WO2018126898A1 - 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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WO2018126898A1
WO2018126898A1 PCT/CN2017/117610 CN2017117610W WO2018126898A1 WO 2018126898 A1 WO2018126898 A1 WO 2018126898A1 CN 2017117610 W CN2017117610 W CN 2017117610W WO 2018126898 A1 WO2018126898 A1 WO 2018126898A1
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常俊标
杜锦发
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河南美泰宝生物制药有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to novel thienopyrimidine derivatives and pharmaceutically acceptable prodrugs, salts or solvates thereof, and belongs to the field of medicine.
  • Apoptosis or programmed cell death is a physiological process that is essential for embryonic development, maintenance of tissue balance, and tumor formation and progression.
  • Types of morphological changes in apoptotic cell death include, for example, nuclear condensation, DNA fragmentation, and biochemical phenomena, such as caspase-induced activation of key component damage in cell structures, thereby inducing damage and death.
  • the process of regulating apoptosis is complex and involves the activation or inhibition of a variety of intracellular signaling pathways. Deregulation of apoptosis involves certain pathologies. Increased apoptosis is associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and ischemia.
  • Bcl-2 B lymphocyte-2 gene
  • Bcl-2 family proteins are involved in many types of cancer, such as colon cancer, breast cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, prostate cancer, chronic lymphocytic leukemia, lymphoma, myeloma, acute Myeloid leukemia, the role of pancreatic cancer has been documented.
  • Mcl-1 myeloid cell leukemin-1
  • Mcl-1 is important for many cancers because it is a pro-survival protein that allows cancer cells to escape the process of apoptosis. Therefore, an inhibitor of Mcl-1 has an anticancer effect.
  • Kotschy,andras discloses that a thienopyrimidine derivative inhibits the anti-apoptotic activity of the Mcl-1 protein. Kotschy also disclosed significant activity of its representative compound II to inhibit tumor growth in a variety of tumor models (Nature 2016, 538, 477-482).
  • the present invention aims to provide a new class of thienopyrimidine derivatives; another object is to provide a process for its preparation and use.
  • the present invention has developed a series of novel thienopyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer. These compounds inhibit Mcl-1 activity more strongly and are more stable than the compounds disclosed by Kotschy.
  • the compounds disclosed herein have pro-apoptotic properties that enable their use in conditions involving defects in apoptosis, for example, in the treatment of a variety of cancers as well as immune and autoimmune diseases.
  • novel thienopyrimidine derivatives of the present invention have the structure represented by the general formula (I), including pharmaceutically acceptable prodrugs, salts or solvates thereof, including single stereoisomers or racemic mixtures thereof:
  • R is independently selected from hydrogen (H) or hydrazine (D);
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, D, F, Cl, I, CN, N 3 ; R and R 1 or R 2 when H is selected, Another R 2 or R 1 cannot select H;
  • R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from an optionally substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aromatic ring group (Ar) and a heteroaryl ring group.
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently preferably a C1-5 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring containing nitrogen or oxygen, and a phenyl group.
  • R is independently selected from hydrogen (H) or hydrazine (D), and R 1 and R 2 are independently selected from H, D, F, Cl, I, CN, N 3 ; R and R 1 or R 2 when H is selected, Another R 2 or R 1 does not select H.
  • the acid used to form a salt with the compound of the formula (I) includes, but is not limited to, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucose.
  • Acid formic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, lactic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, citric acid, benzoic acid, malic acid, acetic acid and related inorganic and organic acids; preferably methane acid.
  • the invention also includes compositions of the compounds, or pharmaceutically acceptable prodrugs, salts or solvates thereof, in association with a pharmaceutically acceptable carrier and diluent.
  • the present invention also includes a composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable prodrug, salt or solvate thereof together with other anticancer agents together with a pharmaceutically acceptable carrier and diluent.
  • the compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable prodrugs, salts or combinations thereof, are used in the manufacture of a medicament for the treatment of tumors.
