JP2022534067A - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は医薬の技術分野に属し、具体的に、式I’で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを公開し、その各符号は請求項で定義された通りである。本発明の化合物は、RETキナーゼの活性の調節またはRET関連疾患の治療のための薬物として有用で、そしてより良い薬物動態学の性質を有する。

Description

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的に、RETキナーゼ阻害剤としての化合物、およびRETキナーゼの活性の調節またはRET関連疾患の治療におけるその使用に関する。
RET（Rearranged during transfection、形質移入間再構成）遺伝子は、10番染色体に位置し、コードするRETタンパク質は細胞膜に存在する受容体チロシンキナーゼ（RTK）で、その変異型は主にKIF5B、TRIM33、CCDC6およびNCOA4などの遺伝子との融合突然変異、ならびにM918Tなどの部位の点突然変異を含む。ヒトでよく見られるRET突然変異は主に甲状腺癌、非小細胞肺癌などの多くの癌の種類で発生する。RET遺伝子の融合の発生率は、NSCLC患者では約1％～2％、甲状腺乳頭状癌（すべての甲状腺癌の85％程度を占める）では10％～20％で、RET融合は若い患者においてより多く見られ、特に若い非喫煙肺腺癌患者では、発生率が7％～17％と高い。現在、RET遺伝子改変に対する治療案は、主に多重キナーゼ阻害剤系薬物、たとえばカボザンチニブ、バンデタニブを含むが、標的性が高くないため、オフターゲットによるVEGFR阻害に関連する高毒性が生じることが多い。
ブループリント・メディスンズ社（Blueprint）およびロクソ・オンコロジー社（Loxo Oncology）は、開発した効率的でかつ選択性を有する経口投与RET阻害剤のBLU-667およびLOXO-292を発表した。ブループリント社のI期の臨床データの結果から、BLU-667が幅広い抗腫瘍活性を有し、RET融合および突然変異のある腫瘍患者では、全体奏効割合（ORR）が45％で、そのうち、非小細胞肺癌および甲状腺髄様癌の患者のORRがそれぞれ50％および40％であることが示された。最近、米国FDAによってLoxo Oncology社の開発中のLOXO-292がブレークスルーセラピーに指定され、RET遺伝子変異を持つ非小細胞肺癌(NSCLC)および甲状腺髄様癌(MTC)の患者の治療に使用される。
BLU-667であれ、LOXO-292であれ、現在、いずれもまだ臨床試験の段階である。そのため、RETキナーゼ阻害活性があり、より良い薬効学、薬物動態学の性能を有する新規な化合物の開発は、新型抗腫瘍薬の開発の需要な研究項目になっており、そして最終的にヒトの腫瘍などの疾患の治療に使用される。
本発明は、RETキナーゼ阻害活性があり、より優れた薬効学、薬物動態学の性能を有する新規な化合物を提供する。
本発明の第一の側面では、RETキナーゼ阻害剤としての化合物であって、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである化合物を提供する。
Figure 2022534067000002
（ただし、
R1は置換または無置換の5-6員ヘテロシクリル基または5-6員ヘテロアリール基で、前記置換とは任意に1個または複数個のR2で置換されることである。
X3は、O、NR8、CR9R10、
Figure 2022534067000003
 から選ばれ、ここで、R8およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
W環は置換または無置換のヘテロシクリレン基またはヘテロアリーレン基で、前記置換とは任意に0～2個のR5で置換されることである。
環Q1は、任意に、3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。環Q1における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
X5は、C(O)、S(O)、S(O)2、
Figure 2022534067000004
 から選ばれる。
X6は、CR9、N、Oから選ばれる。
R2は、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
Aは、任意に、3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。A環における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R3は、任意に、水素、重水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
R4は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。
R5は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
mは0、1、2、3、4、5または6である。
nは0または1である。
限定条件は、環Wが置換または無置換の6員ヘテロアリール基である場合、環WはX4で置換され、ここで、X4は、CN、
Figure 2022534067000005
 から選ばれ、
かつQ1はQ1環における炭素原子のみを介して環Wと連結していることである。）
もう一つの好適な例において、W環は置換または無置換の5-6員単環式ヘテロシクリレン基、8-10員二環式ヘテロシクリレン基または5-6員単環式ヘテロアリーレン基または8-10員二環式ヘテロアリーレン基からなる群から選ばれ、前記置換とは任意に0～2個のR5で置換され、R5は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記式I’で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグでは、W環は、
Figure 2022534067000006
 選ばれ、ここで、X1、X2、X7、X8はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれ、かつX7、X8のうちの少なくとも一つがNで、
R5は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれ、環Q2は、任意に、5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれ、Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（II）、式（III）または式（IV）で表される構造を有する。
Figure 2022534067000007
Figure 2022534067000008
（ただし、
Aは任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。
環Q1は任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。環Q1における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。式（II）において、Q1はQ1環における炭素原子のみを介して環Bと連結している。
R1は任意に以下の構造から選ばれる一つである。
Figure 2022534067000009
Figure 2022534067000010
R2は任意に水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
R3は任意に水素、重水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
X1、X2はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれる。
X3はO、NR8、CR9R10、
Figure 2022534067000011
 から選ばれ、ここで、R8およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
X4はCN、
Figure 2022534067000012
 から選ばれる。
X5はC(O)、S(O)、S(O)2、
Figure 2022534067000013
 から選ばれる。
X6はCR9、N、Oから選ばれる。
R4、R5はそれぞれ独立に任意に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。R6およびR7はそれぞれ独立にC1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
環Q2は任意に5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる、環Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
mは0、1、2、3、4、5または6である。
nは0または1である。）
もう一つの好適な例において、X3はNR8で、ここで、R8はHである。
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（2）、式（3）または式（4）で表される構造を有する。
Figure 2022534067000014
（ただし、
Aは任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。
環Q1は任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。環Q1における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。式（2）において、Q1はQ1環における炭素原子のみを介して環Bと連結している。
R1は任意に以下の構造から選ばれる一つである。
Figure 2022534067000015
R2は任意に水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
R3は任意に水素、重水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
X1、X2はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれる。
R4、R5はそれぞれ独立に任意に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。R6およびR7はそれぞれ独立にC1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
環Q2は任意に5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる、環Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
mは0、1、2、3、4、5または6である。）
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグでは、W環は、
Figure 2022534067000016
Figure 2022534067000017
Figure 2022534067000018
 からなる群から選ばれる。
（ただし、
Figure 2022534067000019
 単結合または二重結合である。
Raは、独立に、H、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる。
各Y1、Y2、Y3は、独立に、O、N、NR17、CR13、CR13R14から選ばれる。
R13、R14、R15、R16は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれるか、あるいはR13およびR14はそれに連結したC原子とともにカルボニル基（C=O）を形成しているか、あるいはR15およびR16はそれに連結したC原子とともにカルボニル基（C=O）を形成している。
R17は、H、C1～C6アルキル基から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、W環は、
Figure 2022534067000020
 から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式2’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000021
（ただし、
Figure 2022534067000022
 単結合または二重結合である。
各R17は、独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる。
fは0、1、2、3、4、5、6、7、8または9である。
X1、X2、R1、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式2’’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000023
（ただし、
R1、R2、R3、R4、A、m、X1、X2およびR17の定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、
Figure 2022534067000024
 から選ばれ、R12の定義は上記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式3’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000025
（ただし、
Figure 2022534067000026
 は単結合または二重結合である。
Figure 2022534067000027
 単結合である場合、Y4は、NまたはCR17から選ばれ、
Figure 2022534067000028
 二重結合である場合、Y4はCである。
各R17は、独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる。
fは0、1、2、3、4、5、6、7、8または9である。
pは0、1、2、3である。
X2、Q2、R1、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式3’’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000029
 （R1、X2、R2、R3、R4、A、Q2、mおよびR17の定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、
Figure 2022534067000030
Figure 2022534067000031
 から選ばれる。
（ただし、
Figure 2022534067000032
 単結合または二重結合である。
Y1、Y2、Y3、R12、R13、R14、R15およびR16の定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式4’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000033
（ただし、
Figure 2022534067000034
 単結合または二重結合である。
Figure 2022534067000035
 単結合である場合、Y4は、NまたはCR17から選ばれ、
Figure 2022534067000036
 二重結合である場合、Y4はCである。
各R17は、独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる。
fは0、1、2、3、4、5、6、7、8または9である。
pは0、1、2、3である。
X2、Q2、R1、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式4’’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000037
 （R1、X2、R2、R3、R4、A、Q2、mおよびR17の定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、
Figure 2022534067000038
 ここで、Q2の定義は上記の通りである。
もう一つの好適な例において、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式5、式6で表される構造を有する。
Figure 2022534067000039
 （ただし、R1、X7、X8、X2、Q2、R2、R3、R4、R17、Aおよびmの定義は上記の通りで、かつX7、X8のうちの少なくとも一つがNである。）
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグでは、Aは芳香環、ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環は0～3個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれ、A環における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、Aはフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはピリダジル基で、A環における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグでは、R4は、それぞれ独立に、任意に、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、ここで、各アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R4は5員ヘテロアリール基で、前記のヘテロアリール基は独立に0～5個のRaで置換されてもよく、Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R4は、
Figure 2022534067000040
 から選ばれ、ここで、R18は、ハロゲン（好ましくはF）、C1～C6アルキル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、mは1である。
もう一つの好適な例において、R3はH、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基である。
もう一つの好適な例において、R2はHである。
もう一つの好適な例において、R1、X3、W、Q1、X5、X6、R2、R3、R4、A、mおよびnは実施例における各具体的な化合物に相応する具体的な基である。
もう一つの好適な例において、R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、X5、X6、R2、R3、R4、A、mおよびnは実施例における各具体的な化合物に相応する具体的な基である。
もう一つの好適な例において、
Figure 2022534067000041
 ここで、X9、X10はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれ、ここで、R5はそれぞれ独立に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式5’または6’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000042
 （ただし、X2、X7、X8、X9、X10はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれ、かつX7、X8の少なくとも一つがNである。
R5はそれぞれ独立に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
環Q2は任意に5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる、環Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。）
もう一つの好適な例において、
Figure 2022534067000043
Figure 2022534067000044
 から選ばれ、Y2、Y3、R12の定義は上記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、任意に、以下の構造で表される化合物から選ばれてもよい。
Figure 2022534067000045
Figure 2022534067000046
Figure 2022534067000047
Figure 2022534067000048
もう一つの好適な例において、前記化合物は実施例で示された化合物から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグでは、薬学的に許容される塩は無機酸塩または有機酸塩が好ましく、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩から選ばれ、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩から選ばれる。
本発明の第二の側面では、治療有効量の第一の側面に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、さらに、一つまたは複数のほかの治療剤を含んでもよいが、前記のほかの治療剤は、PD-1阻害剤(たとえばニボルマブ、ペムブロリズマブ、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009または上記薬物のバイオシミラーなど)、PD-L1阻害剤(たとえばデュルバルマブ、アテゾリズマブ、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311または上記薬物のバイオシミラーなど)、CD20抗体(たとえばリツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、イブリツモマブなど)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK阻害剤(たとえばセリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、アルコチニブ)、PI3K阻害剤(たとえばイデラリシブ、ダクトリシブ、タセリシブ、ブパリシブなど)、BTK阻害剤(たとえばイブルチニブ、チラブルチニブ、アカラブルチニブなど)、EGFR阻害剤(たとえばアファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラパチニブ、ダコミチニブ、イコチニブ、カネルチニブなど)、VEGFR阻害剤(たとえばソラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ドナフェニブなど)、HDAC阻害剤(たとえばギビノスタット、ドロキシノスタット、エンチノスタット、ダシノスタット、タセジナリンなど)、CDK阻害剤(たとえばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブなど)、MEK阻害剤(たとえばセルメチニブ(AZD6244)、トラメチニブ(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)など)、Akt阻害剤(たとえばMK-2206、イパタセルチブ、カピバセルチブ、アフレセルチブ、ユプロセルチブなど)、mTOR阻害剤(たとえばビスツセルチブなど)、SHP2阻害剤(たとえばRMC-4630、JAB-3068、TNO155など)、IGF-1R阻害剤(たとえばセリチニブ、アルコチニブ、リンシチニブ、BMS-754807、GSK1838705Aなど)またはこれらの組み合わせから選ばれる。
本発明の第三の側面では、RETキナーゼ阻害剤の薬物の製造における第一の側面に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の第四の側面では、RETキナーゼの活性の調節またはRET関連疾患の治療のための薬物の製造における第一の側面に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記のRET関連疾患は癌を含む。
もう一つの好適な例において、前記癌は甲状腺癌または肺癌である。
もう一つの好適な例において、前記癌は甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である。
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、意外に、良いRETキナーゼ抑制活性を有する化合物を見出した。また、前記化合物は、RETキナーゼに対して優れた抑制活性を有し、そしてより良い薬効学/薬物動態学の性能を有する。これに基づき、本発明を完成させた。
用語
特別に説明しない限り、本出願（明細書および請求の範囲を含む）で使用される以下の用語は下記で記載された意味を有する。
左から右に書かれる通常の化学式によって置換基を説明する場合、当該置換基は同様に右から左に構造式を書く場合得られた化学的に同等の置換基を含む。例を挙げると、-CH2O-は-OCH2-に等しい。
