CBS) 촉매 같은 카이랄 보조제(chiral auxiliaries)를 이용하거나, 또는 이성질화 반응이 하나의 회전장애 이성질체를 다른 하나 대비 선호할 때의 열역학적 평형에 기초한 접근법에 의해 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 라세미형은, 각각의 회전장애 이성질체(이들의 대응되는 거울상이성질체를 실질적으로 포함하지 않는) 및 입체이성질체가 풍부한 회전장애 이성질체(stereoisomer-enriched atropisomers) 혼합물과 마찬가지로, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 식 (I)의 화합물의 대응되는 중수소화된 유도체(deuterated derivatives)에 관한 것이다.
식 I의 화합물에 대해 이상 및 이하에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용할 수 있음을 이해할 것이다.
제1의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 각각의 X1 및 X2는 탄소 원자이고, 식 Ia로 표현되고:
여기서 R 3 및 R 4 는 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
-H
-CN,
할로젠,
-NR5R6,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C3-C10) 사이클로알킬,
(C2-C6) 알켄일, (C5-C7) 사이클로알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
(C2-C6) 하이드록시알카인일,
하이드록시카보닐,
-OR7
(C1-C6) 알킬싸이오,
(C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 알콕시카보닐,
(C1-C6) 아미노알킬카보닐,
카바모일,
아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
할로젠,
-OH,
(C1-C6) 알킬,
(C1-C6) 할로알킬,
(C1-C6) 하이드록시알킬,
(C1-C6) 아미노알킬,
(C3-C10) 사이클로알킬,
(C2-C6) 알켄일,
(C5-C7) 사이클로알켄일,
(C2-C6) 알카인일,
(C2-C6) 하이드록시알카인일,
(C1-C6) 알콕실
(C1-C6) 아미노알킬카보닐;
모든 다른 변형(variables)은 상기 정의된 바와 같은;
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
식 Ia의 화합물의 상기 제1 그룹에서 특히 바람직한 것은, A가 아이소퀴놀린-6-일, 4-메틸아이소퀴놀린-6-일, 또는 1H-인다졸-5-일이고,
각각의 X 1 및 X 2 는 탄소 원자이고;
R 3 은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-CN,
브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 할로젠,
에톡시카보닐인 (C1-C6) 알콕시카보닐,
아미노카보닐, N-(2-(다이메틸아미노)에틸)아미노카보닐 또는 4-메틸피페라진-1-카보닐인 카바모일; 및
R 4 는 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
H;
-CN;
브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 할로젠;
아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도, 2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이도, ((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)아세트아마이도인 -NR5R6;
메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필인 (C1-C6) 알킬;
트라이플루오로메틸인 (C1-C6) 할로알킬;
하이드록시메틸인 (C1-C6) 하이드록시알킬;
메틸싸이오인 (C1-C6) 알킬싸이오;
아미노메틸, 다이메틸아미노메틸, 2-(N,N-다이메틸아미노)에틸, N-메틸-N-(2 메톡시에틸)-2-아미노에틸, 2-(N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸, 3-메톡시아제티딘일-에틸, 3-(N,N-다이메틸 아미노 메틸)아제티딘일-에틸, 3-(메톡시메틸)아제티딘일-에틸, N-피롤리딘일-에틸, N-피페리딘일-에틸, 4-메톡시피페리딘일-에틸, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘일-에틸, 4-메틸피페라진-N-일-에틸, (1-아세틸피페라진-4-일)-에틸, 모폴린-N-일-에틸, (싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드)-4-일-에틸, (8-메틸-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-2-일)에틸, (3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도)메틸인 (C1-C6) 아미노알킬;
하이드록시카보닐;
메톡시메틸인 (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬;
에톡시카보닐인 (C1-C6) 알콕시카보닐;
아미노카보닐, N,N 다이메틸-아미노카보닐, (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-아미노카보닐, 3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필-아미노카보닐, 피페라진-1-카보닐, 모폴린-N-카보닐, 모폴린-N-카보닐 및 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)아미노카보닐, N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노카보닐, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐, N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노카보닐, (2-모폴리노-에틸)아미노카보닐, N-메틸-N-(2-모폴리노-에틸)아미노카보닐, N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노카보닐, N-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노카보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)아미노카보닐, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, 5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2 카보닐, N-사이클로프로필-아미노카보닐, 2-(피페리딘-1-일)에틸아미노카보닐인 카바모일; p-메톡시-페닐, m-메톡시-페닐, o-메톡시-페닐인 아릴;
옥세탄-3-일, (2-(피페리딘-1-일)에틸카보닐)피페리딘-4-일인 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬,
R 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고
아이소펜탄일인 (C1-C6) 알킬,
사이클로헥산일, 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실, 아다만탄-일인 (C3-C10) 사이클로알킬,
페닐에틸인 아릴 (C1-C6) 알킬,
p-메틸페닐, 4-(tert-뷰틸)페닐, 4-(하이드록시)페닐, p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐, 2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-메톡시-페닐, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일, 3-페녹시페닐, 2,3-다이플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐인 아릴;
피페리딘일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일, 벤조[d]싸이아졸-2-일, 2-클로로-5-피리딘일, 1H-인돌-6-일, 2-페닐싸이아졸-5-일, 2-페닐옥사졸-5-일, 벤조[b]싸이오펜-6-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일인 헤테로아릴;
1-메틸피페리딘-4-일, 모폴린-N-일인 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
R 2 는 메틸인 (C1-C6) 알킬, 사이클로프로필인 (C3-C10) 사이클로알킬, 메톡시메틸인 (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬로부터 선택되는;
것인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
제2의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 p는 0이고, 각각의 X1 및 X2는 질소이고, 식 Ib로 표현되고:
모든 다른 변형들 R1, R2, A는 상기 정의된 바와 같은
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
본 발명에 따른 상기 제2 구현예에서 특히 바람직한 것은,
A가 1H-인다졸-5-일이고,
각각의 X 1 및 X 2 는 질소 원자이고;
R 1 은 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐인 아릴이고;
R 2 는 메틸인 (C1-C6) 알킬인;
식 Ib에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
특히 바람직한 것은 A가 1H-인다졸-5-일, 6-플루오로-1H-인다졸-5-일, 아이소퀴놀린-6-일, 싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일, 싸이에노[3,2-c]피리딘-2-일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일, 1,6-나프티리딘-2-일로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이고; 모든 다른 변형은 상기 정의된 바와 같은 식 I에 따른 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예는 R3이 H이고; R4가 (C1-C6) 아미노알킬이고; R1이 할로젠 및 (C1-C6) 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 아릴이고; A는 아이소퀴놀린-6-일이고, R2는 메틸인 (C1-C6) 알킬인, 식 Ia의 화합물이다.
제3의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 질소 원자이고 X2는 탄소 원자이고, 식 Ic로 표현되고:
모든 다른 변형들 R1, R2, A는 상기 정의된 바와 같은
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
본 발명은 또한 식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 태양은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 태양은 ROCK 효소 메커니즘과 관련된 질병의 치료를 위한, 특히 폐질환과 같은 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
특히 본 발명은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ROCK 효소 메커니즘과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료를 필요로하는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특히 본 발명은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압(PH) 그리고 특히 폐동맥 고혈압(PAH)인 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
구체적인 구현예에 따라서, 본 발명은 하기 표에 나열된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
본 발명에 따른 식 (I, Ia, Ib 및 Ic)의 화합물은:
상기 나열된 화합물들 전부를 포함하며, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 용매 또는 특정 시약에 따라 다양할 수 있지만, 상기 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 다음의 반응식에서 보고되고 이하에 기재된 제조방법은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성방법의 범위를 제한하는 것으로 봐서는 안된다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하기 위한 단계가 필요한데, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기가 사용되었다(T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 4th Edition, Wiley, 2007).
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 식 (I, Ia, Ib 및 Ic)의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 보여지는 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적인 상세내용 또는 단계가 일반적인 반응식과 다를 경우, 이는 구체적인 실시예들 및/또는 추가적인 반응식에서 상세해진다.
반응식 1
Figure 112019060700311-pct00020
식 I의 화합물은 비기넬리 반응(Biginelli's reaction)을 통해 식 Ⅴ의 아미노 5원 헤테로사이클, 식 Ⅵ의 알데하이드 및 식 Ⅳ의 베타-케토아마이드의 다성분 조립에 의해 반응식 1 (경로 A)에 따라 제조될 수 있다. 비기넬리 반응은 L. L. Kurti, B. Czako; Strategic applications of Named reactions in Organic Syntheses, Elsevier academic Press, 2005에 의해 기재된 바와 같이 다양한 반응 조건에 의해 달성될 수 있고, 본 기술분야의 통상에 기술자에 의해 용이하게 적용되고 최적화된다. (R)p가 1차 또는 2차 아미노기를 포함하는 일부 경우에서, 아미노기 반응성을 차폐(mask)하기 위해 이러한 아미노 모이어티는 하나 이상의 보호기를 필요로 할 수 있다는 것이 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 아미노 모이어티를 위한 적절한 보호기는 화학의 일반 원칙에 따라 합성의 가장 적절한 단계에서 제거되는 Boc (tert-뷰톡시카보닐), Cbz (벤질옥시카보닐) 또는 에틸 카바메이트와 같은 카바메이트 일 수 있다(T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 4th Edition, Wiley, 2007).
