CN108689994A - 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108689994A
CN108689994A CN201810720594.1A CN201810720594A CN108689994A CN 108689994 A CN108689994 A CN 108689994A CN 201810720594 A CN201810720594 A CN 201810720594A CN 108689994 A CN108689994 A CN 108689994A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
deuterium
group
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810720594.1A
Other languages
English (en)
Inventor
吴豫生
职五斌
王新
吴世勇
李敬亚
郭瑞云
郑茂林
梁阿朋
王国辉
陈明涛
马杰
牛成山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Homologous Health Medicine Ltd By Share Ltd
Original Assignee
Zhejiang Homologous Health Medicine Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Homologous Health Medicine Ltd By Share Ltd filed Critical Zhejiang Homologous Health Medicine Ltd By Share Ltd
Publication of CN108689994A publication Critical patent/CN108689994A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

本发明公开了一种式Ⅰ所示的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中的各符号如权利要求中所定义。本发明的式Ⅰ所示化合物对ALK激酶具有良好的抑制活性，可用于制备调节ALK激酶活性或治疗ALK相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物。

Description

用作ALK激酶抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作ALK激酶抑制剂的化合物及其在制备用于调节ALK激酶活性或治疗ALK相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是人类健康的主要杀手之一，例如据国际卫生组织统计，现阶段，全球每年新增确诊肺癌患者1200万人，每年因肺癌死亡800万人。目前人类对肿瘤的认识水平和治疗手段都有了瞩目的进展，对部分肿瘤已经可以做到有效地控制。但是由于肿瘤的形成机制非常复杂，大部分恶性肿瘤细胞的生长都有多种通路，导致癌细胞有极强的生命力，抑制其中一条或部分通路并不能完全消灭癌细胞。反之除通常的病灶转移外，化疗经常导致癌细胞基因发生突变，致使其产生抗药性。
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80％至85％，其中部分患者伴随有基因突变。NSCLC中有2-5％的病例为间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排型，间变性淋巴瘤激酶是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶。最初人们是在间变性大细胞淋巴瘤中以一种激活的融合癌基因的形式发现了ALK，随后连续的研究在多种癌症中发现了ALK的融合形式，其中包括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞癌、非小细胞肺癌等。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。
由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)经临床验证可有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。但是，克里唑蒂尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的患者发生3-4级肝转氨酶水平升高，此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克里唑蒂尼治疗敏感期后不可避免的出现获得性耐药，研究发现，患者一般在经1-2年的治疗后产生耐药性。目前第二代ALK抑制剂，如LDK378、alectinib和AP26113早期研究发现治疗提高了疗效，但均存在副作用大的问题。
因此，开发新的具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。
发明内容
本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
其中：
n为0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C或N，当选N时，n为0；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
Y1、Y2各自独立地选自O、S、亚砜、砜、NR9或R11-C-R10，R9、R10、R11各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基；
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基或C1-6的烷氨基；
Rb选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1-6的烷硫基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
优选地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
式Ⅲ中，R1选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
式Ⅱ或式Ⅲ中，
n为0或1；
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C或N，当选N时，n为0；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
Y1、Y2各自独立地选自O、S、亚砜、砜、NR9或R11-C-R10，R9、R10、R11各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基；
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基或C1-6的烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1-6的烷硫基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
进一步优选地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式Ⅳ或式Ⅴ所示：
式Ⅴ中，R1选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
式Ⅳ或式Ⅴ中，
n为0或1；
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C或N，当选N时，n为0；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
Y2选自O、S、亚砜、砜、NR9或R11-C-R10，R9、R10、R11各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基；
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基或C1-6的烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1-6的烷硫基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
进一步优选地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式Ⅵ或式Ⅶ所示：
其中：式Ⅶ中，R1选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
式Ⅵ或式Ⅶ中，
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或C1-6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基或C1-6的烷氨基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
R4选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C3-6的环烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷硫基、C1-6的酰基、C1-6的烷氨基或C3-6的环烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1-6的烷硫基。
更优选地，式Ⅶ中，R1为卤素。
更优选地，式Ⅵ或式Ⅶ中，Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、 R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1-6的烷基。
更优选地，式Ⅵ或式Ⅶ中，Rd任选自以下结构中的任一种：
更优选地，式Ⅵ或式Ⅶ中，Rc选自H、异丙氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基。
更优选地，式Ⅵ或式Ⅶ中，R4选自H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基。
进一步优选，所述化合物任选自下述结构式表示的化合物：
其中，所述的药学上可接受的盐为所述化合物的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“烷基”优选为1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“卤素(卤代)”是指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“酰基”指的是式-C(O)R基团，其中R为如本文所定义的烷基。示例性的酰基包括乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。
酯基是指式-C(O)OR的基团，其中R为如本文所定义的烷基。示例性的酯基包括-C(O)OMe、-C(O)OEt等。
“烷硫基”指的是式-SRa基团，其中Ra为H或如本文所定义的烷基。
“烷氨基”指的是式-NRaRb基团，其中Ra为H或如本文所定义的烷基，Rb为如本文所定义的烷基。
“环烷氨基”指的是式-NRaRb基团，其中Ra为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基优选具体5-8个环原子，更优选具有5-6个环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。
本发明中所提及的溶剂化物是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，与水形成的配合物称为水合物；其他还包括醇合物、酮合物等。本发明所述的溶剂化物包括本发明式Ⅰ所示的化合物及其盐、立体异构体的溶剂化物。
本发明所提及的立体异构体是指本发明中式Ⅰ所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本技术领域已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式Ⅰ所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对应异构体。本发明的立体异构体包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对应异构体的混合物。非对映异构体可以由本技术领域已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明所提及的前药是指包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到的母体化合物。具体的前药制备方法可参照现有技术(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.ChemLett.1994,4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
本发明的式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，该化合物可以有效抑制ALK激酶活性，以及ALK抗性突变体。
另一方面，本发明提供了包含上述式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
一种药物组合物，其包含：
药学上可接受的载体；
以及，
上面所述的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、立体异构体、前药或同位素变体。
本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或包含式Ⅰ所示的化合物的药物组合物在制备调节ALK激酶活性或治疗与ALK激酶活性异常相关疾病药物中的应用，尤其适用于癌症治疗，如非小细胞肺癌。
可将本发明的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，与一种或多种药用载体制成适合的剂型施用。这些剂型包括适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)的那些。
本发明的药物组合物可以以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
所述的药物组合物还可含有另外的治疗药物，另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病或器官移植的药物。
在一个实施方案中，所述调节ALK激酶活性或治疗与ALK激酶活性异常相关疾病是指治疗癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