「アルキル基（単独に、またはほかの基の一部として）」とは、炭素および水素原子のみからなる、1～12個の炭素原子を含有する、1価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基のことである。アルキル基は、好ましくは、C1-C6アルキル基である（すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含む）。アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、プロピル、イソプロピル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、n-ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基などを含むが、これらに限定されない。本出願において、アルキル基は、置換アルキル基も含み、すなわち、アルキル基における一つまたは複数の位置で置換され、特に1～4個の置換基で、任意の位置で置換されてもよい。「ハロアルキル基」とは、その一つまたは複数の水素が同様か異なるハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルキル基のことである。ハロアルキル基の実例は、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、ペルフルオロアルキル基(たとえば、-CF3)などを含む。
「アルキレン基」とはアルキル基の2価の基で、たとえば-CH2-、-CH2CH2-および-CH2CH2CH2-である。
「アルコキシ基（単独に、またはほかの基の一部として）」とは、それにオキシ基が連結したアルキル基で、アルキル-O-の構造を有し、ここで、アルキル基は上記のような定義を有し、好ましくは、アルコキシ基はC1～C6アルコキシ基である。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、t-ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ基」とは式-OR基で、ここで、Rは本明細書で定義されるハロアルキル基である。ハロアルコキシ基の実例は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「チオアルキル基」とはアルキル基における炭素がS、S(O)またはS(O)2で置換されたものである。
「アルケニル基（単独に、またはほかの基の一部として）」とは、少なくとも一つの二重結合を含有する脂肪族基で、通常、2～20個の炭素原子を有する。本発明において、「C2-C6アルケニル基」とは、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有するアルケニル基のことである。アルケニル基は、たとえばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、1-メチル-2-ブテン-1-イル基などを含むが、これらに限定されない。本発明において、アルケニル基は置換のアルケニル基で含む。
「アルケニレン基」とは、2つの結合部位を有するアルケニル基のことである。たとえば、「ビニレン基」は基-CH=CH-を表す。アルケニレン基は、無置換の形態あるいは一つまたは複数の置換基を有する置換形態でもよい。
「アルキニル基（単独に、またはほかの基の一部として）」とは、2個以上の炭素原子を含有し、一つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖で、通常、2～20個の炭素原子を有する。本発明において、「C2-6アルキニル基」とは、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキニル基のことである。アルキニル基は、エチニル基、プロパギル基および3-ヘキシニル基基などを含むが、これらに限定されない。三重結合の炭素のうちの一つは、任意に、アルキニル基の置換基の結合部位でもよい。本発明において、アルキニル基は、さらに、置換アルキニル基を含む。
「アルキニレン基」とは、2つの結合部位を有するアルキニル基のことである。たとえば、「エチニレン基」は-C≡C-を表す。アルキニレン基は、無置換の形態あるいは一つまたは複数の置換基を有する置換形態でもよい。
「脂肪族基」とは、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基で、飽和および不飽和の基、たとえばアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
「芳香環系」とは、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系で、そのうちの少なくとも一つが芳香族のものである。
「アリール基（単独に、またはほかの基の一部として）」とは、芳香環系の1価の基のことである。代表的なアリール基は、全芳香環系、たとえばフェニル基、ナフチル基およびアントラセニル基、ならびにその芳香族炭素環が一つまたは複数の非芳香族炭素環と縮合した環系、たとえばインダニル基、フタルイミド基、ナフチルイミノ基またはテトラヒドロナフチル基などを含む。本発明において、アリール基は、好ましくは、C6-C12アリール基である。本発明において、アリール基は、さらに、置換アリール基を含む。
「アリールアルキル基」または「アラルキル基」とは、そのアルキル基の水素原子がアリール基で置換されたアルキル基のことである。アラルキル基は、その一つまたはそれ以上の水素原子がアリール基で置換された基を含み、アリール基およびアルキル基は上記のような定義を有する。「アリールアルキル基」または「アラルキル基」の実例は、ベンジル基、2-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基、9-フルオレニル基、ジフェニルメチル基およびトリフェニルメチル基などを含む。
「アロキシル基」とは-O-(アリール)で、そのアリール基の部分は本明細書で定義される通りである。
「ヘテロアルキル基」とは置換されたアルキル基で、1個または複数個の炭素以外の原子から選ばれる骨格鎖の原子、たとえば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせを有する。数値の範囲を示してもよく、たとえば、C1-C6ヘテロアルキル基とは鎖における炭素数で、1～6個の炭素原子を含む。たとえば、-CH2OCH2CH3基は「C3」ヘテロアルキル基と呼ばれる。分子のほかの部分との連結は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素を介するものでもよい。「ヘテロアルキレン基」は任意に置換された2価のアルキル基で、1個または複数個の炭素以外の原子から選ばれる骨格鎖の原子、たとえば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせを有する。
「炭素環系」とは、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系で、そのうちの各環は完全飽和のものあるいは一つまたは複数の不飽和単位を含有するものであるが、その環のいずれも芳香族のものではない。
「炭素環基」とは炭素環系の1価の基のことである。たとえば、シクロアルキル基（シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基など）およびシクロアルケニル基（たとえば、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロペンタジエニル基）を含む。
「シクロアルキル基」とは単環または二環からなる1価の飽和炭素環基で、3～12個、好ましくは3～10個、より好ましくは3～6個の環原子を有する。シクロアルキル基は、任意に一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、各置換基は独立にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基である。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ基」とは式-OR基で、ここで、Rは本明細書で定義されるシクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルオキシ基は、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含む。「シクロアルキルアルキル基」とは、そのシクロアルキル基とアルキル基が本明細書で公開された通りの-(シクロアルキル)-アルキル基のことである。「シクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキル基を介して母体の分子構造と結合している。
「ヘテロ芳香環系」とは、単環（たとえば5または6員）、二環（6-12員）または多環系で、そのうちの少なくとも一つの環が芳香族のもので、かつ少なくとも1個のヘテロ原子(たとえば、N、OまたはS)を含み、そしてそのうちのほかの環はいずれもヘテロシクリル基(下記で定義される通りであう)ではない。ある場合、芳香族のものでかつヘテロ原子を含む環は前記環において1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含有する。その少なくとも一つの環はヘテロ芳香族のもので、ほかの環は飽和、部分不飽和または完全不飽和の環でもよい。
「ヘテロアリール基」とは5～12個の環原子の単環（たとえば5または6員）、二環（たとえば8-10員）または三環の基で、少なくとも一つの1、2または3個のN、OまたはSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCの芳香環を含有し、もちろん、ヘテロアリール基の連結部位が芳香環に位置する。ヘテロアリール基の実例は、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、インドリル基、イソインドリル基、トリアゾリル基、トリアジル基、キノキサリニル基、プリニル基、キナゾリニル基、キノリジジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基、アゼチジニル基などを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリーレン基」とは、2つの連結部位を有するヘテロアリール基のことである。
「複素環系」とは、単環、二環および多環系で、そのうちの少なくとも一つの環が飽和または部分不飽和のもの（非芳香族のもの）でかつ当該環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む。複素環系は任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に連結してもよいが、これによって安定した構造になり、そして任意の環原子が任意に置換されてもよい。
「ヘテロシクリル基」とは複素環系の1価の基で、通常、安定した単環（たとえば3-8員、すなわち、3員、4員、5員、6員、7員または8員）または二環（たとえば5-12員、すなわち、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員）または多環（たとえば7-14員、すなわち、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員または14員）で、縮合環、スピロ環および/または架橋環の構造を含み、飽和、部分不飽和のもので、かつ炭素原子および1個、2個、3個または4個の独立にN、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を含有する。代表的なヘテロシクリル基は、以下の環系を含む：(1)各環が非芳香族のものでかつ少なくとも一つの環がヘテロ原子を含むもの、たとえば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジル基、ピロリドニル基、ピペリジル基、ピロリニル基、デカヒドロキノリニル基、チアゾリジニル基、ピペラジル基、ピロリドニル基、ピペリジル基、ピロリニル基、デカヒドロキノリニル基、チアゾリジニル基、ピペラジル基、ジオキソラニル基、ジアゼピニル基、オキソアゼピニル基、チアゼピニル基、モルホリル基およびキヌクリジニル基；(2)少なくとも一つの環が非芳香族のものでかつヘテロ原子を含有し、そして少なくとも一つのほかの環が芳香族炭素環であるもの、たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基；ならびに(3)少なくとも一つの環が非芳香族のものでかつヘテロ原子を含有し、そして少なくとも一つのほかの環が芳香族のものでかつヘテロ原子を含有するもの、たとえば、3,4-ジヒドロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジンおよび1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ジアザナフタレン。
「ヘテロシクリレン基」とは、2つの連結部位を有するヘテロシクリル基のことである。本発明において、好ましくはヘテロシクリレン基は二環で、そのうちの一つの環がヘテロアリール基で、かつヘテロアリール基を介して一般式におけるほかの部分と連結している。本発明において、好ましくはヘテロシクリレン基は5-6員の単環式のヘテロシクリレン基または8-10員の二環式のヘテロシクリレン基である。
「ヘテロシクリルアルキル基」とは、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基で、ここで、ヘテロシクリル基およびアルキル基の定義は上記の通りである。
「アルキルアミノ基」とは、アルキル-NR-構造を有する基で、ここで、RはH、または上記のようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などである。
「シクロアルキルアミノ基」とは式-NRaRb基で、ここで、RaはH、本明細書で定義されるアルキル基または本明細書で定義されるシクロアルキル基で、Rbは本明細書で定義されるシクロアルキル基であるか、あるいはRaおよびRbはそれに連結したN原子とともに3-10員のNを含有する単環式または二環式ヘテロシクリル基、たとえばテトラヒドロピロリル基を形成している。本発明書で使用されるように、C3～C8シクロアルキルアミノ基とは、3～8個の炭素原子を含有するアミノ基のことである。
本発明において、「エステル基」とは、-C(O)-O-RまたはR-C(O)-O-の構造を有するもので、ここで、Rは独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基を表し、上記で定義された通りである。
本発明において、用語「アミド基」とは構造-CONRR’を有する基で、ここで、RおよびR’は独立に水素、アルキル基または置換のアルキル基、シクロアルキル基または置換のシクロアルキル基、アリール基または置換のアリール基、複素環または置換の複素環を表し、上記で定義された通りである。RとR’はジアルキルアミンの断片において同様か異なる。
本発明において、用語「スルホンアミド基」とは構造-SO2NRR’を有する基で、ここで、RおよびR’は独立に水素、アルキル基または置換のアルキル基、シクロアルキル基または置換のシクロアルキル基、アリール基または置換のアリール基、複素環または置換の複素環を表し、上記で定義された通りである。RとR’はジアルキルアミンの断片において同様か異なる。
「ケトン基」とは、R-C(=O)-で、ここで、Rは上記のようなアルキル基、シクロアルキル基などである。
置換基が非末端の置換基である場合、相応する基の2価基で、たとえば、アルキル基に相応するアルキレン基、シクロアルキル基に相応するシクロアルキレン基、ヘテロシクリル基に相応するヘテロシクリレン基、アルコキシ基に相応するアルコキシレンなどである。
本発明において、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキン、複素環、ヘテロシクリル基などにおける各基は置換のものでも無置換のものでもよい。
本発明において、用語「置換」とは特定の基における1個または複数個の水素原子が特定の置換基で置換されることをいう。特定の置換基は前記における相応する置換基、または各実施例に記載の置換基である。特別に説明しない限り、置換された基は当該基の任意の置換可能な部位に特定の群から選ばれる1つの置換基があってもよく、前記の置換基は各位置で同じでもよく異なってもよい。当業者にわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定した組み合わせまたは化学的に実現可能な組み合わせである。典型的な置換は、たとえば水素、重水素、ハロゲン(たとえば、単ハロゲン置換基または多ハロゲン置換基、後者はたとえばトリフルオロメチル基またはCl3を含むアルキル基)、シアノ基、ニトロ基、オキソ(たとえば=O)、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe，P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra、またはNRbP(=O)2Reのうちの一つまたは複数の基を含むが、これらに限定されず、ここで、Raは独立に水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表し、Rb、RcおよびRdは独立に水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すか、あるいはRbおよびRcはN原子とともに複素環を形成してもよく、Reは独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表す。上記典型的な置換基、たとえばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環は任意に置換されてもよい。前記置換基は、たとえば、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基（-COOH）、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、C1-C8アルデヒド基、C2-C10アシル基、C2-C10エステル基、アミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C10スルホニル基、およびC1-C6ウレア基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「シアノ基」とは-CN基をいう。
「ニトロ基」とは-NO2をいう。
「ヒドロキシ基」とは-OHをいう。
「アミノ基」とは-NH2またはRNH-で、ここで、Rはケトン基、スルホニル基、スルホンアミド基、Ra-C（=O）-、RaRbN-C(=O)-などで、ここで、RaおよびRbはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基などである。
「ハロゲン（ハロ）」とは任意のハロゲンの基で、たとえば、-F、-Cl、-Brまたは-Iである。
「重水素置換体」とは化合物における一つの水素原子（H）または複数の水素原子（H）が重水素原子（D）で置換された化合物のことである。
本発明において、用語「複数」は独立に2、3、4、5個を指す。
活性成分
本明細書で用いられるように、用語「本発明の化合物」または「本発明の活性成分」とは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体化合物（たとえば重水素化化合物）もしくはプロドラッグのことで、入れ替えて使用することができる。当該用語は、さらに、ラセミ体、光学異性体を含む。
前記の式I’の化合物は、以下のような構造を有する。
Figure 2022534067000049
（R1、X3、W、Q1、X5、X6、R2、R3、R4、A、mおよびnの定義は上記の通りである。好ましくは、W環は置換または無置換の5-6員単環式ヘテロシクリレン基、8-10員二環式ヘテロシクリレン基または5-6員単環式ヘテロアリーレン基または8-10員二環式ヘテロアリーレン基からなる群から選ばれ、前記置換とは任意に0～2個のR5で置換され、R5は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
より好ましくは、W環は
Figure 2022534067000050
 から選ばれ、ここで、X1、X2、X7、X8、Q2の定義は上記の通りで、かつX7、X8のうちの少なくとも一つがNである。）
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（II）、式（III）または式（IV）で表される構造を有する。
Figure 2022534067000051
 （ただし、R1、X1、X2、X3、Q1、Q2、X5、X6、R2、R3、R4、A、mおよびnの定義は上記の通りである。）
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式（2）、式（3）または式（4）で表される構造を有する。
Figure 2022534067000052
Figure 2022534067000053
 （ただし、R1、X1、X2、Q1、Q2、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は上記の通りである。）
好ましくは、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式2’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000054
 （ただし、
Figure 2022534067000055
 単結合または二重結合である。
X1、X2、R1、R2、R3、R4、A、R17、fおよびmの定義は上記の通りである。）
好ましくは、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式2’’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000056
 （ただし、
X1、X2、R1、R2、R3、R4、A、mおよびR17の定義は上記の通りである。）
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式3’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000057
 （ただし、
Figure 2022534067000058
 単結合または二重結合である。
Figure 2022534067000059
 単結合である場合、Y4は、NまたはCR17から選ばれ、
Figure 2022534067000060
 二重結合である場合、Y4はCである。
R1、X2、R2、R3、R4、R17、A、m、f、pおよびQ2の定義は上記の通りである。）
もう一つの好適な例において、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式3’’表される構造を有する。
Figure 2022534067000061
 （R1、X2、R2、R3、R4、A、Q2、mおよびR17の定義は上記の通りである。）
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式4’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000062
 （ただし、
Figure 2022534067000063
 単結合または二重結合である。
Figure 2022534067000064
 単結合である場合、Y4は、NまたはCR17から選ばれ、
Figure 2022534067000065
 二重結合である場合、Y4はCである。
R1、X2、R2、R3、R4、R17、A、m、f、pおよびQ2の定義は上記の通りである。）
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式4’’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000066
 （R1、X2、R2、R3、R4、A、Q2、mおよびR17の定義は上記の通りである。）
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式5、式6で表される構造を有する。
Figure 2022534067000067
 （ただし、R1、X7、X8、X2、Q2、R2、R3、R4、R17、Aおよびmの定義は上記の通りで、かつX7、X8のうちの少なくとも一つがNである。）
好ましくは、上記各式において、R1は任意に以下の構造の一つから選ばれる：
Figure 2022534067000068
Figure 2022534067000069
より好ましくは、R1は
Figure 2022534067000070
 R2は任意に水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されており、
Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
好ましくは、上記各式において、W環は
Figure 2022534067000071
Figure 2022534067000072
Figure 2022534067000073
Figure 2022534067000074
ただし、
Figure 2022534067000075
 単結合または二重結合で、
R12は独立にH、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、
各Y1、Y2、Y3は独立にO、N、NR17、CR13、CR13R14から選ばれ、
R13、R14、R15、R16は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれるか、あるいはR13およびR14はそれに連結したC原子とともにカルボニル基（C=O）を形成しているか、あるいはR15およびR16はそれに連結したC原子とともにカルボニル基（C=O）を形成しており、
R17は、H、C1～C6アルキル基から選ばれる。
