CN113943251A - 双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途 - Google Patents

双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途，结构如式(I)所示。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。

Description

双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物及其医药用途
技术领域
本申请涉及双环庚烯基氨基取代的氮杂芳环类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体4(Fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)是FGF的酪氨酸激酶受体，参与多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、分化、迁移、代谢和胆汁酸生物合成等。近期的诸多研究证实FGFR4水平的升高与癌症的发生和进展密切关联，FGFR4成为开发新型抗癌疗法的热门靶标。
目前，在研的FGFR4选择性抑制剂已有部分进入临床阶段，如FGF-401、H3B-6527、BLU554、BLU9931等，具体结构如下：
Figure BDA0003166121790000011
其中，H3B-6527相关研究表明，FGFR4关键位点V550L或V550突变导致的耐药性使得疗效降低或失效，如何突破这些导致耐药的基因突变的限制将成为下一阶段FGFR4抑制剂研究的重点。
发明详述
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，
Figure BDA0003166121790000021
其中，
W选自N或CH；
X选自N或CRa；
Y选自N或CRb；
Z选自N或CRc；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
R1、R2各自独立地选自H、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、或卤代C1-4烷基；
R3选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个Rd1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：3-12元环烷基、3-10元环烷基-C1-3烷基、4-12元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C1-3烷基、4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基、3-7元环烷基取代的4-7元杂环烷基、或4-7元杂环烷基取代的3-7元环烷基；
每个Rd1各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-OH、-NH2、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
每个Rd2各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷基氧基-C1-3烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、或二C1-3烷基氨基-C1-3烷基；
或者R3、Rb连接在一起形成任选地被一个或多个Re取代的如下基团：3-12元环烯、6-10元芳环、4-12元杂环、或4-8元杂芳环；
每个Re各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
R4选自H、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，W选自N。在一些实施方案中，W选自CH。
在一些实施方案中，X选自CRa；Y选自CRb；Z选自CRc。
在一些实施方案中，X、Y和Z中有一个选自N。在一些实施方案中，X选自N；Y选自CRb；Z选自CRc。在一些实施方案中，X选自CRa；Y选自N；Z选自CRc。在一些实施方案中，X选自CRa；Y选自CRb；Z选自N。
在一些实施方案中，X、Y、Z中有两个选自N。在一些实施方案中，X选自CRa；Y选自N；Z选自N。在一些实施方案中，X选自N；Y选自CRb；Z选自N。在一些实施方案中，X选自N；Y选自N；Z选自CRc。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，Ra选自H、或卤素。在一些实施方案中，Ra选自H、F、Cl、或Br。在一些实施方案中，Ra选自H、或F。在一些实施方案中，Ra选自H。
在一些实施方案中，Rb选自H、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基。在一些实施方案中，Rb选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基。在一些实施方案中，Rb选自H。
在一些实施方案中，Rc选自H、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基。在一些实施方案中，Rc选自H、F、Cl、甲基、或甲氧基。在一些实施方案中，Rc选自H。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc选自H。
在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基、卤代甲基、或卤代乙基。在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、甲基、或-CD3。在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、或甲基。在一些实施方案中，R1、R2均为H。
在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：3-12元环烷基、3-10元环烷基-C1-3烷基、4-12元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C1-3烷基、或4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的二C1-6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：4-12元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C1-3烷基、或4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的如下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、或甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：5-9元环烷基、5-9元环烷基甲基、5-9元杂环烷基、5-9元杂环烷基甲基、或被一个4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的乙基或甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：
Figure BDA0003166121790000041
Figure BDA0003166121790000042
在一些实施方案中，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：
Figure BDA0003166121790000043
Figure BDA0003166121790000044
在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、甲氧基、乙氧基、-OCF3、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、甲氧基、乙氧基、-OCF3、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、甲氧基、乙氧基、-OCF3、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基。在一些实施方案中，每个Rd1各自独立地选自甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd2各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基-C1-3烷基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基-C1-3烷基、乙基氨基-C1-3烷基、二甲基氨基-C1-3烷基、或二乙基氨基-C1-3烷基。
在一些实施方案中，每个Rd2各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、-OCF3、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、或甲基乙基氨基甲基。
在一些实施方案中，每个Rd2各自独立地选自氧代、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基。
在一些实施方案中，每个Rd2各自独立地选自氧代、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、甲氧基、甲基氨基、或二甲基氨基。
在一些实施方案中，R3选自如下基团：
Figure BDA0003166121790000051
Figure BDA0003166121790000052
Figure BDA0003166121790000061
在一些实施方案中，R3选自如下基团：
Figure BDA0003166121790000062
Figure BDA0003166121790000063
在一些实施方案中，R3选自如下基团：
Figure BDA0003166121790000064
Figure BDA0003166121790000065
