WO2014022975A1 - N-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-n'-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其中间体的制备方法 - Google Patents

N-(4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基)-n'-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其中间体的制备方法 Download PDF

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phenyl
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安晓霞
吕峰
闫丽
王关兴
李慧超
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上海创诺医药集团有限公司
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular, the present invention relates to N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N'-(2-fluoro-5-methyl Process for the preparation of phenyl)urea and its intermediate boronate compounds. Background technique
  • Angiogenesis is a physiological process in which capillaries grow out of an existing vascular network, which satisfies the nutrient supply during tissue formation and is essential for tumor maintenance or growth. Therefore, angiogenesis inhibitors are considered to be effective in cancer treatment. means.
  • the receptor tyrosine kinase (RTK) of vascular endothelial protein plays an important role in the process of angiogenesis and can be used as a target for antitumor drugs.
  • Abbott has developed a range of RTK inhibitors (WO20041 13304A1), including oxazole, benzisoxazole and benzisothiazole kinase inhibitors, which specifically inhibit all vascular endothelial growth factor receptors at nanomolar levels ( VEGFR) and platelet growth factor receptor (PDGFR) family tyrosine kinase (TK) activity, wherein, N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N'-( 2-Fluoro-5-methylphenyl)urea is one of the most promising candidate compounds.
  • RTK inhibitors WO20041 13304A1
  • oxazole, benzisoxazole and benzisothiazole kinase inhibitors which specifically inhibit all vascular endothelial growth factor receptors at nanomolar levels ( VEGFR) and platelet growth factor receptor (PDGFR) family tyrosine kinase (TK
  • the starting material 4-aminophenylboronic acid pinacol ester 2 and 2-fluoro-5-methylphenyl isocyanate 3 are obtained from the intermediate compound 4 (i.e., the compound of the formula VI to be synthesized in the present invention). It is expensive and not easy to obtain, and the raw material cost is high, which is not suitable for industrial production.
  • the object of the present invention is to provide a novel preparation of N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
  • a method of (ABT-869) and an intermediate thereof which solves the problem of high production cost due to high price of raw materials or long route and low yield.
  • a first aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I, which process comprises the steps of:
  • R1 is one or more (eg 1, 2, 3, 4 or 5) substituents located anywhere on the phenyl ring, and each R1 may be the same or different and independently selected from the group consisting of: halogen, -6 mercapto, _ 6 halodecyl or -6 methoxy;
  • R 2 and R 3 are independently hydroxy or d 6 methoxy, d 6 acyloxy, or R 2 and R 3 together form a substituted or unsubstituted -8 ⁇ dioxy group, C 6 _ 1Q aryl dioxy group, or _ 8 a cyclodecanedioxy group; wherein the substituent is one or more (e.g., 1-5 or 1-3) substituents selected from the group consisting of d- 6 fluorenyl, halogen, phenyl, benzyl, - CH 2 -, -6 methoxy, -6 acyl, -6 acyloxy, ( ⁇ _ 6 ⁇ oxycarbonyl;
  • R4 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I.
  • R2 and R3 are independently a hydroxyl group or a 4- methoxy group.
  • R1 is two identical or different substituents at any position of the phenyl ring selected from the group consisting of: F, Cl, Br, I, C 6 fluorenyl; and/or
  • R2 and R3 together form a substituted or unsubstituted C 2 -8 ⁇ dioxy group, wherein the definition of the substituent is as described above; and/or
  • R4 is C1 or Br.
  • the substituent when the substituent is a substituent, the phenyl group includes a substituted or unsubstituted phenyl group, and the benzyl group The group includes a substituted or unsubstituted benzyl group, and the substituent means one or more (e.g., 1-5 or 1-3) substituents selected from the group consisting of C 6 alkyl, halogen, C 6 Alkoxy, OH, NH 3 .
  • the compound of formula I is as follows:
  • the base described in the step 1) and the step 2) is selected from an organic base or an inorganic base;
  • the organic base is selected from the group consisting of triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or a combination thereof; more preferably, the base is triethylamine or diisopropyl Ethylamine
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium acetate, potassium acetate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, Potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or a combination thereof.
  • the alkaline agent is selected from the group consisting of sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, or a combination thereof.
  • step 1) and step 2) are the same.
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula III in the step 1) is from 0.5 to 5: 1, more preferably from 2 to 3.5:1.
  • the molar ratio of the compound of the formula IV to the compound of the formula III in the step 1) is 0.2 to 1:1, preferably 0.8 to 1:1.
  • the reaction temperature in the step 1) is -20 to 100 ° C, and more preferably, the reaction temperature is -10 to 50 ° C.
  • reaction time in the step 1) is from 0.5 to 24 hours, more preferably from 1 to 12 hours.
  • the boron reagent described in step 2) is selected from the group consisting of diboron dioxide, tetramethoxydiborate, tetraethoxydipentate, tetra-n-butoxy Diborate, tetraisopropoxy diborate, tetra-n-propoxy diborate, bis-catechol borate, bis-pinacol borate, neopentyl glycol diborate Ester, bis[(-)decanediol] diboronate, bis(diisopropyl-L-tartrate) diborate, bis(18,28,31,58)(+ ⁇ Diboron dichloride, bis(2-methyl-2,4-pentanediol) borate, bis(2,4-dimethyl-2,4-pentanediol) borate, double (D-diethyl tartrate) borate, or a combination thereof.
  • the boron reagent is selected from the group consisting of bis-catechol borate, bis-pinacol borate, and double L-(D-tartrate) borate; more preferably bis-pinacol borate.
  • the boron reagent is used in an amount of from 0.8 to 5:1, preferably from 1 to 1.5:1.
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula V in the step 2) is from 0.5 to 5:1, preferably from 2 to 3.5:1; and/or
  • the palladium catalyst described in step 2) is selected from the group consisting of 1,1,-bis(diphenylphosphino)ferrocene, tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium carbon, palladium acetate, or a combination thereof, preferably 1,1,- Bis(diphenylphosphino)ferrocene, tetratriphenylphosphine palladium; and/or
  • the molar ratio of the palladium catalyst to the compound of the formula V in the step 2) is 0.01 to 0.2:1, preferably 0.02 to 0.08:1 c.
  • the reaction temperature in the step 2) is from 20 to 150 ° C, preferably from 60 to 100 ° C.
  • reaction time in the step 2) is from 0.5 to 24 hours, more preferably from 1 to 12 hours.