所述的癌症包括但并不限于：肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备治疗非小细胞肺癌的药物方面的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1-9分别制备了一系列具体的化合物。
反应式为：
化合物a6合成路线为：
1)化合物a2的合成：将50g化合物a1溶解在250mL四氢呋喃中，将12.6g氢氧化钠溶解在250mL水中，将两溶液混合搅拌过夜，旋蒸除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取水相两次，浓缩水相，真空干燥箱45℃干燥16h，得到55g橘黄色固体，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.73(t,J＝8.22,1H)；6.02(dd,J＝2.97,13.79,1H)；5.77(dt,J＝2.87,7.45,1H)。
2)化合物a3的合成：将14g化合物a2与35g无水碳酸钾加入反应瓶中，氩气保护，向反应瓶中加入二甲基甲酰胺(DMF，700mL)、140g氘水和35g溴代二氟乙酸乙酯，逐渐升温至55℃，搅拌过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却至室温，加入300mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析等到15g淡黄色油状物，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(q,J＝5.58,3.51,1H)；7.07-7.15(m,2H)。
3)化合物a5的合成：将化合物a4(7g，24mmol)与无水碳酸钾(17g，120mmol)加入200mL乙腈中，搅拌5分钟，然后加入化合物a3(5g，24mmol)，升温至80℃回流过夜，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析，所得黄色固体用乙醚重结晶，得到3.6g黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),3.94(d,J＝13.2Hz,2H),3.02(m,2H),2.52(m,8H),2.30(s,3H),1.96(d,J＝12Hz,2H),1.52(m,2H)；MS m/z(ESI)：372[M+H]+。
4)化合物a6的合成：将3.6g化合物a5溶解在甲醇中，加入350mg钯碳催化剂，置换氢气，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到3.5g褐色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.71(m,3H),3.50(m,4H),2.52(m,10H),2.30(s,3H),1.96(d,J＝12Hz,2H),1.52(m,2H)；MS m/z(ESI)：342[M+H]+。
实施例1
化合物c-1的合成，反应式如下：
1)化合物b3-1的合成：将化合物b1-1(0.5g,3mmol)置入100mL三口瓶中，加入DMF(30mL)，然后加入化合物b2(0.86g，4.7mmol)、无水碳酸钾(1.23g，9.5mmol)，60℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.7g土黄色固体，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.82(s,1H),8.45(m,2H),7.68(m,2H),7.27(m,1H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H)；MS m/z(ESI)：316[M+H]+。
2)化合物c-1的合成：将化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(体积比3:1，共8mL)，加入化合物b3-1(200mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，用10％氢氧化钠水溶液调pH值为12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(体积比10:1)为流动相进行柱层析，得到110mg淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.90(s,1H),8.57(m,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝8.8,1H),7.45(m,1H),7.28(m,1H),7.12(m,1H),6.95(s,1H),6.73(m,2H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),2.74-2.39(m,10H),2.32(s,3H),1.96(d,J＝13.6Hz,2H),1.84(d,J＝12.4Hz,6H),1.62(m,2H)；MS m/z(ESI)：621[M+H]+。
实施例2
化合物c-2的合成，反应式如下：
1)化合物b3-2的合成：将化合物b1-2(2g,16.3mmol)置入100mL三口瓶中，加入DMF(70mL)，然后加入化合物b2(4.65g，25mmol)、无水碳酸钾(7.16g，52mmol)，60℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到1.5g黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d,J＝8Hz,1H),8.18(s,1H),8.13(br,,1H),7.07(m,2H),6.95(d,J＝8Hz 1H)；MS m/z(ESI)：270[M+H]+。
2)化合物c-2的合成：化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-2(190mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到95mg淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.05(m,1H),6.92(m,3H),6.78(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.72(s,1H).3.94(s,3H),3.68(d,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.31(m,14H),1.96(d,J＝12.8Hz,2H),1.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：575[M+H]+。
实施例3
化合物c-3的合成，反应式如下：
1)化合物b3-3的合成：将化合物b1-3(2g,16.3mmol)置入100mL三口瓶中，加入DMF(70mL)，然后加入化合物b2(4.65g，25mmol)、无水碳酸钾(7.16g，52mmol)，60℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到1.5g黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(s,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,2H)；MS m/z(ESI)：240[M+H]+。
2)化合物c-3的合成：化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-3(190mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到95mg淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.97(s,1H),6.73(m,2H),3.65(d,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.31(m,14H),1.96(d,J＝12.4Hz,2H),1.73(m,2H)；MS m/z(ESI)：545[M+H]+。
实施例4
化合物c-4的合成，反应式如下：
1)化合物b3-4的合成：将化合物b1-4(1g,5mmol)置入100mL三口瓶中，加入到DMF(70mL)，然后加入NaH(0.4g，10.1mmol)，搅拌15分钟，然后加入化合物b2(1.83g，10.1mmol)的DMF溶液，室温搅拌过夜，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.5g白色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),3.21(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI)：346[M+H]+。
2)化合物c-4的合成：化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-4(170mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到105mg淡黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(dd,J＝12.4,8.8Hz,2H),7.58(m,1H),7.20(m,1H),6.97(s,1H),6.75(m,2H),3.68(d,J＝12.8Hz,2H),3.24(m,1H),2.75-2.31(m,10H),2.31(s,3H),1.96(d,J＝12Hz,2H),1.70(m,2H),3.18(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：651[M+H]+。
实施例5
化合物c-5的合成，反应式如下：
1)化合物b3-5的合成：将化合物b1-5(2g,16.9mmol)置入100mL三口瓶中，加入异丙醇(70mL)，然后加入化合物b2(4.63g，15.5mmol)、二异丙基乙基胺(2.6g，20.3mmol)，80℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.24g黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.80(br,1H),7.66(m,2H),7.26(m,1H)；MS m/z(ESI)：265[M+H]+。
2)化合物c-5的合成：化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-5(170mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到85mg淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(m,1H),7.55(m,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.75(m,2H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.31(m,10H),2.31(s,3H),1.96(d,J＝12.4Hz,2H),1.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：570[M+H]+。
实施例6
化合物c-6的合成，反应式如下：
1)化合物b3-6的合成：将化合物b1-6(1.5g，11mmol)置入100mL三口瓶中，加入DMF(70mL)，然后加入化合物b2(2.63g，14.4mmol)、无水碳酸钾(2g，14.4mmol)，80℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，水相有白色固体析出，过滤，得到2g白色固体，1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),7.88(m,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H)；MS m/z(ESI)：283[M+H]+。
2)化合物c-6的合成：化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-6(190mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到105mg淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.22(s,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(m,2H),7.11(m,1H),6.96(s,1H),6.75(m,2H),6.05-5.62(br,2H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.31(m,13H),1.96(d,J＝12.4Hz,2H),1.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：588[M+H]+。
实施例7
化合物c-7的合成，反应式如下：
1)化合物b3-7的合成：将化合物b1-7(2g,14.8mmol)置入100mL三口瓶中，加入异丙醇(70mL)，然后加入化合物b2(2.83g，15.5mmol)、二异丙基乙基胺(2.2g，18mmol)，60℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.3g黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),2.73(s,3H)；MS m/z(ESI)：282[M+H]+。
2)化合物c-7的合成：化合物a6(150mg，0.5mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-7(190mg，0.6mmol)、3滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到120mg淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.93(s,1H),8.88(d,J＝8Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.84(m,1H),6.74(s,1H),3.69(d,J＝12Hz,2H),2.75-2.31(m,15H),2.31(s,3H),1.96(d,J＝12.8Hz,2H),1.70(m,2H)；
MS m/z(ESI)：587[M+H]+。
实施例8
化合物c-8的合成，反应式如下：
