RU2778478C2 - Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы - Google Patents
Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778478C2 RU2778478C2 RU2019121944A RU2019121944A RU2778478C2 RU 2778478 C2 RU2778478 C2 RU 2778478C2 RU 2019121944 A RU2019121944 A RU 2019121944A RU 2019121944 A RU2019121944 A RU 2019121944A RU 2778478 C2 RU2778478 C2 RU 2778478C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydropyrazolo
- pyrimidine
- carboxamide
- isoquinolin
- Prior art date
Links
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- -1 1H-indazole-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 260
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 101700034252 ROCK1 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102100000534 ROCK1 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101700011174 ROCK2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102100000533 ROCK2 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 201000009794 idiopathic pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 20
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 18
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- SOMAVPXWFYYLOG-UHFFFAOYSA-N C1=NC=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound C1=NC=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C SOMAVPXWFYYLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 11
- IUWMAXZOXMWQEJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 IUWMAXZOXMWQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SXMHJWSDUZXLIK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCN1CCCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCN1CCCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 SXMHJWSDUZXLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IKYXJFMDBAGGSS-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1C1C(=C(NC=3N1N=C(C=3)CO)C)C(=O)NC=1C=C3C=CN=CC3=CC=1)C=CC=C2 Chemical compound O1C2=C(OCC1C1C(=C(NC=3N1N=C(C=3)CO)C)C(=O)NC=1C=C3C=CN=CC3=CC=1)C=CC=C2 IKYXJFMDBAGGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- LTPGBXBODYEKMS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(CCN1CCCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(CCN1CCCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 LTPGBXBODYEKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BTJIFQZYERWHRO-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)O)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)O)C BTJIFQZYERWHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TWNGRHHNXPNTJP-UHFFFAOYSA-N NC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound NC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 TWNGRHHNXPNTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- KRQSMIDNIKPSEV-UHFFFAOYSA-N C1C(CC2=CC=CC=C12)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 KRQSMIDNIKPSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VPUFPQIZFPRJAM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC1=CC=2C=NC=CC=2S1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC1=CC=2C=NC=CC=2S1)=O VPUFPQIZFPRJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OLFFLLGNCSWSKV-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1CCN(CC1)C(CCN1CCCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1CCN(CC1)C(CCN1CCCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 OLFFLLGNCSWSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FCHFEQUTDZMFTR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(CC1CCN(CC1)C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(CC1CCN(CC1)C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 FCHFEQUTDZMFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ORBOYDLBHHRAOK-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C ORBOYDLBHHRAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QUIYCSYWVZSBHD-UHFFFAOYSA-N NCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound NCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 QUIYCSYWVZSBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XCVTZYJHXNGRFO-UHFFFAOYSA-N NCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound NCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 XCVTZYJHXNGRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GCYOZHJIPFYDRL-UHFFFAOYSA-N O=S1(CCN(CC1)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)=O Chemical compound O=S1(CCN(CC1)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)=O GCYOZHJIPFYDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QLZXYAZQJUYUPL-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)NC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound C1(CC1)NC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 QLZXYAZQJUYUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGOSEBZNAJRUQP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N1CCNCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N1CCNCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 RGOSEBZNAJRUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MAQOVLVJGDDVEG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=CC=2C(=O)N1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=CC=2C(=O)N1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 MAQOVLVJGDDVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XFQJPFDMLCCREG-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)N1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)N1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 XFQJPFDMLCCREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEKCKEUCBZBYGZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(CN1CCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(CN1CCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 AEKCKEUCBZBYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NXVSQWYNCXOPTN-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)N1CCN(CC1)C)C NXVSQWYNCXOPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WWOKBBFEVCYCEH-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)CN1CCOCC1)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)CN1CCOCC1)C WWOKBBFEVCYCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MBIBIWXKKFBQEU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 MBIBIWXKKFBQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NPNLYOOYIUHHIN-UHFFFAOYSA-N C1C(CC2=CC=CC=C12)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 NPNLYOOYIUHHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BIYFVTLQCAKKAP-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 BIYFVTLQCAKKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRTJJYNMFPMVLM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 SRTJJYNMFPMVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CVNWPMGLIPZYAE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=N1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(F)(F)F)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(F)(F)F)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 CVNWPMGLIPZYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLECQYULMHPNSA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 YLECQYULMHPNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- REPFDDDBYRYHEK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 REPFDDDBYRYHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BCJAPWBBWMJGCF-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 BCJAPWBBWMJGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NAPQKCZKNDOJFN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 NAPQKCZKNDOJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XVQCZDFRGQSSBZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 XVQCZDFRGQSSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FOZUBFPVOKAQLN-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=C(C=C(C=C1)Cl)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=C(C=C(C=C1)Cl)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C FOZUBFPVOKAQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FKNDVECAKPIKCR-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 FKNDVECAKPIKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZIKYFCOIXSQJPU-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 ZIKYFCOIXSQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 5
- XESUREKQVSXPOY-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 XESUREKQVSXPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VRUMPBGZNPJFSI-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(CCN1CCCCC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(CCN1CCCCC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 VRUMPBGZNPJFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHWPDSCUEYTDDF-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)COC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)COC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 OHWPDSCUEYTDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- YULAWQFMXMWTMJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)F YULAWQFMXMWTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQBFGMPEKXJOES-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound BrC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 ZQBFGMPEKXJOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMIXOCUXUGEZTL-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NN2C=1NC(=C(C2C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C Chemical compound BrC=1C=NN2C=1NC(=C(C2C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C DMIXOCUXUGEZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UROUCVZJZAGKIL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound C(#N)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 UROUCVZJZAGKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYGOLANCBNJHFJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound C(#N)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 YYGOLANCBNJHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOEWRIHPHZWESG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=NN2C=1NC(=C(C2C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C Chemical compound C(#N)C=1C=NN2C=1NC(=C(C2C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C YOEWRIHPHZWESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWYNQSFHPIGBFN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 AWYNQSFHPIGBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DZENUZNXKZZRPZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 DZENUZNXKZZRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZRDKRFOQAHEAQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 ZZRDKRFOQAHEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCDWUQYNNUTJDR-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1NC=2N(C(C=1C(=O)NC=1C=C3C=CN=CC3=CC=1)C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=C(C=2)CO Chemical compound C1(CC1)C=1NC=2N(C(C=1C(=O)NC=1C=C3C=CN=CC3=CC=1)C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=C(C=2)CO CCDWUQYNNUTJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPQKPAGIGQENIO-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC2=NC3=CC=NC=C3C=C2)C)=C1 Chemical compound CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC2=NC3=CC=NC=C3C=C2)C)=C1 JPQKPAGIGQENIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJDGZTXBLBTWMY-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2CCC(CC2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound CN(C)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2CCC(CC2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 NJDGZTXBLBTWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPZXBRRSMAQOIA-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1CN(C1)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound CN(C)CC1CN(C1)CC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 GPZXBRRSMAQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHMWAUCSYAWDQH-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCN(CC1)C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C NHMWAUCSYAWDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GASLLMFPDRGRCU-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C Chemical compound CN(CCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C GASLLMFPDRGRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHPJOYXVKGHWLA-UHFFFAOYSA-N CN(CCCN(C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C)C Chemical compound CN(CCCN(C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C)C RHPJOYXVKGHWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYOYFNYKSUUKJH-UHFFFAOYSA-N CN(CCN(C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C)C Chemical compound CN(CCN(C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C)C IYOYFNYKSUUKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTZCIIIVGRFCEK-UHFFFAOYSA-N CN(CCNC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C Chemical compound CN(CCNC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)C HTZCIIIVGRFCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNRUOUBFHTZQES-UHFFFAOYSA-N CN(CCNC(=O)C=1C=NN2C=1NC(=C(C2C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C Chemical compound CN(CCNC(=O)C=1C=NN2C=1NC(=C(C2C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C NNRUOUBFHTZQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPOPZZCMZALVOF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)C(F)(F)F PPOPZZCMZALVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPLNYYIYELSMJC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)F Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)F BPLNYYIYELSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLGAUMTIJIJOV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)F AHLGAUMTIJIJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXADEIRJZLTLNC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F NXADEIRJZLTLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVORQKAGRYFQOA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=N1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(F)(F)F)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1F Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(F)(F)F)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1F PVORQKAGRYFQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYEUXAUWTHAGEJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=N1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 FYEUXAUWTHAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUFGWENLBHVJPX-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O)F)F Chemical compound FC(C1=C(C=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O)F)F BUFGWENLBHVJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTQYNQNPRBZNOR-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(C1)NC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)F Chemical compound FC1(CC(C1)NC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1)F MTQYNQNPRBZNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNHQFRNLVIPPCA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 FNHQFRNLVIPPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSDCZNBJDDQZDG-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 QSDCZNBJDDQZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LABQZPVOVTUMIZ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N1CCOCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N1CCOCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 LABQZPVOVTUMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHKEZACKPDHNA-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XTHKEZACKPDHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYWXTWZJEPSZEW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1=C(C=CC=C1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1=C(C=CC=C1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DYWXTWZJEPSZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPPAKVSQSWXKAP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 NPPAKVSQSWXKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQTHKIKNTOOCQO-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=CC=2C(=O)N)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=CC=2C(=O)N)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DQTHKIKNTOOCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYEHRIPCXWBEQL-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(C1CCN(CC1)C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(C1CCN(CC1)C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 PYEHRIPCXWBEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAKBUHPWHHEEMH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(CCN1CCOCC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(CCN1CCOCC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 JAKBUHPWHHEEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLJNHESRWHRRME-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N1CC2CN(CC2C1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N1CC2CN(CC2C1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 MLJNHESRWHRRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNMRWQBSIJIHPJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCC1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCC1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 CNMRWQBSIJIHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXUWDYPLSQWGBS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCC(N1CCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCC(N1CCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 BXUWDYPLSQWGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBKGJWHURFWWEC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCN1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCN1CCN(CC1)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 UBKGJWHURFWWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDKPRKZAHUXVQA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCN1CCOCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)NCCN1CCOCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 RDKPRKZAHUXVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQMWOVKNIOHBPY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC1=CC=2C(=CN=CC=2)S1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC1=CC=2C(=CN=CC=2)S1)=O OQMWOVKNIOHBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQAFRVMBFAIXDL-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C(=CN=CC2=CC=1)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C(=CN=CC2=CC=1)C)=O DQAFRVMBFAIXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTKAUUWTLLXFEV-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1COC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1COC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 RTKAUUWTLLXFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXUCFABAEIDPLF-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)CCOC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN(C)CCOC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 OXUCFABAEIDPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYIABJWPBWDEHD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CC(C1)COC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CC(C1)COC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 BYIABJWPBWDEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQBHROMVECZGPK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CC(C1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CC(C1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 FQBHROMVECZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLUMYNASPJQPPE-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CC2(CC1)CCN(CC2)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CC2(CC1)CCN(CC2)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 HLUMYNASPJQPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGYYHSPQEBJXLU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCC(CC1)N1CCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCC(CC1)N1CCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 IGYYHSPQEBJXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNGLRXYUPGUJOW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCC(CC1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCC(CC1)OC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 FNGLRXYUPGUJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZCIYVVOSJLGS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 AXZCIYVVOSJLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FADCBZWIDZXSBW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCOCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CN1CCOCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 FADCBZWIDZXSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPWAZQHZWKCIRY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)COC)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)COC)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 NPWAZQHZWKCIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SISLJEZFVPSRHQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(CN1CCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(CN1CCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 SISLJEZFVPSRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCTIKXOFXYGJEV-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(COC1CCN(CC1)C)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)NC(COC1CCN(CC1)C)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 QCTIKXOFXYGJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIZAJENRSAXCOI-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)SC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)SC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 NIZAJENRSAXCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FICNDYGZCYKKGD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 FICNDYGZCYKKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DZMUBWQSDZPEQU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1O)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1O)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O DZMUBWQSDZPEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRDYCSCXCSGBOX-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CN=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1=C(C=CC2=CN=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C MRDYCSCXCSGBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHRBNJNSPASQNB-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=C(C=C12)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)COC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound N1C=CC2=CC=C(C=C12)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)COC)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 MHRBNJNSPASQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDZSWKJQEPPSNV-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=CC=C1)OC)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=CC=C1)OC)N=C(C=2)C(=O)OCC)C PDZSWKJQEPPSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHEHZICWUIMWJM-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C MHEHZICWUIMWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SXGXYUABXHWMOD-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2C#N)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2C#N)C(=O)OCC)C SXGXYUABXHWMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVULXUVTQKEDPY-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C)N=C(C=2)C(=O)OCC)C FVULXUVTQKEDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVYSOVSKXWZENX-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=C(C=2)C(=O)O)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=C(C=2)C(=O)O)C PVYSOVSKXWZENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOROEAKFERHPSJ-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=CC=2C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=CC=2C(=O)OCC)C JOROEAKFERHPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWNBJXNANLTNPA-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCCCC1)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCCCC1)N=C(C=2)C(=O)OCC)C YWNBJXNANLTNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYBLYUIZTBKKAU-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCN(CC1)C)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCN(CC1)C)N=C(C=2)C(=O)OCC)C YYBLYUIZTBKKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWPLQDHHLQHVRA-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCN(CC1)C)N=C(C=2)C(F)(F)F)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCN(CC1)C)N=C(C=2)C(F)(F)F)C VWPLQDHHLQHVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYUDMKPXFCXFHN-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCOCC1)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1CCOCC1)N=C(C=2)C(=O)OCC)C XYUDMKPXFCXFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSRRUSJLLYTXFF-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C=1C=NC(=CC=1)Cl)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C=1C=NC(=CC=1)Cl)N=C(C=2)C(=O)OCC)C NSRRUSJLLYTXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHKIDYNCJDCYTF-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1CC(C)C)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1CC(C)C)N=C(C=2)C(=O)OCC)C QHKIDYNCJDCYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXWLUGIPKUZZGQ-UHFFFAOYSA-N N=1N=CN2C=1C=C(C=C2)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C Chemical compound N=1N=CN2C=1C=C(C=C2)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=C(C=2)C(=O)OCC)C UXWLUGIPKUZZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZKMLVCJTLEXHM-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O IZKMLVCJTLEXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPNTUAMYCCUGQK-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=C3C=CN(C3=CC=C2)C)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=C3C=CN(C3=CC=C2)C)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 GPNTUAMYCCUGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMFWANDONGJGSX-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 OMFWANDONGJGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPNLYYFFJBVEBL-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=CC=C2)OC2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=CC=C2)OC2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 KPNLYYFFJBVEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJDAVKPZZLHINA-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 JJDAVKPZZLHINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEDGWKXCWQDVHR-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 WEDGWKXCWQDVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUEWVHHCRFIGRT-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C3C=CNC3=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C3C=CNC3=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 GUEWVHHCRFIGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTOFDBIMADCNAJ-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CN=C(O2)C2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CN=C(O2)C2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 HTOFDBIMADCNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGVRCWQOFBDWDR-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CN=C(S2)C2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CN=C(S2)C2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 FGVRCWQOFBDWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLKOAFYVDFPSCK-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2C=2C=CC3=C(N(C=N3)C)C=2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2C=2C=CC3=C(N(C=N3)C)C=2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 HLKOAFYVDFPSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKSXKEKHFYWTGM-UHFFFAOYSA-N OCC1=NN2C(NC(=C(C2CCC2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound OCC1=NN2C(NC(=C(C2CCC2=CC=CC=C2)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 VKSXKEKHFYWTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQMDRRVITNTIPD-UHFFFAOYSA-N S1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O AQMDRRVITNTIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUOSWSJYFUEACS-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C=CC(=C2)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C=CC(=C2)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CO)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 SUOSWSJYFUEACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- AQQFCIBWLRSFIT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 AQQFCIBWLRSFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPQKRASDEFEDOH-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)COC)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)COC)C WPQKRASDEFEDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YNRJNRNZXPGPSO-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(CC1CCN(CC1)C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)N(CC1CCN(CC1)C)C)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 YNRJNRNZXPGPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQHKQZGKSNSSRM-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C)N=C(C=2)C(=O)O)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C)N=C(C=2)C(=O)O)C VQHKQZGKSNSSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000011435 rock Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 203
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 156
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 78
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 60
- CPQKGGOPHDHAMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1H-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(N)=NN1 CPQKGGOPHDHAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 26
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- ZVIQXFUBNNGOJY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C(F)(F)F ZVIQXFUBNNGOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 21
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OCEROIRSDIUEEG-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(N=2)C(=O)NCCN1CCCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(N=2)C(=O)NCCN1CCCCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 OCEROIRSDIUEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N Fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 8
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2H-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020000793 RHO Proteins 0.000 description 6
- 102100007785 RHOD Human genes 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 6
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 5
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminum hydride Chemical compound [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYDJIRCYEVZKKC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 NYDJIRCYEVZKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGBTXTUBUVERLX-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C2C=NNC2=C1)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=NN=2)C Chemical compound FC1=C(C=C2C=NNC2=C1)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)F)N=NN=2)C SGBTXTUBUVERLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWCQENAZYDFKRX-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 HWCQENAZYDFKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWPNCVAAYNIOGG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 AWPNCVAAYNIOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALFCKDXGWWUPQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=NN=2)C)C(=O)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 FALFCKDXGWWUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGJYHQBUTNLXPP-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=NN=2)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=NN=2)C HGJYHQBUTNLXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(Z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- LPDGWMLCUHULJF-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCCC1 LPDGWMLCUHULJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005761 Biginelli synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-amine Chemical compound C1=NC=CC2=CC(N)=CC=C21 NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical class 0.000 description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)CCNCC1 UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- LKIYWJKEOOFVCV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound CN1CCC(C=O)CC1 LKIYWJKEOOFVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSOJLBXHRBFLLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=C(Cl)C=C1C PSOJLBXHRBFLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1 IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CCCC1CCCC1 CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPBMVRONDLOGK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1F UFPBMVRONDLOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C=O UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N 4-fluoro-5-[[(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline Chemical compound C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBPWGAPGJXFEJQ-UHFFFAOYSA-M 5,5-dimethyl-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)CC([O-])=O XBPWGAPGJXFEJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N Cyclic Guanosine Monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 240000000437 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000006897 Interstitial Lung Disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 241000914716 Lenarchus rho Species 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000011131 Myosin-Light-Chain Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010037801 Myosin-Light-Chain Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N N',N'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGDFDUYIZTVXJR-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CNCC1CCN(C)CC1 WGDFDUYIZTVXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940082615 Organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 108091006303 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 229950007455 Ripasudil Drugs 0.000 description 2
- 241001334108 Rugopharynx rho Species 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N cAMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N methyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 101710031992 pRL90232 Proteins 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 101710027185 pgiA1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101710035540 plaa2 Proteins 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 2
- AGTPSAZJSOQXHJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CN1CCC(CN)CC1 AGTPSAZJSOQXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQURLNGUWNDBIR-KNVOCYPGSA-N (3aS,6aR)-5-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NC[C@@H]2CN(C)C[C@@H]21 YQURLNGUWNDBIR-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N (R)-TRANS-4-(1-AMINOETHYL)-N-(4-PYRIDYL) CYCLOHEXANECARBOXAMIDE Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- GXGYLTZRYZZXQX-OQFOIZHKSA-N (Z)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-methylsulfanylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C(/SC)N1CCN(C)CC1 GXGYLTZRYZZXQX-OQFOIZHKSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-propanetrioltrinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKPJTFLRQNNGJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC(C=O)=NC2=C1 RHKPJTFLRQNNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTAITCRSVOCTK-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.C[Al](C)C.C1CN2CCN1CC2 WSTAITCRSVOCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLYFJIEFIZBFC-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=NC=CC2=NC(N)=CC=C21 FNLYFJIEFIZBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHQGNNZIQLBHV-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CNC1 MSHQGNNZIQLBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPOWIYNQUFRTR-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CSC2=C1 HOPOWIYNQUFRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTNSZIYQMJJMD-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1C=O GFTNSZIYQMJJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXOWNQOFWLPSV-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(F)C(C(F)(F)F)=CC=C1C=O RQXOWNQOFWLPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCTVOFSIRYUUAN-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(F)=C1F YCTVOFSIRYUUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBNTFVSONEKOU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)COC2=C1 TVBNTFVSONEKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTYDOSQASSERS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2CC(C=O)CC2=C1 KPTYDOSQASSERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTWUCJHAVODJLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)oxyacetate Chemical compound CN1CCC(OCC(O)=O)CC1 BTWUCJHAVODJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOOGMNVMAJJGT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 CCOOGMNVMAJJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZDBSZYIZNISL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 VPZDBSZYIZNISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEPYRAFQCAOPI-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C(O)=O XPEPYRAFQCAOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEHNXLFIGPWNB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=O KFEHNXLFIGPWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDRIMBGRZBWPE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 MVDRIMBGRZBWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKFKUCOEAJPJA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 ONKFKUCOEAJPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKALNCQCDXQTCG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound S1C(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 KKALNCQCDXQTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-amine Chemical compound NC1CC(F)(F)C1 RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUIMKSJWJHSBP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrazol-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NNC(N)=C1 BAUIMKSJWJHSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOMCRORFPUYKB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound NCCC(=O)N1CCCC1 SIOMCRORFPUYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPXHJRACWYTNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1H-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound NC=1C=C(C#N)NN=1 CLPXHJRACWYTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBHJTCAPWOIIE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1F QSBHJTCAPWOIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine Chemical compound COC1CNC1 AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOWVKAZVUBJDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzimidazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)C=NC2=C1 VWOWVKAZVUBJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPDIYSLQXNOQB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=C[CH]CC1=CC=CC=C1 SJPDIYSLQXNOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIWAPYAQGWZJE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1CCC(C=O)CC1 ZYIWAPYAQGWZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 4-[(1R,2R,3aS,8bS)-2-hydroxy-1-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-yl]butanoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHUROFMIMHWKS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Br SWHUROFMIMHWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHMMULLFBKTOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl NIHMMULLFBKTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Cl AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1H-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFSNWUSTYESGC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNN=C1N LEFSNWUSTYESGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSMGDOQCLUNMD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methylisoquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CN=CC2=C1 DYSMGDOQCLUNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULKIPPQVXRBPY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CN(C)CCC11CNCC1 OULKIPPQVXRBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710026724 ACVR1B Proteins 0.000 description 1
- 102100000003 ACVR1B Human genes 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 ANTITHROMBOTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N Ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 229950006323 Angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N BAY 38-9456 Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N Bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VXYFEORTBSKZBO-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC=1)C(CNC=O)C Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C(CNC=O)C VXYFEORTBSKZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKBRMXBSSMUSK-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(CN=CC2=CC=1)C Chemical compound BrC=1C=C2C(CN=CC2=CC=1)C XRKBRMXBSSMUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- GBYXKVBGOGWVQC-UHFFFAOYSA-N C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound C(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)=C1 GBYXKVBGOGWVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKOBRROSYUKLH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)O)C)=C1 Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C(=O)O)C)=C1 ZWKOBRROSYUKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXLHHZORDTRLG-UHFFFAOYSA-N C1=NC=CC2=CC(=CC=C12)NC(CC(C)=O)=O Chemical compound C1=NC=CC2=CC(=CC=C12)NC(CC(C)=O)=O ZOXLHHZORDTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHNVDMGMSVMOC-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=CC2=CC=C(C=C12)NC(CC(C)=O)=O Chemical compound CC1=CN=CC2=CC=C(C=C12)NC(CC(C)=O)=O GIHNVDMGMSVMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQBIWJGJCPEID-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=CC=C(C(=O)NC2=NN3C(NC(=C(C3C3=CC(=C(C=C3)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)C)=C2)C=C1 Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(=O)NC2=NN3C(NC(=C(C3C3=CC(=C(C=C3)C(F)(F)F)F)C(=O)NC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)C)=C2)C=C1 LBQBIWJGJCPEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700067186 CS Proteins 0.000 description 1
- 102100017557 CYP11B2 Human genes 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010048788 Cerebral haemangioma Diseases 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N DCM Dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N DETA Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 101000457332 ELANE Proteins 0.000 description 1
- 208000000999 Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N Endothelin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N Endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N Epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N Et2O diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNMLZHXUNAZLT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)O)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)O)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O SYNMLZHXUNAZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXACFPQPKVBIY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O BRXACFPQPKVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZLFJPKFBYCND-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O MCZLFJPKFBYCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWLVSOLUIDKAX-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O OLWLVSOLUIDKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGZWHNXZDXMRE-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1CCNCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C1CCNCC1)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 WNGZWHNXZDXMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLBDCSSDXQYAD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)C=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 GRLBDCSSDXQYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDUTKXLVFPIEM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CNC(CCN1CCCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CNC(CCN1CCCCC1)=O)C)C(=O)NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1 JMDUTKXLVFPIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBYLRPPGURDRT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CNC(OC(C)(C)C)=O)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(C=2)CNC(OC(C)(C)C)=O)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O NNBYLRPPGURDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRRAGUWWSKXSCD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(N=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C(F)(F)F)C1C(=C(NC=2N1N=C(N=2)C(=O)OCC)C)C(NC=1C=C2C=CN=CC2=CC=1)=O ZRRAGUWWSKXSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II dizwitterion Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940030980 Inova Drugs 0.000 description 1
- 210000004692 Intercellular Junctions Anatomy 0.000 description 1
- 229960000201 Isosorbide Dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 Isosorbide Mononitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N Isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N Isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N Isovaleraldehyde Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N Macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N MeCN acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N MeOH methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 Metered Dose Inhaler Drugs 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N Molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 Molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 102000015528 Myelin Basic Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010025255 Myelin Basic Protein Proteins 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N N,N',N'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N N,N',N'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine;N,N-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWRJJWNAJGJBQ-UHFFFAOYSA-N N-(1H-indazol-5-yl)-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=C2NN=CC2=C1 FWWRJJWNAJGJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAUHAHOMIRXAN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCCCC1 KCAUHAHOMIRXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHSVCBLNDWGKU-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)CNC(OC(C)(C)C)=O)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N=C(C=2)CNC(OC(C)(C)C)=O)C QQHSVCBLNDWGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSNFXBGOZQKAO-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=CC=2C(=O)O)C Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=C(NC=2N(C1C1=CC=C(C=C1)F)N=CC=2C(=O)O)C YMSNFXBGOZQKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUHOYFWSKAE-UHFFFAOYSA-N NC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 Chemical compound NC1=NN2C(NC(=C(C2C2=CC(=C(C=C2)C)F)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C)=C1 JXIJUHOYFWSKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014995 Nitroglycerin Drugs 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 240000004164 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074439 POTASSIUM SODIUM TARTRATE Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L Potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein-Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein-Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 101700020165 RHOA Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010037912 Raynaud's phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229940086526 Renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100017669 SMAD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100017668 SMAD3 Human genes 0.000 description 1
- HKYHBMLIEAMWRO-UHFFFAOYSA-N SY002454 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=NN1 HKYHBMLIEAMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N Selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003841 Selexipag Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N Sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 108010007585 Smad2 Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010042057 Smad3 Protein Proteins 0.000 description 1
- 229940083618 Sodium Nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042316 Subarachnoid haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 240000004203 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N Tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N TosMIC Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005032 Treprostinil Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N Trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102100006930 UTS2 Human genes 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JCZZVZLATUABDT-VQFZJOCSSA-N [[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O JCZZVZLATUABDT-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBFHOSFPRWJNV-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 FKBFHOSFPRWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C=O)C3 DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay method Methods 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009385 autoimmune disease of the nervous system Diseases 0.000 description 1
- AWAUBADRMJIRAK-UHFFFAOYSA-N azane;methane Chemical compound C.N AWAUBADRMJIRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- QXUAMGWCVYZOLV-UHFFFAOYSA-N boride(3-) Chemical compound [B-3] QXUAMGWCVYZOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000037198 cardiovascular physiology Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000760 cerebral cavernous malformation Diseases 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(3+);nitroxyl;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=N GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000467 effect on cytodieresis Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002713 epithelial sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol EtOH Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQVAOLVRFZBE-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclohexane Chemical group C=C[C]1CCCCC1 HZNQVAOLVRFZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVNUTAJXZZPCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1H-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(N)=NN1 MLVNUTAJXZZPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1N YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000001634 furandiyl group Chemical group O1C(=C(C=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000032800 human ELANE protein Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 201000008450 intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- VASIZKWUTCETSD-UHFFFAOYSA-N manganese(II) oxide Inorganic materials [Mn]=O VASIZKWUTCETSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1CC1 RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)CC(=O)OC QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,2-disulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(S([O-])(=O)=O)C(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000004703 negative regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001607 nephroprotective Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000019 pro-fibrinolytic Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000016487 regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 101700065091 rho1 Proteins 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- 102000030851 small GTPase family Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase family Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ITFBGIMBWKOUMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-1H-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=C(N)NN=1 ITFBGIMBWKOUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOLHXPGLRUGBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-amino-1H-pyrazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NNC(N)=C1 RPOLHXPGLRUGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSYQKCWDVZBNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3-nitro-1H-pyrazol-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC=1C=C([N+]([O-])=O)NN=1 IVSYQKCWDVZBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSIFSGQDRRKHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5-amino-1H-pyrazol-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(N)=NN1 OYSIFSGQDRRKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXQBWDCLKQAGEW-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC=C2SC(N)=CC2=C1 QXQBWDCLKQAGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIMHAYOMYAPPZ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridin-2-amine Chemical compound N1=CC=C2SC(N)=CC2=C1 PCIMHAYOMYAPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HLRHYHUGSPVOED-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid;ytterbium Chemical compound [Yb].OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F HLRHYHUGSPVOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010018369 urotensin II Proteins 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (Ia) в виде отдельного энантиомера, диастереоизомера или их смеси в любой пропорции, а также его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении изоформ ROCK-I и ROCK-II суперспиральной Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) и могут найти применение при профилактике и/или лечении легочных заболеваний. В формуле (Ia) R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, CN, галогена, -NR5R6, (C1-C6)алкила и т.д.; R5 и R6 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, (C1-C6)аминоалкила, (C1-C6)алкокси-(C1C6)алкила, (C3-C6)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкила и т.д.; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 4-6-членный гетероциклический радикал, где по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом углерода в упомянутом гетероциклическом радикале может быть заменен по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из N, S или O; R1 выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C10)циклоалкила, арил(C1-C6)алкила, арила; R2 выбирают из (C1-C6)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила; A представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из 1H-индазол-5-ила, 6-фтор-1H-индазол-5-ила, изохинолин-6-ила, тиено[2,3-c]пиридин-2-ила, тиено[3,2-c]пиридин-2-ила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ила, 1,6-нафтиридин-2-ила. Изобретение относится также к конкретным соединениям и фармацевтической композиции, обладающим указанной активностью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 29 табл., 138 пр.