식 I의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 반응 조건은 염기(예컨대, NaHCO3, 피리딘 또는 피페리딘) 또는 산 촉매(예컨대, H2SO4, TsOH or Yb(OTf)3)의 존재 또는 부재 하에, DMF, THF, EtOH 또는 MeCN과 같은 극성의 적절한 용매 내에, 적절한 3개의 성분(Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ)를 가열하는 것으로 이루어진다. 반응은 보통 RT보다 높은 온도에서 수행되고, 수 시간 내지 수 일 범위의 시간이 걸릴 수 있다. 베타-케토아마이드 Ⅳ는 높은 온도(100-120℃ 또는 이상)에서 MeCN 또는 DMF와 같은 극성 유기 용매 내에, 적절한 베타-케토에스터 Ⅱ, 예를 들어 tert-뷰틸 에스터, 메틸 에스터 또는 에틸 에스터 유도체를 적절한 아미노 헤테로사이클 Ⅲ와 반응시킴으로써, 아마이드 전이 반응(transamidation reaction)에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 접근법에서 중간체 Ⅳ는 부흐발트 헤테로커플링(Buchwald heterocoupling)과 같은 금속 촉매 커플링에 의해 적절한 헤테로사이클릭 할라이드 Ⅲa 및 베타-케토아마이드 Ⅱa에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릭 브로마이드 Ⅲa는, 몇 시간 동안 다이옥산 또는 DMF와 같은 극성 유기 용매 내에서, 약 100℃로 가열함으로써, Pd2(dba)3 / 잔포스(Xantphos)와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템의 존재 하에 베타-케토아마이드 Ⅱa와 반응할 수 있다. 반응식 1 (경로 A)는 실시예 1 내지 40, 실시예 113 내지 117, 및 실시예 130, 136의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공한다. 식 Ⅰ의 화합물은 DMF, THF 또는 DCM과 같은 적절한 유기 용매 내에, DIPEA, TEA 또는 DMAP와 같은 염기 및 HATU, COMU 또는 EDC와 같은 적절한 커플링제의 존재 하에, 중간체 Ⅷ과 중간체 Ⅲ의 아마이드 커플링에 의해 선택적으로 (반응식_1 경로 B에 따라) 제조될 수 있다. 일반적으로, 반응은 몇 시간에서 밤새 동안, 그리고 대략 실온에서 수행된다. 중간체 Ⅷ는 대응하는 보호된 카복실산 Ⅶ의 탈보호에 의해 얻어질 수 있고, 이것은 PG로서 사용되는 에스터의 유형에 의존한다. 예를 들어, PG가 t-뷰틸인 경우, 탈보호는 TMSOTf/DIPEA 또는 TFA의 존재 하에, DCM 또는 Et2O와 같은 비극성(apolar) 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 중간체 Ⅶ는 적절한 보호된 베타-케토 에스터 Ⅱ, 아미노 5원 헤테로사이클 Ⅴ 및 알데하이드 Ⅵ의 조립에 의한 비기넬리 반응을 통해 제조될 수 있고, 이것은 식 I의 화합물의 제조에 대하여 이미 전술한 바와 동일한 반응 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1 (경로 B)는 실시예 41 및 42의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공한다.
(R)p 내에 1차 또는 2차 아미노기를 포함하는 식 I의 화합물은, 대응되는 1차 또는 2차 아마이드를 포함하는 본 발명의 화합물로 각각 추가로 전환될 수 있다. 아마이드 커플링은 다양한 반응 조건에 의해 수행될 수 있고, 예를 들어, 1차 또는 2차 아민과 카복실산은 원하는 아마이드 생성물을 얻기 위해 실온 또는 그 이상의 온도에서, DMF 또는 다이옥산과 같은 극성 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기의 존재 하에, HATU, HBTU 또는 COMU와 같은 적절한 커플링제의 존재 하에 반응할 수 있다. 설명된 상기 전환(transformation)은 실시예 131 내지 135 및 실시예 137A/137B 및 138A/138B의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공한다.
반응식_2에 따르면, 식 Ia '의 화합물 (R3 또는 R4가 아마이드임(R3 또는 R4 = -C(O)NR5R6))은 DMF, NMP, DCM 또는 THF와 같은 적절한 유기 용매(organic media) 내에서, HATU, COMU 또는 EDC와 같은 적절한 커플링제 및 염기 (DIPEA, TEA 또는 DMAP)의 존재 하에, Ia '' (R3 또는 R4가 카복실산임(R3 또는 R4 = -COOH))와 식 Ⅸ의 아민의 아마이드 커플링에 의해 제조될 수 있다. 식 Ia ''의 화합물 (R3 또는 R4가 카복실산임(R3 또는 R4 = -COOH))은, 선택된 PG의 유형에 의존하고, 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택가능한 조건 하에서, 대응되는 에스터 Ia ''' (R3 또는 R4 = -C(O)OPG)의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 선택적으로, 화합물 Ia' (R3 또는 R4 = -C(O)NR5R6)는 식 Ⅸ의 아민을 사용하는 아마이드 전이 반응에 의해 Ia''' (R3 또는 R4 = -C(O)OPG))로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, PG가 Et 또는 Me인 경우, 이러한 전환은 실온 또는 그 이상의 온도에서 톨루엔 또는 1,2-다이클로로에테인과 같은 적절한 비극성 유기 용매 내에서, AlMe3 또는 DABAL과 같은 적절한 루이스 산(Lewis acid)의 존재 하에, 에스터 Ia '''와 아민 Ⅸ의 반응에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 식 Ia iv 의 화합물 (R3 또는 R4는 하이드록시메틸렌 잔기임(R3 또는 R4 = -CH2OH))은 대응되는 전구체 Ia ''' (R3 또는 R4는 에스터임(R3 또는 R4 = -C(O)OPG)의 환원에 의해 제조될 수 있다. PG가 메틸 또는 에틸인 경우, 이러한 전환은 일반적으로 RT보다 낮은 온도에서, THF 또는 Et2O와 같은 적절한 비극성 유기 용매 내에서, LAH 또는 DIBAL-H와 같은 환원제와 에스터의 반응에 의해 달성될 수 있다.
식 Ia v 의 화합물 (R3 또는 R4는 메틸렌 아민임(R3 또는 R4 = -CH2NR5R6))은 환원성 아미노화(reductive amination) 조건 하에서 알데하이드 중간체 Ⅹ와 아민 Ⅸ으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 환원성 아미노화는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 또는 NaBH4와 같은 환원제를 사용하여, DCM, MeOH 또는 THF와 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. 환원제를 첨가하기 전에 Ⅹ와 Ⅸ를 반응시키는 것이 유용할 수 있다. 반응은 2시간 이상 실온에서 순조롭게 진행된다. 중간체 Ⅹ는 DCM 또는 THF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 데스-마틴 퍼아이오디난, IBX 또는 MnO2와 같은 산화제를 사용하여, 대응되는 알코올 Ia iv (R3 또는 R4 = -CH2OH)의 선택적 산화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112019060700311-pct00021
식 Ia v 의 화합물 (R3 또는 R4는 메틸렌 아민임 (R3 또는 R4 = -CH2NR5R6))은 대응되는 알코올 Ia iv (R3 또는 R4 = -CH2OH)로부터 알코올성 모이어티를 메탄설포네이트, 토실레이트 또는 할로젠과 같은 이탈기(leaving group, LG)로 먼저 전환시키고, 그러고 나서 LG를 아민 Ⅸ로 치환시킴으로써 선택적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 메탄설포네이트가 LG로서 사용되는 경우, Ia iv (R3 또는 R4 = -CH2OH)와 Ms-Cl의 반응은 일반적으로 RT보다 낮은 온도에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기의 존재 하에, DMF, THF 또는 MeCN과 같은 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 메탄설포네이트 또는 할로젠으로 활성화된 알코올은 또한 실온 또는 그 이하의 온도에서 THF, DMF 또는 MeCN과 같은 극성 유기 용매 내에서, 아민 Ⅸ의 알킬화를 위해 사용될 수 있다. 반응식 2는 실시예 43 내지 110, 및 실시예 118 내지 128의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공한다.
반응식 2는 또한 실시예 129의 경우에서와 같이, 식 Ic의 화합물의 합성에도 적용될 수 있다.
식 Ia v 의 화합물 (R3 또는 R4는 메틸렌 1차 아민 (R3 또는 R4 = -CH2NH2)은 대응되는 나이트릴 Ia vi (R3 또는 R4 = -CN)의 환원에 의해 선택적으로 제조될 수 있다. 환원은 인 시츄(in situ)로 제조된 니켈 브로마이드와 또는 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다. 식 Ia vi (R3 또는 R4 = -CN)의 대응되는 나이트릴은 식 I의 화합물의 제조를 위한 반응식_1 (경로 A)에 이미 전술된 것과 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 실시예 111 및 112는 설명된 방법에 따라 CN 환원에 의해 제조될 수 있다.
식 I의 화합물은 아래 그림에서 별표 *로 표시된 것과 같은, 적어도 하나의 입체 중심을 포함한다.
거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 화합물은 카이랄 크로마토그래피에 의해 대응되는 모 라세미체(parent racemate)로부터 제조될 수 있다. 식 I의 하나 이상의 치환기에서, 하나 이상의 추가의 입체 중심이 존재할 때마다, 구조는 또한 상이한 입체 이성질체로 특징지어진다. 부분입체이성질체 혼합물에서 입체화학적으로 순수한 화합물은 카이랄 분리에 의해 또는 단일 부분입체이성질체의 크로마토그래피 분리에 이어 순수한 거울상이성질체로의 추가 카이랄 분리에 의해 단계적으로 제조될 수 있다.
보다 편리한 접근법에서, 각각의 단일 입체이성질체의 합성은 전술한 반응에서 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 Ia , Ib 및 Ic는 이론적으로 5,6-바이사이클릭 고리 시스템 내 NH 토토머화(tautomerisation)에 기인한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고, 상기 NH는 아래에 묘사된 것과 같이 6-원 고리 또는 5-원 고리 내에 존재할 수 있다.
실제로 일부 경우, 분석적으로 검출 가능하지 않을 때에도, 호변이성질체(tautomer, 토토머)는 존재하며 본 발명의 화합물의 모든 효과 화합물로 간주된다.