将化合物c-7(60mg)溶于甲醇，加入NaBH4(30mg)，室温搅拌30分钟，TLC显示反应完全，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到60mg淡黄色固体，得到化合物c-8。
实施例9
化合物c-9的合成，反应式如下：
1)化合物b3-9的合成：将化合物b1-9(2g,9.1mmol)置入100mL三口瓶中，加入异丙醇(70mL)，然后加入化合物b2(4.63g，15.5mmol)、二异丙基乙基胺(2.6g，20.3mmol)，80℃搅拌过夜，TLC显示反应基本结束，冷却到室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.1g黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),
6.89(t,J＝8.4Hz,1H)；MS m/z(ESI)：366[M+H]+。
2)化合物c-9的合成：化合物a6(60mg，0.2mmol)溶于丙酮/水(3:1，8mL)，加入化合物b3-9(100mg，0.3mmol)、2滴浓盐酸，密封，加热到100℃，搅拌过夜，冷却到室温，10％氢氧化钠水溶液调pH值到12，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，过滤，浓缩，依次用乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到35mg棕色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(d,J＝8Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(m,1H),6.98(s,1H),6.84(m,1H),6.72(m,2H),3.65(d,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.31(m,10H),2.31(s,3H),1.96(d,J＝11.2Hz,2H),1.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：671[M+H]+。
实施例10
化合物c-10的合成路线如下：
1)化合物c10-2的合成：
将化合物c10-1(1g,3.7mmol)置入50mL单口瓶中，加入到乙醇(10mL)和水(2.5mL)，然后加入铁粉(0.82g,14.7mmol),氯化铵(2.03g,38.5mmol),逐渐升温至50℃，反应1h，TLC显示原料大部分消失，冷却至室温，加入乙酸乙酯，过滤，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到0.72g褐色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93(s,1H),6.59(s,1H),4.42-4.58(m,1H),3.71(s,1H),2.24(s,3H),1.33(d,J＝6.1Hz,6H)；MSm/z(ESI):244[M+H]+。
2)化合物c10-3的合成：
将化合物c10-2(0.72g,3.0mmol)置入50mL单口瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(6mL)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.92g,3.0mmol)，双三苯基磷二氯化钯(0.21g,0.3mmol),碳酸钠(0.64g，6.0mmol)，逐渐升温至100℃，搅拌过夜，TLC显示原料c10-2消失，停止反应冷却至室温，旋出1,4-二氧六环，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.35g无色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.54(s,2H),5.50(s,1H),4.45-4.48(m,1H),4.01(s,2H),3.58-3.72(m,4H),2.31(s,2H),2.13(s,3H),1.50(s,9H),1.30(d,J＝6.1Hz,6H)；MS m/z(ESI):347[M+H]+。
3)化合物c-10的合成：
化合物c10-3(140mg，0.6mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(200mg，0.6mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.30mL,5.6M)，无水乙醇(0.40mL)，逐渐升温至120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料c10-3大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到27mg产品。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.43(s,1H),8.48(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61–7.49(m,2H),7.23–7.15(m,2H),6.58(s,1H),5.56–5.42(m,1H),4.58–4.41(m,1H),3.65(t,J＝2.8Hz,3H),3.22(dt,J＝24.0,6.3Hz,4H),2.47(s,2H),2.06(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)；MS m/z(ESI):556[M+H]+。
实施例11
化合物c-11的合成路线如下：
1)化合物c11-2的合成：
将化合物c11-1(12.3g,100mmol)置入250mL三口瓶中，加入四氢呋喃(120mL)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(21.8g,100mmol)，搅拌过夜，TLC显示原料大部分c11-1消失，停止反应，旋出四氢呋喃，过柱(PE:EA＝10:1)，旋干粗品，石油醚打浆20min,过滤得到18.6g白色固体固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(s,1H),6.95(s,1H),6.81-6.86(m,1H),6.65(s,1H)，2.24(s,3H),1.52(s,9H)；MSm/z(ESI):246[M+Na]+。
2)化合物c11-3的合成：
将化合物c11-3(5.0g,22.5mmol)置入250mL三口瓶中，加入无水四氢呋喃(100mL)，冷却至-15℃，分批加入氢化钠(9g,225mmol)，全程保持-5℃以下，30min后，缓慢滴加氘水(22.5g,1125mmol),滴毕30min后，缓慢滴加溴二氟甲基磷酸二乙酯(12.0g,45mmol)，回复室温搅拌1h，TLC显示反应完全，加入100mL混合溶剂(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，分液，干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到6.6g淡黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(s,1H)，6.77-6.79(m,1H)2.33(s,3H),1.53s,9H)；MS m/z(ESI):297[M+Na]+。
3)化合物c11-4的合成：
将化合物c11-3(5.6g,20.4mmol)置入250mL三口瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，加入过量三氟乙酸，室温反应过夜，，用碳酸钾溶液调PH值到8，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干过柱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得到2.6g油状液体。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝1.4Hz,1H)，6.32-6.34(m,1H)4.93(s,2H),2.15(s,3H)；MS m/z(ESI):175[M+H]+。
4)化合物c11-5的合成：
将化合物c11-4(2.6g,15.0mmol)置入100mL三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)冰盐浴至-0℃以下，把N-溴代琥珀酰亚胺(2.66g,15.0mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到反应中，缓慢升至室温反应3h，TLC显示原料c11-4消失,停止反应，加入乙酸乙酯(100mL)，水洗三次，干燥有机相，旋干过柱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)。得到2.12g褐色油状液体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.14(s,1H),6.73(s,1H)，5.18(s,2H),2.18(s,3H)；MS m/z(ESI):253[M+H]+。
5)化合物c11-6的合成：
将化合物c11-5(1g,4.0mmol)置入50mL单口瓶中，加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(8mL)，然后加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.29g,4.16mmol),双三苯基磷二氯化钯(0.28g,0.40mmol),碳酸钠(0.85g，8.0mmol)，逐渐升温至100℃，搅拌回流4h，TLC显示原料大部分消失，冷却至室温，旋出1,4-二氧六环，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到0.9g固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ6.70(s,1H),6.57(s,1H),5.49(s,1H),4.93(s,2H),3.92(s,2H),3.49(t,J＝5.5Hz,2H),2.22(d,J＝1.6Hz,2H),2.09(s,3H),1.43(s,9H)；MSm/z(ESI):356[M+H]+。
6)化合物c-11的合成：
化合物c11-6(142mg，0.53mmol)溶于乙二醇单甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(180mg，0.53mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.21mL,5.6M)，乙醇(0.32mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到19mg产品。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.81-7.84(m,1H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),6.70(s,1H),4.45(s,1H),3.39-3.46(m,5H),2.97-3.02(m,3H),2.25(s,3H),1.82(s,5H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)；MSm/z(ESI):565[M+H]+。
实施例12
化合物c-12的合成路线如下：
1)化合物c12-1的合成：
将化合物c11-6(0.2g,0.56mmol)溶解在甲醇中，加入20mg钯碳催化剂，置换氢气，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到0.19g白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ6.76(s,1H),6.55(s,1H),4.77(s,2H),4.04(s,2H),2.78(s,2H),2.66-2.72(m,2H),2.15(s,3H),1.41(s,9H)；MSm/z(ESI):358[M+H]+。
2)化合物c-12的合成：
化合物c12-1(190mg，0.4mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(138mg，0.4mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.21mL,5.6M)，乙醇(0.32mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到19mg产品。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.53(s,1H),8.73(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.81-7.84(m,1H),7.57(t,J＝5.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),5.63(s,1H),3.41-3.47(m,2H),2.95(t,J＝5.5Hz,1H),2.20(s,2H),2.17(s,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)；MSm/z(ESI):567[M+H]+。
实施例13
化合物c-13的合成路线如下：
1)化合物c13-2的合成：
将化合物c13-1(0.4g,2.2mmol)置入100mL三口瓶中，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰盐浴至-0℃以下，然后加入氢化钠(0.16g，4.4mmol)，搅拌15分钟，然后加入化合物b2(0.8g，4.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌过夜，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.22g白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.62(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.95(dd,J1＝1.5Hz,J2＝6.4Hz 1H),7.65-7.69(m,1H),7.27-7.31(m,1H)4.75(d,J＝5.3Hz,1H),2.65(d,J＝5.3Hz,1H)1.61(s,6H)；MSm/z(ESI):333[M+H]+。
2)化合物c-13的合成：
