CN101195626A

CN101195626A - 一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法

Info

Publication number: CN101195626A
Application number: CNA2007103042716A
Authority: CN
Inventors: 李加荣; 张立军; 史大昕; 王春霞; 李青; 王栋; 张奇; 张玲; 范妍秋
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2007-12-26
Filing date: 2007-12-26
Publication date: 2008-06-11

Abstract

本发明涉及一种合成吡唑并[3，4－d]嘧啶－4(5H)－酮杂环化合物的新方法，即采用邻氨基吡唑氰化物与酮反应，生成目标化合物。反应通式如图，其中R₁、R₂为取代基，可以为芳基，烷基，卤素，硝基，亚硝基或烷氧基，该取代基的数量和位置不限。R₃、R₄为烷基、环烷基或芳烃基。催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类，其中较优的有：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)；反应的实施采用常规加热方法；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种吡唑并[3，4－d]嘧啶－4(5H)－酮类化合物。

Description

一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种经由邻氨基氰基吡唑与酮反应制备吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类杂环化合物的合成方法。

背景技术

吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类稠环化合物的是一类具有良好生理活性的含多氮杂环化合物，如作为腺苷受体拮抗剂(J.Med.Chem.，1985，28：423-427；J.Med.Chem.，1987，30：91-96；J.Med.Chem.，1991，34：2892-2898)、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(J.Med.Chem.，2004，47：5894-5911；J.Med.Chem.，2005，48：4535-4546)、磷酸二酯酶抑制剂(J.Med.Chem.，1997，40：4372-4377)、抗病毒药物(J.Med.Chem.，1989，32：746-756；J.Med.Chem.，1985，28：982-987)、除草药物(有机化学，2004，24：1563-1568)等，具有重要的研究价值。

已知的合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类稠环化合物的方法较少，主要有：(1)以邻氨基吡唑甲酸或酯和甲酰氨经由Niementowski反应来合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(J.Heterocyclic Chem.，1971，8：699-672)，该方法步骤少，但反应温度高，副产物多，不易控制。(2)催化下以邻氨基吡唑酰胺与乙基磺酸盐(J.Med.Chem.，1990，33：2174-2178)或羧酸酯(J.Med.Chem.，2004，47，5894-5911)反应制得，这种方法反应条件温和，产率较高，但制备某些化合物并不适用。(3)由邻氨基酰胺与羧酸化合物反应(GreenChemistry.2004，6：43-48)制备。该法被称为绿色化学方法，产率较高，但制备螺环化合物时比较麻烦，不适合于该类化合物的合成。(4)由邻氨基酰胺与醛类(Green Chemistry.2004，6：43-48)，或者脒类、亚胺酯类(World Patent，WO 01/98284)化合物反应制备。但是这些方法中，存在中间体难于制备或者不稳定的缺点。

综上所述，在已有的吡唑并嘧啶酮类稠环化合物的合成方法中，大多采用了邻氨基酰胺作为反应物，而该中间体的制备步骤较多(Heterocycles，1999，50：227-242；J.Heterocycl.Chem.2001，38：1045-1050)，不利于工业化实施。

发明内容

本发明涉及一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(英文名pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-4(5H)-one)杂环化合物的新方法，即采用邻氨基吡唑氰化物与酮反应，生成目标化合物。反应通式为：

其中R₁、R₂为取代基，可以为芳基，烷基，卤素，硝基，亚硝基或烷氧基，该取代基的数量和位置不限。R₃、R₄为烷基、环烷基或芳烃基。

制备过程为：

(一)将摩尔比为1∶1～1∶99的邻氨基吡唑氰化物与酮的混合液加入反应容器中，可以加入用量为邻氨基吡唑氰化物1～500倍的反应介质，比较适宜的反应介质为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃以及卤代烃类纯溶剂。然后加入用量为邻氨基吡唑氰化物1～50倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类，其中较优的有：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)。以上加料顺序不固定。

(二)在常规加热装置中，使反应物在室温至200℃的反应温度下搅拌反应数秒至几十小时，以薄层色谱监测反应进度。薄层色谱的展开剂为：乙酸乙酯、石油醚、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃，或者其中两者或三者的混合液。

(三)将冷却后的反应液分散于水中，搅拌下用碱液中和至碱性(PH＝8～13，过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者二氯甲烷、氯仿、乙醚萃取多次，合并有机相。将滤饼用有机溶剂甲醇或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈抽提，有机相与以上萃取液混合，用无水硫酸钠或者无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥后，旋转蒸发出溶剂，得到固体物。

(四)对步骤三得到的粗产品进行重结晶或者柱层析纯化，即得到产率为1-99％的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、硝基苯。柱层析时采用硅胶柱或氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚(1∶1～1∶3，体积比)、甲醇/氯仿(1∶10～1∶50，体积比)、二氯甲烷、丙酮。

本发明优点在于：原料易得，工艺简单，反应条件温和。应用范围广泛，可用不同的底物一步合成各种吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮化合物。