  • method includes the following steps:
  • reaction temperature of step i) is from -10 to 50 °C.
  • reaction temperature of the step ii) is from 60 to 100 °C.
  • the base in step i) is diisopropylethylamine.
  • the inert solvent is N,N-dimethylformamide (DMF), .methyl sulfoxide, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of VII to the boron reagent, the base, and the palladium catalyst in step ii) is 1 :
  • 0 ⁇ 8 to 5 0 ⁇ 5 to 5: 0.01 0.2; more preferably 1 : 1 to 1.5: 2 to 3.5: 0.02 to 0.08.
  • the method further comprises preparing a compound of formula III by the following steps:
  • R1 is one or more substituents at any position on the benzene ring, and each R1 may be the same or different and independently selected from the group consisting of halogen, d- 6 fluorenyl, -6 halogenated fluorenyl Or d_ 6 methoxy.
  • the base is an organic base (e.g., diisopropylethylamine or the like).
  • the inert solvent is an organic solvent selected from the group consisting of an ester solvent, a halogenated hydrocarbon solvent, an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, or a combination thereof; more preferably, the The organic solvent is ethyl acetate, dichloromethane, tetrahydrofuran, or a combination thereof.
  • R1 is one or more substituents at any position on the phenyl ring, and each R1 may be the same or different and independently selected from the group consisting of halogen, Ci- 6 fluorenyl, -6 halogenated fluorenyl or -6 methoxy;
  • R 2 and R 3 are independently hydroxy or d 6 methoxy, ( 6 6 acyloxy, or R 2 and R 3 together form a substituted or unsubstituted -8 ⁇ dioxy group, C 6 _ 1Q aryl dioxy group, or _ 8 ⁇ ⁇ dioxy; wherein the substitution is one or more substituents selected from the group consisting of: C 6 fluorenyl, halogen, phenyl, benzyl, -CH 2 -, C 6 decyloxy, d_ 6 acyl, d_ 6 acyloxy, d_ 6 embankment oxycarbonyl group;
  • R4 is selected from the group consisting of H, halogen
  • R is and X is one or more (eg 1, 2, 3, 4 or 5) substituents located anywhere on the phenyl ring, and each R1 may be the same or different and independently selected from the group consisting of: Halogen, d- 6 fluorenyl, d- 6 halogenated fluorenyl or -6 methoxy.
  • X is H, oF, mF, pF, o-Me, m-Me, P-Me, m-Et, m-Cl, m-Br, m-CF 3 , m-OH, 2-F -5-Me, 4-F-3-Me, 3-F-Me, 2-F-5-CF 3 , 2-C1-5-CK 2-Me-4-Me, 3-F-4-OMe , 2-Br-4-Me, 2-Me-5-CF 3 .
  • the compound of formula I is a compound of formula VI
  • the compound of formula A is ABT-869.
  • N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N,-(2-fluoro-5-methylphenyl) Method for preparing urea, including steps:
  • the method further comprises: preparing a compound of formula VI using the method described in the first aspect of the invention.
  • the compound of the formula I obtained by this process can be used as an intermediate for chemical synthesis for the synthesis of a drug.
  • Representative drugs include, but are not limited to, the carbazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors disclosed in WO2004113304A1.
  • the compound ABT-869 can be produced at a low cost and efficiently by the intermediate of the formula VI, and is therefore very suitable for industrial production.
  • Other intermediates of formula I by analogy with the leaving group -B(R2)(R3), can be prepared analogously to ABT-869.
  • ABT-869 As used herein, the terms "ABT-869", “compound ABT-869”, or “Linifanib” are used interchangeably and refer to the compound N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl). Phenyl)-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • -6 fluorenyl refers to a straight or branched fluorenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, or the like.
  • -6 methoxy refers to a straight or branched decyloxy group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutylene.
  • -6 acyl refers to an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butanoyl, isobutyryl, sec-butyryl, t-butyryl, or the like.
  • -6 acyloxy refers to an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, isopropionyloxy, butyryloxy, isobutyryl.
  • -6 oxocarbonyl means a straight or branched fluorenyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutylene.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo, or iodo.
  • halogenated refers to a group substituted with one or more of the above halogen atoms, which may be the same or different, such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, or the like.
  • d- 8 ⁇ dioxy refers to a straight or branched decyloxy group having from 1 to 8 carbon atoms, such as -Od- 8 fluorenyl O-, -OCH 2 CH 2 O-, -OCH 2 CH 2 CH 2 O-, -OCH 2 CH(CH 3 )CH 2 O-, -OCH 2 CH(CH 3 ) CH(CH 3 )CH 2 O-, -OCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 O-, Or a similar group.
  • _ 8 cycloalkyl embankment dioxy means a cycloalkyl group having two embankment 1 to 8 carbon atoms
  • phenyl includes both unsubstituted and substituted phenyl, wherein the substitution means that one or more hydrogen atoms on the phenyl ring are replaced by a halogen atom, a -6 fluorenyl group, a d- 6 methoxy group, or the like.
  • C 6 _ 1Q aryldioxy means an aryldioxy group having 6 to 10 carbon atoms, such as 1,2-dioxybenzene, 1,2-dioxynaphthalene, or the like.
  • BTC triphosgene with the formula C 3 H 6 O 3 .
  • ester solvent refers to an ester organic solvent having 2 to 20 (preferably 2 to 10) carbon atoms, such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate. , isobutyl acetate, amyl acetate, hexyl acetate, heptyl acetate, decyl acetate, ethylene glycol diacetate, or the like.
  • ether solvent means a straight or branched decyloxy group having 2 to 20, preferably 2 to 10, carbon atoms, such as diethyl ether, propyl ether, isopropyl ether, ethyl n-butyl ether, Di-n-butyl ether, di-pentyl ether, tetrahydrofuran, epoxy oxime, propylene oxide, 1,3-dioxanthene, or the like.
  • the compound of the formula (I) or the compound ABT-869 of the present invention can be obtained by the following method.
  • the specific conditions of the methods given below, such as the reactants, solvent, base, amount of the compound used, reaction temperature, time required for the reaction, etc. are exemplary and not limiting.
  • the compounds of the present invention may also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in the specification or known in the art, and such combinations are readily made by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at a reaction temperature of from -20 ° C to a reflux temperature (preferably -10 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.5 to 18 hours.