好ましくは、上記各式において、Aは芳香環、ヘテロ芳香環で、より好ましくは、Aはフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはピリダジル基で、前記ヘテロ芳香環は0～3個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれ、A環における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
好ましくは、上記各式において、R4はそれぞれ独立に任意にアリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、より好ましくは、R4は5員ヘテロアリール基で、ここで、各アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれ、さらに好ましくは、R4は
Figure 2022534067000076
 から選ばれ、ここで、R18はハロゲン（好ましくはF）、C1～C6アルキル基から選ばれる。
好ましくは、上記各式において、mは1である。
好ましくは、上記各式において、R3はH、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基である。
好ましくは、上記各式において、R2はHである。
好ましくは、上記各式において、
Figure 2022534067000077
 ここで、X9、X10はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれ、ここで、R5はそれぞれ独立に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
好ましくは、式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式5’または6’で表される構造を有する。
Figure 2022534067000078
Figure 2022534067000079
 （ただし、X2、X7、X8、X9、X10およびQ2環の定義は上記の通りで、かつX7、X8のうちの少なくとも一つがNである。）
本発明における化合物の形成可能な塩も本発明の範囲に入る。別途に説明しない限り、本発明における化合物はその塩類を含むと理解される。本明細書で用いられる用語「塩」とは、無機または有機酸および塩基で酸性または塩基性の塩を形成することである。また、本発明における化合物が塩基性の部分を含む場合、ピリミジンまたはイミダゾールを含むが、これらに限定されず、酸性の部分を含む場合、カルボン酸を含むが、これらに限定されず、形成可能な両性イオン（「内塩」）は用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理的に許容される）塩は最適で、ほかの塩類も有用であるが、たとえば製造過程における分離または精製工程を使用してもよい。本発明の化合物は塩になってもよいが、たとえば、化合物I’が所定の量、たとえば等当量の酸または塩基と反応し、媒体から塩析するか、水溶液において冷凍乾燥して得られる。
本発明における化合物に含まれる塩基性部分は、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環を含むが、これらに限定されず、有機または無機酸と塩を形成してもよい。塩形成が可能な典型的な酸は、酢酸塩（たとえば酢酸またはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸を使用する）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（たとえば、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（たとえば、2-ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（たとえば、3-フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（たとえば硫酸と形成するもの）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（たとえばp-トルエンスルホン酸塩）、ドデカノン酸などを含む。
本発明の一部の化合物に含まれる酸性部分は、カルボンを含むが、これらに限定されず、様々な有機または無機塩基と塩を形成してもよい。典型的な塩基で形成する塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウムの塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム、マグネシウムの塩、ならびに有機塩基（たとえば有機アミン）が形成する塩、たとえばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N-ジ(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンと形成する塩)、N-メチル-D-グルコサミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リジンなどと形成する塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化第4級アンモニウム塩、ハロゲン化小分子アルキル(たとえばメチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩（たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジペンチル)、長鎖ハロゲン化物(たとえばデシル基、ドデシル基、テトラデシル基およびテトラデシル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アルアルキル（たとえばベンジル基およびフェニル基の臭化物）などでもよい。
本発明における化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。ここの用語「プロドラッグ」とは、関連疾患を治療する場合、代謝または化学的過程による化学的転換によって本発明における化合物、塩、または溶媒和物が生じる化合物のことである。本発明の化合物は、溶媒和物、たとえば水和物を含む。
本発明における化合物、塩または溶媒和物は、互変異性形態（たとえばアミドやイミンエーテル）が存在する可能性がある。このような互変異性体はいずれも本発明の一部である。
すべての化合物の立体異性体（たとえば、様々な置換によって存在しうる不斉炭素原子）は、そのエナンチオマー形態とジアステレオマー形態を含め、いずれも本発明の想定範囲に含まれる。本発明における化合物の独立の立体異性体はほかの異性体と同時に存在しなくてもよく（たとえば、単一または実質的に単一の光学異性体として特殊な活性を有する）、あるいは混合物、たとえばラセミ体、もしくはすべてのほかの立体異性体またはその一部との混合物でもよい。本発明のキラル中心はSまたはRの2種類の配置があり、国際純正・応用化学連合(IUPAC)によって1974年に定義されている。ラセミ形態は、物理的方法、たとえば分別結晶化、またはジアステレオマーに誘導させて結晶を分離すること、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分割によって解決することができる。単一の光学異性体は適切な方法によってラセミ体から得られるが、従来の方法、たとえば光学活性の酸と塩を形成して再結晶させることを含むが、これらに限定されない。
本発明における化合物は、順に製造、分離・精製を経て得られる当該化合物の重量含有量が90％以上、たとえば、95％以上、99％以上(「純度が非常に高い」化合物)で、本文で記載されている。ここで、このような「純度が非常に高い」本発明の化合物も本発明の一部である。
本発明の化合物のすべての配置異性体はいずれも、混合物も、単一のものまたは純度が非常に高い形態も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の定義はシス（Z）とトランス（E）の2種類のオレフィン異性体、および炭素環と複素環のシスとトランスの異性体を含む。
全明細書において、基および置換基は安定した断片および化合物を提供するように選択される。
特定の官能基および化学用語の定義の詳細は以下を参照する。本発明において、化学元素はPeriodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.における定義と一致する。特定の官能基の定義もその中に記載されている。また、有機化学の基本原則および特定の官能基と反応性は「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito: 1999，でも説明され、その全部の内容を参考文献に入れる。
本発明の一部の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在しうる。本発明に含まれるすべての化合物は、そのシスとトランス異性体、ＲとＳのエナンチオマー、ジアステレオマー、(Ｄ)型異性体、(Ｌ)型異性体、ラセミ混合物およびほかの混合物を含む。さらに、不斉炭素原子は、置換基、たとえばアルキル基を表してもよい。すべての異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明に含まれる。
本発明では、異性体の混合物に含まれる異性体の比率は様々でもよい。たとえば、2つの異性体のみの混合物は、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0のような組み合わせがあるが、異性体のすべての比率が本発明の範囲内である。当業者にわかりやすい類似する比率も、より複雑な異性体の混合物の比率も本発明の範囲内である。
さらに、本発明は同位体で標識された化合物を含み、元の化合物と同様にここで公開される。実際に一つまたは複数の原子がその原子量または質量数が異なる原子で置換されると、よく生じることである。本発明の化合物の同位体として挙げられる例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、それぞれたとえば2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。本発明における化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物は、上記化合物の同位体またはほかの同位体を含むものも本発明の範囲内である。本発明における一部の同位体で標識された化合物、たとえば3Hおよび14Cの放射性同位体も含め、薬物および基質の組織分布実験において有用である。三重水素、すなわち、3Hおよび炭素-14、すなわち、14Cは、製造および検出が容易である。同位体で最適である。また、重い同位体、たとえば重水素、すなわち、2Hによる置換は、良い代謝安定性のため、一部の療法で有利で、たとえば体内において半減期が伸びるか、使用量が減るため、場合により、優先的に考えられる。同位体で標識された化合物は、通常の方法により、非同位体の試薬の代わりに入手しやすい同位体標識試薬を使用することで、例示で開示された方案で製造することができる。
本発明の化合物の特定のエナンチオマーの合成を設計する場合、不斉合成によって製造することもでき、あるいはキラル補助剤で誘導体化し、生じるジアステレオマーの混合物を分割し、さらにキラル補助剤を除去することによって単一のエナンチオマーを得ることもできる。分子に塩基性官能基、たとえばアミノ酸、または酸性官能基、たとえばカルボキシ基が含まれる場合、適切な光学活性の酸または塩基でそれとジアステレオマーの塩を形成させ、さらに分別結晶化やクロマトグラフィーなどの通常の手段によって分割すると、単一のエナンチオマーが得られる。
本明細書に記載のように、本発明における化合物は任意の数の置換基または官能基で置換してそのカバー範囲を広げることができる。通常、用語「置換」は、用語「任意に」の前でも後ろでも、本発明の構成における置換基を含む一般式とは、水素ラジカルの代わりに、所定の構造の置換基を使用することである。特定の構造における複数の位置で複数の特定の置換基で置換された場合、置換基の位置はそれぞれ同様か異なる。本明細書で用いられる用語「置換」は、すべての許容される有機化合物の置換を含む。広い意味では、許容される置換は非環状と環状の、分岐鎖と非分岐鎖の、炭素環と複素環の、芳香環と非芳香環の有機化合物を含む。本発明において、たとえばヘテロ原子の窒素は、水素置換基またはあらゆる許容される上記に記載の有機化合物でその原子価状態を補ってもよい。また、本発明では、有機化合物の置換に対して何らの制限もない。本発明では、置換基と可変基の組み合わせは安定した化合物の形態での疾患の治療上有利である。ここの用語「安定」とは、安定した化合物で、十分に長い時間で検出しても化合物の構造の完全性を維持し、好ましくは十分に長い時間で効果があることで、本明細書では上記の目的のためである。
本出願に係る化合物およびその薬学的に許容される塩の代謝産物、ならびに体内で本出願に係る化合物およびその薬学的に許容される塩に変わる構造のプロドラッグも、本出願の請求の範囲に含まれる。
製造方法
以下のスキームおよび実例では、式I’の化合物を製造する方法が記載されている。原料および中間体は市販品として購入されるか、既知の工程で製造されるか、ほかの説明された方法によって得られる。一部の場合、反応スキームの工程の順番を変えることにより、反応を促進するか、不要な副反応の産物を避ける。
以下、具体的に本発明の式I’の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
一般的に、製造の過程において、各反応は、通常、不活性ガスの保護下で、適切な溶媒において、0～90℃で行われ、反応時間は、通常、2～24時間である。
好適な製造方法は以下の通りである。
方法1：
Figure 2022534067000080
工程1：溶媒（たとえばDMF/H2O、ジオキサン、トルエン）において、塩基性（たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の条件で、触媒および配位子（たとえばPd(PPh3)4）の存在下で、
Figure 2022534067000081
工程2：不活性溶媒（たとえばDMF、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなど）において、塩基性（たとえばジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム、DBUなど）の条件または触媒および配位子（たとえばPd(PPh3)4、Pd2(dba)3/t-BuXphosなど）の存在下で、
Figure 2022534067000082
工程3：不活性溶媒（たとえばDMF）において、縮合剤（たとえばDMAP、HATU、PyBOPなど）の存在下で、
Figure 2022534067000083
方法2：
Figure 2022534067000084
工程1：不活性溶媒（たとえばDMF、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなど）において、塩基性（たとえばジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム、DBUなど）の条件または触媒および配位子（たとえばPd(PPh3)4、Pd2(dba)3/t-BuXphosなど）の存在下で、
Figure 2022534067000085
工程2：不活性溶媒（たとえばDMF/H2O）において、塩基性（たとえばK2CO3）の条件で、触媒および配位子（たとえばPd(PPh3)4）の存在下で、
Figure 2022534067000086
工程3：不活性溶媒（たとえばDMF）において、縮合剤（たとえばDMAP、HATU、PyBOPなど）の存在下で、
Figure 2022534067000087
（上記各式において、G、G’はそれぞれ独立にハロゲン（たとえばF、Cl、Br）である。
G’’はホウ酸エステル基
Figure 2022534067000088
 X3’はOH、-NHR8、-CHR9R10、
Figure 2022534067000089
 X5’は-C(O)-OH、-S(O)-OH、-S(O)2-OH、
Figure 2022534067000090
 から選ばれる。
R1、X3、W、Q1、X5、X6、R2、R3、R4、A、Q2、mおよびnの定義は上記の通りである。）
特別に説明しない限り、上記出発原料はいずれも市販品として購入するか、報告された文献に従って合成することができる。
薬物組成物および施用方法
本発明に記載の薬物組成物は、炎症、癌、心血管疾患、感染、免疫性疾患、代謝性疾患の予防および/または治療に使用される。
一般式I’に記載の化合物は既知の類似の病状を治療または改善するほかの薬物と併用することよいできる。併用の場合、元の薬物の投与形態および投与量はそのままで、同時にまたはその後に式I’の化合物を投与する。式I’の化合物をほかの1種または複数種の薬物と同時に投与する場合、1種または複数種の既知の薬物と式I’の化合物を含む薬用組成物を使用することが好ましい。薬物の併用は、重なった時間帯で式I’の化合物とほかの1種または複数種の既知の薬物を投与することも含む。式I’の化合物をほかの1種または複数種の薬物と併用する場合、式I’の化合物または既知の薬物の投与量はこれらの単独投与の場合の投与量より低いかもしれない。
一般式I’に記載の化合物と併用できる薬物または活性成分は、PD-1阻害剤(たとえばニボルマブ、ペムブロリズマブ、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009または上記薬物のバイオシミラーなど)、PD-L1阻害剤(たとえばデュルバルマブ、アテゾリズマブ、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311または上記薬物のバイオシミラーなど)、CD20抗体(たとえばリツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、イブリツモマブなど)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK阻害剤(たとえばセリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、アルコチニブ)、PI3K阻害剤(たとえばイデラリシブ、ダクトリシブ、タセリシブ、ブパリシブなど)、BTK阻害剤(たとえばイブルチニブ、チラブルチニブ、アカラブルチニブなど)、EGFR阻害剤(たとえばアファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラパチニブ、ダコミチニブ、イコチニブ、カネルチニブなど)、VEGFR阻害剤(たとえばソラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ドナフェニブなど)、HDAC阻害剤(たとえばギビノスタット、ドロキシノスタット、エンチノスタット、ダシノスタット、タセジナリンなど)、CDK阻害剤(たとえばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブなど)、MEK阻害剤(たとえばセルメチニブ(AZD6244)、トラメチニブ(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)など)、Akt阻害剤(たとえばMK-2206、イパタセルチブ、カピバセルチブ、アフレセルチブ、ユプロセルチブなど)、mTOR阻害剤(たとえばビスツセルチブなど)、SHP2阻害剤(たとえばRMC-4630、JAB-3068、TNO155など)、IGF-1R阻害剤(たとえばセリチニブ、アルコチニブ、リンシチニブ、BMS-754807、GSK1838705Aなど)またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本発明の薬物組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、膜剤、滴丸剤、外用ポアオン剤、放出制御型または徐放型またはナノ製剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは10-1000mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明の治療方法は、単独で施用してもよいし、あるいはほかの治療手段または治療薬と併用してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1～2000mg、好ましくは50～1000mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
さらに、本発明は、薬物組成物の製造方法であって、薬学的に許容される担体を本発明に記載の一般式I’の化合物またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合し、薬物組成物を形成する工程を含む方法を提供する。
さらに、本発明は、治療が必要な対象に、本発明に記載の式I’の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本発明に記載の薬物組成物を施用することにより、RETを抑制する工程を含む、治療方法を提供する。
本発明は、以下の主な利点がある。
（1）本発明の化合物は、RETキナーゼに対して優れた抑制能力を有する。
（2）本発明の化合物は、毒性・副作用がより低い。
（3）本発明の化合物は、薬効学、薬物動態学の性能がより良い。
実施例
以下、本発明の技術方案をさらに説明するが、本発明の保護範囲はこれらに限定されない。
実施例1
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000091
Figure 2022534067000092
実験の過程は以下の通りである。
一．中間体C1-7の合成
合成経路は以下の通りである。
Figure 2022534067000093
1．C1-9の合成
100mL単口フラスコにC1-8（6.98 g，34.9 mmol）、4-フルオロ-1H-ピラゾール（3.3g，35 mmol）、炭酸カリウム（11.1 g，73.6 mmol）およびDMF（30 mL）を入れ、100℃で15h反応させ、室温に冷却し、水に注ぎ、ろ過し、乾燥して5.93 gの化合物C1-9を得た。化合物C1-9の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.96-8.95(d,J=1.8 Hz,1H), 8.47-8.45(dd,1H),8.37-8.34(dd,1H),8.05-8.03(dd,1H),7.66-7.65(d,J=3.96,1H),2.65(s,3H)。
2．C1-10の合成
100mL三口フラスコにC1-9（4.2 g，0.02 mol）、R-t-ブチルスルフィンアミド（2.48g，0.02 mol）、チタン酸テトラエチル（9.34 g，0.041 mol）およびTHF（50 mL）を入れ、75℃で15h反応させ、室温に冷却し、水に注ぎ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、有機相を合併し、乾燥して濃縮し、クロマトグラフィーによって5.35 gの化合物C1-10を得た。
化合物C1-10の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.96-8.95(d,J=1.8 Hz,1H), 8.47-8.45(dd,1H),8.37-8.34(dd,1H),8.05-8.03(dd,1H),7.66-7.65(d,J=3.96,1H),2.65(s,3H)。
3．C1-11の合成
100mL三口フラスコにC1-10（3.5 g）およびTHF（50 mL）を入れ、-70℃に降温させ、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドのTHF溶液（1M，34.1mL）を滴下し、同温度で半時間撹拌し、室温まで自然昇温させ、TLCでは完全に反応したことが示されたら、5 mLのメタノールを入れて反応をクエンチングし、さらに水を入れ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を合併し、乾燥して濃縮し、クロマトグラフィーによって3.1 gの化合物C1-11を得た。化合物C1-11の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.40-8.39(d,J=4.6Hz,1H),8.36-8.35(d,J=2.08Hz,1H),7.94-7.91(d,J=8.48Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.59-7.58(d,J=4.28,1H),4.68-4.63(m,1H),3.37-3.36(m,1H),1.59-1.57(d,J=6.72,3H),1.21(s,9H)。
4．C1-7の合成
100mL三口フラスコにC1-11（3.1g）を入れ、メタノール（10mL）、1,4-ジオキサン（10mL）を入れ、撹拌して溶解させた後、HCl/1,4-ジオキサン(4M, 25 mL)を入れ、室温で2h撹拌し、反応液を濃縮して得られた粗製品をエチルエーテルにおいて混ぜ、2.27gの化合物C1-7を得た。
化合物C1-7の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,DMSO-D6)：δ 8.79(br,3H),8.74-8.72(m,1H),8.64-8.63(d,J=2.08Hz,1H),8.23-8.20(m,1H),7.97-7.95(m,2H),4.52-4.52(m,1H),1.60-1.58(d,J=6.84Hz,3H)。
二．中間体C1-3の合成
合成経路は以下の通りである。
Figure 2022534067000094
 1．化合物C1-13の合成