在一些实施方案中，R3、Rb连接在一起形成任选地被一个或多个Re取代的3-12元环烯或4-12元杂环烯。在一些实施方案中，R3、Rb连接在一起形成任选地被一个或多个Re取代的3-7元环烯。在一些实施方案中，R3、Rb连接在一起形成任选地被一个或多个Re取代的以下环烯：环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、或环庚烯。
在一些实施方案中，每个Re各自独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，每个Re各自独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、甲基、氟代甲基、甲氧基、氟代甲氧基、甲基氨基、或二甲基氨基。
在一些实施方案中，Re选自二甲基氨基。
在一些实施方案中，R4选自H、氘、F、Cl、Br、或C1-3烷基。在一些实施方案中，R4选自H、氘、F、Cl、Br、或甲基。在一些实施方案中，R4选自H、或F。在一些实施方案中，R4选自H。
在一些实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴。在一些实施方案中，所述卤素选自氟。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个选自氟、氯、溴的卤素取代。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有2个N原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环含有1个或2个选自N或O的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环含有1个N原子。在一些实施方案中，所述杂环含有2个N原子。在一些实施方案中，所述杂环含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个或6个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、或3个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、或2个。
在一些实施方案中，所述“C1-6”选自“C1-4”。在一些实施方案中，所述“C1-4”选自“C1-3”或“C1-2”。在一些实施方案中，所述“C1-3”选自“C1-2”。
在一些实施方案中，所述“3-10元”选自“5-9元”。
在一些实施方案中，所述“4-10元”选自“4-10元”或“5-9元”。
在一些实施方案中，所述“4-10元”选自“5-9元”。
在一些实施方案中，所述“4-7元”选自“5-6元”。
本申请涉及式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，
Figure BDA0003166121790000081
其中，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z如上定义。
本申请还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物：
Figure BDA0003166121790000082
Figure BDA0003166121790000091
Figure BDA0003166121790000101
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)或式(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物FGFR4相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)或式(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)或式(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物在制备治疗FGFR4相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(I)或式(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物在治疗FGFR4相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及治疗FGFR4相关疾病的式(I)或式(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述FGFR4相关疾病优选为癌症。
在本申请的一些实施方案中，所述癌症是肝癌。
本申请的化合物实现了FGFR1和FGFR4之间的选择性抑制，并且对于FGFR4或FGFR4V550L突变体有着较好的抑制活性；此外，本申请的化合物有良好的吸收、代谢性质，能满足成药需求。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure BDA0003166121790000111
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2，其中的烷基可以相同，也可以不相同。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基。
术语“烷硫基”指-S-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“环烯基”或“环烯”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环”或“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元环。杂环的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元环。4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,3-氮杂氧杂环庚烷、1,4-氮杂氧杂环庚烷、1,3-氮杂硫杂环庚烷、1,4-氮杂硫杂环庚烷、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷。
术语“芳基”或“芳环”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”或“杂芳环”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例示性的氘代化合物如下所示，但不限于此：
Figure BDA0003166121790000151
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：
Figure BDA0003166121790000152
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.
当W选自CH时，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1来制备：
Figure BDA0003166121790000161
以化合物1为原料，经取代反应生成化合物2，随后还原得到化合物3，化合物3经偶联反应得到化合物4，再脱Boc保护基得到化合物5，最后与相应的酰卤化合物反应得到式(I)化合物。
本申请采用下述缩略词：
Me代表甲基；Boc代表叔丁氧羰基；TFA代表三氟醋酸；DMSO代表二甲基亚砜。
化合物经人工或者
Figure BDA0003166121790000162
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本文已详细描述了本申请，并公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和范围的情况下针对本申请的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。
本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
制备例1
中间体I：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000171
步骤一：(1S，2S，3R，4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003166121790000172
25mL单口瓶中，依次加入(1R，2R，5S，6S)-4-氧代-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬-7-烯-3-甲酸叔丁酯(1.5g)，甲醇(15mL)及甲醇钠(0.413g)，室温搅拌反应1小时。反应液倒入水(50mL)中，加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到标题化合物1.367g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.21-6.17(m,2H),3.77(t,J＝8.5Hz,1H),3.53(s,3H),2.84(brs,1H),2.57(brs,1H),2.47(d,J＝8Hz,1H),2.11(d,J＝8.5Hz,1H),1.40-1.38(m,1H),1.37(s,9H).MS(ESI)m/z:290.4[M+Na]+.
步骤二：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯三氟醋酸盐
Figure BDA0003166121790000173
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.2g)，二氯甲烷(5mL)及三氟醋酸(1.480g)，室温搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，向残余物中加入甲基叔丁基醚(20mL)，打浆，过滤，得到标题化合物0.184g。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,3H),6.33-6.30(m,1H),6.24-6.19(m,1H),3.66(s,3H),3.25(d,J＝8Hz,1H),3.05(brs,1H),2.92(brs,1H),2.62(d,J＝9.5Hz,1H),2.02(d,J＝9.5Hz,1H),1.47(d,J＝9.5Hz,1H).MS(ESI)m/z:168.4[M+H]+.