본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 Rho-키나아제 활성의 억제제이다. 일반적으로 말해서, Rock 억제제인 화합물은 Rock 효소 메커니즘과 관련된 다수 질병의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 녹내장, 염증성 장질환(IBD), 및 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF)과 같은 간질성 폐질환, 및 폐동맥 고혈압(PAH)으로부터 선택되는 폐질환을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 특발성 폐섬유증(IPF)과 같은 간질성 폐질환 및 폐동맥 고혈압(PAH)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 특발성 폐섬유증(IPF) 및 폐동맥 고혈압(PAH)으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 증상을 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에서 기재된, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 상기 유효 성분에 더하여, 예를 들면 또한 알려져 있는 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 유효 성분으로서 투여되거나 또는 다음으로부터 선택되는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 (즉, 고정 도즈 조합물로 또는 별도로 제제화된 유효 성분의 조합 요법으로 투여되는 병행-치료제(co-therapeutic agent)로서) 투여될 수 있다: 유기 질산염(organic nitrates) 및 NO 공여제(NO donors); 흡입 NO(inhaled NO); 가용성 구아닐레이트 사이클라아제(soluble guanylate cyclase, sGC)의 자극제; 프로스타사이클린 유사체(prostaciclin analogue) PGI2 및 프로스타사이클린 수용체의 작용제(agonist); 포스포다이에스테라제(phosphodiesterases, PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제와 같은, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 및/또는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)의 분해를 억제하는 화합물; 인간 호중구 엘라스타제 억제제; 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제 억제제와 같은 신호 변환 캐스케이드(signal transduction cascade)를 억제하는 화합물; 항혈전제, 예를 들어, 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해(profibrinolytic) 물질; 혈압을 낮추기 위한 활성 물질, 예를 들어, 칼슘 길항제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알도스테론 합성효소 억제제(aldosterone synthase inhibitor), 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist); 중성 엔도펩티다아제 억제제(neutral endopeptidase inhibitor); 삼투 물질(osmotic agents); ENaC 차단제(blockers); 코르티코스테로이드 및 케모카인 수용체의 길항제를 포함하는 항염증제(anti-inflammatory); 기관지 확장제(bronchodilators), 예를 들어 베타2작용제 및 무스카린성 길항제; 항히스타민제(antihistamine drug); 진해제(anti-tussive drug); 마크로라이드(macrolide)와 같은 항생제 및 DNase 약물 물질 및 선택적 절단제(selective cleavage agents), 예컨대, 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(rhDNase); Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화를 억제하는 제제; 트립토판 하이드록시라제 1(tryptophan hydroxylase 1, TPH1) 억제제 및 멀티 키나아제 억제제.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 실데나필(sildenafil), 바데나필(vardenafil) 및 타다라필(tadalafil)과 같은 포스포다이에스테라제 V; 유기 질산염 및 NO 공여체(예를 들어, 소듐 나이트로프루사이드(sodium nitroprusside), 나이트로글리세린, 이소소르비드 모노나이트레이트, 이소소르비드 다이나이트레이트, 몰시도민(molsidomine) 또는 SIN-1, 및 흡입성 NO); 일로프로스트(iloprost), 트레프로스티닐(treprostinil), 에포프로스테놀(epoprostenol) 및 베라프로스트(beraprost)와 같은 합성 프로스타사이클린 유사체 PGI2; 셀렉시팍(selexipag) 및 WO 2012/007539의 화합물과 같은 프로스타사이클린 수용체의 작용제; 리오시구앗(riociguat)과 같은 가용성 구아닐레이트 사이클라아제(sGC)의 자극제 및 이마티닙(imatinib), 소라페닙(sorafenib) 및 닐로티닙(nilotinib)과 같은 티로신 키나아제 및 엔도텔린 길항제(예를 들어, 마시텐탄(macitentan), 보센탄(bosentan), 시타센탄(sitaxentan) 및 암브리센탄(ambrisentan)과 조합하여 투여(dose)된다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 흡입 경로에 의해 투여될 때, 이들은 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/일 사이에 포함되는 복용량에서 바람직하게 주어진다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같이 흡입에 의해 투여되기에 적합하다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
중간체 및 실시예의 제조
일반적인 실험 상세
크로마토그래피에 의한 정제는, CombiFlash® Companion 정제 시스템 또는 Biotage SP1 정제 시스템을 사용하는 정제를 나타낸다. 생성물이 Isolute® SPE Si II 카트리지를 사용하여 정제되는 경우, 'Isolute SPE Si 카트리지'는 50 ㎛의 평균 크기와 공칭(nominal) 60Å 공극률(porosity)을 가지는 불규칙한 입자와 함께 결합되지 않은(unbonded) 활성 실리카를 함유하는 미리 충전된(pre-packed) 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다. (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 확인된) 요구된 생성물을 함유하는 분획(fraction)을 모으고, 진공에서 농축시켰다. SCX-2 카트리지를 이용한 경우, 'SCX-2 카트리지'는 말단 캡핑 되지 않은(non-end-capped) 프로필설폰산 기능화된 실리카 강한 양이온 교환 흡착제를 함유하는 미리 충전된(pre-packed) 폴리프로필렌 컬럼 Isolute®를 나타낸다. 정제(MDAP에 의한 정제)를 위해 HPLC를 이용한 경우, (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 확인된) 요구된 생성물을 함유하는 분획을 모으고, Biotage EV10 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 선택적으로, 모아진 생성물 분획을 동결건조시켰다.
NMR 스펙트럼은, 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 삼중(triple) 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 5 mm 듀얼 프로브를 가지는 Bruker Fourier 300 분광기 상에서 얻어졌다. 시프트(Shift)는 테트라메틸실란에 관하여 ppm으로 주어진다.
실시예 및 중간체에 대한 화학명은 Structure To Name Enterprise 12.0 CambridgeSoft (Perkin Elmer)로 생성되었다.
달리 특정되지 않는 한, 워크업(workup)에서 사용된 일반적인 무기 염의 용액은 수용성 용액이다. 식염수(brine, 브라인)는 NaCl의 포화 수용액을 나타낸다.
LC-MS 방법 1
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 100 x 2.1 mm Acquity BEH)과 함께 Waters Micromass ZQ2000 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 폼산; B: MeCN + 0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 2
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 100 x 2.1 mm Acquity BEH)과 함께 Quattro Micro 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 폼산; B: MeCN + 0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 3
50℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 50 x 2.1 mm Acquity BEH)과 함께 Quattro Micro 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 폼산; B: MeCN + 0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 4
50℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(3 ㎛ 입자 크기를 가진 30 x 4.6 mm Phenomenex Luna)과 함께 Waters ZQ 4극자(quadrupole) 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 폼산; B: MeCN + 0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 5
50℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(3 ㎛ 입자 크기를 가진 30 x 4.6 mm Phenomenex Luna)과 함께 Waters ZMD 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 폼산; B: MeCN + 0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 6
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 50 x 2.1 mm Acquity CSH)과 함께 QDa 질량 분석기, A: 물 + 0.1% 폼산; B: MeCN + 0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 7
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 50 x 2.1 mm Acquity CSH)과 함께 QDa 질량 분석기, A: 95/5 물/아세토나이트릴 + 0.05% 폼산; B: 95/5 아세토나이트릴/물 + 0.05% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
MDAP 방법 (산성)
달리 언급되지 않는 한, 이하의 질량 통제 자동화 정제(mass directed auto purification, MDAP) 조건이 사용되었다:
RT에서 유지되는 XSELECT CSH Prep C18 컬럼 (19 x 250 mm, 5 ㎛ OBD)과 함께 Agilent Technologies 1260 Infinity 정제 시스템
이동상 A: 0.1% 폼산 수용액
이동상 B: 아세토나이트릴 내 0.1% 폼산
유속(Flow Rate): 20 ml/분
기울기 프로그램: 10%-95%, 22분, 특정의 집중(focused) 기울기 주위에 가운데 맞춤(centred)
샘플: DMSO (+ 선택적인 폼산 및 물) 내 20-60 mg/ml 용액의 주입
MDAP 방법 (염기성)
달리 언급되지 않는 한, 이하의 질량 통제 자동화 정제(mass directed auto purification, MDAP) 조건이 사용되었다:
RT에서 유지되는 XSELECT CSH Prep C18 컬럼 (19 x 250 mm, 5 ㎛ OBD)과 함께 Agilent Technologies 1260 Infinity 정제 시스템
이동상 A: 0.1% 암모니아 수용액
이동상 B: 아세토나이트릴 내 0.1% 암모니아
유속(Flow Rate): 20 ml/분
기울기 프로그램: 10%-95%, 22분, 특정의 집중(focused) 기울기 주위에 가운데 맞춤(centred)
샘플: DMSO (+ 선택적인 폼산 및 물) 내 20-60 mg/ml 용액의 주입
SFC 방법
초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SFC)는 Waters Thar Prep100 분취(preparative) SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 변경자(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 가지는 2767 액체 핸들러) 또는 Waters Thar Investigator 반분취(semi preparative) 시스템 (Waters 유체 전달 모듈(Fluid Delivery Module), 2998 UV/VIS 검출기, Waters 분획 수집 모듈(Fraction Collection Module))을 사용하여 수행되었다. 사용된 컬럼 및 등용매 방법(isocratic method)은 각 화합물에 대해 나타내었고, 단일 거울상이성질체는 주어진 방법을 사용하여 분석하였다. 일부 화합물은 요구되는 % ee 순도 (> 90% ee)를 달성하기 위해 제2 정제 공정을 거쳤을 수도 있다.
입체 이성질체는 본 명세서에서 특정된 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리되었다. 분리된 입체 이성질체는, 아래의 과정에 따라 수득된 피크의 수집 순서를 나타내어, 제1 및 제2 그리고 추가의 이성질체로 명명하였다.
예:
두 개의 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득된 실시예 4의 화합물은, SFC에 의해 두 개의 크로마토그래피 피크로 분리되고 명명되었다:
네 개의 입체 이성질체의 혼합물로서 수득된 실시예 72의 화합물은, SFC에 의해 네 개의 단일 입체 이성질체 피크로 분리되고 명명되었다:
마찬가지로, 실시예 104의 화합물
실험 영역에서 사용된 약어:
Ac 아세틸
ATP 아데노신 5'-트라이포스페이트
Boc 벤질옥시카보닐
BSA 소혈청 알부민(Bovine Serum Albumin)
COMU 1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
DABAL 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]-옥테인
DIBAL-H 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드
DCM 다이클로로메테인
DEA 다이에틸아민
DIPEA 다이-아이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMAP 다이메틸아미노피리딘
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDC N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드
EtOH 에탄올
Et2O 다이에틸 에터
h 시간
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래핌
IBX 2-아이오독시벤조산
LAH 수소화 알루미늄 리튬
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
MD 질량 통제(Mass-directed)
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
Min 분
NMP N-메틸피롤리돈
Rt 체류 시간(Retention time)
RT 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SM 출발 물질
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
Tf 트라이플레이트(Triflate)
TRIS 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올
Ts 토실
이어지는 방법에서, 출발 물질의 일부는 "중간체" 또는 "실시예" 번호 또는 단계 표시에 의해 확인된다. 이는 단지 읽는 것을 돕기 위해 제공된다.