  • tumors include acute myeloid leukemia, lymphoma and multiple myeloma, melanoma, lung and breast cancer, breast cancer, brain tumor, membrane adenocarcinoma, liver cancer, colorectal cancer, medullary thyroid carcinoma, glioma , neuroblastoma, kidney tumor ovarian cancer or prostate cancer.
  • Ar is an optionally substituted aromatic ring or a heterocyclic ring.
  • R 6 and R 7 are an optionally substituted alkyl group, an aryl group or a heterocyclic ring or a heteroaryl group.
  • Ar is the same as above; R 6 and R 7 are the same as defined above; and R 8 is an optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclic or heteroaryl group.
  • Compound a-7 is hydrolyzed with a base including LiOH, KOH, NaOH or the like to obtain a product a-8.
  • An advantage of the present invention is that the compounds of the present invention exhibit advantageous physical properties, stronger inhibition of Mcl-1 activity and more stable characteristics than the compound of formula (II).
  • Compound 7 Compound 4 (182 mg, 1.0 mmol), 2-hydroxybenzaldehyde 6 (122 mg, 1.0 mmol) and PPh 3 (314 mg, 1.2 mmol) were dissolved in dry toluene (10 mL). Then azodiyldipiperidine (ADDP, 302 mg, 1.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 24 h. EtOAc (50 mL) was added. Washed with brine and dried with Na 2 SO 4 compound. The organic solvent was evaporated, and the ⁇ ES MS m/z 287 [M+H] + . Compound 7 can be stored at -20 ° C until use.
  • Intermediate 7 or 8 can also be prepared by dissolving compound 4 or 5 (1.0 mmol), methyl 2-hydroxybenzoate (152 mg, 1.0 mmol) and PPh 3 (314 mg, 1.2 mmol) in dry toluene. (10 mL). Then azodiyldipiperidine (ADDP, 302 mg, 1.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 24 h. EtOAc (50 mL) was added. Washed with brine and dried with Na 2 SO 4 compound. The organic solvent was evaporated, and the residue was purifiedjjjjjjjjj The methyl ester is reduced by DIBAL to give compound 7 or 8, respectively.
  • Compound Rac-17 Compound 10 was catalytically hydrogenated by the same method as the preparation of product Rac-11 to give the product Rac-17.
  • Compound Rh-20 Compound 9 was catalytically hydrogenated by the same method as the preparation of product Rac-11 to give the product Rac-20.
  • Compound Rac-26 Compound 10 was fluorinated by the same method as the preparation of product Rac-23 to give Rac-26. ES MS m/z 377 [M+H] + .
  • Difluoride can also be prepared by the following method (Tetrahedron 2004, 60, 7731-7742):
  • Compound Rac-41 was obtained by the method of preparing compound 36 using compound 33 as a starting material. ES MS m/z 409 [M+H] + .
  • Reagent 69 was prepared according to the method disclosed in WO 2015/097123.
  • the relative bonding ability of each compound was determined by a fluorescence polarization (FP) method.
  • FP fluorescence polarization
  • This method utilizes a fluorescently labeled ligand (fluorescein- ⁇ Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; 2765 MW) to bind to the Mcl-1 protein, resulting in an increase in the measured anisotropic polarization, which is read by the reading.
  • the device is displayed in millivolt (MP) units.
  • MP millivolt
  • the compound was dissolved in DMSO and serially diluted 11 times each. 2 ⁇ l was transferred to a flat-bottom, low-bonded 384-well plate (final concentration of DMSO was 5%). 38 ⁇ l of buffer (20 mM Na 2 PO 4 , 1 mM EDTA, 50 mM NaCl, pH 7.4) and a fluorescein-labeled ligand (final concentration of 10 nM) were added, followed by the addition of Mcl-1 protein (final concentration of 10 nM).
  • the assay plates were incubated for 2 hours at room temperature before measuring FP and calculating mP units using a Biomek Synergy 2 reader (Ex. 528 nm, Em. 640 nM, Cut off 510 nM).
