CN111961034A - 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111961034A
CN111961034A CN201910417078.6A CN201910417078A CN111961034A CN 111961034 A CN111961034 A CN 111961034A CN 201910417078 A CN201910417078 A CN 201910417078A CN 111961034 A CN111961034 A CN 111961034A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
formula
alkyl
heteroalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910417078.6A
Other languages
English (en)
Inventor
吴豫生
李钧
牛成山
郑茂林
梁阿朋
王国辉
杨挺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Tongyuankang Medicine Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Tongyuankang Medicine Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Tongyuankang Medicine Co ltd filed Critical Zhejiang Tongyuankang Medicine Co ltd
Priority to CN201910417078.6A priority Critical patent/CN111961034A/zh
Priority to JP2021569540A priority patent/JP2022534067A/ja
Priority to PCT/CN2020/091425 priority patent/WO2020233641A1/zh
Priority to CN202080032938.5A priority patent/CN113784963B/zh
Priority to AU2020280699A priority patent/AU2020280699B2/en
Priority to EP20810190.7A priority patent/EP3974422A4/en
Priority to US17/613,311 priority patent/US20220233513A1/en
Publication of CN111961034A publication Critical patent/CN111961034A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中的各符号如权利要求中所定义。本发明的化合物可用作调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的药物。

Description

用作RET激酶抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作RET激酶抑制剂的化合物，及其在调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的应用。
背景技术
RET(Rearranged during transfection，转染期间重排)基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变。人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1％～2％，在甲状腺乳头状癌(占所有甲状腺癌的85％左右)中的发生率为10％～20％，RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7％～17％。目前对于RET基因改变的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向性不高，通常会发生脱靶导致的VEGFR抑制相关的严重毒性。
蓝图药品公司(Blueprint)和莱德克斯制药公共有限公司(Loxo Oncology)公布了其开发的高效且具有选择性的口服RET抑制剂BLU-667和LOXO-292。Blueprint I期临床数据结果显示BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，在具有RET融合和突变的肿瘤患者中总体缓解率(ORR)为45％，其中非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者的ORR分别为50％和40％。最近美国FDA授予Loxo Oncology公司的在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺髓样癌(MTC)患者。
无论是BLU-667还是LOXO-292，目前还均处于临床试验阶段。因此，开发新的具有RET激酶抑制活性的、具有更好药效学、药代动力学性能的化合物已成为开发新型抗肿瘤药物的重要研究项目，并最终用于人类肿瘤等疾病的治疗中。
发明内容
首先，本发明提供了一种用作RET激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
Figure BDA0002064755070000021
其中：
A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
R1任选自以下结构中的一种：
Figure BDA0002064755070000031
R2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
R3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
Ra任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
X1、X2各自独立地选自N或CR5；
X3选自O、NR8、CR9R10、
Figure BDA0002064755070000041
其中R8和R11各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6卤代烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C3～C6杂环烷基；R9和R10各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
X4选自CN、
Figure BDA0002064755070000042
X5选自C(O)、S(O)、S(O)2、
Figure BDA0002064755070000043
X6选自CR9、N、O；
R4、R5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2R6、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6亚烷基)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7和-P(O)(R6)(R7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个Ra取代；R6和R7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0或1。
进一步地，本发明提供了一种用作RET激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式(1)、式(2)、式(3)或式(4)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
Figure BDA0002064755070000051
其中：
A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(1)和/或式(2)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
R1任选自以下结构中的一种：
Figure BDA0002064755070000061
R2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
R3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
Ra任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
X1、X2各自独立地选自N或CR5；