具体实施方式

实施例1

在50mL的容器中加入丙酮10mL，搅拌下加入1-苯基邻氨基吡唑腈(0.3g，1.6mmol)，再加入ZnCl₂(0.23g，1.6mmol)，加热回流10h，用薄层色谱(TLC)监测反应，直到产物量不再增加时停止加热。将反应后的混合液冷却，倒入20mL冷水中，析出的固体过滤。将所得固体分散于水中，搅拌下用20％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到12～13，抽滤，得粗产品。粗产品用二氯甲烷重结晶，得到6，6-二甲基-1-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I)，收率56％，Mp 213～214℃。1-苯基-5-氨基4-氰基吡唑与丙酮的反应式为：

产物(I)的波谱数据为：IR(KBr)v(cm^-1)：3267，3188，1655，1637，1577，1542，1386；¹H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.61(s，6H，CH₃，CH₃)，4.52(s，1H，NH)，6.22(s，1H，NH)，7.36-7.40(t，1H，J＝7.2Hz)，7.49-7.53(t，2H，J＝7.6Hz，Ph-H3′and Ph-H5′)，7.56-7.59(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H2′and Ph-H6′)，7.89(s，pyrazole-H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：29.24(2C)，70.38，99.99，122.41(2C)，127.71，129.71(2C)，137.85，138.57，147.35，162.33；ESI(MH⁺)：243.15；Anal.Calcd.for C₁₃H₁₄N₄O：C，64.45；H，5.82；N，23.13.Found：C，64.20；H，5.78；N，23.21.

实施例2

在25mL的容器中加入丁酮12mL，0.18g FeCl₃(1.1mmol)，0.18g 1-苯基邻氨基吡唑腈(1.0mmol)，加热回流7h，用薄层色谱(TLC)监测反应，直到产物量不再增加时停止加热。待反应后的混合液冷却后，倾入30mL冷水中，将析出的固体过滤。所得的固体分散于水中，搅拌下用30％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到10～12，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是氯仿和甲醇(50∶1，体积比)的混合溶剂，得到6-甲基-6-乙基-1-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(II)，收率38％，Mp 213～214℃。1-苯基-5-氨基4-氰基吡唑与丁酮的反应式为：

产物(II)的波谱数据为：IR(KBr)v(cm^-1)：3211，2968，2927，2876，2855，1649，1600，1578，1560，1504，1458，1272；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：0.98-1.02(t，3H，J＝7.4Hz，ethyl)，1.55(s，3H，methyl)，1.84-1.89(q，J＝7.4Hz)，4.51(s，1H，NH)，6.29(s，1H，NH)，7.36-7.40(t，1H，J＝7.3Hz)，7.49-7.53(t，2H，J＝7.4Hz，Ph-H3′and Ph-H5′)，7.56-7.58(d，2H，J＝7.6Hz，Ph-H2′and Ph-H6′)，7.87(s，pyrazole-H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：8.35，27.07，34.29，73.08，99.59，122.45(2C)，127.77，129.78(2C)，137.84，138.59，147.40，162.55；ESI(MH⁺)：257.15；Anal.Calcd.for C₁₄H₁₆N₄O：C，65.61；H，6.29；N，21.86.Found：C，65.40；H，6.25；N，22.08.

实施例3

在50mL的容器中加入环己酮8mL，0.30g ZnCl₂(2.1mmol)，0.37g 1-苯基邻氨基吡唑腈(2.0mmol)，加热回流7h，用薄层色谱(TLC)监测反应，直到产物量不再增加时停止加热。待反应后的混合液冷却后，倾入30mL冷水中，将析出的固体过滤。所得的固体分散于水中，搅拌下用25％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到10～13，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)的混合溶剂，得到6，6-戊亚甲基-1-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(III)，收率62％，Mp 213～214℃。1-苯基-5-氨基4-氰基吡唑与环己酮的反应式为：

产物(III)的波谱数据为：IR(KBr)v(cm^-1)：3204(NH)，2952，2936(CH₂)，1649，1598，1545，1458，1309，1216；¹H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.21-1.93(m，10H，C₅H₁₀)，4.36(s，1H，NH)，5.67(s，1H，NH)，7.37-7.41(t，1H，J＝7.4Hz)，7.50-7.54(t，2H，J＝7.5Hz，Ph-H3′and Ph-H5′)，7.59-7.62(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H2′and Ph-H6′)，7.90(s，pyrazole-H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃，6ppm)：22.10(2C)，27.01，37.41(2C)，71.47，100.55，122.23(2C)，127.72，129.79(2C)，137.97，138.63，147.02，161.90；ESI(MH⁺)：283.1；Anal.Calcd.for C₁₆H₁₈N₄O：C，68.06；H，6.43；N，19.84.Found：C，67.98；H，6.47；N，19.74.