  • the amount of binding produced by the increase in dose of the test compound is expressed as the percentage of mP produced by comparison of the window established between the reference values of "only 5% DMSO" and "100% inhibition" (50 ⁇ M unlabeled ligand) Reduction.
  • the 11-point dose response curve was plotted using XL-fit software of the four-parameter logistic model. The concentration of the bacteriostatic half was determined based on the 50% mP reduction (Table 1, IC50).
  • IC 50 Table 1, the concentration at which the compound inhibits cell viability by 50%). + indicates IC 50 above 10 nM; ++ indicates IC 50 at 1–10 nM; +++ indicates IC 50 is below 1 nM.

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Abstract

本发明提供新型噻吩并嘧啶衍生物，其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。所述衍生物具有通式(Ⅰ)所示结构,包括其单一立体异构体或消旋体混合物。其中，R独立地选自氢(H)或氘(D)；R 1和R 2独立地选自H,D,F，Cl,I,CN,N 3；R和R 1或R 2选择H时，另一个R 2或R 1不能选择H；R 3,R 4和R 5独立地选自任取代的烷基，环烷基，杂环基，芳环基(Ar)和杂芳环基。

Description

噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域
本发明涉及新型噻吩并嘧啶衍生物及其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，属于医药领域。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡是一个生理过程，对胚胎发育、维护组织平衡和肿瘤的形成和发展至关重要。凋亡性细胞死亡的形态学变化类型包括如核浓缩，DNA片段化和生化现象，如半胱天冬酶引起的细胞结构的关键部件损伤的激活，从而诱导其损坏和死亡。调控细胞凋亡的过程是复杂的，涉及激活或抑制多种细胞内信号通路。细胞凋亡的放松管制涉及某些病理。细胞凋亡增加与神经退行性疾病如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病和缺血有关。相反，细胞凋亡执行的缺陷在癌症的发展和化疗，自身免疫性疾病，炎症性疾病和病毒感染中起着重要的作用。因此，细胞凋亡的缺失是癌症的表型特征之一。B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)家族的抗凋亡蛋白与多种疾病相关。Bcl-2家族蛋白参与在许多类型的癌症，如在结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌，非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓系白血病，胰腺癌中作用都有过记载。肿瘤的发生、化疗耐药性及在受肿瘤影响都与Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过表达有关。值得注意的是，髓细胞白血病基因-1(myeloid cell leukemin-1，Mcl-1)是抗凋亡的Bcl-2家族成员之一，在多种类型的癌症中过度表达(Beroukhim R.等人，自然2010，899-905)。Mcl-1对很多癌症都很重要，因为它是一种促存活蛋白，使癌细胞能够逃避细胞凋亡的过程。因此，Mcl-1的抑制剂就具有抗癌作用。Kotschy,andras(WO2015/097123)披露了噻吩并嘧啶衍生物抑制Mcl-1蛋白的抗凋亡活性。Kotschy又披露了其代表性化合物II在多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长的显著活性(Nature 2016,538,477-482)。
Figure PCTCN2017117610-appb-000001
为了使这类化合物治疗癌症疾病的疗效最大化，需要对已知化合物进行修饰，研发新的药物。
发明内容