  • the compound of formula I can be prepared as follows:
  • the compound of formula III is reacted with a compound of formula IV in the presence of a base to form a compound of formula V; then, a compound of formula V is reacted with a boron reagent in the presence of a base and a palladium catalyst to form a compound of formula I.
  • the starting compound of formula III and the compound of formula IV can be prepared by conventional methods or are commercially available.
  • representative boron reagents include, but are not limited to: diboron, tetramethoxydiborate, tetraethoxydiborate, tetra-n-butoxydiborate , tetraisopropoxy diborate, tetra-n-propoxy diborate, bis-catechol borate, bis-pinacol borate, neopentyl borate, double (-)decanediol]diboronate, bis(diisopropyl-L-tartrate) diborate, double
  • the boron reagent is selected from the group consisting of bis-catechol borate, bis-pinacol borate, double (D-tartrate) borate; more preferably double-link Alcohol borate.
  • Compound ABT-869 can be prepared by the intermediate compound of formula VI as follows:
  • the present invention has the following advantages:
  • the method of the present invention can conveniently obtain N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea key Intermediate boronate compound.
  • the process of the invention has a high yield.
  • the method of the invention can conveniently produce high-purity ABT-869, and the purity of the product can reach more than 98%.
  • the reaction liquid of the previous step was heated to 25 to 30 ° C, and p-bromoaniline (6.9 g was added dropwise to the reaction solution.
  • Step C Add 1-anthracene compound (11.6g, 32.2 ⁇ 0 1), diboron dioxide (2.6g, 48.3mmol), sodium bicarbonate (6.7g, 79.8mmol) and water (100mL) to the reaction flask, and mix well. , join
  • 2-Fluoro-5-methylaniline (5.0 g, 39. 9 ⁇ ol) was dissolved in 150 mL of dichloromethane, and diisopropylethylamine (6.2 g, 48. Ommol) was added. 5-1 ⁇ After adding a solution of phosgene (4. 8g, 16. 2 ⁇ ol) of chloroform (lOOmL), adding dropwise about 0. 5-1 hours. After the dropwise addition is completed, the temperature is raised to room temperature. The reaction is stirred for 3-4 hours, and the reaction of the raw material is completed by TLC, and the reaction liquid is directly introduced into the next reaction.
  • Potassium carbonate (41.4g, 300.0 ⁇ ol) was added to the reaction solution, and the temperature was raised to 25 to 30 ° C.
  • a solution of p-iodoaniline (39.4 g, 180.0 ⁇ ol) in toluene (400 mL) was added dropwise, about 1-2 hour. After the dropwise addition is completed, the temperature is continuously controlled at 25 to 30 ° C for 1-2 hours.
  • the reaction solution was concentrated to a half volume under reduced pressure, and 100 mL of water was added dropwise to the system under stirring, and a white solid was precipitated. After filtration, the cake was dried under vacuum to give a 4-indole compound, 63.2 g, yield 81. 4%.
  • MS (ESI) m/z: (M+H) 4321.
  • a compound of formula A of 3-F-4-0Me is prepared from a compound of formula 5-1. These compounds of formula A have been tested for RTK inhibitory activity. All documents mentioned in the present application are hereby incorporated by reference in their entirety in their entireties in the the the the the the the the the the the the the the the the the. In addition, it is to be understood that various modifications and changes may be made by those skilled in the art in the form of the appended claims.

Abstract

本发明提供了N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其中间体的制备方法。具体地，本发明提供了一种式I硼酸酯化合物的制备方法，包括步骤：式III化合物与式IV化合物反应生成式V化合物，以及式V化合物与硼试剂反应，生成式I化合物。本方法具有反应方便，中间体易得，收率高，产品纯度可达98.5%以上，原料成本低等特点，适合工业化生产。

Description

Ν·(4_(3_氨基 _1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲
及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4- 基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲及其中间体硼酸酯化合物的制备方法。 背景技术
血管生成是毛细血管从已存在的血管网络中生长出来的生理过程， 可满足组 织生成时的营养供给， 对于肿瘤的维持或生长至关重要， 因此， 血管生成抑制剂 被认为是癌症治疗的有效手段。 血管内皮蛋白的受体酪氨酸激酶 (RTK)在血管生 成过程中具有重要作用， 可作为抗肿瘤药作用靶点。
雅培公司已开发出一系列 RTK抑制剂 (WO20041 13304A1), 包括吲唑、 苯并 异噁唑和苯并异噻唑激酶抑制剂， 它们可在纳摩尔水平特异性抑制所有血管内皮 生长因子受体 (VEGFR)和血小板生长因子受体 (PDGFR)家族酪氨酸激酶 (TK)活 性， 其中， N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲就是最有开 发前景的候选化合物之一。