步骤三：(1S，2S，3R，4R)-3-((5-氨基甲酰基-2-氯吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003166121790000181
50mL单口瓶中，依次加入4,6-二氯烟酰胺(0.3g)，(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯三氟醋酸盐(0.663g)，N,N'-二异丙基乙胺(1.015g)及N-甲基吡咯烷酮(7mL)，氮气氛围下，加热至100℃反应24小时。反应液倒入水(50mL)中，加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到标题化合物0.314g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝9Hz,1H),8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.46(s,1H),6.87(s,1H),6.28-6.24(m,2H),3.98(t,J＝8.5Hz,1H),3.33(s,3H),2.97(brs,1H),2.75-2.71(m,2H),1.98(d,J＝9Hz,1H),1.58(d,J＝9Hz,1H).MS(ESI)m/z:322.2[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003166121790000182
100mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((5-氨基甲酰基-2-氯吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.3g)，伯吉斯试剂(0.555g)和二氯甲烷(12mL)，室温搅拌反应6小时。反应液倒入水(50mL)中，加入二氯甲烷(50mL)萃取。有机相分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到标题化合物0.237g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.10-6.84(m,2H),6.32-6.25(m,2H),4.03(s,1H),3.37(s,3H),2.99(brs,1H),2.90(brs,1H),2.76(d,J＝7.5Hz,1H),2.13(d,J＝9Hz,1H),1.54(d,J＝9.5Hz,1H).MS(ESI)m/z:304.0[M+H]+.
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
Figure BDA0003166121790000183
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.2g)，四氢呋喃(4mL)，甲醇(1mL)及2N氢氧化钠水溶液(0.105g)，室温搅拌反应4小时。反应液直接浓缩，残余物以1N盐酸溶液调节pH至酸性，加入乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到标题化合物0.148g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.65(s,1H),8.34(s,1H),7.33(s,1H),6.97(s,1H),6.31-6.23(m,2H),3.92(brs,1H),2.99(brs,1H),2.85(brs,1H),2.63(d,J＝8Hz,1H),2.04(d,J＝8.5Hz,1H),1.49(d,J＝9.5Hz,1H).MS(ESI)m/z:289.95[M+H]+.
步骤六：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000191
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(0.05g)，二氯甲烷(1mL)和草酰氯(0.033g)，室温搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，残余物以二氯甲烷(2mL)溶解，冰浴下向其中滴加氨水(0.085g)，升至室温搅拌反应1小时。过滤，得到标题化合物0.039g。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.07(d,J＝7Hz,1H),7.43(s,1H),6.51(s,1H),6.36-6.33(m,1H),6.32-6.29(m,1H),6.02(s,1H),3.57(t,J＝7.5Hz,1H),3.08(brs,1H),2.83(brs,1H),2.48(d,J＝8Hz,1H),2.20(d,J＝9.5Hz,1H),1.62(d,J＝9.5Hz,1H).MS(ESI)m/z:288.96[M+H]+.
实施例1
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000192
步骤一：(5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，依次将N，N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-氟苯胺(2.2g)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.631g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至120℃反应9小时。反应液倒入水(200mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到标题化合物1.85g。MS(ESI)m/z:339.01[M+H]+.
步骤二：(2-氨基-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
250mL单口瓶中，依次加入(5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g)，乙醇(100mL)，四氢呋喃(20mL)，氯化铵(14.23g)和锌粉(5.22g)，室温搅拌反应1小时。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.9g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),6.84(s,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.52-6.48(m,1H),3.42(t,J＝7Hz,2H),3.02(t,J＝7Hz,2H),2.73(s,3H),2.68(s,6H),1.46(s,9H).(活泼氢未出峰)。
步骤三：(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.2g)，(2-氨基-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.320g)，碳酸钠(0.220g)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(0.074g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.063g)，1,4-二氧六环(4mL)和水(0.1mL)，氮气氛围下，加热至100℃反应11小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.331g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.37(d,J＝7Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.50-6.46(m,1H),6.29-6.27(m,1H),6.07-6.03(m,1H),6.56(s,1H),3.43-3.37(m,2H),3.31-3.27(m,1H),2.90(s,3H),2.84(brs,1H),2.69(brs,1H),2.47(d,J＝8Hz,1H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H),2.19(s,6H),2.01(d,J＝8.5Hz,1H),1.43(s,9H),1.37(d,J＝9Hz,1H).MS(ESI)m/z:561.22[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g)，二氯甲烷(7mL)和三氟醋酸(4.39g)，室温搅拌反应1小时。冰浴下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，加入二氯甲烷(20mL)萃取。有机相分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.182g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝9Hz,1H),6.29-6.26(m,1H),6.17-6.13(m,1H),6.05-5.99(m,2H),5.48(s,1H),4.65(s,2H),3.41-3.36(m,2H),3.27-3.22(m,1H),2.85-2.82(m,4H),2.72(brs,1H),2.49-2.44(m,3H),2.26(s,6H),2.00(d,J＝8.5Hz,1H),1.37(d,J＝9Hz,1H).MS(ESI)m/z:461.26[M+H]+.
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.17g)溶解于四氢呋喃(9mL)，然后向其中依次滴加吡啶(0.058g)和丙烯酰氯(0.040g)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.054g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.59-6.55(m,1H),6.52-6.46(m,1H),6.29-6.26(m,1H),6.24-6.19(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.73-5.69(m,1H),5.59(s,1H),3.43-3.38(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.90(s,3H),2.83(s,1H),2.65(s,1H),2.46(d,J＝8Hz,1H),2.39(t,J＝7Hz,2H),2.18(s,6H),2.00(d,J＝8.5Hz,1H),1.36(d,J＝9Hz,1H).MS(ESI)m/z:515.22[M+H]+.