다음의 실시예들에서 제시되는 많은 화합물은 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예를 들어 95% ee로부터 제조되었다.
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 당업계의 숙련자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다.
실시예에서 화합물의 입체화학은, 표시되어 있는 경우, 출발 물질의 분할된 입체중심(stereogenic center)에서의 절대배열이 뒤이은 어떠한 반응 조건을 통하여서도 유지된다는 가정에서 부여되었다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 과정을 이용하는 것으로 되어있을 경우, 당업계의 숙련자에게 이해될 바와 같이, 상기 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
본 발명은 이제 하기의 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
중간체 1A 내지 1H의 제조
중간체 1A
N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-3- 옥소뷰탄아마이드 (중간체 1A)
MeCN (10 ml) 내 tert-뷰틸 아세토아세테이트 (1.82 ml, 11 mmol) 및 아이소퀴놀린-6-아민 (1.44 g, 10 mmol)를 반응 튜브 내에 밀봉하고 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 이어서 MeCN 및 다이에틸 에터의 혼합물과 함께 분쇄(triturate)하여 오프-화이트색 고체 (1.50 g)를 얻었다. 이 물질은 약 10% SM을 함유하나, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 3): Rt = 0.46 분, m/z 229 [M+H]+
중간체 1B, 1C 및 1D는 아래에 보고된 표에 따라 아민을 변화시키면서 중간체 1A의 것과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
중간체 1E
3- 사이클로프로필 -N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-3- 옥소프로판아마이드 (중간체 1E)
6-아미노아이소퀴놀린 (1.0 g, 6.94 mmol)을 밤새 100℃에서, 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (5 mL) 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 그러고 나서 실리카 패드에 적용하고, DCM으로 세척하고 이어서 DCM 내 5% 메탄올을 사용하여 용리하였다. 이 분획을 증발시키고 생성된 조(crude) 생성물을 DCM 내 0-5% 메탄올로 용리하는 100g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 갈색 오일로서 생성물을 얻었다(880 mg).
LCMS (방법 6): Rt = 0.67 분, m/z 255.1 [M+H]+
중간체 1F 및 1G
하기 중간체 1F 및 1G는 나타낸 출발 물질로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 1H
단계 A
2-(3- 브로모페닐 ) 프로판나이트릴 (중간체 1H-a)
내부 온도를 10℃ 아래로 유지하면서, 아르곤 하에 얼음조(ice bath)에서, t-뷰탄올 (25 mL) 내 포타슘 tert-뷰톡사이드 (5.64 g, 50.26 mmol)의 현탁액을 건조(dry) DME (75 mL) 내 3'-브로모아세토페논 (3.16 mL, 25.13 mmol) 및 p-톨루엔설포닐메틸 아이소사이아나이드 (5.89 g, 30.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 상기 얼음조를 제거하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아이소-헥세인으로 2회 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 아이소-헥세인 내 0-10% 에틸 아세테이트로 용리하는 220g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 거의 무색의 액체로서 생성물을 얻었다(2.1 g).
LCMS (방법 6): Rt = 1.36 분, 질량 이온(mass ion) 관찰되지 않음
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.27-2.56 (m, 1H), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 1.64 Hz, 3H).
단계 B
2-(3- 브로모페닐 )프로판-1- 아민 (중간체 1H-b)
보레인 다이메틸 설파이드 복합체(Borane dimethyl sulfide complex) (THF 내 2M, 7.29 mL, 14.57 mmol)를, 아르곤 하에 RT에서, 건조 THF (10 mL) 내 중간체 1H-a (1.02 mL, 4.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 밤새 RT에서 정치하고, 이어서 6 M HCl (4 mL)의 적가(dropwise addition)에 의해 켄치(quench)하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 6 N NaOH로 염기화하고, 그러고 나서 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 담황색(straw coloured) 액체로서 생성물을 얻었다(981 mg).
LCMS (방법 6): Rt = 0.76 분, m/z 214.1/216.1 [M+H]+
단계 C
N-(2-(3- 브로모페닐 )프로필) 폼아마이드 (중간체 1H-c)
에틸 포메이트 (1.8 mL) 내 중간체 1H-b (980 mg, 4.579 mmol)의 용액을 64시간 동안 환류 하에 가열하고 이어서 RT로 냉각시키고 증발시켰다. 갈색 오일로서 조 생성물을 얻었다(934 mg).
LCMS (방법 6): 1.20 분, m/z 242.1/244.1 [M+H]+
단계 D
6- 브로모 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 (중간체 1H-d)
폴리인산 (13.8g)을 중간체 1H-c (930 mg, 3.84 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 160℃로 가열하였다. 그러고 나서 오산화인 (1.24 g, 8.77 mmol)을 첨가하고 밤새 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 얼음으로 조심스럽게 처리하고, 존재하는 짙은 검정색 검(gum)을 6 N 소듐 하이드록사이드 용액 및 DCM으로 염기성화시 서서히 용해시켰다. 수용상을 DCM으로 2회 추출하고 이어서 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 아이소-헥세인 내 10-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물과 일치하는 제1 용리 피크는 갈색 오일이었다(254 mg).
LCMS (방법 6): 0.58 분, m/z 224.0/226.0 [M+H]+
1H NMR (237297) (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 E
6- 브로모 -4- 메틸아이소퀴놀린 (중간체 1H-e)
이산화망간 (8.15 g, 93.7 mmol)을 1,4-다이옥산 (85 mL) 내 중간체 1H-d (1.40 g, 6.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 Celite®를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과액(filtrate)을 증발시켜 약간의 고체 물질이 존재하는 오렌지색 액체로서 조 생성물을 얻고(850 mg), 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
LCMS (방법 6): 0.86 분, m/z 222.0/224.0 [M+H]+
단계 F
N-(4- 메틸아이소퀴놀린 -6-일)-3- 옥소뷰탄아마이드 (중간체 1H)
1,4-다이옥산 (10 mL) 내 중간체 1H-e (560 mg, 2.25 mmol), 아세토아세트아마이드 (255 mg, 2.25 mmol), 잔포스 (146 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (1.64g, 5.04 mmol) 및 Pd2(dba)3 (231 mg, 0.25 mmol)를 탈기시키고, 이어서 2시간 동안 100℃에서 마이크로파 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 메탄올로 세척하고 그리고 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기물을 DCM 내 0-10% 2M 메탄올화(methanolic) 암모니아로 용리하는 80 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 오렌지색 고체로서 중간체 1H를 얻고(195 mg), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 6): 0.69 분, m/z 243.1 [M+H]+
실시예 1
에틸 6-( 아이소퀴놀린 -6- 일카바모일 )-5- 메틸 -7-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트 ( 실시예 1)
DMF (3 mL) 내 중간체 1A (398 mg, 1.74 mmol), 에틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트 (295 mg, 1.9 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (330 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, LiCl (4% aq, 10 mL) 그리고 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 고체 물질의 현탁액을 함유하는 유기상을 분리하고, 이어서 여과하였다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 오프-화이트색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(330 mg). 조 생성물의 일부 (100 mg)를 MDAP (산성)에 의해 정제하여 백색 고체로서 순수한 실시예 1을 얻었다(62 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 3.47 분, m/z 522.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 2 내지 40 및 실시예 113 내지 117
다음의 실시예들은 중간체 1A, 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 및 에틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트를 각각 하기 표에 주어진 것처럼 중간체 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G 또는 1H, 알데하이드 및 아미노 헤테로사이클로 변경시켜 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 41
단계 A
6-( tert - 뷰틸 ) 2-에틸 7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5- 메틸 -4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복실레이트 (중간체 41A)
에틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.55 g, 10 mmol), tert-뷰틸 아세토아세테이트 (1.65 mL, 10 mmol), 3-플루오로-(4-트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (1.92 g, 10 mmol) 및 탄산수소나트륨 (2.52 g, 30 mmol)을 DMF (3 mL) 내에서 밤새 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수용성 층(aqueous layer)을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추가로 추출하고, 결합된 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 소량의 DCM 내에 용해시키고, 50 g Si 카트리지 상에 로딩하였다. 생성물을 사이클로헥세인 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 증발시켜 연한 노란색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트/사이클로헥세인과 함께 분쇄하여 백색 고체를 얻었다(1.25 g).
LCMS (방법 3): Rt = 1.36 분, m/z 470.5 [M+H]+
단계 B
2-( 에톡시카보닐 )-7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5- 메틸 -4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 (중간체 41B)
실시예 41A (1.25 g, 2.66 mmol)를 DCM (75 mL) 내에 용해시켰다. 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.96 ml, 5.33 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 정치하였다. 트라이에틸아민 (0.74 ml, 5.33 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조시키고, 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트/다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 백색 고체를 얻었다(0.67 g).
LCMS (방법 3): Rt = 1.06 분, m/z 414.3 [M+H]+
단계 C
에틸 7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5- 메틸 -6-( 싸이에노[3,2-c]피리딘 -2-일카바모일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트 (실시예 41)
중간체 41B (104 mg, 0.252 mmol) 및 싸이에노[3,2-c]피리딘-2-아민 (69 mg, 0.460 mmol)을 DMF (2 mL) 내에 용해시키고, DIPEA (88 ㎕, 0.504 mmol) 및 HATU (105 mg, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 RT에서 정치하고 그러고 나서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 더 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 내 0-5% DCM으로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(30 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 3.48 분, m/z 546.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 42
다음의 화합물은 단계 C에서 아민을 아래 표에서 보고된 것으로 변화시켜 실시예 41에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다.
실시예 43
2-( 하이드록시메틸 )-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -7-(4-( 트라이플루오로메 틸)-페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 43)
THF (5 mL) 내 실시예 1 (230 mg, 0.46 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에서 교반하고 0℃로 냉각하였다. THF 내 2M 수소화 알루미늄 리튬 (0.7 mL, 1.35 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 천천히 RT로 가온하였다. 3시간 후, 상기 반응물을 물 (0.5 mL), 1N 수산화나트륨 (0.5 mL) 및 그리고 물 (2 mL)의 첨가에 의해 켄치하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 내로 추출하고 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 DCM 내 0-10% 메탄올로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(89 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.80 분, m/z 480.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 44 내지 71 및 실시예 118 내지 119
다음의 실시예들은 대응되는 에틸 에스터를 하이드록시메틸로 환원시키기 위해 실시예 43과 유사하게 제조되었다. 요구되는 중간체 에스터가 실시예로서 기재되어 있지는 않으나, 이들은 아래 표에 주어진 출발 물질을 사용하여 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라 제조되었다.