化合物c13-2(100mg，0.3mmol)溶于乙二醇单甲醚(10mL)，加入化合物a6(140mg，0.41mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.21mL,5.6M)，乙醇(0.32mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到25mg产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.92-7.96(m,2H),7.52-7.56(m,1H)，7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.72(s,2H),4.74(s,1H),3.66(d,J＝12.2Hz,2H),2.38-2.74(m,14H)2.31(s,3H),1.95-1.98(m,2H)，1.62-1.69(m,4H)；MSm/z(ESI):638[M+H]+。
实施例14
化合物c-14的合成路线如下：
1)化合物c14-3的合成：
将化合物c14-1(15g,75.4mmol)置入1000mL三口瓶中，加入甲醇(300mL)，加入化合物c14-2(17.4g,79.1mmol)加入反应中，将氰基硼氢化钠(9.45g,150.7mmol)缓慢加入到反应中，搅拌过夜，TLC显示原料大部分c14-1消失，停止反应，旋出甲醇，加入二氯甲烷溶解，水洗两次，饱和食盐水洗两次，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到12.2g固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.31(m,5H),5.13(s,2H),4.13(s,2H),3.81-3.86(m,4H),3.51(t,J＝5.0Hz,4H),3.06-2.99(m,2H),2.69(t,J＝12Hz,2H),2.51(s,3H)，2.43-2.37(m,1H),1.95-1.74(m,6H),1.46(s,9H)；MS m/z(ESI):404[M+H]+。
2)化合物c14-4的合成：
将化合物c14-3(11.2g,27.8mmol)置入250mL三口瓶中，加入甲醇(100mL)，加入干钯碳(1g,10％)，氢气环境下反应过夜，TLC显示原料c14-3大部分消失，停止反应，过滤，干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到3.1g白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.14(s,2H),2.94(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝11.5Hz,2H),2.58(m,6H)，2.40-2.32(m,1H),1.80(d,J＝11.6Hz,2H)1.45(s,9H),1.42-1.35(m,2H)；MS m/z(ESI):270[M+H]+。
3)化合物c14-5的合成：
将化合物c14-4(3g,11.2mmol)置入250mL三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，冰盐浴至-0℃以下，分批加入氢化钠(0.63g,15.6mmol)30分钟后，加入氘代碘甲烷(1.62g,11.2mmol)，1h后TLC显示原料c14-4消失,停止反应淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干过柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到1.15g固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.15(s,2H),2.88(s,6H),2.70(t,J＝12.0Hz,2H)，2.56-2.49(m,1H),1.84(d,J＝12.7Hz,2H)1.45(s,9H),1.41-1.40(m,2H)；MS m/z(ESI):287[M+H]+。
4)化合物c14-6的合成：
将化合物c14-5(1.15g,4mmol)置入100mL三口瓶中，加入1,4-二氧六环的HCl溶液中，搅拌，过滤得黄色固体1.05g。1H NMR(400MHz，D2O)：δ3.86-3.86(m,14H),3.04(t,J＝12.9Hz,2H),2.40(d,J＝13.3Hz,2H)1.96-1.86(m,2H)；MS m/z(ESI):295[M+H]+。
5)化合物c14-7的合成：
将化合物c14-6(1g，4.5mmol)与无水碳酸钾(1.37g，9.9mmol)加入20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入a3(0.937g，4.5mmol)升温至120℃回流过夜，TLC显示原料c14-6大部分消失,停止反应冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得0.86g黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.68(d,J＝9.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.7Hz,1H),3.93(d,J＝13.1Hz,2H),3.00(t,J＝11.0Hz,2H),2.63(m,8H),1.98(d,J＝12.4Hz,2H),1.72-1.55(m,2H)；MS m/z(ESI):375[M+H]+。
6)化合物c14-8的合成：
将0.86g化合物c14-7溶解在甲醇中，加入86mg钯碳催化剂，置换氢气，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到0.65g褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.69(m,3H),3.50(m,4H),2.65-2.48(m,9H),2.36-2.29(m,1H),1.92(d,J＝12Hz,2H),1.69(m,2H)；MS m/z(ESI):345[M+H]+。
7)化合物c-14的合成：
化合物c14-8(240mg，0.7mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(172mg，0.50mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.21mL,5.6M)，乙醇(0.33mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到39mg固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.60(s,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝14.1Hz,1H)7.90(m,1H)，7.58(t,J＝14.4Hz,1H),7.23(m,1H)6.98(s,1H),6.76(m,2H),3.67(d,J＝12.3Hz,2H),3.24(m,1H),2.76-2.41(m,10H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H)1.68(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):654[M+H]+。
实施例15
化合物c-15的合成路线如下：
1)化合物c15-2的合成：
将化合物c15-1(5.0g,31.8mmol)置入250mL三口瓶中，加入重蒸的四氢呋喃(100mL)，冷却至-15℃，分批加入氢化钠(16g,400mmol)，全程保持-5℃以下，30分钟后，缓慢滴加水(40g,2mol),滴毕30分钟后，缓慢滴加溴二氟甲基磷酸二乙酯(17g,63mmol)，回复室温搅拌1h，TLC显示反应完全，加入100mL混合溶剂(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，分液，干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到3.5g淡黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(m,1H)，7.15-7.08(m,2H),7.83-7.46(m,1H)；MS m/z(ESI):208[M+H]+。
2)化合物c15-4的合成：
将化合物c15-2(2.5g，8.6mmol)与无水碳酸钾(3.5g，25.4mmol)加入20mL乙腈中，加入c15-3(2g，9.7mmol)升温至120℃回流过夜，TLC显示原料c15-2大部分消失,停止反应冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得1.1g黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝9.8Hz,1H),6.68(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.80-6.41(t,J＝85.1Hz,1H)3.93(d,J＝12.4Hz,2H),3.04–2.96(m,2H),2.75–2.33(m,9H),2.29(s,3H),1.98(d,J＝11.7Hz,2H),1.59(qd,J＝12.1,4.0Hz,2H)；
MS m/z(ESI):371[M+H]+。
3)化合物c15-5的合成：
将0.8g化合物c15-4溶解在甲醇中，加入80mg钯碳催化剂，置换氢气，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到0.75g褐色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ6.81–6.64(m,3H),6.44(t,J＝74.6Hz,1H),3.69–3.40(m,5H),2.76–2.25(m,13H),1.93(dt,J＝12.8,2.9Hz,2H),1.68(qd,J＝12.1,3.9Hz,2H)；MS m/z(ESI):341[M+H]+。
4)化合物c-15的合成：
化合物c15-5(170mg，0.7mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(240mg，0.50mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.21mL,5.6M)，乙醇(0.33mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到39mg固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ9.60(s,1H),8.58–8.49(m,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(td,J＝8.4,7.9,1.7Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.97(s,1H),6.80–6.68(m,2H),6.48(t,J＝73.8Hz,2H),3.67(d,J＝12.3Hz,2H),3.29–3.17(m,1H),2.78–2.33(m,10H),2.31(s,3H),1.97(d,J＝12.5Hz,2H),1.76–1.51(m,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)；MS m/z(ESI):650[M+H]+。
实施例16
化合物c-16的合成路线如下：
1)化合物c16-3的合成：
将化合物c16-1(10.0g,50mmol)置入250mL三口瓶中，加入无水甲醇(100mL)，缓慢加入醋酸和吗啉(4.78g,55mmol)，加入钯碳(1g.10％),氢气环境下反应过夜，气质显示反应完全，旋干溶剂，加入二氯甲烷溶解，少量水洗一次，分液，干燥，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到9g白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.30–4.00(m,2H),3.79–3.64(m,4H),2.71(t,J＝12.5Hz,2H),2.60–2.47(m,4H),2.31(ddt,J＝11.2,7.3,3.7Hz,1H),1.81(dt,J＝13.1,2.7Hz,2H),1.45(s,11H)；MS m/z(ESI):270(GC-MS)。
2)化合物c16-4的合成：
将化合物c16-3(9.0g,33mmol)置入100mL三口瓶中，加入1,4-二氧六环的HCl溶液中，搅拌，过滤得白色固体9.2g。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ4.09(s,2H),3.79(s,2H),3.57(dddd,J＝22.3,18.3,7.7,4.5Hz,5H),3.24(s,2H),3.06(td,J＝13.4,2.9Hz,2H),2.50–2.29(m,2H),1.90(qd,J＝13.2,4.2Hz,2H)。
3)化合物c16-7的合成：
将7.6g化合物c16-4溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入6克c16-5和7.2克碳酸钾，加热到120度过夜，降温到室温搅，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到8g黑色固体。将此粗品溶解在甲醇中，然后加入500毫克湿钯碳，氢气氛围下反应过夜，次日，过滤，旋干过柱子得6.1克产品。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),3.81–3.64(m,4H),3.60–3.21(m,4H),2.59(dt,J＝6.7,2.6Hz,6H),2.29(tt,J＝11.4,3.7Hz,1H),1.92(dt,J＝12.7,2.9Hz,2H),1.68(qd,J＝12.1,4.0Hz,2H)；MS m/z(ESI):262[M+H]+。
4)化合物c-16的合成：
化合物c16-7(400mg，1.53mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(340mg，0.7mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.42mL,5.6M)，乙醇(0.66mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2摩尔每升的氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到110mg固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.61(s,1H),8.61(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.81(m,3H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),3.69(d,J＝12.5Hz,2H),3.24(p,J＝6.9Hz,1H),2.71(td,J＝12.3,2.4Hz,2H),2.60(t,J＝4.7Hz,4H),2.39–2.26(m,1H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.76–1.51(m,2H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)；MS m/z(ESI):571[M+H]+。