R4、R5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2R6、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6亚烷基)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7和-P(O)(R6)(R7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个Ra取代；R6和R7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6。
进一步可选地，所述化合物可以任选自以下结构所示的化合物：
Figure BDA0002064755070000071
Figure BDA0002064755070000081
其中，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的本文所述的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
药物组合物可以制成适合的剂型施用。这些剂型包括适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)的那些。
本发明的药物组合物可以以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
本发明提供的如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可用于制备用于RET激酶抑制剂方面的药物。
本发明提供的如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可用于制备用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的药物。
其中，RET相关疾病包括癌症。
所述癌症为甲状腺癌或肺癌。
进一步地，所述癌症为甲状腺髓样癌或非小细胞肺癌。
除非特别说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团。
“脂族基团”是指直链、支链或环状烃基，包括饱和及不饱和基团，如烷基、烯基和炔基。
“烷氧基”是指其上连接有氧基的烷基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤基取代的烷氧基，并且包括其中所有氢都被卤基取代的烷氧基(例如，全氟烷氧基)。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烯基”是指具有两个连接点的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。亚烯基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“炔基”是指含有2个以上碳原子且特征为具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基包括但不限于是乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地为炔基取代基的连接点。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如“亚乙炔基”表示基团：
-C≡C-。亚炔基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“芳环系统”是指单环、双环或多环烃环系统，其中至少一个环是芳族的。
“芳基”是指芳环系统的一价基团。代表性芳基包括全芳环系统，如苯基、萘基和蒽基；及其中芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环系统，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基或四氢萘基等等。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。芳烷基包括其中一个或以上氢原子被芳基取代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基等。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中杂芳基部分如本文所定义。
“卤素(卤代)”是指任何卤素的基团，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“杂烷基”是指被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围，例如，C1-C6杂烷基是指链中的碳数目，其包括1至6个碳原子。例如-CH2OCH2CH3基团被称为“C3”杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。“杂亚烷基”是指任选被取代的二价烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环系统”是指单环、二环或多环烃环系统，其中每个环是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其中环都不是芳族的。
“碳环基”是指碳环系统的一价基团。例如包括环烷基(环戊基、环丁基、环丙基、环己基等)和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基如本文所公开的-(环烷基)-烷基。“环烷基烷基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“杂芳环系统”是指单环、双环或多环系统，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中其它环都不是杂环基(如下所定义)。在某些情况下，作为芳族的且包含杂原子的环在所述环中含有1、2、3或4个环杂原子。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基优选具体5-8个环原子，更优选具有5-6个环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、
Figure BDA0002064755070000111
唑基、异
Figure BDA0002064755070000112
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0002064755070000113
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0002064755070000114
唑基、苯并
Figure BDA0002064755070000115
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0002064755070000116
基、二氮杂
Figure BDA0002064755070000117
基、吖啶基等。
“杂环系统”是指单环、双环和多环系统，其中至少一个环是饱和的或部分不饱和的(但非芳族的)且该环包含至少一个杂原子。杂环系统可连接至任何杂原子或碳原子处的侧基，这产生了稳定的结构并且任一环原子可任选地被取代。
“杂环基”是指杂环系统的一价基团。代表性杂环基包括以下环系统，其中(1)每个环为非芳族的且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、吗啉基和奎宁环基；(2)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；及(3)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族的且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘。
“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选被取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团可在基团的每个可取代的位置处具有合适的取代基，且当可用超过一个选自指定基团的取代基取代任何给定结构中的超过一个位置时，每个位置上的取代基可以相同或不同。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“氘代物”指的是化合物中一个氢原子(H)或多个氢原子(H)被氘原子(D)取代后所得到的化合物。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002064755070000121
实验过程如下：