250 mL三口フラスコに、ブロモホルム（125mL）およびC1-12（128 mmol, 20 g）を入れ、撹拌して溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくりKOH(1mol, 57.4g)のメタノール（300mL）溶液を滴下した。滴下終了後、室温に昇温させ、16h撹拌した。TLCでは完全に反応したことが示されたら、母液を濃縮し、水（50 mL）を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して製品である25g C1-13を得たが、そのまま次の工程に使用した。
2．化合物C1-14の合成
500 mL単口フラスコに、C1-13（86 mmol, 20 g）およびメタノール（200 mL）を入れ、常温で撹拌しながら濃塩酸（100mL）を入れ、室温で16h撹拌し、TLCで完全に反応したことが示されたら、母液を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を入れてpH=6-7になるように調整し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1:30-1:5）、製品である10g C1-14を得た。
3．化合物C1-15の合成
250 mL三口フラスコに、無水トルエン50 mLおよび無水ピリジン（4.5 mL, 53mmol）を入れ、-10℃に冷却した。窒素ガスの保護下で、ゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（10.8 mL,60mmol）の無水トルエン（60 mL）溶液を滴下した。滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させ、C1-14（9 g, 48mmol）の無水トルエン（30 mL）溶液を入れた。反応液を40℃に昇温させ、16h撹拌した。TLCで完全に反応したことが示されたら、水10 mLを入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られ得た粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1:40-1:20）、製品である9g C1-15を得た。
4．化合物C1-3の合成
窒素ガスの保護下で、250 mL三口フラスコに、順にC1-15（9 g, 28 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（8.7 g, 34mmol）、dppf（1.5 g, 3mmol）、酢酸パラジウム（350 mg, 1.5mmol）、酢酸カリウム（8.25 g, 88mmol）およびジオキサン（120 mL）を入れ、窒素ガスで3回置換した後、反応液を95℃で16時間撹拌し、TLCで完全に反応したことが示されたら、ろ過して減圧で濃縮した後、水20 mLを入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られ得た粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1:20-1:10）、製品であるC1-3（淡黄色の固体、8 g）を得た。
三．化合物C1、C2の合成
合成経路は以下の通りである。
Figure 2022534067000095
1．C1-2の合成
250 mL単口フラスコにC1-1（3.46 g，20 mmol）、3-アミノ-5-メチルピラゾール（2.14 g，22 mmol）、DMF（50 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（3.88 g，30 mmol）を入れ、90℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を200 mL水に注ぎ、固体が析出し、ろ過し、水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥した後、メタノール（100 mL）で混ぜ、ろ過し、操作を3～5回繰り返し、2.82 g得た。[M+H]:234.1。
2．C1-4の合成
250 mL単口フラスコにC1-2（2.1 g，9 mmol）、C1-3（2.66 g，9 mmol）、Pd(PPh3)4（1.04 g，0.9 mmol）、K2CO3（1.86 g，13.5 mmol）、DMF/H2O（30 mL/12 mL）を入れ、N2の保護下で110℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（300 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーDCM:MeOH=50:1-10:1によって精製し、1.87 g得た。[M+H]:368.2。
3．C1-5の合成
250 mL単口フラスコにC1-4（720 mg，1.96 mmol）、Pd(OH)2/C（10%，300 mg）、EtOH（100 mL）を入れ、H2雰囲気において80℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーDCM:MeOH=100:1-50:1によって精製し、白色の固体を502 mg得た。[M+H]:370.3。
4．C1-6の合成
25 mL単口フラスコにC1-5（240 mg，0.65 mmol）、LiOH・H2O（55 mg，1.3 mmol）、MeOH/H2O（5 mL/1 mL）を入れ、50℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を241 mg得た。[M+H]:356.2。
5．C1およびC2の合成
25 mL単口フラスコにC1-6（249 mg，0.69 mmol）、C1-7（212 mg，0.76 mmol）、DMF（2 mL）を入れ、室温で撹拌しながらDMAP（337 mg，2.76 mmol）、HATU（393 mg，1.04 mmol）を入れ、25℃で1 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（20 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーDCM:MeOH=100:1-30:1によって精製し、得られた粗製品を分離してC2（12 mg，純度：96.7％）；[M+H]:544.3；C1（11mg；純度：97.6％），[M+H]:544.3を得た。
C1とC2の分離はwaters高速液体クロマトグラフによって行われ、分離の条件は以下の通りである。
装置：waters
クロマトグラフィーカラム：innovalODS-2/C18（30×100mm,5μm）
移動相： A相：水（0.1％トリフルオロ酢酸含有）
B相：メタノール
流速：15.0ml/min、検出波長：254nm
溶媒：メタノール-水（1:1）
仕込み濃度：約15 mg/mL
仕込み量：2mL、
ピーク時間：14.7 min
勾配プログラム：
Figure 2022534067000096
実施例2
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000097
合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000098
C3-2の合成
100 mL単口フラスコに臭化水素酸の酢酸溶液31 mLを入れ、撹拌しながら、5 gの化合物C3-1を分けて当該溶液に入れ、温度を30℃以下に制御した。添加終了後、室温で2 h反応させた。0℃に冷却し、30 mLの酢酸エチルを入れ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ケーキをメタノール（50mL）に入れ、撹拌し、ろ過し、ケーキをメタノール（20mL）で洗浄した。ケーキを水に入れて撹拌し、炭酸ナトリウムを入れてpH値が9になるように調整し、ろ過し、ケーキを水で洗浄して、乾燥して4.7 gの化合物C3-2を得た。
化合物C3-2の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,DMSO)：δ 8.61-8.60(dd，1H),8.04-8.02(dd,1H),7.51-7.48(dd,1H),6.61(s,1H),6.49(br,2H)。
2．C3-4の合成
250mL三口フラスコに化合物C3-2（3 g，0.013mol）、化合物C1-3(4.56 g, 0.0154 mol)、トリシクロヘキシルホスフィン（0.36 g，0.0013 mol）、炭酸カリウム（2.7 g，0.0195 mol）、酢酸パラジウム（146 mg，0.65 mmol）、ジオキサン（60 mL）および水（7 mL）を入れて100℃で15h撹拌した。冷却し、ろ過し、濃縮し、残留物に水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物にエチルエーテルを入れ、撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥して3 gの化合物C3-4を得た。
化合物C3-4の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,DMSO)：δ 8.52-8.51(dd，1H),7.95-7.92(dd,1H),7.39-7.36(dd,1H),6.54-6.53(m,1H),6.49(s,H),6.03(br,2H),3.73(s,3H),3.21(s,3H),2.75-2.67(m,3H),2.5-2.45(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.04-2.00(m,1H)。
3．C3-5の合成
6 gの化合物C3-4を500mL単口フラスコに入れ、水酸化パラジウム炭素（2 g）、酢酸エチル（200mL）を入れ、60℃で水素ガスの雰囲気において3日反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ、2.5gの化合物C3-5を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
4．C3-6の合成
化合物C3-5（2.5 g）を単口フラスコに入れ、さらに5％パラジウム炭素（2 g）、トルエン（90 mL）を入れて空気中において加熱して還流させて4日反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて2.3gの化合物C3-6を得た。
化合物C3-6の磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.65-8.63(dd，1H),7.82-7.79(dd,1H),7.35-7.32(dd,1H),6.50-6.49(dd,1H),4.57-4.50(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.83-3.78(m,3H),3.34-3.30(m,3H),2.75-2.67(m,3H),2.56-2.52(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.13-1.97(m,3H),1.93-1.70(m,3H)。
5．C3-16の合成
1.24 gの化合物C3-6を濃塩酸（30mL）に溶解させ、温度を-5℃～5℃に維持した。亜硝酸ナトリウム（1.36 g）を水（8 mL）に溶解させ、当該溶液を上記反応に滴下し、同温度に維持しながら1h撹拌した。塩化第一銅（1.96 g）の塩酸（8 mL）混合物を、反応に滴下し、温度を維持しながら1h撹拌し、さらに室温で1h撹拌した。当該反応液をゆっくりアンモニア水に入れ、塩基性に維持し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮して粗製品を得た。当該粗製品をトルエン（80 mL）および塩化ホスホリル（4.25 mL）に入れ、100℃に加熱し、3時間撹拌した。濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液に入れ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて0.55gの化合物C3-16を得た。
化合物C3-16の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.98-8.96(dd，1H),8.06-8.03(dd,1H),7.59-7.53(m,2H),4.24-4.14(m,1H),3.84-3.79(m,3H),3.33-3.30(m,3H),2.58-2.55(m,1H),2.24-1.85(m,6H),1.78-1.70(m,1H)。
6．C3-18の合成
50 mL単口フラスコに化合物C3-16（487 mg）、化合物C1-17（430 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（133 mg）、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（123 mg）、DBU（443 mg）およびエチレングリコールジメチルエーテル（7.5 mL）を入れ、60℃でアルゴンガスの保護下において15時間反応させた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて626 mgの化合物C3-18を得た。
化合物C3-18の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.73-8.72(dd,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71-7.65(d,1H),7.43-7.40(m,1H),7.12-7.08(d,1H),6.19-6.18(d,1H),4.25-4.17(m,1H),3.84-3.79(d,3H),3.35-3.30(d,3H),2.57-2.53(m,4H),2.22-2.18(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.68(s,9H)。
7．C3-19の合成
50 mL単口フラスコに化合物C3-18（576 mg）、LiOH・H2O（153 mg）、のテトラヒドロフラン/メタノール/水（17：1：1，21 mL）を入れ、60℃で15時間撹拌し、LC-MSで原料が完全に反応していないことが示され、LiOH・H2O（50 mg）を追加し、続いて15時間撹拌した。メチル-t-ブチルエーテルおよび水を入れ、水相を蒸発させて乾燥して粗製品C3-19を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
8．C3およびC4の合成
50 mL単口フラスコに化合物C3-19（387mg）、化合物C1-7（279 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（1 g）およびDMF（6 mL）を入れ、撹拌しながらHATU（570 mg）を入れ、室温で1時間撹拌し、水を入れ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得たが、分離して化合物C3およびC4を得た。
C3とC4の分離はwaters高速液体クロマトグラフによって行われ、分離の条件は以下の通りである。
装置：waters
クロマトグラフィーカラム：innovalODS-2/C18（30×100mm,5μm）
移動相： A相：水（0.1％トリフルオロ酢酸含有）
B相：メタノール
流速：15.0ml/min、検出波長：254nm
溶媒：メタノール-水（1:1）
仕込み濃度：約15 mg/mL
仕込み量：2mL、
ピーク時間：15.8 min/17.8 min
勾配プログラム：
Figure 2022534067000099
化合物C4の磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.70-8.68(dd,1H),8.39-8.38(m,2H),7.93-7.90(d,2H),7.90-7.76(dd,1H),7.59-7.58(d,1H),7.40-7.37(dd,1H),7.32(s,1H),6.86-6.84(d,1H),6.01(s,1H),5.24-5.16(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.31(s,3H),2.34(s,3H),2.22-1.96(m,6H),1.91-1.86(m,2H),1.59-1.57(d,3H)。
実施例3
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000100
合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000101
1、 C5-1の合成
250 mL単口フラスコに化合物C3-18（0.91 g）、水酸化パラジウム炭素（600 mg）、酢酸エチル（20 mL）およびメタノール（20 mL）を入れ、H2の雰囲気において室温で48h撹拌し、TLCで完全に反応したことが示された。ろ過し、濃縮して粗製品を得たが、そのまま次の工程に使用した。
2、 C5-2の合成
50 mL単口フラスコに化合物C5-1（0.87 g）、ホルムアルデヒド水溶液（37%，565 mg）、酢酸（418 mg）、テトラヒドロフラン（16mL）を入れた。10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.84 g）を入れ、室温で一晩撹拌した。TLCで完全に反応したことが示され、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて0.84 gの化合物C5-2を得た。
化合物C5-2の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 6.90-6.89(d,1H),6.67-6.64(d,1H),6.57-6.49(d,1H),3.83-3.78(d,3H),3.56-3.28(d,3H),3.17-3.05(m,4H),2.76-2.72(m,2H),2.65-2.64(d,3H),2.59-2.52(d,3H),2.50-2.48(m,1H),2.16-2.07(m,2H),1.91-1.75(m,6H),1.61-1.59(m,2H)。
3、 C5-3の合成
50 mL単口フラスコに化合物C5-2（0.8 g）、水酸化リチウム一水和物（261 mg）およびTHF/MeOH/H2O（15：1：1，26mL）を入れ、60℃で14h反応させた。濃縮し、トルエンとともに水分を除去して化合物C5-3の粗製品を得たが、そのまま次の工程に使用した。
4、 C5およびC6の合成
50 mL単口フラスコに粗製品の化合物C5-3（399 mg）、化合物C1-7（279 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（1 g）およびDMF（6 mL）を入れ、撹拌しながらHATU（570 mg）を入れ、室温で一晩撹拌し、水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得たが、分離して化合物C5およびC6を得た。
化合物C6の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.38-8.37(m,2H),7.91-7.90(d,1H),7.78-7.75(dd,1H),7.58-7.57(d,1H),6.89-6.87(d,1H),6.32(br,1H),5.20-5.13(m,1H),3.34(s,3H),3.20-3.18(m,1H),3.05-3.03(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.64(s,3H),2.30(s,3H),2.05-1.81(m,8H),1.62-1.56(m,8H)。
実施例4
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000102
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000103
1．C7-1の合成
50 mL単口フラスコに化合物C1-4(186 mg，0.51 mmol)、LiOH・H2O(43 mg，1 mmol)、MeOH/H2O(5 mL/1 mL）を入れ、反応系を50℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を100 mg得た。
2．C7の合成
50mL単口フラスコに化合物C7-1（83 mg，0.24 mmol）、DMF（2 mL）、HATU（134 mg，0.35 mmol）を入れ、室温で撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（243 mg，1.88 mmol）、化合物C1-7（72 mg，0.26 mmol）を入れ、反応系を50℃で反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液20 mLの水に注いで酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、分離して化合物C7(17 mg，純度:89.9％)を得たが、[M+H]:542.3であった。
化合物C7の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 22.0, 5.9 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 18.7, 12.7, 6.6 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.19 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.14 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例5
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000104
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000105
1．C8-1の合成
250 mL単口フラスコに化合物C3-4(4.0 g, 12.8 mmol)、濃塩酸(60 mL)を入れ、氷塩浴で-10℃に降温させ、ゆっくりNaNO2(4.4 g, 63.9 mmol)の水溶液を入れ、温度を0℃以下に維持しながら、30 min撹拌し、CuCl(6.3 g, 63.9 mmol)の濃塩酸懸濁液を滴下し、室温で1h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液をゆっくりアンモニア水に注ぎ、DCMで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて2.3 gの産物を得た。
2．C8-2の合成
50 mL単口フラスコに化合物C8-1(487 mg, 1.5 mmol)、化合物C1-17(433 mg, 2.2)、Pd2(dba)3(137 mg, 0.15 mmol)、t-BuXPhos(127 mg, 0.3 mmol)、DBU(456 mg, 3 mmol)、(CH3OCH2)2(8 mL)を入れ、N2の雰囲気において反応系を60℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて製品を525 mg得た。
3．C8-3の合成
50 mL単口フラスコに化合物C8-2（475 mg，0.963 mmol）、LiOH・H2O（121 mg，2.89 mmol）、THF/ MeOH/H2O（7 mL/7 mL/4 mL）を入れ、反応系を60℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を481 mg得た。
4．C8の合成
50 mL単口フラスコに化合物C8-3（390 mg，1 mmol）、化合物C1-7(280 mg, 1 mmol)、DMF（6 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（1.03 g，8 mmol）を入れ、室温で撹拌しながらHATU（570 mg，1.5 mmol）を入れ、反応系を25℃で1h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（60 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得た後、分離して化合物C8（291 mg，純度：95.3％)を得たが、[M+H]:568.3であった。
化合物C8の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 4.5, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.0, 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 13.5, 6.4, 2.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 4.0, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 3.19 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.84 - 2.52 (m, 4H), 2.21 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.19 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H).