실시예 72A-D
7-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -2-일)-2-( 하이드록시메틸 )-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드
DMF (1 mL) 내 중간체 1A (291 mg, 1.27 mmol), 에틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트 (200 mg, 1.01 mmol) 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-카브알데하이드 (300 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 그러고 나서 얼음으로 부었다. 형성된 고체를 여과제거하고, 물로 세척하고, 밤새 50℃에서 데시케이터 내에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM 내 0-10% 메탄올로 용리하는 Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 증발시켜 노란색 오일을 얻고(383 mg, 0.75 mmol), 이를 THF (9 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, 2M 수소화 알루미늄 리튬 (1.12 mL, 2.25 mmol)을 적가하였다. 반응물을 천천히 RT로 가온하고, 3시간 후, 이것을 물 (1 mL) 및 1N 수산화 나트륨 (0.4 mL)의 첨가에 의해 켄치하였다. 상기 혼합물을 THF로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 고체 케이크(cake)를 DCM 내 10% 메탄올로 세척하고 여과액을 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 조 물질을 에틸 아세테이트 내 0-10% 메탄올로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 노란색 고체로서 4개의 입체 이성질체의 혼합물을 얻었다(136 mg). 상기 이성질체를 아래 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 72A
LCMS (방법 1): Rt = 2.63 분, m/z 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 2.2, 11.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.2, 11.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
실시예 72B
LCMS (방법 1): Rt = 2.56 분, m/z 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 2H), 5.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 4H), 3.81 (dd, J = 7.1, 11.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 72C
LCMS (방법 1): Rt = 2.63 분, m/z 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 2.2, 11.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.2, 11.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
실시예 72D
LCMS (방법 1): Rt = 2.55 분, m/z 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 2H), 5.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 4H), 3.81 (dd, J = 7.1, 11.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 73
6-((1H- 인다졸 -5-일) 카바모일 )-5- 메틸 -7-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 ( 실시예 73)
MeOH (1.3 mL) 내 실시예 2 (153 mg, 0.30 mmol)를 5분 동안 RT에서 교반하였다. 2N 수산화나트륨 용액 (1.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 45℃에서 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 1N HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL) 내로 추출하고, 결합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조 생성물을 MDAP (산성)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(75 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 3.31 분, m/z 483.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.94 (br s, 2H), 9.74 - 9.71 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 1.0, 6.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
실시예 74 및 75
다음의 화합물들은 실시예 73에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다.
실시예 76
N-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -2-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )-7-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 76)
톨루엔 (665 ㎕) 내 1-메틸피페라진 (111 mg, 1.1 mmol)의 용액을 5분 동안 아르곤으로 플러시(flush)하였다. 톨루엔 내 2M 트라이메틸알루미늄 (665 ㎕, 1.33 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 추가 부피의 톨루엔 (1 mL) 그리고 실시예 2 (115 mg, 0.225 mmol)를 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 RT에서 2시간 동안 60℃ 그리고 80℃에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 침전된 고체를 여과제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 결합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을, 여과에 의해 얻어진 고체와 합하였다. 조 생성물을 소량의 메탄올 내에 용해시키고, 메탄올로 컨디셔닝된(conditioned) 5 g SCX-2 카트리지 내에 로딩하였다. 추가의 메탄올로 플러싱(flushing) 한 후, 생성물을 2M 메탄올화 암모니아로 용리하였다. 수득된 고체를 메탄올/DCM 내 5-10% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서, 이어서 MDAP (산성)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체를 얻었다(15 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.70 분, m/z 565.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 9.72 (s, 2H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 5H), 2.16 (m, 4H).
실시예 77
단계 A
tert - 뷰틸 7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-6-( 아이소퀴놀린 -6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트 (중간체 77A)
중간체 77A는 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 중간체 1A, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 및 tert-뷰틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트로부터 제조되었다.
LCMS (방법 3): Rt = 0.99 분, m/z 568.5 [M+H]+
단계 B
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-6-( 아이소퀴놀린 -6- 일카바모일 )-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 (중간체 77B)
중간체 77A (1.18 g, 2.08 mmol)를 DCM (10 mL) 내 20% TFA 내에 용해시켰다. 18시간 동안 RT에서 교반한 후, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 내에 용해시키고, 수회 증발시키고, 이어서 다이에틸 에터와 함께 분쇄하였다. 노란색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켰다(1.31 g).
LCMS (방법 3): Rt = 0.78 분, m/z 512.4 [M+H]+
단계 C
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N6-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드 ( 실시예 77)
중간체 77B (175 mg, 0.28 mmol), 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (43 mg, 0.336 mmol), DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol) 및 HATU (160 mg, 0.42 mmol)를 DMF (0.5 mL) 내에 용해시키고, 용액을 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조하였다. 증발시켜 조 생성물을 얻고 이것을 DCM 내 0-10% 메탄올 그리고 DCM 내 0-20% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 10 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 생성된 검(gum)을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. 이것을 MDAP (산성)에 의해 추가로 정제하여 오프-화이트색 고체로서 폼산염을 얻었다(38 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.52 분, m/z 622.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.49 - 1.43 (m, 4H), 1.37 (dd, J = 4.9, 10.2 Hz, 2H).
실시예 78 내지 90
다음의 화합물들은 실시예 77에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다. 일부 경우에서, 화합물은 1H NMR에 의해 확인된 바와 같이 폼산염으로서 수득되었다.
실시예 91
단계 A
6-((1H- 인다졸 -5-일) 카바모일 )-7-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,7- 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산 (중간체 91A)
중간체 91A는 실시예 73의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 17로부터 제조되었다.
LCMS (방법 2): Rt = 2.94 분, m/z 433.2 [M+H]+
단계 B
7-(4- 플루오로페닐 )-N-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1- 카보 닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 (실시예 91)
실시예 91은 실시예 77의 합성에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 91A 및 1-메틸피페라진으로부터 제조되었다.
LCMS (방법 1): Rt = 2.29 분, m/z 515.2 [M+H]+ (방법 1)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 92
다음의 실시예는 또한 실시예 77의 합성을 위한 단계 B에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 91A 및 나타낸 아민으로부터 제조되었다.
실시예 93
7-(4- 플루오로페닐 )-N-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -2-(피페라진-1- 카보닐 )-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 93)
실시예 75 (100 mg, 0.23 mmol), 1-Boc-피페라진 (47 mg, 0.255 mmol), DIPEA (81 mg, 0.46 mmol) 및 HATU (97 mg, 0.255 mmol)를 DMF (2 mL) 내에 용해시키고, 용액을 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 건조시켰다(Na2SO4). 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 DCM 내 0-8% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 생성된 백색 고체를 DCM (10 mL) 내 10% TFA 내에 용해시키고, 용액을 밤새 RT에서 정치하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 소량의 메탄올 내에 용해시켰다. 상기 용액을 메탄올로 컨디셔닝된 5 g SCX-2 카트리지 내에 로딩하였다. 메탄올로 플러싱한 후, 생성물을 2M 메탄올화 암모니아로 용리하였다. 증발시켜 노란색 검을 얻고, 이것을 물/아세토나이트릴 내에 용해시키고, 동결건조하여 연한 노란색 고체를 얻었다(19 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.22 분, m/z 501.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.93 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
실시예 94
단계 A
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-2-폼일-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 (중간체 94A)
실시예 65 (2.49 g, 5.0 mmol)를 DCM (170 mL) 및 DMF (17 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 퍼아이오디난 (2.55 g, 6.0 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 용액을 교반하면서 3시간에 걸쳐 RT로 가온하였다. 1N 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 감소시키고 이어서 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수용상은 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 더 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 노란색 고체를 얻었다(2.48 g). 목적하는 생성물은 미반응 출발 물질로 오염되어있지만, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 3): Rt = 0.87 분, m/z 496.5 [M+H]+
단계 B
2-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 94)
중간체 94A (450 mg, 909 mmol)를 THF (10 mL) 내에 용해시키고, THF 내 2M 다이메틸아민 (909 ㎕, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (384 mg, 1.82 mmol)를 첨가하기 전 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 90분 동안 RT에서 교반하고 이어서 포화 탄산수소나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 내로 추출하고, 결합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 내 0-10% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 정제하였다. 노란색 고체로서 생성물을 얻었다(60 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.41 분, m/z 525.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
실시예 95 내지 106
다음의 화합물들은 아래 표에 주어진 알데하이드 중간체 및 아민 조합으로부터 출발하여 실시예 94와 유사한 과정에 의해 제조되었다.
실시예 107
단계 A
2-폼일-N-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -7-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,7- 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카복스아마이드 (중간체 107A)
중간체 107A는 실시예 69로부터 출발하여 중간체 94A와 유사한 방식으로 제조되었다.
단계 B
N-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -2-( 모폴리노메틸 )-7-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 107)
실시예 107은 중간체 107A 및 모폴린으로부터 출발하는 유사한 과정을 사용하여 실시예 94의 단계 B와 유사한 방식으로 제조되었다.
LCMS (방법 1): Rt = 2.76 분, m/z 538.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.93 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.99 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
실시예 108
2-((1,1- 다이옥사이도싸이오모폴리노 ) 메틸 )-7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 108)
DMF (4 mL) 내 실시예 65 (250 mg, 0.502 mmol) 및 DIPEA (262 ㎕, 1.51 mmol)의 용액을 얼음에서 냉각시키고, DMF (2 mL) 내 메탄설포닐 클로라이드 (63 mg, 0.552 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 추가량의 메탄설포닐 클로라이드 (31 mg, 0.275 mmol)를 첨가하고 반응물을 30분 동안 더 교반한 후 또 다른 양의 메탄설포닐 클로라이드 (31 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응물을 DMF (2 mL) 내 싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 (207 mg, 1.21 mmol) 및 DIPEA (0.262 mL, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하여 켄치하였다. 상기 반응물을 30분 동안 RT에서 교반하고 그러고 나서 다른 부분(portion)의 싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 (103 mg, 0.603 mmol)를 첨가하였다. 90분 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 내에 용해시켰다. 용액을 메탄올로 컨디셔닝된 5 g SCX-2 카트리지에 로딩하였다. 메탄올로 플러싱한 후, 생성물을 2M 메탄올화 암모니아로 용리하였다. 증발시켜 조 생성물을 얻고 이것을 MDAP (산성)에 의해 정제하여 노란색 고체를 얻었다(109 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.91 분, m/z 615.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.15 (d, J=9.7 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.56 (d, J=13.7, 1H), 3.49 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
중간체 120A, 121A 및 123A의 제조
다음의 중간체들은 대응하는 에틸 에스터를 하이드록시메틸로 환원시켜 실시예 43과 동일한 과정을 사용하여 제조되었다. 필요로 하는 중간체 에스터는 아래 표에 주어진 출발 물질을 사용하여 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라 제조되었다.