一、中间体C1-7的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002064755070000122
1、C1-9的合成
于100mL单口瓶中加入C1-8(6.98g，34.9mmol)，4-氟-1H-吡唑(3.3g，35mmol)，碳酸钾(11.1g，73.6mmol)和DMF(30mL)，于100℃反应15h，冷却到室温，倒入水中，过滤，干燥得5.93g化合物C1-9。化合物C1-9的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96-8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.47-8.45(dd,1H),8.37-8.34(dd,1H),8.05-8.03(dd,1H),7.66-7.65(d,J＝3.96,1H),2.65(s,3H)。
2、C1-10的合成
于100mL三口瓶中加入C1-9(4.2g，0.02mol)，R-叔丁基亚磺酰胺(2.48g，0.02mol)，钛酸四乙酯(9.34g，0.041mol)和THF(50mL)，于75℃反应15h，冷却到室温，倒入水中，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，干燥浓缩柱层析得5.35g化合物C1-10。
化合物C1-10的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96-8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.47-8.45(dd,1H),8.37-8.34(dd,1H),8.05-8.03(dd,1H),7.66-7.65(d,J＝3.96,1H),2.65(s,3H)。
3、C1-11的合成
于100mL三口瓶中加入C1-10(3.5g)和THF(50mL)，降温到零下70℃，滴加三仲丁基硼氢化锂的THF溶液(1M，34.1mL)，于该温度下搅拌半小时，自然升温到室温，TLC显示反应完全，加入5mL甲醇淬灭反应，再加入水，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，干燥浓缩，柱层析得3.1g化合物C1-11。化合物C1-11的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.40-8.39(d,J＝4.6Hz,1H),8.36-8.35(d,J＝2.08Hz,1H),7.94-7.91(d,J＝8.48Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.59-7.58(d,J＝4.28,1H),4.68-4.63(m,1H),3.37-3.36(m,1H),1.59-1.57(d,J＝6.72,3H),1.21(s,9H)。
4、C1-7的合成
于100mL三口瓶中加入C1-11(3.1g)，加入甲醇10mL，1,4-二氧六环(10mL)，搅拌使其溶解后，加入HCl/1,4-二氧六环(4M,25mL)，室温搅拌2小时，浓缩反应液得粗品，将粗品在乙醚中打浆得2.27g化合物C1-7。
化合物C1-7的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ8.79(br,3H),8.74-8.72(m,1H),8.64-8.63(d,J＝2.08Hz,1H),8.23-8.20(m,1H),7.97-7.95(m,2H),4.52-4.52(m,1H),1.60-1.58(d,J＝6.84Hz,3H)。
二、中间体C1-3的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002064755070000131
1、化合物C1-13的合成
250ml三口瓶中，加入溴仿(125ml)和C1-12(128mmol,20g)，搅拌溶解。冷却至0℃，缓慢滴加KOH(1mol,57.4g)的甲醇(300ml)溶液。滴加完毕，升至室温搅拌16h。TLC显示反应完全，浓缩母液，加水50ml稀释，EA萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到产品25g C1-13，直接用于下一步。
2、化合物C1-14的合成
500ml单口瓶中，加入C1-13(86mmol,20g)和甲醇(200ml)，常温搅拌下加入浓盐酸(100mL)，室温搅拌16h，TLC显示反应完全，浓缩母液，加入饱和NaHCO3水溶液调pH＝6-7，EA萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得粗品，柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:30-1:5)得到产品10g C1-14。
3、化合物C1-15的合成
250ml三口瓶中，加入无水甲苯50ml和无水吡啶(4.5ml,53mmol)，冷却至-10℃。氮气保护下，缓慢滴加三氟乙酸酐(10.8ml,60mmol)的无水甲苯(60ml)溶液。滴加完毕，缓慢升至室温，加入C1-14(9g,48mmol)的无水甲苯(30ml)溶液。反应液升至40℃，搅拌16h。TLC显示反应完全，加水10ml稀释，EA萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:40-1:20)得到产品9g C1-15。
4、化合物C1-3的合成
氮气保护下，于250ml三口瓶中，依次加入C1-15(9g,28mmol),双联频哪醇硼酸酯(8.7g,34mmol)、dppf(1.5g,3mmol)、醋酸钯(350mg,1.5mmol)、醋酸钾(8.25g,88mmol)和二氧六环(120ml)，氮气置换三次，然后反应液在95℃搅拌16小时，TLC显示反应完全，过滤后减压浓缩，然后加水20ml稀释，EA萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:10)得到产品C1-3(淡黄固体，8g)。
三、化合物C1，C2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002064755070000141
1、C1-2的合成
于250ml单口瓶中加入C1-1(3.46g，20mmol)，3-氨基-5-甲基吡唑(2.14g，22mmol)，DMF(50ml)，DIPEA(3.88g，30mmol)，将反应置于90℃下反应过夜。LCMS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入200ml水中有固体析出，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥，后用甲醇100ml打浆，过滤，重复操作3-5次，得2.82g。[M+H]:234.1。
2、C1-4的合成
于250ml单口瓶中加入C1-2(2.1g，9mmol)，C1-3(2.66g，9mmol)，Pd(PPh3)4(1.04g，0.9mmol)，K2CO3(1.86g，13.5mmol)，DMF/H2O(30ml/12ml)，N2保护下将反应置于110℃下反应过夜。LCMS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入300ml水中EA萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱DCM:MeOH＝50:1-10:1。得1.87g。[M+H]:368.2。
3、C1-5的合成
于250ml单口瓶中加入C1-4(720mg，1.96mmol)，Pd(OH)2/C(10％，300mg)，EtOH(100ml)，H2氛围下将反应置于80℃下反应过夜。LCMS显示反应完毕，过滤，旋干，过柱DCM:MeOH＝100:1-50:1。得白色固体502mg。[M+H]:370.3。
4、C1-6的合成
于25ml单口瓶中加入C1-5(240mg，0.65mmol)，LiOH·H2O(55mg，1.3mmol)，MeOH/H2O(5ml/1ml)，将反应置于50℃下反应过夜。LCMS显示反应完毕，旋干。得粗品241mg。[M+H]:356.2。
5、C1和C2的合成
于25ml单口瓶中加入C1-6(249mg，0.69mmol)，C1-7(212mg，0.76mmol)，DMF(2ml)，室温搅拌下加入DMAP(337mg，2.76mmol)，HATU(393mg，1.04mmol)将反应置于25℃下反应1h。LCMS显示反应完毕，将反应液倒入20ml水中EA萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱DCM:MeOH＝100:1-30:1，得粗品后制备分离得C2(12mg，purity：96.7％)；[M+H]:544.3；C1(11mg；purity：97.6％)，[M+H]:544.3。
实施例2
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002064755070000161
合成路线及实验过程如下：
Figure BDA0002064755070000162
1、C3-2的合成
于100mL单口瓶加入氢溴酸的醋酸溶液31mL，在搅拌下，将5g化合物C3-1分批加入到该溶液中，控制温度不超过30℃。加毕，于室温反应2小时。冷却到0℃，加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤饼加入到50mL甲醇中，搅拌，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤。将滤饼加入水中并搅拌，加入碳酸钠调节pH值到9，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得4.7g化合物C3-2。
化合物C3-2的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.61-8.60(dd，1H),8.04-8.02(dd,1H),7.51-7.48(dd,1H),6.61(s,1H),6.49(br,2H)。
2、C3-4的合成
于250mL三口瓶中加入C3-2(3g，0.013mol)，C1-3(4.56g,0.0154mol)，三环己基膦(0.36g，0.0013mol)，碳酸钾(2.7g，0.0195mol)，醋酸钯(146mg，0.65mmol)，二氧六环(60mL)和水(7mL)于100℃搅拌15小时。冷却，过滤，浓缩，残留物加入水，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。残留物加入乙醚，搅拌，过滤，滤饼干燥得3g化合物C3-4。
化合物C3-4的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.52-8.51(dd，1H),7.95-7.92(dd,1H),7.39-7.36(dd,1H),6.54-6.53(m,1H),6.49(s,H),6.03(br,2H),3.73(s,3H),3.21(s,3H),2.75-2.67(m,3H),2.5-2.45(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.04-2.00(m,1H)。
3、C3-5的合成
将6g化合物C3-4加入到500mL单口瓶中，加入氢氧化钯碳(2g)，乙酸乙酯200mL，于60℃氢气氛围下反应3天，过滤，滤液浓缩得粗品，柱层析得到2.5g化合物C3-5，直接用于下一步反应。
4、C3-6的合成
将2.5g化合物C3-5加入到单口瓶中，再加入5％钯碳2g，甲苯90mL于空气中加热回流反应4天，过滤，滤液浓缩，柱层析得到2.3g化合物C3-6。
化合物C3-6的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.65-8.63(dd，1H),7.82-7.79(dd,1H),7.35-7.32(dd,1H),6.50-6.49(dd,1H),4.57-4.50(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.83-3.78(m,3H),3.34-3.30(m,3H),2.75-2.67(m,3H),2.56-2.52(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.13-1.97(m,3H),1.93-1.70(m,3H)。
5、C3-16的合成
将1.24g化合物C3-6溶于30mL浓盐酸中，保持温度于-5℃～5℃。将1.36g亚硝酸钠溶于8mL水中，滴加该溶液到上述反应中，保持该温度搅拌1小时。将1.96g氯化亚铜的盐酸(8mL)混合物，滴加到反应中，保持温度搅拌1小时，再于室温搅拌1小时。将该反应液加入到氨水中，保持碱性，二氯甲烷萃取，浓缩得粗品。将该粗品加入到80mL甲苯和4.25mL三氯氧磷中，加热至100度，搅拌3小时。浓缩，残留物加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析得0.55g化合物C3-16。
化合物C3-16的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98-8.96(dd，1H),8.06-8.03(dd,1H),7.59-7.53(m,2H),4.24-4.14(m,1H),3.84-3.79(m,3H),3.33-3.30(m,3H),2.58-2.55(m,1H),2.24-1.85(m,6H),1.78-1.70(m,1H)。
6、C3-18的合成
于50mL单口瓶中加入487mg化合物C3-16，430mg化合物C1-17，133mg三(二亚苄基丙酮)二钯，123mg 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，443mg DBU和7.5mL乙二醇二甲醚于60℃氩气保护下反应15小时。浓缩反应液，柱层析得到626mg化合物C3-18。
化合物C3-18的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.73-8.72(dd,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71-7.65(d,1H),7.43-7.40(m,1H),7.12-7.08(d,1H),6.19-6.18(d,1H),4.25-4.17(m,1H),3.84-3.79(d,3H),3.35-3.30(d,3H),2.57-2.53(m,4H),2.22-2.18(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.68(s,9H)。
7、C3-19的合成
于50mL单口瓶中加入576mg化合物C3-18，153mg一水合氢氧化锂，21mL的四氢呋喃/甲醇/水(17：1：1)，60℃搅拌15小时，LC-MS显示原料未反应完全，补加50mg一水合氢氧化锂，继续搅拌15小时。加入甲基叔丁基醚和水，水相蒸干得粗品C3-19，直接用于下一步反应。
8、C3和C4的合成
于50mL单口瓶中加入387mg化合物C3-19，279mg化合物C1-7，1g二异丙基乙胺和6mL DMF，搅拌下加入570mg HATU，室温搅拌1小时，加入水，二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，柱层析得到粗品，制备分离得到化合物C3和C4。
化合物C4的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.70-8.68(dd,1H),8.39-8.38(m,2H),7.93-7.90(d,2H),7.90-7.76(dd,1H),7.59-7.58(d,1H),7.40-7.37(dd,1H),7.32(s,1H),6.86-6.84(d,1H),6.01(s,1H),5.24-5.16(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.31(s,3H),2.34(s,3H),2.22-1.96(m,6H),1.91-1.86(m,2H),1.59-1.57(d,3H)。
下面对C1和C2所示化合物进行生物活性测试实验。
生物活性测试实验过程如下：
使用Kinase activity Assay方法在ATP Km浓度下筛选实施例制备的化合物对野生型RET激酶的活性，并使用星形孢菌素(Staurosporine)做对照品，化合物的生物活性筛选将在10个浓度下重复测定。
1、受试样品
各样品分别配成浓度为10mM的溶液。
2、实验方法
一、为实验用激酶准备基本缓冲溶液和淬灭缓冲溶液
20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO。
二、为实验用激酶准备化合物
测试化合物在100％二甲基亚砜中溶解至特定浓度。用Integra Viaflo Assist辅助DMSO进行(连续)稀释。
三、反应步骤
将激酶加入新制备的基本反应缓冲液
向上述底物溶液中加入任何所需的辅因子。
将野生型RET激酶加入到底物溶液中，轻轻混合；
用Acoustic technology(Echo550；nanoliter range)将100％二甲基亚砜中的化合物送入激酶反应混合物中，在室温下培养20分钟。
向反应混合物中加入33P-ATP(Specific activity 10 Ci/l)，开始反应。
室温下孵育2小时
用filter-binding方法检测放射性。
激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比，试验样品中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GRAPHPAD软件)获得IC50值和曲线拟合。
得到的受试样品对野生型RET的抑制活性IC50(nM)值如表1所示。
表1
Figure BDA0002064755070000191
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品，我们所合成的化合物野生型RET激酶均有很好的抑制能力。有望进一步开发成为用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的药物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种用作RET激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
Figure FDA0002064755060000011
其中：
A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
R1任选自以下结构中的一种：
Figure FDA0002064755060000021
R2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
R3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
Ra任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
X1、X2各自独立地选自N或CR5；
X3选自O、NR8、CR9R10、
Figure FDA0002064755060000031
其中R8和R11各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6卤代烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C3～C6杂环烷基；R9和R10各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
X4选自CN、
Figure FDA0002064755060000032
X5选自C(O)、S(O)、S(O)2、
Figure FDA0002064755060000033
X6选自CR9、N、O；
R4、R5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2R6、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6亚烷基)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7和-P(O)(R6)(R7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个Ra取代；R6和R7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0或1。
2.一种用作RET激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式(1)、式(2)、式(3)或式(4)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
Figure FDA0002064755060000041
其中：
A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(1)和/或式(2)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
R1任选自以下结构中的一种：
Figure FDA0002064755060000051
R2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
R3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个Ra取代；
Ra任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
X1、X2各自独立地选自N或CR5；
R4、R5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2R6、-(C1～C6亚烷基)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6亚烷基)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7和-P(O)(R6)(R7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个Ra取代；R6和R7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物可以任选自以下结构所示的化合物：
Figure FDA0002064755060000061
Figure FDA0002064755060000071
Figure FDA0002064755060000081
4.权利要求1或2所述的化合物，其中，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
6.一种式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于RET激酶抑制剂药物方面的应用。
7.一种式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病药物方面的应用。
8.权利要求7所述的用途，RET相关疾病包括癌症。
9.权利要求8所述的用途，所述癌症为甲状腺癌或肺癌。
10.权利要求9所述的用途，所述癌症为甲状腺髓样癌或非小细胞肺癌。
CN201910417078.6A 2019-05-20 2019-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 Withdrawn CN111961034A (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910417078.6A CN111961034A (zh) 2019-05-20 2019-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2021569540A JP2022534067A (ja) 2019-05-20 2020-05-20 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用
PCT/CN2020/091425 WO2020233641A1 (zh) 2019-05-20 2020-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN202080032938.5A CN113784963B (zh) 2019-05-20 2020-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
AU2020280699A AU2020280699B2 (en) 2019-05-20 2020-05-20 Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof
EP20810190.7A EP3974422A4 (en) 2019-05-20 2020-05-20 COMPOUND USED AS A RET KINASE INHIBITOR AND THEIR USE
US17/613,311 US20220233513A1 (en) 2019-05-20 2020-05-20 Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910417078.6A CN111961034A (zh) 2019-05-20 2019-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111961034A true CN111961034A (zh) 2020-11-20

Family

ID=73357663

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910417078.6A Withdrawn CN111961034A (zh) 2019-05-20 2019-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN202080032938.5A Active CN113784963B (zh) 2019-05-20 2020-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080032938.5A Active CN113784963B (zh) 2019-05-20 2020-05-20 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220233513A1 (zh)
EP (1) EP3974422A4 (zh)
JP (1) JP2022534067A (zh)
CN (2) CN111961034A (zh)
AU (1) AU2020280699B2 (zh)
WO (1) WO2020233641A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021233133A1 (zh) * 2020-05-20 2021-11-25 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113784963A (zh) * 2019-05-20 2021-12-10 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114478519A (zh) * 2020-10-23 2022-05-13 上海辉启生物医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115397512A (zh) * 2019-11-22 2022-11-25 先达生物科技公司 作为ahr拮抗剂的吡啶并嘧啶酮衍生物
CN114181205A (zh) * 2020-09-14 2022-03-15 上海辉启生物医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9910378D0 (en) * 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20100741A1 (es) * 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
CA2628474A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
JP2009542816A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
CA2660201C (en) * 2006-08-15 2016-05-03 Novartis Ag Organic compounds
EP2215093B1 (de) * 2007-10-19 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
CN104039956A (zh) * 2011-11-04 2014-09-10 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 治疗方法
US9499519B2 (en) * 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
WO2016127074A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
EA038890B1 (ru) * 2015-11-02 2021-11-03 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы ret
WO2017161269A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
US10227329B2 (en) * 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN109180677A (zh) * 2017-06-30 2019-01-11 厦门大学 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN108689994A (zh) * 2017-07-01 2018-10-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113784963A (zh) * 2019-05-20 2021-12-10 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113784963B (zh) * 2019-05-20 2024-02-27 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021233133A1 (zh) * 2020-05-20 2021-11-25 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114478519A (zh) * 2020-10-23 2022-05-13 上海辉启生物医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3974422A4 (en) 2023-02-01
AU2020280699B2 (en) 2023-12-07
AU2020280699A1 (en) 2022-01-27
EP3974422A1 (en) 2022-03-30
CN113784963B (zh) 2024-02-27
US20220233513A1 (en) 2022-07-28
CN113784963A (zh) 2021-12-10
JP2022534067A (ja) 2022-07-27
WO2020233641A1 (zh) 2020-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
TWI787018B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
JP5905075B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体
CN112142735B (zh) 一类稠和氰基吡啶类化合物、制备方法和用途
WO2017076346A1 (zh) 作为tlr7激动剂的7-(噻唑-5-基)吡咯并嘧啶化合物
ES2426482T3 (es) Inhibidor de IGF-1R
CA3177261A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
CN113773304B (zh) 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
AU2016297754A1 (en) Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
WO2015101957A2 (en) Novel glutaminase inhibitors
CA2894228A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2018183712A1 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
EP3287463A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
JP2024505732A (ja) ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用
JP2022521537A (ja) イミダゾピリジニル化合物及び増殖性障害の処置のためのその使用
CN111606889B (zh) 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
KR20190125367A (ko) 아제티딘 유도체
CN112300196A (zh) 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途
WO2021129841A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN110804059B (zh) 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN113698390B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
KR20230058466A (ko) 신규한 rho-연관 단백질 인산화효소 억제제의 제조 방법 및 제조 방법 중의 중간체
JP2009073743A (ja) 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20201120

WW01 Invention patent application withdrawn after publication