(Ia)
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим Rho–киназу (далее в настоящем документе ингибиторы ROCK); в частности, настоящее изобретение относится к бициклическим производным дигидропиримидинкарбоксамида, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их терапевтическому применению.
Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы активности или функции изоформ ROCK–I и/или ROCK–II суперспиральной Rho–ассоциированной протеинкиназы (ROCK).
Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для лечения многих нарушений, ассоциированных с механизмами с участием ферментов ROCK, таких как легочные заболевания, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), идиопатический легочный фиброз (IPF) и легочную артериальную гипертензию (PAH).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Суперспиральная Rho–ассоциированная протеинкиназа (ROCK) относится к семейству AGC (PKA/PKG/PKC) серин–треониновых киназ. У человека были описаны две изоформы ROCK; ROCK–I (также называемая как p160 ROCK или ROKβ) и ROCK–II (ROKα) представляют собой белки массой приблизительно 160 кДа, содержащие N–концевой Ser/Thr–киназный домен с последующей суперспиральной структурой, плекстрин–гомологичным доменом и богатой цистеином областью на С–конце (Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446−456).
Как ROCK–II, так и ROCK–I, экспрессируется во многих тканях человека и грызунов, включая сердце, поджелудочную железу, легкие, печень, скелетную мускулатуру, почки и головной мозг Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446−456). ROCK была определена как эффекторная молекула RhoA, которая вовлечена в целый ряд функций клетки, включая организацию актина, адгезию клеток, миграцию клеток и цитокинез (Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446−456; Feng Y, LoGrasso PV, Defert O, Li R. Rho Kinase (ROCK) Inhibitors and Their Therapeutic Potential. J Med Chem. 2016; 59(6):2269–300).
Она также вовлечена в регулирование сокращения гладких мышц посредством фосфорилирования эффекторов, таких как фосфатаза легких цепей миозина (MLC). Действительно, ROCK играет важную роль в передаче сигналов, инициированной различными агентами, регулирующими сокращение гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах и/или дыхательных путях, включая серотонин, ангиотензин II, эндотелин I, фактор роста тромбоцитов (PDGF) и уротензин II (Li Q, Xu Y, Li X, Guo Y, Liu G. Inhibition of Rho–kinase ameliorates myocardial remodeling and fibrosis in pressure overload and myocardial infarction: role of TGF–β1–TAK1. Toxicol Lett. 2012; 211(2):91–7; Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. J Cardiovasc Pharmacol. 2013; 62(4):341–54).
На сегодняшний день только два ингибитора ROCK одобрены для клинического применения в Японии и/или в Китае: фасудил (Suzuki Y, Shibuya M, Satoh S, Sugiyama H, Seto M, Takakura K. Safety and efficacy of fasudil monotherapy and fasudil–ozagrel combination therapy in patients with subarachnoid hemorrhage: sub–analysis of the post–marketing surveillance study. Neurol Med Chir (Tokyo). 2008; 48(6):241–7) был одобрен в 1995 году для лечения церебрального вазоспазма, и рипасудил (Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Fukushima A, Suganami H, Araie M; K–115 Clinical Study Group. One–year clinical evaluation of 0.4% ripasudil (K–115) in patients with open–angle glaucoma and ocular hypertension. Acta Ophthalmol. 2016; 94(1):e26–34) был одобрен в 2014 году для лечения глаукомы.
ROCK опосредует вазоконстрикцию и эндотелиальную дисфункцию, два ключевых компонента нескольких сердечно–сосудистых заболеваний, включая гипертензивная кардиопатия, заболевания коронарных артерий, атеросклероз, рестноз, феномен Рейно, инсульт и глаукому (Hartmann S, Ridley AJ, Lutz S. The Function of Rho–Associated Kinases ROCK1 and ROCK2 in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2015 Nov 20; 6:276). В частности, фармакологические данные клинических испытаний показывают, что ингибиторы ROCK снижают внутриглазное давление и демонстрируют благоприятные эффекты у пациентов с глаукомой (Inoue T, Tanihara H. Rho–associated kinase inhibitors: a novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res. 2013; 37:1–12). У пациентов с легочной гипертензией активность ROCK значительно выше как в тканях легких, так и в циркулирующих нейтрофилах, по сравнению с контролями (Duong–Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh–Xuan AT. Role of Rho–kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013; 137(3):352–64). Была установлена существенная корреляция между активностью ROCK в нейтрофилах и тяжестью и длительностью легочной гипертензии (Duong–Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh–Xuan AT. Role of Rho–kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013; 137(3):352–64). ROCK также может вносить вклад в развитие фиброза миокарда, гипертрофии миокарда и последующей сердечной недостаточности. Недавние экспериментальные исследования с использованием ингибиторов ROCK, таких как фасудил, показали пользу от ингибирования ROCK при ремоделировании миокарда (Li Q, Xu Y, Li X, Guo Y, Liu G. Inhibition of Rho–kinase ameliorates myocardial remodeling and fibrosis in pressure overload and myocardial infarction: role of TGF–β1–TAK1. Toxicol Lett. 2012; 211(2):91–7). Мыши с недостаточностью каждой изоформы ROCK также демонстрировали сниженный фиброз миокарда в ряде патологических моделей ремоделирования миокарда (Shimizu T1, Liao JK. Rho Kinases and Cardiac Remodeling. Circ J. 2016; 80(7):1491–8).
ROCK также представляет собой перспективную мишень для лечения цереброваскулярных нарушений. Действительно, доклинические испытания указывают на то, что ингибирование Rho–киназы может снижать формирование/рост/разрыв как интракраниальных аневризм, так и церебральных кавернозных мальформаций (Bond LM, Sellers JR, McKerracher L. Rho kinase as a target for cerebral vascular disorders. Future Med Chem. 2015; 7(8):1039–53).
Сигнальный путь RhoA–ROCK важен для поддержания неэрегированного состояния полового члена, и фармакологическое ингибирование сигнального пути ROCK потенциирует расслабление гладких мышц NO–независимым способом, предполагая, что ROCK представляет собой новую терапевтическую мишень для лечения эректильной дисфункции (Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Understanding and targeting the Rho kinase pathway in erectile dysfunction. Nat Rev Urol. 2014; 11(11):622–8).
Активность ROCK представляет собой важный сигнальный механизм для взаимодействия лейкоцит–тромбоцит–эндотелий, для выхода лейкоцитов из границ сосудистого русла и отека. Сверхактивация Rho–киназы в эндотелиальных клетках вызывает увеличение проницаемости посредством разрыва межклеточных контактов, способствуя рекрутингу воспалительных клеток. В совокупности, такие данные указывают на роль ROCK в патологических состояниях, ассоциированных с острым и хроническим воспалением, а также с аутоиммунными заболеваниями. В частности, выявлено участие метаболического пути ROCK в аутоиммунитете и аутоиммунных заболеваниях (Zanin–Zhorov A, Flynn R, Waksal SD, Blazar BR. Isoform–specific targeting of ROCK proteins in immune cells. Small GTPases. 2016; 7(3):173–177). Эти данные были подтверждены посредством демонстрации роли сигнального пути ROCK в развитии и функционировании Т–клеток, включая адгезию, хемотаксические ответы и антиген–зависимую активацию, а также благоприятный эффект ингибирования ROCK в экспериментальных моделях ревматоидного артрита и волчанки (LoGrasso, P.; Feng, Y. Rho kinase inhibitors and their application to inflammatory disorders. Curr. Top. Med. Chem. 2009; 9, 704−723; Yoshimi, E.; Kumakura, F.; Hatori, C.; Hamachi, E.; Iwashita, A.; Ishii, N.; Terasawa, T.; Shimizu, Y.; Takeshita, N. Antinociceptive effects of AS1892802, a novel rho kinase inhibitor, in rat models of inflammatory and noninflammatory arthritis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 334, 955−963; Stirzaker RA, Biswas PS, Gupta S, Song L, Bhagat G, Pernis AB. Administration of fasudil, a ROCK inhibitor, attenuates disease in lupus–prone NZB/W F1 female mice. Lupus. 2012 May; 21(6):656–61). Ингибирующий эффект фасудила на миграцию Т–клеток мог бы расширить его клиническое применение в качестве нового средства терапии рассеянного склероза (Yu JZ, Ding J, Ma CG, Sun CH, Sun YF, Lu CZ, Xiao BG. Therapeutic potential of experimental autoimmune encephalomyelitis by Fasudil, a Rho kinase inhibitor. J Neurosci Res. 2010; 88(8):1664–72). Накапливающиеся данные также демонстрируют, что ROCK играет ключевую роль в регулировании трех существенных факторов в патогенезе воспалительного заболевания кишечника (IBD): разрывов в кишечном барьере, воздействия внутрипросветного содержимого на иммуноциты слизистой и аномального иммунного ответа (Huang Y, Xiao S, and Jiang Q. Role of Rho kinase signal pathway in inflammatory bowel disease Int J Clin Exp Med. 2015; 8(3): 3089–3097). Клиническое применение ингибиторов ROCK при псориазе также находится под внимательным рассмотрением (Yiu ZZ, Warren RB. Novel Oral Therapies for Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Am J Clin Dermatol. 2016; 17(3):191–200).
Существует несколько независимых доказательств, что ROCK играют роль в патологии диабета. Действительно, нокаутные по ROCK1 мыши демонстрируют резистентность к инсулину и могут иметь значительное увеличение индуцированной глюкозой секреции инсулина, ведущей к гиперинсулинемии (Lee D. H., Shi J., Jeoung N. H., Kim M. S., Zabolotny J. M., Lee S. W., et al. Targeted disruption of ROCK1 causes insulin resistance in vivo. J. Biol. Chem. 2009; 284, 11776–11780). Кроме того, исследования на моделях диабета 1 типа и 2 типа продемонстрировали независимые от артериального давления нефропротективные действия ROCKi при диабетическом заболевании почек (Komers R. Rho kinase inhibition in diabetic kidney disease. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76(4):551–9).
На сегодняшний день существует подтверждение, что ROCK вовлечена во многие метаболические пути, которые способствуют патологиям, ассоциированным с некоторыми острыми и хроническими легочными заболеваниями, включая астму, бронхоэктаз и ARDS/ALI. Учитывая биологический эффект ROCK, селективные ингибиторы обладают возможностью воздействовать на целый ряд патологических механизмов при респираторных заболеваниях, таких как гиперреактивность гладкой мускулатуры, бронхоконстрикция, воспаление дыхательных путей и ремоделирование дыхательных путей, нейромодуляция и раздражение, вызванное вирусной инфекцией респираторного тракта (Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct; 1(1):25–33). Действительно, ингибитор Rho–киназы Y–27632 обуславливает бронходилятацию и снижает миграцию эозинофилов в легкие и гиперчувствительность дыхательных путей (Gosens, R.; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini–Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339−348). Была продемонстрирована активация ROCK в легких у людей с идиопатическим легочным фиброзом (IPF) и на животных моделях этого заболевания. Ингибиторы ROCK могут предупреждать фиброз в таких моделях и, что более важно, индуцировать регрессию уже сформировавшегося фиброза, указывая тем самым на ингибиторы ROCK, как на потенциально мощные фармакологические средства для остановки прогрессирования легочного фиброза (Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho–kinase inhibitor, attenuates bleomycin–induced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293−8307).
Накопленные данные поддерживают представление, что ROCK играет важные роли в развитии и прогрессии опухолей посредством регулирования многих ключевых функций клеток, ассоциированных с озлокачествлением, включая канцерогенность, рост опухоли, метастазирование, ангиогенез, апоптоз/выживание опухолевых клеток и химиорезистентность (Wei L, Surma M, Shi S, Lambert–Cheatham N, Shi J. Novel Insights into the Roles of Rho Kinase in Cancer. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016; 64(4):259–78), указывая тем самым на ингибиторы ROCK, как на потенциально мощные фармакологические средства при злокачественных опухолях.
Введение перорального ингибитора ROCK эффективно облегчает клинические манифестации в экспериментальных моделях болезни трансплантат–против–хозяина (GVHD). (Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(8):1104–11; Blood. 2016; 127(17):2144–54). Дополнительные исследования проливают свет на Rho–киназы, как на рациональные терапевтические мишени для лечения накопления тау–белка при прогрессирующем надъядерном параличе (PSP) и кортико–базальной дегенерации (CBD). (Gentry et al., J Neurosci. 2016; 36(4):1316–23)
При различных нарушениях центральной нервной системы присутствует аномальная активация метаболического пути Rho/ROCK. ROCK активируется после повреждения головного и спинного мозга взрослого, и ингибирование ROCK приводит к ускоренной регенерации и усиленному восстановлению функций после повреждения спинного мозга (Kubo T, Hata K, Yamaguchi A, Yamashita T. Rho–ROCK inhibitors as emerging strategies to promote nerve regeneration. Curr Pharm Des. 2007; 13(24):2493–9). Также было подтверждено, что ингибирование метаболического пути Rho/ROCK эффективно на животных моделях инсульта, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний, болезни Альцгеймера и нейропатической боли (см. обзор в Mueller, B. K.; Mack, H.; Teusch, N. Rho kinase, a promising drug target for neurological disorders. Nat. Rev. Drug Discovery 2005, 4, 387−398).
Различные соединения были описаны в литературе в качестве ингибиторов Rho–киназ (см., например, WO2004/039796; WO2006/009889; WO2010/032875; WO2009/079008; WO2014/118133).
Гетероциклические дигидропиримидины раскрыты в WO2001/040231 в качестве ингибиторов калиевых каналов.
Производные дигидротетразолопиримидина раскрыты в патенте США 2016/113931 для лечения и/или профилактики нейродегенеративного заболевания.
По–прежнему сохраняется потенциал для разработки новых и фармакологически улучшенных ингибиторов ROCK во многих терапевтических областях, таких как: сердечно–сосудистые и респираторные заболевания, эректильная дисфункция, фиброзные заболевания, резистентность к инсулину, почечная недостаточность, нарушения центральной нервной системы, аутоиммунные заболевания и онкология.
Ввиду целого ряда патологических ответов, которые опосредуются ROCK–ферментами, существует постоянная потребность в ингибиторах таких ферментов, которые могли бы быть применимы для лечения многих нарушений.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы изоформ ROCK–I и ROCK–II суперспиральной Rho–ассоциированной протеинкиназы (ROCK), которые обладают терапевтически желаемыми характеристиками, в частности, многообещающими для некоторых легочных заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), идиопатический легочный фиброз (IPF) и легочную гипертензию (PH) и, в особенности, легочную артериальную гипертензию (PAH).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где значения X1, X2, R1, R2, A, p определены ниже в подробном описании настоящего изобретения, действующим в качестве ингибиторов ROCK, к процессам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям, как отдельно, так и в комбинации с одним или несколькими активными ингредиентами, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства.
Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения какого–либо заболевания, характеризующегося аберрантной активностью фермента ROCK и/или при котором желательно ингибирование активности, в частности, посредством селективного ингибирования изоформ фермента ROCK относительно других киназ.
Более того, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения какого–либо заболевания, при котором желательно ингибирование фермента ROCK, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
В частности, соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами, могут быть введены для профилактики и/или лечения легочного заболевания, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), идиопатический легочный фиброз (IPF) и легочную гипертензию (PH) и, в особенности, легочную артериальную гипертензию (PAH).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к классу соединений, действующих в качестве ингибиторов Rho–киназы (ROCK).
Упомянутый класс соединений ингибирует активность или функцию фермента ROCK, и, более конкретно, они представляют собой ингибиторы изоформ ROCK–I и ROCK–II Rho–ассоциированной формирующей суперспираль протеинкиназы (ROCK). Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
X1 и X2 в каждом случае независимо представляют собой атом углерода или атом азота;
каждый R, при наличии, в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из
–H
CN,
галогена,
–NR5R6,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C3C10)циклоалкила,
(C2C6)алкенила,
(C5C7)циклоалкенила,
(C2C6)алкинила,
(C2C6)гидроксиалкинила,
гидроксикарбонила,
–OR7,
(C1C6)алкилтио,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила,
(C1C6)алкоксикарбонила,
(C1C6)аминоалкилкарбонила,
карбамоила,
(C3C6)циклоалкил–(C1C6)алкила,
(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
где любой из упомянутых (C3C6)циклоалкила, арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила, в свою очередь, необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
–OH,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C3C10)циклоалкила,
(C2C6)алкенила,
(C5C7)циклоалкенила,
(C2C6)алкинила,
(C2C6)гидроксиалкинила,
(C1C6)алкоксила,
(C1C6)аминоалкилкарбонила;
R5 и R6 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из
H,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C1C6)аминоалкилкарбонила,
карбамоил–(C1C6)алкила
(C1C6)алкоксила,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила,
(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкила,
(C3C6)гетероциклоалкилоксилалканоила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
где любой из упомянутых арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила, в свою очередь, необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
–OH,
(C1C6)алкила; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 4–6–членный гетероциклический радикал, где по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом углерода в упомянутом гетероциклическом радикале может быть заменен по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из N, S или O; причем упомянутый гетероциклический радикал может быть дополнительно необязательно замещен группой, выбранной из
H,
CN,
галогена,
–оксо,
–NR5R6
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C1C6)алкоксила,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила,
алканоила;
R7 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из
H,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила,
(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
где любой из упомянутых арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила, в свою очередь, необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
–OH,
(C1C6)алкила;
p равен 0 или 1 или 2;
R1 выбирают из группы, состоящей из
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C3C10)циклоалкила,
(C2C6)алкенила,
(C5C7)циклоалкенила,
(C2C6)алкинила,
(C2C6)гидроксиалкинила,
(C3C6)циклоалкил–(C1C6)алкила,
(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкила,
арил(C1C6)алкила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
причем каждый из циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила, в свою очередь, необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
нитро,
галогена,
–NR5R6,
CN,
–OH,
–S(O)2–(C1C6)алкила,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)алкоксила,
(C1C6)галогеналкоксила,
(C1C6)аминоалкоксила,
(C1C6)гидроксиалкоксила,
(C3C6)гетероциклоалкилоксила,
(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкоксила,
карбамоила,
алканоила,
арилоксила,
арил–(C1C6)алкоксила,
арилокси–(C1C6)алкила,
(C1C6)алкоксикарбонила,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила,
(C1C6)алкоксикарбониламино–,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C2C6)алкенила,
(C2C6)алкинила,
(C2C6)гидроксиалкинила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
R2 выбирают из
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C3C10)циклоалкила,
(C1C6)алкоксила,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила;
A представляет собой бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
–OH,
(C1C6)алкила,
(C1C6)алкоксила,
(C2C6)алкенила,
(C2C6)алкинила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
причем каждый из арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила, в свою очередь, дополнительно необязательно замещен,
или их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «фармацевтически приемлемые соли», используемый в настоящем документе, относится к производным соединений формулы (I), где исходное соединение подходящим образом модифицируют путем преобразования любой из кислой или основной группы (при наличии) в соответствующую аддитивную соль с любым основанием или кислотой, которые традиционно считаются фармацевтически приемлемыми.
Таким образом, подходящие примеры упомянутых солей могут включать в себя аддитивные соли неорганической или органической кислоты с остатками оснований, таких как аминогруппы, а также аддитивные соли неорганического или органического основания с остатками кислот, таких как карбоновые кислоты.
Катионы неорганических оснований, которые могут быть походящим образом использованы для получения солей согласно настоящему изобретению, включают в себя ионы щелочных и щелочно–земельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.
Соли, полученные путем осуществления взаимодействия основного соединения, действующего как основание, с неорганической или органической кислотой с получением соли, включают в себя, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.
Термины «атомы галогена» или «галоген», используемые в настоящем документе, включают в себя фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор или фтор, в качестве заместителей альтернативно именуемые как бром–, йод–, хлор– или фтор–.
Термин «(C1C6)алкил» относится к неразветвленным или разветвленным алкильным группам, в которых число конституэнтных атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, н–пропил, изопропил и трет–бутил.
Выражение «(C1C6)галогеналкил» относится к упомянутым выше «(C1C6)алкильным» группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Таким образом, примеры упомянутых (C1C6)галогеналкильных групп могут включать в себя галогенированные, полигалогенированные или полностью галогенированные алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены атомами галогена, например, трифторметильная или дифторметильная группы.
Аналогичным образом, термины «(C1C6)гидроксиалкил» или «(C1C6)аминоалкил» относятся к определенным выше «(C1C6)алкильным» группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены одной или несколькими гидроксигруппами (OH) или аминогруппами, соответственно. Неограничивающими примерами соответственно являются гидроксиметил– и аминометил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, и т.п.
В настоящем описании, если не предусмотрено иное, то определение «аминоалкила» охватывает алкильные группы (т.е. «(C1C6)алкильные» группы), замещенные одной или несколькими аминогруппами (NR5R6). Таким образом, примером аминоалкила является моноаминоалкильная группа, такая как R5R6N–(C1C6)алкил.
Применительно к заместителям R5 и R6, определенным выше и ниже в настоящем документе, дополнительно поясняется, что если R5 и R6 формируют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4–6–членный гетероциклический радикал, то по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом в упомянутом гетероциклическом радикале необязательно заменен по меньшей мере одним гетероатомом (например, N, NH, S или O) и/или может содержать –оксо (=O) заместители. Следует понимать, что упомянутый гетероциклический радикал может быть дополнительно необязательно замещен по любому доступному положению кольца, а именно по доступному для замещения атому углерода или любому гетероатому. Замещение по атому углерода включает в себя спиро–дизамещение, а также замещение по двум смежным атомами углерода, с формированием в обоих случаях дополнительного 5–6–членного гетероциклического кольца. Таким образом, примерами упомянутых гетероциклических радикалов являются 1–пирролидинил, 1–пиперидинил, 1–пиперазинил, 4–морфолинил, пиперазин–4–ил–2–он, 4–метилпиперазин–1–ил, 4–метилпиперазин–1–ил–2–он, 7–метил–2,7–диазаспиро[3.5]нонан–2–ил, 2–метил–2,9–диазаспиро[5.5]ундекан–9–ил, 9–метил–3,9–диазаспиро[5.5]ундекан–3–ил, (3aR,6aS)–5–метил–октагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–ил, 8–метил–2,8–диазаспиро[4.5]декан–2–ил, 5–метилоктагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–ил и 1,1–диоксидотиоморфолин–4–ил.
Термин «(C3C10)циклоалкил» относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Неограничивающие примеры включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, полициклические кольцевые системы, такие как адамантанил.
Термин «(C2C6)алкенил» относится к неразветвленным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими двойными связями, конъюгированными или неконъюгированными, в цис– или транс–конфигурации, в которых число атомов находится в диапазоне от 2 до 6.
По аналогии, термин «(C5C7)циклоалкенил» относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до 7 кольцевых атомов углерода и одну или две двойные связи.
Термин «(C2C6)алкинил» относится к неразветвленным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими тройными связями, в которых число атомов находится в диапазоне от 2 до 6.
Термин «(C2C6)гидроксиалкинил» относится к определенным выше «(C1C6)алкинильным» группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены одной или несколькими гидроксигруппами (OH).
Термин «(C2C6)аминоалкинил» относится к определенным выше «(C1C6)алкинильным» группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены одной или несколькими группами (–NR5R6).
Выражение «арил» относится к моно–, би– или трициклическим углеродным кольцевым системам, которые содержат от 6 до 20, предпочтительно от 6 до 15 кольцевых атомов, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Выражение «гетероарил» относится к моно–, би– или трициклическим кольцевым системам, содержащим от 5 до 20, предпочтительно от 5 до 15 кольцевых атомов, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом (например, N, NH, S или O).
Примеры подходящих арильных и гетероарильных моноциклических кольцевых систем включают в себя, например, радикалы фенила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, фуранила, и т.п.
Примеры подходящих арильных и гетероарильных бициклических кольцевых систем включают в себя радикалы нафталенила, бифениленила, пуринила, птеридинила, пиразолопиримидинила, бензотриазолила, бензоимидазолила, хинолинила, изохинолинила, индолила, изоиндолила, бензотиофенила, бензодиоксинила, дигидробензодиоксинила, инденила, дигидроинденила, дигидробензо[1,4]диоксинила, бензотиазол–2–ила, дигидробензодиоксепинила, бензооксазинила, 1H–индазол–5–ила, 6–фтор–1H–индазол–5–ила, изохинолин–6–ила, тиено[2,3–c]пиридин–2–ила, тиено[3,2–c]пиридин–2–ила, [1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридин–7–ила, 1,6–нафтиридин–2–ила, и т.п.
Примеры подходящих арильных и гетероарильных трициклических кольцевых систем включают в себя радикалы флуоренила, а также бензоконденсированные производные упомянутых выше гетероарильных бициклических кольцевых систем.
По аналогии, выражения «арилен» и «гетероарилен» относятся к двухвалентным группам, таким как фенилен, бифенилен и тиенилен. Такие группы также обычно называют «арендиильными» или «гетероарендиильными» группами. Например, орто–фенилен также называют бензол–1,2–диилом. Тиенилен альтернативно называют тиофендиилом.
Производное выражение «(C3C6)гетероциклоалкил» относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим (C3C6)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен по меньшей мере одним гетероатомом (например, N, S или O) или может содержать –оксо (=O) заместитель. Упомянутый гетероциклоалкил (т.е. гетероциклический радикал или группа) может быть дополнительно необязательно замещен по доступным положениям кольца, а именно по доступному для замещения атому углерода или любому гетероатому, или по доступной для замещения гетерогруппе. Замещение по атому углерода включает в себя спиро–дизамещение, а также замещение по двум смежным атомами углерода, с формированием в обоих случаях дополнительного конденсированного 5–6–членного гетероциклического кольца. Неограничивающие примеры (C3C6)гетероциклоалкила представлены радикалами пирролидинила, имидазолидинила, тиазолидинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, дигидро– или тетрагидропиридинила, тетрагидропиранила, пиранила, 2H– или 4H–пиранила, дигидро– или тетрагидрофуранила, дигидроизоксазолила, пирролидин–2–онила, и т.п.
Конкретными примерами упомянутых гетероциклических радикалов являются 1–пирролидинил, 1–метил–2–пирролидинил, 1–пиперидинил, 1–пиперазинил, 4–морфолинил, пиперазин–4–ил–2–он, 4–метилпиперазин–1–ил, 1–метилпиперидин–4–ил, 4–метипиперазин–1–ил–2–он, 7–метил–2,7–диазаспиро[3.5]нонан–2–ил, 2–метил–2,9–диазаспиро[5.5]ундекан–9–ил, 9–метил–3,9–диазаспиро[5.5]ундекан–3–ил и (3aR,6aS)–5–метил–октагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–ил.
Термин «арил(C1C6)алкил» относится к арильному кольцу, присоединенному к неразветвленной или разветвленной алкильным группам, в которых число конституэнтных атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6, например, фенилметил– (т.е. бензил), фенилэтил или фенилпропил.
Термин «алканоил» относится к HC(O)– или к алкилкарбонильным группам (например, (C1C6)алкил–C(O)–), где значение «алкильной» группы определено выше. Неограничивающие примеры включают в себя формил, ацетил, пропаноил, бутаноил.
Термин «карбамоил» относится к группам–производным аминокарбонила C(O)NR5R6, где значения R5 и R6 определены выше в определении аминоалкильных групп и включают в себя замещенные (предпочтительно аминоалкил–замещенные) и спиро–замещенные производные. Неограничивающими примерами таких карбамоильных групп являются аминокарбонил, N,N–диметиламинокарбонил, (3,3–дифторциклобутил)аминокарбонил, пиперазин–1–карбонил, морфолин–N–карбонил, морфолин–N–карбонил и N–(2–(диметиламино)этил)–аминокарбонил, N–(2–(диметиламино)этил)–N–метиламинокарбонил, N–(3–(диметиламино)пропил)–N–метиламинокарбонил, 4–метилпиперазин–1–карбонил, 4–(диметиламино)пиперидин–1–карбонил, N–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)аминокарбонил, (2–морфолиноэтил)–аминокарбонил, N–метил–N–(2–морфолиноэтил)аминокарбонил, N–(2–(пиперидин–1–ил)этил)аминокарбонил, N–метил–N–(2–(пиперидин–1–ил)этил)аминокарбонил, N–(1–метилпиперидин–4–ил–метил)–аминокарбонил, N–метил–N–(1–метилпиперидин–4–ил)аминокарбонил, N–метил–N–(1–метилпиперидин–4–ил)аминокарбонил, 5–метилоктагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–карбонил, N–циклопропил–аминокарбонил, 2–(пиперидин–1–ил)этиламинокарбонил. Термин «гидроксикарбонил» относится к концевой группе HOC(O)–.
Термин «(C1C6)алкокси» или «(C1C6)алкоксил» относится к неразветвленному или разветвленному углеводороду с указанным числом атомов углерода, присоединенному через мостик из атома кислорода.
Аналогичным образом, термин (C1C6)алкилтио» относится к неразветвленному или разветвленному углеводороду с указанным числом атомов углерода, присоединенному через мостик из атома серы (–S–).
Производное выражение «(C1C6)галогеналкокси» или «(C1C6)галогеналкоксил» относится к определенным выше галогеналкилам, присоединенным через мостик из атома кислорода. Неограничивающим примером является трифторметокси.
По аналогии, производные выражения «(C3C6)гетероциклоалкилоксил» и «(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкоксил» относятся к гетероциклоалкильным группам, присоединенным через мостик из атома кислорода, и связанным гетероциклоалкилалкоксильным группам, соответственно. Неограничивающими примерами (C3C6)гетероциклоалкилоксильных и (C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкоксильных групп являются, соответственно, (пиперидин–4–ил)окси, 1–метилпиперидин–4–ил)окси, 2–(пиперидин–4–ил)этоксил, 2–(1–метилпиперидин–4–ил)этокси и 2–(4–морфолино)этокси.
Производные выражения «арилоксил» и «арил–(C1C6)алкоксил» относятся к арильным группам, присоединенным через мостик из атома кислорода, и связанным арилалкоксильным группам. Неограничивающими примерами таких групп являются фенилокси и бензилокси, соответственно.
Аналогичным образом, производные выражения «(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкил» и «(C3C6)циклоалкил–(C1C6)алкил» относятся к определенным выше гетероциклоалкильным и циклоалкильным группам, присоединенным к оставшейся части молекулы посредством алкильной группы с указанным числом атомов углерода. Неограничивающими примерами являются пиперидин–4–ил–метил, циклогексилэтил.
Производное выражение «(C1C6)алкокси–(C1C6)алкил» относится к определенной выше алкоксигруппе, присоединенной к оставшейся части молекулы посредством алкильной группы с указанным числом атомов углерода. Неограничивающим примером является, соответственно, метоксиметил.
Производное выражение «(C1C6)алкоксикарбонил» относится к определенной выше алкоксигруппе, присоединенной к оставшейся части молекулы посредством карбонильной группы. Неограничивающим примером является этоксикарбонил.
Дополнительное производное выражение «(C1C6)алкокси–карбониламино» относится к определенной выше алкоксигруппе, присоединенной к оставшейся части молекулы посредством карбонильной группы, с последующей аминогруппой (NR5). Неограничивающим примером является трет–бутоксикарбониламино.
Таким образом, «(C1C6)алкоксикарбонил–(C3C6)гетероциклоалкил–(C1C6)алкил» относится к алкоксикарбонил–гетероциклоалкильным заместителям, связанным в указанном порядке и присоединенным к оставшейся части молекулы посредством алкильной группы с указанным числом атомов углерода. Неограничивающим примером является (трет–бутилпиперидин–1–карбоксилат)–4–илметил.
«(C3C6)гетероциклоалкилоксилалканоил» относится к определенным выше (C3C6)гетероциклоалкилоксильным и алканоильным заместителям, связанным в указанном порядке и присоединенным к оставшейся части молекулы посредством карбонильной группы. Неограничивающим примером является ((пиперидин–4–ил)окси)ацетил.
Производное выражение «(C1C6)аминоалкоксил» относится к определенным выше (C1C6)аминоалкильным группам, присоединенным через мостик из атома кислорода, и неограничивающим примером является (2–(диметиламино)этокси.
Выражение «(C1C6)гидроксиалкоксил» относится к определенным выше гидроксиалкильным группам, присоединенным к оставшейся части молекулы через мостик из атома кислорода. Неограничивающим примером является гидроксиэтокси.
Производное выражение «(C1C6)аминоалкилкарбонил» относится к определенной выше «(C1C6)аминоалкильной» группе, присоединенным к оставшейся части молекулы посредством карбонильной группы. Неограничивающими примерами являются 2–(пиперидин–1–ил)этилкарбонил, 2–(пирролидин–1–ил)ацетил.
Производное выражение «(C1C6)аминоалкилкарбамоил» относится к определенной выше «карбамоильной» группе, замещенной (C1C6)аминоалкильной группой (т.е. C(O)NR5R6, где например R6 представляет собой (C1C6)аминоалкил). Неограничивающим примером является 2–(диметиламино)этилкарбамоил.
Аналогичным образом, производное выражение «карбамоил–(C1C6)алкил» относится к определенной выше «карбамоильной» группе, присоединенной к оставшейся части молекулы через алкильный мостик с указанным числом атомов углерода (т.е. группа –(C1C6)алкилC(O)NR5R6). Неограничивающим примером является 3–оксо–3–(пирролидин–1–ил)пропил.
Термин «арилалканоил» относится к арил–C(O) или арилалкилкарбонильной группе [например, арил(C1C6)алкил–C(O)–] где арил и алкил характеризуются определенными выше значениями. Неограничивающими примерами являются бензоильный, фенилацетильный, фенилпропаноильный или фенилбутаноильный радикалы.
Выражение «насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический пяти– или шестичленный циклоалкан–диил, арилен–диил или гетероцикл–диил» относится к соответствующему вицинально дизамещенному циклоалкановому или гетероциклическому остатку с пятью или шестью элементами, включая 1,2–, 1,3– или 1,4–бензол–диил; 2,3–, 3,4–, 4,5– или 5,6–пиридин–диил; 3,4–, 4,5– или 5,6–пиридазин–диил; 4,5– или 5,6–пиримидин–диил; 2,3–пиразин–диил; 2,3–, 3,4– или 4,5–тиофен–диил/фуран–диил/пиррол–диил; 4,5–имидазол–диил/оксазол–диил/тиазол–диил; 3,4– или 4,5–пиразол–диил/изоксазол–диил/изотиазол–диил, их насыщенные или частично ненасыщенные аналоги, и т.п. Дизамещенные по невицинальным атомам остатки (дирадикал), такие как 1,3– или 1,4–бензол–диил, также включаются.
Используемое в настоящем документе выражение «кольцевая система» относится к моно–, бициклическим или полициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, такими как арил, (C3C10)циклоалкил, (C3C6)гетероциклоалкил или гетероарил.
Используемые в настоящем документе термины «группа», «радикал», «фрагмент» или «заместитель» являются синонимами и предназначены для указания функциональных групп или фрагментов молекул, присоединенных к связи или другим фрагментам или молекулам. Считается, что пробел («–»), который не находится между двумя буквами или символами, представляет собой точку присоединения заместителя. В случае графического представления, точка присоединения в циклической функциональной группе обозначается точкой («•»), расположенной на одном из доступных кольцевых атомов, где функциональная группа присоединена к связи или другому фрагменту молекул.
Используемый в настоящем документе «оксо» фрагмент представляют как (O), в качестве альтернативы другому общему представлению, например, (=O). Таким образом, применительно к терминам общей формулы, карбонильную группу в настоящем документе предпочтительно представляют как –C(O)– в качестве альтернативы другим общим представлениям, таким как –CO–, –(CO)– или –C(=O)–. В общем, включенная в скобки группа представляет собой латеральную группу, не включенную в состав цепи, и когда это считается полезным, скобки используют для помощи в устранении неоднозначности линейных химических формул; например, сульфонильная группа –SO2– может быть также представлена как S(O)2– для устранении неоднозначности, например, в отношении сульфиновой группы –S(O)O–.
В тех случаях, если в соединениях формулы I присутствуют основные аминогруппы или группы четвертичного аммония, то могут присутствовать соли физиологически приемлемых анионов, выбранных среди хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, пара–толуолсульфоната, памоата и нафталендисульфоната. Аналогичным образом, в присутствии кислых групп, таких как группы COOH, также могут присутствовать соответствующие соли физиологических катионов, включая, например, ионы щелочных и щелочноземельных металлов.
Специалистам в данной области техники следует понимать, что в случае содержания одного или нескольких стереогенных центров соединения формулы (I) могут существовать в виде оптических стереоизомеров.
Если соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один стереогенный центр, то соответственно они могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат два или более стереогенных центров, то они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что все такие отдельные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси в любой пропорции охватываются объемом настоящего изобретения. Абсолютная (R) или (S) конфигурация для атома углерода в стереогенном центре устанавливается на основании правил номенклатуры Кана–Ингольда–Прелога, основанных на старшинстве групп.
Атропоизомеры являются результатом затрудненного вращения вокруг одинарных связей, где барьер стерической деформации для вращения достаточно высок, чтобы сделать возможным выделение конформеров (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384–5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Атропоизомеры были определены Oki как конформеры, которые взаимно превращаются с временем полужизни около 1000 секунд при заданной температуре (Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1–82, 1983).
Аторопоизомеры отличаются от других хиральных соединений тем, что во многих случаях они могут быть уравновешены термически, тогда как в других случаях хиральной изомеризации это обычно возможно только химически.
Разделение атропоизомеров возможно методами хирального разделения, такими как селективная кристаллизация. При атропоэнантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропоизомер формируется в избытке по сравнению с другими. Атропоселективный синтез может проводиться путем использования хиральных добавок, таких как полученный из пролина асимметрический катализатор Кори–Бакши–Шибата (CBS), или посредством подходов, основанных на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеразации благоприятствует получению одного атропоизомера по сравнению с другими.
Рацемические формулы соединений формулы (I), а также отдельные атропоизомеры (по существу свободные от их соответствующего энантиомера) и обогащенные стереоизомером смеси атропоизомеров включены в объем настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к соответствующим дейтерированным производным соединений формулы (I), которые включены в объем настоящего изобретения.
Следует понимать, что все предпочтительные группы или варианты осуществления, описанные выше и ниже в настоящем документе для соединений формулы I, могут быть объединены между собой и применяться в равной степени с учетом соответствующих изменений.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к определенным выше соединениям формулы (I), где каждый из X1 и X2 представляет собой атом углерода; представленным формулой Ia:
где R3 и R4 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из
–H
CN,
галогена,
–NR5R6,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C3C10)циклоалкила,
(C2C6)алкенила, (C5C7)циклоалкенила,
(C2C6)алкинила,
(C2C6)гидроксиалкинила,
гидроксикарбонила,
–OR7,
(C1C6)алкилтио,
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила,
(C1C6)алкоксикарбонила,
(C1C6)аминоалкилкарбонила,
карбамоила,
арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила;
где любой из упомянутых арила, гетероарила и (C3C6)гетероциклоалкила, в свою очередь, необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
–OH,
(C1C6)алкила,
(C1C6)галогеналкила,
(C1C6)гидроксиалкила,
(C1C6)аминоалкила,
(C3C10)циклоалкила,
(C2C6)алкенила,
(C5C7)циклоалкенила,
(C2C6)алкинила,
(C2C6)гидроксиалкинила,
(C1C6)алкоксила,
(C1C6)аминоалкилкарбонила;
причем значения всех остальных переменных определены выше;
или их фармацевтически приемлемой соли. Особенно предпочтительными в данной первой группе соединений формулы Ia являются соединения, где A представляет собой изохинолин–6–ил, 4–метилизохинолин–6–ил или 1H–индазол–5–ил,
каждый из X1 и X2 представляет собой атом углерода;
R3 в каждом случае независимо представляет собой H или выбирают из группы, состоящей из
CN,
галогена, который представляет собой бром, хлор, фтор или йод,
(C1C6)алкоксикарбонила, который представляет собой этоксикарбонил,
карбамоила, который представляет собой аминокарбонил, N–(2–(диметиламино)этил)аминокарбонил или 4–метилпиперазин–1–карбонил; и
R4 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из H;
CN;
галогена, который представляет собой бром, хлор, фтор или йод;
–NR5R6, который представляет собой амино, 4–метилпиперазин–1–ил, 3–(пиперидин–1–ил)пропанамидо, 2–(пирролидин–1–ил)ацетамидо, ((1–метилпиперидин–4–ил)окси)ацетамидо;
(C1C6)алкила, который представляет собой метил, этил, пропил или изопропил;
(C1C6)галогеналкила, который представляет собой трифторметил;
(C1C6)гидроксиалкила, который представляет собой гидроксиметил;
(C1C6)алкилтио, который представляет собой метилтио;
(C1C6)аминоалкила, который представляет собой аминометил, диметиламинометил, 2–(N,N–диметиламино)этил, N–метил–N–(2–метоксиэтил)–2–аминоэтил, 2–(N–метил–N–((1–метилпиперидин–4–ил)–метил)амино)этил, 3–метоксиазетидинилэтил, 3–(N,N–диметиламинометил)азетидинилэтил, 3–(метоксиметил)–азетидинилэтил, N–пирролидинилэтил, N–пиперидинилэтил, 4–метоксипиперидинилэтил, 4–(пирролидин–1–ил)пиперидинилэтил, 4–метилпиперазин–N–илэтил, (1–ацетилпиперазин–4–ил)–этил, морфолин–N–илэтил, (тиоморфолин–1,1–диоксид)–4–илэтил, (8–метил–2,8–диазаспиро[4.5]декан–2–ил)этил, (3–(пиперидин–1–ил)пропанамидо)метил;
гидроксикарбонила;
(C1C6)алкокси–(C1C6)алкила, который представляет собой метоксиметил;
(C1C6)алкоксикарбонила, который представляет собой этоксикарбонил;
карбамоила, который представляет собой аминокарбонил, N,N–диметиламинокарбонил, (3,3–дифторциклобутил)аминокарбонил, 3–оксо–3–(пирролидин–1–ил)пропиламинокарбонил, пиперазин–1–карбонил, морфолин–N–карбонил, морфолин–N–карбонил и N–(2–(диметиламино)этил)аминокарбонил, N–(2–(диметиламино)этил)–N–метиламинокарбонил, N–(3–(диметиламино)пропил)–N–метиламинокарбонил, 4–метилпиперазин–1–карбонил, 4–(диметиламино)пиперидин–1–карбонил, N–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)аминокарбонил, (2–морфолиноэтил)аминокарбонил, N–метил–N–(2–морфолиноэтил)аминокарбонил, N–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–аминокарбонил, N–метил–N–(2–(пиперидин–1–ил)этил)аминокарбонил, N–(1–метилпиперидин–4–ил–метил)аминокарбонил, N–метил–N–(1–метилпиперидин–4–ил)аминокарбонил, N–метил–N–(1–метилпиперидин–4–ил)аминокарбонил, 5–метилоктагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–карбонил, N–циклопропиламинокарбонил, 2–(пиперидин–1–ил)этиламинокарбонил; арила, который представляет собой пара–метоксифенил, мета–метоксифенил, орто–метоксифенил;
(C3C6)гетероциклоалкила, который представляет собой оксетан–3–ил, (2–(пиперидин–1–ил)этилкарбонил)пиперидин–4–ил,
R1 выбирают из группы, состоящей из
(C1C6)алкила, который представляет собой изопентанил,
(C3C10)циклоалкила, который представляет собой циклогексанил, 4–(трифторметил)циклогексил, адамантанил,
арил(C1C6)алкила, который представляет собой фенилэтил,
арила, который представляет собой пара–метилфенил, 4–(трет–бутил)фенил, 4–(гидрокси)фенил, пара–фторфенил, пара–хлорфенил, пара–бромфенил, 4–хлор–2–фторфенил, 4–хлор–3–фторфенил, 3–фтор–4–гидроксифенил, 4–(трифторметил)фенил, 3–фтор–4–(трифторметил)фенил, 2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил, 4–хлор–3–(трифторметил)фенил, 3–метоксифенил, 2,3–дигидро–1H–инден–2–ил, 3–феноксифенил, 2,3–дифтор–4–метилфенил, 3–фтор–4–метилфенил, 4–(дифторметил)–3–фторфенил;
гетероарила, который представляет собой пиперидинил, 2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил, бензо[d]тиазол–2–ил, 2–хлор–5–пиридинил, 1H–индол–6–ил, 2–фенилтиазол–5–ил, 2–фенилоксазол–5–ил, бензо[b]тиофен–6–ил, 1–метил–1H–бензо[d]имидазол–6–ил;
(C3C6)гетероциклоалкила, который представляет собой 1–метилпиперидин–4–ил, морфолин–N–ил;
R2 выбирают из (C1C6)алкила, который представляет собой метил, (C3C10)циклоалкила, который представляет собой циклопропил, (C1C6)алкокси–(C1C6)алкила, который представляет собой метоксиметил;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Согласно второму предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к определенным выше соединениям формулы (I), где p равен 0, и каждый из X1 и X2 представляет собой атом азота, представленным формулой Ib:
причем значения всех остальных переменных R1, R2, A определены выше,
или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам. Особенно предпочтительными в данном втором варианте осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы Ib, где A представляет собой 1H–индазол–5–ил,
каждый из X1 и X2 представляет собой атом азота;
R1 представляет собой арил, который представляет собой пара–фторфенил, пара–хлорфенил, 4–(трифторметил)фенил, 3–фтор–4–(трифторметил)фенил;
R2 представляет собой (C1C6)алкил, который представляет собой метил;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где A представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из 1H–индазол–5–ил, 6–фтор–1H–индазол–5–ил, изохинолин–6–ил, тиено[2,3–c]пиридин–2–ил, тиено[3,2–c]пиридин–2–ил, [1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридин–7–ил, 1,6–нафтиридин–2–ил; причем значения всех остальных переменных определены выше, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Еще более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы Ia, где R3 представляет собой H; R4 представляет собой (C1C6)аминоалкил; R1 представляет собой арил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и (C1C6)галогеналкила; A представляет собой изохинолин–6–ил, R2 представляет собой (C1C6)алкил который представляет собой метил,.
Согласно третьему предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к определенным выше соединениям формулы (I), где X1 представляет собой атом азота, и X2 представляет собой атом углерода, представленным формулой Ic:
причем значения всех остальных переменных R1, R2, A определены выше; или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, Ia или Ib или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, как отдельно, так и в комбинации с одним или несколькими активными ингредиентами.
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения нарушений, ассоциированных с механизмами с участием ROCK–ферментов, в частности, для лечения нарушений, таких как легочные заболевания.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям для применения при профилактике и/или лечении легочного заболевания, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), идиопатического легочного фиброза (IPF), легочной гипертензии (PH) и, в особенности, легочной артериальной гипертензии (PAH).
Более того, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения нарушений, ассоциированных с механизмами с участием ROCK–ферментов, причем упомянутый способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
В частности, настоящее изобретение относится к способам профилактики и/или лечения, где нарушение представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), идиопатический легочный фиброз (IPF), легочную гипертензию (PH) и, в особенности, легочную артериальную гипертензию (PAH).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления, настоящее определение относится к соединениям, перечисленным ниже в таблице, и их фармацевтически приемлемым солям.
Пример | Комментарии | Название |
1 | этил–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
2 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
3 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
4 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
5 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(6–хлорпиридин–3–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
6 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(3–метоксифенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
7 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–хлор–2–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
8 | этил–7–(бензо[d]тиазол–2–ил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
9 | этил–7–(4–гидроксифенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
10 | этил–7–(3–фтор–4–гидроксифенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
11 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
12 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(1–метилпиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
13 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–изобутил–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
14 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–циклогексил–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
15 | этил–6–([1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридин–7–илкарбамоил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
16 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–3–циано–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
17 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3–карбоксилат | |
18 | 3–циано–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
19 | 7–(4–фторфенил)–N6–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3,6–дикарбоксамид | |
20 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–2–(4–метоксифенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
21 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–2–(2–метоксифенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
22 | 3–бром–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
23 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
24 | 7–(4–хлорфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
25 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
26 | 7–(2–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
27 | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
28 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–2,5–диметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
29 | 2–(трет–бутил)–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
30 | 2–бром–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
31 | 2–циано–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
32 | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
33 | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(1–метилпиперидин–4–ил)–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
34 | 2–циано–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
35 | N–(1H–индазол–5–ил)–2–(метоксиметил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
36 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(метоксиметил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
37 | 2–(2–(диметиламино)этил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
38 | 7–(1H–индол–6–ил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(метоксиметил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
39 | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
40 | N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
41 | этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–6–(тиено[3,2–c]пиридин–2–илкарбамоил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
42 | этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–6–(тиено[2,3–c]пиридин–2–илкарбамоил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
43 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
44 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(1–метил–1H–индол–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
45 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(1–метил–1H–бензо[d]имидазол–6–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
46 | 7–(бензо[b]тиофен–6–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
47 | 7–(4–хлор–3–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
48 | 7–((3r,5r,7r)–адамантан–1–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
49 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(2–фенилоксазол–5–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
50 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(3–феноксифенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
51 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(3–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
52 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(2–фенилтиазол–5–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
53 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–фенэтил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
54 | 7–(4–(трет–бутил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
55 | 7–(4–бром–3–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
56 | 7–(2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
57 | 7–(4–хлор–3–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
58 | 7–(3–фтор–4–метилфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
59 | 7–(2–фтор–4–метилфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
60 | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
61 | 7–(4–бромфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
62 | 7–(4–хлорфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
63 | 2–(гидроксиметил)–7–(1H–индол–6–ил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
64 | 7–(4–хлор–2–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
65 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
66 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
67 | 2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
68 | 7–(4–хлор–2–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
69 | 2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
70 | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
71 | 7–(4–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
72A | первый стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
72B | второй стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
72C | третий стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
72D | четвертый стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
73 | 6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота | |
74 | 6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота | |
75 | 6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота | |
76 | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(4–метилпиперазин–1–карбонил)–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
77 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
78 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
79 | N2–(2–(диметиламино)этил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
80 | N2–(2–(диметиламино)этил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
81 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
82 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–морфолиноэтил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
83 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(2–морфолиноэтил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
84 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–((1–метилпиперидин–4–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
85 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–((1–метилпиперидин–4–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
86 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(5–метилоктагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
87 | 2–(4–(диметиламино)пиперидин–1–карбонил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
88 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(1–метилпиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
89 | N2–(3–(диметиламино)пропил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
90 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(морфолин–4–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
91 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–3–(4–метилпиперазин–1–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
92 | N3–(2–(диметиламино)этил)–7–(4–фторфенил)–N6–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3,6–дикарбоксамид | |
93 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(пиперазин–1–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
94 | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
95 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(морфолинометил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
96 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
97 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пиперидин–1–илметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
98 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(((2–метоксиэтил)(метил)амино)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
99 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–((4–метоксипиперидин–1–ил)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
100 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–((3–метоксиазетидин–1–ил)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
101 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–((3–(метоксиметил)азетидин–1–ил)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
102 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пирролидин–1–илметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
103 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((8–метил–2,8–диазаспиро[4.5]декан–2–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
104 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((метил((1–метилпиперидин–4–ил)метил)амино)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
105 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((4–(пирролидин–1–ил)пиперидин–1–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
106 | 2–((3–((диметиламино)метил)азетидин–1–ил)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
107 | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(морфолинометил)–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
108 | 2–((1,1–диоксидотиоморфолино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
109 | 2–((4–ацетилпиперазин–1–ил)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
110 | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
111 | 2–(аминометил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
112 | 2–(аминометил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
4A | элюируемый первым энантиомер | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
4B | элюируемый вторым энантиомер | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
7A | элюируемый первым энантиомер | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–хлор–2–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
7B | элюируемый вторым энантиомер | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–хлор–2–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
23A | элюируемый первым энантиомер | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
23B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
24A | элюируемый первым энантиомер | 7–(4–хлорфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
24B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(4–хлорфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
25A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
25B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
26A | элюируемый первым энантиомер | 7–(2–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
26B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(2–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
27A | элюируемый первым энантиомер | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
27B | элюируемый вторым энантиомер | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
32A | элюируемый первым энантиомер | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
32B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
40A | элюируемый первым энантиомер | N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
40B | элюируемый вторым энантиомер | N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
43A | элюируемый первым энантиомер | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
43B | элюируемый вторым энантиомер | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
60A | элюируемый первым энантиомер | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
60B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
61A | элюируемый первым энантиомер | 7–(4–бромфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
61B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(4–бромфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
62A | элюируемый первым энантиомер | 7–(4–хлорфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
62B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(4–хлорфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
65A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
65B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
69A | элюируемый первым энантиомер | 2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
69B | элюируемый вторым энантиомер | 2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
71A | элюируемый первым энантиомер | 7–(4–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
71B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(4–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
78A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
78B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
94A | элюируемый первым энантиомер | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
94B | элюируемый вторым энантиомер | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
96A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
96B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
97A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пиперидин–1–илметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
97B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пиперидин–1–илметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
104A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((метил((1–метилпиперидин–4–ил)метил)амино)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
104B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((метил((1–метилпиперидин–4–ил)метил)амино)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
110A | элюируемый первым энантиомер | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
110B | элюируемый вторым энантиомер | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
113 | этил–6–((1,6–нафтиридин–2–ил)карбамоил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
114 | этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–6–((4–метилизохинолин–6–ил)карбамоил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
115 | этил–7–(4–(дифторметил)–3–фторфенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | |
116 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(оксетан–3–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
117 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(метилтио)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
118 | 5–циклопропил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
119 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–(метоксиметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
120 | 2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)циклогексил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
121 | 7–(2,3–дифтор–4–метилфенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
122 | 7–(2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
123 | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–N–(1,6–нафтиридин–2–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
124 | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
125 | N2–циклопропил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
126 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,N2,5–триметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
127 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(3–оксо–3–(пирролидин–1–ил)пропил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
128 | N2–(3,3–дифторциклобутил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
129 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидро–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | |
130 | 2–амино–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
131 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(3–(пиперидин–1–ил)пропанамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
132 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(2–(пирролидин–1–ил)ацетамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
133 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(2–((1–метилпиперидин–4–ил)окси)ацетамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
134 | 7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(2–(пирролидин–1–ил)ацетамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
135 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(1–(3–(пиперидин–1–ил)пропаноил)пиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
136 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(4–метилпиперазин–1–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | |
122a | элюируемый первым энантиомер | 7–(2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
122b | элюируемый вторым энантиомер | 7–(2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
121b | элюируемый вторым энантиомер | 7–(2,3–дифтор–4–метилфенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
124a | элюируемый первым энантиомер | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
124b | элюируемый вторым энантиомер | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
129a | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидро–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
129b | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидро–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Соединения формулы (I, Ia, Ib и Ic) согласно настоящему изобретению:
, включая все соединения, перечисленные выше в настоящем документе, могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с использованием последующих общих способов и методик, или с использованием слегка модифицированных способов, легко доступных специалистам в данной области техники. Хотя в настоящем документе может быть представлен или описан конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что все варианты осуществления или аспекты настоящего изобретения могут быть получены с использованием способов, описанных в настоящем документе, или с использованием других известных способов, реагентов и исходных веществ. В том случае, если приведены обычные или предпочтительные условия протекания процесса (т.е., значения температуры реакций, времени, мольные соотношения реагентов, растворители, значения давления, и т.д.), то другие условия протекания процесса также могут быть использованы, если не указано иное. Хотя оптимальные реакционные условия могут варьировать в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителя, такие условия могут быть легко определены специалистами в данной области техники посредством рутинных процедур оптимизации.
Таким образом, способы получения, описанные ниже и приведенные на последующих схемах, не должны рассматриваться как ограничивающие объем способов синтеза, доступных для получения соединений согласно настоящему изобретению.
В некоторых случаях, требуется стадия маскировки или защиты чувствительных или реакционноспособных фрагментов, и общеизвестные защитные группы используются в соответствии с общими канонами химии (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 4th Edition, Wiley, 2007).
Соединения формулы (I, Ia, Ib и Ic), включая все соединения, перечисленные выше в настоящем документе, как правило, могут быть получены в соответствии с методиками, представленными ниже на схемах. Если конкретная деталь или стадия отличается от общих схем, то ее детализируют в конкретных примерах и/или на дополнительных схемах.
Схема 1
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со схемой 1 (путь A) посредством мультикомпонентной сборки аминосодержащего пятичленного гетероцикла формулы V, альдегида формулы VI и бета–кетоамида формулы IV в реакции Биджинелли. Реакция Биджинелли может проводиться посредством целого ряда реакционных условий, описанных в L.L. Kurti, B. Czako; Strategic applications of Named reactions in Organic Syntheses, Elsevier academic Press, 2005, и легко адаптируемых и оптимизируемых специалистами в данной области техники. В некоторых случаях, где (R)p содержит первичную или вторичную аминогруппу, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такой аминосодержащий фрагмент может потребовать введения одной или нескольких защитных групп для маскировки реакционноспособности аминогруппы. Подходящей защитной группой для аминосодержащего фрагмента может являться карбамат, такой как Boc (трет–бутоксикарбонил), Cbz (бензилоксикарбонил) или этилкарбамат, который будет удален на наиболее подходящей стадии синтеза в соответствии с общими канонами химии (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 4th Edition, Wiley, 2007).
Реакционные условиях, которые могут применяться для получения соединений формулы I, состоят из нагревания соответствующих трех компонентов (IV, V и VI) в подходящем полярном растворителе, таком как DMF, THF, EtOH или MeCN, в присутствии или в отсутствие основания (такого как NaHCO3, пиридин или пиперидин) или кислого катализатора (такого как H2SO4, TsOH или Yb(OTf)3). Взаимодействие обычно проводится при температуре выше к.т. и может потребовать времени, варьирующее от часов до суток. Бета–кетоамиды IV могут быть получены в реакции трансамидирования путем осуществления взаимодействия бета–кетоэфира II, например, производного трет–бутилового эфира, метилового эфира или этилового эфира, с подходящим аминосодержащим гетероциклом III в полярном органическом растворителе, таком как MeCN или DMF, при высокой температуре (100–120°C или выше). Согласно другому подходу, промежуточный продукт IV может быть получен из соответствующего гетероциклического галогенида IIIa и бета–кетоамида IIa посредством катализируемой металлом конденсации, такой как гетерокоденсация по Бухвальду. Например, может быть осуществлено взаимодействие гетероциклического бромида IIIa с бета–кетоамидом IIa в присутствии подходящей палладий–содержащей системы, такой как Pd2(dba)3/Xantphos, при нагревании около 100°C в полярном органическом растворителе, таком как диоксан или DMF, в течение нескольких часов. Схема 1 (путь A) предусматривает по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения примеров 1–40, примеров 113–117 и примеров 130, 136. Соединения формулы I могут быть необязательно получены (в соответствии со схемой 1, путь B) путем амидной конденсации промежуточного продукта VIII и промежуточного продукта III в присутствии подходящего агента конденсации, такого как HATU, COMU или EDC, и основания, такого как DIPEA, TEA или DMAP, в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, THF или DCM. Как правило, взаимодействие проводят в течение времени от нескольких часов до времени в течение ночи и приблизительно при комнатной температуре. Промежуточный продукт VIII может быть получен путем снятия защиты с соответствующей защищенной карбоновой кислоты VII, которое зависит от типа сложного эфира, используемого в качестве уходящей группы. Например, если уходящая группа представляет собой трет–бутил, то снятие защиты может проводиться в неполярных органических растворителях, таких как DCM или Et2O, в присутствии TMSOTf/DIPEA или TFA. Промежуточный продукт VII может быть получен в реакции Биджинелли посредством сборки подходящего защищенного бета–кетоэфира II, аминосодержащего пятичленного гетероцикла V и альдегида VI, и он может быть получен путем использования тех же самых реакционных условий, что и описанные выше для получения соединений формулы I. Схема 1 (путь B) предусматривает по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения примеров 41 и 42.
Соединение формулы I, которое содержит первичную или вторичную аминогруппу в (R)p, может быть затем соответствующим образом преобразовано до соединения согласно настоящему изобретению, содержащего соответствующий первичный или вторичный амид. Амидная конденсация может осуществляться посредством целого ряда реакционных условий, например, осуществление взаимодействия первичного или вторичного амина и карбоновой кислоты может проводиться в присутствии подходящего агента конденсации, такого как HATU, HBTU или COMU, в присутствии органического основания, такого как DIPEA или TEA, в полярном органическом растворителе, таком как DMF или диоксан, при комнатной температуре или выше с получением целевого продукта–амина. Описанная трансформация предусматривает по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения примеров 131–135 и примеров 137A/137B и 138A/138B.
В соответствии со схемой 2, соединения формулы Ia’, где R3 или R4 представляет собой амид (R3 или R4=C(O)NR5R6), могут быть получены путем амидной конденсации соединения Ia’’, где R3 или R4 представляет собой карбоновую кислоту (R3 или R4=COOH), с аминами формулы IX в присутствии подходящего агента конденсации, такого как HATU, COMU или EDC, и основания (DIPEA, TEA или DMAP) в подходящей органической среде, такой как DMF, НМP, DCM или THF. Соединения формулы Ia’’, где R3 или R4 представляет собой амид (R3 или R4=COOH), могут быть получены путем снятия защиты с соответствующего сложного эфира Ia’’’ (R3 или R4=C(O)OPG) в условиях, которые зависят от типа выбранной уходящей группы PG и легко применимы специалистами в данной области техники. В качестве альтернативы, соединения Ia’ (R3 или R4=C(O)NR5R6) могут быть получены из соединения Ia’’’ (R3 или R4=C(O)OPG) путем проведения реакции трансамидирования с использованием амина формулы IX. Например, если уходящая группа PG представляет собой Et или Me, то такая трансформация может проводиться путем осуществления взаимодействия сложного эфира Ia’’’ и амина IX в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как AlMe3 или DABAL, в подходящем апротонном органическом растворителе, таком как толуол или 1,2–дихлорэтан, при комнатной температуре или выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы Iaiv, где R3 или R4 представляет собой гидроксиметиленовый остаток (R3 или R4=CH2OH), могут быть получены путем восстановления соответствующего прекурсора Ia’’’, где R3 или R4 представляет собой сложный эфир (R3 или R4=C(O)OPG). Если уходящая группа PG представляет собой метил–или этил, то такая трансформация может проводиться путем осуществления взаимодействия сложного эфира с восстановителем, таким как LAH или DIBAL–H, в подходящем апротонном органическом растворителе, таком как THF или Et2O, как правило, при температуре ниже к.т.
Соединения формулы Iav, где R3 или R4 представляет собой метиленамин (R3 или R4=CH2NR5R6) могут быть получены из промежуточного продукта–альдегида X и амина IX в условиях восстановительного аминирования. Например, восстановительное аминирование может проводиться в растворителе, таком как DCM, MeOH или THF, с использованием восстановителя, такого как NaBH(OAc)3, NaBH3CN или NaBH4. Может быть удобно взаимодействие соединений X и IX осуществлять до добавления восстановителя. Реакция мягко протекает при комнатной температуре в течение 2 часов. Промежуточный продукт X может быть получен путем селективного окисления соответствующего спирта Iaiv (R3 или R4=CH2OH) с использованием окислителя, такого перйодинан Десс–Мартина, IBX или MnO2, в подходящем органическом растворителе, таком как DCM или THF.
Схема 2
Соединения формулы Iav, где R3 или R4 представляет собой метиленамин (R3 или R4=CH2NR5R6) могут быть необязательно получены из соответствующего спирта Iaiv (R3 или R4=CH2OH) путем преобразования сначала спиртового фрагмента в уходящую группу LG, такую как метансульфонат, тозилат или галоген, а затем путем замены уходящей группы LG амином IX. Например, если в качестве уходящей группы LG используется метансульфонат, то взаимодействие Iaiv (R3 или R4=CH2OH) с MsCl может проводиться в органическом растворителе, таком как DMF, THF или MeCN, в присутствии органического основания, такого как DIPEA или TEA, как правило, при температуре ниже к.т. Спирт, активированный в виде метансульфоната или галогена, может быть также использован для алкилирования амина IX в полярном органическом растворителе, таком как THF, DMF или MeCN, при комнатной температуре или ниже. Схема 2 предусматривает по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения примеров 43–110 и примеров 118–128.
Схема 2 может также применяться для синтеза соединения формулы Ic, как в случае примера 129.
Соединения формулы Iav, где R3 или R4 представляет собой метилен(первичный амин) (R3 или R4=CH2NH2) могут быть необязательно получены путем восстановления соответствующего нитрила Iavi (R3 или R4=CN). Восстановление может проводиться полученным in situ боридом никеля или путем каталитического гидрирования. Соответствующие нитрилы формулы Iavi (где R3 или R4=CN) могут быть получены тем же путем, что и описанный выше на схеме 1 (путь A) для получения соединений формулы I. Примеры 111 и 112 могут быть получены путем восстановления CN в соответствии с описанным способом.
Соединения формулы I содержат по меньшей мере один стереогенный центр, обозначенный звездочкой * на представленном ниже рисунке.
Энантиомерно чистые соединения могут быть получены из соответствующих исходных рацематов посредством хирально хроматографии. В каждом случае, если в одном или нескольких заместителях формулы I присутствует один или несколько дополнительных стереогенных центров, то структура характеризуется различными стереоизомерами. Стереохимически чистые соединения могут получены из диастереоизомерной смеси путем хирального разделения или пошагово путем хроматографического разделения отдельных диастереоизомеров с последующим дополнительным хиральным разделением на чистые энантиомеры.
Согласно более удобному подходу, синтез каждого отдельного стереоизомера может проводиться с использованием энантиомерно чистых промежуточных продуктов в реакциях, описанных выше.
Соединения Ia, Ib и Ic согласно настоящему изобретению могут теоретически присутствовать в виде смеси изомеров вследствие NH–таутомерии в 5,6–бициклической кольцевой системе, где NH может находиться либо в составе шестичленного кольца, либо в составе пятичленного кольца, как представлено ниже.
В действительности, в некоторых случаях таутомеры содержатся, даже не будучи аналитически детектируемыми, и признаются относящимися ко всем эффектам соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы киназной активности, в частности, активности Rho–киназы. Говоря в общем, соединения, которые являются ингибиторами ROCK, могут быть применимы для лечения многих нарушений, ассоциированных с механизмами с участием ROCK–ферментов.
Согласно одному варианту осуществления, нарушения, которые могут подвергаться лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают в себя глаукому, воспалительное заболевание кишечника (IBD) и легочные заболевания, выбранные из астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), интерстициальной болезни легких, такой как идиопатический легочный фиброз (IPF), и легочной артериальной гипертензии (PAH).
Согласно другому варианту осуществления, нарушение, которое может подвергаться лечению соединением согласно настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD) и интерстициальной болезни легких, такой как идиопатический легочный фиброз (IPF), и легочной артериальной гипертензии (PAH).
Согласно дополнительному варианту осуществления, нарушение выбирают из идиопатического легочного фиброза (IPF) и легочной артериальной гипертензии (PAH).
Способы лечения согласно настоящему изобретению включают в себя введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту. Используемое в настоящем документе применительно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или другому фармацевтически активному средству выражение «безопасное и эффективное количество» означает количество соединения, достаточное для лечения у пациента состояния, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, и оно может быть, тем не менее, легко определено специалистом в данной области техники. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить однократно или в соответствии со схемой дозирования, где некоторое количество доз вводят через варьируемые интервалы времени в течение определенного периода времени. Обычно суточные дозировки могут варьировать в зависимости от конкретного выбранного пути введения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы (I) в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, например, таковыми, описанными в Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Введение соединений согласно настоящему изобретению и их фармацевтических композиций может быть осуществлено в соответствии с нуждами пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и посредством инфузии), посредством ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, чрескожно и посредством глазного введения.
Для введения соединений согласно настоящему изобретению можно использовать различные твердые пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, леденцы и порошки. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и известными наполнителями, включая средства, способствующие суспендированию, солюбилизаторы, буферные средства, связующие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, вкусоароматизаторы, смазки и т.п. Капсулы, таблетки и гели с замедленным высвобождением также удобны при введении соединений согласно настоящему изобретению.
Для введения соединений согласно настоящему изобретению также можно использовать различные жидкие пероральные лекарственные формы, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные наполнители, такие как консерванты, увлажнители, подсластители, вкусоароматизаторы, а также средства, способствующие эмульгированию и/или суспендированию соединений согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, например, внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Другие препараты также возможны.
Суппозитории для ректального введения соединений согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены посредством смешивания соединения с подходящим наполнителем, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Составы для вагинального введения могут быть в форме крема, геля, пасты, пены, или также известны формулы в виде спрея, содержащие в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители.
Для местного введения фармацевтическая композиция может быть в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для введения через кожу, глаз, ухо или нос. Местное введение также включает в себя чрескожное введение посредством таких средств, как чрескожные пластыри.
Для лечения заболеваний респираторного тракта соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят посредством ингаляции.
Ингаляционные препараты включают в себя ингаляционные порошки, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или ингаляционные составы без пропеллента.
Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы однодозовые или многодозовые ингаляторы, известные в данной области техники. В таком случае, порошок может быть помещен в желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или в резервуар.
К соединениям согласно настоящему изобретению в виде порошка может быть добавлен разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный в отношении соединений согласно настоящему изобретению, например, лактоза или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции.
Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ–пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения согласно настоящему изобретению как в форме раствора, так и в форме дисперсии. Составы с пропеллентом также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и необязательно другие наполнители.
Ингаляционные составы без пропеллента, содержащие соединения согласно настоящему изобретению могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно–спиртовой среде, и могут быть доставлены посредством компрессорных или ультразвуковых небулайзеров, известных в данной области техники, или посредством небулайзеров «мягких аэрозолей», таких как Respimat®.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде отдельного активного средства, или в комбинации (например, в виде вводимых в комбинации со–терапевтических средств в фиксированной дозе, или в виде комбинированной терапии отдельных активных ингредиентов) с другими фармацевтически активными ингредиентами, выбранными из органических нитратов или доноров NO; ингаляционного NO; стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC); аналога простациклина PGI2 и агониста простациклиновых рецепторов; соединений, которые ингибируют разрушение циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и/или циклического аденозинмонофосфата (cAMP), таких как ингибиторы фосфодиэстераз (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, особенно ингибиторы PDE 5; ингибиторов эластазы нейтрофилов человека; соединений, ингибирующих каскады передачи сигналов, таких как ингибиторы тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы; антитромботических средств, например, ингибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ; активных веществ для снижения артериального давления, например, антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина II, ингибиторов ACE, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, ингибиторов альдостеронсинтазы, блокаторов альфа–рецепторов, блокаторов бета–рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов; ингибитора нейтральной эндопептидазы; осмотических средств; блокаторов ENaC; противовоспалительных средств, включая кортикостероиды и антагонисты хемокиновых рецепторов; бронходилятаторов, например, бета–2–агониста и мускаринового агониста; антигистаминного лекарства; противокашлевого лекарства; антибиотика, такого как макролид, и лекарственной субстанции ДНКазы и средств селективного расщепления, таких как рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (rhDNase); и средств, которые ингибируют ALK5 и/или ALK4 фосфорилирование Smad2 и Smad3; ингибиторов триптофангидролазы 1 (TPH1) и ингибиторов мультикиназы.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, соединения согласно настоящему изобретению дозируют в комбинации с фосфодиэстеразой V, такой как силденафил, варденафил и тадалафил; органическими нитратами и донорами NO (например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат, молсидомин или SIN–1 и ингаляционный NO); синтетическим простациклиновым аналогом PGI2, таким как илопрост, трепростинил, эпопростенол и берапрост; агонистом простациклиновых рецепторов, таким как селексипаг и соединения согласно WO 2012/007539; стимулятором растворимой гуанилатциклазы (sGC), таким как риоцигулат, и тирозинкиназы, таким как иматиниб, сорафениб и нилотиниб, и антагонистом эндотелина (например, мацитентан, босентан, ситаксентан и амбрисентан).
Дозировки соединений согласно настоящему изобретению зависят от целого ряда факторов, включая конкретное подлежащее лечению заболевание, тяжесть симптомов, путь введения, частоту интервала дозирования, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Предпочтительно, соединения формулы (I) можно вводить, например, в дозировке в диапазоне от 0,001 до 1000 мг в сутки, предпочтительно в пределах от 0,1 до 500 мг в сутки.
Если соединения формулы (I) вводят посредством ингаляционного пути, то предпочтительно их назначают в дозировке в диапазоне от 0,001 до 500 мг в сутки, предпочтительно в пределах от 0,1 до 100 мг в сутки.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, подходит для введения посредством ингаляции, например, в виде ингаляционных порошков, содержащих пропеллент дозированных аэрозолей или ингаляционных составов без пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к устройству, содержащему фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор для сухого порошка, дозированный ингалятор или небулайзер «мягкого аэрозоля».
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ И ПРИМЕРОВ
Общие детали экспериментов
Очистка методом хроматографии относится к очистке с использованием системы очистки CombiFlash® Companion или системы очистки Biotage SP1. В том случае, когда продукты очищали с использованием картриджа Isolute® SPE Si II, то маркировка «картридж Isolute SPE Si» относится к полипропиленовой колонке, предварительно заполненной несвязанным активированным силикагелем с неоднородными частицами среднего размера 50 мкм и номинальным размером пор 60Å. Фракции, содержащие целевой продукт (обнаруженные методом TLC и/или LCMS анализа), объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В том случае, когда использовали картридж SCX–2, то маркировка «картридж SCX–2» относится к полипропиленовой колонке Isolute®, предварительно заполненной не кэпированным по концевым фрагментам силикагелем, функционализированным пропилсульфоновой кислотой, в качестве сильного катионообменного сорбента. В том случае, когда для очистки использовали HPLC (очистка методом MDAP), содержащие целевой продукт фракции (обнаруженные методом TLC и/или LCMS анализа) объединяли, и удаляли растворитель с использованием Biotage EV10 Evaporator. В качестве альтернативы, объединенные содержащие продукт фракции лиофилизировали.
Спектры ЯМР получали на спектрометре Varian Unity Inova 400 с 5 мм зондом для инверсно–детектируемого тройного резонанса, работающем на частоте 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DRX 400 с 5 мм зондом TXI для инверсно–детектируемого тройного резонанса, работающем на частоте 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DPX 300 со стандартным 5 мм двухчастотным зондом, работающем на частоте 300 МГц, или на спектрометре Bruker Fourier 300 с 5 мм двухчастотным зондом, работающем на частоте 300 МГц, 300 МГц. Сдвиги приводили в м.д. относительно тетраметилсилана.
Химические названия для примеров и промежуточных продуктов получали с помощью Structure–To–Name Enterprise 12,0 CambridgeSoft (Perkin Elmer).
Растворы общеизвестных неорганических солей, использованные при выделении продуктов реакций, являются водными растворами. Если не указано иное, то термин «солевой раствор» относится к насыщенному водному раствору NaCl.
Способ 1 LCMS
Масс–спектрометр Waters Micromass ZQ2000 с обращенно–фазной C18 колонкой (100×2,1 мм Acquity BEH с размером частиц 1,7 мкм), поддержание при 40°C, элюирование – A: вода+0,1% муравьиной кислоты; B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 0,4 | 95 | 5 |
0,40 | 0,4 | 95 | 5 |
6,00 | 0,4 | 5 | 95 |
6,80 | 0,4 | 5 | 95 |
7,00 | 0,4 | 95 | 5 |
8,00 | 0,4 | 95 | 5 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ 2 LCMS
Масс–спектрометр Quattro Micro с обращенно–фазной C18 колонкой (100×2,1 мм Acquity BEH с размером частиц 1,7 мкм), поддержание при 40°C, элюирование – A: вода+0,1% муравьиной кислоты; B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 0,4 | 95 | 5 |
0,40 | 0,4 | 95 | 5 |
6,00 | 0,4 | 5 | 95 |
6,80 | 0,4 | 5 | 95 |
7,00 | 0,4 | 95 | 5 |
8,00 | 0,4 | 95 | 5 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ 3 LCMS
Масс–спектрометр Quattro Micro с обращенно–фазной C18 колонкой (50×2,1 мм Acquity BEH с размером частиц 1,7 мкм), поддержание при 50°C, элюирование – A: вода+0,1% муравьиной кислоты; B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 1 | 97 | 03 |
0,10 | 1 | 97 | 03 |
1,50 | 1 | 01 | 99 |
1,90 | 1 | 01 | 99 |
2,00 | 1 | 97 | 03 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ 4 LCMS
Квадрупольный масс–спектрометр Waters ZQ с обращенно–фазной C18 колонкой (30×4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), поддержание при 50°C, элюирование – A: вода+0,1% муравьиной кислоты; B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 2 | 95 | 05 |
0,30 | 2 | 95 | 05 |
4,30 | 2 | 05 | 95 |
5,30 | 2 | 05 | 95 |
5,80 | 2 | 95 | 05 |
6,00 | 2 | 95 | 05 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ 5 LCMS
Масс–спектрометр Waters ZMD с обращенно–фазной C18 колонкой (30×4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), поддержание при 50°C, элюирование – A: вода+0,1% муравьиной кислоты; B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 2 | 95 | 05 |
0,50 | 2 | 95 | 05 |
4,50 | 2 | 05 | 95 |
5,50 | 2 | 05 | 95 |
6,00 | 2 | 95 | 05 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ 6 LCMS
Масс–спектрометр QDa с обращенно–фазной C18 колонкой (50×2,1 мм Acquity CSH с размером частиц 1,7 мкм), поддержание при 40°C, элюирование – A: вода+0,1% муравьиной кислоты; B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 1 | 97 | 3 |
1,50 | 1 | 1 | 99 |
1,90 | 1 | 1 | 99 |
2,00 | 1 | 97 | 3 |
2,50 | 1 | 97 | 3 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ 7 LCMS
Масс–спектрометр QDa с обращенно–фазной C18 колонкой (50×2,1 мм Acquity CSH с размером частиц 1,7 мкм), поддержание при 40°C, элюирование – A: 95/5 вода/ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты; B: 95/5 ацетонитрил/вода+0,05% муравьиной кислоты.
Градиент:
Градиент – время | поток (мл/мин) | %A | %B |
0,00 | 1 | 99 | 1 |
1,50 | 1 | 1 | 99 |
1,90 | 1 | 1 | 99 |
2,00 | 1 | 99 | 1 |
Детекция – MS, UV PDA
Способ ионизации при проведении MS – электрораспыление (положительно/отрицательно заряженные ионы).
Способ MDAP (кислые условия)
Если не указано иное, то использовали следующие масс–селективные условия автоматизированной очистки (MDAP):
Система очистки Agilent Technologies 1260 Infinity с препаративной C18 колонкой XSELECT CSH (19×250 мм, 5 мкм OBD), поддержание при к.т.
Подвижная фаза A: 0,1% водная муравьиная кислота
Подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле
Скорость потока: 20 мл/мин
Программа градиента: 10%–95%, 22 мин, центрирована относительно конкретного целевого градиента
Образец: введение 20–60 мг/мл раствора в DMSO (+ необязательно муравьиная кислота и вода)
Способ MDAP (щелочные условия)
Если не указано иное, то использовали следующие масс–селективные условия автоматизированной очистки (MDAP):
Система очистки Agilent Technologies 1260 Infinity с препаративной C18 колонкой XSELECT CSH (19×250 мм, 5 мкм OBD), поддержание при к.т.
Подвижная фаза A: 0,1% водный аммиак
Подвижная фаза B: 0,1% аммиак в ацетонитриле
Скорость потока: 20 мл/мин
Программа градиента: 10%–95%, 22 мин, центрирована относительно конкретного целевого градиента
Образец: введение 20–60 мг/мл раствора в DMSO (+ необязательно муравьиная кислота и вода)
Способы SFC
Сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) проводили с использованием либо препаративной SFC–системы Waters Thar Prep100 (CO2 насос P200, насос модификатора 2545, УФ/Вид детектор 2998, жидкостной манипулятор 2767 с модулем пакетных инжекций), либо полупрепаративной системы Waters Thar Investigator (модуль подачи жидкости Waters, УФ/Вид детектор 2998, модуль–коллектор фракций Waters). Колонку и использованный способ изократического элюирования указывали для каждого соединения, и анализировали отдельные энантиомеры с использованием данных способов. Некоторые из соединений могли подвергаться второму процессу очистки для достижения целевого значения энантиомерной чистоты (> 90% э.и.).
Стереоизомеры разделяли методом SFC с использованием условий, указанных в описании. Разделенные стереоизомеры наименовали первым и вторым, и последующими изомерами в зависимости от порядка сбора пиков, полученных в процессе осуществления методики.
Например,
Соединение примера 4, полученное в виде смеси двух энантиомеров, разделяли методом SFC на два хроматографических пика и именовали:
4A | элюируемый первым энантиомер | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | Пример 4A Rt=2,4 мин (элюируемый первым энантиомер) |
4B | элюируемый вторым энантиомер | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат | Пример 4B Rt=3,7 мин (элюируемый вторым энантиомер) |
Соединение примера 72 получали в виде смеси четырех энантиомеров и разделяли методом SFC на четыре отдельных стереоизомерных пика и наименовали:
72A | первый стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 72A Rt=4,3 мин (элюируемый вторым пик на первой стадии разделения) первый собранный пик |
72B | второй стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 72B Rt=5,3 мин (элюируемый третьим пик на первой стадии разделения) второй собранный пик |
72C | третий стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 72C Rt=2,2 мин (элюируемый первым пик на второй стадии разделения) третий собранный пик |
72D | четвертый стереоизомер | 7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 72D Rt=3,9 мин (элюируемый вторым пик на второй стадии разделения) четвертый собранный пик |
По аналогии, соединение примера 104
104A | элюируемый первым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((метил((1–метилпиперидин–4–ил)метил)амино)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 104A Rt=3,6 мин (элюируемый первым пик на первой стадии разделения) первый собранный пик |
104B | элюируемый вторым энантиомер | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((метил((1–метилпиперидин–4–ил)метил)амино)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 104B Rt=4,5 мин (элюируемый вторым пик на первой стадии разделения, требуется дополнительная очистка) Rt=3,3 мин (после разделения и стадии очистки) второй собранный пик |
Сокращения, использованные в экспериментальном разделе:
Ac | ацетил |
ATP | аденозин–5′–трифосфат |
Boc | бензилоксикарбонил |
BSA | бычий сывороточный альбумин |
COMU | 1циано–2–этокси–2–оксоэтилиденаминоокси)диметиламино–морфолинокарбения гексафторфосфат |
DABAL | бис(триметилалюминий)–1,4–диазабицикло[2.2.2]октан |
DIBAL–H | диизобутила алюмогидрид |
DCM | дихлорметан |
DEA | диэтиламин |
DIPEA | диизопропилэтиламин |
DMF | N,N–диметилформамид |
DMAP | диметиламинопиридин |
DMSO | диметилсульфоксид |
EDC | N–(3–диметиламинопропил)–N′–этилкарбодиимид |
EtOH | этанол |
Et2O | диэтиловый эфир |
ч | час(ы) |
HATU | (1–[бис(диметиламино)метилен]–1H–1,2,3–триазоло[4,5–b]пиридиний–3–оксида гексафторфосфат) |
HPLC | высокоэффективная жидкостная хроматография |
IBX | 2–йодоксибензойная кислота |
LAH | лития алюмогидрид |
LCMS | жидкостная хроматография/масс–спектрометрия |
MD | масс–селективный |
MeCN | ацетонитрил |
MeOH | метанол |
мин | минута(ы) |
НМP | N–метилпирролидон |
Rt | время удерживания |
к.т. | комнатная температура |
SFC | сверхкритическая жидкостная хроматография |
SM | исходное вещество |
TEA | триэтиламин |
TFA | трифторуксусная кислота |
THF | тетрагидрофуран |
Tf | трифтат |
TRIS | 2–амино–2–(гидроксиметил)–1,3–пропандиол |
Ts | тозил |
В последующих методиках некоторые из исходных веществ идентифицированы при помощи указаний на номер или стадию «промежуточного продукта» или «примера». Это приводится исключительно с целью облегчения прочтения.
Многие из соединений, описанных в последующих примерах, были получены из стереохимически чистых исходных веществ, например, с 95% э.и.
Если получение исходных веществ не описано, то они являются коммерчески доступными, известны из литературы или легко получаемы специалистами в данной области техники с использованием стандартных методик.
Стереохимию соединений в примерах (там, где это указано) устанавливали, исходя из предположения, что абсолютная конфигурация в расщепленных стереогенных центрах исходных веществ поддерживается на протяжении любых последующих реакционных условий.
Если приводится ссылка на использование «сходной» или «аналогичной» методики, то специалистам в данной области техники следует понимать, что такая методика может претерпевать незначительные изменения, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, продолжительности реакции, условий выделения продукта реакции или условий хроматографического разделения.
Настоящее изобретение будет описано далее последующими примерами.
Получение промежуточных продуктов 1A – 1H
Промежуточный продукт 1A
N–(Изохинолин–6–ил)–3–оксобутанамид (промежуточный продукт 1A)
трет–Бутил–ацетоацетат (1,82 мл, 11 ммоль) и изохинолин–6–амин (1,44 г, 10 ммоль) в MeCN (10 мл) герметизировали в реакционной пробирке и нагревали до 120ºC в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали затем растирали со смесью MeCN и диэтилового эфира с получением не совсем белого твердого вещества (1,50 г). Хотя это вещества содержало приблизительно 10% SM, его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (способ 3): Rt=0,46 мин, m/z 229 [M+H]+
Промежуточные примеры 1B, 1C и 1D получали с использованием методики, сходной с описанной для промежуточного продукта 1A, путем варьирования амина, в соответствии с представленной ниже таблицей.
Промежуточный продукт | Структура/химическое название | Амин | LCMS |
1B | N–(1H–индазол–5–ил)–3–оксобутанамид |
1H–индазол–5–амин |
Rt=2,03 мин, m/z 218,1 [M+H]+ (способ 5) |
1C | N–([1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридин–7–ил)–3–оксобутанамид |
[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридин–7–амин |
Rt=0,37 мин, m/z 219,2 [M+H]+ (способ 5) |
1D | N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–3–оксобутанамид |
6–фтор–1H–индазол–5–амин |
Rt=1,90 мин, m/z [M–H]– 234,3 (способ 5) |
Промежуточный продукт 1E
3Циклопропил–N–(изохинолин–6–ил)–3–оксопропанамид (промежуточный продукт 1E)
6–Аминоизохинолин (1,0 г, 6,94 ммоль) нагревали в метил–3–циклопропил–3–оксопропаноате (5 мл) при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем наносили на слой силикагеля и промывали DCM, затем элюировали с использованием 5% метанола в DCM. Эту фракцию упаривали, и подвергали полученный неочищенный продукт хроматографии на картридже с 100г Si, элюируя 0–5% метанола в DCM. Продукт получали в виде коричневого масла (880 мг).
LCMS (способ 6): Rt=0,67 мин, m/z 255,1 [M+H]+
Промежуточные продукты 1F и 1G
Следующие промежуточные продукты 1F и 1G получали сходным способом из представленных исходных веществ.
Пром. пр. | Структура | Исходные вещества | LCMS |
1F | метил–4–метокси–3–оксобутаноат и 6–аминоизохинолин | Rt=0,58 мин, m/z 259,1 [M+H]+ (способ 6) |
|
1G | метил–3–оксобутаноат и 1,6–нафтиридин–2–амин | Rt=0,37 мин, m/z 230,1 [M+H]+ (способ 6) |
Промежуточный продукт 1H
Стадия A
2–(3–Бромфенил)пропаннитрил (промежуточный продукт 1H–a)
Суспензию трет–бутоксида калия (5,64 г, 50,26 ммоль) в трет–бутаноле (25 мл) добавляли к раствору 3’–бромацетофенона (3,16 мл, 25,13 ммоль) и пара–толуолсульфонилметилизоцианида (5,89 г, 30,16 ммоль) в безводном DME (75 мл) на бане со льдом в атмосфере аргона, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°C. Спустя 1 ч, баню со льдом удаляли и перемешивали смесь при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (60 мл), и реакционную смесь экстрагировали дважды изогексаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на картридже с 220 г Si, элюируя 0–10% этилацетата в изогексане. Продукт получали в виде почти бесцветной жидкости (2,1 г).
LCMS (способ 6): Rt=1,36 мин, массу иона не наблюдали
¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52–7,50 (м, 1H), 7,49–7,45 (м, 1H), 7,31–7,28 (м, 1H), 7,27–2,56 (м, 1H), 3,88 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 1,65 (д, J=1,64 Гц, 3H).
Стадия B
2–(3–Бромфенил)пропан–1–амин (промежуточный продукт 1H–b)
Комплекс борана и диметилсульфида (2M в THF, 7,29 мл, 14,57 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 1H–a (1,02 мл, 4,86 ммоль) в безводном THF (10 мл) при к.т. в атмосфере аргона, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли отстаиваться при к.т. в течение ночи, затем гасили путем добавления по каплям 6 M HCl (4 мл), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением 6 N NaOH, а затем трижды экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Продукт получали в виде жидкости соломенного цвета (981 мг).
LCMS (способ 6): Rt=0,76 мин, m/z 214,1/216,1 [M+H]+
Стадия C
N–(2–(3–Бромфенил)пропил)формамид (промежуточный продукт 1H–c)
Раствор промежуточного продукта 1H–b (980 мг, 4,579 ммоль) в этилформиате (1,8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 64 ч, а затем охлаждали до к.т. и упаривали. Неочищенный продукт получали в виде коричневого масла (934 мг).
LCMS (способ 6): 1,20 мин, m/z 242,1/244,1 [M+H]+
Стадия D
6–Бром–4–метил–3,4–дигидроизохинолин (промежуточный продукт 1H–d)
Полифосфорную кислоту (13,8 г) добавляли к промежуточному продукту 1H–c (930 мг, 3,84 ммоль), и нагревали смесь to 160°C. Затем, добавляли пентоксид фосфора (1,24 г, 8,77 ммоль), и продолжали нагревание в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем осторожно обрабатывали льдом, и растворяли присутствующую плотную черную смолу путем постоянного подщелачивания добавлением 6 N раствора гидроксида натрия и DCM. Водную фазу дважды экстрагировали DCM, а затем органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на картридже с 25 г Si, элюируя 10–25% этилацетата в изогексане. Элюируемый первым пик представлял собой коричневое масло, что соответствовало целевому продукту (254 мг).
LCMS (способ 6): 0,58 мин, m/z 224,0/226,0 [M+H]+
¹H–ЯМР (237297) (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,87–3,78 (м, Гц, 1H), 3,56–3,47 (м, 1H), 2,94–2,83 (м, 1H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Стадия E
6–Бром–4–метилизохинолин (промежуточный продукт 1H–e)
Диоксид марганца (8,15 г, 93,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 1H–d (1,40 г, 6,25 ммоль) в 1,4–диоксане (85 мл), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали путем фильтрования через Celite®, промывая DCM. Фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта в виде оранжевой жидкости с содержанием небольшого количества твердого вещества (850 мг), которое использовали непосредственно в следующей реакции.
LCMS (способ 6): 0,86 мин, m/z 222,0/224,0 [M+H]+
Стадия F
N–(4–Метилизохинолин–6–ил)–3–оксобутанамид (промежуточный продукт 1H)
Промежуточный продукт 1H–e (560 мг, 2,25 ммоль), ацетоацетамид (255 мг, 2,25 ммоль), Xantphos (146 мг, 0,25 ммоль), карбонат цезия (1,64 г, 5,04 ммоль) и Pd2(dba)3 (231 мг, 0,25 ммоль) в 1,4–диоксане (10 мл) дегазировали, а затем нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, промывали метанолом, а затем упаривали. Остаток распределяли между водой и DCM, и разделяли фазы. Органические фазы подвергали хроматографии на картридже с 80 г Si, элюируя 0–10% 2M метанольного аммиака в DCM. Промежуточный продукт 1H получали в виде оранжевого твердого вещества (195 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS (способ 6): 0,69 мин, m/z 243,1 [M+H]+
Пример 1
Этил–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат (Пример 1)
Смесь промежуточного продукта 1A (398 мг, 1,74 ммоль), этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилата (295 мг, 1,9 ммоль) и 4–(трифторметил)бензальдегида (330 мг, 1,9 ммоль) в DMF (3 мл) нагревали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., и добавляли LiCl (4% водн., 10 мл), а затем DCM (10 мл). Органическую фазу, которая содержала суспензию твердого вещества, разделяли, а затем фильтровали. Раствор сушили (Na2SO4) и упаривали с получением целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (330 мг). Часть неочищенного продукта (100 мг) очищали методом MDAP (кислые условия) с получением чистого Примера 1 в виде белого твердого вещества (62 мг).
LCMS (способ 1): Rt=3,47 мин, m/z 522,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,12 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72–7,67 (м, 4H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,27–4,16 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Примеры 2–40 и Примеры 113–117
Следующие Примеры получали методиками, аналогичными использованным в Примере 1, путем варьирования промежуточным продуктом 1A, 4–(трифторметил)бензальдегидом и этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилатом, соответственно, причем промежуточный продукт 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G или 1H, альдегид и аминосодержащий гетероцикл представлены ниже в таблице.
Прим. | Структура | Промежуточный продукт 1X/альдегид/аминосодержащий гетероцикл | 1H–ЯМР | LCMS |
2 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)–фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,95 (с, 1H,), 9,78 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,01–7,97 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46–7,36 (м, 4H), 6,69 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,27–4,16 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,89 мин, m/z 511,2 [M+H]+ (способ 2) |
3 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/4–метилбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,02–7,97 (м, 2H), 7,45–7,37 (м, 2H), 7,08 (с, 4H), 6,56 (с, 1H), 45,98 (с, 1H), 4,26–4,15 (м, 2H), 2,22 (с, 6H), 1,24 (дд, J=7,1, 7,1 Гц, 3H). | Rt=3,73 мин, m/z 457,2 [M+H]+ (способ 1) |
4 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,68–9,65 (м, 2H), 7,99–7,97 (м, 2H), 7,46–7,34 (м, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 7,16–7,10 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,27–4,16 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H). | Rt=3,56 мин, m/z 461,3 [M+H]+ (способ 1) |
5 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(6–хлорпиридин–3–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/6–хлор–никотинальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,95 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,99–7,97 (м, 2H), 7,67–7,64 (м, 1H), 7,51–7,43 (м, 2H), 7,38–7,34 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,27–4,16 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,30 мин, m/z 478,1 [M+H]+ (способ 2) |
6 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(3–метоксифенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/3–метокси–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,03–7,98 (м, 2H), 7,46–7,38 (м, 2H), 7,21 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,83–6,80 (м, 1H), 6,74–6,67 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,28–4,15 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,48 мин, m/z 473,2 [M+H]+ (способ 2) |
7 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–хлор–2–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/4–хлор–2–фторбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,76–9,74 (м, 2H), 7,99–7,97 (м, 2H), 7,46–7,33 (м, 3H), 7,26–7,23 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,27–4,15 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,80 мин, m/z 495,1 [M+H]+ (способ 2) |
8 | этил–7–(бензо[d]тиазол–2–ил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1A/бензотиазол–2–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,27–10,24 (м, 2H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76–7,68 (м, 2H), 7,51–7,39 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,29–4,18 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,20 мин, m/z 511,2 [M+H]+ (способ 1) |
9 | этил–7–(4–гидроксифенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1A/4–гидрокси–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72–7,66 (м, 2H), 7,05–7,02 (м, 2H), 6,67–6,63 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,27–4,16 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=2,55 мин, m/z 470,2 [M+H]+ (способ 1) |
10 | этил–7–(3–фтор–4–гидроксифенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–гидрокси–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72–7,67 (м, 2H), 6,96–6,82 (м, 3H), 6,56 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,28–4,17 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=2,62 мин, m/z 488,2 [M+H]+ (способ 1) |
11 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/тетрагидропиран–4–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,49–7,48 (м, 2H), 5,94 (с, 1H), 5,45 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,32–4,20 (м, 2H), 3,83–3,73 (м, 2H), 3,22–3,12 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,08–2,00 (м, 1H), 1,69–1,57 (м, 1H), 1,47 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,19 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,00–0,88 (м, 1H). | Rt=2,98 мин, m/z 451,2 [M+H]+ (способ 2) |
12 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(1–метилпиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/1–метилпиперидин–4–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,49–7,47 (м, 2H), 5,92 (с, 1H), 5,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,32–4,20 (м, 2H), 2,71–2,66 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,71–1,62 (м, 4H), 1,51 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,31–1,23 (м, 4H), 0,97–0,85 (м, 1H). | Rt=2,26 мин, m/z 464,2 [M+H]+ (способ 2) |
13 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–изобутил–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/3–метил–бутиральдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,48–7,47 (м, 2H), 5,92 (с, 1H), 5,52 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,32–4,20 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,80–1,57 (м, 3H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,82 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,73 (д, J=6,4 Гц, 3H). | Rt=3,63 мин, m/z 423,2 [M+H]+ (способ 2) |
14 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–циклогексил–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/циклогексан–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,95 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,49–7,47 (м, 2H), 5,91 (с, 1H), 5,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,32–4,20 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,81–1,74 (м, 1H), 1,65–1,54 (м, 4H), 1,37–1,28 (м, 4H), 1,15–0,93 (м, 4H), 0,71–0,62 (м, 1H). | Rt=3,92 мин, m/z 449,2 [M+H]+ (способ 2) |
15 | этил–6–([1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридин–7–илкарбамоил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1C/3–фтор–4–(трифтор–метил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,09–10,05 (м, 2H), 9,10 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,46–8,44 (м, 1H), 8,00–7,98 (м, 1H), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,29–7,21 (м, 2H), 7,02 (дд, J=1,9, 7,4 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,28–4,16 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,25 (дд, J=7,1, 7,1 Гц, 3H). | Rt=3,56 мин, m/z 530,2 [M+H]+ (способ 1) |
16 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–3–циано–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–4–циано–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,97 (с, 1H), 10,68 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,99–7,97 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,47–7,42 (м, 3H), 7,34 (дд, J=1,7, 8,9 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,33–4,22 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=4,20 мин, m/z 536,2 [M+H]+ (способ 1) |
17 | этил–6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–4–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=1,8, 8,9 Гц, 1H), 7,27–7,23 (м, 2H), 7,13 (дд, J=8,9, 8,9 Гц, 2H), 6,51 (с, 1H), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,29 (дд, J=7,1, 7,1 Гц, 3H). | Rt=3,82 мин, m/z 461,2 [M+H]+ (способ 1) |
18 | 3–циано–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/5–амино–1H–пиразол–4–карбонитрил | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 10,38 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 7,98 (с, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=1,8, 8,9 Гц, 1H), 7,29–7,25 (м, 2H), 7,14 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 6,53 (с, 1H), 2,22 (с, 3H). | Rt=3,31 мин, m/z 414,2 [M+H]+ (способ 2) |
19 | 7–(4–фторфенил)–N6–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/5–амино–1H–пиразол–4–карбоксамид | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,00–7,97 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,46–7,34 (м, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 7,15–7,09 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 2,28 (с, 3H). | Rt=2,79 мин, m/z 432,3 [M+H]+ (способ 1) |
20 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–2–(4–метоксифенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/3–(4–метоксифенил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,92 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,00 (д, J=15,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45–7,38 (м, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 7,14–7,08 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,59 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,23 (с, 3H). | Rt=4,02 мин, m/z 495,3 [M+H]+ (способ 1) |
21 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–2–(2–метоксифенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/3–(2–метоксифенил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,00 (д, J=16,1 Гц, 2H), 7,76–7,73 (м, 1H), 7,45–7,40 (м, 2H), 7,29–7,23 (м, 3H), 7,14–7,05 (м, 3H), 6,95–6,90 (м, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,24 (с, 3H). | Rt=4,08 мин, m/z 495,3 [M+H]+ (способ 1) |
22 | 3–бром–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/4–бром–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 7,98–7,96 (м, 2H), 7,45–7,35 (м, 3H), 7,25–7,20 (м, 2H), 7,14–7,08 (м, 2H), 6,51 (с, 1H), 2,25 (с, 3H). | Rt=3,59 мин, m/z 467,1/469,1 [M+H]+ (способ 1) |
23 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/1H–тетразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,95 (с, 1H), 10,78–10,69 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 7,98–7,93 (м, 2H), 7,46–7,29 (м, 4H), 7,21–7,15 (м, 2H), 6,88 (с, 1H), 2,22 (с, 3H). | Rt=3,04 мин, m/z 391,2 [M+H]+ (способ 1) |
24 | 7–(4–хлорфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–хлорбензальдегид/1H–тетразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 10,76 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 7,99–7,95 (м, 2H), 7,46–7,33 (м, 6H), 6,89 (с, 1H), 2,24 (с, 3H). | Rt=3,27 мин, m/z 407,1 [M+H]+ (способ 2) |
25 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/1H–тетразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,97 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,00–7,95 (м, 2H), 7,82 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 2H), 7,33 (дд, J=1,8, 8,9 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 2,25 (с, 3H). | Rt=3,62 мин, m/z 459,1 [M+H]+ (способ 1) |
26 | 7–(2–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/2–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/1H–тетразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 10,91 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 7,99–7,95 (м, 2H), 7,74 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,69–7,60 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=1,9, 9,0 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 2,24 (с, 3H). | Rt=3,57 мин, m/z 459,1 [M+H]+ (способ 1) |
27 | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–(трифторметил)–бензальдегид/1H–тетразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,97 (с, 1H), 10,80 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 7,99–7,95 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,35–7,31 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 2,25 (с, 3H). | Rt=3,49 мин, m/z 441,2 [M+H]+ (способ 2) |
28 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–2,5–диметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/3–метил–1H–пиразол–5–амин | 1H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96–12,89 (м, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 7,99–7,96 (м, 2H), 7,44–7,35 (м, 2H), 7,21–7,16 (м, 2H), 7,12–7,06 (м, 2H), 6,43 (с, 1H), 5,38 (с, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,02 (с, 3H). | Rt=3,04 мин, m/z 403,1 [M+H]+ (способ 1) |
29 | 2–(трет–бутил)–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/3–(трет–бутил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,92 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,14–7,06 (м, 4H), 6,55 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,17 (с, 9H). | Rt=3,96 мин, m/z 445,3 [M+H]+ (способ 1) |
30 | 2–бром–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/3–бром–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,68–9,65 (м, 2H), 7,98–7,96 (м, 2H), 7,45–7,33 (м, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 7,16–7,10 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 5,70 (с, 1H), 2,20 (с, 3H). | Rt=3,53 мин, m/z 465,1/467,0 [M+H]+ (способ 1) |
31 | 2–циано–7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–фторбензальдегид/3–циано–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 7,98–7,96 (м, 2H), 7,44–7,34 (м, 2H), 7,31–7,27 (м, 2H), 7,18–7,12 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 2,23 (с, 3H). | Rt=3,52 мин, m/z 414,1 [M+H]+ (способ 2) |
32 | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/6–хлор–никотинальдегид/3–(трифторметил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,99–7,97 (м, 2H), 7,71–7,67 (м, 1H), 7,52 –7,43 (м, 2H), 7,38–7,33 (м, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 2,24 (с, 3H). | Rt=3,77 мин, m/z 474,1 [M+H]+ (способ 2) |
33 | N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(1–метилпиперидин–4–ил)–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/1–метилпиперидин–4–карбальдегид/3–(трифторметил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,48–7,47 (м, 2H), 5,90 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 2,75–2,67 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,73–1,48 (м, 5H), 1,32–1,25 (м, 1H), 0,94–0,82 (м, 1H). | Rt=2,52 мин, m/z 460,2 [M+H]+ (способ 2) |
34 | 2–циано–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–(трифторметил)–бензальдегид/3–циано–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,95 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,98–7,97 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46–7,42 (м, 3H), 7,36 (дд, J=1,7, 8,7 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 2,22 (с, 3H). | Rt=3,99 мин, m/z 464,1 [M+H]+ (способ 1) |
35 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(метоксиметил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1B/4–(трифторметил)–бензальдегид/3–(метоксиметил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45–7,31 (м, 4H), 6,58 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 4,19 (д, J=3,8 Гц, 2H), 3,19 (с, 3H), 2,21 (с, 3H). | Rt=3,64 мин, m/z 483,3 [M+H]+ (способ 1) |
36 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(метоксиметил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/3–(метоксиметил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,40–8,38 (м, 1H), 8,27 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,22–7,16 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,22–4,20 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). | Rt=3,21 мин, m/z 512,2 [M+H]+ (способ 1) |
37 | 2–(2–(диметиламино)этил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–трифторметил–бензальдегид/3–(2–(диметиламино)–этил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 2H), 8,29–8,26 (м, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,66 (м, 4H), 7,19–7,10 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 2,57–2,52 (м, 2H), 2,45–2,37 (м, 2H), 2,13 (с, 6H). | Rt=2,42 мин, m/z 539,1 [M+H]+ (способ 1) |
38 | 7–(1H–индол–6–ил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(метоксиметил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Промежуточный продукт 1A/1H–индол–6–карбальдегид/3–(метоксиметил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,99 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,36 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73–7,62 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28–7,26 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,84 (дд, J=1,5, 8,3 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,32–6,30 (м, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,17 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). | Rt=2,68 мин, m/z 465,3 [M+H]+ (способ 1) |
39 | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(трифторметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1D/6–хлор–никотинальдегид/3–(трифторметил)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 13,09 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,77–7,69 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 2,29 (с, 3H). | Rt=3,93 мин, m/z 492,2 [M+H]+ (способ 1) |
40 | N–(6–фтор–1H–индазол–5–ил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидротетразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1D/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/1H–тетразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 13,11 (с, 1H), 10,92 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,87–7,81 (м, 1H), 7,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,46–7,36 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 2,30 (с, 3H). | Rt=3,74 мин, m/z 477,2 [M+H]+ (способ 1) |
113 | этил–6–((1,6–нафтиридин–2–ил)карбамоил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1G/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,82 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,38 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,28–4,16 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,65 мин, m/z 541,1 [M+H]+ (способ 1) |
114 | этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–6–((4–метилизохинолин–6–ил)карбамоил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1H/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–3–амино–1H–пиразол–5–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,28 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,80–7,74 (м, 2H), 7,32–7,24 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,29–4,17 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,29–2,28 (м, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,43 мин, m/z 554,2 [M+H]+ (способ 1) |
115 | этил–7–(4–(дифторметил)–3–фторфенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
Промежуточный продукт 1A/4–(дифторметил)–3–фторбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72–7,68 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22–7,13 (м, 3H), 6,68 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,28–4,17 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,09 мин, m/z 522,3 [M+H]+ (способ 1) |
116 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(оксетан–3–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/3–(оксетан–3–ил)–1H–пиразол–5–амин | 1H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,77–7,68 (м, 3H), 7,22–7,16 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 4,80 (ддд, J=8,4, 5,6, 2,7 Гц, 2H), 4,60 (ддд, J=6,7, 5,6, 0,9 Гц, 2H), 4,11 (ддд, J=15,4, 8,4, 7,0 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H). | Rt=0,63 мин, m/z 523,7 [M+H]+ (способ 7) |
117 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(метилтио)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/3–(метилтио)–1H–пиразол–5–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,78–7,67 (м, 3H), 7,21 (д, J=9,7 Гц, 2H), 6,58 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). | Rt=3,38 мин, m/z 514,2 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 41
Стадия A
6–(трет–Бутил)–2–этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксилат (промежуточный продукт 41A)
Этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат (1,55 г, 10 ммоль), трет–бутилацетоацетат (1,65 мл, 10 ммоль), 3–фтор–(4–трифторметил)бензальдегид (1,92 г, 10 ммоль) и бикарбонат натрия (2,52 г, 30 ммоль) нагревали при 70ºC в DMF (3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, а затем распределяли межу этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Затем, водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл), объединенные органические фазы сушили путем пропускания через гидрофобную фритту, и упаривали с получением оранжевого масла. Остаток растворяли в минимальном количестве DCM и наносили на картридж с 50 г Si. Продукт элюировали 0–50% этилацетатом в циклогексане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением бледно–желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с этилацетатом/циклогексаном с получением белого твердого вещества (1,25 г).
LCMS (способ 3): Rt=1,36 мин, m/z 470,5 [M+H]+
Стадия B
2–(Этоксикарбонил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоновая кислота (промежуточный продукт 41B)
Пример 41A (1,25 г, 2,66 ммоль) растворяли в DCM (75 мл). Медленно добавляли триметилсилила трифторметансульфонат (0,96 мл, 5,33 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (0,74 мл, 5,33 ммоль), и выливали реакционную смесь в воду. Органический слой разделяли, сушили путем пропускания через гидрофобную фритту и упаривали с получением белого твердого вещества. Продукт растирали с этилацетатом/диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества, (0,67 г)
LCMS (способ 3): Rt=1,06 мин, m/z 414,3 [M+H]+
Стадия C
Этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–6–(тиено[3,2–c]пиридин–2–илкарбамоил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат (Пример 41)
Промежуточный продукт 41B (104 мг, 0,252 ммоль) и тиено[3,2–c]пиридин–2–амин (69 мг, 0,460 ммоль) растворяли в DMF (2 мл), и добавляли DIPEA (88 мкл, 0,504 ммоль) и HATU (105 мг, 0,276 ммоль). Раствор оставляли отстаиваться при к.т. в течение ночи, а затем распределяли смесь между этилацетатом (15 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на картридже с 25 г Si, элюируя 0–5% DCM в метаноле. Целевой продукт получали в виде белого твердого вещества (30 мг).
LCMS (способ 1): Rt=3,48 мин, m/z 546,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 11,26 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,86–7,74 (м, 2H), 7,30–7,22 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,29–4,17 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 42
Следующее соединение получали методиками, аналогичными использованным в Примере 41, варьируя амином на стадии C, как это представлено ниже в таблице.