为研发新的Mcl-1或Bcl-2抑制剂，本发明目的在于提供一类新的噻吩并嘧啶衍生物；另一目的在于提供其制备方法和应用。
为实现本发明目的，本发明研发了一系列新型噻吩并嘧啶衍生物以及它们在治疗癌症中的应用。与Kotschy披露的化合物相比，这些化合物抑制Mcl-1的活性更强，更加稳定。本发明披露的化合物具有促凋亡特性，使其能够在涉及细胞凋亡缺陷的病症中使用，例如，用于治疗多种癌症以及免疫和自体免疫疾病。
本发明所述新型噻吩并嘧啶衍生物具有通式(Ⅰ)所示结构，包括其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物，包括其单一立体异构体或消旋体混合物：
Figure PCTCN2017117610-appb-000002
R独立地选自氢(H)或氘(D)；R 1和R 2独立地选自H,D,F，Cl,I,CN,N 3；R和R 1或R 2选择H时，另一个R 2或R 1不能选择H；R 3,R 4和R 5独立地选自任取代的烷基，环烷基，杂环基，芳环基(Ar)和杂芳环基。R 3,R 4和R 5独立地优选C1-5烷基，C3-6环烷基，含氮或氧的饱和或不饱和五元或六元杂环，苯基。
优选具有通式(III)所示结构的化合物，包括其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物，包括其单一立体异构体或消旋体混合物：
Figure PCTCN2017117610-appb-000003
其中：
R独立地选自氢(H)或氘(D)，R 1和R 2独立地选自H,D,F，Cl,I,CN,N 3；R和R 1或R 2选择H时，另一个R 2或R 1不选择H。
更优选如下IV-XI所示结构化合物，包括其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物，包括其单一立体异构体或消旋体混合物：
Figure PCTCN2017117610-appb-000005
与化合物式(I)形成盐所用的酸包括但不限于：对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、柠檬酸、苯甲酸、苹果酸、乙酸和相关的无机与有机酸；优选甲磺酸。
本发明还包括所述化合物或者其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物与药学上可接受的载体和稀释剂组成的组合物。
进一步，本发明还包括所述化合物或者其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物和其它抗癌药一起与药学上可接受的载体和稀释剂组成的组合物。
本发明所述化合物或者其药学上可接受的前药、盐或其组合物应用在制备治疗肿瘤的药物中。这些肿瘤包括急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肺癌和乳腺癌、乳腺癌、脑瘤、膜腺癌、肝癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肾脏肿瘤卵巢癌或前列腺癌等。
本发明化合物的制备通过下列方法实现：
(1)化合物a-1与a-2反应生成中间体a-3
Figure PCTCN2017117610-appb-000006
其中：Ar是任取代的芳香环或杂环。
(2)化合物a-3与中间体a-4反应生成a-5
Figure PCTCN2017117610-appb-000007
其中：Ar与上述相同；R 6和R 7是任取代的烷基，芳香基或杂环或杂芳香基。
(3)化合物a-5与a-6反应生成中间体a-7
Figure PCTCN2017117610-appb-000008
其中：Ar与上述相同；R 6和R 7与上述相同；R 8是任取代的烷基，芳香基或杂环或杂芳香基。
(3)化合物a-7用碱包括LiOH，KOH，NaOH等水解得到产物a-8
Figure PCTCN2017117610-appb-000009
其中：Ar，R 6，R 7，R 8与上述相同。
本发明优点在于：与化合物式(II)相比，本发明化合物显示出有利的物理性质，更强的抑制Mcl-1的活性和更加稳定的特征。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1.制备化合物(4)和(5)：
A.化合物3：在氮气下，将化合物1(1.26g,10mmol)的THF(20mL)在冰水浴中冷却到0℃。加入NaH(60％，0.6g,15mmol),反应液搅拌15min。将试剂2(2.44g,15mmol)的THF(5mL)通过注射器加入。反应混合物搅拌3h。加入CH 2Cl 2(50mL)，混合物用盐水洗，有机相用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物与甲苯(20mL)混合，蒸干，得到粗产物3.不用纯化，直接用于下步反应。ES MS m/z 209[M+H] +。