実施例6
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000106
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000107
1．C9-2の合成
250 mL単口フラスコに3-アミノ-5-メチルピラゾール（427 mg，4.4 mmol）、化合物C9-1（764 mg，4 mmol）、DMSO（8 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（581 mg，4.5 mmol）を入れ、反応系を90℃で4 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（100 mL）に注いだら固体が析出し、ろ過し、水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥して製品を1.14 g得た。
2．C9-3の合成
50 mL単口フラスコに化合物C9-2（796 mg，3.16 mmol）、化合物C1-3（935 mg，3.16 mmol）、Pd(PPh3)4（365 mg，0.32 mmol）、K2CO3（654 mg，4.74 mmol）、ジオキサン/H2O（9 mL/1.5 mL）を入れ、N2の保護下で反応系を100℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（100 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて製品を775 mg得た。
3．C9-4の合成
50 mL単口フラスコに化合物C12-3（700 mg、1.8 mmol）、Pd(OH)2/C（10％，350 mg）、MeOH（15 mL）を入れ、H2(60psi)の雰囲気において反応系を50℃で一晩反応させた。LC-MSで大半の原料が反応が完了したことが示されたら、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、化合物C9-3とC9-4の混合物(242 mg)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
4．C9-5およびC9-6の合成
50 mL単口フラスコに化合物C9-3とC9-4の混合物(230 mg，0.59 mmol)、LiOH・H2O(100 mg，2.4 mmol)、MeOH/H2O(3 mL/1.5 mL）を入れ、反応系を50℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を250 mg得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
5．化合物C9、C10、C11の合成
50 mL単口フラスコに化合物C9-5とC9-6の混合物（114 mg，0.3 mmol）、化合物C1-7（66 mg，0.24 mmol）、DMF（3 mL）を入れ、室温で撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（397 mg，3 mmol）、PyBop（234 mg，0.45 mmol）、HOBT(84 mg, 0.4 mmol)を入れ、反応系を室温で30分間反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（30 mL）に注いで酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を得た後、分離して化合物C11(10 mg、純度：96.7％)，[M+H]:560.2；化合物C10(19 mg、純度：97.5％)，[M+H]:562.3；化合物C9(17 mg、純度：97.1％)，[M+H]:562.3を得た。
実施例7
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000108
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000109
1．C12-2の合成
250 mL単口フラスコに3-アミノ-5-メチルピラゾール（426 mg，4.4 mmol）、化合物C12-1（696 mg，4 mmol）、DMSO（4 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（1.032 g，8 mmol）を入れ、反応系を90℃で5 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（40 mL）に注いだら固体が析出し、ろ過し、水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥し、産物を910 mg得た。
2．C12-3の合成
50 mL単口フラスコに化合物C12-2（585 mg，2.5 mmol）、化合物C1-3（814 mg，2.75 mmol）、Pd(PPh3)4（289 mg，0.25 mmol）、K2CO3（690 mg，5 mmol）、ジオキサン/H2O（30 mL/4 mL）を入れ、N2の保護下で反応系を100℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（100 mL）に注ぎ酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、製品を747 mg得た。
3．C12-4の合成
150 mL単口フラスコにC12-3（747 mg、2 mmol）、Pd(OH)2/C（10％，700 mg）、EtOH（100 mL）を入れ、H2の雰囲気において80℃で一晩反応させた。LC-MSで大半の原料が反応が完了したことが示されたら、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、化合物C12-4とC12-3の混合物を291 mg得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
4．C12-5およびC12-6の合成
50 mL単口フラスコに化合物C12-4とC12-3の混合物(291 mg，0.79 mmol)、LiOH・H2O(132 mg，3.15 mmol)、MeOH/H2O(15 mL/3 mL）を入れ、反応系を50℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を393 mg得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
5．C12およびC13の合成
50 mL単口フラスコに化合物C12-5とC12-6のの混合物（197 mg，0.55 mmol）、化合物C1-7（122 mg，0.44 mmol）、DMF（10 mL）を入れ、室温で撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（705 mg，5.5 mmol）、PyBop（426 mg，0.81 mmol）、HOBT(150 mg, 1.08 mmol)を入れ、反応系を室温で30分間反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（100 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得た後、分離して化合物C13(26 mg、純度：96.5％)、化合物C12(13 mg、純度：97.5％)を得た。
実施例8
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000110
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000111
1．C14-2の合成
250 mL単口フラスコに3-アミノ-5-メチルピラゾール（540 mg，5.5 mmol）、化合物C14-1（1.04 g，5 mmol）、DMSO（10 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（1.29 g，10 mmol）を入れ、反応系を90℃で5 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（40 mL）に注いだら固体が析出し、ろ過し、水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥して製品を1.2 g得た。
2．C14-3の合成
100 mL単口フラスコに化合物C14-2（774 mg，2.88 mmol）、化合物C1-3（1.7 g，5.75 mmol）、Pd(PPh3)4（999 mg，0.864 mmol）、K2CO3（1.19 g，8.64 mmol）、ジオキサン/H2O（40 mL/10 mL）を入れ、N2の保護下で反応系を90℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（100 mL）に注ぎ酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて製品を1.16 g得た。
3．C14-4の合成
50 mL単口フラスコに化合物C14-3（302 mg、0.74 mmol）、Pd(OH)2/C（10％，30 mg）、MeOH（20 mL）を入れ、H2の雰囲気において反応系を50℃で反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて産物を90 mg得た。
4．C14-5の合成
50 mL単口フラスコに化合物C14-4(374 mg，1 mmol)、グリオキサール(174 mg，1.2 mmol)、エタノール(10 mL）を入れ、室温で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて製品を94 mg得た。
5．C14-6の合成
50 mL単口フラスコに化合物C14-5(94 mg，0.24 mmol)、LiOH・H2O(20 mg，0.48 mmol)、MeOH/H2O(2 mL/0.5 mL）を入れ、反応系を50℃で48 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を106 mg得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
6．C14の合成
50 mL単口フラスコに化合物C14-6の粗製品（106 mg，0.17 mmol）、化合物C1-7（52 mg，1.97 mmol）、DMF（1 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（176 mg，1.36 mmol）を入れ、室温で10 min撹拌し、PyBop（133 mg，0.26 mmol）を入れて反応系を室温で30 min反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（100 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得たが、粗製品を分離して化合物C14(37 mg、純度：98％)を得た。
実施例9
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000112
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000113
1．C15-2の合成
100 mL単口フラスコに化合物C15-1（1g）、トリエチルアミン（1.45 mL）、エタノール（20mL）およびテトラヒドロフラン（5mL）を入れ、撹拌しながら分けて3-アミノ-5-メチルピラゾール（530 mg）を入れ、室温で一晩撹拌した。TLCで完全に反応したことが示されたら、濃縮し、残渣を水に入れ、15分間撹拌し、ろ過し、ケーキをエチルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物C18-2を得た。
2．C15-3の合成
100 mL単口フラスコに化合物C15-2（973 mg，3.75 mmol）、化合物C1-3（1.66 g，5.62 mmol）、Pd(PPh3)4（2.17 g，1.875 mmol）、Cs2CO3（3.67 g，11.25 mmol）、ジオキサン/H2O（15 mL/3 mL）を入れ、N2の保護下で反応系を110℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（100 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけて製品を895 mg得た。
3．C15-4の合成
50 mL単口フラスコに化合物C15-3（875 mg、2.23 mmol）、Pd(OH)2/C（10％，170 mg）、MeOH（50 mL）を入れ、H2の雰囲気において反応系を50℃で反応させた。LC-MSで反応が完了したことがモニタリングされたら、ろ過し、濃縮して粗製品を724 mg得た。
4．C15-5の合成
50 mL単口フラスコに化合物C15-4(675 mg，1.7 mmol)、LiOH・H2O(145 mg，3.4 mmol)、MeOH/H2O(5 mL/1 mL）を入れ、反応系を50℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、濃縮して粗製品を210 mg得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
5．C15の合成
50 mL単口フラスコに化合物C15-5(148 mg，0.39 mmol)、化合物C1-7（119 mg，0.43 mmol）、DMF（2 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（401 mg，3.1 mmol）を入れ、室温で10 min撹拌し、PyBop（304 mg，0.58 mmol）を入れて反応系を室温で30 min反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（30 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得た後、分離して化合物C15(10 mg、純度：91％)を得た。
実施例10
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000114
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000115
1．C16-2の合成
50 mL反応フラスコに順に化合物C16-1（20 mmol, 3.8 g）、3-アミノ-5-メチルピラゾール（24 mmol, 2.4 g）、ジイソプロピルエチルアミン（40 mmol, 5.2 g）およびDMSO（30 mL）を入れ、アルゴンガスの保護下において反応系を90℃で16 h反応させた。TLCで完全に反応したことが示されたら、水および酢酸エチルを入れ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、テトラヒドロフラン/メチル-t-ブチルエーテルで再結晶させ、製品を3 g得た。
2．C16-3の合成
窒素ガスの保護下において、100 mL三口フラスコに、順に化合物C16-2（1 g, 4 mmol）、化合物C1-3（1.3 g, 4.4mmol）、Pd（PPh3）4（400 mg, 0.4mmol）、炭酸カリウム（1 g, 6mmol）、ジオキサン（12 mL）および水（3 mL）を入れ、窒素ガスで3回置換し、反応液を100℃で16 h撹拌し、TLCおよびLC-MSで完全に反応したことが示されたら、ろ過して減圧で溶液を濃縮し、水（20 mL）を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ビヒクル：ジクロロメタン/メタノール=30:1）、製品を700 mgを得た。
3．C16-4の合成
50mL単口フラスコに化合物C16-3（690 mg, 1.6 mmol）およびエタノール（10mL）を入れ、慎重に10％Pd(OH)2/C (300 mg)を入れ、反応容器を水素ガスで3回置換した後、水素ガスの保護下において50℃で100h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、珪藻土でゆっくりろ過し、メタノールでケーキを洗浄し、ろ液を濃縮して製品を650 mg得た。
4．C16-5の合成
50mL単口フラスコに順に化合物C16-4（540 mg, 1.1 mmol）、メタノール（3mL）、THF(3 mL)、H2O（2mL）およびLiOH(140 mg, 3.5 mmol)を入れ、反応液を65℃で16 h撹拌した。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、減圧で濃縮し、水（1mL）を入れて希釈し、エチルエーテルで不純物を抽出し、水相を2M HClでpH=4-5になるように調整し、水相を濃縮して乾燥して製品を500 mg得たが、そのまま次の工程に使用した。
5．C16およびC17の合成
10mL反応管に化合物C16-5（307 mg, 0.83 mmol)、HATU(253 mg, 1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.7 mL, 5 mmol）およびDMF(6 mL)を入れ、室温で10min撹拌した後、化合物C1-7（242 mg, 1 mmol）を入れ、室温で3h撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応が完了したことが示されたら、水(3mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られ得た粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（DCM/MeOH=10/1）シス-トランス異性体を得た後、分離して異性体の化合物C16(14 mg）およびC17（6 mg）を得た。
C16 (LC:T=16.17 min; 純度：97.21％)
化合物C16の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (s,1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.15(m,1H),2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 8H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
C17 (LC:T=22.57 min; 純度：97.47％)
化合物C17の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 - 8.28 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 0H), 6.90 - 6.64 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.19 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.94 - 1.70 (m, 8H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
実施例11
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000116
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000117
1．C18-1の合成
窒素ガスの保護下において、1 L三口フラスコに、順に化合物C16-1（25 g, 133 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（24 g, 200 mmol）およびイソプロパノール（300 mL）を入れ、反応液を65℃で16h撹拌し、TLCおよびLC-MSで完全に反応したことが示されたら、室温に降温させ、ろ過し、ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、ろ過後、減圧で濃縮して製品を30 g得た。
2．C18-2の合成
250 mL三口フラスコに、化合物C18-1（25 g, 91 mmol）および濃塩酸（100 mL）を入れ、反応液を45℃で16h撹拌し、室温に降温させ、反応系に氷水を入れ、ろ過し、ケーキを氷水およびメチル-t-ブチルエーテルで洗浄して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ビヒクル：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水=50:10:1）製品を10 g得た。
3．C18-3の合成
50 mL三口フラスコに、化合物C18-2（2.4 g, 12 mmol）およびDMA（15 mL）を入れ、氷浴において分けてNaH（0.576 g，14.4 mmol）を入れ、仕込み完了後、反応液を0℃～室温で30分間撹拌し、p-メトキシベンジルクロリド（1.8 g, 15 mmol）を入れ、反応液を室温で16h撹拌し、氷浴においてゆっくり水（5mL）を滴下し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄してDMAを除去し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1:10-1:1）製品を2.5 g得た。
4．C18-4の合成
窒素ガスの保護下において、100 mL三口フラスコに、順に原料の化合物C18-3（1.8 g, 5.4 mmol）、化合物C1-3（1.5 g, 5mmol）、Pd(PPh3)4（600 mg, 0.54 mmol）、炭酸カリウム（1.8 g, 13 mmol）、ジオキサン（20 mL）および水(4 mL)を入れ、窒素ガスで3回置換し、反応液を90℃で16h撹拌し、TLCおよびLC-MSで完全に反応したことが示されたら、ろ過後、減圧で溶液を濃縮し、水（20 mL）を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1:10-1:3）製品を1.5 g得た。
5．C18-5の合成
窒素ガスの保護下において、50 mL三口フラスコに順に化合物C18-4（1.1 g, 2.4 mmol）、化合物C1-17（700 mg, 3.6 mmol）、Pd2(dba)3（210 mg, 0.24 mmol）、DBU（727 mg, 4.8 mmol）、t-BuXphos(210 mg, 0.25 mmol)およびエチレングリコールジメチルエーテル（10mL）を入れ、窒素ガスで3回置換し、反応液を60℃で16h撹拌した。TLCで完全に反応したことが示されたら、ろ過後、減圧で溶液を濃縮し、水（5 mL）を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1:10-1:3）製品を900 mg得た。
6．C18-6の合成
50mL単口フラスコに化合物C18-5（500 mg, 0.8 mmol）およびエタノール（10mL）を入れ、慎重に10％Pd(OH)2/C (300 mg)を入れ、反応容器を水素ガスで3回置換した後、水素ガスの保護下において65℃で100 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、珪藻土でゆっくりろ過し、メタノールでケーキを洗浄し、ろ液を濃縮して粗製品を500 mg得た。
7．C18-7の合成
50mL単口フラスコに順に化合物C18-6（400 mg, 0.58 mmol）およびトリフルオロ酢酸（10 mL）を入れ、反応液を80℃で16 h撹拌した。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、減圧で濃縮して製品のトリフルオロ酢酸塩を得たが、そのまま次の工程に使用した。
8．C18-8の合成
50mL単口フラスコに順に化合物C18-7（410 mg, 0.55 mmol）、メタノール（3mL）、THF(3 mL)、H2O（2 mL）およびLiOH(230 mg, 5.5 mmol)を入れ、反応液を65℃で16 h撹拌した。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、減圧で濃縮し、水（5mL）を入れて希釈し、エチルエーテルで不純物を抽出し、水相を2M HClでpH=4-5になるように調整し、水相を濃縮して乾燥して粗製品を400 mg得たが、そのまま次の工程に使用した。
9．C18およびC19の合成
10 mL反応管に化合物C18-8（400 mg, 1.0 mmol)、HATU(760 mg, 2 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（650 mg, 5 mmol）およびDMF(5 mL)を入れ、室温で10 min撹拌した後、化合物C1-7（320 mg, 1.2 mmol）を入れ、室温で16 h撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応が完了したことが示されたら、水(3mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（DCM/MeOH=20/1）シス-トランス異性体を190 mg得たが、分離して100 mgの化合物C18および23 mgの化合物C19を得た。
化合物C18 (LC:T=30.51 min; 純度：98.18％)