실시예 109 내지 110 및 실시예 120 내지 124
다음의 화합물들은 알코올 및 아민을 아래 표에 보고된 것들로 대체하여 실시예 108과 유사한 과정에 의해 제조되었다.
실시예 111
단계 A
tert - 뷰틸 ((6-((1H- 인다졸 -5-일) 카바모일 )-5- 메틸 -7-(4-( 트라이플루오로메틸 )-페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 111A)
실시예 34 (92 mg, 0.2 mmol)를 메탄올 (1.5 mL) 내에 용해시키고, 용액을 아르곤 하에서 얼음조에서 냉각시켰다. 다이-tert-뷰틸카보네이트 (87 mg, 0.4 mmol) 그리고 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트 (4.8 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드 (53 mg, 1.4 mmol)를 부분씩 첨가하고 이어서 혼합물을 교반하면서 RT로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 다이에틸렌트라이아민 (22 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속하였다. 검정색에서 라일락색(연보라색)으로 색 변화가 나타났다. 용매를 증발시키고 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 사이클로헥세인 내 10-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 10 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 Boc기가 보호된(Boc-protected) 아민을 얻었다(66 mg).
LCMS (방법 3): Rt = 1.06 분, m/z 568.4 [M+H]+
단계 B
2-( 아미노메틸 )-N-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -7-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 111)
중간체 111A (66 mg, 0.12 mmol)를 DCM (3 mL) 내 20% TFA 내에 용해시켰다. 1시간 후 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 메탄올 내에 용해시켰다. 용액을 메탄올로 컨디셔닝된 2 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 메탄올로 플러싱한 후, 생성물을 2M 메탄올화 암모니아로 용리하였다. 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 생성물을 DCM 내 0-20% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 10 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 백색 고체로 얻었다(36 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.62 분, m/z 468.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.20 - 4.20 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 112
단계 A
2- 사이아노 -7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 (중간체 112A)
중간체 112A는 중간체 1A, 5-아미노-1H-피라졸-3-카보나이트릴 및 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드와 함께 시작하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조되었다.
LCMS (방법 3): Rt = 0.95 분, m/z 493.5 [M+H]+
단계 B
tert - 뷰틸 ((7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 112B)
중간체 112B는 중간체 111A와 유사한 방식으로 중간체 112A로부터 제조되었다.
LCMS (방법 3): Rt = 1.05 분, m/z 597.5 [M+H]+
단계 C
2-( 아미노메틸 )-7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 112)
실시예 112는 실시예 111에 대해 사용된 것과 유사한 방식으로 중간체 112B로부터 제조되었다.
LCMS (방법 1): Rt = 2.32 분, m/z 497.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (s, 2H).
실시예 125
단계 A
에틸 7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-6-( 아이소퀴놀린 -6- 일카바모일 )-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트 (중간체 125A)
중간체 125A는 중간체 1A, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 및 에틸-3-아미노-1H-피라졸-5-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 1에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
LCMS (방법 2): Rt = 3.38 분, m/z 540.3 [M+H]+
단계 B
N2- 사이클로프로필 -7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N6-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드 ( 실시예 125)
THF (5 mL) 내 중간체 125A (200 mg, 0.37 mmol), 사이클로프로필아민 (32 mg, 0.56 mmol) 및 DABAL 부가체(adduct) (143 mg, 0.56 mmol)를 8분 동안 100℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 타르타르산나트륨칼륨의 포화 수용액(Rochelle's salt(로쉘 염)) 그리고 DCM에 조심스럽게 부분씩 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기물을 증발시켜 노란색 고체를 얻고 이를 메탄올 및 다이에틸 에터로 처리하였다. 소량의 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 제거하고 용액을 RT에서 정치하였다. 순수한 생성물을 2 수확물들로 백색 고체로서 얻었다(48 및 47 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 3.12 분, m/z 551.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.75 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.64-0.52 (m, 4H).
실시예 126 내지 128
다음의 실시예들은 아래 표에 나타낸 바와 같이 적절한 아민으로 대체하면서 실시예 125에 대해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 표시된 출발 물질로부터 제조되었다.
실시예 129
단계 A
에틸 7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트 (중간체 129A)
중간체 129A는 중간체 1A, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈-알데하이드 및 에틸 5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 1에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 0.93 분, m/z 541.3 [M+H]+
단계 B
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N6-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,7-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드 ( 실시예 129)
실시예 129는 중간체 129A 및 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사한 방식으로 제조되었다.
LCMS (방법 1): Rt = 2.38 분, m/z 623.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 10.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.45-1.34 (m, 2H).
실시예 130
단계 A
tert - 뷰틸 (5-나이트로-1H- 피라졸 -3-일) 카바메이트 (중간체 130A)
t-뷰탄올 (20 ml) 내 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산 (1.2 g, 7.64 mmol)의 교반 현탁액을 TEA (4.3 mL, 30.60 mmol) 그리고 다이페닐포스포릴아자이드 (4.9 mL, 22.90 mmol)로 처리한 후 밤새 90℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 아이소-헥세인 내 5-55% 에틸 아세테이트로 용리하는 80 g Si 카트리지 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 감압 하에 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.36 g).
LCMS (방법 6): Rt = 1.12 분, m/z 227.0 [M-H]-
단계 B
tert - 뷰틸 (5-아미노-1H- 피라졸 -3-일) 카바메이트 (중간체 130B)
에탄올 (변성, 100 mL) 내 중간체 130A (4.00 g, 17.50 mmol) 및 10% Pd/C (500 mg)의 교반 혼합물을 밤새 RT에서 수소 가스의 발룬 대기(balloon atmosphere) 하에 두었다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 연한 노란색 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻었다(3.50 g).
LCMS (방법 6): Rt = 0.74 분, m/z 197.0 [M-H]-
단계 C
tert - 뷰틸 (7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-6-( 아이소퀴놀린 -6-일) 카바모일 )-5- 메틸 -4,7- 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 카바메이트 (중간체 130C)
1,2-다이메톡시에테인 (3 mL) 내 중간체 130B (260 mg, 1.31 mmol), 중간체 1A (299 mg, 1.31 mmol) 및 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (252 mg, 1.31 mmol)의 교반 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각된 용액을 물 (75 mL)에 부어 고체를 형성하였다. 이를 여과제거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 DCM 내 0-10% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 40 g Si 카트리지 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압 하에 증발시켜 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.42 g).
LCMS (방법 6): Rt = 1.11 분, m/z 583.3 [M+H]+
단계 D
2-아미노-7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 130)
DCM (10 mL) 내 중간체 130C (0.42 g, 0.72 mmol)의 혼합물을 DCM (10 ml) 내 TFA (3.0 mL, 38.9 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 컨디셔닝된 10 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 플러싱하고 생성물을 이어서 2M 메탄올화 암모니아를 사용하여 용리하였다. 조 생성물을 DCM 내 0-10% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 40 g Si 카트리지 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 감압 하에 증발시켜 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.26 g).
LCMS (방법 1): Rt = 2.56 분, m/z 483.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 9.98 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 131
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -2-(3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 131)
RT에서 DCM (20 ml) 내 실시예 130 (0.26 g, 0.54 mmol), 3-피페리딘-1-일 프로피온산 (89 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.08 mmol)의 혼합물을 HATU (225 mg, 0.59 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 2-메틸 THF 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고, 합치고, 물 및 포화 식염수(saturated brine)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조 생성물을 MDAP (염기성)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(115 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.44 분, m/z 622.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.85 - 9.85 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.35 (d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 132 및 133
다음의 실시예는 실시예 131에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하고 표에서 구체적으로 나타낸 산으로 치환하여 실시예 130으로부터 제조되었다.
실시예 134
단계 A
2-아미노-7-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -4,7- 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카복스아마이드 (중간체 134A)
중간체 134A는 실시예 130의 단계 C와 유사한 방법을 사용하고 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 3-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드로 대체하여 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 1.12 분, m/z 428.8 [M+H]+
단계 B
7-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -2-(2-( 피롤리딘 -1-일)아세트아마이도)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 (실시예 134)
다음의 실시예는 실시예 131에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 중간체 134A 및 2-(피롤리딘-1-일)아세트산으로부터 제조되었다.
LCMS (방법 1): Rt = 2.10 분, m/z 540.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.5, 10.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.16 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.69 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 4H).
실시예 135
단계 A
tert - 뷰틸 4-(7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 135A)
중간체 135A는 출발 물질로서 중간체 1A, tert-뷰틸 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트, 및 3-플루오로-4-(트라이플루오로-메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조되었다.
LCMS (방법 6): Rt = 1.12 분, m/z 651.5 [M+H]+
단계 B
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -2-(피페리딘-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 (중간체 135B)
중간체 135A (1.46 g, 2.24 mmol)를 DCM (16 mL) 및 TFA (4 mL)의 혼합물 내에 용해시키고 반응물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 혼합물을 20 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고 이를 DCM, 메탄올 그리고 이어서 2M 메탄올화 암모니아로 용리하였다. 적절한 분획을 증발 건조시켜 노란색 검(gum)을 얻었다(1.16 g).
LCMS (방법 6): Rt = 0.7 분, m/z 551.4 [M+H]+
단계 C
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -2-(1-(3-(피페리딘-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 ( 실시예 135)
중간체 135B (0.25 g, 0.454 mmol), 3-(피페리딘-1-일)프로피온산 (79 mg, 0.5 mmol), DIPEA (0.16 mL, 0.91 mmol) 및 HATU (207 mg, 0.55 mmol)를 DMF (10 mL) 내에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. DMF를 증발시키고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 증발시켜 조 생성물을 얻고 이것을 MDAP (염기성)에 의해 정제하여 오프 화이트색 고체를 얻었다(147 mg).