实施例17
化合物c-17的合成路线如下：
1)化合物c17-1的合成：
将化合物c16-4(2g，8.3mmol)与无水碳酸钾(3.8g，37.5mmol)加入30mL乙腈中，加入a3(1.87g，9mmol)升温至100℃回流过夜，TLC显示原料a3大部分消失,停止反应冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得1.46g黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.69(d,J＝9.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),3.92(dd,J＝13.3,3.1Hz,2H),3.79–3.65(m,4H),3.01(ddd,J＝13.2,11.7,2.8Hz,2H),2.62–2.51(m,4H),2.51–2.40(m,1H),1.98(dd,J＝13.9,3.4Hz,2H),1.72–1.51(m,2H)；MS m/z(ESI):359[M+H]+。
2)化合物c17-2的合成：
将1.46g化合物c17-1溶解在甲醇中，加入146mg钯碳催化剂，置换氢气，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到1.36g黑色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.76–6.61(m,3H),3.81–3.65(m,4H),3.57(s,2H),3.51(d,J＝12.4Hz,2H),2.68–2.49(m,6H),2.33–2.22(m,1H),1.93(dt,J＝12.8,2.9Hz,2H),1.66(qd,J＝12.1,4.0Hz,2H)；MS m/z(ESI):329[M+H]+。
3)化合物c-17的合成：
化合物c17-2(280mg，0.85mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物b3-4(200mg，0.58mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.4mL,5.6M)，乙醇(0.6mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到110mg固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),8.54(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.7,7.4,1.7Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.98(s,1H),6.80–6.69(m,2H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),3.67(d,J＝12.3Hz,2H),3.24(p,J＝6.8Hz,1H),2.74(td,J＝12.3,2.5Hz,2H),2.59(t,J＝4.7Hz,4H),2.38–2.27(m,1H),1.97(d,J＝12.4Hz,2H),1.68(td,J＝12.0,3.9Hz,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)；MSm/z(ESI):638[M+H]+。
实施例18
化合物c-18的合成路线如下：
1)化合物c18-2的合成:
将化合物c18-1(15g，68mmol)与无水碳酸钠(10.76g，102mmol)，加入,100mL1,4-二氧六环中，加入N,N-二甲胺的乙醇溶液21mL，(3M)室温搅拌过夜，TLC显示原料c18-1大部分消失,停止反应，蒸出溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸镁干燥，浓缩、柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得12.6g固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01–7.94(m,1H),7.75–7.66(m,2H),7.65–7.57(m,1H),2.92(s,6H)；MS m/z(ESI):231[M+H]+。
2)化合物c18-3的合成：
将1.8g化合物c18-2溶解在甲醇中，加入180mg钯碳催化剂，置换氢气，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到1.1g褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(t,J＝7.8Hz,1H),6.05(s,2H),2.64(s,6H)；MS m/z(ESI):201[M+H]+。
3)化合物c18-4的合成：
将化合物c18-3(1g,5mmol)置入100mL三口瓶中，加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，冰盐浴0℃以下，然后加入氢化钠(0.4g，10mmol)，搅拌15分钟，然后加入化合物b2(0.86mL，10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌过夜，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩过柱，得到0.47g白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,1H),8.60(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75–7.61(m,1H),7.29(ddd,J＝8.3,7.4,1.2Hz,1H),2.74(s,6H)；MS m/z(ESI):347[M+H]+。
4)化合物c-18的合成：
化合物c18-4(170mg，0.5mmol)溶于乙二醇甲醚(10mL)，加入化合物a6(248mg，7.3mmol)，乙醇的氯化氢溶液(0.3mL,5.6M)，乙醇(0.3mL)，加热到120℃，搅拌回流过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却到室温，2M氢氧化钠水溶液调PH值到12，二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/甲醇(10:1)为流动相进行柱层析，得到25mg产品。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(s,1H),8.51(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.59–7.47(m,1H),7.22(ddd,J＝8.4,7.4,1.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.80–6.68(m,2H),3.67(d,J＝12.2Hz,2H),2.74(s,14H),2.42–2.35(m,1H),2.31(s,3H),1.97(d,J＝12.4Hz,2H),1.68(dd,J＝11.9,3.9Hz,4H)；MSm/z(ESI):652[M+H]+。
实施例19
化合物c-19的合成路线如下：
1)化合物c19-2的合成：
将化合物c19-1(710mg,1.82mmol)溶于20ml的乙醇中，室温搅拌下加入化合物c19-a(1.06g,9.1mmol)，后冷却至0℃，乙酸(1.09g,18.2mmol),于0℃反应30分钟，后加入氰基硼氢化钠(229mg,3.64mmol)，将反应置于室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得产物394.4mg，黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.39–7.23(m,5H),6.94(s,1H),6.80(s,1H),5.49(s,1H),5.14(s,2H),3.20(d,J＝3.1Hz,2H),2.96(dd,J＝11.9,4.0Hz,2H),2.70(t,J＝5.5Hz,2H),2.36(t,J＝3.7Hz,1H),2.32–2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.01–2.14(m,2H),1.89–1.82(m,2H),1.77–1.66(m,2H)。
2)化合物c19-3的合成：
将化合物c19-2(945mg,1.93mmol)溶于20毫升的甲醇中，室温搅拌下加入钯碳(472mg,10％)，后氢气置换三次，0.2-0.4兆帕下于室温反应过夜，TLC显示反应完全，过滤，浓缩得只脱苄基的粗品596毫克，后重新用20毫升甲醇溶解粗品，室温搅拌下加入氢氧化钯碳(500mg),氢气置换三次，0.2-0.4兆帕下于室温反应过夜，TLC显示反应完全，过滤，浓缩得粗品413毫克，黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),6.50(s,1H),3.63(s,2H),3.01–2.92(m,2H),2.92–2.82(m,2H),2.49(tt,J＝11.6,4.1Hz,1H),2.26(m,4H),2.14(s,3H),1.93(td,J＝11.9,2.4Hz,2H),1.76(dt,J＝12.9,2.8Hz,2H),1.71–1.55(m,7H),0.84–0.73(m,2H)。
3)化合物c19-4的合成：
将化合物c18-3(200mg,1.0mmol)溶于2毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(80mg,2.0mmol,60％in oil)并反应30分钟，后加入化合物8(334mg,2.0mmo)，将反应置于室温反应过夜，TLC显示反应完全，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗，干燥的得产物300mg，黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),8.60(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61(m,1H),7.24–7.18(m,1H),2.68(s,6H)。
4)化合物c-19的合成：
将化合物c19-3(200mg,0.56mmol)溶于10毫升的乙二醇单叔丁基醚中，然后室温搅拌下加入化合物c19-4(222mg,0.67mmol)，盐酸二氧六环溶液(4M)0.28毫升，于120℃下反应过夜，TLC显示反应完全，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得产物c-19，23mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(d,J＝3.1Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(s,1H),3.23(t,J＝14.2Hz,4H),2.78(s,6H),2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.05(m,7H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H)。MS[M+H]+652.4。
参照实施例18和19合成一下化合物：
实施例24
化合物c-24的合成路线如下：
1)化合物c24-5的合成：
将化合物c24-2(624mg,3mmol)溶于10ml的DMF中，然后室温搅拌下加入K2CO3(1.04g,7.5mmol)，化合物c24-4(447mg,3.3mmol),将反应置于90℃下反应过夜，TLC显示反应完全，加入水稀释,乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得产物380mg，黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.65(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),3.73(t,J＝6.2Hz,4H),2.58(t,J＝6.2Hz,4H)。
2)化合物c24-7的合成：
将化合物c24-6(3.73g,20mmol)溶于20ml的MeCN中，然后室温搅拌下加入K2CO3(6.9g,50mmol)，CD3OTs(4.16g,22mmol),将反应置于60℃下反应过夜，TLC显示反应完全，加入水稀释,乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得产物c24-7，2.4g，黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.37(t,J＝5.1Hz,4H),2.27(t,J＝5.1Hz,4H),1.39(s,9H)。
3)化合物c24-8的合成：
将化合物c24-7(2.4g,11.8mmol)溶于20ml DCM中，室温搅拌下滴加4M盐酸二氧六环溶液10ml，然后室温搅拌3h，TLC显示反应完全，有白色固体析出，过滤，DCM洗涤滤饼，干燥滤饼得c24-8产物1.09g，白色固体。
4)化合物c24-9的合成：
将化合物c24-8(1.26g,9mmol)溶于20ml的乙醇中，然后室温搅拌下加入三乙胺(1.36g,13.5mmol)，并于室温下搅拌10min，后冷却至0℃，加入化合物c24-5(862mg,3mmol)，乙酸(1.8g,30mmol),于0℃反应30min，后加入氰基硼氢化钠(377mg,6mmol)，将反应置于室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得产物c24-9，583mg，黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.61(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),3.86(d,J＝13.5Hz,2H),3.00–2.87(m,2H),2.64–2.41(m,8H),2.21–2.36(m,1H),1.94–1.86(m,2H),1.59–1.46(m,2H)。
5)化合物c24-10的合成：
将化合物c24-9(583mg,1.56mmol)溶于25ml的甲醇中，然后室温搅拌下加入5％钯碳(292mg)，氢气置换，于室温下搅拌4h，TLC显示反应完全，过滤，浓缩滤液得粗品c24-10，494mg，黄色油。MS[M+H]+345.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67–6.56(m,3H),3.48–3.38(m,2H),3.17(br,2H),2.72–2.37(m,10H),2.30(tt,J＝11.4,3.6Hz,1H),1.90–1.80(m,2H),1.61(qd,J＝12.1,4.0Hz,2H)。