化合物C18の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.1, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 - 4.75 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物C19 (LC:T=32.26 min; 純度：94.58％)
化合物C19の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.17 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.68 (m, 8H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例12
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000118
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000119
1．C20-1の合成
50mL単口フラスコに順に化合物C18-5（630 mg, 1 mmol）およびトリフルオロ酢酸（10 mL）を入れ、反応液を20℃で16 h撹拌した。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、減圧で濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタン（20 mL）を入れ、有機相を飽和炭酸ナトリウム（5 mL）で洗浄し、有機相を分離し、濃縮して粗製品を420 mg得たが、そのまま次の工程に使用した。
2．C20-2の合成
50mL単口フラスコに化合物C20-2（400 mg, 0.8 mmol）およびメタノール（10 mL）を入れ、窒素ガスの雰囲気において慎重に10％Pd(OH)2/C(100 mg)を入れ、反応容器を水素ガスで3回置換した後、水素ガスの保護下において50℃で16h反応させ、室温に降温させ、珪藻土でゆっくりろ過し、メタノールでケーキを洗浄し、ろ液を濃縮して製品を400 mg得た。
3．C20-3の合成
マイクロ波管に順に化合物C20-2（400 mg, 0.8 mmol）およびトリフルオロ酢酸（3mL）を入れた後、140℃でマイクロ波で15分間反応させた。LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、減圧で濃縮して製品のトリフルオロ酢酸塩を300 mg得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
4．C20-4の合成
50mL単口フラスコに順に化合物C20-3（300 mg, 0.58 mmol）、メタノール（3mL）、THF(3 mL)、H2O（2mL）およびLiOH・H2O(170 mg, 4 mmol)を入れた。反応液を65℃で16 h撹拌し、LC-MSで反応が完了したことが検出されたら、減圧で濃縮し、水（1mL）を入れて希釈し、エチルエーテルで不純物を抽出し、水相を2M HClでpH=4-5になるように調整し、水相を濃縮して乾燥して310 mgを得たが、そのまま次の工程に使用した。
5．化合物C20およびC21の合成
10 mL反応管に粗製品の化合物C20-4（200 mg, 0.5 mmol)、HATU(380 mg, 1 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（330 mg, 2.5 mmol）およびDMF(2 mL)を入れ、室温で10 min撹拌した後、化合物C1-7（160 mg, 0.6 mmol）を入れ、室温で16 h撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応が完了したことが示されたら、水（3 mL）を入れて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を180 mgを得た。粗製品を分離して13 mgの化合物C20および8 mgの化合物C21を得た。
実施例13
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000120
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000121
1．C22-2の合成
250mL単口フラスコに化合物C22-1（5.0 g，30.1 mmol）、NCS（9.3g，70.4 mmol）、DMF（100 mL）を入れ、25℃で15h反応させ、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、乾燥して濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）、7.12 gの化合物C22-2を得たが、収率が98％で、[M+H]:221.1であった。
化合物C22-2の核磁気共鳴の分析データ：1HNMR: (CDCl3, 400Hz) δ7.65 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.93（s,3H）。
2．C22-3の合成
100mL小型オートクレーブに化合物C22-2（6.7 g，30.1 mmol）、アンモニア水（wt％：20％）（50mL）、EtOH（30 mL）を入れ、80℃で15h反応させ、室温に冷却し、回転乾燥し、飽和食塩水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、乾燥して濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ（PE：酢酸エチル=5：1）、4.25 gの化合物C22-3を得たが、収率が68％で、[M+H]:206.1であった。
化合物C22-3の核磁気共鳴の分析データ：1HNMR: (MeOD, 400Hz) δ7.52 (s, 1H)。
3．C22-4の合成
250mL小型オートクレーブに化合物C22-3（3.8 g，18.5 mmol）、オルトギ酸トリエチル（80 mL）を入れ、160℃で7 h反応させ、室温に冷却し、回転乾燥し、飽和食塩水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、メチル-t-ブチルエーテルで混ぜて析出させ、2.5 gの化合物C22-4を得たが、収率が64％で、[M+H]:215.9であった。
化合物C22-4の核磁気共鳴の分析データ：1HNMR: (DMSO-d6, 400Hz) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)
4．C22-5の合成
50 mL単口フラスコに化合物C22-4（300 mg，1.40 mmol）、DMA（1 mL)を入れ、0℃で水素化ナトリウム（2.80 mmol）を入れ、さらに窒素ガスで置換し、PMBCl（1.68 mmol）を滴下して25℃で12 h反応させ、TLCで反応が終了したことがモニタリングされたら、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、乾燥して濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）、347 mgの化合物C22-5を得たが、収率が75％で、[M+H]:336.0であった。
化合物C22-5の核磁気共鳴の分析データ：1HNMR: (CDCl3, 400Hz) δ8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29(d,J=8.8 Hz,2H), 6.89(d,J=8.4 Hz,2H), 5.12 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
5．C22-6の合成
50 mL単口フラスコに化合物C22-5（347 mg，1.04 mmol）、1,4-ジオキサン/H2O（1mL/0.5 mL）を入れ、化合物C1-3（1.25 mmol）、K2CO3（2.08 mmol）、Pd(PPh3)4（0.052 mmol）を入れ、100℃で12 h反応させ、TLCでモニタリングされ、反応が終了したら、反応液を濃縮し、水（5 mL）を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、乾燥して濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）、366 mgの化合物C22-6を得たが、収率が75％で、[M+H]:470.0であった。
化合物C22-6の核磁気共鳴の分析データ：1HNMR: (CDCl3, 400Hz) δ8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30(d,J=8.8 Hz,2H), 6.88(d,J=8.8 Hz,2H), 6.85(t,J=2.4 Hz,1H), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.86(d,J=2.0 Hz,2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H).
6．C22-7の合成
50 mL単口フラスコに化合物C22-6（1.01 g，2.15 mmol）、1,4-ジオキサン（10 mL）を入れ、窒素ガスの保護下において化合物C1-17（2.58 mmol）、AcOK（4.30 mmol）、Pd2(dba)3（0.11 mmol）、t-Buxphos（0.11 mmol）を入れ、90℃で12 h反応させ、TLCでモニタリングされ、反応が終了したら、反応液を濃縮し、水（5 mL）を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、乾燥して濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）、761 mgの化合物C22-7を得たが、収率が56％で、[M+H]:631.3であった。
化合物C22-7の核磁気共鳴の分析データ：1HNMR: (CDCl3, 400Hz) δ7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31(d,J=4.0 Hz,2H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (d,J=8.8 Hz,2H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.86(d,J=2.0 Hz,2H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.14 (m, 2H), 1.67 (s, 9H).
7．C22-8の合成
50 mL単口フラスコに化合物C22-7（751 mg，1.19 mmol）、酢酸エチル（10 mL)を入れ、窒素ガスの保護下においてPd/C（0.12 mmol）を入れ、さらに窒素ガスで置換し、水素ガスの条件下において、室温で12 h反応させ、TLCで反応が終了したことがモニタリングされたら、反応液をろ過し、有機相を合併し、乾燥して濃縮して638 mgの化合物C22-8を得たが、収率が85％で、[M+H]:533.3であった。。
8．C22-9の合成
50 mL単口フラスコに化合物C22-8（217 mg，0.34 mmol）、トリフルオロ酢酸（5 mL）を入れ、90℃で18 h反応させ、TLCでモニタリングされ、反応が終了したら、反応液を濃縮して143 mgの化合物C22-9を得たが、収率が100％で、[M+H]:413.1であった。。
9．C22-10の合成
25 mL単口フラスコにC22-9（139 mg，0.34 mmol）、LiOH・H2O（1.3 mmol）、MeOH/H2O（2 mL/0.4 mL）を入れ、60℃で18 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を濃縮して粗製品を229 mg得たが、[M+H]:399.1であった。
10．C22およびC23の合成
25 mL単口フラスコに化合物C22-10（320 mg，0.80 mmol）、化合物C1-7（0.88 mmol）、DMF（2 mL）、トリエチルアミン（1.60 mmol）およびPyBOP（1.20 mmol）を入れ、室温で18 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を10 mLの水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗製品を分離して15mgの化合物C22，[M+H]:587.3および8 mgの化合物C23，[M+H]:587.3を得た。
実施例14
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000122
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000123
1．C24-2の合成
化合物C1-8（1.0 g，5.03 mmol）および化合物C24-1（0.62 g, 6.03 mmol）をDMF（10ml）に溶解させた後、炭酸カリウム（1.6 g, 11.57 mmol）を入れ、120℃に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮して溶媒DMFを除去した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、0.5 gの化合物C24-2を得た。
化合物C24-2の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.57-8.55(t, 1H), 7.97-7.95(d, 1H, J=8.58Hz), 2.68(s, 3H).
2．C24-3の合成
化合物C24-2（397 mg，1.79 mmol）およびR-(+)-t-ブチルスルフィンアミド（260 mg, 2.15 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（20mL）に溶解させた後、チタン酸テトラエチル（898 mg, 3.94 mmol）を入れ、窒素ガスの保護下において、70℃に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、1 mLの水を入れ、減圧でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して429 mgの化合物C24-3を得た。
化合物C24-3の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54(s, 1H), 9.02-9.01(d, 1H, J=1.93Hz), 8.55-8.52(dd, 1H, J=8.60Hz, 2.68Hz), 7.94-7.92(d, 1H, J=8.35Hz), 2.80(s, 3H), 1.25(s, 9H).
3．C24-4の合成
化合物C24-3（429mg, 1.32mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（5mL）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、-78℃に降温させて1M リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（3.96ml, 3.96mmol）を滴下し、そして-78℃に維持しながら1h撹拌し、TLCで反応が終了したことが検出されたら、メタノールを滴下してクエンチングし、室温に昇温させ、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して362 mgの化合物C24-4を得た。
化合物C24-4の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.59-8.58(d, 1H, J=1.93Hz), 8.13-8.11(dd, 1H, J=8.65Hz, 2.34Hz), 7.88-7.85(d, 1H, J=8.65Hz), 5.69-5.68(d, 1H, J=5.67Hz), 4.68-4.61(m, 1H), 1.58-1.57(d, 3H, J=6.80Hz), 1.17(s, 9H).
4．C24-5の合成
化合物C24-4（362mg, 1.11mmol）をジオキサン（1.4ml）および無水メタノール（1.4ml）の混合溶液に溶解させた後、4M 塩化水素のジオキサン溶液（2.8ml）を入れ、室温で2h撹拌した後、メチル-t-ブチルエーテルを入れ、ろ過し、乾燥して258 mgの化合物C24-5を得た。
化合物C24-5の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.73-8.71(m, 4H), 8.29-8.26 (dd, 1H, J=8.55Hz, 2.39Hz), 7.93-7.91(d, 1H, J=8.30Hz), 4.61(br, 1H), 1.60-1.58(d, 3H, J=7.14Hz).
5．C24およびC25の合成
化合物C24-5（40mg， 0.16mmol）および化合物C3-19（60mg，0.16mmol）をDMF（1.2ml）に溶解させ、DIPEA（160mg，1.24mmol）を入れ、室温で5min撹拌した後、さらにHATU（88mg，0.23mmol）を入れ、そして室温で1h撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Prep-HPLCによって精製して31mgの化合物C24および27mgの化合物C25を得た。
化合物C24の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.05(s, 1H), 8.67-8.66(d, 1H, J=3.99Hz, 1.54Hz), 8.44-8.43 (d, 1H, J=1.94Hz), 7.91-7.89(dd, 1H, J=8.45Hz, 1.41Hz), 7.86-7.79(m, 2H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.06(s, 1H)，6.93-6.91(d, 1H, J=7.75Hz), 5.88(s, 1H)，5.22-5.18(m, 1H), 4.24-4.18(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.18-2.10(m, 2H), 2.07-1.94(m, 5H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.59-1.57(d, 3H, J=7.04Hz).
化合物C25の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.99(s, 1H), 8.59-8.58(dd, 1H, J=3.88Hz, 1.55Hz), 8.43-8.42 (d, 1H, J=2.07Hz), 7.85-7.79(m, 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.30-7.27(m, 3H), 6.75-6.73(d, 1H, J=7.49Hz), 5.79(s, 1H)，5.19-5.14(m, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.34-2.30(m, 1H), 2.24(s, 1H), 2.22-2.11(m, 3H), 1.98-1.92(m, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.53-1.51(d, 3H, J=7.23Hz).
実施例15
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000124
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000125
1．C26-2の合成
50 mL単口フラスコに化合物C26-1（1.57 g，10 mmol）、4-フルオロ-1H-ピラゾール（860 mg，10 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）、炭酸カリウム（2.76 g，20 mmol）を入れ、反応系を100℃で8 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（200 mL）に注いだら固体が析出し、ろ過し、水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥し、固体を1.08 g得た。[M+1]:207.03。
2．C26-3の合成
100 mL単口フラスコに順に化合物C26-2（870 mg, 4.2 mmol）、R-t-ブチルスルフィンアミド（560 mg, 4.63 mmol）、チタン酸テトラエチル（1.92 g, 8.4 mmol）、乾燥テトラヒドロフラン（10 mL）を入れ、反応系を75℃で一晩反応させた。冷却し、水（30 mL）を入れて希釈し、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチル（20 mL）で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧で蒸発させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて製品を500 mg得た。
3．C26-4の合成
50 mL単口フラスコに順に化合物C26-3（100 mg, 0.32 mmol）、乾燥テトラヒドロフラン（2 mL）を入れ、-78℃に降温させ、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（0.7 mL, 0.7 mmol，1.0M）を滴下し、-78℃で1 h反応させ、-60℃でメタノール（1 mL）を入れて反応をクエンチングし、水（5 mL）を入れて希釈し、酢酸エチル（5 mL）で3回抽出し、有機相を乾燥し、減圧で蒸発させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて産物を113 mg得た。
化合物C26-4の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H)。
4．C26-5の合成
50 mL単口フラスコに順に化合物C26-4（100 mg，0.32 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）、メタノール（0.5 mL）、HCl/ジオキサン（4M, 1.5 mL）を入れ、反応系を室温で3 h反応させた。LC-MSで完全に反応したことが検出されたら、ジクロロメタンを入れて希釈し、ろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し、ケーキを乾燥して産物を67 mg得た。[M+1]: 208.06。
5．C26の合成
25 mL単口フラスコに化合物C26-5（47 mg，0.17 mmol）、化合物C3-19（65 mg，0.17 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（175 mg，1.36 mmol）を入れ、室温で5 min撹拌し、HATU（97 mg，0.26 mmol）を入れて反応系を室温で30 min反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を10 mLの水に注いでろ過して粗製品を得たが、分離して化合物C26(37.6 mg，純度:91％)を得たが、[M+H]:571.3であった。
化合物C26の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.14 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 2H), 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.63 (tt, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.43 (m, 2H), 6.08 - 5.93 (m, 1H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 3H), 2.12 - 1.64 (m, 9H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例16
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000126
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000127
1．C27-3の合成
化合物C27-1（1.49 g，10 mmol）およびPd(PPh3)4（115 mg, 0.1 mmol）をトルエン（50 mL）に溶解させた後、化合物C27-2（4.33 g, 12 mmol）を入れ、120℃に昇温させて5h撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、1M HCl（20 mL）を入れて60℃に昇温させて1h撹拌し、濃縮し、水を入れた後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.2 gの化合物C27-3を得た。
化合物C27-3の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.10 (d, 1H, J=9.04Hz), 7.69-7.67 (d, 1H, J=9.04Hz), 2.88 (s, J=3H).