LCMS (방법 1): Rt = 2.59 분, m/z 690.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.35 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.71 (tdd, J=3.7, 11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (m, 5H), 1.40 - 1.27 (m, 3H).
실시예 136
단계 A
(Z)-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3-( 메틸싸이오 ) 아크릴로나이트릴 (중간체 136A)
메탄올 (30 mL) 내 2-사이아노-3,3-비스(메틸싸이오)아크릴산 (4.5 g, 23.8 mmol)의 용액을 RT에서 1-메틸피페라진 (4.48 mL, 40.4 mmol) 및 TEA (3.32 mL, 23.8 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 DCM 내 0-10% 메탄올로 용리하는 80 g Si 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 노란색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(1.3 g).
LCMS (방법 6): Rt = 0.21 분, m/z 198.2 [M+H]+
단계 B
3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 피라졸 -5- 아민 (중간체 136B)
중간체 136A (1.30 g, 6.59 mmol)를 IMS (30 mL) 내에 용해시키고, THF 내 1M 하이드라진 (22 mL, 22 mmol)을 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 추가량의 THF 내 1M 하이드라진 (30 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 가열을 추가 6시간 동안 85℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 내 0-10% 메탄올 그리고 DCM 내 10% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 25 g Si 카트리지 상에서 정제하였다. 검으로서 생성물을 얻었다(0.68 g).
LCMS (방법 6): Rt = 0.15 분, m/z 182.3 [M+H]+
단계 C
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -2-(4-메틸피페라진-1-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드 (실시예 136)
실시예 136은 실시예 1에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1A 및 136B, 그리고 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 제조되었다.
LCMS (방법 1): Rt = 2.38 분, m/z 566.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 4H), 2.33 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 137A 및 137B
2-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 벤즈아마이도 )-7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오 로메틸)-페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드
실시예 137A 및 137B는 출발 물질로서 실시예 130 및 4-((다이메틸아미노)메틸)벤조산을 사용하여 실시예 131과 유사한 방식으로 제조되었다. 라세미 생성물은 표에 따라 SFC에 의해 즉시 분리되었다.
실시예 137A
LCMS (방법 1): Rt = 2.50 분, m/z 644.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 6H).
실시예 137B
LCMS (방법 1): Rt = 2.49 분, m/z 644.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 6H).
실시예 138A 및 138B
7-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-N-( 아이소퀴놀린 -6-일)-5- 메틸 -2-((3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드
RT에서 DMF (10 ml) 내 실시예 112 (0.45 g, 0.91 mmol), 3-피페리딘-1-일 프로피온산 (157 mg, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.81 mmol)의 혼합물을 HATU (414 mg, 1.09 mmol)로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM 내 0-50% 메탄올로 용리하는 40 g Si 카트리지 상에서 정제하여 라세미 생성물을 얻었다. 라세미체는 표에 주어진 조건을 사용하여 SFC에 의해 즉시 분리되었다.
실시예 138A
LCMS (방법 1): Rt = 2.39 분, m/z 636.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 2H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 6H), 1.48 - 1.43 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).
실시예 138B
LCMS (방법 1): Rt = 2.39 분, m/z 636.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 2.46 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 9H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.38 - 1.29 (m, 2H).
다음의 실시예들은 순수한 거울상 이성질체를 얻기 위해 아래에 주어진 조건을 사용하여 대응하는 라세미체 실시예로부터 분리되었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
인비트로 억제 활성 어세이 기술
Rho 키나아제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 효과는 ADP-Glo kit (Promega)를 사용하여 40mM Tris pH7.5, 20mM MgCl2 0.1mg/ml BSA, 50μM DTT 및 2.5μM 펩타이드 기질(수초 염기성 단백질, Myelin Basic Protein)을 함유하는 10㎕ 분석에서 측정될 수 있다. 화합물은 분석에서 DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 DMSO 내에 용해시켰다. 모든 반응/인큐베이션은 25℃에서 수행된다. 화합물 (2㎕) 및 Rho 키나아제 1 또는 2 (4㎕)를 혼합하고 30분 동안 인큐베이션 하였다. 분석에서 ATP의 최종 농도가 10 μM가 되도록 ATP (4㎕)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 1시간 인큐베이션 한 후, 10㎕의 ADP-Glo 시약을 첨가하고, 추가로 45분 인큐베이션 한 후, 20㎕의 키나아제 검출 버퍼(Kinase Detection Buffer)를 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 인큐베이션 하였다. 발광 신호는 루미노미터(luminometer)에서 측정되었다. 대조군은 효소가 첨가되지 않은 분석 웰(assay well)을 사용하여 결정된 백그라운드와 화합물을 함유하지 않은 분석 웰로 구성된다. 화합물을 도즈-반응 형태로 시험하고, 키나아제 활성의 억제를 화합물의 각 농도에서 계산하였다. IC50(효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 결정하기 위해, 가변 슬로프를 가지는 S자형 피팅을 사용하고, 최대를 100%로 고정하고 최소를 0%로 고정한 % 억제 대 Log10 화합물 농도의 플롯에 데이터가 적합하였다. Ki 값을 결정하기 위해 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation)을 이용하였다(Ki=IC50/(1+[S]/Km).
본 발명에 따른 화합물은 5 μM 보다 낮은 Ki 값을 나타내었고, 본 발명의 화합물 대부분에 대하여서는 Ki가 500 nM 보다도 낮았다.
개별 화합물에 대한 결과는 아래의 표 1에서 제공되며, 활성 범위로 표현되었다.
표 1
여기서 상기 화합물은 다음 분류 기준에 따라서 rock1 rock 2 아이소폼에서 이들의 저해 활성에 대한 효능(potency)에 관하여서 분류된다
+ + + : Ki < 50 nM
+ + : 50-500 nM 범위 내 Ki
+ : Ki > 500 nM

Claims (13)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    여기서
    X1 및 X2 는 각 경우에 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
    각각의 R은, 존재하는 경우, 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    -H
    -CN,
    할로젠,
    -NR5R6,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C3-C10) 사이클로알킬,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C5-C7) 사이클로알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    (C2-C6) 하이드록시알카인일,
    하이드록시카보닐,
    -OR7
    (C1-C6) 알킬싸이오,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 알콕시카보닐,
    (C1-C6) 아미노알킬카보닐,
    카바모일,
    (C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    상기 (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
    할로젠,
    -OH,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C3-C10) 사이클로알킬,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C5-C7) 사이클로알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    (C2-C6) 하이드록시알카인일,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C1-C6) 아미노알킬카보닐;
    R5 및 R6 은 각 경우에 다음의 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실 알카노일,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
    할로젠,
    -OH,
    (C1-C6) 알킬; 또는
    R5 및 R6 은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 다음으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있고:
    H,
    -CN,
    할로젠,
    -옥소(oxo),
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    알카노일;
    R7 은 각 경우에 다음의 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    H,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
    할로젠,
    -OH,
    (C1-C6) 알킬;
    p는 0 또는 1 또는 2이고;
    R1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C3-C10) 사이클로알킬,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C5-C7) 사이클로알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    (C2-C6) 하이드록시알카인일,
    (C3-C6) 사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C6) 알킬,
    아릴 (C1-C6) 알킬,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 이들 각각은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
    나이트로,
    할로젠,
    -NR5R6,
    -CN,
    -OH,
    -S(O)2-(C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C1-C6) 할로알콕실,
    (C1-C6) 아미노알콕실,
    (C1-C6) 하이드록시알콕실,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬옥실,
    (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 (C1-C6) 알콕실,
    카바모일,
    알카노일,
    아릴옥실,
    아릴 (C1-C6) 알콕실,
    아릴옥시-(C1-C6) 알킬
    (C1-C6) 알콕시카보닐,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 알콕시카보닐-아미노-,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    (C2-C6) 하이드록시알카인일,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    R2 는 다음으로부터 선택되고:
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C3-C10) 사이클로알킬,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬;
    A는 1H-인다졸-5-일, 6-플루오로-1H-인다졸-5-일, 아이소퀴놀린-6-일, 싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일, 싸이에노[3,2-c]피리딘-2-일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일, 1,6-나프티리딘-2-일로부터 선택되고; 이들 각각은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고:
    할로젠,
    -OH,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    상기 "아릴"은 6 내지 20개의 고리 원자를 가지는 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 탄소 고리 시스템이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이고;
    상기 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개의 고리 원자를 가지는 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리 시스템이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 N, NH, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 X1 및 X2는 탄소 원자이고, 식 Ia에 의해 나타내어지는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    여기서 R3 및 R4는 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    -H
    -CN,
    할로젠,
    -NR5R6,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C3-C10) 사이클로알킬,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C5-C7) 사이클로알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    (C2-C6) 하이드록시알카인일,
    하이드록시카보닐,
    -OR7
    (C1-C6) 알킬싸이오,
    (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 알콕시카보닐,
    (C1-C6) 아미노알킬카보닐,
    카바모일,
    아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 그 차례에 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고:
    할로젠,
    -OH,
    (C1-C6) 알킬,
    (C1-C6) 할로알킬,
    (C1-C6) 하이드록시알킬,
    (C1-C6) 아미노알킬,
    (C3-C10) 사이클로알킬,
    (C2-C6) 알켄일,
    (C5-C7) 사이클로알켄일,
    (C2-C6) 알카인일,
    (C2-C6) 하이드록시알카인일,
    (C1-C6) 알콕실,
    (C1-C6) 아미노알킬카보닐;
    모든 다른 변형은 제1항에 정의된 바와 같고;
    상기 "아릴"은 6 내지 20개의 고리 원자를 가지는 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 탄소 고리 시스템이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이고;
    상기 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개의 고리 원자를 가지는 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리 시스템이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 N, NH, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이다.
  3. 제1항에 있어서,
    p는 0이고, 각각의 X1 및 X2는 질소이고, 식 Ib에 의해 나타내어지는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    R1, R2, A의 모든 다른 변형은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서,
    A는 아이소퀴놀린-6-일, 4-메틸아이소퀴놀린-6-일 또는 1H-인다졸-5-일이고,
    각각의 X1 및 X2는 탄소 원자이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    -CN,
    브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도인 할로젠,
    에톡시카보닐인 (C1-C6) 알콕시카보닐,
    아미노카보닐, N-(2-(다이메틸아미노)에틸)아미노카보닐, 4-메틸피페라진-1-카보닐인 카바모일; 그리고
    R4는 각 경우에 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    -H
    아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도, 2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이도, ((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)아세트아마이도인 -NR5R6;
    -CN,
    브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도인 할로젠,
    메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필인 (C1-C6) 알킬,
    트라이플루오로메틸인 (C1-C6) 할로알킬,
    하이드록시메틸인 (C1-C6) 하이드록시알킬,
    아미노메틸, 다이메틸아미노메틸, 2-(N,N-다이메틸아미노)에틸, N-메틸-N-(2 메톡시에틸)-2-아미노에틸, 2-(N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸, 3-메톡시아제티딘일-에틸, 3-(N,N-다이메틸아미노 메틸)아제티딘일-에틸, 3-(메톡시메틸)아제티딘일-에틸, N-피롤리딘일-에틸, N-피페리딘일-에틸, 4-메톡시피페리딘일-에틸, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘일-에틸, 4-메틸피페라진-N-일-에틸, (1-아세틸피페라진-4-일)-에틸, 모폴린-N-일-에틸, (싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드)-4-일-에틸, (8-메틸-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-2-일)에틸 (3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도)메틸인 (C1-C6) 아미노알킬,
    하이드록시카보닐,
    메틸싸이오인 (C1-C6) 알킬싸이오, 메톡시메틸인 (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬,
    에톡시카보닐인 (C1-C6) 알콕시카보닐,
    아미노카보닐, N,N 다이메틸-아미노카보닐, (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-아미노카보닐, 피페라진-1-카보닐, 모폴린-N-카보닐, 모폴린-N-카보닐 및 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)아미노카보닐, N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노카보닐, 4-메틸피페라진-1-카보닐, 4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐, N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노카보닐, (2-모폴리노-에틸) 아미노카보닐, N-메틸-N-(2-모폴리노-에틸) 아미노카보닐, N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노카보닐, N-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노카보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)아미노카보닐, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, 5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐, N-사이클로프로필-아미노카보닐, 2-(피페리딘-1-일)에틸 아미노카보닐인 카바모일;
    p-메톡시-페닐, m-메톡시-페닐, o-메톡시-페닐인 아릴;
    옥세탄-3-일, (2-(피페리딘-1-일)에틸카보닐)피페리딘-4-일인 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    아이소펜탄일인 (C1-C6) 알킬,
    사이클로헥산일, 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실, 아다만탄-일인 (C3-C10) 사이클로알킬;
    페닐에틸인 아릴 (C1-C6) 알킬;
    p-메틸페닐, 4-(tert-뷰틸)페닐, 4-(하이드록시)페닐, p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐, 2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-메톡시-페닐, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일, 3-페녹시페닐, 2,3-다이플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐인 아릴;
    피페리딘일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일, 벤조[d]싸이아졸-2-일, 2-클로로-5-피리딘일, 1H-인돌-6-일, 2-페닐싸이아졸-5-일, 2-페닐옥사졸-5-일, 벤조[b]싸이오펜-6-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일인 헤테로아릴;
    1-메틸피페리딘-4-일, 모폴린-N-일인 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬;
    R2는 메틸인 (C1-C6) 알킬, 사이클로프로필인 (C3-C10) 사이클로알킬, 메톡시메틸인 (C1-C6) 알콕시-(C1-C6) 알킬인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제3항에 있어서,
    A는 1H-인다졸-5-일이고,
    각각의 X1 및 X2는 질소 원자이고;
    R1은 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐 또는 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐인 아릴이고;
    R2 는 메틸인 (C1-C6) 알킬인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    에틸 6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-5-메틸-7-(p-톨릴)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-(3-메톡시페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 7-(벤조[d]싸이아졸-2-일)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 7-(4-하이드록시페닐)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 7-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-5-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-5-메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-아이소뷰틸-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-사이클로헥실-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일카바모일)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-3-사이아노-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트;
    3-사이아노-7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N6-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,6-다이카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-2,5-다이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(tert-뷰틸)-7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-브로모-7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-사이아노-7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-사이아노-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N-(1H-인다졸-5-일)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(1H-인돌-6-일)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    에틸 7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6-(싸이에노[3,2-c]피리딘-2-일카바모일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6-(싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일카바모일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(벤조[b]싸이오펜-6-일)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(2-페닐옥사졸-5-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(3-페녹시페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(2-페닐싸이아졸-5-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-페네틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-(tert-뷰틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-7-(1H-인돌-6-일)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(p-톨릴)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-7-(p-톨릴)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산;
    6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-5-메틸-7-(p-톨릴)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산;
    6-((1H-인다졸-5-일)카바모일)-7-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산;
    N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,5-다이메틸-N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,5-다이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-N2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-N2-(2-모폴리노에틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,5-다이메틸-N2-(2-모폴리노에틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-N2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,5-다이메틸-N2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,5-다이메틸-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    N2-(3-(다이메틸아미노)프로필)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,5-다이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(모폴린-4-카보닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7-(4-플루오로페닐)-N6-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,6-다이카복스아마이드;
    7-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(피페라진-1-카보닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((다이메틸아미노)메틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(모폴리노메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-2-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-2-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-2-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-((8-메틸-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-2-일)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-((메틸((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((3-((다이메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)메틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(모폴리노메틸)-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((1,1-다이옥사이도싸이오모폴리노)메틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((다이메틸아미노)메틸)-7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(아미노메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-(아미노메틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    에틸 6-((1,6-나프티리딘-2-일)카바모일)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6-((4-메틸아이소퀴놀린-6-일)카바모일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    에틸 7-(4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-6-(아이소퀴놀린-6-일카바모일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(메틸싸이오)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    5-사이클로프로필-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((다이메틸아미노)메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-7-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2,3-다이플루오로-4-메틸페닐)-2-((다이메틸아미노)메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-((다이메틸아미노)메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    2-((다이메틸아미노)메틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-N-(1,6-나프티리딘-2-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    N2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-N2,N2,5-트라이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-N2-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    N2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N6-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,7-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-다이카복스아마이드;
    2-아미노-7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(3-(피페리딘-1-일)프로판아마이도)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이도)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)아세트아마이도)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이도)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(1-(3-(피페리딘-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    7-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(아이소퀴놀린-6-일)-5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
    로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 폐고혈압(pulmonary hypertension, PH) 그리고 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위해 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 폐고혈압(pulmonary hypertension, PH) 그리고 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서,
    흡입성 분말, 분사제 함유 정량 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같은, 흡입에 의해 투여되기에 적합한 약제학적 조성물.
  13. 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 연무 분무기로 구성되는, 제8항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 장치.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7416700B2 (ja) 2017-11-14 2024-01-17 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド 増殖性硝子体網膜症および上皮間葉転換と関連付けられる状態の治療のためのｒｕｎｘ１阻害の方法
US11578068B2 (en) 2017-12-18 2023-02-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Oxadiazole derivatives as Rho-Kinase Inhibitors
WO2019121223A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121406A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019222173A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 E-Scape Bio, Inc. Fused tetrazoles as lrrk2 inhibitors
TW202019923A (zh) 2018-07-16 2020-06-01 義大利商吉斯藥品公司 作為Ｒｈｏ－激酶抑制劑之酪胺酸醯胺衍生物
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
BR112021026214A2 (pt) * 2019-06-25 2022-02-15 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Método para tratamento de fibrose pulmonar idiopática
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
WO2021194878A1 (en) * 2020-03-21 2021-09-30 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant lrrk2 proteolysis and associated methods of use
CN111333655B (zh) * 2020-04-13 2021-07-13 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
TW202237618A (zh) 2020-12-15 2022-10-01 義大利商吉斯藥品公司 作為Rho-激酶抑制劑之二氫呋喃并吡啶衍生物
CN116568303A (zh) 2020-12-15 2023-08-08 奇斯药制品公司 作为rho-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物
MX2023005866A (es) 2020-12-15 2023-06-05 Chiesi Farm Spa Derivados de dihidrofuropiridina como inhibidores de rho-cinasa.
CN112624911A (zh) * 2021-01-15 2021-04-09 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种2-氯-3-氟-4-（三氟甲基）苯甲醛及其合成方法
WO2023110700A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454327A (zh) 2006-03-30 2009-06-10 Irm责任有限公司 作为大麻素1活性抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物
CN102015712A (zh) 2008-03-26 2011-04-13 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物
WO2012129057A2 (en) 2011-03-18 2012-09-27 The Regents Of The University Of California Ssh-2 (slingshot-2) inhibitors and methods for making and using them
CN103193780A (zh) 2012-04-24 2013-07-10 广州融新生物科技有限公司 4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1562935B1 (de) 2002-10-28 2006-09-06 Bayer HealthCare AG Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren
US7482356B2 (en) * 2003-11-10 2009-01-27 The Procter & Gamble Company Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors
WO2006009889A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Novel inhibitors of rho-kinases
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2234618A4 (en) 2007-12-21 2011-04-27 Scripps Research Inst BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS
CN101195626A (zh) * 2007-12-26 2008-06-11 北京理工大学 一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法
MX2011002825A (es) 2008-09-18 2011-04-05 Astellas Pharma Inc Compuestos heterociclicos de carboxamida.
CN103097385B (zh) 2010-07-14 2016-08-03 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
PT2951172T (pt) 2013-01-29 2017-07-12 Redx Pharma Plc Derivados de piridina como inibidores de rock leves
CN105263494A (zh) 2013-03-15 2016-01-20 爱瑞制药公司 联合治疗
US20160113931A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 University Of Macau Method of treating and/or preventing neurodegenerative diseases
US9687483B2 (en) 2015-01-26 2017-06-27 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with Rho kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454327A (zh) 2006-03-30 2009-06-10 Irm责任有限公司 作为大麻素1活性抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物
CN102015712A (zh) 2008-03-26 2011-04-13 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物
WO2012129057A2 (en) 2011-03-18 2012-09-27 The Regents Of The University Of California Ssh-2 (slingshot-2) inhibitors and methods for making and using them
CN103193780A (zh) 2012-04-24 2013-07-10 广州融新生物科技有限公司 4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用

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