6)化合物c-24的合成：
将化合物c24-10(200mg,0.58mmol)溶于18ml的乙二醇单丁醚中，然后室温搅拌下加入化合物b3-1(237mg,0.75mmol)，盐酸乙醇溶液(5.6M)0.36ml，于120℃下反应过夜，TLC显示反应完全，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析得产物c-24，20mg。MS[M+H]+624.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),8.49(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),7.02–7.08(m,1H),6.88(s,1H),6.72–6.61(m,2H),3.59(d,J＝12.2Hz,2H),2.69–2.40(m,10H),2.36–2.29(m,1H),1.89(d,J＝12.7Hz,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.63–1.68(m,2H)。
实施例25
化合物c-25的合成路线如下：
1)合成化合物c25-5：取10g的化合物c25-4溶于20mL的1,4-二氧六环中，4M氯化氢的1,4-二氧六环的溶液(80mL)，室温搅拌4小时；反应结束后，向体系加入甲基叔丁基醚50mL，搅拌5分钟，过滤，滤饼用50mL甲基叔丁基醚洗涤，滤饼干燥得6.5g化合物c25-5；1HNMR(400MHz,DMSO)：δ9.64(br,1H),3.41-3.38(m,4H)，2.61-2.58(m,4H)。
2)合成化合物c25-6：将6.5g化合物c25-5，9.9g化合物5A，16.8g碳酸钾，加入乙腈中，升温至80℃并反应过夜；反应结束后，体系降至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1→乙酸乙酯)得到1g化合物c25-6；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.74(m,4H),2.50-2.47(m,4H)。
3)合成化合物c25-8：取6.5g化合物c25-7溶于240ml的THF，0度下加入12g NaH，搅拌半小时，30g重水在0度下滴加到该反应中，加毕，0度下反应半小时。16g溴氟甲基膦酸二乙酯在0度下滴加到反应体系中，搅拌2小时，TLC显示反应完全，加入300ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析得到6.5g化合物c25-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.85-7.83(d,1H,J＝8.68Hz),7.58-7.58(m,1H)，7.55-7.53(m,1H)。
4)合成化合物c25-9：取6.5g化合物c25-8，7.6g化合物8A，268mg醋酸钯，672mg三环己基膦，9.9g碳酸钾加入到180mL1，4-二氧六环和18mL水的混合溶液，于氩气保护下，95度反应15h。TLC显示反应完全，浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，干燥，浓缩后柱层析得6.56g化合物c25-9；
化合物c25-9的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.95-7.93(d,1H,J＝8.44Hz),7.37-7.34(m,2H),6.23(br,1H),4.13-4.12(m,2H),3.67-3.64(m,2H),2.51(br,2H),1.49(s,9H)。
5)合成化合物c25-10：取3.5g化合物c25-9溶于10mL1,4-二氧六环中，加入4M氯化氢的60mL1,4-二氧六环溶液，室温反应4小时，TLC显示反应完成，加入30mL甲基叔丁基醚，过滤，滤饼用60mL甲基叔丁基醚洗涤，干燥得3.1g化合物c25-10；化合物c25-10的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.57(br,2H),8.11-8.09(d,1H,J＝8.56Hz),7.61-7.58(dd,1H,J1＝8.56Hz,J2＝1.8Hz),7.56(s,1H),6.52(s,1H),3.79(s,2H),3.31(s,2H),2.74-2.73(m,2H)。
6)合成化合物c25-11：取307mg化合物c25-10加入8mL无水THF中，加入0.2mL三乙胺，搅拌5分钟，232mg化合物6和0.9g乙酸在冰浴下加入，搅拌半小时后，冰浴下636mg三乙酰氧硼氢化钠加入到该反应中，自然升至室温搅拌过夜。加入10mL水，碳酸钠至PH＝9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得268mg化合物c25-11；核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93-7.91(d,1H，J＝8.4Hz),7.37-7.35(m,2H),6.30-6.29(m,1H),3.36-3.34(m,2H),2.97-2.94(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.55-2.54(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.74-1.64(m,2H)。
8)合成化合物c25-12：取268mg化合物c25-11，20mg Pd/C，加入8mL无水甲醇中，在氢气氛围下搅拌24小时，LC-MS显示反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得238mg黄色固体化合物c25-12；
化合物c25-12的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.89-6.87(m,2H),6.72-6.70(d,2H,J＝8.6Hz),3.73(br,2H),3.04-2.93(m,4H),2.41-2.26(m,4H),2.01-1.96(m,2H),1.80-1.62(m,8H)。
9)合成化合物c-25：取171mg的化合物c25-12和165mg化合物b3-1，溶于13mL乙二醇单甲醚和0.43mL乙醇中，加入0.26mL氯化氢的乙醇溶液(5.6M)，于120度反应18h。减压除去溶剂，加入水，碳酸钾调节PH至9，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析得24mg化合物c-25；
化合物c-25的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.86(s,1H),8.55-8.52(m,1H),8.26-8.24(d,1H,J＝8.00Hz),8.11(s,1H),7.49-7.45(t,1H),7.32-7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.16-7.12(m,1H),7.04-7.00(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.96-2.93(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.37-2.26(m,3H),2.9-1.95(m,2H),1.85-1.65(m,14H)。
实施例26
化合物c-26的合成路线如下：
1)合成化合物c26-16：取1g化合物c26-10加入30mL无水THF中，加入0.68mL三乙胺，搅拌5分钟，3.24g N-BOC-4-哌啶酮和2.9g乙酸在冰浴下加入，搅拌半小时后，冰浴下2.07g三乙酰氧硼氢化钠加入到该反应中，自然升至室温搅拌过夜。加入30mL水，碳酸钠至PH＝9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得1.2g化合物c26-16；核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93-7.91(d,1H，J＝8.36Hz),7.37-7.34(m,2H),6.28(br,1H),4.17(br,2H),3.35-3.34(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.77-2.71(m,2H),2.55-2.51(m,3H),1.87-1.84(m,2H),1.54-1.45(m,11H)。
2)合成化合物c26-17：取1.2g化合物c26-16，200mg Pd/C，加入50mL无水甲醇中，在氢气氛围下搅拌24小时，LC-MS显示反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得1.1g黄色固体化合物c26-17；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.90-6.88(m,2H),6.72-6.70(d,2H,J＝8.16Hz),4.16(br,2H),3.74(s,2H),3.02-3.00(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.29-2.24(m,2H),1.83-1.80(m,4H),1.72-1.66(m,2H),1.50-1.40(m,11H)。
3)合成化合物c-26：取365mg的化合物c26-17和365mg化合物b3-4，溶于22mL乙二醇单甲醚和0.74mL乙醇中，加入0.45mL氯化氢的乙醇溶液(5.6M)，于120度反应18h。减压除去溶剂，加入水，碳酸钾调节PH至9，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析得15mg化合物c-26；
化合物c-26的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.36-8.33(d,1H,J＝8.36Hz),8.04(s,1H),7.79-7.77(dd,1H,J1＝7.96Hz,J2＝1.48Hz),7.71-7.68(d,1H,J＝8.16Hz),7.51-7.46(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.99-6.96(m,2H),3.32-3.28(m,2H),3.23-3.21(m,1H),3.05-3.02(m,2H),2.86-2.80(m,2H),2.61-2.48(m,2H),2.36-2.31(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.81(br,2H),1.72-1.58(m,4H),1.15-1.13(d,6H,J＝6.84Hz)。
实施例27
化合物c-27的合成路线如下：
1)化合物c27-2的合成：将粗品化合物c27-1(21.7g,61.13mmol)溶于400ml四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(5.65g,67.24mmol),保持温度为0℃，滴加氯甲酸苄酯(9.5ml,67.24mmol),然后室温搅拌3小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取,合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到24.9g黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.43-7.35(m,5H),7.01(s,1H),6.82(s,1H),5.55(br,1H),5.21(s,2H),4.02(s,2H),3.51-3.59(t,2H),2.30(s,1H),2.25(s,3H),1.50(s,9H)。
2)化合物c27-3的合成：将化合物c27-2(24.9g,0.05mol)溶于200ml的4M盐酸二氧六环溶液中，然后室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH8,乙酸乙酯萃取,合并有机相用饱和食盐水洗涤，无无水硫酸钠干燥，浓缩得到15.5g棕色油状粗品化合物，无需纯化直接用于下一步。MS[M+H]+390.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.34-7.28(m,5H),6.95(s,1H),6.77(s,1H),5.53-5.52(t,1H),5.14(s,2H),3.44-3.43(d,2H,J＝2.71Hz),3.04-3.01(t,2H),2.20-2.18(m,5H)。
3)化合物c27-4的合成：将粗品化合物c27-3(1.86g,4.78mmol)溶于200ml乙腈中，然后依次加入溴乙酸甲酯(0.46ml,4.83mmol)，碘化钾(79mg,0.478mmol)和三乙胺(0.66ml,4.83mmol)，室温搅拌1h，浓缩，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析纯化得到1.06g黄色固体产品。MS[M+H]+462.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.43-7.34(m,5H),7.02(s,1H),6.85(s,1H),5.54-5.53(t,1H),5.20(s,2H),3.75(s,3H),3.39(s,2H),3.29-3.27(q,2H),2.84-2.81(t,2H),2.39-2.38(t,3H),2.27(s,3H)。
4)化合物c27-5的合成：将化合物c27-4(3.0g)溶于100ml无水甲醇中，然后加入含水50％湿钯碳(1.5g)，室温搅拌下氢化反应24h，LC-MS跟踪反应，反应结束后，通过硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩得粗品2.2g，无需纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.57(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,2H),3.26(s,2H),3.05-3.02(d,2H,J＝10.58Hz),2.61-2.54(m,1H),2.32-2.25(m,2H),2.21(s,3H),1.80-1.69(m,4H)。