实施例2
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000221
步骤一：(5-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，依次将N,N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-氟苯胺(2.0g)，(1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(2.235g),N,N-二异丙基乙胺(3.63g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至120℃反应9小时。反应液倒入水(200mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到标题化合物0.96g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.6Hz,1H),6.33(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),2.66(dd,J＝11.1,2.3Hz,2H),2.35(dd,J＝11.0,1.7Hz,2H),2.20(s,3H),2.07(d,J＝7.3Hz,1H),2.00–1.98(m,1H),1.60(s,2H),1.53(s,9H),1.42(s,2H).MS(ESI)m/z:363.20[M+H]+.
步骤二：(2-氨基-5-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
250mL单口瓶中，依次加入(5-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g)，乙醇(40mL)，四氢呋喃(8mL)，氯化铵(6.6g)和锌粉(2.4g)，室温搅拌反应1小时。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.4g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.76–6.63(m,1H),6.39(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),4.19(dd,J＝4.8,2.5Hz,2H),3.32(d,J＝11.8Hz,2H),3.06(d,J＝11.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.53(d,J＝8.2Hz,2H),2.16(dd,J＝9.0,4.6Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(s,2H).MS(ESI)m/z:333.3[M+H]+.
步骤三：(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
25mL单口瓶中，依次加入(2-氨基-5-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.253g)，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.200g)，碳酸钠(0.220g)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(0.074g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.063g)，1,4-二氧六环(4mL)和水(0.1mL)，氮气氛围下，加热至100℃反应11小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.18g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.65–7.56(m,1H),7.47(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.36(s,1H),6.20(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),6.05(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),5.98(s,1H),5.28(s,1H),4.22(s,2H),3.35(td,J＝8.1,1.9Hz,1H),2.97(d,J＝2.6Hz,1H),2.65(s,1H),2.60(d,J＝2.3Hz,1H),2.59–2.53(m,1H),2.48(d,J＝1.6Hz,1H),2.46(d,J＝1.6Hz,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.19(s,3H),2.16(d,J＝9.3Hz,1H),2.05–1.93(m,4H),1.52–1.49(m,1H),1.47(s,9H).MS(ESI)m/z:585.26[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺的制备
25mL单口瓶中，依次加入(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(170mg)，二氯甲烷(7mL)和三氟醋酸(4.39g)，室温搅拌反应1小时。冰浴下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，加入二氯甲烷(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到标题化合物0.12g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.9Hz,2H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.30–6.21(m,2H),6.10(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.04(dd,J＝5.9,3.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.61(s,2H),4.07(s,2H),3.25(t,J＝7.8Hz,1H),2.77(dd,J＝67.5,2.7Hz,2H),2.45(dd,J＝12.4,9.2Hz,3H),2.31(t,J＝10.3Hz,2H),2.07(s,3H),2.00(d,J＝9.0Hz,1H),1.91-1.76(m,4H),1.36(d,J＝8.8Hz,1H).MS(ESI)m/z:485.25[M+H]+
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺的制备
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((1R，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(90mg)溶解于四氢呋喃(4mL)，然后向其中依次滴加吡啶(0.029g)和丙烯酰氯(0.018g)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.028g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.14(s,2H),9.88(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.81(s,1H),7.34(s,1H),7.28-7.22(m,1H),6.78(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.58(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.17(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),5.85(s,1H),5.77-5.69(m,1H),4.37(s,2H),2.84(d,J＝3.0Hz,1H),2.67(d,J＝29.2Hz,4H),2.50(s,3H),2.22(s,2H),2.03(d,J＝8.8Hz,3H),1.38(d,J＝9.0Hz,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,1H),1.28(t,J＝3.7Hz,1H).
MS(ESI)m/z:539.23[M+H]+.
实施例3
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺-4-(4-乙基-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000241
步骤一：N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺
500mL单口瓶中，依次加入4-溴-2-硝基苯胺(18g)、醋酸(135mL)及醋酸酐(12.70g)，将混合物加热至100℃反应5小时。反应液倒入水(1000mL)中，过滤，得到标题化合物20g。MS(ESI)m/z:258.82[M+H]+.
步骤二：7-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯的制备
250mL单口瓶中，依次加入N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺(5g)，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(4.10g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.767g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.234g)，碳酸钠(18.41g)和甲苯(100mL)，氮气氛围下，加热至120℃反应5小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物3.8g。MS(ESI)m/z:391.44[M+H]+.
步骤三：N-(2-硝基-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)乙酰胺
250mL单口瓶中，依次加入7-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(3.8g),二氯甲烷(60mL)和三氟醋酸(44.4g)，室温搅拌反应1小时。冰浴下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，加入二氯甲烷(60mL)萃取。有机相分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到标题化合物2.8g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),3.27–3.06(m,4H),2.99(s,2H),2.25(s,3H),0.78–0.68(m,2H),0.62(t,J＝5.6Hz,2H).MS(ESI)m/z:291.11[M+H]+.
步骤四：N-(4-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-硝基苯基)乙酰胺
250mL单口瓶中，依次加入N-(2-硝基-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)乙酰胺(3.2g)，甲醇(100mL),乙醛(40％水溶液)(12.14g),氰基硼氢化钠(1.385g)和醋酸(1.324g)，室温搅拌反应4小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到标题化合物3.3g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.19(d,J＝9.3Hz,1H),3.37–3.08(m,4H),2.94(s,2H),2.76(q,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.82–0.73(m,2H),0.65–0.53(m,2H).MS(ESI)m/z:319.05[M+H]+.