2．C27-4の合成
化合物C27-3（500 mg，3.2 mmol）および4-フルオロ-1H-ピラゾール（303 mg, 3.5 mmol）をDMF（10 mL）に溶解させた後、炭酸カリウム（1020 mg, 7.4 mmol）を入れ、100℃に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、濃縮し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、440 mgの化合物C27-4を得た。
化合物C27-4の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08-9.07 (dd, 1H, J=4.60Hz，0.62Hz), 8.36-8.34 (d, 1H, J=9.04Hz), 8.31-8.28(d, 1H, J=9.04Hz), 8.20-8.18 (dd, 1H, J=4.10Hz, 0.75Hz), 2.79 (s, 3H).
3．C27-5の合成
化合物C27-4（350 mg, 1.7 mmol）およびR-t-ブチルスルフィンアミド（247 mg, 2.0 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解させ、チタン酸テトラエチル（775 mg, 3.4 mmol）を入れ、窒素ガスの保護下において、80℃に昇温さえて一晩撹拌し、1 mLの水を入れ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、342 mgの化合物C27-5を得た。
化合物C27-5の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.65 (d, 1H J=4.53Hz), 8.35-8.33(d, 1H, J=9.04Hz), 8.24-8.22(d, 1H, J=9.04Hz), 7.73-7.72 (d, 1H, J=4.21Hz), 3.02 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
4．C27-6の合成
化合物C27-5（292 mg, 0.94 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解させ、-78℃に降温させ、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（2.83 mL, 2.83 mmol，1.0M）を滴下し、-78℃で1 h反応させ、-60℃でメタノール（3 mL）を入れて反応をクエンチングし、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧で蒸発させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて産物を200 mg得た。
化合物C27-6の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.54 (dd, 1H J=4.61Hz，0.55Hz), 8.12-8.09 (d, 1H, J=9.04Hz), 7.62-7.60 (m, 2H), 4.88-4.85 (m,1H), 1.66-1.64 (d, 3H, J=6.95Hz),1.16 (s, 9H).
5．C27-7の合成
化合物C27-6（200 mg, 0.71 mmol）をジオキサン（1.8 mL）およびメタノール（1.8 mL）に溶解させ、4M塩酸/ジオキサン（1.8 mL, 7.2 mmol）を入れ、室温で3 h反応させ、LC-MSで完全に反応したことが検出されたら、酢酸エチルを入れて希釈し、ろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し、ケーキを乾燥して産物を47 mg得た。
化合物C27-7の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.97 (dd, 1H, J=4.54Hz，0.62Hz), 8.81 (br,3H), 8.34-8.32 (d, 1H, J=9.25Hz), 8.14-8.10 (m, 2H), 4.83-4.77 (m,1H), 1.62-1.60 (d, 3H, J=7.66Hz).
5．C27およびC28の合成
化合物C27-7（30 mg、 0.12 mmol）および化合物C3-19（48 mg、0.12 mmol）を1mLのDMFに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（0.3 mL，0.96mmol）を入れ、室温で5 min撹拌した、さらにHATU（71 mg、0.18 mmol）を入れた後、室温で1 h撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取液体クロマトグラフィーによって分離して20 mgの化合物C27および10 mgの化合物C28を得た。
化合物C27の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.56 (dd, 1H, J=4.06Hz, 1.72Hz), 8.53-8.52 (d, 1H, J=4.84Hz), 8.09-8.07 (d, 1H, J=9.37Hz), 7.86-7.84 (d, 1H, J=8.12Hz), 7.81-7.88 (dd, 1H, J=8.74Hz, 1.56Hz), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.33 (br,1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.89 (br,1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.15-1.76 (m, 8H), 1.62-1.59 (d, 3H, J=6.87Hz).
化合物C28の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.58 (dd, 1H, J=4.06Hz, 1.72Hz), 8.52-8.50 (dd, 1H, J=4.53Hz, 0.70Hz), 8.08-8.06 (d, 1H, J=9.07Hz), 7.83-7.80 (dd, 1H, J=8.27Hz, 1.56Hz), 7.61-7.58 (d, 1H, J=9.21Hz), 7.58-7.57 (d, 1H, J=4.53Hz), 7.48 (br,1H), 7.44-7.42 (d, 1H, J=8.43Hz) 7.29-7.26 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (br,1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.35-1.70 (m, 8H), 1.61-1.59 (d, 3H, J=7.49Hz).
実施例17
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000128
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000129
1．C29-3の合成
化合物C29-1（500 mg，3.6 mmol）および化合物C29-2（420 mg, 5 mmol）をDMF（10 mL）に溶解させた後、炭酸カリウム（1150 mg, 8.3 mmol）を入れ、100℃に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、濃縮し、水を入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、565 mgの化合物C29-3を得た。
化合物C29-3の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.06-9.05 (d, 1H, J=2.03Hz), 8.53-8.50 (dd, 1H, J=8.59Hz, 2.34Hz), 7.93-7.91 (dd, 1H, J=8.62Hz, 0.59Hz), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
2．C29-4の合成
化合物C29-3（565 mg，2.8 mmol）およびR-t-ブチルスルフィンアミド（406 mg, 3.4 mmol）を50 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、チタン酸テトラエチル（1275 mg, 5.6 mmol）を入れ、窒素ガスの保護下において、80℃に昇温させて一晩撹拌し、2 mLの水を入れ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して852 mgの化合物C29-4を得た。
化合物C29-4の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.85-8.84 (d, 1H, J=2.03Hz), 8.27-8.24(dd, 1H, J=8.82Hz, 2.67Hz), 7.82-7.80 (d, 1H, J=4.21Hz), 2.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
3．C29-5の合成
化合物C29-4（752 mg, 2.47 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解させ、-78℃に降温させ、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの（0.7 mL, 7.4 mmol，1.0M）を滴下し、-78℃で1 h反応させ、-60℃でメタノール（8 mL）を入れて反応をクエンチングし、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧で蒸発させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて産物を578 mg得た。
化合物C29-5の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79-7.72(m, 2H), 4.62-4.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.53-1.51 (d, 3H, J=7.77Hz), 1.14 (s, 9H).
4．C29-6の合成
化合物C29-5（200 mg, 0.65 mmol）をDCM（1.6 mL）およびメタノール（0.5 mL）に溶解させ、4M塩酸/ジオキサン（1.6 mL, 6.5 mmol）を入れ、室温で3 h反応させ、LC-MSで完全に反応したことが検出されたら、酢酸エチルを入れて希釈し、ろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し、ケーキを乾燥して産物を129 mg得た。
化合物C29-6の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 10.48 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36-8.33 (dd, 1H, J=8.58Hz, 2.27Hz), 8.06-8.04 (d, 1H, J=8.58Hz), 4.72-4.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.71-1.69 (d, 3H, J=6.76Hz).
5．C29およびC30の合成
化合物C29-6（100 mg、 0.42 mmol）および化合物C3-19（162 mg、0.42 mmol）をDMF（3 mL）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（0.55 mL，3.3 mmol）を入れ、室温で5min撹拌し、さらにHATU（238.5 mg、0.63 mmol）を入れた後、室温で1h撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分離して9 mgの化合物C29および5 mgの化合物C30を得た。
化合物C29の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.61-8.59 (dd, 1H, J=4.26Hz, 1.72Hz), 8.36 (br, 1H), 7.84-7.82 (dd, 1H, J=8.88Hz, 1.86Hz), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.06 (br, 1H), 6.84-6.82 (d,1H, J=8.52Hz), 5.83 (br,1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15-1.79 (m, 8H), 1.52-1.50 (d, 3H, J=7.46Hz).
化合物C30の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.58-8.57 (dd, 1H, J=4.26Hz, 1.72Hz), 8.40-8.39 (d, 1H, J=2.13Hz), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.37 (br, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.74-6.72 (d,1H, J=7.81Hz), 5.80 (br,1H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.52-1.50 (d, 3H, J=6.75Hz).
実施例18
本発明で合成された化合物：
Figure 2022534067000130
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000131
1．C31-2の合成
化合物C31-8（2.0g, 10 mmol）およびトリメチルシリルアセチレン（1.7 mL, 12 mmol）を乾燥したTHF（20 mL）およびトリエチルアミン（20 mL）に溶解させた後、順にCuI（190 mg, 1 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（580 mg， 0.5 mmol）を入れ、30℃に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して2.1 gの化合物C31-2を得た。
化合物C31-2の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.10-9.09(d, 1H, J=1.54Hz), 8.19-8.17(dd, 1H, J=8.29Hz, 2.14Hz), 7.56-7.53(dd, 1H, J=8.12Hz, 0.55Hz), 2.63(s, 3H), 0.28(s, 9H).
2．C31-3の合成
化合物C31-2（1.0 g, 4.61 mmol)を20 mLの無水メタノールに溶解させた後、無水炭酸カリウム（1.27 g、 9.21 mmol）を入れ、反応液を室温で1h撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈した後、ろ過して炭酸カリウムを除去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して605 mgの化合物C31-3を得た。
化合物C31-3の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13(s, 1H), 8.23-8.20(dd, 1H, J=7.79Hz, 1.56Hz), 7.60-7.58(d, 1H, J=8.18Hz), 3.34(s, 1H), 2.65(s, 3H).
3．C31-5の合成
CuI（63mg，0.33mmol）をDMF （2 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（3 mL）の混合溶媒に懸濁させ、順に化合物C31-3（237 mg, 1.64 mmol）および化合物C31-4（422 mg，3.27 mmol）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して313 mgの化合物C31-5を得た。
化合物C31-5の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.11-9.10(d, 1H, J=1.08Hz), 8.31-8.25(m, 2H), 8.08(s, 1H), 3.99(s, 2H), 2.64(s, 3H), 0.18(s, 9H).
4．C31-6の合成
化合物C31-5（625mg，2.28mmol）をテトラヒドロフラン（150ml）に溶解させた後、氷水浴において冷却しながら1M フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（2.74ml，2.74mmol）を滴下し、氷水浴において冷却しながら1h撹拌した。反応終了後、飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して363 mgの化合物C31-6を得た。
化合物C31-6の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13-9.12(d, 1H, J=0.89Hz), 8.33-8.27(m, 2H), 8.21(s, 1H), 4.20(s, 2H), 2.66 (s, 3H).
5．C31-7の合成
化合物C31-6（490 mg、2.43 mmol）およびR-t-ブチルスルフィンアミド（309 mg, 3.64 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させた後、チタン酸テトラエチル（2.22 g, 9.72 mmol）を入れ、窒素ガスの保護下において、80℃に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、2 mLの水を入れ、減圧でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、575 mgの化合物C31-7を得た。
化合物C31-7の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.06(s, 1H), 8.23-8.22(d, 2H, J=1.47Hz), 8.16(s, 1H), 4.18(s, 3H), 2.80(s, 3H), 1.33(s, 9H).
6．C31-8の合成
化合物C31-7（575 mg, 1.89 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、-78℃に降温させて1M L-selectrideのテトラヒドロフラン溶液（5.7 mL, 5.66 mmol）を滴下し、そして-78℃に維持しながら1 h撹拌し、TLCで反応が終了したことが検出されたら、メタノールを滴下してクエンチングし、室温に昇温させ、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して558 mgの化合物C31-8を得た。
化合物C31-8の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.48(s, 1H), 8.09-8.04(m, 2H), 7.69-7.66(dd, 1H, J=8.12Hz, 1.48Hz), 4.60-4.57(q, 1H), 4.10(s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15(s, 9H).
7．C31-9の合成
化合物C31-8（498 mg, 1.62 mmol）をジオキサン（3 mL）および無水メタノール（3 mL）の混合溶液に溶解させた後、4M 塩酸のジオキサン溶液（4.1 mL）を入れ、室温で2h撹拌した後、メチル-t-ブチルエーテルを入れ、ろ過し、乾燥して295 mgの化合物C31-9を得た。
8．C31の合成
化合物C31-9（10 mg， 0.04 mmol）および化合物C3-19（16 mg，0.04 mmol）をDMF（0.5 mL）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（44 mg，0.34 mmol）を入れ、室温で5 min撹拌した後、さらにHATU（24 mg，0.06 mmol）を入れ、そして室温で1 h撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィーによって分離して4 mgの化合物C31を得た。MS [M+H] 567.4.