5)化合物c-27的合成：将化合物c27-5(505mg,1.54mmol)和化合物b3-4(558mg,1.61mmol)溶于40ml的乙二醇单甲醚中，然后依次加入7M盐酸乙醇溶液(0.82ml)和无水乙醇1.33ml，升温至120℃搅拌24h。反应结束后，减压蒸去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH8，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，然后经过柱层析和甲醇重结晶得到80mg产品。MS[M+H]+639.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.46-8.44(d,2H,J＝8.30Hz),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.87-7.84(dd,1H,J1＝7.92Hz,J2＝1.50Hz),7.55-7.51(m,1H),7.21-7.17(m,3H),7.13(s,1H),6.96(s,1H),3.68(s,3H),3.22-3.17(m,3H),3.02-2.99(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.29-2.23(m,2H),2.15(s,3H),1.78-1.67(m,4H),1.26-1.24(d,6H,J＝6.85Hz)。
实施例28
化合物c-28的合成路线如下：
将化合物c-27(60mg,0.09mmol)溶于20ml无水乙醇中，然后加入硼氢化钠(14mg,0.36mmol),室温搅拌，TLC跟踪反应，反应结束后减压浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，prep-TLC分离得纯品15mg。MS[M+H]+611.3；1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ8.54-8.52(d,1H,J＝8.60Hz),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.93-7.91(d,1H,J＝7.59Hz),7.62-7.58(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.03(s,1H),3.78(br,2H),3.65(br,1H),3.30(br,2H),2.79(br,3H),2.44(br,2H),2.23(s,3H),1.97-1.79(m,4H),1.32-1.31(d,6H,J＝6.58Hz)。
实施例29
化合物c-29的合成路线如下：
将化合物c-27(50mg)溶于10ml无水甲醇中，然后冰盐浴冷却下通入氨气至饱和，再转移至闷罐中100℃反应过夜后冷却浓缩得c-29产品20mg。MS[M+H]+624.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.53-8.51(d,2H,J＝8.59Hz),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.93-7.91(d,1H,J＝7.86Hz),7.61-7.57(t,1H),7.27-7.23(m,3H),7.13(br,1H),6.99(s,1H),5.71(br,1H),3.28-3.26(m,2H),3.11-3.02(m,5H),2.72-2.64(m,1H),2.35-2.30(t,2H),2.20(s,3H),1.80-1.69(m,4H),1.32-1.30(d,6H,J＝6.62Hz)。
实施例30
化合物c-30的合成路线如下：
1)将化合物c31-5(600mg)溶于20ml无水甲醇中，然后冰盐浴冷却下通入氨气至饱和，再转移至闷罐中100℃反应8h后，LCMS检测反应完全，浓缩得粗品，柱层析纯化得到334mg黄色固体产品；MS[M+H]+315.2。
2)将化合物c31-6(100mg,0.32mmol)和化合物b3-4(116mg,0.33mmol)溶于8.2ml乙二醇单甲醚中，然后依次加入5.6M盐酸乙醇溶液(0.17ml),无水乙醇(0.27ml),升温至120℃搅拌过夜，减压浓缩，饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析纯化后得到36mg产品。MS[M+H]+683.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.46-8.44(d,2H,J＝8.30Hz),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.87-7.84(dd,1H,J1＝7.92Hz,J2＝1.50Hz),7.55-7.51(m,1H),7.21-7.14(m,3H),6.96(s,1H),4.25-4.22(t,2H),3.56-3.54(t,2H),3.33(s,3H),3.28-3.26(m,2H),3.20-3.15(q,2H),3.03-3.10(d,2H,J＝11.32Hz),2.64-2.55(m,1H),2.35-2.29(t,3H),2.15(s,3H),1.78-1.67(m,6H),1.26-1.24(d,6H,J＝6.85Hz)。
效果实验例生物活性的测定
使用Caliper Mobility Shift Assay方法在ATP Km浓度下筛选实施例1-9制备的化合物对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性。
使用Caliper Mobility Shift Assay方法在Km浓度下筛选各化合物对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的体外活性，并使用星孢菌素(Staurosporine)做对照品，化合物的生物活性筛选将在10个浓度下重复测定。
实验材料：
间变性淋巴瘤激酶(ALK)(Carna，Cat.No.08-105,Lot.No.08CBS-0112)；
肽FAM-P22(GL Biochem，Cat.No.112393,Lot.No.P080401-XY112393)；
ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)；
DMSO(Sigma,Cat.No.D2650,Lot.No.474382)；
EDTA(Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)；
96-孔测试盘(Corning公司，Cat.3365,Lot.No.22008026)；
384-孔测试盘(Corning公司，Cat.3573,Lot.No.12608008)；
星孢菌素(Staurosporine)(Sigma，Cat.No.S4400-1MG,Lot.No.046K4080)。
受试样品
各样品分别配成浓度为10mM的溶液。
实验方法
一、为实验用激酶准备1.25x的激酶基本缓冲溶液和淬灭缓冲溶液
1、不含二氯化锰(MnCl2)的1.25x激酶基本缓冲溶液
浓度为62.5mM的HEPES溶液，pH＝7.5，
浓度为0.001875％的Brij-35，
浓度为12.5mM的二氯化镁(MgCl2)溶液，
浓度为2.5mM的DTT溶液；
2、含二氯化锰(MnCl2)的1.25x激酶基本缓冲溶液
浓度为62.5mM的HEPES溶液，pH＝7.5，
浓度为0.001875％的Brij-35，
浓度为12.5mM的二氯化镁(MgCl2)溶液，
浓度为12.5mM的二氯化锰(MnCl2)溶液，
浓度为2.5mM的DTT溶液；
3、淬灭缓冲溶液
浓度为100mM的HEPES溶液，pH＝7.5，
浓度为0.015％的Brij-35，
浓度为0.2％的3号表面试剂，
浓度为50mM的EDTA溶液。
二、为实验用激酶准备化合物
化合物系列(的连续)稀释
1、吸取5微升浓度为10mM的化合物溶液转移至试管中，加95微升DMSO，稀释至化合物浓度为500μM；
2、将试管中的化合物转移至96-孔储存盘中的其中一孔，将其中30μL转移到下一个相邻孔中，并加60μL的DMSO稀释，以此方法连续稀释，得到浓度从500μM到0.025μM的10个化合物溶液；
3、在同一个96-孔的试验盘中，在每一排孔中都加入60μL的DMSO，做DMSO控制；
4、从每一个孔中取5μL溶液转移至另一个96孔的测试盘中，并加45μL的H2O；
5、转移70μL 250mM的EDTA作低控制；
6、在每一个孔中取5μL转移至384-孔分析盘中；96-孔盘中含有低控制的A1转移到384-孔盘中的A1和A2，将96-孔盘中含最高化合物浓度的A2转入384-孔盘的A3和A4，以此类推。
这样，这个分析盘中就含有5x化合物的10％DMSO溶液，化合物的起始浓度为50μM。
三、激酶反应
1、准备2.5x酶溶液
将激酶加入1.25x的激酶基本缓冲溶液；
2、准备2.5x肽溶液
将FAM-标记的肽和ATP加入到1.25x的激酶基本缓冲溶液；
3、将2.5x激酶溶液转移至分析盘中
现在分析盘中已有5μL的化合物的10％DMSO溶液；
加10μL 2.5x酶溶液到384-孔分析盘的每一个孔中；
在室温下孵化10分钟；
4、将2.5x肽溶液转入分析盘中
加10μL 2.5x肽溶液到384-孔分析盘的每一个孔中；
5、酶反应和淬灭
在28℃下孵化一定时间，本实验中为1小时；
加25μL淬灭缓冲溶液以停止反应；
6、Caliper读取数据
Caliper收集数据
7、曲线拟合
从Caliper上拷贝数据；
将转化值转变为抑制值：
抑制百分率＝(最大值-转化值)/(最大值-最小值)*100，
其中，最大值代表DMSO控制(DMSO control)；最小值代表低控制(low control)；
在Xlfit里拟合数据以得到IC50值
使用如下方程式：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
得到的受试样品对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制活性IC50(nM)值如下表所示：
化合物 最高浓度(uM) ALK IC50(nM)
Staurosporine 1 2.63
c-1 10 4.99
c-2 10 5.63
c-3 10 49.23
c-4 10 0.96
c-5 10 11.07
c-6 10 0.97
c-7 10 3.77
c-8 10 4.45
c-9 10 8.22
c-14 10 0.58
c-15 10 0.61
c-16 10 1.11
c-17 10 0.92
c-18 10 0.67
brigatinib 10 20.33
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以Staurosporine(星形孢菌素)及brigatinib(布吉替尼)为对照品，我们所合成的化合物对间变性淋巴瘤激酶(ALK)均有很好的抑制能力。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (16)

1.式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
其中：
n为0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C或N，当选N时，n为0；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
Y1、Y2各自独立地选自O、S、亚砜、砜、NR9或R11‐C‐R10，R9、R10、R11各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基；
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基或C1‐6的烷氨基；
Rb选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1‐6的烷硫基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
式Ⅲ中，R1选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
式Ⅱ或式Ⅲ中，
n为0或1；
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C或N，当选N时，n为0；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
Y1、Y2各自独立地选自O、S、亚砜、砜、NR9或R11‐C‐R10，R9、R10、R11各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基；
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基或C1‐6的烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1‐6的烷硫基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式Ⅳ或式Ⅴ所示：
式Ⅴ中，R1选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
式Ⅳ或式Ⅴ中，
n为0或1；
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C或N，当选N时，n为0；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
Y2选自O、S、亚砜、砜、NR9或R11‐C‐R10，R9、R10、R11各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基；
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基或C1‐6的烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1‐6的烷硫基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式Ⅵ或式Ⅶ所示：
其中：式Ⅶ中，R1选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
式Ⅵ或式Ⅶ中，
Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基或C1‐6的卤代烷基，R18、R19各自独立地选自C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基或C1‐6的烷氨基；
Rd任选自以下结构中的任一种：
R4选自H、氘、卤素、氰基、硝基、酯基、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基、C1‐6的卤代烷氧基、C3‐6的环烷氧基、C1‐6的卤代烷基、C1‐6的烷硫基、C1‐6的酰基、C1‐6的烷氨基或C3‐6的环烷氨基；
Rc选自H、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基或C1‐6的烷硫基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R1为卤素。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，Ra为H、氘、甲氧基、氰基、卤素、乙酰基、 R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自H、氘、卤素、C1‐6的烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，Rd任选自以下结构中的任一种：