N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲 (Linifanib,
ABT-869)结构式为：
Figure imgf000002_0001
临床前研究结果表明， 其抗肿瘤活性显著， 在不同动物中均显示良好的药动 学性质， 目前正在进行本品的多项临床试验， 以评价其对多种恶性肿瘤， 包括肾 癌、 肝癌、 结直肠癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌和急性髓样白血病的疗效。
2009年， Albert W. Kruger等在文献 Org. Pro. Res. Dev. 2009, 13, 1419-1425 中公开了以下合成路线：
Figure imgf000003_0001
该路线中， 得到中间体化合物 4(即本发明所要合成的化合物之一 式 VI 化合物)所用的原料 4-氨基苯硼酸频那醇酯 2和异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯 3价格昂 贵且不易得， 原料成本高， 不适合工业化生产。
为了解决原料 4-氨基苯硼酸频那醇酯的问题， 刘海龙等在 《中国药物化学杂 志》 ， 22(1)， 26-28, 2012。 文献中报道了如下合成 ABT-869的路线：
Figure imgf000003_0002
上述路线自行合成 4-氨基苯硼酸频那醇酯， 但要经历 5步反应， 路线长。 得 到中间体 4的收率仅有 38%左右， 所以同样不适合工业化生产。 综上所述，本领域迫切需要开发成本低、适合工业化生产的高效制备 N-(4-(3- 氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲及类似化合物的工艺。 发明内容
本发明的目的就是提供一种新颖的制备 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲 (ABT-869)及其中间体的方法，该工艺解决了现有技术因原 料价格昂贵或路线长、 收率低导致生产成本高的问题。 本发明的第一方面提供了一种式 I化合物的制备方法， 该方法包括以下步骤：
1) 在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物；
2) 在碱和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物；
Figure imgf000004_0001
上述各式中，
R1为位于苯环上任意位置的一个或多个 (如 1、 2、 3、 4或 5个)取代基， 各 R1可相同或不同且独立地选自下组： 卤素、 _6垸基、 _6卤代垸基或 _6垸氧 基；
R2和 R3独立地为羟基或 d_6垸氧基、 d_6酰氧基， 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _8垸二氧基、 C6_1Q芳二氧基， 或 _8环垸二氧基； 其中所述取 代是具有一个或多个 (如 1-5个或 1-3个)选自下组的取代基： d_6垸基、 卤素、 苯 基、 苄基、 -CH2-、 _6垸氧基、 _6酰基、 _6酰氧基、 （^_6垸氧羰基；
R4选自下组： H、 F、 Cl、 Br、 I。
在另一优选例中， R2和 R3独立地为羟基或 _4垸氧基。
在另一优选例中， R1为两个位于苯环任意位置的相同或不同的取代基， 所述取 代基选自： F、 Cl、 Br、 I、 C 6垸基； 和 /或
R2和 R3共同构成取代或未取代的 C2_8垸二氧基， 其中所述取代的定义如前 所述； 和 /或
R4为 C1或 Br。
在另一优选例中， 作为取代基时， 所述的苯基包括取代或未取代的苯基， 所述苄 基包括取代或未取代的苄基，并且所述的取代指具有一个或多个 (如 1-5个或 1-3个) 选自下组的取代基： C 6垸基、 卤素、 C 6垸氧基、 OH、 NH3。
在另一优选例中， 所述的式 I化合物为如下结构：
Figure imgf000005_0001
在另一优选例中， 步骤 1)和步骤 2)中所述的碱选自有机碱或无机碱；
优选地， 所述的有机碱选自下组： 三乙胺、 二乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶或其组 合； 更佳地， 所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺；
在另一优选例中，所述的无机碱选自醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾或其组合。
在另一优选例中 ， 所述的碱性试剂选自醋酸钠、 醋酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸钾， 或 其组合。
在另一优选例中， 步骤 1)和步骤 2)的碱是相同的。
在另一优选例中 ， 步骤 1)中碱的用量与式 III化合物的摩尔比为 0.5〜5： 1， 更 佳地为 2〜3.5： 1。
在另一优选例中， 步骤 1)中式 IV化合物与式 III化合物的摩尔比为 0.2〜1： 1， 优选 0.8〜1： 1。
在另一优选例中， 步骤 1)中反应温度为 -20〜100°C， 更佳地， 反应温度为 -10〜 50°C。
在另一优选例中 ， 步骤 1)中反应时间为 0.5〜24小时， 更佳地 1〜12小时。
在另一优选例中 ， 步骤 2)中所述的硼试剂选自下组： 二氧化二硼、 四甲氧基二 硼酸酯、 四乙氧基二 ί朋酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙氧基二硼酸酯、 四正丙氧 基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联硼酸新戊二醇酯、 双 [(-) 蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双(18，28，31，58)(+ 蒎垸 二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2，4-二甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。
在另一优选例中， 所述硼试剂选自双联邻苯二酚硼酸酯、双联频哪醇硼酸酯、双 联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯； 更佳地为双联频哪醇硼酸酯。
在另一优选例中， 所述硼试剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.8〜5： 1， 优选 1〜1·5: 1。
在另一优选例中，步骤 2)中所述的碱的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.5〜5： 1， 优选 2〜3.5： 1； 和 /或
步骤 2)中所述的钯催化剂选自 1，1，-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯、 钯碳、 醋酸钯， 或其组合， 优选 1，1，-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯； 和 /或
步骤 2)中所述的钯催化剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.01〜0.2： 1， 优选为 0.02— 0.08:1 c
在另一优选例中， 步骤 2)中反应温度为 20〜150°C， 优选 60〜100°C。
在另一优选例中， 步骤 2)中反应时间为 0.5〜24小时， 更佳地 1〜12小时。 在另一优选例中， 该方法包括如下步骤：
i) 在碱存在下， 异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯与对溴苯胺反应， 形成式 VII化合物； 和
ϋ) 在惰性溶剂中， 在碱和钯催化剂存在下， 式 VII化合物与硼试剂反应， 形成
Figure imgf000006_0001
在另一优选例中 步骤 i)的反应温度为 -10〜50°C。
在另一优选例中 步骤 ii)的反应温度为 60〜100°C。
在另一优选例中 步骤 i)中的碱为二异丙基乙胺。
在另一优选例中 步骤 ii)中， 惰性溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 .甲基亚 砜、 或其组合。
在另一优选例中 步骤 ii)中 VII化合物与硼试剂、 碱、 钯催化剂的摩尔比为 1 :
0·8〜5: 0·5〜5: 0.01 0.2； 更佳地为 1 : 1 〜1.5： 2—3.5： 0.02〜0.08。
在另一优选例中， 所述方法还包括通过以下步骤制备式 III化合物：
la) 在惰性溶剂中， 在碱存在下， 式 II化合物与三光气反应， 形成式 III化合物:
Figure imgf000007_0001
11 III 上述各式中， Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基， 各 R1可相同 或不同且独立地选自下组： 卤素、 d_6垸基、 _6卤代垸基或 d_6垸氧基。
在另一优选例中， 步骤 la)中， 所述的碱为有机碱 (如二异丙基乙胺等)。
在另一优选例中， 步骤 la)中， 所述的惰性溶剂为有机溶剂， 选自酯类溶剂、 卤 代烃溶剂、醚类溶剂、 芳香烃溶剂、或其组合； 更佳地， 所述的有机溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲垸、 四氢呋喃， 或其组合。
本发明的第二方面， 提供了一种式 A化合物的制备方法， 包括步骤：
1) 在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物；
2) 在碱和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物；
Figure imgf000007_0002
上述各式中，
Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基， 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组： 卤素、 Ci_6垸基、 _6卤代垸基或 _6垸氧基；
R2和 R3独立地为羟基或 d_6垸氧基、 （^_6酰氧基， 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _8垸二氧基、 C6_1Q芳二氧基， 或 _8环垸二氧基； 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基： C 6垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH2-、 C 6垸氧基、 d_6酰基、 d_6酰氧基、 d_6垸氧羰基；
R4选自下组： H、 卤素；
3) 将式 I化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应， 形成式 A化合物，
Figure imgf000008_0001
式中， R为 ， 且 X为位于苯环上任意位置的一个或多个 (如 1、 2、 3、 4或 5个)取代基， 各 R1可相同或不同且独立地选自下组： 卤素、 d_6垸基、 d_6 卤代垸基或 _6垸氧基。
更佳地， X为 H、 o-F、 m-F、 p-F、 o-Me、 m-Me、 P-Me、 m-Et、 m-Cl、 m-Br、 m-CF3、 m-OH、 2-F-5-Me、 4-F-3-Me、 3-F-Me、 2-F-5-CF3、 2-C1-5-CK 2-Me-4-Me、 3-F-4-OMe、 2-Br-4-Me、 2-Me-5-CF3。
在另一优选例中，所述的式 I化合物是式 VI化合物，且式 A化合物是 ABT-869。 在本发明的第三方面， 提供了一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N，-(2-氟 -5- 甲基苯基)脲的制备方法， 包括步骤：
将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应， 形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯 基) -N'- 2-氟 -5-甲基苯基)脲：
Figure imgf000008_0002
所述方法还包括： 用本发明第一方面中所述的方法制备式 VI化合物。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例） 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究， 首次开发了一种通过以下反应， 高效、 低 成本地制备式 I化合物的工艺:
Figure imgf000009_0001
通过该工艺制得的式 I化合物可用作化学合成的中间体， 用于合成药物。 代 表性的药物包括 (但并不限于)： WO2004113304A1中所公开的吲唑、 苯并异噁唑 和苯并异噻唑激酶抑制剂。
以式 VI中间体 (一种优选的式 I化合物)为例， 通过该式 VI中间体可以低成 本、 高效地制备化合物 ABT-869, 因而非常适合工业化生产。 其他式 I中间体， 通过离去基团 -B(R2)(R3)的类似反应， 可以制备与 ABT-869类似的式 A化合物。 术语
如本发明所用， 术语 "ABT-869 " 、 "化合物 ABT-869" 、 或 " Linifanib " 可互换使用， 都指化合物 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N'-(2-氟 -5-甲基苯基） 脲或其药学上可接受的盐。
如本文所用， 术语 " _6垸基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸基， 例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。
术语 " _6垸氧基" 指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或类似 基团。
术语" _6酰基"指具有 1-6个碳原子的酰基， 例如甲酰基、 乙酰基、丙酰基、 异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 仲丁酰基、 叔丁酰基、 或类似基团。
术语" _6酰氧基"指具有 1-6个碳原子的酰氧基， 例如甲酰氧基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 异丙酰氧基、 丁酰氧基、 异丁酰氧基、 仲丁酰氧基、 叔丁酰氧基、 或 类似基团。
术语" _6垸氧羰基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链垸氧羰基， 例如甲氧 羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 或类似基团。
术语 "卤素" 指氟、 氯、 溴、 或碘。 术语 "卤代的" 指被相同或不同的一个 或多个上述卤原子取代的基团， 例如三氟甲基、 五氟乙基、 或类似基团。 术语 " d_8垸二氧基"指具有 1-8个碳原子的直链或支链垸二氧基， 如 -Od_8 垸基 O-、 -OCH2CH2O-、 -OCH2CH2CH2O-、 -OCH2CH(CH3)CH2O-、 -OCH2CH(CH3) CH(CH3)CH2O-、 -OCH2C (CH3)2CH2O-、 或类似基团。
术语 " _8环垸二氧基" 指具有 1-8个碳原子的环垸 二氧基，
如 1，2-二氧基环己垸、 1，3-二
(1S，2S，3R，5S)(+)-蒎垸二氧基 （
Figure imgf000010_0001
) 、 或类似基团。
术语 "苯基" 包括未取代的和取代的苯基， 其中取代指苯环上一个或多个氢 原子被替换成卤素原子、 _6垸基、 d_6垸氧基、 或类似基团。
术语 " C6_1Q芳二氧基" 指具有 6-10个碳原子的芳二氧基， 如 1，2-二氧基苯、 1，2-二氧基萘、 或类似基团。
术语 " BTC" 指三光气， 分子式为 C3H6O3。
术语 "酯类溶剂"指具有 2-20个 (较佳地 2-10个)碳原子的酯类有机溶剂， 例 如乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸 戊酯、 乙酸己酯、 乙酸庚酯、 乙酸癸酯、 乙二醇二乙酸酯， 或类似溶剂。
术语"醚类溶剂"指具有 2-20个 (较佳地 2-10个)碳原子的直链或支链垸氧基， 例如乙醚、 丙醚、 异丙醚、 乙基正丁基醚、 二正丁醚、 二戊醚、 四氢呋喃、 环氧 乙垸、 环氧丙垸、 1，3-二氧杂环戊垸、 或类似溶剂。 制备方法
本发明通式 (I)所示化合物或化合物 ABT-869可通过如下的方法制得。然而应 理解， 下文中所给出的方法具体条件， 例如反应物、 溶剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温度、 反应所需时间等， 是示例性的并不起限定作用。 本发明化合物还可以 任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制 得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中， 各反应通常在惰性溶剂中， 反应温度为 -20°C至回流 温度 (优选 -10°C至 100°C )下进行。 反应时间通常为 0.1-24小时， 较佳地为 0.5-18 小时。 式 I化合物的制备
式 I化合物可如下制备:
Figure imgf000011_0001
在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物； 然后， 在碱 和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物。
原料式 III化合物和式 IV化合物可通过常规方法制备或可购买得到。
在本发明中， 代表性的硼试剂包括 (但并不限于)： 二氧化二硼、 四甲氧基二 硼酸酯、 四乙氧基二硼酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙氧基二硼酸酯、 四正 丙氧基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联硼酸新戊二醇酯、 双[ (-)蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双
(1 S，2S，3R，5S)(+)-蒎垸二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2，4-二 甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。