B.化合物4：在氮气下，将化合物3(1.04g,5mmol)溶于THF(20mL),所得溶液在 干冰-丙酮浴中冷却到-78℃。将LiAlD 4(190mg,5mmol)的THF(10mL)溶液通过注射器加入反应液。反应温度控制在-50℃以下。反应液在-50℃搅拌30min。加入EtOAc(50mL),混合物用盐水洗后，有机相用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(0-50％EtOAc/Hexance)得到产物4。ES MS m/z 183[M+H] +。
C.化合物5：按照制备化合物4的方法，用LiAlH 4还原化合物3得到产物5。ES MS m/z 181[M+H] +。
实施例2.制备化合物(7)和(8)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000011
A.化合物7：将化合物4(182mg,1.0mmol)、2-羟基苯甲醛6(122mg,1.0mmol)和PPh 3(314mg,1.2mmol)溶于干甲苯(10mL)。然后加入偶氮二甲酰二哌啶(ADDP，302mg,1.2mmol)。反应混合物在50℃搅拌24h。EtOAc(50mL)加入。化合物用盐水洗后用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化(0-50％EtOAc/Hexance)得到产物7。ES MS m/z 287[M+H] +。化合物7可以保存在-20℃备用。
B.化合物8：按照制备化合物7的方法，2-羟基苯甲醛与化合物5缩合得到产物8。ES MS m/z 285[M+H] +。
C.中间体7或8也可以用下列方法制备：将化合物4或者5(1.0mmol)、2-羟基苯甲酸甲酯(152mg,1.0mmol)和PPh 3(314mg,1.2mmol)溶于干甲苯(10mL)。然后加入偶氮二甲酰二哌啶(ADDP，302mg,1.2mmol)。反应混合物在50℃搅拌24h。EtOAc(50mL)加入。化合物用盐水洗后用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化(0-50％EtOAc/Hexance)分别得到相应的甲酯中间体。甲酯经DIBAL还原分别得到化合物7或8。
实施例3.制备化合物(9)和(10)(Chinese Journal of Synthetic Chemistry 2010,18,215-218)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000012
A.化合物9：在氮气的保护下冰水浴冷却，在反应瓶里加入化合物7(2.86g,10.0mmg)和氯乙酸乙酯(1.84g,15.0mmol)的CH 2Cl 2(20mL)溶液。搅拌下滴加新鲜制备的1M/L的甲醇钠(30mL,30.0mmol)。滴完后，反应液在20℃搅拌24h。过滤，滤液减压蒸干，剩余物经硅胶柱层析纯化(0-50％EtOAc/Hexance)得到产物9。ES MS m/z359[M+H] +。
B.化合物10：按照制备化合物9的方法，化合物8与氯乙酸乙酯反应生成产物10。ES MS m/z 357[M+H] +。
实施例4.制备化合物Rac-11、(2S,3R)-12和(2R,3S)-13
Figure PCTCN2017117610-appb-000013
A.化合物Rac-11：化合物9(718mg,2.0mmol)溶于甲醇(10mL),加入5％Pd/C(100mg),混合物在氘气(D 2)下，搅拌2-5h(监测反应进程，减少付反应)。反应完后过滤，蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化(0-100％EtOAc/Hexance)得到产物Rac-11。ES MS m/z 362[M+H] +。
B.化合物(2S,3R)-12和(2R,3S)-13：Rac-11经手性柱分离分别得到(2S,3R)-12和(2R,3S)-13。
实施例5.制备化合物Rac-14、(2S,3R)-15和(2R,3S)-16：
Figure PCTCN2017117610-appb-000014
A.化合物Rac-14：化合物10通过与制备产物Rac-11相同的方法氘代得到产物Rac-14。ES MS m/z 360[M+H] +。
B.化合物(2S,3R)-15和(2R,3S)-16：Rac-14经手性柱分离分别得到(2S,3R)-15和(2R,3S)-16。
实施例6.制备化合物Rac-17、(2S)-18和(2R)-19(Org.Lett.2010,12,2936-2939)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000015
A.化合物Rac-17：化合物10通过与制备产物Rac-11相同的方法催化氢化得到产物Rac-17。 ES MS m/z 359[M+H] +。
B.化合物(2S)-18和(2R)-19：Rac-17经手性柱分离分别得到(2S)-18和(2R)-19。
实施例7.制备化合物Rac-20、(2S)-21和(2R)-22：
Figure PCTCN2017117610-appb-000016
A.化合物Rac-20：化合物9通过与制备产物Rac-11相同的方法催化氢化得到产物Rac-20。ES MS m/z 361[M+H] +。
B.化合物(2S)-21和(2R)-22：Rac-20经手性柱分离分别得到(2S)-21和(2R)-22。
实施例8.制备化合物Rac-23、(2R,3R)-24和(2S,3S)-25(Org.Lett.2010,12,2936-2939)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000017
A.化合物Rac-23：化合物9(718mg,2.0mmol)溶于CH 2Cl 2(10mL)。在0℃加入BF 3.OEt 2(85uL,0.7mmol)。反应液在-20℃搅拌30min，水洗，Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化(0-10％MeOH/CH 2Cl 2)得到产物Rac-23。ES MS m/z 379[M+H] +。
B.化合物(2R,3R)-24和(2S,3S)-25：Rac-23经手性柱分离分别得到(2R,3R)-24和(2S,3S)-25。
实施例9.制备化合物Rac-26、(2S,3R)-27和(2R,3S)-28(Org.Lett.2010,12,2936-2939)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000018
A.化合物Rac-26：化合物10通过与制备产物Rac-23相同的方法氟化得到Rac-26。ES MS m/z 377[M+H] +。
B.化合物(2R,3R)-27和(2S,3S)-28：Rac-26经手性柱分离分别得到(2R,3R)-27和(2S,3S)-28。
C.用cis-或trans-3-[(2-甲氧基)苯基]-2,3-丙烯醇的不对称环氧化，再氧化，开环，可以得到2-羟基-3-氟-3-苯基的4个不同的光学异构体。
实施例10.制备化合物31(Tetrahedron 2004，60，7731-7742)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000019
A.在氮气的保护下，将化合物29(388mg,2mmol)溶于THF(20mL)。在0℃下加入DAST或Deoxo-Fluor(5mmol),反应液在40℃搅拌24h。EtOAc(50mL)加入。混合物用盐水洗后经Na 2SO 4干燥。蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0-30％EtOAc/hexane)纯化得到30。
B.在氮气的保护下，将化合物30(216mg,1.0mmol)溶于CH 2Cl 2(10mL)。在-20℃通过注射器加入BBr 3(1.2mmol)的CH 2Cl 2(2mL),反应液在-20℃搅拌1h。CH 2Cl 2(20mL)加入，盐水洗后经Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0-50％EtOAc/hexane) 纯化得到31。ES MS m/z 203[M+H] +。
二氟化物也可以由下列方法制备(Tetrahedron 2004,60,7731-7742)：
Figure PCTCN2017117610-appb-000020
实施例11.制备化合物32和33：
Figure PCTCN2017117610-appb-000021
A.化合物32：将化合物4(182mg,1.0mmol)、化合物31(202mg,1.0mmol)和PPh 3(314mg,1.2mmol)溶于干甲苯(10mL)。然后加入DEAD(208mg,1.2mmol)。反应混合物在50℃搅拌24h。EtOAc(50mL)加入。化合物用盐水洗后用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0-50％EtOAc/Hexance)纯化得到产物32。ES MS m/z 367[M+H] +。
B.化合物33：按照制备化合物32的方法，化合物31与5缩合得到产物33。ES MS m/z 365[M+H] +。
实施例12.制备化合物Rac-36：
Figure PCTCN2017117610-appb-000022
A.化合物34：在氮气的保护下，在-78℃，用注射器将DIBAL(1.2mL,1M/THF,1.2mmol)加入化合物32(366mg,1.0mmol)的THF溶液中。反应液在-78℃搅拌1h。EtOAc(50mL)加入。混合物用盐水洗后经Na 2SO 4干燥，蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0-50％EtOAc/hexane)纯化得到化合物34。
B.化合物35：将化合物34(336mg,1mmol)的THF(3mL)溶液加入焦亚硫酸钠(190mg,1mmol)的水(10mL)溶液。反应混合物在室温强烈搅拌3h。加入NaCN(98mg,2mmol)的水(2mL)溶液。反应混合物再搅拌1h。反应液用EtOAc(100mL)萃取，有机相用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0-50％EtOAc/hexane)纯化得到化合物35。ES MS m/z 364[M+H] +。
C.化合物Rac-36：将化合物35(364mg,1mmol)溶于EtOH(1mL)。慢慢通入HCl气 泡10min。4h以后，加入水(5mL)，搅拌30min。EtOAc(100mL)萃取，有机相用Na 2SO 4干燥。蒸去有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0-80％EtOAc/hexane)纯化得到化合物Rac-36。ES MS m/z 411[M+H] +。
实施例13.制备化合物(2S)-37和(2R)-38：
Figure PCTCN2017117610-appb-000023
化合物(2S)-37和(2R)-38：Rac-36经手性柱分离分别得到(2S)-37和(2R)-38。
实施例14.制备化合物Rac-41：
Figure PCTCN2017117610-appb-000024
化合物Rac-41：用制备化合物36的方法，以化合物33为原料得到化合物Rac-41。ES MS m/z 409[M+H] +。
实施例15.制备化合物(2S)-42和(2R)-43：
Figure PCTCN2017117610-appb-000025
化合物(2S)-42和(2R)-43：Rac-41经手性柱分离分别得到(2S)-42和(2R)-43。
实施例16.制备化合物46：
Figure PCTCN2017117610-appb-000026
A.化合物44和试剂45都根据WO 2015/097123披露的方法制备。
B.化合物44(3.75g,10.0mmol)，试剂45(8.48g,40mmol)，CsCO 3(6.52g,20.0mmol)，Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)， tBuX-Phos(477mg,1mmol)加入到THF(33mL)和水(13mL)。反应混合物在70℃搅拌20h。THF蒸除。过滤收集固体粗产物，经硅胶柱层析(0-80％EtOAc/hexane)纯化得到化合物46。ES MS m/z 332[M+H] +。
实施例17.制备化合物47：
Figure PCTCN2017117610-appb-000027
将化合物46(331mg,1mmol)，化合物17(411,mg,1.1mmol)和CsCO 3(579mg,3mmol)在t-BuOH(10mL)在70℃搅拌24h。蒸去溶剂，加入水(10mL)，用1N HCl调pH到8。用CH 2Cl 2萃取，有机相用Na 2SO 4干燥，蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化得化合物(2S)-47。ES MS m/z 669[M+H] +。
用同样方法，制得下列中间体48-68：
Figure PCTCN2017117610-appb-000028
Figure PCTCN2017117610-appb-000029
Figure PCTCN2017117610-appb-000030
Figure PCTCN2017117610-appb-000031
实施例18.制备化合物69：
Figure PCTCN2017117610-appb-000032
A.试剂69根据WO 2015/097123披露的方法制备。
B.化合物47(66.9mg,0.1mmol)，试剂69(158mg,0.40mmol)，CsCO 3(65mg,0.20.mmol)，Pd(OAc) 2(30mg)， tBuX-Phos(47.7mg,0.1mmol)加入到THF(3mL)和水(1.5mL)。反应混合物在70℃搅拌20h。THF蒸除。过滤收集固体粗产物，HPLC纯化得到化合物70。ES MS m/z 857[M+H] +。
用同样方法，制得下列中间体71-91：
Figure PCTCN2017117610-appb-000033
Figure PCTCN2017117610-appb-000034
Figure PCTCN2017117610-appb-000035
Figure PCTCN2017117610-appb-000036
实施例19.制备化合物II：
Figure PCTCN2017117610-appb-000037
化合物70(86mg,0.1mmol)和10eq.LiOH x H 2O溶于H 2O:Dioxane(10mL/mmol)。反应混合物室温搅拌24h。混合物然后用1M HCl水溶液酸化后，用EtOAc萃取，有机相用Na 2SO 4干燥，蒸去有机溶剂，粗产物用HPLC(用25mM的NH 4HCO 3水溶液和MeCN为流动相)得到产物II。ES MS m/z 829[M+H] +。
用同样方法，制得下列中间体IV-X和92-105：
Figure PCTCN2017117610-appb-000038
Figure PCTCN2017117610-appb-000039
Figure PCTCN2017117610-appb-000040
Figure PCTCN2017117610-appb-000041
实施例20.生物试验
药理作用研究
一.采用荧光偏振技术测定抑制Mcl-1的活性
通过荧光偏振(FP)方法测定各化合物的相对键合能力。该方法利用荧光标记的配体(荧光素-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；2765兆瓦)与Mcl-1蛋白结合，导致测量的各向异性极化增加，这种增加的量由阅读器以毫伏(MP)单位显示。竞争性键合到配体结合位点的化合物的加入将导致系统内有更大比例的未结合的配体，这由mP单位的降低显示出来。
化合物溶于在DMSO，再经过各11次的连续稀释。2μl转移到平底、低键合的384孔板(DMSO最终浓度为5％)。加入38μl缓冲液(20mM Na 2PO 4,1mM EDTA,50mM NaCl,pH 7.4)和含荧光素标记的配体(最终浓度为10nM),然后加入Mcl-1蛋白(最终浓度为10nM)。
在用Biomek Synergy2读数器(Ex.528nm,Em.640nM,Cut off 510nM)测定FP并计算mP单位之前，检测板在室温下孵育2小时。试验化合物剂量增加所产生的键合量被表示为与"只有5％DMSO"和"100％抑制"(50μM没标记的配体)的参照值之间建立起来的窗口的比 较所产生的mP百分数的减少。11点的剂量反应曲线采用四参数Logistic模型的XL-适合软件(XL-fit Software)绘制。根据50％mP减少来决定抑菌半数的浓度(表1，IC50)。
二.体外细胞毒性
毒性研究在多发性骨髓瘤肿瘤细胞(H929)进行。细胞分布在微孔板和暴露试验化合物48小时。细胞的活力然后通过比色法检测量化，MTT噻唑蓝比色法(癌症研究，1987，47，939-942)。结果以IC 50表示(表1，化合物抑制细胞活力50％的浓度)。+表示IC 50在10nM以上；++表示IC 50在1–10nM；+++表示IC 50在1nM以下。
表1.抑制Mcl-1的活性和对H929细胞的毒性
Figure PCTCN2017117610-appb-000042
表1的结果表明，本发明提供的一些化合物包括单氟化物、双氟化物和氘代物都具有较II相当或更好的抑制Mcl-1的活性和选择性。

Claims (5)

  1. 噻吩并嘧啶衍生物，其特征在于，具有式(I)所示结构，包括其单一立体异构体或消旋体混合物，包括其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物：
    Figure PCTCN2017117610-appb-100001
    R独立地选自氢(H)或氘(D)；R 1和R 2独立地选自H,D,F，Cl,I,CN,N 3；R和R 1或R 2选择H时，另一个R 2或R 1不能选择H；R 3,R 4和R 5独立地选自C1-5烷基，C3-6环烷基，含氮或氧的饱和或不饱和五元或六元杂环，苯基。
  2. 如权利要求1所述的噻吩并嘧啶衍生物，其特征在于，具有式III所示结构，包括其单一立体异构体或消旋体混合物，包括其药学上可接受的前药、盐或者溶剂化物：
    Figure PCTCN2017117610-appb-100002
    其中：
    R独立地选自氢(H)或氘(D)；R 1和R 2独立地选自H,D,F,Cl,I,CN,N 3；当R和R 1或R 2选择H时，另一个R 2或R 1不能选择H。
  3. 如权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶衍生物，其特征在于，选如下化合物IV-XI，包括其单一立体异构体或消旋体混合物：
    Figure PCTCN2017117610-appb-100003
    Figure PCTCN2017117610-appb-100004
  4. 如权利要求1-3其中之一所述的噻吩并嘧啶衍生物或其药学上可接受的前药、盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，作为活性成分，将其应用于制备治疗肿瘤的药物中。
  5. 如权利要求4其中之一所述的噻吩并嘧啶衍生物或其药学上可接受的前药、盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、乳腺癌、脑瘤、膜腺癌、肝癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肾脏肿瘤卵巢癌或前列腺癌。
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