实施例4

在50mL的容器中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10mL，环戊酮0.20g(2.4mmol)，0.08g吡啶(1mmol)，0.37g 1-苯基邻氨基吡唑腈(2.0mmol)，加热回流12h，用薄层色谱(TLC)监测反应，直到产物量不再增加时停止加热。待反应后的混合液冷却后，倾入20mL冷水中，将析出的固体过滤。所得的固体分散于水中，搅拌下用20％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到12～13，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是二氯甲烷纯溶剂，得到6，6-丁亚甲基-1-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(IV)，产率为31％，Mp 161～163℃。1-苯基-5-氨基4-氰基吡唑与环戊酮的反应式为：

目标物(IV)的波谱数据：IR(KBr)v(cm^-1)：3204(NH)，2952，2936(CH₂)，1649，1598，1545，1458，1309，1216；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.21-1.93(m，10H，C₅H₁₀)，4.36(s，1H，NH)，5.67(s，1H，NH)，7.37-7.41(t，1H，J＝7.4Hz)，7.50-7.54(t，2H，J＝7.5Hz，Ph-H3′and Ph-H5′)，7.59-7.62(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H2′and Ph-H6′)，7.90(s，pyrazole-H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：22.10(2C)，27.01，37.41(2C)，71.47，100.55，122.23(2C)，127.72，129.79(2C)，137.97，138.63，147.02，161.90；ESI(MH⁺)：283.1；Anal.Calcd.for C₁₆H₁₈N₄O：C，68.06；H，6.43；N，19.84.Found：C，67.98；H，6.47；N，19.74.

实施例5

在50mL的容器中加入叔丁醇20mL，环己酮0.20g(2.4mmol)，叔丁醇钾0.11g(1mmol)和0.46g的1-(4-硝基)苯基邻氨基吡唑腈(2.0mmol)，加热回流6h，用薄层色谱(TLC)监测反应，直到产物量不再增加时停止加热。待反应后的混合液冷却后，倾入20mL冷水中，将析出的固体过滤。所得的固体分散于水中，搅拌下用20％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到10～11，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是二氯甲烷纯溶剂，得到6，6-戊亚甲基-1-(4-硝基)苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(V)，产率为26％，Mp 265～267℃。1-(4-硝基)苯基-5-氨基4-氰基吡唑与环己酮的反应式为：

IR(KBr)v(cm^-1)：3397，3144，2927，2855，1642，1599，1534，1513，1339.ESI(MH⁺)：326.1(100％).

实施例6

在25mL的容器中加入二甲亚砜10mL，环戊酮0.17g(2mmol)，ZnCl₂0.27g(2mmol)和0.46g的1-(4-硝基)苯基邻氨基吡唑腈(2.0mmol)，加热回流5h，用薄层色谱(TLC)监测反应，直到产物量不再增加时停止加热。待反应后的混合液冷却后，倾入20mL冷水中，将析出的固体过滤。所得的固体分散于水中，搅拌下用20％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到10～11，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是二氯甲烷和甲醇混合溶剂(体积比为50∶1)，得到6，6-丁亚甲基-1-(4-硝基)苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(VI)，产率为26％。1-(4-硝基)苯基-5-氨基4-氰基吡唑与环戊酮的反应式为：

IR(KBr)v(cm^-1)：3464，3367，1652，1588，1337。ESI(MH⁺)：312.3(100％).

Claims

1.一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于：以邻氨基吡唑氰化物与酮反应，生成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类杂环化合物，反应通式为：

2.如权利要求1所述的一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于：反应介质为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、二甲亚砜、四氢呋喃以及卤代烃类纯溶剂；对于常温下为液态的羰基化合物，除了可以使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。

3.如权利要求1所述的一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比为1∶1～1∶500。

4.如权利要求1所述的一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于：反应的催化剂可以是路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的有：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)。路易斯酸类催化剂的用量为，但不限于反应物1的物质的量的1～1.5倍；质子酸或碱类催化剂的用量为反应物1的物质的量的1％～100％。

5.如权利要求1所述的一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于：参与反应的邻氨基吡唑氰化物可以在吡唑环上带有不同的取代基团，包括各种拉电子(硝基、卤素、羰基等)基团和推电子基团(烷基、烷氧基或胺基)；酮可以是脂肪酮，也可以是芳香酮。

6.如权利要求1所述的一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于：所述的反应采用，但不限于常压油浴加热的方法；在常压油浴中的反应时间一般为1-10小时，产物的收率为10-99％；

7.如权利要求1所述的一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：

(1)将反应物分散到少量水中，用碱中和除去催化剂，过滤后所得固体用有机溶剂抽提，得到抽提液。所用的有机溶剂可以是，但不限于甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈。

(2)对过滤后的滤液进行萃取，得到萃取液。萃取剂可以是，但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚。

(3)将抽提液和萃取液合并后，进行干燥。使用的干燥剂为，但不限于无水硫酸钠，或者无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙。

(4)将干燥后的液体浓缩，得到粗产物，然后对所得的粗产品进行重结晶或者柱层析纯化，即得到纯的目标化合物吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮。粗产物的重结晶溶剂可以是，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、硝基苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿；柱层析时所用的洗脱液为，但不限于乙酸乙酯/石油醚混合液(比例为50∶1～1∶5，体积比)、甲醇/氯仿混合液(比例为1∶10～1∶100，体积比)、二氯甲烷、丙酮中的一种。