优选地， 所述硼试剂选自双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 双联 (D- 酒石酸二乙酯)硼酸酯； 更佳地为双联频哪醇硼酸酯。 化合物 ABT-869的制备
化合物 ABT-869可通过中间体式 VI化合物， 如下制备：
将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应，形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N -(2-氟 -5-甲基苯基脲：
Figure imgf000011_0002
与现有技术相比， 本发明具有以下优势：
1、 本发明方法可以很方便地得到 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N' -(2-氟 -5- 甲基苯基)脲关键中间体硼酸酯化合物。 2、 本发明的方法收率高。
3、 本发明方法可方便地制得高纯度的 ABT-869, 产品纯度可达 98%以上。
4、 原料成本低， 适合工业化生产。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比 和份数按重量计算。 实施例 1 化合物 1-1的制备
Figure imgf000012_0001
步骤 A:
将三光气（8.9g， 30.0mmol)溶于 lOOmL乙酸乙酯中， 加入三乙胺（10.1g， 99.8mmol) , 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 2， 5-二氯苯胺（8. lg， 50. Ommol) 的乙酸乙酯（80mL)溶液，滴加约 0.5-1小时。滴加完毕，升温至 50°C搅拌反应 1_2 小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接投入下步反应。
步骤 B:
将上一步反应液升温至 25〜30°C， 向反应液中滴加对溴苯胺（6.9g，
40. Immol)、二异丙基乙胺 (6.5g， 50.3mmol)的乙酸乙酯 (50mL)溶液，滴加约 0.5-1 小时。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体 积， 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出， 过滤， 滤饼真空干燥得到 1- III化合物 11.6g， 收率 80.4%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=361.0。
步骤 C: 依次向反应瓶中加入 l-ΠΙ化合物（11.6g， 32.2匪01)， 二氧化二硼（2.6g， 48.3mmol) , 碳酸氢钠（6.7g， 79.8mmol)和水（lOOmL)， 搅拌均匀， 加入
Pd(PPh3)4(l. lg， 1.0匪 ol)。 升温至回流， 控温反应 2-3小时。 TLC检测原料反应 完毕， 将反应体系缓慢冷却至 0〜5°C， 析出固体， 继续保温搅拌 0.5-1小时。 过 滤， 滤饼用乙腈重结晶， 烘干得到 1-1化合物 8.7g， 收率 83.1%， HPLC检测纯度 98· 7%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=326·0。
实施例 2 化合物 2-1的制备
Figure imgf000013_0001
步骤 A:
将三光气（14.8g， 100.0匪 ol)溶于 lOOmL四氢呋喃中， 加入二异丙基乙胺 (13.4g， 103.7匪01)， 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 1-氨基 -2， 4-二甲基苯 (12. lg, 100.0匪 ol)的四氢呋喃（120mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升 温至回流搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接 投入下步反应。
步骤 B:
将上一步反应液升温至 25〜30°C， 加入碳酸钾（13.8g， 100.0匪 ol)， 然后向 反应液中滴加对溴苯胺（17.2g， 100. Ommol)的四氢呋喃（50mL)溶液，滴加约 0.5-1 小时。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体 积， 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼真空干燥得到 2- III化合物 25.6g， 收率 80.2%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=320.2, (M+Na) =342.2。
步骤 C:
依次向反应瓶中加入 2-ΠΙ化合物（25.6g，80.2mmol)，四甲氧基二硼（14.0g， 96. 4mmol) , 醋酸钾（7. 9g， 80. 5mmol)和甲醇（200mL)， 搅拌均匀， 加入 PdCl2 (dppf) (5. 9g， 8. Ommol) o 升温至回流， 控温反应 2-3小时。 TLC检测原料反 应完毕， 将 加入 500mL水， 用二氯甲垸 300ml分 3次萃取， 300mL饱和食盐 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减压浓缩至干得粗品 24. 3g， 乙腈重结晶， 烘干得到 2-1化合物 20. 6g， 收率 82. 2%， HPLC 检测纯度 99. 1%。 MS (ESI) m/z : (M+H) =313. 1。 实施 3 化合物 3-1的制备
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
步骤 A:
将 2-氟 -5-甲基苯胺（5. 0g， 39. 9匪 ol)溶于 150mL二氯甲垸中， 加入二异丙 基乙胺（6. 2g， 48. Ommol) o 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加三光气（4. 8g， 16. 2匪 ol)的二氯甲垸（lOOmL)溶液， 滴加约 0. 5-1小时。 滴加完毕， 升温至室温 搅拌反应 3-4小时， TLC检测原料反应完毕， 反应液直接投入下步反应。
步骤 B:
将上一步反应液升温至 25〜30°C， 向反应液中滴加对溴苯胺（6. 9g，
40. lmmol) ,三乙胺（8. lg， 80. 0匪 ol)的二氯甲垸（30mL)溶液，滴加约 0. 5-1小时。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将得到的反应混合液减压浓缩掉一 半体积， 搅拌下向体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出， 过滤， 滤饼真空干燥 得到式 VI I化合物 10. 7 g， 收率 82. 6%。 MS (ESI) m/z : (M+H) =324. 1。
步骤 C:
依次向反应瓶中加入式 VI I化合物（10. 7 g， 33. lmmol) , 双联频哪醇硼酸酯
(9. 2g， 36. 3mmol) , 醋酸钾（9. 7g， 98. 8mmol)和 DMF ( lOOmL)。 搅拌均匀， 加入 PdCl2(dppf) (1.2g, 1.7mmol) , 升温至 80〜85°C， 控温反应 2- 3小时。 TLC检测 原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯甲垸 200ml分 3 次萃取， 200mL饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥， 滤液减压浓缩至干得粗 品 12.5g。 乙腈重结晶， 烘干得到式 VI化合物 10.6g， 收率 86.5%， HPLC检测纯 度为 99.2%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=371.2。
Figure imgf000015_0001
步骤 A:
将 2-溴 -4-甲基苯胺（37.2g,200. Ommol)溶于 200mL甲苯中，加入吡啶（47.5g，
600.5mmol) , 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加三光气（29.6g， 100. Ommol)的甲 苯（150mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至回流搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接投入下步反应。
步骤 B:
向上一步反应液加入碳酸钾（41.4g， 300.0匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加对 碘苯胺（39.4g， 180.0匪 ol)的甲苯（400mL)溶液， 滴加约 1-2小时。 滴加完毕， 继 续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向体系中 滴加 lOOOmL水， 有白色固体析出。过滤， 滤饼真空干燥得到 4-ΠΙ化合物 63.2g， 收率 81·4%。 MS(ESI)m/z: (M+H) =432.1。
步骤 C:
依次向反应瓶中加入 4-ΠΙ化合物（63.2g， 146.6mmol), 双联邻苯二酚硼酸 酯（35.7g， 150. Ommol) , 碳酸钾（27.6g， 200. Ommol) , 甲醇（500mL)和水（500mL)， 搅拌均匀， 加入 Pd(PPh3)4(8.0g)。 升温至 60°C， 控温反应 2-3小时。 TLC检测原 料反应完毕， 将反应体系冷却至 0-5°C， 析出固体， 继续搅拌 1小时。 过滤， 滤 饼用乙腈重结晶，烘干得到 4-1化合物 48.3g，收率 77.9%，HPLC检测纯度为 98.5%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=424.1。
实施例 5 化合物 5-1的制备
Figure imgf000016_0001
步骤 A:
将三光气（5.9g， 20.0mmol)溶于 lOOmL乙酸异丙酯中， 加入二异丙基乙胺 (6.5g， 50.3mmol)，搅拌下降温至 -10〜- 5°C，缓慢滴加 3-氟 -4-甲氧基苯胺 (7. lg， 50.0mmol)的乙酸异丙酯（50mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至室温 搅拌反应 3-4小时。 TLC检测原料反应完毕， 反应液直接投入下步反应。
步骤 B:
向上一步反应液加入碳酸钾（11.0g， 79.7匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加对 溴苯胺（6.9g， 40. lmmol)的乙酸异丙酯（30mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完 毕， 继续控温 45〜50°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向 体系中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼真空干燥得到 5-ΠΙ化合物 11.4g, 收率 83· 8%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=340· 1。
步骤 C:
依次向反应瓶中加入 5-ΠΙ化合物（11.4g， 33.6匪01)， 双联（D-酒石酸二乙 酯）硼酸酯（15. lg， 35. Ommol) , 醋酸钠（8.2g， 100.0匪 ol)和乙酸异丙酯（200mL)， 搅拌均匀， 加入 Pd(OAc)2(0.4g， 1.8匪 ol)。 升温至 90〜100°C， 控温反应 2-3小 时。 TLC检测原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯甲 垸 200ml分 3次萃取， 200ml饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减压 浓缩至干得粗品 15.2g， 乙腈重结晶， 烘干得到 5-1化合物 13. lg， 收率 82.1%， HPLC检测纯度为 98.8%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=475.2。
化合物 6-1的制备
Figure imgf000017_0001
步骤 A:
将三光气（5.9g， 20.0mmol)溶于 lOOmL乙酸乙酯中， 加入三乙胺（10. lg， 99.8匪 ol)， 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 2-甲基 -5-三氟甲基苯胺（8.8g， 50.0匪 ol)的乙酸乙酯（80mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至 60°C 搅拌反应 1-2小时。 TLC检测原料反应完毕， 冷却至室温， 反应液直接投入下步 反应。
步骤 B:
向上一步反应液中加入氢氧化钠（2.0g， 50.0匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加 对氯苯胺（5.7g， 45.0mmol)的乙酸乙酯（50mL)溶液， 滴加约 0.5-lh。 滴加完毕， 继续控温 25〜30°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向体系 中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。过滤， 滤饼真空干燥得到 6-ΠΙ化合物 9.3g， 收率 75.3%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=275·7。
步骤 C:
依次向反应瓶中加入 6- III化合物（9.3g， 33.9mmol) ,双（1S， 2S， 3R， 5S) (+)— 蒎垸二一 K画ir
子-一 酯（12.2g， 34. Ommol) , 三乙胺（10. lg， 99.8mmol)和二氧六环
(lOOmL), 搅拌均匀， 加入 Pd(PPh3)4(0.8g， 1. Ommol)。升温至回流， 控温反应 2-3 小时。 TLC检测原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯 甲垸 200ml分 3次萃取， 200ml饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减 压浓缩至干得粗品 13.5g， 乙腈重结晶， 烘干得到 6-1化合物 11.3g， 收率 79.7%， HPLC检测纯度为 98.6%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=419.3。 实施例 7 化合物 7-1的制备
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
步骤 A:
将三光气（8.9g， 30.01!111101)溶于 1001^二氯甲垸中， 加入二异丙基乙胺 (12.9g， 99.8匪 ol)， 搅拌下降温至 -10〜- 5°C， 缓慢滴加 4-甲基苯胺（5.4g， 50. Ommol)的二氯甲垸（50mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 升温至室温搅 拌反应 3-4小时。 TLC检测原料反应完毕， 反应液直接投入下步反应。
步骤 B:
向上一步反应液加入碳酸钾（11.0g， 80.0匪 ol)， 升温至 25〜30°C， 滴加对 溴苯胺（6.9g， 40. Ommol)的二氯甲垸（30mL)溶液， 滴加约 0.5-1小时。 滴加完毕， 继续控温 35〜40°C反应 1-2小时。 将反应液减压浓缩掉一半体积， 搅拌下向体系 中滴加 lOOmL水， 有白色固体析出。过滤， 滤饼真空干燥得到 7-ΠΙ化合物 9.9g， 收率 81· 2%。 MS(ESI)m/z: (Μ+Η)=306· 1。
步骤 C:
依次向反应瓶中加入 7-ΠΙ化合物（9.9g，32.5匪 ol)，双联（2， 4-二甲基 -2， 4- 戊二醇）硼酸酯（11.3g， 40. Ommol)， 醋酸钠 (4. lg， 50. Ommol)和四氢呋喃 (200mL)， 搅拌均匀， 加入 Pd(OAc)2(0.4g， 1.6匪 ol)。 升温至回流控温反应 2-3小时。 TLC 检测原料反应完毕， 将反应体系冷却至室温， 加入 200mL水， 用二氯甲垸 200ml 分 3次萃取， 200mL饱和食盐水洗涤 1次， 无水硫酸钠干燥。 滤液减压浓缩至干 得粗品 15.2g， 乙腈重结晶， 烘干得到 7-1化合物 9.6g， 收率 80.7%， HPLC检测 纯度为 98.9%。 MS(ESI)m/z: (M+H)=367.2。 实施例 8 (4-(3-氨基-111-吲唑-4-基）苯基)-^ -(2-氟 -5-甲基苯基）脲的 制备
Figure imgf000019_0001
依次向反应瓶中加入实施例 3得到的式 VI化合物（10.6g， 28.6mmol)、 3_氨 基- 4-碘吲唑（8. lg， 31.3mmol)、 碳酸钠（7.6g， 71.7mmol)、 乙醇 lOOm 水 100 mLo 室温搅拌下加入 PdCl2(dppf) (0.4g， 0.6 mmol) , 升温至回流。 回流 8小时后， 减压蒸去乙醇。 残留物中加入乙酸乙酯 150mL、 20%的氯化铵水溶液 50mL， 搅拌 30分钟。 分出有机层， 用水洗 3次， 无水硫酸钠干燥。 有机层减压蒸干， 得到的 粗品用二氯甲垸 -乙醇（10: 1)重结晶， 得到白色固体 8.0g， 收率 74.8%， HPLC检 测纯度为 99.0 %。 MS(ESI)m/z: (M+H)=376.4。 类似地， 通过离去基团的离去反应， 用化合物 1-1制得 X为 2-C1-5-C1的式 A化合物。 用式 2-1化合物制得 2-Me-4-Me的式 A化合物。 用式 5-1化合物制得 3-F-4-0Me的式 A化合物。 经测试， 这些式 A化合物具有 RTK抑制活性。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种式 I化合物的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤：
1) 在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物；
2) 在碱和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物;
Figure imgf000020_0001
上述各式中，
