CN103319480B - 一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法 - Google Patents
一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法，它是经吲哚丙酸（Ⅲ）通过与氯化剂在非质子溶剂中氯化反应制成吲哚丙酰氯（Ⅳ）或与氯甲酸酯在非质子溶剂中，且在缚酸剂催化下缩合反应制成活性混合酸酐（Ⅴ）；再与叠氮化试剂进行叠氮化反应制成吲哚丙酰叠氮（Ⅵ）；经Curtius重排反应制成异氰酸吲哚乙酯（Ⅶ）；最后在酸催化剂催化下环合得到2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮（Ι）；本发明反应条件温和，操作简便，污染较小，原料廉价易得，本发明工艺设计巧妙，将叠氮化反应、Curtius重排、环合反应一锅法制备，工艺简单，收率较高，本发明在反应过程中没有繁琐的柱层析、多次重结晶等操作，工艺放大容易实施。
Description
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的制备方法。
背景技术
2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮(I)（以下简称“咔啉”）是喹唑啉酮咔啉生物碱（Ⅱ）制备的关键中间体，咔啉(I)化学结构式如下：
喹唑啉酮咔啉类生物碱含有mGluR1拮抗剂和MAPKAP-K2抑制剂等生物活性，具有良好的强心、降压、舒血管、利尿、镇痛、抗炎、降低血小板凝聚、松弛血管平滑肌、肛门括约肌以及抗癌等作用。喹唑啉酮咔啉类生物碱（Ⅱ）化学结构式如下：
其中，R1=CH3,R2=OMe,R3=H,2-methoxy-13-methylruteacaprine
R1=H,R2=R3=OMe,Euxylophoricine A
R1=R3=H,R2=OMe,2-methoxyruteacaprine
R1=R2=R3=H,Rutaecarpine
R1=R3=H,R2=OH,Ori suaveol ine B
咔啉最初是由Schopf（Annalen der Chemie,1947,558,124）用色胺和甲酸乙酯反应生成N-甲酰色胺，然后在甲苯中用五氧化二磷脱水制得。
Nakayama,Atsushi等（Heterocycles,2008,76(1):861-865）报道用色胺与氯甲酸苯酯缩合制得色胺甲酸苯酯，通过路易斯酸（BF3-Et2O）催化回流反应23小时，傅克酰基化环合制得咔啉。
姜建辉（吴茱萸次碱型生物碱的全合成研究，兰州大学硕士论文,2010：16）报道了在三乙胺催化下，色胺与三光气反应，用乙酸乙酯萃取有机层，通过柱层析分离得到了咔啉。以上三条合成路线均以色胺为起始原料，由于色胺价格昂贵，原料成本太高，很难实现工业化生产。
另外，B.Baruah等（Bioorg.Med.Chem.,2004,12:1991-1994）报道了以苯胺为原料，通过重氮化反应、与羧酸戊内酰胺反应生成芳腙，在100℃甲酸催化下通过Fischer-indole合成方法来构建吲哚环制备得到咔啉。该路线收率低，原料羧酸戊内酰胺不易得到，反应条件苛刻，无法实现工业化生产。
随着喹唑啉酮咔啉生物碱类药物疗效的不断肯定，其关键中间体咔啉合成方法也倍受人们的重视，但是目前的方法只适用于实验室规模的合成，为此，真正能够应用到工业生产中的经济、简单的方法还有待于进一步探索研究。
发明内容
综合比较上述文献中各种咔啉制备方法的种种缺陷，只适用于实验室规模的合成。本发明的目的在于提供一种制备咔啉的新方法，具体技术方案如下：
一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法，它是经过下述化学反应方程式进行：
通过上述反应式可知：在反应温度为-5～80℃，反应时间为0.5～6小时的条件下，吲哚丙酸（Ⅲ）通过与氯化剂在非质子溶剂中氯化反应制成吲哚丙酰氯（Ⅳ）或与在非质子溶剂中，反应温度为-10～20℃，反应时间为0.5～4小时的条件下，且在缚酸剂催化下与氯甲酸酯缩合反应制成活性混合酸酐（Ⅴ）；在反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～3小时的条件下再与叠氮化试剂进行叠氮化反应制成吲哚丙酰叠氮（Ⅵ）；在Curtius重排反应时间为1～5小时，反应温度为40～89℃的条件下，经Curtius重排反应制成异氰酸吲哚乙酯（Ⅶ）；最后在反应温度为5～30℃，反应时间为8～16小时的条件下，酸催化剂催化下环合得到2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮（Ι）。
所述的氯化试剂选用：草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三苯膦氯化物、氰尿酰氯、四甲基-α-氯化烯胺或三光气中的任一种。
所述的氯甲酸酯选用：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正己酯、氯甲酸异辛酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苯酯中的任一种。
所述的缚酸剂选用：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、哌啶或二甲基甲酰胺中的任一种。
所述的溶剂选用：苯、甲苯、二甲苯、2-丁酮、丙酮、二甲亚砜、乙腈、丙腈、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳或它们的混合物。
所述的叠氮化试剂选用：叠氮化铵、叠氮酸、叠氮化钾、叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化银、叠氮化汞、叠氮化铅、叠氮化钡、叠氮化钙、叠氮化镁、叠氮化铝、叠氮化铁、叠氮化铜或叠氮化铯中的任一种。
所述的氯化反应中，反应原料吲哚丙酸︰氯化剂的摩尔比为1:1.0～1:5.0。
所述的缩合反应中，反应原料吲哚丙酸︰氯甲酸酯的摩尔比为1:1.0～1:2.5。
所述的叠氮化反应中，反应原料吲哚丙酸：叠氮化试剂的摩尔比为1:1.0～1:1.8。
所述的酸催化剂为路易斯酸或质子酸中的任一种；所述的环合反应中，反应原料吲哚丙酸︰酸催化剂的摩尔比为1:0.2～1:4.5。
所述的路易斯酸选用：氯化锌、四氯化锡、四氯化钛、氯化铝、氯化铁、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任一种；
所述的质子酸选用：氯化氢气体，或者浓度均为5.0%～36.5%的氯化氢水溶液、氯化氢正丁醇溶液、氯化氢异丁醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醚溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢二氧六环溶液中的任一种。
本发明的有益效果在于：
1、本发明反应条件温和，操作简便，污染较小，原料廉价易得。
2、本发明工艺设计巧妙，将叠氮化反应、Curtius重排、环合反应一锅法制备，工艺简单，收率较高。
3、本发明在反应过程中没有繁琐的柱层析、多次重结晶等操作，工艺放大容易实施。
附图说明
图1为咔啉核磁共振氢谱(1H-NMR)谱图；
图2为咔啉红外光谱(IR)谱图。
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
向500ml四口烧瓶中加入20g吲哚丙酸（0.106mol）、65g甲苯和22g氯化亚砜（0.185mol），开启搅拌。70～75℃反应4小时，减压蒸馏过量的氯化亚砜，蒸干后补加新鲜的甲苯100ml甲苯。加入10g叠氮化钠（0.153mol），在10～15℃反应30分钟，加入30ml水，静置分层，分去下层水层。有机层加热至85℃，搅拌反应2.0小时。冷却至室温，加入10g氯化锌，搅拌过夜。抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得黄色固体15.7g，收率为80.1%。熔点：180.7-183.0℃;
1HNMR(400MHZ,Acetone-d6):δ3.01(2H,m),3.04(1H,m),3.66(2H,m),7.08(1H,m),7.21(1H,m),7.51(1H,d),7.61(1H,d),10.84(1H,s);
IR(KBr):3210(NH),2990,2870(CH),1665(C=O),1548,1512,1490,1455,1416(Ph and CH),1328,1295cm–1(C–O and CN);
ESI-HRMS(m/z):186.2。
实施例2
向500ml四口烧瓶中加入20g吲哚丙酸（0.106mol）、35g四氢呋喃和25g草酰氯（0.197mol），开启搅拌。在50～60℃反应4小时，减压蒸馏过量的草酰氯，蒸干后补加新鲜的四氢呋喃25g。加入8g叠氮化钠（0.123mol），在0～5℃反应1小时。加入100ml甲苯和30ml水，搅拌溶解，分去下层水层。有机层加热至80℃，搅拌反应2.5小时。冷却至室温，加入40g盐酸/20g水，搅拌过夜。抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得黄色固体14.9g，收率为75.8%。熔点：180.1-182.5℃。
实施例3
向500ml四口烧瓶中加入20g吲哚丙酸（0.106mol）、90g丙酮和20g三乙胺，开启搅拌。在0～8℃滴加20g氯甲酸甲酯（0.211mol）。滴毕，再加入10.5g叠氮化钾（0.129mol），在5～10℃反应2小时。加入100ml甲苯和30ml水，搅拌溶解，分去下层水层。有机层加热至85℃，搅拌反应1.5小时。冷却至室温，通入0.5mol氯化氢气体，搅拌过夜。抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得黄色固体15.4g，收率为78.1%。熔点：178.4-181.6℃。
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。
Claims (1)
1.一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法，其特征在于：它是经过下述化学反应方程式进行：
通过上述反应式可知：在反应温度为-5～80℃，反应时间为0.5～6小时的条件下，吲哚丙酸(Ⅲ)通过与氯化剂在非质子溶剂中氯化反应制成吲哚丙酰氯(Ⅳ)或与在非质子溶剂中，反应温度为-10～20℃，反应时间为0.5～4小时的条件下，且在缚酸剂催化下与氯甲酸酯缩合反应制成活性混合酸酐(Ⅴ)；在反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～3小时的条件下再与叠氮化试剂进行叠氮化反应制成吲哚丙酰叠氮(Ⅵ)；在Curtius重排反应时间为1～5小时，反应温度为40～89℃的条件下，经Curtius重排反应制成异氰酸吲哚乙酯(Ⅶ)；最后在反应温度为5～30℃，反应时间为8～16小时的条件下，酸催化剂催化下环合得到2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮(Ι)；
所述的氯化试剂选用：草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三苯膦氯化物、氰尿酰氯、四甲基-α-氯化烯胺或三光气中的任一种；
所述的氯甲酸酯选用：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正己酯、氯甲酸异辛酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苯酯中的任一种；
所述的缚酸剂选用：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、哌啶或二甲基甲酰胺中的任一种；
所述的溶剂选用：苯、甲苯、二甲苯、2-丁酮、丙酮、二甲亚砜、乙腈、丙腈、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳或它们的混合物；
所述的叠氮化试剂选用：叠氮化铵、叠氮酸、叠氮化钾、叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化银、叠氮化汞、叠氮化铅、叠氮化钡、叠氮化钙、叠氮化镁、叠氮化铝、叠氮化铁、叠氮化铜或叠氮化铯中的任一种；
所述的氯化反应中，反应原料吲哚丙酸︰氯化剂的摩尔比为1:1.0～1:5.0；
所述的缩合反应中，反应原料吲哚丙酸︰氯甲酸酯的摩尔比为1:1.0～1:2.5；
所述的叠氮化反应中，反应原料吲哚丙酸：叠氮化试剂的摩尔比为1:1.0～1:1.8；
所述的酸催化剂为路易斯酸或质子酸中的任一种；所述的环合反应中，反应原料吲哚丙酸︰酸催化剂的摩尔比为1:0.2～1:4.5；
所述的路易斯酸选用：氯化锌、四氯化锡、四氯化钛、氯化铝、氯化铁、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任一种；
所述的质子酸选用：氯化氢气体，或者浓度均为5.0％～36.5％的氯化氢水溶液、氯化氢正丁醇溶液、氯化氢异丁醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醚溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢二氧六环溶液中的任一种。
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| 《Synthesis of 3,4-Dihydroisoquinolin-1-ones from N-Boc-([β- Arylethyl)- carbamates via Isocyanate Intermediates》;Jinkyung In et al;《Eur J Org Chem.》;20121219;第2013卷(第5期);第965－971页 * |
| 《合成异氰酸己酯的新工艺》;王玉民等;《化工时刊》;20050531;第19卷(第5期);第8－9页 * |
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