Прим. | Структура | Амин | 1H–ЯМР | LCMS |
42 | этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–6–(тиено[2,3–c]пиридин–2–илкарбамоил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат |
тиено[2,3–c]пиридин–2–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 11,37 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,34 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,30–7,22 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,29–4,17 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). | Rt=3,49 мин, m/z 546,2 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 43
2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)–фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 43)
Суспензию Примера 1 (230 мг, 0,46 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона и охлаждали до 0ºC. По каплям добавляли раствор 2M алюмогидрида лития в THF (0,7 мл, 1,35 ммоль), и оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до к.т. Спустя 3 ч, реакционную смесь гасили добавлением воды (0,5 мл), 1N гидроксида натрия (0,5 мл), и затем воды (2 мл). Продукт экстрагировали введением в этилацетат (10 мл), и сушили органические экстракты путем пропускания через гидрофобную фритту. После выпаривания растворителя, неочищенный продукт подвергали хроматографии на картридже с 25 г Si, элюируя 0–10% метанола в DCM. Целевой продукт получали в виде желтого твердого вещества (89 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,80 мин, m/z 480,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72–7,64 (м, 4H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,96 (дд, J=5,9, 5,9 Гц, 1H), 4,26 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H).
Примеры 44–71 и Примеры 118–119
Следующие Примеры получали по аналогии с Примером 43 путем восстановления соответствующего сложного этилового эфира до гидроксиметила. Поскольку требуемые промежуточные сложные эфиры не описаны в Примерах, они могут быть получены в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 1, с использованием исходных веществ, представленных ниже в таблице.
Прим. | Структура | Получено из | 1H–ЯМР | LCMS |
44 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(1–метил–1H–индол–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/1–метил–1H–индол–4–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,95 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,35 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,24–8,20 (м, 1H), 7,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=2,1, 8,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,91–6,87 (м, 2H), 6,37 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 4,90–4,85 (м, 1H), 4,20–4,17 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,23 (с, 3H). | Rt=2,36 мин, m/z 465,0 [M+H]+ (способ 1) |
45 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(1–метил–1H–бензо[d]имидазол–6–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/1–метил–1H–бензо[d]имидазол–6–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,37 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,69 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,28 (с, 3H). | Rt=2,52 мин, m/z 466,0 [M+H]+ (способ 1) |
46 | 7–(бензо[b]тиофен–6–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/бензо[b]тиофен–6–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,01 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,36 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,80–7,65 (м, 5H), 7,36 (дд, J=0,7, 5,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=1,6, 8,3 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 4,94 (с, 1H), 4,24 (с, 2H), 2,29–2,28 (м, 3H). | Rt=2,51 мин, m/z 468,0 [M+H]+ (способ 1) |
47 | 7–(4–хлор–3–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–хлор–3–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,23 (м, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69–7,60 (м, 4H), 7,46 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,98 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H). | Rt=2,95 мин, m/z 514,0 [M+H]+ (способ 1) |
48 | 7–((3r,5r,7r)–адамантан–1–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/адамантан–1–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,55–5,54 (м, 1H), 5,11 (с, 1H), 4,40–4,31 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,89–1,79 (м, 4H), 1,69–1,30 (м, 12H). | Rt=3,12 мин, m/z 470,1 [M+H]+ (способ 1) |
49 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(2–фенилоксазол–5–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/2–фенилоксазол–5–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,32–8,31 (м, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83–7,79 (м, 2H), 7,74 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,49–7,44 (м, 3H), 7,16 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,31 (с, 3H). | Rt=2,50 мин, m/z 479,0 [M+H]+ (способ 1) |
50 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(3–феноксифенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–феноксибензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,97 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 9,15 (м, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,01 (d J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,26 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,22–7,16 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,89–6,77 (м, 5H), 6,52 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,96 (ушир.с, 1H), 4,28 (с, 2H), 2,23 (с, 3H). | Rt=2,91 мин, m/z 504,1 [M+H]+ (способ 1) |
51 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(3–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,23–8,22 (м, 1H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69–7,65 (м, 2H), 7,60–7,44 (м, 4H), 6,61 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,97 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,26 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H). | Rt=2,66 мин, m/z 480,0 [M+H]+ (способ 1) |
52 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(2–фенилтиазол–5–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/2–фенилтиазол–5–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,40–8,37 (м, 1H), 8,32 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85–7,82 (м, 2H), 7,77–7,67 (м, 3H), 7,46–7,43 (м, 3H), 6,91 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,31 (с, 3H). | Rt=2,62 мин, m/z 495,2 [M+H]+ (способ 1) |
53 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–фенэтил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–фенилпропаналь/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,42–8,38 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,80–7,71 (м, 2H), 7,21–7,04 (м, 5H), 5,53 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 4,36 (д, J=1,2 Гц, 2H), 2,76–2,65 (м, 1H), 2,31–2,13 (м, 5H), 1,93–1,83 (м, 1H). | Rt=2,67 мин, m/z 440,3 [M+H]+ (способ 1) |
54 | 7–(4–(трет–бутил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–(трет–бутил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,99 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,65 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,52 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,95 (дд, J=5,9, 5,9 Гц, 1H), 4,27–4,25 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,19 (с, 9H). | Rt=3,02 мин, m/z 468,3 [M+H]+ (способ 1) |
55 | 7–(4–бром–3–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–бром–3–фтор–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,99 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71–7,60 (м, 3H), 7,09 (дд, J=2,0, 9,5 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=1,9, 8,3 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,26 (с, 2H), 2,26 (с, 3H). | Rt=2,68 мин, m/z 508,1/510,1 [M+H]+ (способ 1) |
56 | 7–(2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/2,3–дифтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,10 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,69–7,65 (м, 2H), 7,57 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,98 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H). | Rt=2,89 мин, m/z 516,2 [M+H]+ (способ 1) |
57 | 7–(4–хлор–3–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–хлор–3–фторбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,99 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71–7,66 (м, 2H), 7,51 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,15–7,04 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,97 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,26 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H). | Rt=2,63 мин, m/z 464,2 [M+H]+ (способ 1) |
58 | 7–(3–фтор–4–метилфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–метил–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,97 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72–7,66 (м, 2H), 7,19–7,13 (м, 1H), 6,94 (дд, J=1,6, 7,7 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=1,5, 10,6 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,97 (ушир.с, 1H), 4,26 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,12 (с, 3H). | Rt=2,57 мин, m/z 444,2 [M+H]+ (способ 1) |
59 | 7–(2–фтор–4–метилфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/2–фтор–4–метил–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,37 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69–7,64 (м, 2H), 7,07–7,02 (м, 1H), 6,91–6,85 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,94 (ушир.с, 1H), 4,24 (с, 2H), 2,23 (д, J=0,4 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H). | Rt=2,46 мин, m/z 444,2 [M+H]+ (способ 1) |
60 | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/2,3–дигидро–1H–инден–2–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,09 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,41–8,36 (м, 2H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,12–7,00 (м, 4H), 5,67 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,54 (с, 1H), 4,93 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,13 (дд, J=10,1, 14,9 Гц, 1H), 2,81–2,66 (м, 3H), 2,48–2,42 (м, 1H), 2,22 (с, 3H). | Rt=2,78 мин, m/z 452,3 [M+H]+ (способ 1) |
61 | 7–(4–бромфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–бромбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,98 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71–7,65 (м, 2H), 7,48–7,45 (м, 2H), 7,14–7,11 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,95 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H). | Rt=2,63 мин, m/z 490,2/492,1 [M+H]+ (способ 1) |
62 | 7–(4–хлорфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–хлорбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,98 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72–7,65 (м, 2H), 7,35–7,32 (м, 2H), 7,20–7,17 (м, 2H), 6,52 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 4,95 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H). | Rt=2,56 мин, m/z 446,2 [M+H]+ (способ 1) |
63 | 2–(гидроксиметил)–7–(1H–индол–6–ил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/1H–индол–6–карбальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,98 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,36 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=2,0, 9,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,86 (дд, J=1,4, 8,2 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,91 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,24 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H). | Rt=2,39 мин, m/z 451,2 [M+H]+ (способ 1) |
64 | 7–(4–хлор–2–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–хлор–2–фтор–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,24 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69–7,65 (м, 2H), 7,34–7,30 (м, 1H), 7,21–7,18 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,96 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,24 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H). | Rt=2,57 мин, m/z 464,2 [M+H]+ (способ 1) |
65 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,23–7,16 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,98 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,27 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H). | Rt=2,89 мин, m/z 498,2 [M+H]+ (способ 1) |
66 | 2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1A/4–метилбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,94 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,37 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72–7,65 (м, 2H), 7,06–7,04 (м, 4H), 6,49 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 4,93 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H). | Rt=2,49 мин, m/z 426,3 [M+H]+ (способ 1) |
67 | 2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 3 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,92 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,01–7,95 (м, 2H), 7,44–7,36 (м, 2H), 7,06–7,05 (м, 4H), 6,42 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,94–4,90 (м, 1H), 4,24 (д, J=3,4 Гц, 2H), 2,21–2,19 (м, 6H). | Rt=2,87 мин, m/z 415,2 [M+H]+ (способ 1) |
68 | 7–(4–хлор–2–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 7 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,92 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,44–7,30 (м, 3H), 7,21–7,18 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,94 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,23 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H). | Rt=2,97 мин, m/z 453,1 [M+H]+ (способ 1) |
69 | 2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 2 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,92 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 7,99–7,96 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44–7,33 (м, 4H), 6,54 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,94 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H). | Rt=3,10 мин, m/z 469,1 [M+H]+ (способ 2) |
70 | 7–(6–хлорпиридин–3–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 5 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,97–7,96 (м, 2H), 7,60 (дд, J=2,5, 8,3 Гц, 1H), 7,48–7,34 (м, 3H), 6,47 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,95 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H). | Rt=2,48 мин, m/z 436,1 [M+H]+ (способ 2) |
71 | 7–(4–фторфенил)–2–(гидроксиметил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 4 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,96–12,88 (м, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 7,99–7,96 (м, 2H), 7,44–7,34 (м, 2H), 7,23–7,18 (м, 2H), 7,12–7,06 (м, 2H), 6,46 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,25 (с, 2H), 2,21 (с, 3H). | Rt=2,69 мин, m/z 419,2 [M+H]+ (способ 1) |
118 | 5–циклопропил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1E/3–фтор–4–трифтор–метилбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,16 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,21–7,17 (м, 2H), 6,41 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,25 (с, 2H), 2,38–2,30 (м, 1H), 0,89–0,73 (м, 4H). | Rt=2,87 мин, m/z 524,2 [M+H]+ (способ 1) |
119 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–(метоксиметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 1F/3–фтор–4–трифтор–метилбензальдегид/этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилат | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,10 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,71–7,64 (м, 2H), 7,24–7,17 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,01 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,58–4,47 (м, 2H), 4,27 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H). | Rt=2,84 мин, m/z 528,2 [M+H]+ (способ 1) |
Примеры 72A–D
7–(2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)–2–(гидроксиметил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид
Смесь промежуточного продукта 1A (291 мг, 1,27 ммоль), этил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилата (200 мг, 1,01 ммоль) и 2,3–дигидробензо[1,4]диоксин–2–карбальдегида (300 мг, 1,29 ммоль) в DMF (1 мл) нагревали при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., а затем выливали на лед. Сформировавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в дессикаторе при 50ºC в течение ночи. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на картридже с Si, элюируя 0–10% метанола в DCM. Путем упаривания получали желтое масло (383 мг, 0,75 ммоль), которое растворяли в THF (9 мл). Раствор охлаждали до 0°C в атмосфере аргона, и по каплям добавляли 2M алюмогидрид лития (1,12 мл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до к.т., и спустя 3 ч гасили добавлением воды (1 мл) и 1N гидроксида натрия (0,4 мл). Смесь разбавляли THF и фильтровали через Celite®. Твердый осадок на фильтре промывали 10% метанола в DCM, и упаривали фильтрат с получением оранжевого масла. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на картридже с 25 г Si, элюируя 0–10% метанола в этилацетате. Смесь четырех стереоизомеров получали в виде желтого твердого вещества (136 мг). Изомеры разделяли методом SFC с использованием представленных ниже условий.
Разделение | Разделение | Анализ | Элюируемый первым | Элюируемый вторым | Элюируемый третьим |
1 | MD SFC YMC Cellulose–SC 50/50 IPA(0,1% DEA)/CO2 100 мл/мин 40ºC 320 нм; размер колонки: 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 40/60 IPA(0,1% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 320 нм; размер колонки: 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Rt=2,8 мин (смесь двух изомеров) | Пример 72A Rt=4,3 мин |
Пример 72B Rt=5,3 мин |
2 (1st eluting peak from Separation 1) |
MD SFC YMC AmyloseC 40/60 MeOH/CO2 15 мл/мин 40ºC 320 нм; размер колонки: 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 40/60 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 320 нм; размер колонки: 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 72C Rt=2,2 мин |
Пример 72D Rt=3,9 мин |
Пример 72A
LCMS (способ 1): Rt=2,63 мин, m/z 470,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79–7,67 (м, 2H), 6,83–6,68 (м, 3H), 6,56 (дд, J=1,7, 7,9 Гц, 1H), 5,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,02–4,96 (м, 1H), 4,49–4,44 (м, 1H), 4,34 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=2,2, 11,5 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=9,2, 11,5 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H).
Пример 72B
LCMS (способ 1): Rt=2,56 мин, m/z 470,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,68 (м, 2H), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,73–6,63 (м, 1H), 6,62–6,60 (м, 2H), 5,74 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,36–4,23 (м, 4H), 3,81 (дд, J=7,1, 11,4 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
Пример 72C
LCMS (способ 1): Rt=2,63 мин, m/z 470,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79–7,67 (м, 2H), 6,83–6,68 (м, 3H), 6,56 (дд, J=1,7, 7,9 Гц, 1H), 5,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,02–4,96 (м, 1H), 4,49–4,44 (м, 1H), 4,34 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=2,2, 11,5 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=9,2, 11,5 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H).
Пример 72D
LCMS (способ 1): Rt=2,55 мин, m/z 470,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,68 (м, 2H), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,73–6,63 (м, 1H), 6,62–6,60 (м, 2H), 5,74 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,36–4,23 (м, 4H), 3,81 (дд, J=7,1, 11,4 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
Пример 73
6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота (Пример 73)
Пример 2 (153 мг, 0,30 ммоль) в MeOH (1,3 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли 2N раствор гидроксида натрия (1,2 мл), и перемешивали реакционную смесь при 45°C в течение 20 мин. После охлаждения до к.т., смесь фильтровали и подкисляли добавлением 1N HCl. Продукт экстрагировали введением в этилацетат (2×15 мл), объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом MDAP (кислые условия) с получением белого твердого вещества (75 мг).
LCMS (способ 1): Rt=3,31 мин, m/z 483,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (ушир.с, 2H), 9,74–9,71 (м, 2H), 7,99 (дд, J=1,0, 6,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46–7,36 (м, 4H), 6,68 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 2,22 (с, 3H).
Примеры 74 и 75
Следующие соединения получали методиками, аналогичными использованным в Примере 73.
Прим. | Структура | Исходное вещество | 1H–ЯМР | LCMS |
74 | 6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(пара–толил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота |
Пример 3 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,92 (ушир.с, 2H), 9,65 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,02–7,97 (м, 2H), 7,45–7,37 (м, 2H), 7,08 (с, 4H), 6,55 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 2,22 (с, 6H). | Rt=3,01 мин, m/z 429,2 [M+H]+ (способ 1) |
75 | 6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота |
Пример 4 | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 7,99–7,98 (м, 2H), 7,45–7,35 (м, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 7,16–7,10 (м, 2H), 6,59 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 2,22 (с, 3H). | Rt=2,87 мин, m/z 433,2 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 76
N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(4–метилпиперазин–1–карбонил)–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 76)
Раствор 1–метилпиперазина (111 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (665 мкл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли 2M триметилалюминий в толуоле (665 мкл, 1,33 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Добавляли дополнительный объем толуола (1 мл), а затем Пример 2 (115 мг, 0,225 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в атмосфере аргона в течение 2 ч при 60ºC, а затем при 80°C в течение ночи. Осторожно добавляли воду (5 мл), и отфильтровывали выпавшее в осадок твердое вещество. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток объединяли с твердым веществом, которое получали путем фильтрования. Неочищенный продукт растворяли в небольшом количестве метанола и наносили на 5 г картридж SCX–2, предувлажненный метанолом. После смыва дополнительным количеством метанола, продукт элюировали 2M метанольным аммиаком. Полученное твердое вещество затем очищали на картридже с 25 г Si, элюируя 5–10% 2M метанольным аммиаком в метаноле/DCM, а затем методом MDAP (кислые условия) с получением белого твердого вещества (15 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,70 мин, m/z 565,3 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,72 (с, 2H), 8,02–7,97 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46–7,34 (м, 4H), 6,67 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 3,79–3,74 (м, 1H), 3,68–3,59 (м, 2H), 3,47–3,43 (м, 1H), 2,36–2,30 (м, 1H), 2,22 (м, 5H), 2,16 (м, 4H).
Пример 77
Стадия A
трет–Бутил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат (промежуточный продукт 77A)
Промежуточный продукт 77A получали из промежуточного продукта 1A, 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегида и трет–бутил–5–амино–1H–пиразол–3–карбоксилата с использованием методики, сходной с описанной в Примере 1.
LCMS (способ 3): Rt=0,99 мин, m/z 568,5 [M+H]+
Стадия B
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоновая кислота (промежуточный продукт 77B)
Промежуточный продукт 77A (1,18 г, 2,08 ммоль) растворяли в 20% TFA в DCM (10 мл). После перемешивания при к.т. в течение 18 ч, летучие вещества упаривали. Остаток растворяли в метаноле и несколько раз упаривали, а затем растирали с диэтиловым эфиром. Желтое твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили (1,31 г).
LCMS (способ 3): Rt=0,78 мин, m/z 512,4 [M+H]+
Стадия C
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид (Пример 77)
Промежуточный продукт 77B (175 мг, 0,28 ммоль), 2–(пиперидин–1–ил)этан–1–амин (43 мг, 0,336 ммоль), DIPEA (0,25 мл, 1,4 ммоль) и HATU (160 мг, 0,42 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл), и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и нас. водным бикарбонатом натрия (10 мл). Органическую фазу разделяли и сушили путем пропускания через гидрофобную фритту. Путем упаривания получали неочищенный продукт, который подвергали хроматографии на картридже с 10 г Si, элюируя 0–10% метанола в DCM, а затем 0–20% 2M метанольным аммиаком в DCM. Полученную смолу растирали с диэтиловым эфиром с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества. Это вещество дополнительно очищали методом MDAP (кислые условия) с получением формиата в виде не совсем белого твердого вещества (38 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,52 мин, m/z 622,3 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,13 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,41–8,38 (м, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,84–7,67 (м, 4H), 7,29–7,20 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 3,34–3,23 (м, 2H), 2,44–2,34 (м, 6H), 2,27 (с, 3H), 1,49–1,43 (м, 4H), 1,37 (дд, J=4,9, 10,2 Гц, 2H).
Примеры 78–90
Следующие соединения получали методиками, аналогичными использованным в Примере 77. В некоторых случаях соединения получали в виде формиата, что устанавливали методом 1H–ЯМР.
Прим. | Структура | Исходные вещества | 1H–ЯМР | LCMS | ||||||
78 | формиат 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N–метил–2–(пиперидин–1–ил)этан–1–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,29–8,25 (м, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,78–7,67 (м, 3H), 7,28–7,21 (м, 2H), 6,69–6,63 (м, 1H), 5,90 (с, 1H), 3,90–3,82 (м, 1H), 3,50–3,42 (м, 1H), 3,13 and 2,89 (два с, 3H), 2,46–2,22 (м, 7H), 2,08–1,96 (м, 2H), 1,45 (д, J=5,0 Гц, 1H), 1,30–1,30 (м, 5H). | Rt=2,58 мин, m/z 636,3 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
79 | N2–(2–(диметиламино)этил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N,N–диметилэтан–1,2–диамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79–7,69 (м, 4H), 7,25–7,17 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 3,29–3,17 (м, 2H), 2,35–2,30 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,13 (с, 6H). | Rt=2,44 мин, m/z 582,3 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
80 | N2–(2–(диметиламино)этил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N,N,N'–триметилэтан–1,2–диамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,77–7,67 (м, 3H), 7,31–7,23 (м, 2H), 6,67 (д, J=10,1 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 3,67–3,57 (м, 2H), 3,17 & 2,91 (с, 3H), 2,66–2,58 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,28 (д, J=2,6 Гц, 3H). | Rt=2,45 мин, m/z 596,1 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
81 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/2–(4–метилпиперазин–1–ил)этан–1–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,13 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,41–8,38 (м, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,81–7,67 (м, 4H), 7,28–7,19 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 3,29–3,20 (м, 2H), 2,40–2,32 (м, 6H), 2,30–2,23 (м, 7H), 2,14 (с, 3H). | Rt=2,39 мин, m/z 637,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
82 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–морфолиноэтил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/2–морфолиноэтан–1–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,88–7,67 (м, 4H), 7,28–7,19 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 3,56–3,49 (м, 4H), 3,41–3,20 (м, 2H), 2,42–2,32 (м, 6H), 2,27 (с, 3H). | Rt=2,46 мин, m/z 624,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
83 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(2–морфолиноэтил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N–метил–2–морфолиноэтан–1–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,10 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27–8,26 (м, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,78–7,67 (м, 3H), 7,28–7,23 (м, 2H), 6,68–6,63 (м, 1H), 5,91 (с, 1H), 3,54–3,47 (м, 2H), 3,42–3,35 (м, 4H), 3,14 & 2,90 (с, 3H), 2,47–2,31 (м, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,11–2,01 (м, 3H). | Rt=2,47 мин, m/z 638,2 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
84 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–((1–метилпиперидин–4–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B / (1–метилпиперидин–4–ил)–метанамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,15 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,05–7,97 (м, 2H), 7,78–7,68 (м, 3H), 7,25–7,17 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 3,18–3,09 (м, 1H), 3,01–2,93 (м, 1H), 2,80 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,97–1,90 (м, 2H), 1,56 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,52–1,45 (м, 1H), 1,24–1,09 (м, 2H). | Rt=2,48 мин, m/z 622,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
85 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–((1–метилпиперидин–4–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N–метил–1–(1–метилпиперидин–4–ил)метанамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,29–8,25 (м, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,77–7,67 (м, 3H), 7,32–7,20 (м, 2H), 6,69–6,64 (м, 1H), 5,91–5,88 (м, 1H), 3,75–3,65 (м, 1H), 3,40–3,21 (м, 2H), 3,09 and 2,89 (два с, 3H), 2,84 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,67–2,61 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,24 and 2,12 (два с, 3H), 2,03–1,97 (м, 1H), 1,75–1,17 (м, 3H), 0,95–0,79 (м, 1H). | Rt=2,50 мин, m/z 636,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
86 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(5–метил–октагидропирроло[3,4–c]пиррол–2–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 77B / (3aR,6aS)–2–метил–октагидро–пирроло[3,4c]пиррол | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,12 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,77–7,68 (м, 3H), 7,30–7,21 (м, 2H), 6,71–6,68 (м, 1H), 5,96–5,94 (м, 1H), 3,91–3,79 (м, 2H), 3,74–3,59 (м, 2H), 3,47–3,32 (м, 2H), 2,81–2,73 (м, 2H), 2,46–2,38 (м, 1H), 2,37–2,28 (м, 4H), 2,21 и 2,19 (два с, 3H). | Rt=2,40 мин, m/z 620,3 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
87 | 2–(4–(диметиламино)пиперидин–1–карбонил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N,N–диметилпиперидин–4–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,13–10,09 (м, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79–7,68 (м, 3H), 7,29–7,22 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,41–4,39 (м, 2H), 2,98 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,69–2,66 (м, 1H), 2,30–2,18 (м, 9H), 1,86–1,76 (м, 1H), 1,72–1,63 (м, 2H), 1,30–1,17 (м, 2H). | Rt=2,40 мин, m/z 622,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
88 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–N2–(1–метилпиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид | Промежуточный продукт 77B/N,1–диметилпиперидин–4–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,10–10,07 (м, 1H), 9,96 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,80–7,67 (м, 3H), 7,30–7,22 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 3,86 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,69–2,53 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,75–1,62 (м, 2H), 1,49 (м, 1H), 1,41–1,13 (м, 3H). | Rt=2,38 мин, m/z 622,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
89 | N2–(3–(диметиламино)пропил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,5–диметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
Промежуточный продукт 77B/N,N,N'–триметил–пропан–1,3–диамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,12 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,21–9,15 (м, 1H), 8,46–8,39 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,78–7,68 (м, 3H), 7,28–7,22 (м, 2H), 6,66 (д, J=11,9 Гц, 1H), 5,90 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,65–3,56 (м, 1H), 3,39–3,30 (м, 1H), 3,11 и 2,89 (два с, 3H), 2,33–2,26 (м, 4H), 2,21 и 2,02 (два с, 6H), 1,98–1,91 (м, 1H), 1,71–1,63 (м, 1H), 1,60–1,54 (м, 1H). | Rt=2,46 мин, m/z 610,4 [M+H]+ (способ 1) |
||||||
90 | 7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(морфолин–4–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид | Пример 75/морфолин | 1H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,45–7,35 (м, 2H), 7,26–7,09 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 5,84 (с, 1H), 3,87–3,74 (м, 2H), 3,68–3,45 (м, 6H), 2,23 (с, 3H). | Rt=3,00 мин, m/z 502,2 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 91
Стадия A
6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–7–(4–фторфенил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3–карбоновая кислота (промежуточный продукт 91A)
Промежуточный продукт 91A получали из Примера 17 с использованием способа, аналогичного использованному для получения Примера 73.
LCMS (способ 2): Rt=2,94 мин, m/z 433,2 [M+H]+
Стадия B
7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–3–(4–метилпиперазин–1–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 91)
Пример 91 получали из промежуточного продукта 91A и 1–метилпиперазина с использованием способа, сходного с использованным при синтезе Примера 77.
LCMS (способ 1): Rt=2,29 мин, m/z 515,2 [M+H]+ (способ 1)
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,90 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,97–7,93 (м, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,42–7,38 (м, 1H), 7,36–7,31 (м, 1H), 7,25–7,20 (м, 2H), 7,13–7,06 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 3,58 (м, 4H), 2,29 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).
Пример 92
Следующий Пример получали из промежуточного продукта 91A и представленного амина с использованием способа, сходного с использованным на стадии B синтеза Примера 77.
Прим. | Структура | Амин | 1H–ЯМР | LCMS |
92 | формиат N3–(2–(диметиламино)этил)–7–(4–фторфенил)–N6–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–3,6–дикарбоксамид |
N,N–диметил–этан–1,2–диамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94–12,93 (м, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,01–7,97 (м, 3H), 7,82 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=1,9, 9,0 Гц, 1H), 7,25–7,21 (м, 2H), 7,15–7,09 (м, 2H), 6,51 (с, 1H), 3,37–3,21 (м, 2H), 2,39 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,20 (с, 6H). | Rt=2,35 мин, m/z 503,3 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 93
7–(4–фторфенил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(пиперазин–1–карбонил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 93)
Пример 75 (100 мг, 0,23 ммоль), 1–Boc–пиперазин (47 мг, 0,255 ммоль), DIPEA (81 мг, 0,46 ммоль) и HATU (97 мг, 0,255 ммоль) растворяли в DMF (2 мл), и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу разделяли и сушили (Na2SO4). Путем упаривания получали неочищенный продукт, который подвергали хроматографии на картридже с 25 г Si, элюируя 0–8% 2M метанольным аммонием в DCM. Полученное белое твердое вещество растворяли в 10% TFA в DCM (10 мл), и оставляли раствор отстаиваться при к.т. в течение ночи. Летучие вещества упаривали, и растворяли остаток в небольшом количестве метанола. Раствор наносили на 5 г картридж SCX–2, который был предувлажнен метанолом. После промыки метанолом, продукт элюировали 2M метанольным аммиаком. Путем упаривания получали желтую смолу, которую растворяли в смеси вода/ацетонитрил и лиофилизировали с получением бледно–желтого твердого вещества (19 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,22 мин, m/z 501,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 7,99 (м, 2H), 7,46–7,36 (м, 2H), 7,26–7,20 (м, 2H), 7,15–7,09 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 5,79 (с, 1H), 3,75–3,63 (м, 1H), 3,60–3,49 (м, 2H), 3,44–3,36 (м, 2H), 2,71–2,56 (м, 4H), 2,23 (с, 3H).
Пример 94
Стадия A
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–2–formyl–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (промежуточный продукт 94A)
Пример 65 (2,49 г, 5,0 ммоль) растворяли в смеси DCM (170 мл) и DMF (17 мл). Раствор охлаждали до 0ºC, и порциями добавляли перйодинан Десс–Мартина (2,55 г, 6,0 ммоль). Раствор перемешивали в процессе нагревания до к.т. в течение 3 ч. Добавляли 1N гидроксид натрия (10 мл), и перемешивали смесь в течение 10 мин. Растворитель упаривали в условиях вакуума, а затем добавляли воду (20 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали с получением желтого твердого вещества (2,48 г). Хотя целевой продукт содержал примесь в виде непрореагировавшего исходного вещества, его использовали без дополнительной очистки.
LCMS (способ 3): Rt=0,87 мин, m/z 496,5 [M+H]+
Стадия B
2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 94)
Промежуточный продукт 94A (450 мг, 909 ммоль) растворяли в THF (10 мл), и добавляли 2M диметиламин в THF (909 мкл, 1,82 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (384 мг, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 90 мин, а затем добавляли нас. бикарбонат натрия (10 мл). Продукт экстрагировали введением в этилацетат (2×20 мл), объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали на картридже с 25 г Si, элюируя 0–10% 2M метаногльного аммиака в DCM. Продукт получали в виде желтого твердого вещества (60 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,41 мин, m/z 525,3 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,18–7,10 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 3,30–3,17 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,10 (с, 6H).
Примеры 95–106
Следующие соединения получали методиками, аналогичными описанным для Примера 94, используя в качестве исходных веществ конбинацию промежуточного продукта–альдегида и амина, представленное ниже в таблице.
Прим. | Структура | Промежуточный продукт–альдегид/амин | 1H–ЯМР | LCMS |
95 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(морфолинометил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/морфолин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,19–7,11 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,57–3,51 (м, 4H), 3,37–3,23 (м, 2H), 2,35–2,28 (м, 4H), 2,25 (с, 3H). | Rt=2,44 мин, m/z 567,3 [M+H]+ (способ 1) |
96 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/1–метилпиперазин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,40–8,38 (м, 1H), 8,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,19–7,11 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 3,31–3,21 (м, 2H), 2,33–2,22 (м, 11H), 2,13 (с, 3H). | Rt=2,37 мин, m/z 580,4 [M+H]+ (способ 1) |
97 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пиперидин–1–илметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/пиперидин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,19–7,09 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,60–5,55 (м, 1H), 3,24 (с, 2H), 2,31–2,26 (м, 7H), 1,51–1,35 (м, 6H). | Rt=2,59 мин, m/z 565,3 [M+H]+ (способ 1) |
98 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–(((2–метоксиэтил)(метил)–амино)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/2–метокси–N–метилэтан–1–амин | 1H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,40–8,38 (м, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,18–7,09 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 3,40–3,35 (м, 4H), 3,19 (с, 3H), 2,48–2,41 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H). | Rt=2,53 мин, m/z 569,3 [M+H]+ (способ 1) |
99 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–((4–метоксипиперидин–1–ил)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/4–метокси–пиперидин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,18–7,10 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 3,27–3,19 (м, 5H), 3,15–3,07 (м, 1H), 2,60–2,60 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,07–1,97 (м, 2H), 1,83–1,77 (м, 2H), 1,41–1,32 (м, 2H). | Rt=2,56 мин, m/z 595,3 [M+H]+ (способ 1) |
100 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–((3–метоксиазетидин–1–ил)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/3–метоксиазетидин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,18–7,10 (м, 2H), 6,59 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 3,94–3,87 (м, 1H), 3,41–3,29 (м, 4H), 3,11 (с, 3H), 2,79 (м, 2H), 2,25 (с, 3H). | Rt=2,50 мин, m/z 567,3 [M+H]+ (способ 1) |
101 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–2–((3–(метоксиметил)азетидин–1–ил)метил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/3–метокси–метил–азетидин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,19–7,10 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 3,40–3,32 (м, 4H), 3,21 (с, 3H), 3,20–3,16 (м, 2H), 2,84–2,78 (м, 2H), 2,57–2,52 (м, 1H), 2,25 (с, 3H). | Rt=2,58 мин, m/z 581,3 [M+H]+ (способ 1) |
102 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пирролидин–1–илметил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/пирролидин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,19–7,11 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 3,52–3,39 (м, 2H), 2,42 (с, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,66 (с, 4H). | Rt=2,50 мин, m/z 551,3 [M+H]+ (способ 1) |
103 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((8–метил–2,8–диазаспиро[4.5]декан–2–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/8–метил–2,8–диаза–спиро[4.5]декан | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,19–7,09 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 3,43–3,35 (м, 2H), 2,47–2,43 (м, 4H), 2,25 (м, 7H), 2,15 (с, 3H), 1,51–1,40 (м, 6H). | Rt=2,04 мин, m/z 634,4 [M+H]+ (способ 1) |
104 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((метил((1–метилпиперидин–4–ил)метил)амино)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/N–метил–1–(1–метил–пиперидин–4–ил)метанамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,18–7,09 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 3,29–3,24 (м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,88 (с, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,41 (с, 1H), 1,06–0,93 (м, 2H). | Rt=2,02 мин, m/z 622,4 [M+H]+ (способ 1) |
105 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((4–(пирролидин–1–ил)пиперидин–1–ил)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/4–(пирролидин–1–ил)пиперидин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,19–7,09 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 3,29–3,20 (м, 2H), 2,73–2,64 (м, 2H), 2,47–2,39 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,95–1,82 (м, 3H), 1,79–1,71 (м, 2H), 1,67–1,62 (м, 4H), 1,38–1,28 (м, 2H). | Rt=2,10 мин, m/z 634,4 [M+H]+ (способ 2) |
106 | 2–((3–((диметиламино)метил)азетидин–1–ил)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 94A/1–(азетидин–3–ил)–N,N–диметил–метанамин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,19–7,10 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 3,38–3,21 (м, 4H), 2,73–2,68 (м, 2H), 2,48–2,41 (м, 1H), 2,32–2,28 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6H). | Rt=2,03 мин, m/z 594,4 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 107
Стадия A
2–Формил–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (промежуточный продукт 107A)
Промежуточный продукт 107A получали путем, сходным с описанным для Промежуточного продукта 94A, используя в качестве исходного вещества Пример 69.
Стадия B
N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–2–(морфолинометил)–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 107)
Пример 107 получали путем, сходным с описанным на стадии B Примера 94, с использованием аналогичной методики, используя в качестве исходного вещества промежуточный продукт 107A и морфолин.
LCMS (способ 1): Rt=2,76 мин, m/z 538,3 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 7,99 (д, J=13,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45–7,37 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,59 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 3,56–3,51 (м, 4H), 3,35–3,22 (м, 2H), 2,31 (м, 4H), 2,20 (с, 3H).
Пример 108
2–((1,1–Диоксидотиоморфолино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 108)
Раствор Примера 65 (250 мг, 0,502 ммоль) и DIPEA (262 мкл, 1,51 ммоль) в DMF (4 мл) охлаждали на льду, и добавляли раствор метансульфонилхлорида (63 мг, 0,552 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (31 мг, 0,275 ммоль), и перемешивали реакционную смесь дополнительно в течение 30 мин, после чего добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (31 мг, 0,275 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч, реакционную смесь гасили добавлением раствора тиоморфолин–1,1–диоксида гидрохлорида (207 мг, 1,21 ммоль) и DIPEA (0,262 мл, 1,51 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем добавляли дополнительную порцию тиоморфолин–1,1–диоксида гидрохлорида (103 мг, 0,603 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, и растворяли остаток в метаноле. Раствор наносили на 5 г картридж SCX–2, который предувлажняли метанолом. После промывки метанолом, продукт элюировали 2M метанольным аммиаком. Путем упаривания получали неочищенный продукт, который очищали методом MDAP (кислые условия) с получением желтого твердого вещества (109 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,91 мин, m/z 615,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,08 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04–8,01 (м, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,15 (д, J=9,7 Гц, 2H), 6,62 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 3,56 (д, J=13,7, 1H), 3,49 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,10–3,03 (м, 4H), 2,87–2,81 (м, 4H), 2,25 (с, 3H).
Получение промежуточных продуктов 120A, 121A и 123A
Следующие промежуточные продукты получали с использованием той же методике, что и описанная в Примере 43, путем восстановления соответствующего сложного этилового эфира до гидроксиметила. Требуемые промежуточные сложные эфиры получали в соответствии с методикой, сходной с использованной в Примере 1, с использованием исходных веществ, представленных ниже в таблице.
Пром. пр. | Структура | Исходные вещества для промежуточного сложного эфира (промежуточный продукт 1X/альдегид/аминосодержащий гетероцикл) |
LCMS |
120A | Промежуточный продукт 1A/4–(трифторметил)циклогексан–1–карбальдегид/этил–3–амино–1H–пиразол–5–карбоксилат | Rt=0,95 мин, m/z 486,3 [M+H]+ (способ 6) |
|
121A | Промежуточный продукт 1A/2,3–дифтор–4–метилбензальдегид/этил–3–амино–1H–пиразол–5–карбоксилат | Rt=0,86 мин, m/z 462,3 [M+H]+ (способ 6) |
|
123A | Промежуточный продукт 1G/3–фтор–4–(трифторметил)–бензальдегид/этил–3–амино–1H–пиразол–5–карбоксилат | Rt=0,94 мин, m/z 499,2 [M+H]+ (способ 6) |
Примеры 109–110 и Примеры 120–124
Следующие соединения получали методиками, аналогичными описанным в Примере 108, путем замены спирта и амина, которые приведены ниже в таблице.
Прим. | Структура | Спирт/амин | 1H–ЯМР | LCMS |
109 | 2–((4–ацетилпиперазин–1–ил)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 65/1–(пиперазин–1–ил)этан–1–он | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,30–8,26 (м, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,68 (м, 3H), 7,19–7,11 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 3,44–3,27 (м, 6H), 2,36–2,31 (м, 2H), 2,30–2,24 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,96 (с, 3H). | Rt=2,40 мин, m/z 608,2 [M+H]+ (способ 1) |
110 | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 58/диметиламин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=1,7, 7,8 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=1,6, 10,6 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,22 (дд, J=13,1, 37,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,12 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,10 (с, 6H). | Rt=2,07 мин, m/z 471,0 [M+H]+ (способ 1) |
120 | 2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)–циклогексил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 120A/диметиламин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,41–8,37 (м, 2H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,46–5,41 (м, 2H), 3,34–3,22 (м, 2H), 2,37–2,24 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,13 (с, 6H), 1,79–1,72 (м, 4H), 1,55–1,34 (м, 4H), 0,93–0,93 (м, 1H). | Rt=2,25 мин, m/z 513,2 [M+H]+ (способ 2) |
121 | 7–(2,3–дифтор–4–метилфенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 121A/диметиламин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,10 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (с, 1,7H, муравьиная кислота), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,70–7,66 (м, 2H), 6,99 (дд, J=7,3, 7,3 Гц, 1H), 6,88–6,82 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 3,33 (дд, J=13,3, 42,4 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,19–2,15 (м, 9H). | Rt=2,09 мин, m/z 489,3 [M+H]+ (способ 1) |
122 | 7–(2,3–дифтор–4–(трифторметил)фенил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 56/диметиламин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,18 (с, 1,6H, муравьиная кислота), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,70–7,66 (м, 2H), 7,57 (дд, J=7,1, 7,1 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,30 (дд, J=13,4, 36,0 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,13 (с, 6H). | Rt=2,34 мин, m/z 543,2 [M+H]+ (способ 1) |
123 | 2–((диметиламино)метил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–5–метил–N–(1,6–нафтиридин–2–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Промежуточный продукт 123A/диметиламин | H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,73 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,43 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,26–7,21 (м, 2H), 6,54 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 3,26–3,15 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,08 (с, 6H). | Rt=2,44 мин, m/z 526,1 [M+H]+ (способ 1) |
124 | 7–(2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)–2–((диметиламино)метил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
Пример 60/диметиламин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,41–8,37 (м, 2H), 8,21 (с, 1,2H, муравьиная кислота), 8,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,10–6,99 (м, 4H), 5,69 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,19–3,10 (м, 2H), 2,86–2,66 (м, 4H), 2,46 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,11 (с, 6H). | Rt=2,25 мин, m/z 479,3 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 111
Стадия A
трет–Бутил–((6–((1H–индазол–5–ил)карбамоил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)–фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–ил)метил)карбамат (промежуточный продукт 111A)
Пример 34 (92 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл), и охлаждали раствор на бане со льдом в атмосфере аргона. Добавляли ди–трет–бутилкарбонат (87 мг, 0,4 ммоль), а затем гексагидрат хлорида никеля (4,8 мг, 0,02 ммоль). Порциями добавляли боргидрид натрия (53 мг, 1,4 ммоль), а затем перемешивали смесь в процессе нагревания до к.т. После перемешивания в течение ночи, добавляли диэтилентриамин (22 мкл, 0,2 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Отмечалось изменение цвета с черного на сиреневый. Растворитель упаривали, а затем распределяли остаток между этилацетатом (10 мл) и нас. бикарбонатом натрия (10 мл). Органический слой разделяли, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на картридже с 10 г Si, элюируя 10–100% этилацетата в циклогексане. Boc–защищенный амин получали в виде белого твердого вещества (66 мг).
LCMS (способ 3): Rt=1,06 мин, m/z 568,4 [M+H]+
Стадия B
2–(аминометил)–N–(1H–индазол–5–ил)–5–метил–7–(4–(трифторметил)фенил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 111)
Промежуточный продукт 111A (66 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 20% TFA в DCM (3 мл). Спустя 1 ч, летучие вещества упаривали, и растворяли остаток в метаноле. Раствор наносили на 2 г картридж SCX–2, который предувлажняли метанолом. После смыва метанолом продукт элюировали 2M метанольным аммиаком. Путем упаривания получали белое твердое вещество. Продукт очищали методом хроматографии на картридже с 10 г Si, элюируя 0–20% 2M метанольного аммиака в DCM, и получали в виде белого твердого вещества (36 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,62 мин, m/z 468,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 7,99–7,96 (м, 2H), 7,68–7,63 (м, 2H), 7,44–7,31 (м, 4H), 6,54 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,20–4,20 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,21 (с, 3H).
Пример 112
Стадия A
2Циано–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (промежуточный продукт 112A)
Промежуточный продукт 112A получали способом, сходным с описанным в Примере 1, используя в качестве исходных веществ Промежуточный продукт 1A, 5–амино–1H–пиразол–3–карбонитрил и 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегид.
LCMS (способ 3): Rt=0,95 мин, m/z 493,5 [M+H]+
Стадия B
трет–Бутил–((7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–ил)метил)карбамат (промежуточный продукт 112B)
Промежуточный продукт 112B получали из промежуточного продукта 112A способом, сходным с описанным для Промежуточного продукта 111A.
LCMS (способ 3): Rt=1,05 мин, m/z 597,5 [M+H]+
Стадия C
2–(аминометил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 112)
Пример 112 получали из промежуточного продукта 112B способом, сходным с использованным в Примере 111.
LCMS (способ 1): Rt=2,32 мин, m/z 497,2 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,66 (м, 3H), 7,22–7,15 (м, 2H), 6,55 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,39 (с, 2H).
Пример 125
Стадия A
этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат (промежуточный продукт 125A)
Промежуточный продукт 125A получали в соответствии со способом, аналогичным использованному для Примера 1, используя в качестве исходных веществ промежуточный продукт 1A, 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегид и этил–3–амино–1H–пиразол–5–карбоксилат.
LCMS (способ 2): Rt=3,38 мин, m/z 540,3 [M+H]+
Стадия B
N2–циклопропил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид (Пример 125)
Промежуточный продукт 125A (200 мг, 0,37 ммоль), циклопропиламин (32 мг, 0,56 ммоль) и аддукт DABAL (143 мг, 0,56 ммоль) в THF (5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 8 мин. К насыщенному водному раствору тартрата калия–натрия (сегнетова соль) осторожно порциями добавляли реакционную смесь, а затем DCM. Фазы разделяли. Органические фазы упаривали с получением желтого твердого вещества, которое обрабатывали метанолом и диэтиловым эфиром. Небольшое количество непрореагировавшего твердого вещества удаляли путем фильтрования, и оставляли раствор отстаиваться при к.т. Чистый продукт получали в виде белого твердого вещества двумя партиями (48 и 47 мг).
LCMS (способ 1): Rt=3,12 мин, m/z 551,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,15 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,05–8,01 (м, 2H), 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,72–7,67 (м, 2H), 7,23–7,15 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 2,77–2,70 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 0,64–0,52 (м, 4H).
Примеры 126–128
Следующие Примеры получали из указанных исходных веществ с использованием методики, сходной с использованной для Примера 125, путем замены соответствующего амина, как представлено ниже в таблице.
Прим. | Структура | Амин | 1H–ЯМР | LCMS |
126 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–N2,N2,5–триметил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
диметиламин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,72–7,67 (м, 2H), 7,28–7,22 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,28 (с, 3H). | Rt=3,01 мин, m/z 539,3 [M+H]+ (способ 1) |
127 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(3–оксо–3–(пирролидин–1–ил)пропил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
3–амино–1–(пирролидин–1–ил)–пропан–1–он | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,91 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,79–7,73 (м, 1H), 7,72–7,67 (м, 2H), 7,25–7,17 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 3,41–3,33 (м, 4H), 3,25 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,84–1,70 (м, 4H). | Rt=3,02 мин, m/z 636,2 [M+H]+ (способ 1) |
128 | N2–(3,3–дифторциклобутил)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид |
3,3–дифтор–циклобутан–1–амин | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,17 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79–7,73 (м, 1H), 7,72–7,67 (м, 2H), 7,23–7,15 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,25–4,17 (м, 1H), 2,88–2,72 (м, 4H), 2,26 (с, 3H). | Rt=3,40 мин, m/z 601,3 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 129
Стадия A
Этил–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидро–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиримидин–2–карбоксилат (промежуточный продукт 129A)
Промежуточный продукт 129A получали в соответствии со способом, аналогичным использованному для Примера 1, используя в качестве исходных веществ промежуточный продукт 1A, 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегид и этил–5–амино–1H–1,2,4–триазол–3–карбоксилат.
LCMS (способ 6): Rt=0,93 мин, m/z 541,3 [M+H]+
Стадия B
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N6–(изохинолин–6–ил)–5–метил–N2–(2–(пиперидин–1–ил)этил)–4,7–дигидро–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиримидин–2,6–дикарбоксамид (Пример 129)
Пример 129 получали путем, сходным с описанным для Примера 121, используя в качестве исходных веществ промежуточный продукт 129A и 2–(пиперидин–1–ил)этан–1–амин.
LCMS (способ 1): Rt=2,38 мин, m/z 623,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,62 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,41–3,33 (м, 4H), 2,48–2,32 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 1,61–1,45 (м, 4H), 1,45–1,34 (м, 2H).
Пример 130
Стадия A
трет–Бутил–(5–нитро–1H–пиразол–3–ил)карбамат (промежуточный продукт 130A)
Перемешанную суспензию 5–нитро–1H–пиразол–3–карбоновой кислоты (1,2 г, 7,64 ммоль) в трет–бутаноле (20 мл) обрабатывали TEA (4,3 мл, 30,60 ммоль), а затем дифенилфосфорилазидом (4,9 мл, 22,90 ммоль), после чего нагревали при 90°C в течение ночи. Охлажденную смесь концентрировали в условиях вакуума, и очищали неочищенный продукт на картридже с 80 г Si, элюируя 5–55% этилацетата в изогексане. Содержащие продукт фракции объединяли и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,36 г).
LCMS (способ 6): Rt=1,12 мин, m/z 227,0 [M–H]–
Стадия B
трет–Бутил–(5–амино–1H–пиразол–3–ил)карбамат (промежуточный продукт 130B)
Перемешанную смесь промежуточного продукта 130A (4,00 г, 17,50 ммоль) и 10% Pd/C (500 мг) в этаноле (денатурированный, 100 мл) помещали в атмосферу подаваемого из баллона водорода при к.т. на ночь. Смесь фильтровали через Celite®, и упаривали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно–желтой пены (3,50 г).
LCMS (способ 6): Rt=0,74 мин, m/z 197,0 [M–H]–
Стадия C
трет–Бутил–(7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–ил)карбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–ил)карбамат (промежуточный продукт 130C)
Перемешанный раствор промежуточного продукта 130B (260 мг, 1,31 ммоль), промежуточного продукта 1A (299 мг, 1,31 ммоль) и 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегида (252 мг, 1,31 ммоль) в 1,2–диметоксиэтане (3 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Охлажденный раствор вливали в воду (75 мл) с получением твердого вещества. Это вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт очищали на картридже с 40 г Si, элюируя 0–10% 2M метанольного аммиака в DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно–желтого твердого вещества (0,42 г).
LCMS (способ 6): Rt=1,11 мин, m/z 583,3 [M+H]+
Стадия D
2–Амино–7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 130)
Смесь промежуточного продукта 130C (0,42 г, 0,72 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали раствором TFA (3,0 мл, 38,9 ммоль) в DCM (10 мл), и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь наносили на 10 г картридж SCX–2, который предувлажняли DCM. Картридж промывали метанолом, а затем элюировали продукт с использованием 2M метанольного аммиака. Неочищенный продукт очищали на картридже с 40 г Si, элюируя 0–10% 2M метанольного аммиака в DCM. Содержащие продукт фракции объединяли и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно–желтого твердого вещества (0,26 г).
LCMS (способ 1): Rt=2,56 мин, m/z 483,1 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 9,98 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73–7,66 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,67 (с, 2H), 2,23 (с, 3H).
Пример 131
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(3–(пиперидин–1–ил)пропанамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 131)
Смесь Примера 130 (0,26 г, 0,54 ммоль), 3–пиперидин–1–илпропионовой кислоты (89 мг, 0,57 ммоль) и DIPEA (0,19 мл, 1,08 ммоль) в DCM (20 мл) при к.т. обрабатывали HATU (225 мг, 0,59 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, и распределяли остаток между водой и 2–метил–THF. Органические экстракты разделяли, объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали метод MDAP (щелочные условия) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (115 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,44 мин, m/z 622,1 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,49 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,85–9,85 (м, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,71–7,66 (м, 2H), 7,25–7,19 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 2,51–2,44 (м, 2H), 2,39–2,30 (м, 6H), 2,27 (с, 3H), 1,48–1,41 (м, 4H), 1,35 (д, J=5,3 Гц, 2H).
Пример 132 и 133
Следующие Примеры получали из Примера 130 с использованием методики, сходной с использованной в Примере 131, путем замены кислоты на указанную в таблице.
Прим. | Структура | Исходные вещества | 1H–ЯМР | LCMS |
132 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(2–(пирролидин–1–ил)ацетамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
2–(пирролидин–1–ил)уксусная кислота | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,71–7,66 (м, 2H), 7,25–7,19 (м, 2H), 6,46 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 3,22–3,11 (м, 2H), 2,56–2,51 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 1,72–1,66 (м, 4H). | Rt=2,37 мин, m/z 594,2 [M+H]+ (способ 1) |
133 | 7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(2–((1–метилпиперидин–4–ил)окси)ацетамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид |
2–((1–метил–пиперидин–4–ил)окси)–уксусная кислота | ¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,24–7,19 (м, 2H), 6,48 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,38–3,34 (м, 1H), 2,62–2,52 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,97 (т, J=10,0 Гц, 2H), 1,85–1,78 (м, 2H), 1,50–1,41 (м, 2H). | Rt=2,35 мин, m/z 638,3 [M+H]+ (способ 1) |
Пример 134
Стадия A
2–Амино–7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (промежуточный продукт 134A)
Промежуточный продукт 134A получали с использованием способа, сходного с описанным на стадии C Примера 130, путем замены 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегида 3–фтор–4–метилбензальдегидом.
LCMS (способ 6): Rt=1,12 мин, m/z 428,8 [M+H]+
Стадия B
7–(3–фтор–4–метилфенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(2–(пирролидин–1–ил)ацетамидо)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 134)
Следующий Пример получали из промежуточного продукта 134A и 2–(пирролидин–1–ил)уксусной кислоты с использованием методики, сходной с использованной в Примере 131.
LCMS (способ 1): Rt=2,10 мин, m/z 540,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71–7,66 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=1,5, 10,5 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 3,16 (д, J=3,2 Гц, 2H), 2,56–2,52 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,13 (д, J=1,1 Гц, 3H), 1,69 (дд, J=6,5, 6,5 Гц, 4H).
Пример 135
Стадия A
трет–Бутил–4–(7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–6–(изохинолин–6–илкарбамоил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат (промежуточный продукт 135A)
Промежуточный продукт 135A получали способом, сходным с описанным в Примере 1, с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 1A, трет–бутил–4–(5–амино–1H–пиразол–3–ил)пиперидин–1–карбоксилата и 3–фтор–4–(трифтор–метил)бензальдегида.
LCMS (способ 6): Rt=1,12 мин, m/z 651,5 [M+H]+
Стадия B
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(пиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (промежуточный продукт 135B)
Промежуточный продукт 135A (1,46 г, 2,24 ммоль) растворяли в смеси DCM (16 мл) и TFA (4 мл), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Смесь наносили на 20 г картридж SCX–2, который элюировали DCM, метанолом, а затем 2M метанольным аммиаком. Значимые фракции упаривали досуха с получением желтой смолы (1,16 г).
LCMS (способ 6): Rt=0,7 мин, m/z 551,4 [M+H]+
Стадия C
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(1–(3–(пиперидин–1–ил)пропаноил)пиперидин–4–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 135)
Промежуточный продукт 135B (0,25 г, 0,454 ммоль), 3–(пиперидин–1–ил)пропановую кислоту (79 мг, 0,5 ммоль), DIPEA (0,16 мл, 0,91 ммоль) и HATU (207 мг, 0,55 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), и перемешивали раствор при к.т. в течение 16 ч. DMF упаривали, и распределяли смесь между этилацетатом (3×30 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу разделяли и промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Путем упаривания получали неочищенный продукт, который очищали методом MDAP (щелочные условия) с получением не совсем белого твердого вещества (147 мг).
LCMS (способ 1): Rt=2,59 мин, m/z 690,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,17–7,09 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,35 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,88 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,05 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,71 (тдд, J=3,7, 11,2, 11,2 Гц, 1H), 2,62 (т, J=12,4 Гц, 1H), 2,48–2,43 (м, 4H), 2,29 (с, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,84–1,76 (м, 2H), 1,46 (м, 5H), 1,40–1,27 (м, 3H).
Пример 136
Стадия A
(Z)–3–(4–Метилпиперазин–1–ил)–3–(метилтио)акрилoнитрил (промежуточный продукт 136A)
Раствор 2–циано–3,3–бис(метилтио)акриловой кислоты (4,5 г, 23,8 ммоль) в метаноле (30 мл) при к.т. обрабатывали 1–метилпиперазином (4,48 мл, 40,4 ммоль) и TEA (3,32 мл, 23,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и очищали неочищенное вещество методом хроматографии на картридже с 80 г Si, элюируя 0–10% метанола в DCM. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости (1,3 г).
LCMS (способ 6): Rt=0,21 мин, m/z 198,2 [M+H]+
Стадия B
3–(4–Метилпиперазин–1–ил)–1H–пиразол–5–амин (промежуточный продукт 136B)
Промежуточный продукт 136A (1,30 г, 6,59 ммоль) растворяли в IMS (30 мл) и обрабатывали 1M гидразином в THF (22 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85ºC в течение ночи. Этанол упаривали, и добавляли дополнительное количество 1M гидразина в THF (30 мл, 30 ммоль). Нагревание продолжали при 85ºC дополнительно в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и упаривали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на картридже с 25 г Si, элюируя 0–10% метанола в DCM, а затем 10% 2M метанольного аммиака в DCM. Продукт получали в виде смолы (0,68 г).
LCMS (способ 6): Rt=0,15 мин, m/z 182,3 [M+H]+
Стадия C
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–(4–метилпиперазин–1–ил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид (Пример 136)
Пример 136 получали из промежуточных продуктов 1A и 136B и 3–фтор–4–(трифторметил)бензальдегида с использованием способа, аналогичного использованному для Примера 1.
LCMS (способ 1): Rt=2,38 мин, m/z 566,1 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,01 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,30–8,27 (м, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,74–7,67 (м, 3H), 7,16–7,07 (м, 2H), 6,43 (с, 1H), 5,20 (с, 1H), 3,03–2,99 (м, 4H), 2,33 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).