1为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基， 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组： 卤素、 C 6垸基、 _6卤代垸基或 d_6垸氧基；
R2和 R3独立地为羟基或 d_6垸氧基、 d_6酰氧基， 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _8垸二氧基、 C6_1Q芳二氧基， 或 _8环垸二氧基； 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基： C 6垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH2-、 C 6垸氧基、 d_6酰基、 d_6酰氧基、 d_6垸氧羰基；
R4选自下组： H、 卤素。
2. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， R1为两个位于苯环任意位置的相同 或不同的取代基， 所述取代基选自： 卤素、 c 6垸基； 和 /或
R2和 R3共同构成取代或未取代的 C2_8垸二氧基， 其中所述取代的定义如权 利要求 1所述； 和 /或
R4为 C1或 Br。
3. 如权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 所述的式 I化合物为如下结构：
Figure imgf000020_0002
4. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 1)和步骤 2)中所述的碱选自有 机碱或无机碱； 优选地， 所述的有机碱选自下组： 三乙胺、 二乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶或其组 合； 更佳地， 所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺；
在另一优选例中，所述的无机碱选自醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾或其组合。
5. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 1)中式 IV化合物与式 III化合物 的摩尔比为 0.2〜1： 1， 优选 0.8〜1： 1。
6. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 2)中所述的硼试剂选自下组： 二氧化二硼、 四甲氧基二硼酸酯、 四乙氧基二硼酸酯、 四正丁氧基二硼酸酯、 四异丙 氧基二硼酸酯、 四正丙氧基二硼酸酯、 双联邻苯二酚硼酸酯、 双联频哪醇硼酸酯、 联 硼酸新戊二醇酯、 双 [(-)蒎垸二醇]二硼酯、 双 (二异丙基 -L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、 双 (1S，2S，3R，5S)(+)-蒎垸二醇二硼酯、 双联 (2-甲基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (2，4-二甲 基 -2，4-戊二醇)硼酸酯、 双联 (D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、 或其组合。
7. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述硼试剂的用量与式 V化合物的 摩尔比为 0.8〜5： 1， 优选 1〜1.5： 1。
8. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 2)中所述的碱的用量与式 V化 合物的摩尔比为 0.5〜5： 1， 优选 2〜3.5： 1； 和 /或
步骤 2)中所述的钯催化剂选自 1，1，-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯、 钯碳、 醋酸钯， 或其组合， 优选 1，1，-双 (二苯基膦)二茂铁、 四三苯基磷钯； 和 /或
步骤 2)中所述的钯催化剂的用量与式 V化合物的摩尔比为 0.01〜0.2： 1， 优选为
0.02— 0.08:1 c
9. 如权利要求 1-8中任一所述的方法， 其特征在于， 该方法包括如下步骤： i) 在碱存在下， 异氰酸 2-氟 -5-甲基苯酯与对溴苯胺反应， 形成式 VII化合物； 禾口
ii) 在惰性溶剂中， 在碱和钯催化剂存在下， 式 VII化合物与硼试剂反应， 形成 式 VI化合物：
Figure imgf000021_0001
10. 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述方法还包括通过以下步骤制备 式 III化合物：
la) 在惰性溶剂中， 在碱存在下， 式 II化合物与三光气反应， 形成式 III化合物：
Figure imgf000022_0001
11 III 上述各式中， R1为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基， 各 R1可相同 或不同且独立地选自下组： 卤素、 _6垸基、 _6卤代垸基或 d_6垸氧基。
11. 一种式 A化合物的制备方法， 包括步骤：
1)在碱存在下， 式 III化合物与式 IV化合物反应， 形成式 V化合物；
2) 在碱和钯催化剂的存在下， 式 V化合物与硼试剂反应， 形成式 I化合物；
Figure imgf000022_0002
上述各式中，
Rl为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基， 各 R1可相同或不同且独立 地选自下组： 卤素、 C 6垸基、 d_6卤代垸基或 d_6垸氧基；
R2和 R3独立地为羟基或 d_6垸氧基、 C 6酰氧基， 或者 R2和 R3共同构成 取代或未取代的 _8垸二氧基、 C6_1Q芳二氧基， 或 _8环垸二氧基； 其中所述取 代是具有一个或多个选自下组的取代基： C 6垸基、 卤素、 苯基、 苄基、 -CH2-、 C 6垸氧基、 d_6酰基、 d_6酰氧基、 d_6垸氧羰基；
R4选自下组： H、 卤素；
3) 将式 I化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应， 形成式 A化合物， 式中， R为
Figure imgf000023_0001
， 且 X为位于苯环上任意位置的一个或多个取代基， 各 R1 可相同或不同且独立地选自下组： 卤素、 _6垸基、 _6卤代垸基或 _6垸氧基。
12. 一种 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N' -(2-氟 -5-甲基苯基)脲的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
将式 VI化合物与 3-氨基 -4-碘吲唑反应，形成 N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)苯基) -N ' -2-氟 -5-甲基苯基)脲：
Figure imgf000023_0002
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN114105946A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 浙江苏泊尔制药有限公司 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2879601A1 (fr) * 2004-12-22 2006-06-23 Galderma Res & Dev Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2879601A1 (fr) * 2004-12-22 2006-06-23 Galderma Res & Dev Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KRUGER, A.W. ET AL.: "The Discovery and Development of a Safe, Practical Synthesis of ABT-869", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 13, no. 6, 28 October 2009 (2009-10-28), pages 1419 - 1425 *
LIU, HAILONG ET AL.: "Synthesis of Antineoplastic Agent Linifanib.", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 22, no. 1, 29 February 2012 (2012-02-29), pages 26 - 28 and 32 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN114105946A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 浙江苏泊尔制药有限公司 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate

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