比較例1
Figure 2022534067000132
 合成経路および実験過程は以下の通りである。
Figure 2022534067000133
1．C32-1およびC32-1Aの合成
250 mL単口フラスコに化合物C1-1（6.92 g，40 mmol）、p-メトキシベンジルアルコール（6.07 g，44 mmol）、THF（100 mL）を入れ、0℃で分けてNaH（2.4 g，60 mmol）を入れ、反応系を室温で4h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（200 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて10.7 gの化合物C32-1とC32-1Aの混合物を得た。
2．C32-2およびC32-2Aの合成
250 mL単口フラスコに化合物C32-1とC32-1Aの混合物（8.22 g，30 mmol）、化合物C1-3（9.77 g，33 mmol）、Pd(PPh3)4（3.47 g，3 mmol）、K2CO3（8.28 g，60 mmol）、ジオキサン/H2O（120 mL/30 mL）を入れ、N2の保護下において反応系を90℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、撹拌しながら反応液を水（300 mL）に注いで酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し、化合物C32-2A(4.78 g)および化合物C32-2(7.54 g)を得た。
化合物C32-2Aの核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.56 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 2H)；
化合物C32-2の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 4.6, 3.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.81 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 3H), 2.32 - 2.03 (m, 2H).。
3．C32-3の合成
10 mL反応器に化合物C32-2(1.0 g，2.45 mmol)、ジクロロメタン(6 mL)、トリフルオロ酢酸(4 mL)を入れ、室温で10h反応させ、回転乾燥し、K2CO3(aq)を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品(583 mg)を得た。
4．C32-4の合成
10 mL反応器に化合物C32-3(703 mg，2.4 mmol)、トルエン(5 mL)、POCl3(10 mL)を入れ、110℃で10h反応させ、濃縮し、飽和K2CO3水溶液を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品(430 mg)を得た。
5．C32-5の合成
100 mL単口フラスコに化合物C32-4(320 mg，1.05 mmol)、化合物C1-17(227 mg，1.15 mmol)、Pd2(dba)3(92 mg, 0.1 mmol)、t-BuXPhos(89 mg, 0.21 mmol)、KOAc(206 mg, 2.1 mmol)、ジオキサン(10 mL)を入れ、N2の雰囲気において反応系を90℃で一晩反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルに入れ、食塩水で有機相を洗浄し、有機相を乾燥して濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて290 mgの製品を得た。
6．C32-6の合成
50 mL単口フラスコに化合物C32-5(1.81 g，3.86 mmol)、LiOH・H2O(648 mg，15.44 mmol)、THF/MeOH/H2O(10 mL/2 mL/5 mL）を入れ、反応系を50℃で2 h反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、減圧で濃縮して粗製品を1.58 g得た。
7．C32の合成
50 mL単口フラスコに化合物C32-6（108 mg，0.3 mmol）、化合物C1-7（92 mg，0.33 mmol）、DMF（7 mL）、ジイソプロピルエチルアミン（310 mg，2.4 mmol）を入れ、室温で5 min撹拌し、HATU（134 mg，0.35 mmol）を入れ、室温で30 min反応させた。LC-MSで反応が完了したことが示されたら、反応液を水（20 mL）に注ぎ酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけて粗製品を得た後、分離して化合物C32(123 mg，純度：95.7％)を得たが、[M+H]:542.3であった。
化合物C32の核磁気共鳴の分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.44 (m, 4H), 2.40 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
試験例１ 酵素活性試験
以下、上記実施例の一部の化合物および比較例について生物活性測定実験を行った。
生物活性測定実験の過程は以下の通りである。
キナーゼ活性測定方法を使用してATP Km濃度で実施例で製造された化合物の野生型RETキナーゼに対する活性をスクリーニングし、そしてスタウロスポリン(Staurosporine)を対照品とし、化合物の生物活性は10の濃度で測定を繰り返した。
1．被験サンプル
各サンプルをそれぞれ濃度が10 mMの溶液にした。
2．実験方法
一．実験用キナーゼのための基本緩衝溶液およびクエンチング緩衝溶液の準備
20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02％ Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1％ DMSO。
二．実験用キナーゼのための化合物の準備
被験化合物を100％ジメチルスルホキシドに溶解させて特定の濃度にした。Integra Viaflo AssistでDMSOとともに（連続）希釈を行った。
三、反応工程
キナーゼを新しく調製された基本反応緩衝液に入れた。
上記基質溶液に任意の必要な補助因子を入れた。
野生型RETキナーゼを基質溶液に入れ、軽く混合した。
Acoustic technology (Echo550; ナノリットルレンジ)で100％ジメチルスルホキシドにおける化合物をキナーゼ反応混合物に送り、室温で20分間培養した。
反応混合物に33P-ATP（比活性度 10 Ci/l) を入れ、反応を開始させた。
室温で2時間インキュベートした。
フィルター結合（filter-binding）方法によって放射性を検出した。
キナーゼ活性のデータは、媒体（ジメチルスルホキシド）反応と比べる、試験サンプルにおける残りの酵素活性の百分率で表示される。Prism（GRAPHPADソフト）によってIC50値およびおよび曲線フィッティングを行った。
得られた被験サンプルの野生型RETに対する抑制活性IC50(nM)値を表1に示す。
Figure 2022534067000134
上記表から、体外生物活性スクリーニングにより、スタウロスポリン(Staurosporine)を対照品とし、本願で合成された化合物は、野生型RETキナーゼに対していずれも優れた抑制能力を有し、RETキナーゼ活性の調節またはRET関連疾患の治療のための薬物への開発が有望であることがわかる。そして、化合物C7および比較例C32の活性データから、シアノ基の位置の化合物の野生型RETに対する抑制活性への影響が大きいことがわかる。
試験例2 細胞抗増殖実験
一．実験材料
RPMI-1640はBIから購入された。
Fetal bovine serumはBIから購入された。
CellTiter-GloRはPromegaから購入された。
ジメチルスルホキシド(DMSO)はTCIから購入された。
BaF3細胞はRIKEN BRC CELL BANKから購入された。
Ba/F3-KIF5B-RET、Ba/F3-KIF5B-RET-V804LおよびBa/F3-KIF5B-RET-V804M細胞は合肥中科普瑞昇生物医薬科技有限公司によって構築された。
Ba/F3-KIF5B-RET、Ba/F3-KIF5B-RET-V804LおよびBa/F3-KIF5B-RET-V804Mの培地：RPMI-1640+10％FBS+1％P/S。
マイクロプレートリーダー：Molecular Devices
二．実験方法
1．化合物の希釈
DMSOで1000×化合物溶液を調製し、生長培地で化合物を20倍の最終濃度に希釈し、2μlの1000×cpd、98μlｎ生長媒体を添加した。
2．細胞の接種
浮遊細胞を下に回転させ、生長培地で再生させた後、細胞カウンターで計数した。細胞浮遊液を生長培地で所要の濃度に希釈した。95μLの細胞浮遊液を96ウェルプレートに移した。5μLの20×化合物を95ウェルプレートに入れ、最終的に各ウェルのDMSO濃度を0.1％にした。37℃、5％ CO2で72 hインキュベートした。
3．測定
測定前に、測定プレートを室温に平衡化し、各ウェルに50μlのCellTiter-GloR試薬を入れ、シェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、Paradigmで記録した。
三．データ解析
細胞活性は、式：細胞活性(CV％)= (RLU化合物-RLUブランク)/(RLU対照-RLUブランク)×100％で計算し、Graphpad 7.0ソフトによって解析し、相応するIC50データを計算し、表2に示す。
Figure 2022534067000135
 表2から、本発明の化合物、特に化合物C15およびC26は、Ba/F3（WT-RET、RET-V804LおよびRET-V804M）に対して良い抑制効果を有することがわかる。
試験例3 薬物代謝試験
SDラットに単回の静脈および胃内投与でBLU-667、化合物C2、化合物C4および化合物C8という4つの小分子化合物を投与し、異なる時点で血液サンプルを採取し、被験物を投与されたラットの血漿中薬物濃度を測定して関連薬物動態学パラメーターを計算した。
1．被験サンプル溶液の調製
被験品投与溶液の調製は蘇州大学薬学院によって完成された。調製方法は以下の通りである。
番号がBLU-667、C2、C4、C8の化合物の溶媒は、10％NMP+49％PEG400+1％Tween80+40％水である。具体的な調製方法は、それぞれ適量の被験物を秤量し、それぞれ10％NMP+49％PEG400+1％Tween80+40％水に溶解させ、ボルテックスで均一に混合し、使用に備えた。
2．被験品溶液の分析
調製された被験品溶液は本実験機構の分析部署によってLC-MS/MSで検出・分析された。
3．動物の受け取りと適応
健康の雄SDラットを当該研究に使用したが、動物の体重は150～200 gであった。すべての動物は投与前に断食し、投与後4時間から摂食を再開させた。
4．動物の薬物投与
投与の情報を表3に示す。
Figure 2022534067000136
5．サンプルの採取と処理
採血時点：
静脉投与（1、3、5群）：投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、12および24h。（≦2 hの時点は±2 minで、ほかの各時点は±15 minである。）
経口投与：（2、4、6、7群）：投与後0.25、0.5、1、2、4、8、12および24h。（≦2 hの時点は±2 minで、ほかの各時点は±15 minである。）
各動物は毎回頚静脈から血液を約0.1 mL採取し、EDTAまたはヘパリンナトリウムで抗凝血剤とした。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、遠心で血漿を分離した(遠心条件：5000回/分間、6分間、4℃)。
ラットの血漿サンプルは実験機構の分析部署によってLC-MS/MSで分析された。
6．薬物動態学的分析
薬物の血中薬物濃度のデータから薬物動態学計算ソフトWinNonlinの非コンパートメントモデルでそれぞれ被験品の薬物動態学のパラメーターAUC0→t、AUC0→∞、MRT0→∞、Cmax、Tmax、Vss、F、CLおよびT1/2ならびにその平均値と標準偏差を算出した。
7．実験結果
SDラットの静脈注射および単回の胃内投与でBLU-667、化合物C2、化合物C4および化合物C8を投与された後の血漿におけるBLU-667、化合物C2、化合物C4および化合物C8の主な薬物動態学パラメーターを表3に示す。
Figure 2022534067000137
表3から、本願の化合物は良い薬物代謝を有し、特に化合物C4は、最大血中薬物濃度(Cmax)および血漿暴露量AUCが対照化合物に対して3～4倍および2～3倍増加したことがわかるため、本発明の化合物はより良い生物利用能を有し、さらにRETキナーゼ活性の調節またはRET関連疾患の治療のための薬物として開発する可能性がある。
以上の記述は本発明の実施例にすぎず、それによって本発明の特許の範囲が制限されることがなく、本発明の明細書の内容で行われる同等効果の変換、あるいはほかの関連技術分野における直接または間接の応用は、いずれも本発明の特許の保護範囲内に含まれる。

Claims (14)

  1. RETキナーゼ阻害剤としての化合物であって、該化合物は式I’の化合物である、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000138
     （ただし、
    R1は置換または無置換の5-6員ヘテロシクリル基または5-6員ヘテロアリール基で、前記置換とは任意に1個または複数個のR2で置換されることである。
    X3は、O、NR8、CR9R10、
    Figure 2022534067000139
     から選ばれ、ここで、R8およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
    W環は置換または無置換のヘテロシクリレン基またはヘテロアリーレン基で、前記置換とは任意に0～2個のR5で置換されることである。
    環Q1は、任意に、3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。環Q1における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
    X5は、C(O)、S(O)、S(O)2、
    Figure 2022534067000140
     X6は、CR9、N、Oから選ばれる。
    R2は、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
    Aは、任意に、3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。A環における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
    R3は、任意に、水素、重水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
    R4は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。
    R5は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。
    R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
    Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
    mは0、1、2、3、4、5または6である。
    nは0または1である。
    限定条件は、環Wが置換または無置換の6員ヘテロアリール基である場合、環WはX4で置換され、ここで、X4は、CN、
    Figure 2022534067000141
     から選ばれ、
    かつQ1はQ1環における炭素原子のみを介して環Wと連結していることである。）
  2. 式（II）、式（III）または式（IV）で表される構造を有する、請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000142
     （ただし、
    Aは任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。
    環Q1は任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。環Q1における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。式（II）において、Q1はQ1環における炭素原子のみを介して環Bと連結している。
    R1は任意に以下の構造から選ばれる一つである。
    Figure 2022534067000143
     R2は任意に水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されており、
    R3は任意に水素、重水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
    Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
    X1、X2はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれる。
    X3はO、NR8、CR9R10、
    Figure 2022534067000144
     から選ばれ、ここで、R8およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
    X4はCN、
    Figure 2022534067000145
     から選ばれる。
    X5はC(O)、S(O)、S(O)2、
    Figure 2022534067000146
     から選ばれる。
    X6はCR9、N、Oから選ばれる。
    R4、R5はそれぞれ独立に任意に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。R6およびR7はそれぞれ独立にC1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
    環Q2は任意に5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる、環Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
    mは0、1、2、3、4、5または6である。
    nは0または1である。）
  3. 式（2）、式（3）または式（4）で表される構造を有する、請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000147
    Figure 2022534067000148
     （ただし、
    Aは任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。
    環Q1は任意に3～7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる。環Q1における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。式（2）において、Q1はQ1環における炭素原子のみを介して環Bと連結している。
    R1は任意に以下の構造から選ばれる一つである。
    Figure 2022534067000149
    Figure 2022534067000150
     R2は任意に水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されており、
    R3は任意に水素、重水素、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6ヘテロアルキル基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は任意にかつ独立に0～5個のRaで置換されている。
    Raは任意にC1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれる。
    X1、X2はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれる。
    R4、R5はそれぞれ独立に任意に水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-(C1～C6アルキレン)-C(O)R6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2-N(R6)(R7)、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2R6、-(C1～C6アルキレン)-S(O)2-N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)-C(O)OR7、-(C1～C6アルキレン)-N(R6)-C(O)R7、-N(R6)S(O)2R7および-P(O)(R6)(R7)から選ばれる。ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されている。R6およびR7はそれぞれ独立にC1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロキシル基、アラルキル基、C3～C6ヘテロシクロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキルアミノ基から選ばれる。
    環Q2は任意に5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれる、環Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
    mは0、1、2、3、4、5または6である。）
  4. W環は、
    Figure 2022534067000151
    Figure 2022534067000152
     からなる群から選ばれる、請求項1に記載前記の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    （ただし、
    Figure 2022534067000153
     単結合または二重結合である。
    R12は、独立に、H、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる。
    各Y1、Y2、Y3は、独立にN、O、CR13、NR17、CR13R14から選ばれる。
    R13、R14、R15、R16は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれるか、あるいはR13およびR14はそれに連結したC原子とともにカルボニル基（C=O）を形成しているか、あるいはR15およびR16はそれに連結したC原子とともにカルボニル基（C=O）を形成している。
    R17は、H、C1～C6アルキル基から選ばれる。）
  5. 式2’で表される構造を有する、請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000154
     （ただし、
    Figure 2022534067000155
     単結合または二重結合である。
    各R17は、独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる。
    fは0、1、2、3、4、5、6、7、8または9である。
    R1、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は請求項1に記載の通りである。X1、X2の定義は請求項2に記載の通りである。）
  6. 式3’で表される構造を有する、請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000156
     （ただし、
    Figure 2022534067000157
     単結合または二重結合である。
    Figure 2022534067000158
     単結合である場合、Y4は、NまたはCR17から選ばれ、
    Figure 2022534067000159
     二重結合である場合、Y4はCである。
    各R17は、独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる。
    fは0、1、2、3、4、5、6、7、8または9である。
    pは0、1、2、3である。
    R1、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は請求項1に記載の通りである。X2、Q2の定義は請求項2に記載の通りである。）
  7. 式4’で表される構造を有する、請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000160
     （ただし、
    Figure 2022534067000161
     単結合または二重結合である。
    Figure 2022534067000162
     単結合である場合、Y4は、NまたはCR17から選ばれ、
    Figure 2022534067000163
     二重結合である場合、Y4はCである。
    各R17は、独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる。
    fは0、1、2、3、4、5、6、7、8または9である。
    pは0、1、2、3である。
    R1、R2、R3、R4、Aおよびmの定義は請求項1に記載の通りである。X2、Q2の定義は請求項2に記載の通りである。）
  8. 式5’または6’で表される構造を有することを特徴とする、請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000164
     （ただし、X2、X7、X8、X9、X10はそれぞれ独立にNまたはCR5から選ばれ、かつX7、X8の少なくとも一つがNである。
    R5は、それぞれ独立に、任意に、水素、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1～C6ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基はそれぞれ独立に0～5個のRaで置換されており、Raは、任意に、C1～C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選ばれ、環Q2は、任意に、5員、6員または7員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロ芳香環、スピロ環または架橋環から選ばれ、かつ0～3個のヘテロ原子を含んでもよく、ヘテロ原子は任意にN、O、Sから選ばれ、Q2における任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトン基、アミノ基、C1～C6アルキル基、C1～C6ハロアルキル基、C1～C6チオアルキル基、C1～C6アルコキシ基、C1～C6ヘテロアルキル基、C1～C6アルキルアミノ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C8シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されてもよい。）
  9. 任意に、以下の構造で表される化合物から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022534067000165
    Figure 2022534067000166
    Figure 2022534067000167
    Figure 2022534067000168
    Figure 2022534067000169
  10. 薬学的に許容される塩は無機酸塩または有機酸塩が好ましく、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩から選ばれ、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  11. 治療有効量の請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
  12. RETキナーゼ阻害剤の薬物の製造における請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  13. RETキナーゼの活性の調節またはRET関連疾患の治療のための薬物の製造における請求項1に記載の式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  14. RET関連疾患は癌を含むことを特徴とする請求項13に記載の使用。
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