Пример 137A и 137B
2–(4–((Диметиламино)метил)бензамидо)–7–(3–фтор–4–(трифторметил)–фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид
Примеры 137A и 137B получали способом, сходным с описанным для Примера 131, путем использования в качестве исходных вещества Примера 130 и 4–((диметиламино)метил)бензойной кислоты. Рацемический продукт сразу разделяли методом SFC в соответствии с таблицей.
Разделение | Анализ | Элюируемый первым | Элюируемый вторым |
MD SFC YMC Amylose–SA 40/60 IPA (0,1% DEA)/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 40/60 IPA (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 137A Rt=2,0 мин |
Пример 137B Rt=2,7 мин |
Пример 137A
LCMS (способ 1): Rt=2,50 мин, m/z 644,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,76 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,77–7,67 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,14 (с, 6H).
Пример 137B
LCMS (способ 1): Rt=2,49 мин, m/z 644,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,76 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,78–7,67 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27–7,22 (м, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,14 (с, 6H).
Примеры 138A и 138B
7–(3–фтор–4–(трифторметил)фенил)–N–(изохинолин–6–ил)–5–метил–2–((3–(пиперидин–1–ил)пропанамидо)метил)–4,7–дигидропиразоло[1,5–a]пиримидин–6–карбоксамид
Смесь Примера 112 (0,45 г, 0,91 ммоль), 3–пиперидин–1–илпропионовой кислоты (157 мг, 0,99 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,81 ммоль) в DMF (10 мл) при к.т. обрабатывали HATU (414 мг, 1,09 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и очищали на картридже с 40 г Si, элюируя 0–50% метанола в DCM с получением рацемического продукта (0,383 г). Рацемат сразу разделяли методом SFC с использованием условий, представленных в таблице.
Разделение | Анализ | Элюируемый первым | Элюируемый вторым |
MD SFC YMC CelluloseC 25/75 MeOH (0,1% DEA)/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC CelluloseC 25/75 MeOH (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 138A Rt=2,2 мин |
Пример 138B Rt=2,9 мин |
Пример 138A
LCMS (способ 1): Rt=2,39 мин, m/z 636,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,42–8,37 (м, 2H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76–7,67 (м, 3H), 7,23–7,14 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,16–4,01 (м, 2H), 2,60–2,52 (м, 2H), 2,38–2,29 (м, 3H), 2,28–2,25 (м, 6H), 1,48–1,43 (м, 4H), 1,40–1,29 (м, 2H).
Пример 138B
LCMS (способ 1): Rt=2,39 мин, m/z 636,4 [M+H]+
¹H–ЯМР (400 МГц, d6–DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,41–8,36 (м, 2H), 8,27 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,76–7,68 (м, 3H), 7,23–7,14 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,16–4,00 (м, 2H), 2,46 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,29–2,22 (м, 9H), 1,48–1,38 (м, 4H), 1,38–1,29 (м, 2H).
Следующие Примеры расщепляли из рацемата соответствующего Примера с использованием представленных ниже условий с получением чистых энантиомеров.
Рацемат | Разделение | Анализ | Элюируемый первым | Элюируемый вторым |
Пример 4 | MD SFC YMC CelluloseC 30/70 MeOH/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC CelluloseC 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 4A Rt=2,4 мин |
Пример 4B Rt=3,7 мин |
Пример 7 | MD HPLC YMC CelluloseC 50/50 IPA/гептан 20 мл/мин 40ºC 210 нм; 250×20мм внутр. диам., 5 мкм |
MD HPLC YMC CelluloseC 40/60 IPA/гептан 1 мл/мин RT 210 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 7A Rt=4,3 мин |
Пример 7B Rt=10,8 мин |
Пример 23 | MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 55/45 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 23A Rt=1,9 мин |
Пример 23B Rt=2,7 мин |
Пример 24 | MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 24A Rt=2,4 мин |
Пример 24B Rt=3,6 мин |
Пример 25 | MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 25A Rt=2,0 мин |
Пример 25B Rt=3,0 мин |
Пример 26 | MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 26A Rt=2,1 мин |
Пример 26B Rt=3,0 мин |
Пример 27 | MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 27A Rt=2,3 мин |
Пример 27B Rt=3,5 мин |
Пример 32 | MD SFC YMC CelluloseC 30/70 MeOH/CO2 15 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC CelluloseC 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 32A Rt=1,4 мин |
Пример 32B Rt=3,5 мин |
Пример 40 | MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 40A Rt=2,1 мин |
Пример 40B Rt=3,7 мин |
Пример 43 | MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH(0,1% DEA)/CO2 100 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 30/70 MeOH(0,1% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 43A Rt=2,1 |
Пример 43B Rt=3,7 |
Пример 60 | MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 60A Rt=2,2 мин |
Пример 60B Rt=4,2 мин |
Пример 61 | MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 61A Rt=2,3 мин |
Пример 61B Rt=4,0 мин |
Пример 62 | MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; column dimensions 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC Lux Cellulose–4 40/60 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 62A Rt=2,0 мин |
Пример 62B Rt=3,4 мин |
Пример 65 | MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 65A Rt=2,4 мин |
Пример 65B Rt=4,6 мин |
Пример 69 | MD SFC YMC AmyloseC 35/65 IPA/CO2 90 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 35/65 IPA/CO2 5 мл/мин 40ºC 245нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 69A Rt=2,4 мин |
Пример 69B Rt=4,6 мин |
Пример 71 | MD SFC YMC Cellulose–SC 30/70 MeOH/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 30/70 MeOH/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 71A Rt=2,4 мин |
Пример 71B Rt=3,2 мин |
Пример 77 | MD SFC YMC CelluloseC 55/45 MeOH (0,1% DEA)/CO2 70мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC CelluloseC 55/45 IPA (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 77A Rt=0,9 мин |
Пример 77B Rt=1,3 мин |
Пример 78 | MD SFC YMC Cellulose–SC 50/50 IPA(0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MC SFC YMC CelluloseC 35/65 IPA (0,1% DEA)/CO2, 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 78A Rt=1,3 мин |
Пример 78B Rt=2,0 мин |
Пример 94 | MD SFC YMC AmyloseC 25/75 IPA/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×20 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 25/75 IPA/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 94A Rt=2,2 мин |
Пример 94B Rt=3,7 мин |
Пример 96 | MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 96A Rt=1,8 мин |
Пример 96B Rt=3,5 мин |
Пример 97 | MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA(0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA(0,1% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 97A Rt=3,0 мин |
Пример 97B Rt=4,7 мин |
Пример 104 Разделение 1 |
MD SFC YMC Cellulose–SC 35/65 MeOH(0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 35/65 MeOH(0,1% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 104A Rt=3,6 мин |
Rt=4,5 мин, (требуется дополнительная очистка) |
Пример 104 Разделение 2 |
MD SFC YMC Cellulose–SC 35/65 MeOH(0,5% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 35/65 MeOH(0,5% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 104B Rt=3,3 мин |
|
Пример 110 | MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA(0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм внутр. диам., 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 35/65 MeOH(0,1% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм внутр. диам., 5 мкм |
Пример 110A Rt=2,6 мин |
Пример 110B Rt=3,8 мин |
Пример 121 | MD SFC YMC AmyloseC 20/80 MeOH (0,1% DEA)/CO2 100 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 20/80 MeOH (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 121A Rt=3,4 мин |
Пример 121B Rt=4,8 мин Не был выделен |
Пример 122 | MD SFC YMC AmyloseC 20/80 EtOH (0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 20/80 EtOH (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 122A Rt=2,4 мин |
Пример 122B Rt=3,4 мин |
Пример 124 | MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA (0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 230 нм; размеры колонки 250×10 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 30/70 IPA (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 124A Rt= мин |
Пример 124B Rt= мин |
Пример 129 | MD SFC YMC CelluloseC 40/60 IPA (0,1% DEA)/CO2 90 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×20 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC CelluloseC 40/60 IPA (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 129A Rt=1,5 мин |
Пример 129B Rt=2,3 мин |
Пример 130 | MD SFC YMC AmyloseC 35/65 EtOH/ACN(0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 35/65 EtOH (0,1% DEA)/CO2 5 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×4,6 мм, 5 мкм |
Пример 130A Rt=2,2 мин |
Пример 130B Rt=4,1 мин |
Пример 131 | MD SFC YMC Cellulose–SC 50/50 (80/20/0,1% MeOH/DCM/DEA)/CO2 70 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 250×20 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 50/50 MeOH (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 245 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 131A Rt=1,3 мин |
Пример 131B Rt=2,1 мин |
Пример 132 | MD SFC YMC Cellulose–SC 40/60 MeOH (0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC Cellulose–SC 40/60 MeOH (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 132A Rt=1,3 мин |
Пример 132B Rt=2,6 мин |
Пример 135 | MD SFC YMC AmyloseC 40/60 IPA (0,1% DEA)/CO2 15 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 250×10 мм, 5 мкм |
MD SFC YMC AmyloseC 40/60 IPA (0,1% DEA)/CO2 0,95 мл/мин 40ºC 240 нм; размеры колонки 150×2,0 мм, 5 мкм |
Пример 135A Rt=1,2 мин |
Пример 135B Rt=3,2 мин |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Описание метода анализа ингибирующей активности in vitro
Эффективность ингибирования активности Rho–киназы соединениями согласно настоящему изобретению может быть определена методом анализа в объеме 10 мкл, содержащих 40 мМ Tris pH 7,5, 20 мМ MgCl2 0,1 мг/мл BSA, 50 мкМ DTT и 2,5 мкМ пептидного субстрата (Myelin Basic Protein), с использованием набора ADP–Glo (Promega). Соединения растворяли в DMSO так, чтобы конечная концентрация DMSO в методе анализа составляла 1%. Все реакции/инкубирования осуществляли при температуре 25ºC. Соединение (2 мкл) и либо Rho–киназу 1, либо Rho–киназу 2 (4 мкл), смешивали и инкубировали в течение 30 минут. Реакции инициировали добавлением ATP (4 мкл) так, чтобы конечная концентрация ATP в методе анализа составляла 10 мкМ. После 1 часа инкубирования добавляли 10 мкл реагента ADP–Glo, и после дополнительного инкубирования в течение 45 минут добавляли 20 мкл буфера для определения киназы, и дополнительно инкубировали смесь в течение 30 минут. Люминесцентный сигнал измеряли на люминометре. Контроли состояли из аналитических лунок, которые не содержали соединение, со значением фона, определенным в аналитических лунках без добавления фермента. Соединения тестировали в дозозависимом формате, и рассчитывали ингибирование киназной активности для каждой концентрации соединения. При определении IC50 (концентрации соединения, необходимой для ингибирования ферментативной активности на 50%) данные использовали для построения кривой ингибирования (в %) относительно Log10 концентрации соединения, с использованием сигмоидальной функции с переменным наклоном и фиксированием максимума при 100% и минимума при 0%. Для определения значений Ki использовали уравнение Ченга–Прусоффа (Ki=IC50/(1+[S]/Km).
Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали значения Ki менее 5 мкМ, и для большинства соединений согласно настоящему изобретению значение Ki составляло даже менее 500 нМ.
Результаты для конкретных соединений представлены ниже в Таблице 1 и выражены в виде диапазона активности.
Таблица 1
Пример № | ROCK1 | ROCK2 |
1 | +++ | +++ |
2 | +++ | +++ |
3 | +++ | +++ |
5 | +++ | +++ |
6 | ++ | ++ |
8 | +++ | +++ |
9 | +++ | +++ |
10 | +++ | +++ |
11 | ++ | ++ |
12 | + | + |
13 | ++ | ++ |
14 | ++ | +++ |
15 | + | + |
16 | +++ | +++ |
17 | + | + |
18 | +++ | +++ |
19 | ++ | ++ |
20 | +++ | +++ |
21 | ++ | ++ |
22 | +++ | +++ |
28 | +++ | +++ |
29 | +++ | +++ |
30 | +++ | +++ |
31 | +++ | +++ |
33 | + | + |
34 | +++ | +++ |
35 | +++ | +++ |
36 | +++ | +++ |
37 | +++ | +++ |
38 | +++ | +++ |
39 | +++ | +++ |
41 | + | ++ |
42 | +++ | +++ |
44 | ++ | ++ |
45 | + | + |
46 | +++ | +++ |
47 | +++ | +++ |
48 | ++ | ++ |
49 | ++ | +++ |
50 | ++ | +++ |
51 | +++ | +++ |
52 | +++ | +++ |
53 | +++ | +++ |
54 | ++ | +++ |
55 | +++ | +++ |
56 | +++ | +++ |
57 | +++ | +++ |
58 | +++ | +++ |
59 | +++ | +++ |
63 | +++ | +++ |
64 | +++ | +++ |
66 | +++ | +++ |
67 | +++ | +++ |
68 | +++ | +++ |
70 | +++ | +++ |
72A | +++ | +++ |
72B | +++ | +++ |
72C | ++ | ++ |
72D | ++ | ++ |
73 | +++ | +++ |
74 | +++ | +++ |
75 | +++ | +++ |
76 | +++ | +++ |
77 | +++ | +++ |
79 | +++ | +++ |
80 | +++ | +++ |
81 | +++ | +++ |
82 | +++ | +++ |
83 | +++ | +++ |
84 | +++ | +++ |
85 | +++ | +++ |
86 | +++ | +++ |
87 | +++ | +++ |
88 | +++ | +++ |
89 | +++ | +++ |
90 | +++ | +++ |
91 | + | + |
92 | + | + |
93 | +++ | +++ |
95 | +++ | +++ |
98 | +++ | +++ |
99 | +++ | +++ |
100 | +++ | +++ |
101 | +++ | +++ |
102 | +++ | +++ |
103 | +++ | +++ |
105 | +++ | +++ |
106 | +++ | +++ |
107 | +++ | +++ |
108 | +++ | +++ |
109 | +++ | +++ |
111 | +++ | +++ |
112 | +++ | +++ |
113 | +++ | +++ |
114 | +++ | +++ |
115 | +++ | +++ |
116 | +++ | +++ |
117 | +++ | +++ |
118 | +++ | +++ |
119 | +++ | +++ |
120 | +++ | +++ |
121 | +++ | +++ |
122 | +++ | +++ |
123 | +++ | +++ |
124 | +++ | +++ |
125 | +++ | +++ |
126 | +++ | +++ |
127 | +++ | +++ |
128 | +++ | +++ |
129 | +++ | +++ |
130 | +++ | +++ |
131 | +++ | +++ |
132 | +++ | +++ |
133 | +++ | +++ |
134 | +++ | +++ |
135 | +++ | +++ |
136 | +++ | +++ |
137A | + | + |
137B | +++ | +++ |
138A | +++ | +++ |
138B | + | + |
4A | + | + |
4B | +++ | +++ |
7A | +++ | +++ |
7B | +++ | +++ |
23A | +++ | +++ |
23B | ++ | ++ |
24A | +++ | +++ |
24B | ++ | ++ |
25A | +++ | +++ |
25B | ++ | ++ |
26A | +++ | +++ |
26B | ++ | ++ |
27A | +++ | +++ |
27B | ++ | ++ |
32A | + | + |
32B | +++ | +++ |
40A | +++ | +++ |
40B | ++ | ++ |
43A | + | ++ |
43B | +++ | +++ |
60A | +++ | +++ |
60B | ++ | ++ |
61A | +++ | +++ |
61B | ++ | ++ |
62A | +++ | +++ |
62B | ++ | ++ |
65A | +++ | +++ |
65B | +++ | +++ |
69A | ++ | ++ |
69B | +++ | +++ |
71A | +++ | +++ |
71B | + | + |
77A | + | + |
77B | +++ | +++ |
78A | ++ | +++ |
78B | +++ | +++ |
94A | ++ | ++ |
94B | +++ | +++ |
96A | ++ | ++ |
96B | +++ | +++ |
97A | ++ | ++ |
97B | +++ | +++ |
104A | +++ | +++ |
104B | ++ | +++ |
110A | ++ | ++ |
110B | +++ | +++ |
121B | +++ | +++ |
122A | + | + |
122B | +++ | +++ |
124A | + | + |
124B | +++ | +++ |
129A | +++ | +++ |
129B | +++ | +++ |
130A | + | + |
130B | +++ | +++ |
131A | +++ | +++ |
131B | +++ | +++ |
132A | +++ | +++ |
132B | + | + |
135A | + | + |
135B | +++ | +++ |
где соединения разделены на основе их потенциальной ингибирующей активности в отношении изоформ ROCK1 и ROCK2 в соответствии со следующим критерием классификации:
+++: Ki < 50 нМ
++: Ki в диапазоне 50–500 нМ
+: Ki > 500 нМ
Claims (227)
1. Соединение формулы (Ia)
(Ia)
где R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из
-H,
CN,
галогена,
-NR5R6,
(C1-C6)алкила,
(C1-C6)галогеналкила,
(C1-C6)гидроксиалкила,
(C1-C6)аминоалкила,
гидроксикарбонила,
(C1-C6)алкилтио,
(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила,
(C1-C6)алкоксикарбонила,
(C1-C6)аминоалкилкарбонила,
карбамоила, где карбамоил относится к аминокарбонильным группам -C(O)NR5R6,
арила и (C3-C6)гетероциклоалкила;
где любой из упомянутых арила и (C3-C6)гетероциклоалкила в свою очередь необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
(C1-C6)алкоксила,
(C1-C6)аминоалкилкарбонила;
R5 и R6 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из
H,
(C1-C6)алкила,
(C1-C6)аминоалкила,
(C1-C6)алкокси-(C1C6)алкила,
(C3-C6)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкила,
(C3-C6)гетероциклоалкилоксилалканоила,
(C3-C6)гетероциклоалкила;
где (C3-C6)гетероциклоалкил в свою очередь необязательно замещен (C1-C6)алкилом; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 4-6-членный гетероциклический радикал, где по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом углерода в упомянутом гетероциклическом радикале может быть заменен по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из N, S или O; причем упомянутый гетероциклический радикал может быть дополнительно необязательно замещен группой, выбранной из
-оксо,
-NR5R6,
(C1-C6)алкила,
(C1-C6)аминоалкила,
(C1-C6)алкоксила,
(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила,
алканоила;
R1 выбирают из группы, состоящей из
(C1-C6)алкила,
(C3-C10)циклоалкила,
арил(C1-C6)алкила,
арила,
причем каждый из циклоалкила и арила в свою очередь необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
-OH,
(C1-C6)алкила,
(C1-C6)галогеналкила,
(C1-C6)алкоксила,
арилоксила,
арила;
R2 выбирают из
(C1-C6)алкила,
(C3-C10)циклоалкила,
(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила;
A представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из 1H-индазол-5-ила, 6-фтор-1H-индазол-5-ила, изохинолин-6-ила, тиено[2,3-c]пиридин-2-ила, тиено[3,2-c]пиридин-2-ила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ила, 1,6-нафтиридин-2-ила, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
галогена,
(C1-C6)алкила,
в виде отдельного энантиомера, диастереоизомера или их смеси в любой пропорции,
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где A представляет собой изохинолин-6-ил, 4-метилизохинолин-6-ил или 1H-индазол-5-ил,
R3 в каждом случае независимо представляет собой H или выбирают из группы, состоящей из
-CN,
галогена, который представляет собой бром, хлор, фтор, йод,
(C1-C6)алкоксикарбонила, который представляет собой этоксикарбонил,
карбамоила, который представляет собой аминокарбонил, N-(2-(диметиламино)этил)аминокарбонил, 4-метилпиперазин-1-карбонил; и
R4 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из
-H,
-NR5R6, который представляет собой амино, 4-метилпиперазин-1-ил, 3-(пиперидин-1-ил)пропанамидо, 2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо, ((1-метилпиперидин-4-ил)окси)ацетамидо;
-CN,
галогена, который представляет собой бром, хлор, фтор или йод,
(C1-C6)алкила, который представляет собой метил, этил, пропил или изопропил,
(C1-C6)галогеналкила, который представляет собой трифторметил,
(C1-C6)гидроксиалкила, который представляет собой гидроксиметил, (C1-C6)аминоалкила, который представляет собой аминометил, диметиламинометил, 2-(N,N-диметиламино)этил, N-метил-N-(2-метоксиэтил)-2-аминоэтил, 2-(N-метил-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)этил, 3-метоксиазетидинилэтил, 3-(N,N-диметиламинометил)азетидинилэтил, 3-(метоксиметил)-азетидинилэтил, N-пирролидинилэтил, N-пиперидинилэтил, 4-метоксипиперидинилэтил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидинилэтил, 4-метилпиперазин-N-илэтил, (1-ацетилпиперазин-4-ил)-этил, морфолин-N-илэтил, (тиоморфолин-1,1-диоксид)-4-илэтил, (8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)этил-(3-(пиперидин-1-ил)пропанамидо)метил,
гидроксикарбонила,
(C1-C6)алкилтио, который представляет собой метилтио, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила, который представляет собой метоксиметил,
(C1-C6)алкоксикарбонила, который представляет собой этоксикарбонил,
карбамоила, который представляет собой аминокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, (3,3-дифторциклобутил)аминокарбонил, пиперазин-1-карбонил, морфолин-N-карбонил, морфолин-N-карбонил и N-(2-(диметиламино)этил)аминокарбонил, N-(2-(диметиламино)этил)-N-метиламинокарбонил, N-(3-(диметиламино)пропил)-N-метиламинокарбонил, 4-метилпиперазин-1-карбонил, 4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил, N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)аминокарбонил, (2-морфолиноэтил)аминокарбонил, N-метил-N-(2-морфолиноэтил)аминокарбонил, N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)аминокарбонил, N-метил-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)аминокарбонил, N-(1-метилпиперидин-4-ил-метил)аминокарбонил, N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)аминокарбонил, N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)аминокарбонил, 5-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил, N-циклопропиламинокарбонил, 2-(пиперидин-1-ил)этиламинокарбонил;
арила, который представляет собой пара-метоксифенил, мета-метоксифенил, орто-метоксифенил;
(C3-C6)гетероциклоалкила, который представляет собой оксетан-3-ил, (2-(пиперидин-1-ил)этилкарбонил)пиперидин-4-ил;
R1 выбирают из группы, состоящей из
(C1-C6)алкила, который представляет собой изопентанил,
(C3-C10)циклоалкила, который представляет собой циклогексанил, 4-(трифторметил)циклогексил, адамантанил;
арил(C1-C6)алкила, который представляет собой фенилэтил;
арила, который представляет собой пара-метилфенил, 4-(трет-бутил)фенил, 4-(гидрокси)фенил, пара-фторфенил, пара-хлорфенил, пара-бромфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-фтор-4-гидроксифенил, 4-(трифторметил)фенил, 3-фтор-4-(трифторметил)фенил, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, 3-феноксифенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 4-(дифторметил)-3-фторфенил;
R2 представляет собой (C1-C6)алкил, который представляет собой метил, (C3-C10)циклоалкил, который представляет собой циклопропил, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, который представляет собой метоксиметил;
в виде отдельного энантиомера, диастереоизомера или их смеси в любой пропорции,
или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение, выбранное из:
этил-6-(изохинолин-6-илкарбамоил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-5-метил-7-(пара-толил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-(4-фторфенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-(3-метоксифенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-7-(бензо[d]тиазол-2-ил)-6-(изохинолин-6-илкарбамоил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-7-(4-гидроксифенил)-6-(изохинолин-6-илкарбамоил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-7-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-(изохинолин-6-илкарбамоил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-5-метил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-5-метил-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-изобутил-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-циклогексил-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-илкарбамоил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-3-циано-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-(4-фторфенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата;
3-циано-7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N6-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3,6-дикарбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
3-бром-7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-2,5-диметил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(трет-бутил)-7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-бром-7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-циано-7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-2-(трифторметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-циано-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
N-(1H-индазол-5-ил)-2-(метоксиметил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-2-(метоксиметил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(2-(диметиламино)этил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(1H-индол-6-ил)-N-(изохинолин-6-ил)-2-(метоксиметил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-N-(6-фтор-1H-индазол-5-ил)-5-метил-2-(трифторметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
этил-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-6-(тиено[3,2-c]пиридин-2-илкарбамоил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-6-(тиено[2,3-c]пиридин-2-илкарбамоил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(1-метил-1H-индол-4-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(2-фенилоксазол-5-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(3-феноксифенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(3-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(2-фенилтиазол-5-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-фенэтил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-(трет-бутил)фенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-бром-3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-бромфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-7-(1H-индол-6-ил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(пара-толил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-7-(пара-толил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(гидроксиметил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-5-метил-7-(пара-толил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
6-((1H-индазол-5-ил)карбамоил)-7-(4-фторфенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-N2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,5-диметил-N2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
N2-(2-(диметиламино)этил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
N2-(2-(диметиламино)этил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,5-диметил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-N2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-N2-(2-морфолиноэтил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,5-диметил-N2-(2-морфолиноэтил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-N2-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,5-диметил-N2-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(5-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,5-диметил-N2-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
N2-(3-(диметиламино)пропил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,5-диметил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-2-(морфолин-4-карбонил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
N3-(2-(диметиламино)этил)-7-(4-фторфенил)-N6-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3,6-дикарбоксамида;
7-(4-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-2-(пиперазин-1-карбонил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((диметиламино)метил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(морфолинометил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-2-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-2-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-2-((3-(метоксиметил)азетидин-1-ил)метил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-((8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)метил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-((метил((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((3-((диметиламино)метил)азетидин-1-ил)метил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-2-(морфолинометил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((диметиламино)метил)-7-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(аминометил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-(аминометил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
этил-6-((1,6-нафтиридин-2-ил)карбамоил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-6-((4-метилизохинолин-6-ил)карбамоил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
этил-7-(4-(дифторметил)-3-фторфенил)-6-(изохинолин-6-илкарбамоил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(оксетан-3-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(метилтио)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
5-циклопропил-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксиметил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((диметиламино)метил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-7-(4-(трифторметил)циклогексил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-((диметиламино)метил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-2-((диметиламино)метил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
2-((диметиламино)метил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-N-(1,6-нафтиридин-2-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-((диметиламино)метил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
N2-циклопропил-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-N2,N2,5-триметил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-N2-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
N2-(3,3-дифторциклобутил)-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N6-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2,6-дикарбоксамида;
2-амино-7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропанамидо)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)ацетамидо)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(1-(3-(пиперидин-1-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
7-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-N-(изохинолин-6-ил)-5-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида;
в виде отдельного энантиомера, диастереоизомера или их смеси в любой пропорции,
и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении изоформ ROCK-I и ROCK-II суперспиральной Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), содержащая соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение или соль присутствуют в эффективном количестве, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения в качестве лекарственного средства.
6. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения при профилактике и/или лечении легочного заболевания, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), идиопатического легочного фиброза (IPF), легочной гипертензии (PH) и, в особенности, легочной артериальной гипертензии (PAH).
7. Фармацевтическая композиция по п. 4, подходящая для введения посредством ингаляции, такая как ингаляционные порошки, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или ингаляционные составы без пропеллента.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16205661 | 2016-12-21 | ||
EP16205661.8 | 2016-12-21 | ||
PCT/EP2017/084271 WO2018115383A1 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-21 | Bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives as rho-kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019121944A RU2019121944A (ru) | 2021-01-22 |
RU2019121944A3 RU2019121944A3 (ru) | 2021-04-01 |
RU2778478C2 true RU2778478C2 (ru) | 2022-08-22 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008148962A (ru) * | 2006-05-12 | 2010-06-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение |
CN103193780A (zh) * | 2012-04-24 | 2013-07-10 | 广州融新生物科技有限公司 | 4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用 |
WO2014144781A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008148962A (ru) * | 2006-05-12 | 2010-06-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение |
CN103193780A (zh) * | 2012-04-24 | 2013-07-10 | 广州融新生物科技有限公司 | 4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用 |
WO2014144781A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10584128B2 (en) | Bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives as Rho-Kinase inhibitors | |
ES2866152T3 (es) | Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa | |
US11554118B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
US11147812B2 (en) | Tyrosine analogues derivatives as Rho-kinase inhibitors | |
EP3728247B1 (en) | Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors | |
EP3728248B1 (en) | Azaindole derivatives as rho-kinase inhibitors | |
JP2021529819A (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体 | |
RU2778478C2 (ru) | Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы | |
US9771351B2 (en) | Wnt signaling inhibitor | |
CN116600810A (zh) | 作为rho-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物 |