步骤五：4-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-硝基苯胺
250mL单口瓶中，依次加入N-(4-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-硝基苯基)乙酰胺(3.3g)，乙醇(100mL)和2M氢氧化钾溶液(22.28mL)，加热至90℃反应3小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物2g。
MS(ESI)m/z:277.09[M+H]+.
步骤六：(1S，2S，3R，4R)-3-((5-氰基-2-((4-(4-乙基-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-基)-2-硝基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
15mL封管中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(220mg)，4-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-硝基苯胺(232mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(34.9mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(41mg)，碳酸钠(242mg)，水(0.8mL)和1,4-二氧六环(3.2mL)，氮气氛围下，加热至100℃反应6小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物300mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.27(m,2H),6.91(s,1H),6.29-6.06(m,3H),5.75(s,1H),4.31(s,1H),3.24-3.12(m,2H),3.10-2.96(m,4H),2.76(s,1H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.53-2.52(m,1H),2.40(d,J＝8.2Hz,1H),2.16(s,1H),1.35(d,J＝8.6Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.59(d,J＝16.3Hz,4H).MS(ESI)m/z:529.61[M+H]+.
步骤七：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-(4-乙基-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺的制备
100mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((5-氰基-2-((4-(4-乙基-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-基)-2-硝基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(300mg)，四氢呋喃(10mL)，乙醇(10mL)，氯化铵(602mg)和锌粉(371mg)，室温搅拌反应1小时。过滤，浓缩，得到标题化合物粗品250mg，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:499.24[M+H]+.
步骤八：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺-4-(4-乙基-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-(4-乙基-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(250mg)溶解于二氯甲烷(2.5mL)，向其中依次滴加吡啶(79mg)和丙烯酰氯(59mg)，0℃下搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物20mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),7.86(s,1H),7.62(s,1H),7.13–6.93(m,2H),6.60(s,2H),6.32(d,J＝18.7Hz,1H),6.25(s,2H),6.08–5.93(m,2H),5.62(d,J＝9.9Hz,1H),3.34(t,J＝7.9Hz,1H),3.20(d,J＝15.0Hz,4H),3.05(d,J＝11.8Hz,1H),2.96(d,J＝10.3Hz,2H),2.77(t,J＝9.9Hz,2H),2.53(s,1H),2.45(d,J＝7.8Hz,1H),2.12(d,J＝8.9Hz,1H),1.53(d,J＝9.0Hz,1H),1.07(d,J＝14.1Hz,3H),0.77(s,2H),0.64–0.45(m,2H).(活泼氢未出峰)MS(ESI)m/z:553.23[M+H]+.
实施例4
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺-4-吗啉苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000271
步骤一：(5-吗啉-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，依次加入N,N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-氟苯胺(3.3g)，吗啉(3.63g),混合物加热至120℃反应7小时。反应液倒入水(200mL)，加入乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到标题化合物6g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),8.03(s,1H),6.47(d,J＝12.4Hz,1H),3.92-3.71(m,4H),3.52-3.38(m,4H),1.54(s,9H).MS(ESI)m/z:323.94[M+H]+.
步骤二：(2-氨基-5-吗啉苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，将(5-吗啉-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g)溶解于乙醇(15mL)中，然后加入Pd/C(钯碳,700mg)，氢气氛围下，室温搅拌反应12小时。硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物0.75g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝11.2Hz,2H),3.88-3.75(m,4H),3.15-2.95(m,4H),1.52(s,9H).活泼氢未出峰。MS(ESI)m/z:294.02[M+H]+.
步骤三：(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-吗啉苯基)氨基甲酸叔丁酯
15mL封管中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(200mg)，(2-氨基-5-吗啉苯基)氨基甲酸叔丁酯(224mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(63.4mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(120mg)，碳酸钠(220mg)，水(1mL)和1,4-二氧六环(5mL)，氮气氛围下，加热至100℃反应11小时。反应液直接浓缩，浓缩所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物0.35g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.75(d,J＝15.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.68–6.46(m,2H),6.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.13–5.87(m,2H),3.94–3.81(m,4H),3.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.29–3.17(m,4H),2.97(s,1H),2.64(s,1H),2.40(d,J＝8.1Hz,1H),2.15(d,J＝9.3Hz,1H),1.79(s,2H),1.45(s,9H).MS(ESI)m/z:546.18[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-吗啉苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g)，二氯甲烷(7mL)和三氟醋酸(6.583g)，室温搅拌反应1小时。冰浴下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，加入二氯甲烷(20mL)萃取。有机相分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.15g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(s,1H),6.29(d,J＝2.9Hz,1H),6.22(d,J＝11.2Hz,1H),6.05(d,J＝8.1Hz,1H),5.53(s,1H),4.77(s,2H),3.80–3.61(m,5H),3.3-3.25(m,1H),3.06–2.96(m,4H),2.84(s,1H),2.73(s,1H),2.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.01(d,J＝8.6Hz,1H),1.40–1.35(m,1H).MS(ESI)m/z:446.52[M+H]+.
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺-4-吗啉苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.17g)溶解于四氢呋喃(20mL),然后向其中依次滴加吡啶(0.053g)和丙烯酰氯(0.040g)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.025g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(dd,J＝29.6,9.3Hz,2H),6.29(dd,J＝30.8,20.1Hz,3H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(d,J＝2.6Hz,1H),5.62(d,J＝10.3Hz,1H),3.97–3.73(m,4H),3.32(d,J＝16.1Hz,1H),3.30–3.07(m,4H),2.95(s,1H),2.55(s,1H),2.46(d,J＝8.2Hz,1H),2.11(d,J＝9.2Hz,1H),1.53(d,J＝9.2Hz,1H).(活泼氢未出峰)MS(ESI)m/z:500.20[M+H]+.
实施例5
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000291
步骤一：(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，依次将N，N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-氟苯胺(2g)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(1.417g)、N,N'-二异丙基乙胺(1.813g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至120℃反应12小时。反应液倒入水(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到标题化合物1.52g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.13(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.49(dd,J1＝9.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.06(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(d,J＝14.0Hz,1H),3.17-3.12(m,3H),2.78(t,J＝11.5Hz,1H),2.34-2.29(m,1H),2.19(q,J＝9.0Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.82-1.77(m,1H),1.54(s,9H),1.51-1.48(m,1H).MS(ESI)m/z:363.15[M+H]+.
步骤二：(2-氨基-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
250mL单口瓶中，依次加入(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g)，乙醇(60mL)，四氢呋喃(12mL)，氯化铵(13.28g)和锌粉(4.51g)，室温搅拌反应0.5小时。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.683g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),3.57-3.55(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.34(s,2H),3.15(s,2H),2.19-2.06(m,5H),1.52(s,9H).(活泼氢未出峰)
步骤三：(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.2g)，(2-氨基-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.253g)，碳酸钠(0.258g)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(0.112g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.063g)，1,4-二氧六环(8mL)和水(0.2mL)，氮气氛围下，加热至70℃反应12小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.190g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.21(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.02(s,2H),5.27(s,1H),3.84(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(d,J＝11.0Hz,1H),3.34(t,J＝7.8Hz,1H),3.18-3.13(m,2H),2.97(s,2H),2.64-2.58(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.21-2.14(m,3H),1.94–1.78(m,2H),1.51–1.50(m,3H),1.49(s,9H).MS(ESI)m/z:585.30[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g)，二氯甲烷(3mL)和三氟醋酸(1mL)，室温搅拌反应1小时。反应液浓缩得粗品0.165g，直接用于下一步反应。
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.165g)溶解于四氢呋喃(4mL)，向其中滴加丙烯酰氯(0.039g)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.041g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.38(s,1H),7.30-7.25(s,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.54-6.48(m,1H),6.31-6.29(m,1H),6.22(d,J＝17.0Hz,1H),6.13-6.12(m,1H),6.46(s,1H),5.71(s,2H),3.72(d,J＝11.0Hz,1H),3.58(d,J＝11.5Hz,1H),3.12-3.05(m,3H),2.84-2.81(m,2H),2.67(s,1H),2.49-2.47(m,1H),2.07(d,J＝8.5Hz,1H),1.86(s,1H),1.74(s,2H),1.41–1.45(m,3H),1.20–1.16(m,2H).MS(ESI)m/z:539.21[M+H]+.
实施例6
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000311
步骤一：(5-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，依次将N，N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-氟苯胺(1g)、1,4'-联哌啶(0.944g)和N,N-二异丙基乙胺(0.907g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至120℃反应5小时。反应液倒入水(50mL)，析出固体。抽滤，固体以石油醚/乙酸乙酯(6mL，2:1)打浆，得到标题化合物0.755g。MS(ESI)m/z:405.11[M+H]+.
步骤二：(5-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯
250mL单口瓶中，依次加入(5-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g)，乙醇(60mL)，四氢呋喃(12mL)，氯化铵(8.33g)和锌粉(2.83g)，室温搅拌反应0.5小时。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.459g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.51(s,1H),3.57(d,J＝12.5Hz,2H),3.31(s,2H),2.62-2.57(m,2H),2.53(s,4H),2.37-2.32(m,1H),1.88(d,J＝12.5Hz,2H),1.74-1.69(m,2H),1.62-1.57(m,4H),1.51(s,9H),1.46-1.44(m,2H).
步骤三：(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-([1,4'-联哌啶]-1'-基))苯基)氨基甲酸叔丁酯
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.2g)，(5-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.285g)，碳酸钠(0.258g)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(0.112g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.063g)，1,4-二氧六环(8mL)和水(0.2mL)，氮气氛围下，加热至70℃反应12小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.180g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.71(s,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.66-6.64(m,2H),6.46(s,1H),6.22-6.21(m,1H),6.03-6.01(m,2H),5.27(s,1H),3.83-3.81(m,2H),3.35(t,J＝7.8Hz,1H),2.96(s,1H),2.76(d,J＝12.5Hz,2H),2.64(s,1H),2.55(s,4H),2.39(d,J＝8.5Hz,2H),2.15(d,J＝9.0Hz,1H),1.94(d,J＝12.5Hz,2H),1.69(d,J＝12.2Hz,2H),1.62-1.59(m,4H),1.50-1.48(m,3H),1.46(s,9H).MS(ESI)m/z:627.37[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-氨基苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-([1,4'-联哌啶]-1'-基))苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.17g)，二氯甲烷(3mL)和三氟醋酸(1mL)，室温搅拌反应1小时。反应液浓缩得粗品0.189g，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:527.24[M+H]+.
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-氨基苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(0.189g)溶解于四氢呋喃(4mL)，向其中滴加丙烯酰氯(0.034g)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.030g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.79(s,1H),7.41(s,1H),7.30-7.28(m,3H),6.83(dd,J＝9.0Hz,2.0Hz,1H),6.58-6.52(m,1H),6.31-6.29(m,1H),6.23(d,J＝17.0Hz,1H),6.16-6.14(m,1H),5.79(s,1H),5.72(dd,J＝10.0Hz,1.5Hz,1H),3.78(d,J＝12.5Hz,2H),3.38(d,J＝8.0Hz,1H),3.33-3.29(m,2H),2.91-2.85(m,3H),2.73-2.69(m,3H),2.48(s,1H),2.16-2.14(m,2H),2.02(d,J＝8.5Hz,1H),1.80-1.70(m,7H),1.39-1.36(m,3H).MS(ESI)m/z:581.25[M+H]+
实施例7
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基-1-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000331
步骤一：(S)-(5-(3-(二甲氨基)吡咯烷基-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
25mL单口瓶中，依次加入N,N-二叔丁氧羰基-2-硝基-5氟苯胺(2g)、二甲基亚砜(8mL)、(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷(961mg)和N,N-二异丙基乙胺(2.176g)，加热至110℃反应8小时。反应液倒入水(100mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到标题化合物3.0g。MS(ESI)m/z:351.02[M+H]+.
步骤二：(S)-(2-氨基-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
100mL单口瓶中，依次加入(S)-(5-(3-(二甲氨基)吡咯烷基-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3g)，四氢呋喃(10mL)，水(10mL)，氯化铵(9.0g)和锌粉(5.6g)，室温搅拌反应2小时。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝94：6)，得到标题化合物0.44g。MS(ESI)m/z:321.03[M+H]+.
步骤三：(2-((4-(((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
40mL封管中依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(200mg)，(S)-(2-氨基-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(289mg)，1,4-二氧六环(8mL)，水(0.5mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(63.4mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(112mg)，碳酸钠(258mg)，氮气氛围下，加热到90℃反应16小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝93：7)，得到标题化合物0.287g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.41-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),6.36-6.25(m,2H),6.11-6.02(m,1H),5.57(s,1H),3.46-3.38(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.28-3.18(m,1H),3.05(t,J＝8.5Hz,1H),2.85(d,J＝13.6Hz,2H),2.69(d,J＝2.9Hz,1H),2.47(t,J＝8.6Hz,1H),2.23(s,6H),2.17(s,1H),2.04-1.97(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.43(s,9H),1.37(d,J＝9.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:573.24[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基-1-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(2-((4-((((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)氨基)-5-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(270mg)，二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。冰浴下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，加入二氯甲烷(20mL)萃取。有机相分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝89：11)，得到标题化合物0.167g。MS(ESI)m/z:473.4[M+H]+.
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基-1-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基-1-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(20mL)，然后向其中依次滴加吡啶(33.5mg)和丙烯酰氯(22.98mg)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.007g。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.95(s,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.57–6.47(m,1H),6.45–6.24(m,3H),6.14–6.04(m,1H),5.78–5.68(m,1H),5.51(s,1H),3.60–3.53(m,1H),3.49(t,J＝8.7Hz,1H),3.41(d,J＝7.9Hz,1H),3.38–3.33(m,1H),3.19(t,J＝8.6Hz,1H),3.00(m,1H),2.88(s,1H),2.65(s,1H),2.52(d,J＝7.6Hz,1H),2.37(s,6H),2.36–2.26(m,1H),2.11(d,J＝9.1Hz,1H),2.00–1.89(m,1H),1.48(d,J＝9.2Hz,1H).MS(ESI)m/z：527.20[M+H]+.
实施例8
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
Figure BDA0003166121790000351
步骤一：4-氨基-3-硝基苯甲醛
500mL单口瓶中，依次加入4-氟-3-硝基苯甲醛(5.7g)，四氢呋喃(200mL)及氨水(45.0g，50mL)，室温搅拌反应12小时。过滤，得到标题化合物2.1g。MS(ESI)m/z:164.87[M-H]-.
步骤二：4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺
50mL单口瓶中，依次加入4-氨基-3-硝基苯甲醛(0.8g)，二氯甲烷(20mL)，1-甲基哌嗪(0.965g)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.55g)，室温搅拌反应12小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到标题化合物1.084g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.39(s,2H),7.33(d,J＝10.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),3.32(s,2H),2.47-2.19(m,8H),2.14(s,3H).
步骤三：(1S，2S，3R，4R)-3-((5-氰基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(200mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺(225mg)，1,4-二氧六环(8mL)，水(0.5mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(63.4mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(112mg)和碳酸钠(258mg)，氮气氛围下，加热到90℃反应16小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.355g。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.22(d,J＝8.7Hz,1H),8.13–8.06(m,2H),7.63–7.53(m,1H),6.38–6.28(m,3H),3.56(s,2H),2.95(d,J＝2.9Hz,1H),2.86(d,J＝2.8Hz,1H),2.65–2.46(m,9H),2.31(s,3H),2.21(d,J＝9.3Hz,1H),1.62–1.52(m,1H),1.37–1.27(m,1H)。MS(ESI)m/z:503.21[M+H]+.
步骤四：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
25mL单口瓶中，依次加入(1S，2S，3R，4R)-3-((5-氰基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(355mg)，四氢呋喃(3mL)，无水乙醇(3mL)，锌粉(462mg)和氯化铵(749mg)，室温反应0.5小时。过滤，浓缩得到标题化合物0.32g。MS(ESI)m/z:473.21[M+H]+.
步骤五：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
0℃下，(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-氨基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(200mg)溶解于四氢呋喃(20mL)，然后向其中依次滴加吡啶(73.6mg)和丙烯酰氯(49.8mg)，0℃搅拌反应1小时。反应液直接浓缩，得粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物0.045g。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.19(m,1H),6.49–6.26(m,3H),6.19–6.09(m,1H),5.76(d,J＝8.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.50(d,J＝8.0Hz,1H),2.91(s,1H),2.75–2.39(m,9H),2.30(s,3H),2.14(d,J＝9.1Hz,1H),1.51(d,J＝9.1Hz,1H),1.32(d,J＝16.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z:527.18[M+H]+.
实施例9
(1S，2S，3R，4R)-3-((2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺
Figure BDA0003166121790000361
参照实施例4的合成方法，将实施例4步骤一中的吗啉替换为乙基哌嗪，利用得到的中间体参照实施例4的合成方法得到实施例9的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),7.96(s,1H),7.62(s,1H),6.99(d,J＝10.7Hz,2H),6.60(d,J＝8.9Hz,2H),6.35–6.20(m,3H),6.09–5.88(m,2H),5.63(d,J＝10.2Hz,1H),5.23(s,1H),3.37–3.30(m,5H),2.94(d,J＝8.8Hz,1H),2.67(s,4H),2.54(d,J＝7.9Hz,3H),2.45(d,J＝8.2Hz,1H),2.11(d,J＝9.3Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.52(d,J＝9.5Hz,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z 527.28[M+H]+.
实验例1体外激酶抑制活性测试
1.1 FGFR1激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的FGFR1母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.0025ng/μl的工作液(终浓度为0.0015ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使待测化合物终浓度为1000nM-0.24nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320 or 340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.2 FGFR4激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/uL的FGFR4母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.168ng/μL的工作液(终浓度为0.1ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，阳性为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-polyGT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.3 FGFR4(V550L)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/uL的FGFR4(V550L)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.05ng/μL的工作液(终浓度为0.03ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μMATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or 340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
表1 实施例化合物体外激酶抑制活性
Figure BDA0003166121790000381

Claims (10)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，
Figure FDA0003166121780000011
其中，
W选自N或CH；
X选自N或CRa；
Y选自N或CRb；
Z选自N或CRc；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
R1、R2各自独立地选自H、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、或卤代C1-4烷基；
R3选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个Rd1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：3-12元环烷基、3-10元环烷基-C1-3烷基、4-12元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C1-3烷基、4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基、3-7元环烷基取代的4-7元杂环烷基、或4-7元杂环烷基取代的3-7元环烷基；
每个Rd1各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-OH、-NH2、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
每个Rd2各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷基氧基-C1-3烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、或二C1-3烷基氨基-C1-3烷基；
或者R3、Rb连接在一起形成任选地被一个或多个Re取代的如下基团：3-12元环烯、6-10元芳环、4-12元杂环、或4-8元杂芳环；
每个Re各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
R4选自H、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W选自CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自CRa；Y选自CRb；Z选自CRc。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷氧基；优选地，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2各自独立地选自H、甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基、卤代甲基、或卤代乙基；优选地，R1、R2各自独立地选自H、甲基、或-CD3；更优选地，R1、R2各自独立地选自H、或甲基；最优选地，R1、R2均为H。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：3-12元环烷基、3-10元环烷基-C1-3烷基、4-12元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C1-3烷基、或4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基；优选地，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的如下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、或甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：5-9元环烷基、5-9元环烷基甲基、5-9元杂环烷基、5-9元杂环烷基甲基、或被一个4-7元杂环烷基取代的4-7元杂环烷基；更优选地，R3选自任选地被一个或多个Rd1取代的乙基或甲基乙基氨基，或者，任选地被一个或多个Rd2取代的如下基团：
Figure FDA0003166121780000021
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自H、氘、F、Cl、Br、或C1-3烷基；优选地，R4选自H、氘、F、Cl、Br、或甲基；更优选地，R4选自H、或F；最优选地，R4选自H。
8.如权利要求1所述的化合物，选自以下化合物：
Figure FDA0003166121780000031
Figure FDA0003166121780000041
Figure FDA0003166121780000051
9.药物组合物，其包含如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗FGFR4相关疾病的药物中的用途。
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