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，Rc选自H、异丙氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R4选自H、C1‐6的烷基、C3‐6的环烷基、C1‐6的烷氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物任选自下述结构式表示的化合物：
11.根据权利要求1‐10任一所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
12.一种药物组合物，其特征在于，其包含：
药学上可接受的载体；
以及，
权利要求1‐10中任一项所述的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、立体异构体、前药或同位素变体。
13.权利要求1‐10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于抑制细胞增殖的药物中的用途。
14.权利要求1‐10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
15.权利要求1‐10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于抑制间变性淋巴瘤激酶的药物中的用途。
16.权利要求1‐10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
CN201810720594.1A 2017-07-01 2018-06-30 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用 Pending CN108689994A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710529958 2017-07-01
CN2017105299583 2017-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108689994A true CN108689994A (zh) 2018-10-23

Family

ID=63850492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810720594.1A Pending CN108689994A (zh) 2017-07-01 2018-06-30 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN108689994A (zh)
WO (1) WO2019007293A1 (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109369721A (zh) * 2017-12-21 2019-02-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物
CN110143947A (zh) * 2019-05-29 2019-08-20 华东师范大学 一种色瑞替尼类似物的制备方法
CN110240533A (zh) * 2019-07-10 2019-09-17 河南科技大学 N,n-二甲基磺酰胺类衍生物的制备方法
CN111848677A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 浙江同源康医药股份有限公司 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
WO2020233641A1 (zh) * 2019-05-20 2020-11-26 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113024454A (zh) * 2021-03-25 2021-06-25 浙江工业大学 一种布格替尼中间体的合成方法
CN113831321A (zh) * 2021-09-18 2021-12-24 安润医药科技（苏州）有限公司 富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用
WO2022002241A1 (zh) * 2020-07-03 2022-01-06 成都地奥九泓制药厂 芳基磷氧类化合物及其用途
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
WO2023006088A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 浙江大学智能创新药物研究院 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
CN109369721B (zh) * 2017-12-21 2024-05-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220117964A1 (en) * 2019-06-25 2022-04-21 Ascentage Pharma (Suzhu) Co., Ltd. Combination of fak inhibitor and btk inhibitor for treating a disease
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
CN101921236A (zh) * 2003-03-14 2010-12-22 诺瓦提斯公司 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的2,4-二(苯氨基)嘧啶
CN106029646A (zh) * 2014-02-28 2016-10-12 韩国化学研究院 嘧啶-2,4-二胺衍生物和含有该衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物
CN106188138A (zh) * 2015-12-02 2016-12-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
CN106220608A (zh) * 2016-07-25 2016-12-14 张柏 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途
CN106699743A (zh) * 2015-11-05 2017-05-24 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921236A (zh) * 2003-03-14 2010-12-22 诺瓦提斯公司 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的2,4-二(苯氨基)嘧啶
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
CN106029646A (zh) * 2014-02-28 2016-10-12 韩国化学研究院 嘧啶-2,4-二胺衍生物和含有该衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物
CN106699743A (zh) * 2015-11-05 2017-05-24 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN106188138A (zh) * 2015-12-02 2016-12-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
CN106220608A (zh) * 2016-07-25 2016-12-14 张柏 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109369721B (zh) * 2017-12-21 2024-05-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物
CN109369721A (zh) * 2017-12-21 2019-02-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物
CN111848677A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 浙江同源康医药股份有限公司 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
CN111848677B (zh) * 2019-04-29 2023-03-17 浙江同源康医药股份有限公司 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
JP2022534067A (ja) * 2019-05-20 2022-07-27 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用
WO2020233641A1 (zh) * 2019-05-20 2020-11-26 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN110143947A (zh) * 2019-05-29 2019-08-20 华东师范大学 一种色瑞替尼类似物的制备方法
CN110143947B (zh) * 2019-05-29 2021-10-15 华东师范大学 一种色瑞替尼类似物的制备方法
CN110240533A (zh) * 2019-07-10 2019-09-17 河南科技大学 N,n-二甲基磺酰胺类衍生物的制备方法
CN110240533B (zh) * 2019-07-10 2022-03-18 河南科技大学 N,n-二甲基磺酰胺类衍生物的制备方法
WO2022002241A1 (zh) * 2020-07-03 2022-01-06 成都地奥九泓制药厂 芳基磷氧类化合物及其用途
CN114728994A (zh) * 2020-07-03 2022-07-08 成都地奥九泓制药厂 芳基磷氧类化合物及其用途
CN114728994B (zh) * 2020-07-03 2023-04-28 成都地奥九泓制药厂 芳基磷氧类化合物及其用途
CN113024454A (zh) * 2021-03-25 2021-06-25 浙江工业大学 一种布格替尼中间体的合成方法
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
WO2023006088A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 浙江大学智能创新药物研究院 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
CN113831321B (zh) * 2021-09-18 2023-01-31 安润医药科技（苏州）有限公司 富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用
CN113831321A (zh) * 2021-09-18 2021-12-24 安润医药科技（苏州）有限公司 富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019007293A1 (zh) 2019-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108689994A (zh) 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用
CN107200749B (zh) Dna-pk抑制剂
CN105636958B (zh) Dna‑pk抑制剂
CN105237515B (zh) 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN105085489B (zh) 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN104640852B (zh) Dna‑pk抑制剂
CN105008352B (zh) 用作溴区结构域抑制剂的咔唑化合物
CN105503827B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
CN106132957B (zh) 2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN108473468A (zh) Ret的抑制剂
CN107793413A (zh) 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
WO2018050052A1 (zh) 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用
CN107810187A (zh) 用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
CN107382879A (zh) 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用
CN110078741A (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN104926788B (zh) 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN106661025B (zh) 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法
CN107567452A (zh) 咪唑并哌嗪和吡唑并嘧啶以及它们作为ampa受体调节剂的用途
CN109689645A (zh) 作为nik抑制剂的氰基吲哚啉衍生物
CN107108569A (zh) 具有广谱活性的抗菌化合物
CN109516999A (zh) 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN106565706B (zh) 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用
CN109745325A (zh) Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
JP7420403B2 (ja) キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination