TW201702226A

TW201702226A - 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽

Info

Publication number: TW201702226A
Application number: TW105116494A
Authority: TW
Inventors: 藤井清; 楳井健太郎; 高橋裕保; 柴崎光人; 大畠康平
Original assignee: 杏林製藥股份有限公司
Priority date: 2015-05-27
Filing date: 2016-05-26
Publication date: 2017-01-16
Also published as: JP2018521005A; CN113185452A; CO2017013101A2; CN107849049A; PE20180234A1; ES2814126T3; BR112017024966A2; EP3331884A1; EA201792382A1; US10525058B2; CL2017002987A1; MX2017015040A; WO2016189876A1; IL255823A; CA2987235A1; CN107849049B; AU2016266190A1; JP6746613B2; AR104751A1; US20180207153A1

Abstract

本發明提供具有甲醯基肽樣受體1(formyl peptide receptor like 1，下文中縮寫為FPRL1)激動劑效應之尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽、含有該尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組合物及其醫藥上之用途。咸已發現，由以下通式(I)表示之尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽具有優良FPRL1激動劑效應。 □化合物(I)或其醫藥上可接受鹽非常能用於治療、預防或阻抑發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病(prion disease)、澱粉樣變性症、免疫病症及諸如此類。

Description

尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽

本發明係關於可用作醫藥且具有甲醯基肽樣受體1(下文縮寫為FPRL1)激動劑效應之尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽、含有尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組合物及該等之醫藥用途。

FPRL1(甲醯基肽樣受體1，亦稱為Lipoxin A4受體、ALXR及FPR2)係由Murphy等人(非專利文獻1)作為N-甲醯基肽受體(FPR)之亞型選殖之G蛋白偶聯受體。發現FPRL1可作為因應高濃度之fMLF(甲醯基甲硫胺酸白胺醯基苯丙胺酸肽)介導鈣動員之受體。

已在嗜中性球、單核球、T-淋巴球、樹突細胞等中發現FPRL1之表現(非專利文獻2)，但FPRL1在活體內之作用較為複雜且因此一直未充分闡明(非專利文獻3)。然而，在使用FPRL1缺陷型小鼠之爪水腫模型及關節炎模型中，已認識到反應變得更差(非專利文獻4)。因此，認為FPRL1有助於發炎消退。

已報導內源性脂質介導物(例如Lipoxin A4(LXA4)及Resolvin D1(RvD1))及肽(例如WKYMVm)可作為結合至FPRL1之激動劑(非專利文獻5及6)。

該等FPRL1激動劑可降低活體外嗜中性球趨化性(非專利文獻7及8)。儘管嗜中性球執行宿主防禦，但其可造成血管損傷，導致血管通透性及水腫增加，隨後釋放趨化因子，及藉此促成發炎(非專利文獻9)。因此，認為FPRL1激動劑展現消炎效應。

舉例而言，已證實肽激動劑展現對腸道發炎之抑制效應(非專利文獻10)、對氣道發炎之抑制效應(非專利文獻11)、對敗血病之抑制效應(非專利文獻12)及對癌症模型之抑制效應(非專利文獻13)。亦已認識到QuinC1、非肽低分子量化合物抑制博來黴素(bleomycin)誘導之肺發炎(非專利文獻14)。

因此，FPRL1可視為各種疾病之靶標，例如發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病(prion disease)、澱粉樣變性症及免疫病症。因此，FPRL1激動劑可為針對該等疾病之有前景之治療劑。

展現FPRL1激動劑活性之非肽低分子量化合物之已知實例包括喹唑啉酮(非專利文獻15)、吡唑啉酮(非專利文獻16)、苯并咪唑(非專利文獻17)、胺基唑(專利文獻1、2、3、4及5)、螺[2,4]庚烷(專利文獻6、7、8、9及10)、嗒嗪酮(非專利文獻18)、環烷基及環烯基-1,2-二羧酸(專利文獻11)、二氫萘(專利文獻12)、吡咯啶-2,5-二酮(專利文獻13)、噻唑(專利文獻14)及尿素衍生物(專利文獻15、16、17、18、19、20、21及22)(非專利文獻19及20)。

然而，該等化合物之基礎化學結構與本發明化合物不同。顯然，本申請案之申請專利範圍並不包括上述化合物。

引文清單 [非專利文獻]

非專利文獻1：Murphy P. M.等人，「The Journal of Biological Chemistry,」1992，第267卷，第7637頁至第7643頁

非專利文獻2：Gavins F. N. E等人，「Trends in Pharmacological Sciences,」2010，第31卷，第266頁至第276頁

非專利文獻3：Cattaneo F.等人，「International Journal of Molecular Sciences,」2013，第14卷，第4期，第7193頁至第7230頁

非專利文獻4：Dufton N等人，「The Journal of Immunology,」2010，第184卷，第2611頁至第2619頁

非專利文獻5：Le Y等人，「Trends in immunology,」2002，第23卷，第11期，第541頁至第548頁

非專利文獻6：Krishnamoorthy S,「Proceedings of the National Academy of Sciences,」2010，第107卷，第4期，第1660頁至第1665頁

非專利文獻7：Li B.Q等人，「Blood,」2001，第97卷，第2941頁至第2947頁

非專利文獻8：Sogawa Y等人，「Immunology,」2011，第132卷，第441頁至第450頁

非專利文獻9：Summers C等人，「Trends in Immunology,」2010，第31卷，第318頁至第324頁

非專利文獻10：Kim S.D等人，「Experimental & Molecular Medicine,」2013，第13卷，第45期：e40。

非專利文獻11：Tae Y. M等人，「The Journal of Immunology,」2012，第188卷，第1799頁至第1808頁

非專利文獻12：Kim S. D等人，「The Journal of Immunology,」2010，第185卷，第4302頁至第4310頁

非專利文獻13：Kim S. D等人，「PLoS ONE，」第7卷，第1期：e30522。

非專利文獻14：Min H. E等人，「Acta Pharmacologica Sinica」2011，第32卷，第601頁至第610頁

非專利文獻15：Nanamori M等人，「Molecular Pharmacology,」 2004，第66卷，第1213頁至第1222頁

非專利文獻16：Burli R. W等人，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,」2006，第16卷，第3713頁至第3718頁

非專利文獻17：Frohn M等人，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,」2007，第17卷，第6633頁至第6637頁

非專利文獻18：Cilibrizzi A等人，「Journal of Medicinal Chemistry,」2009，第52卷，第5044頁至第5057頁

非專利文獻19：Kirpotina L. N等人，「Molecular Pharmacology,」2010，第77卷，第159頁至第170頁

非專利文獻20：Schepetkin I. A等人，「Molecular Pharmacology,」2011，第79卷，第77頁至第90頁

[專利文獻]

專利文獻1：WO2009/077990

專利文獻2：WO2009/077954

專利文獻3：WO2010/143158

專利文獻4：WO2012/077049

專利文獻5：WO2012/077051

專利文獻6：WO2012/066488

專利文獻7：WO2013/171687

專利文獻8：WO2013/171694

專利文獻9：WO2014/206966

專利文獻10：WO2015/007830

專利文獻11：WO2011/163502

專利文獻12：WO2012/125305

專利文獻13：US130018067

專利文獻14：WO 2015/005305

專利文獻15：WO2005/047899

專利文獻16：WO2012/074785

專利文獻17：WO2012/109544

專利文獻18：WO2013/062947

專利文獻19：WO2013/070600

專利文獻20：WO2013/071203

專利文獻21：WO2015/009545

專利文獻22：WO2015/019325

目前，尚未發現作為針對上述各種疾病狀態之具有優良FPRL1激動劑效應之預防劑或治療劑且可用作足夠令人滿意之醫藥之化合物。

本發明之目標係提供具有FPRL1激動劑效應之化合物。

本發明者已執行廣泛研究且發現由以下通式(I)表示之尿素化合物(此化合物可稱作化合物(I))或其醫藥上可接受鹽具有優良FPRL1激動劑效應且可足夠令人滿意的作為醫藥，且因此本發明已完成。

因此，本發明係如下。

[1]一種由通式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受鹽，

其中，在式(I)中，Ar¹係視情況具有取代基之苯基、視情況具有取代基之單環芳香族雜環基或具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基； Ar²係視情況具有取代基之苯基(前提係當A係A1時，不包括取代基僅為鹵素原子之苯基)、視情況具有取代基之單環芳香族雜環基或具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基；A係選自由以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團：其中R¹及R²獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹及R²一起形成C₂至C₆伸烷基；R³係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基；X係氧原子、硫原子或SO₂；B係視情況具有取代基之雜環基；且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

[2]如[1]之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，A係選自由以下A1a)、A1b)及A1c)組成之群之基團：其中W¹係C-R⁶或氮原子；W²係CR⁷R⁸或N-R⁹；W³係CR¹⁰R¹¹或C=O；W⁴係C-R¹²或氮原子；W⁵係C-R¹³或氮原子；W⁶係CR¹⁴R¹⁵、氧原子或C=O；W⁷係CR¹⁶R¹⁷或C=O； R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R⁴及R⁵、R⁷及R⁸、R¹⁰及R¹¹、R¹⁴及R¹⁵或R¹⁶及R¹⁷可一起形成C₃至C₆環烷基或3員至10員雜環烷基；且R⁶、R⁹、R¹²及R¹³獨立地係氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之雜環基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R⁶、R⁹、R¹²及/或R¹³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基。

[3]如[1]或[2]之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，A係選自由以下A1ba)、A1bb)、A1bc)、A1ca)、A1cb)、A1cc)、A1cd)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團：其中R¹及R²獨立地係氫原子或C₁至C₃烷基；R³係氫原子或C₁至C₃烷基；R⁴、R⁵、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷獨立地係氫原子或C₁至C₆烷基，或R⁴及R⁵、R¹⁴及R¹⁵或R¹⁶及R¹⁷可一起形成C₃至C₆環烷基或3員至10員雜環烷基；R¹²及R¹³獨立地係氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C₁至C₃烷基、C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷氧基羰基、C₁至C₆醯基、C₁至C₆烷基硫基、C₁至C₆烷基亞磺醯基、C₁至C₆烷基磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R¹²及/或R¹³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基、C₁至C₆醯基或C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；且X係氧原子或SO₂。

[4]如[1]至[3]中任一者之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，Ar²係選自由以下B1)、B2)、B3)及B4)組成之群之基團：其中W⁸及W⁹中之一者係氮原子，且另一者係CH或氮原子；W¹⁰係氧原子、硫原子或N-R²²；W¹¹係C=O、CH₂、CF₂、CHOH、N-R²³、氧原子或硫原子；R²⁰係氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、具有取代基之鹵基-C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之雜環基、- CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²⁰係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；R²¹係氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基；R²²係氫原子、鹵素原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基；m為0或1；且前提係當Ar²係B1)時，R²⁰、R²¹及R²²不為氫原子及鹵素原子之組合。

[5]如[1]至[4]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，Ar¹係選自由以下C1)、C2)、C3)及C4)組成之群之基團：其中W¹²及W¹³中之一者係氮原子，且另一者係CH或氮原子；W¹⁴係氧原子、硫原子或N-R²²；R²³係氫原子、鹵素原子、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₃至C₆環烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₂至C₆烯基、視情況具有取代基之C₂至C₆炔基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之芳基氧基、視情況具有取代基之雜環基、- CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C_l至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；且R²⁴係氫原子、鹵素原子、羥基或C₁至C₆烷基。

[6]如[1]至[5]中任一者之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，Ar²係選自由以下B1a)、B3a)及B4a)組成之群之基團：其中R²⁰係氟原子、氯原子、氰基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基硫基、C₁至C₆烷基亞磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²⁰係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基、C₁至C₆醯基或C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；R²¹係氫原子或鹵素原子；R²²係氫原子或鹵素原子；m為0或1；且前提係當Ar²係B1a)時，R²⁰、R²¹及R²²不為氫原子及鹵素原子之組合。

[7]如[1]至[6]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，Ar¹係C1)：其中R²³係氫原子、鹵素原子、氰基、三氟甲基或C₁至C₃烷基；且R²⁴係氫原子、鹵素原子或羥基。

[8]如[1]至[7]中任一者之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在式(I)中，Ar²係B1aa)：其中R²⁰係氰基、乙基或C₁至C₃烷氧基；R²¹係氫原子、氟原子或氯原子；且R²²係氫原子、氟原子或氯原子。

[9]如[1]之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中由式(I)表示之化合物係(±)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(3-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(2-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(4-氰基苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素， (±)-順式-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧橋基四氫噻吩-3-基]尿素，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氟苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氰基苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基]尿素，(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基]尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(6R ^*,7S ^*)-6-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素， (-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，或1-(4-氟苯基)-3-[(7R ^*,8S ^*)-7-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]尿素。

[10]一種醫藥，其包含如[1]至[9]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽作為活性成分。

[11]一種FPRL1激動劑，其包含如[1]至[9]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽作為活性成分。

[12]一種治療或預防發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症及免疫病症之方法，其包含投與如[1]至[9]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽。

[13]一種如[1]至[9]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，其用於產生用以治療或預防以下疾病之醫藥：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症及免疫病症。

[14]一種醫藥組合物，其含有如[1]至[9]中任一者之化合物或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受之載劑，其用於預防或治療發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症及免疫病症。

本發明之有利效應

在(例如)鈣流入FPRL1-過表現細胞中之測試中，化合物(I)或其醫藥上可接受鹽展現優良激動劑活性。化合物(I)及其鹽強烈阻抑脂多醣誘導之嗜中性球性浸潤至小鼠肺中。另外，化合物(I)及其鹽具有低毒性且因此係安全的。因此，本發明之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可作為以下疾病之治療劑或預防劑：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症、免疫病症及諸如此類。

另外，本發明之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽高度可用於治療、預防或阻抑與FPRL1相關之各種疾病狀態，例如白塞氏病(Behcet’s disease)、斯威特疾病(Sweet disease)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、華格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、病毒感染、糖尿病、切除術、癌症、細菌感染、身體外部損傷、物理病症(包括暴露於輻射)、血管收縮、過敏性反應、過敏反應、鼻炎、休克(內毒素性休克、出血性休克、創傷性休克、內臟缺血性休克及循環性休克)、類風濕性關節炎、痛風、牛皮癬、良性前列腺增生、心肌缺血、心肌梗塞、腦損傷、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣喘(過敏氣喘及非過敏氣喘)、囊性肺纖維化、腎病變、腎腎小球疾病、潰瘍性結腸炎、IBD、克隆氏病、齒根骨膜炎、疼痛、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、AIDS、葡萄膜炎性青光眼、結膜炎、修格連氏症候群 (Sjoegren’s syndrome)及鼻炎。

將闡述本說明中之術語。

如本文所用術語「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳地，鹵素原子係氟原子或氯原子。

如本文所用術語「視情況具有取代基之單環芳香族雜環基」中之單環芳香族雜環基意指環中含有1至4個選自硫、氧及氮原子之原子之5員或6員芳香族雜環基。單環芳香族雜環基之實例可包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及諸如此類。

如本文所用術語「具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基」中之具有9個或10個原子之二環芳香族雜環基意指具有9個或10個含有1至4個選自硫、氧及氮原子之原子之原子的二環芳香族雜環基。具有9個或10個原子之二環芳香族雜環基之實例可包括苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡嗪基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基」及「C₁至C₆烷氧基」中之C₁至C₆烷氧基意指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。C₁至C₆烷氧基之實例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、己基氧基及諸如此類。較佳實例可包括甲氧基及乙氧基。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基」及「C₁至C₆烷基」中之C₁至C₆烷基意指具有1至6個碳原子且視情況具有取代基之直鏈或具支鏈烷基。C₁至C₆烷基之實例可包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆醯基」及「C₁至C₆醯基」中之C₁至C₆醯基意指衍生自具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈脂肪族羧酸之醯基。C₁至C₆醯基之實例可包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基」及「C₁至C₆烷基硫基」中之C₁至C₆烷基硫基意指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基硫基或具有3至6個碳原子之環狀烷基硫基。C₁至C₆烷基硫基之實例可包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基」及「C₁至C₆烷基亞磺醯基」中之C₁至C₆烷基亞磺醯基意指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基亞磺醯基或具有3至6個碳原子之環狀烷基亞磺醯基。C₁至C₆烷基亞磺醯基之實例可包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基」及「C₁至C₆烷基磺醯基」中之C₁至C₆烷基磺醯基意指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基磺醯基或具有3至6個碳原子之環狀烷基磺醯基。 C₁至C₆烷基磺醯基之實例可包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之雜環」中之雜環意指含有1至4個選自硫、氧及氮原子之原子之5員至7員雜環。雜環之實例可包括：芳香族雜環，例如呋喃環、噻吩環、吡咯環、氮呯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、異噻唑環、1,2,3-噁二唑環、三唑環、四唑環、噻二唑環、吡喃環、吡啶環、嗒嗪環、嘧啶環及吡嗪環；不飽和雜環，例如吡咯啉環、咪唑啉環、吡唑啉環、二氫吡喃環、二氫噻喃環及二氫吡啶；及飽和雜環，例如嗎啉環、硫嗎啉環、吡咯啶環、咪唑啶環、吡唑啶環、六氫吡啶環、六氫吡嗪環、四氫呋喃環及諸如此類。

上文「雜環」可與另一環狀基團縮合。與另一環狀基團縮合之雜環之實例可包括異苯并呋喃環、苯并噁唑環、苯并異噁唑環、苯并噻唑環、苯并異噻唑環、苯并呋喃環、環、吩噁噻環、吲嗪環、異吲嗪環、吲哚環、吲唑環、嘌呤環、喹嗪環、異喹啉環、喹啉環、酞嗪環、萘啶環、喹喏啉環、喹唑啉環、咔唑環、咔啉環、吖啶環及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之雜環基」中之雜環基意指含有1至4個選自硫、氧及氮原子之原子之5員至7員雜環基。雜環基之實例可包括：芳香族雜環基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基；不飽和雜環基，例如吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻喃基及二氫吡啶基；及飽和雜環基，例如嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基及諸如此類。

上述「雜環基」可與另一環狀基團縮合。與另一環狀基團縮合之雜環基之實例可包括異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、烯基、酮基、基、吩噁噻基、吲嗪基、異吲嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、哢啉基、吖啶基、異吲哚啉基及諸如此類。

如本文所用術語「3員至10員雜環烷基」意指為含有至少一個氮原子、氧原子或硫原子之3員至10員雜環烷基之單環、二環或三環非芳香族雜環烷基。3員至10員雜環烷基之實例可包括氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₃至C₆環烷基」及「C₃至C₆環烷基」中之C₃至C₆環烷基意指具有3至6個碳原子之單環飽和脂環族烴基團。C₃至C₆環烷基之實例可包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₂至C₆烯基」及「C₂至C₆烯基」中之C₂至C₆烯基意指具有2至6個碳原子且具有至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴基團。之實例C₂至C₆烯基可包括乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、3-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、2-甲基-1-丙烯-1-基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₂至C₆炔基」中之「C₂至C₆炔基」意指具有2至6個碳原子且具有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴基團。C₂至C₆炔基之實例可包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己烷二炔基、1,5-己烷二炔基及諸如此類。

如本文所用術語「視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基」及「C₁至C₆烷氧基羰基」中之C₁至C₆烷氧基羰基意指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基羰基。C₁至C₆烷氧基羰基之實例可包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基及諸如此類。其較佳實例可包括甲氧基羰基及第三丁氧基羰基。

如本文所用術語「視情況具有取代基之鹵基-C₁至C₆烷氧基」及「鹵基-C₁至C₆烷氧基」中之鹵基-C₁至C₆烷氧基意指經1至5個相同種類或不同種類之鹵素原子取代之C₁至C₆烷氧基。鹵基-C₁至C₆烷氧基之實例可包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己基氧基及諸如此類。

如本文所用術語「C₂至C₆伸烷基」意指具有2至6個碳原子之二價直鏈或具支鏈飽和烴鏈。C₂至C₆伸烷基之實例可包括-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-(CH₂)₄-、-CH(CH₃)-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-(CH₂)₅-、-CH(CH₃)-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂CH₂CH₂-、-(CH₂)₆-、-C(CH₃)₂-(CH₂)₃-及諸如此類。其較佳實例可包括-(CH₂)₂-及-(CH₂)₃-。

如本文所用術語「芳基氧基」意指具有6至14個碳原子之芳香族烴烷氧基。芳基氧基之實例可包括苯基氧基、茚基氧基、萘基氧基、菲基氧基、蒽基氧基及諸如此類。

如本文所用術語「C₁至C₆烷基胺基」意指胺基中之一或兩個氫原子經具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代之胺基。C₁至C₆烷基胺基之實例可包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、1-甲基丁基胺基、2-甲基丁基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、己基胺基、異己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-乙基-N-丙基胺基及諸如此類。

如本文所用術語「C₁至C₆醯基胺基」意指經C₁至C₆醯基取代之胺基。C₁至C₆醯基胺基之實例可包括甲醯基胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、戊醯基胺基、己醯基胺基及諸如此類。

如本文所術語「C₁至C₃烷基」用意指具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。C₁至C₃烷基之實例可包括甲基、乙基、丙基及異丙基。

如本文所用術語「C₁至C₃烷氧基」意指具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。C₁至C₃烷氧基之實例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。

如本文所用「芳香族烴環狀基團」之實例可包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚苓烯基(heptalenyl)、聯苯基、二環戊二烯并苯、苊基(acenaphthyl)、茀基、萉基(phenalenyl)、菲基、蒽基、苯并環辛烯基及諸如此類。

如本文所用術語「芳香族雜環基」意指含有氮原子、氮原子或硫原子之芳香族環狀結構。芳香族雜環基之實例可包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及諸如此類。上述「雜環基」可與另一環狀基團縮合。此一雜環基之實例可包括異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、烯基、酮基、基、吩噁噻基、吲嗪基、異吲嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、哢啉基、吖啶基、異吲哚啉基及諸如此類。

對作為「視情況具有取代基之苯基」、「視情況具有取代基之單環芳香族雜環基」、「具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基」、「視情況具有取代基之雜環」及「具有取代基之雜環基視情況」中之「取代基」可接受之基團沒有特別限制，只要取代基係通常已知之取代基即可。該等取代基之實例可包括鹵素原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C₁至C₆烷氧基羰基、甲醯基、C₁至C₆醯基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基胺基、C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基硫基、C₃至C₆環烷基、3員至10員雜環烷基、視情況具有鹵素原子之芳香族烴環狀基團、芳香族雜環基、C₁至C₆醯基胺基、C₃至C₆環烷基羰基胺基、3員至10員雜環烷基羰基胺基、芳香族烴環狀羰基胺基、芳香族雜環基羰基胺基及諸如此類。

對作為「視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基」、「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基」、「視情況具有取代基之C₁至C₆醯基」、「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基」、「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基」、「視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基」、「視情況具有取代基之C₃至C₆環烷基」、「視情況具有取代基之C₂至C₆烯基」及「視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基」中之「取代基」可接受之基團沒有特別限制，只要取代基係通常已知之取代基即可。該等取代基之實例可包括鹵素原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C₁至C₆烷氧基羰基、甲醯基、C₁至C₆醯基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基胺基、C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基硫基、C₃至C₆環烷基、3員至10員雜環烷基、視情況具有鹵素原子之芳香族烴環狀基團、芳香族雜環基、C₁至C₆烷基羰基胺基、C₃至C₆環烷基羰基胺基、3員至10員雜環烷基羰基胺基、芳香族烴環狀羰基胺基、芳香族雜環羰基胺基及諸如此類。

在下文中，將更詳細的闡述本發明實施例。

在下文中，可省略包括於通式中之官能基之定義之闡述，而是可引用已闡述之定義。所引用之定義係指以下實施例之闡述中之定義。

對於包括於通式中之官能基之定義，除非另有提及，否則符號之定義為含有此符號之通式所共有。

本發明實施例係關於由以下通式(I)表示之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽。

由通式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受鹽：

其中，在式(I)中，Ar¹係視情況具有取代基之苯基、視情況具有取代基之單環芳香族雜環基或具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基；Ar²係視情況具有取代基之苯基(前提係當A係A1時，不包括取代基僅為鹵素原子之苯基)、視情況具有取代基之單環芳香族雜環基或具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基；A係選自由以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團：其中R¹及R²獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹及R²一起形成C₂至C₆伸烷基；R³係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基；X係氧原子、硫原子或SO₂；B係視情況具有取代基之雜環基；且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

術語「獨立地」意指所存在之至少兩個取代基可相同或不同。

在本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽中，較佳取代基係如下。

A係選自由以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團。

較佳地，A係選自由以下A1ba)、A1bb)、A1bc)、A1ca)、A1cb)、A1cc)、A1cd)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團。

R¹及R²獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹及R²一起形成C₂至C₆伸烷基。

R³係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基。

R⁴、R⁵、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R⁴及R⁵、R¹⁴及R¹⁵或R¹⁶及R¹⁷可一起形成C₃至C₆環烷基或3員至10員雜環烷基。

R¹²及R¹³獨立地係氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之雜環基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R¹²及/或R¹³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基。

X係氧原子、硫原子或SO₂。

較佳地，R¹係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R²係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R³係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R⁴係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R⁵係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R¹⁴係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R¹⁵係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R¹⁶係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R¹⁷係氫原子或C₁至C₃烷基。

較佳地，R¹²係氫原子、鹵素原子、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹。

當R¹²係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，較佳地R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基或C₁至C₆醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基。

更佳地，R¹²係氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基硫基或C₁至C₆烷基亞磺醯基。

較佳地，R¹³係氫原子、鹵素原子、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹。

當R¹³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，較佳地R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基或C₁至C₆醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基。

更佳地，R¹³係氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基硫基或C₁至C₆烷基亞磺醯基。

更佳地，Ar¹係以下C1)。

較佳地，R²³係氫原子、鹵素原子、氰基、三氟甲基或C₁至C₃烷基。

較佳地，R²⁴係氫原子、鹵素原子或羥基。

更佳地，Ar²係以下B1a)、B3a)或B4a)。

較佳地，R²⁰係氟原子、氯原子、氰基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基硫基、C₁至C₆烷基亞磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²⁰係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基、C₁至C₆醯基或C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基，且尤佳地R²⁰係氰、乙基或C₁至C₃烷氧基。

較佳地，R²¹係氫原子或鹵素原子，及尤佳地R²¹係氫原子、氟原子或氯原子。

較佳地，R²²係氫原子或鹵素原子，及尤佳地R²²係氫原子、氟原子或氯原子。

較佳地，m係0。

前提係當Ar²係B1a)時，R²⁰、R²¹及R²²不為氫原子及鹵素原子之組合。

本發明實施例之化合物之較佳實例可包括以下化合物：(±)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(3-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(2-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(4-氰基苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧橋基四氫噻吩-3-基]尿素，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃- 3-基]尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氟苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氰基苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基]尿素，(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基]尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(6R ^*,7S ^*)-6-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，或 1-(4-氟苯基)-3-[(7R ^*,8S ^*)-7-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]尿素。

若需要，可根據慣常方法將本發明實施例之化合物(I)轉化為醫藥上可接受鹽。醫藥上可接受鹽意指利用醫藥上可接受之無毒性鹼或酸(例如，無機或有機鹼或無機或有機酸)形成之鹽。

衍生自醫藥上可接受之無毒性鹼之鹽之實例可包括：利用無機鹼(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類)形成之鹽；及利用有機鹼(例如六氫吡啶、嗎啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成之鹽。

衍生自醫藥上可接受之無毒性酸之鹽之實例可包括：利用礦物酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；及利用有機酸(例如甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、棕櫚酸及諸如此類)形成之酸加成鹽。

本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可以水合物或溶劑合物形式存在。自由上述通式(I)表示之尿素衍生物形成之任何水合物及溶劑合物(包括上文特定闡述之較佳化合物中之任一者或其鹽)均包括在本發明之範圍內。可形成溶劑合物之溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二異丙基醚及諸如此類。

本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可為外消旋物且亦包括其光學活性物質、立體異構物及旋轉異構物。

當本發明實施例之化合物(I)係其具有一或多個不對稱碳原子之光學異構物中之一者時，本發明實施例之化合物(I)中之每一不對稱碳原子之構形可為R構形及S構形中之任一者。光學異構物中之任一者均包括於本發明中，且該等光學異構物之混合物亦包括在本發明中。光學活性物質之混合物可為由等量之光學異構物形成之外消旋物，且此外消旋物亦包括在本發明之範圍內。當本發明實施例之化合物(I)係固體或結晶外消旋物時，外消旋物、外消旋混合物及外消旋固體溶液包括在本發明之範圍內。

當本發明實施例之化合物(I)包括幾何異構物時，所有幾何異構物皆包括在本發明中。

當本發明實施例之化合物(I)包括互變異構物時，所有互變異構物皆包括在本發明中。

化合物(I)之醫藥上可接受鹽包括其質子互變異構物。

本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可為經同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S及諸如此類)標記之化合物。此一化合物亦包括在本發明中。

本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可為其中¹H經²H(D)取代之氘取代型化合物。此一化合物亦包括在本發明中。

本發明實施例中之術語「FPRL1激動劑效應」在意指藉由作用於甲醯基肽樣受體1(FPRL1)獲得之激動劑活性。

在(例如)鈣流入FPRL1-過表現細胞中之測試中，本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽展現優良激動劑活性。因此，可瞭解本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可作為以下疾病之治療劑或預防劑：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症、免疫病症及諸如此類。

產生本發明實施例之化合物(I)之方法

可根據(例如)闡述於以下方案1至17中之製程、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽。

化合物(I)之合成

可根據闡述於方案1中之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生本發明實施例之化合物(I)。

在上述各式中，Ar¹、Ar²及A係如上文所闡述。

步驟1-1

此步驟係使化合物(1)與化合物(2)反應以產生化合物(I)之步驟。可藉由(例如)使化合物(1)與化合物(2)在溶劑中在鹼存在或不存在下反應產生化合物(I)。所用化合物(2)之量為每1莫耳化合物(1)約0.5莫耳當量至10莫耳當量，較佳地約1莫耳當量至2莫耳當量。

上述反應通常係在不會不利地影響該反應之溶劑中實施，且所用溶劑之實例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、水、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括鹼金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉及碳酸鉀；有機酸鹽，例如乙酸鈉；三級胺，例如三甲胺、三乙胺及N-甲基嗎啉；芳香族胺，例如吡啶、甲吡啶及N,N-二甲基苯胺；及諸如此類。所用鹼之量通常為每1莫耳化合物約1莫耳當量至100莫耳當量，較佳地約1莫耳當量至5莫耳當量。反應溫度通常可在-20℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在約0℃至50℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為約10分鐘至48小時。

可根據下文詳細闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生用於此步驟中之化合物(1)。

此外，用於此步驟中之化合物(2)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

步驟1-2

此步驟係使化合物(3)與化合物(4)反應以產生化合物(I)之步驟。可藉由以下產生化合物(I)：例如在溶劑中在鹼存在或不存在下使疊氮磷酸二苯酯(DPPA)及諸如此類作用於化合物(3)，且然後使化合物(4)與所獲得產物反應。

上述反應通常係在不會不利地影響該反應之溶劑中實施，且所用溶劑之實例可包括苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及諸如此類。所用鹼之量通常為每1莫耳化合物約0.5莫耳當量至100莫耳當量，較佳地約1莫耳當量至5莫耳當量。反應溫度通常可在-10℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至120℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為10分鐘至3天。

可根據下文詳細闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生用於此步驟中之化合物(3)。

此外，用於此步驟中之化合物(4)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

化合物(1a)之合成

可(例如)根據闡述於方案2中之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(5)產生本發明實施例之化合物(1)(其中A係以下式(1a)之化合物)(此化合物在下文中可稱作化合物(1a))。

在上述各式中，Ar²、R¹及R²係如上文所闡述，M係Li或MgBr，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟2-1

此步驟係使化合物(5)及化合物(6)反應以產生化合物(7)之步驟。可藉由(例如)使化合物(5)與化合物(6)在溶劑中在路易斯酸(Lewis acid)或金屬鹽存在下反應產生化合物(7)。所用溶劑之實例可包括四氫呋喃、二乙醚、其混合溶劑及諸如此類。所用路易斯酸之實例可包括三氟化硼及諸如此類。所用金屬鹽之實例可包括碘化銅及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在-78℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。此外，用於此步驟中之化合物(5)及化合物(6)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

步驟2-2

此步驟係使化合物(7)與化合物(8)反應以產生化合物(9)之步驟。可藉由(例如)使化合物(7)與化合物(8)在溶劑中在光延反應(Mitsunobu reaction)中所用試劑存在下反應產生化合物(9)。所用溶劑之實例可包括四氫呋喃及諸如此類。光延反應中所用試劑之實例可包括偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯、三苯基膦、三丁基膦及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟2-3

此步驟係對化合物(9)中之鄰苯二甲醯基實施去保護以產生化合物(1a)之步驟。可藉由(例如)使化合物(9)在溶劑中與具有胺基之化合物、酸或鹼反應產生化合物(1a)。所用溶劑之實例可包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸及諸如此類。所使用之具有胺基之化合物之實例可包括肼、甲胺及諸如此類。所用酸之實例可包括氯化氫、溴化氫及諸如此類。所用鹼之實例可包括氫氧化鈉及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

化合物(1b)之合成

本發明實施例之化合物(1)係以下式(1b)之化合物(此化合物在下文中可稱作化合物(1b))，其可(例如)根據闡述於方案3中之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(10)產生。

在上述各式中，R¹及R²係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟3-1

此步驟係對化合物(10)中之THP實施去保護以產生化合物(11)之步驟。可藉由(例如)使化合物(10)在溶劑中在酸存在下反應產生化合物(11)。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氯甲烷、其混合溶劑及諸如此類。所用酸之實例可包括鹽酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至溶劑之回流溫度下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

可根據於方案2中之步驟2-1及步驟2-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生用於此步驟中之化合物(10)。

步驟3-2

此步驟係將化合物(11)中之羥基進行三氟甲烷磺醯化以產生化合物(12)之步驟。可藉由(例如)使化合物(11)及三氟甲烷磺化試劑在溶劑中在鹼存在下反應產生化合物(12)。所用溶劑之實例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、吡啶、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、乙腈、二乙醚、其混合溶劑及諸如此類。所用三氟甲烷磺化劑之實例可包括N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、三氟甲烷磺酸酐及諸如此類。所用鹼之實例可包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、磷酸鉀、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲吡啶及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在-20℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟3-3

此步驟係自化合物(12)產生化合物(13)之步驟。可藉由(例如)使化合物(12)及氫化鋅(Zn(CN)₂)在溶劑中在作為觸媒之鈀試劑存在下反應產生化合物(13)。所用溶劑之實例可包括1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、其混合溶劑及諸如此類。所用鈀試劑之實例可包括四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh₃)₄)及諸如此類。反應溫度通常可在20℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在60℃至100℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟3-4

此步驟係自化合物(13)產生化合物(1b)之步驟。可根據方案2中之步驟2-3處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(1b)。

化合物(1c)之合成

當A係以下式(1c)之化合物(此化合物在下文中可稱作化合物(1c))時，可(例如)根據方案4中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(14)產生本發明實施例之化合物(1)。

在上述各式中，Ar²係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟4-1

此步驟係自化合物(14)產生化合物(1c)之步驟。可藉由(例如)使化合物(14)在溶劑中在鹼存在下與O-(4-硝基苯甲醯基)羥基胺反應產生化合物(1c)。所用溶劑之實例可包括1,4-二噁烷及諸如此類。所用鹼之實例可包括氫化鈉(NaH)及諸如此類。反應溫度通常可在20℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在50℃至70℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

化合物(1d)之合成

當A係以下式(1d)之化合物(此化合物在下文中可稱作化合物(1d))時，可(例如)根據方案5中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(15)產生本發明實施例之化合物(1)。

在上述各式中，Ar²係如上文所闡述，Q¹係C₁至C₆烷基，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟5-1

此步驟係使化合物(15)與化合物(16)反應以產生化合物(17)之步驟。可藉由(例如)使化合物(15)在溶劑中在鹼存在下與化合物(16)反應產生化合物(17)。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇及諸如此類。所用鹼之實例可包括甲醇鈉、乙醇鈉及諸如此類。反應溫度通常可在 0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在70℃至90℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

此外，用於此步驟中之化合物(15)及化合物(16)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

步驟5-2

此步驟係水解化合物(17)中之酯部分以產生化合物(18)之步驟。可藉由(例如)使化合物(17)在溶劑中在鹼存在下反應產生化合物(18)。所用溶劑之實例可包括水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、四氫呋喃、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在10℃至70℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟5-3

此步驟係使化合物(18)與氨水溶液反應以產生化合物(19)之步驟。可藉由(例如)使化合物(18)與氨水溶液在縮合劑存在下反應產生化合物(19)。所用溶劑之實例可包括N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、其混合溶劑及諸如此類。所用縮合劑之實例可包括1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲銨(HATU)及諸如此類。可使用此外，若需要，N,N-二甲基胺基吡啶、吡啶、1-羥基苯并三唑(HOBT)及諸如此類作為反應加速劑。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至30℃下實施。

步驟5-4

此步驟係自化合物(19)產生化合物(20)之步驟。可藉由(例如)使化合物(19)在第三丁醇中與吡啶及(雙(三氟乙醯氧基)碘)苯反應產生化合物(20)。反應溫度通常可在0℃至100℃下實施且較佳地在70℃至90℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟5-5

此步驟係使化合物(20)中之甲氧基苯基裂解以產生化合物(21)之步驟。可藉由(例如)使化合物(20)在溶劑中與硝酸鈰(IV)銨反應產生化合物(21)。所用溶劑之實例可包括乙腈及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在-10℃至10℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟5-6

此步驟係對化合物(21)中之第三丁氧基羰基(Boc)基團實施去保護以產生化合物(1d)之步驟。可藉由(例如)使化合物(21)在溶劑中與酸(例如三氟乙酸(TFA)、氯化氫或諸如此類)反應產生化合物(1d)。所用溶劑之實例可包括二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、水、其混合溶劑及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至60℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

化合物(3a,3b)之合成

當A係以下式(3a,3b)之化合物(此化合物在下文中可稱作化合物(3a,3b))時，可根據方案6中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自(例如)化合物(22)產生本發明實施例之化合物(3)。

方案6

在上述各式中，Ar²、R¹、R²及Q¹係如上文所闡述；Q²及Q³係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基(其可一起形成環)；且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟6-1

此步驟係三氟甲烷磺醯基化化合物(22)以產生化合物(23)之步驟。可藉由(例如)使化合物(22)及三氟甲烷磺化劑在溶劑中在鹼存在下反應產生化合物(23)。所用溶劑之實例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、吡啶、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、乙腈、二乙醚、其混合溶劑及諸如此類。所用三氟甲烷磺化劑之實例可包括N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、三氟甲烷磺酸酐及諸如此類。所用鹼之實例可包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、磷酸鉀、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲吡啶及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在-20℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。此外，用於此步驟中之化合物(22)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

步驟6-2

此步驟係使化合物(23)及化合物(24)反應以產生化合物(25)之步驟。可藉由(例如)使化合物(23)及化合物(24)在溶劑中在催化鈀試劑及鹼存在下反應產生化合物(25)。所用溶劑之實例可包括四氫呋喃、 1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水、其混合溶劑及諸如此類。所用鈀觸媒之實例可包括四(三苯基膦)鈀及諸如此類。所用鹼之實例可包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在50℃至溶劑之回流溫度下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。此外，用於此步驟中之化合物(24)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

步驟6-3

此步驟係自化合物(25)產生化合物(26)之步驟。可根據方案5中之步驟5-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(26)。

步驟6-4

此步驟係自化合物(26)產生化合物(3a)之步驟。可藉由(例如)在溶劑中在觸媒(例如10%鈀碳(10%Pd-C))存在下氫化化合物(26)產生化合物(3a)。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、其混合溶劑及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在10℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟6-5

此步驟係自化合物(25產生化合物(27))之步驟。可根據方案6中之步驟6-4處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(27)。

步驟6-6

此步驟係異構物化合物(27)以產生化合物(28)之步驟。可藉由(例如)使化合物(27)在溶劑中在鹼存在下反應產生化合物(28)。所用溶劑之實例可包括甲醇及諸如此類。所用鹼之實例可包括甲醇鈉及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟6-7

此步驟係自化合物(28)產生化合物(3b)之步驟。可根據方案5中之步驟5-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(3b)。

化合物(3c)之合成

當A係以下式(3c)之化合物(此化合物在下文中可稱作化合物(3c))時，可根據方案7中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自(例如)化合物(29)產生本發明實施例之化合物(3)。

在上述各式中，Ar²、R¹、R²、Q¹、Q²及Q³係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟7-1

此步驟係自化合物(29)產生化合物(30)之步驟。可根據方案6中之步驟6-1處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(30)。

步驟7-2

此步驟係使化合物(30)及化合物(24)反應以產生化合物(31)之步驟。可根據方案6中之步驟6-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(31)。

步驟7-3

此步驟係自化合物(31)產生化合物(32)之步驟。可根據方案6中之步驟6-5處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(32)。

步驟7-4

此步驟係氧化化合物(32)以產生化合物(33)之步驟。可藉由(例如)使化合物(32)在溶劑中與氧化劑反應產生化合物(33)。所用溶劑之實例可包括二氯甲烷、乙腈、水、其混合溶劑及諸如此類。所用氧化劑之實例可包括間-氯過氧苯甲酸、過氧化氫及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在-78℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟7-5

此步驟係水解化合物(33)之酯部分以產生化合物(3c)之步驟。可根據方案5中之步驟5-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(3c)。

化合物(3d)之合成

當A係之化合物以下式(3d)(此化合物在下文中可稱作化合物(3d))時，可(例如)根據方案8中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(34)產生本發明實施例之化合物(3)。

在上述各式中，Ar²及Q¹係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟8-1

此步驟係使化合物(34)及化合物(35)反應以產生化合物(36)之步驟。可藉由(例如)使化合物(34)與化合物(35)在溶劑中在鹼存在下反應產生化合物(36)。所用溶劑之實例可包括甲醇、苯、甲苯、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括甲醇鈉及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在70℃至90℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

此外，用於此步驟中之化合物(34)及化合物(35)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。

步驟8-2

此步驟係自化合物(36)產生化合物(37)之步驟。可藉由(例如)使化合物(36)在溶劑中在氯化鎳(II)六水合物(NiCl₂．6H₂O)存在下與硼氫化鈉(NaBH₄)反應產生化合物(37)。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲基第三丁基醚及諸如此類。反應溫度通常可在-30℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至80℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟8-3

此步驟係水解化合物(37)之酯部分以產生化合物(3d)之步驟。可根據方案5中之步驟5-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(3d)。

化合物(1)之合成

可(例如)根據方案9中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(38)產生化合物(1)。

在上述各式中，Ar²及A係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟9-1

此步驟係對化合物(38)中之苄基氧基羰基(Cbz)實施去保護以產生化合物(1)之步驟。可藉由(例如)在溶劑中在觸媒(例如10%鈀碳(10% Pd-C))存在下氫化化合物(38)產生化合物(1)。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸其混合溶劑及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

化合物(38a、38b、38c)之合成

當A係以下式(38a、38b、38c)之化合物(此化合物在下文中可稱作化合物(38a、38b、38c))時，可(例如)根據方案10中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(39)產生本發明實施例之化合物(38)。

在上述各式中，Ar²、R¹、R²、R¹²及R¹³係如上文所闡述；R^a係C₁至C₆烷基，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟10-1

此步驟係自化合物(39)產生化合物(40)之步驟。可藉由(例如)使化合物(39)在溶劑中與三乙基氧鎓六氟磷酸鹽(Et₃OPF₆)反應產生化合物(40)。所用溶劑之實例可包括二氯甲烷及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟10-2

此步驟係自化合物(40)產生化合物(41)之步驟。可藉由(例如)使化合物(40)在溶劑中在氯化銨與肼單水合物存在或不存在下反應產生化合物(41)。所用溶劑之實例可包括乙醇及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟10-3

此步驟係使化合物(41)及化合物(42)反應以產生化合物(43)之步驟。可藉由(例如)使化合物(41)在溶劑中與化合物(42)反應產生化合物(43)。此外，用於此步驟中之化合物(42)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。所用溶劑之實例可包括乙醇及諸如此類。反應溫度通常可在20℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在60℃至90℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟10-4

此步驟係自化合物(43)產生化合物(38a)之步驟。可藉由(例如)使化合物(43)在溶劑中與酸反應產生化合物(38a)。所用溶劑之實例可包括甲苯及諸如此類。所用酸之實例可包括氯化氫、對甲苯磺酸及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在80℃至110℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟10-5

此步驟係使化合物(40)及化合物(44)反應以產生化合物(45)之步驟。可藉由(例如)使化合物(40)在溶劑中在酸或鹼存在或不存在下與化合物(44)反應產生化合物(45)。此外，化合物(44)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、其混合溶劑及諸如此類。所用酸之實例可包括氯化氫、氯化銨及諸如此類。所用鹼之實例可包括三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為10分鐘至3天。

步驟10-6

此步驟係自化合物(45)產生化合物(38b)之步驟。可藉由(例如)使化合物(45)在溶劑中與酸反應產生化合物(38b)。所用溶劑之實例可包括水及諸如此類。所用酸之實例可包括氯化氫及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在70℃至90℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟10-7

此步驟係自化合物(40)產生化合物(38c)之步驟。可藉由(例如)使化合物(40)在溶劑中在乙酸存在下與疊氮化鈉反應產生化合物(38c)。所用溶劑之實例可包括乙酸及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在50℃至70℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

化合物(38d、38e)之合成

當A係以下式(38d、38e)之化合物(該等化合物在下文中可稱作化合物(38d、38e)時，可(例如)根據方案11中中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(40)產生本發明實施例之化合物(38)。

方案11

在上述各式中，Ar²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷係如上文所闡述；X係離去基團，例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基及諸如此類，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟11-1

此步驟係使化合物(40)及化合物(46)反應以產生化合物(38d)之步驟。可藉由以下產生化合物(38d)：例如使化合物(40)在溶劑中在氯化銨存在或不存在下與化合物(46)反應，且然後使所獲得產物在碳酸鉀存在下反應。化合物(46)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。所用溶劑之實例可包括乙醇及諸如此類。反應溫度通常可在20℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在10℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟11-2

此步驟係使化合物(40)及化合物(47)反應以產生化合物(48)之步驟。化合物(47)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。可根據方案10中之步驟10-5處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(48)。

步驟11-3

此步驟係自化合物(48)產生化合物(49)之步驟。可藉由(例如)使化合物(48)在溶劑中在咪唑、三苯基膦存在下與碘反應產生化合物(49)(其中X係碘原子)。所用溶劑之實例可包括四氫呋喃及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在10℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

步驟11-4

此步驟係自化合物(49)產生化合物(38e)之步驟。可藉由(例如)使化合物(49)在溶劑中與鹼反應產生化合物(38e)。所用溶劑之實例可包括N,N-二甲基甲醯胺及諸如此類。所用鹼之實例可包括第三丁醇鉀及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

化合物(Ia)之合成

當A係之化合物以下式(Ia)(此化合物在下文中可稱作化合物(Ia))時，可(例如)根據方案12中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(40)產生本發明實施例之化合物(I)。

方案12

在上述各式中，Ar¹、Ar²、R¹、R²、R⁴、R⁵、R¹⁴、R¹⁵及Q¹係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟12-1

此步驟係使化合物(40)及化合物(50)反應以產生化合物(51)之步驟。化合物(50)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。可根據方案10中之步驟10-5處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(51)。

步驟12-2

此步驟係對化合物(51)中之Cbz基團實施去保護以產生化合物(52)之步驟。可根據方案9處所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(52)。

步驟12-3

此步驟係使化合物(52)及化合物(2)反應以產生化合物(53)之步驟。可根據方案1中之步驟1-1處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(53)。

步驟12-4

此步驟係自化合物(53)產生化合物(Ia)之步驟。可藉由(例如)使化合物(53)在溶劑中與鹼反應產生化合物(Ia)。所用溶劑之實例可包括 N,N-二甲基甲醯胺及諸如此類。所用鹼之實例可包括碳酸鉀、碳酸銫及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

化合物(Ib)之合成

當A係之化合物以下式(Ib)(此化合物在下文中可稱作化合物(Ib))時，可(例如)根據方案13中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(40)產生本發明實施例之化合物(I)。

在上述各式中，Ar¹、Ar²、R¹、R²、R⁴、R⁵、Q¹及X係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟13-1

此步驟係使化合物(40)及化合物(54)反應以產生化合物(55)之步驟。化合物(54)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。可根據方案10中之步驟10-5處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(55)。

步驟13-2

此步驟係對化合物(55)中之Cbz基團實施去保護以產生化合物 (56)之步驟。可根據方案9處所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(56)。

步驟13-3

此步驟係使化合物(56)及化合物(2)反應以產生化合物(57)之步驟。可根據方案1中之步驟1-1處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(57)。

步驟13-4

此步驟係對化合物(57)中之第三丁基二甲基矽基(TBS)實施去保護以產生化合物(58)之步驟。可藉由(例如)使化合物(57)在水-二噁烷之混合溶劑中與酸(例如三氟乙酸(TFA)及氯化氫)反應產生化合物(58)。反應溫度通常可在-20℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至30℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟13-5

此步驟係使化合物(58)及化合物(59)反應以產生化合物(Ib)之步驟。可藉由(例如)使化合物(58)在溶劑中在鹼存在下與化合物(59)反應產生化合物(Ib)。化合物(59)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。所用溶劑之實例可包括N,N-二甲基甲醯胺及諸如此類。所用鹼之實例可包括碳酸鉀、碳酸銫及諸如此類。反應溫度通常可在0℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間通常為30分鐘至3天。

化合物(Ib)之合成

可(例如)根據方案14中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(40)產生化合物(Ib)。

方案14

在上述各式中，Ar¹、Ar²、R¹、R²、R⁴、R⁵及Q¹係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟14-1

此步驟係使化合物(40)及化合物(60)反應以產生化合物(61)之步驟。化合物(60)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。可根據方案10中之步驟10-5處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(61)。

步驟14-2

此步驟係對化合物(61)中之Cbz基團實施去保護以產生化合物(62)之步驟。可根據方案9中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(62)。

步驟14-3

此步驟係使化合物(62)及化合物(2)反應且同時將其在分子內環化以產生化合物(Ib)之步驟。可根據方案1中之步驟1-1處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(Ib)。

化合物(39)之合成

可(例如)根據方案15中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(39)自化合物(63)。

在上述各式中，Ar²、R¹及R²係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟15-1

此步驟係自化合物(63)產生化合物(39)之步驟。可藉由以下產生化合物(39)：例如使化合物(63)在溶劑中在鹼存在或不存在下與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)或諸如此類反應，且然後使所獲得產物與苄醇反應。所用溶劑之實例可包括苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及諸如此類。反應溫度通常可在10℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至120℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

化合物(63a)之合成

在本發明實施例之化合物(63)中，可(例如)根據方案16中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自化合物(64)產生其中R²係H之化合物(63a)。

方案16

在上述各式中，Ar²、R¹及Q¹係如上文所闡述，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟16-1

此步驟係使化合物(64)及化合物(65)反應以產生化合物(66)之步驟。化合物(64)及化合物(65)可自市面購得或可根據其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生。可藉由(例如)使化合物(64)在2-羥基乙基甲酸銨(2-HEAF)中與化合物(65)反應產生化合物(66)。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟16-2

此步驟係使化合物(66)及丙二酸酯(35)反應以產生化合物(67)之步驟。可藉由(例如)使化合物(66)在溶劑中在觸媒存在下與化合物(35)反應產生化合物(67)。所用溶劑之實例可包括苯、甲苯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及諸如此類。觸媒之實例可包括雙[(S,S)-N,N'-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化鎳(II)、雙[(R,R)-N,N'-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化鎳(II)、(±)-雙[N,N'-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化鎳(II)、1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)硫脲、1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2- (二甲基胺基)環己基)硫脲及諸如此類，其可根據非專利文獻中所闡述之方法來製備。觸媒之量通常為每1莫耳化合物(66)0.001莫耳當量至0.2莫耳當量。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至7天。

步驟16-3

此步驟係之步驟產生化合物(68)自化合物(67)。可藉由(例如)使化合物(67)在溶劑中在氯化鎳(II)六水合物(NiCl₂．6H₂O)存在下與硼氫化鈉(NaBH₄)反應產生化合物(68)。所用溶劑之實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲基第三丁基醚及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在0℃至80℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟16-4

此步驟係水解化合物(68)之酯部分以產生化合物(63a)之步驟。可根據方案5中之步驟5-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(63a)。

化合物(63b)之合成

可根據方案17中所闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法自(例如)化合物(64)產生其中R¹及R²不為H之化合物(63)(此化合物在下文中可稱作化合物(63b))。

方案17

在上述各式中，Ar²及Q¹係如上文所闡述，R^1'及R^2'獨立地係視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R^1'及R^2'一起形成C₂至C₆伸烷基，且用星號標記之每一碳原子均為不對稱碳原子。

步驟17-1

此步驟係使化合物(64)及化合物(35)反應以產生化合物(69)之步驟。可藉由(例如)使化合物(64)在溶劑中在鹼存在下與化合物(35)反應產生化合物(69)。所用溶劑之實例可包括苯、甲苯、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括三乙胺、N-甲基嗎啉、六氫吡啶、吡啶、其乙酸酯及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在70℃至110℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟17-2

此步驟係使化合物(69)及化合物(70)反應以產生化合物(71)之步驟。可藉由(例如)使化合物(69)在溶劑中在鹼存在下與化合物(70)反應產生化合物(71)。所用溶劑之實例可包括甲苯、苯、四氫呋喃、乙腈、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、其混合溶劑及諸如此類。所用鹼之實例可包括氧化鋁處理之氟化鉀(KF-Al₂O₃)及諸如此類。反應溫度通常可在-78℃至溶劑之回流溫度下實施且較佳地在20℃至40℃下實施。反應時間端視所使用之起始材料、所使用之溶劑、反應溫度或諸如此類而變化，但通常為30分鐘至3天。

步驟17-3

此步驟係自化合物(71)產生化合物(72)之步驟。此步驟可根據上述步驟16-3進行。

步驟17-4

此步驟係水解化合物(72)之酯部分以產生化合物(63b)之步驟。可根據方案5中之步驟5-2處闡述之方法、與其類似之方法、其他文獻中所闡述之方法及與其類似之方法產生化合物(63b)。

可使用本發明實施例之化合物(I)根據習用方法產生本發明實施例之化合物(I)之醫藥上可接受鹽。

上述方案係產生本發明實施例之化合物(I)或其產生中間體之方法之實例。可將該等方案修改成熟習此項技術者可易於理解之各種方案。

同樣，在需要保護基團之情形下，根據官能基之種類，可根據習用方法實施引入及去除程序之適當組合。對於保護基團之類型及保護基團之引入及去除，例如參見闡述於「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,」Theodra W.Green及Peter G.M.Wuts編輯，第4版，Wiley-Interscience,2006中之方法。

若需要可藉由溶劑萃取、結晶、重結晶、層析或製備型高效液相層析或諸如此類分離/純化製備本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽所使用之中間體，該方式係熟習此項技術者熟知之分離/純化方式。

本發明實施例中所使用之術語「FPRL1激動劑效應」意味著藉助作用於甲醯基肽樣受體1(FPRL1)展現激動劑活性。

如上文所闡述，已知作為FPRL1之內源性激動劑來報告之LXA4及肽有助於發炎消退。

在(例如)鈣流入FPRL1-過表現細胞中之測試中，本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽展現優良激動劑活性。因此，本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽可作為以下疾病之治療劑或預防劑：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症、免疫病症及諸如此類。

本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽亦可用於產生用以治療或預防以下疾病之醫藥：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症、免疫病症及諸如此類。

另外，含有本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽作為活性成分之醫藥可用作(例如)與FPRL1受體相關之各種疾病狀態之預防劑或治療劑，該等疾病狀態例如白塞氏病、斯威特疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、華格納氏肉芽腫、病毒感染、糖尿病、切除術、癌症、細菌感染、身體外部損傷、物理病症(包括暴露於輻射)、血管收縮、過敏性反應、過敏反應、鼻炎、休克(內毒素性休克、出血性休克、創傷性休克、內臟缺血性休克及循環性休克)、類風濕性關節炎、痛風、牛皮癬、良性前列腺增生、心肌缺血、心肌梗塞、腦損傷、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣喘(過敏氣喘及非過敏氣喘)、囊性肺纖維化、腎病變、腎腎小球疾病、潰瘍性結腸炎、IBD、克隆氏病、齒根骨膜炎、疼痛、阿茲海默氏病、AIDS、葡萄膜炎性青光眼、結膜炎、修格連氏症候群、鼻炎及諸如此類。

含有本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽之醫藥

含有本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽作為活性成分之醫藥可根據用法具有各種形式。該等形式之實例可包括粉末、顆粒、微細顆粒、無水糖漿、錠劑、膠囊、注射劑、液體、軟膏劑、栓劑、貼劑、舌下錠劑及諸如此類，該等可以經口或非經腸方式投與。

可根據此一醫藥之形式使用眾所周知之方法使該醫藥形成為含有本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽作為活性成分及醫藥上可接受之添加劑之醫藥組合物。含於醫藥組合物中之添加劑之實例可包括賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等滲化劑、消毒劑、保濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、增溶劑及諸如此類。該醫藥組合物可藉由將本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽與添加劑適當地混合或藉由利用添加劑稀釋化合物(I)或其醫藥上可接受鹽並將其溶解於添加劑中來製備。當本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽係與除FPRLI受體激動劑以外之藥劑組合使用時，可藉由以上述方式使該等組份之活性成分同時或單獨地形成為調配物而產生醫藥組合物。

可以經口方式或非經腸方式(經鼻、經肺、經靜脈內、經直腸內、經皮下、經肌內、經皮及諸如此類)全身或局部的投與本發明實施例之醫藥。

當含有本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽作為活性成分之醫藥組合物係用於實際治療時，可根據患者之年齡、性別及體重、患者之疾病、治療程度及諸如此類適當地確定用作活性成分之本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽之劑量。舉例而言，在經口投與之情形下，可將其以一個部分或若干分開部分以約0.03mg/身體至約1,000mg/身體範圍內之日劑量適當地投與成年人(假定體重為60kg)。作為經口投與之劑量/天較佳地為0.06mg/身體至540mg/身體且更佳地0.18mg/身體至180mg/身體。在非經腸投與之情形下，可以一個部分或若干分開部分以約0.01mg/身體至約300mg/身體範圍內之日劑量將其適當地投與成年人。作為非經腸投與之劑量/天較佳地為0.01mg/身體至100mg/身體且更佳地0.06mg/身體至60mg/身體。可根據除FPRL1受體激動劑以外之藥劑之劑量降低本發明實施例之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽之劑量。

實例

在下文中，將基於測試實例、實例及參考實例更詳細的闡述本發明。產生化合物(I)所使用之起始材料包括新穎化合物，且因此亦將以參考實例形式闡述起始材料之產生實例。本發明並非限於以下實例中所闡述之化合物，且可加以修改而不背離本發明之範圍。

在每一參考實例、每一實例及每一表中所使用之符號中；Ref.No.表示參考實例號，Ex.No.表示實例號，P.D.表示物理化學數據，Str.表示結構式，且¹H-NMR表示質子核磁共振光譜。CDCl₃表示氯仿-d，且DMSO-d₆表示二甲亞碸-d₆。MS(ESI⁺)表示藉由電子噴霧電離量測之質譜數據。光學旋轉表示特定光學旋轉，其在所述溶劑中在所述濃度及溫度下使用鈉D線作為光源測得。

結構式中之楔形實線及虛線表示光學活性物質之相對構形，但並非表示絕對構形。粗實線及虛線表示外消旋物及藉由拆分外消旋物獲得之光學活性物質之相對構形。用「*」標記之碳原子表示不對稱碳。用「*」標記之碳原子之波形線鍵表示存在外消旋物。

化合物名稱中之R^*及S^*表示圍繞不對稱碳原子之相對立體構形。

當取代基及氫原子均鍵結至結構式中吡咯啶環之兩個位置中之每一者時，取代基之相對構形表示為順式或反式，且在順式或反式之後有時有連字符及化合物之名稱。

當將吡咯啶環視為一面時，順式意味著兩個毗鄰取代基在同一側上，且反式意味著兩個毗鄰取代基在各別相對側上。

為圍繞雙鍵及化合物名稱中亞胺之雙鍵表示異構物，順式-異構物表示為「Z」，且反式-異構物表示為「E」。

<參考實例1-1>

2,2-二甲基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,5-二氫呋喃-3-甲酸甲酯

在氬氣氛下，向冰冷二乙醚(43mL)中添加氫化鈉(746mg)，且然後2,2-二甲基-4-側氧基四氫呋喃-3-甲酸甲酯(2.36g)，並將混合物攪拌30分鐘。然後，三氟甲烷磺酸酐(2.83mL)添加至混合物中以產生反應溶液。將反應溶液在冰冷卻下攪拌4小時。向水中添加反應溶液，用二氯甲烷萃取混合物，並將萃取物經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1-1：1)純化殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(3.43g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.52(6H,s),3.84(3H,s),4.69(2H,s)。

<參考實例1-2>

4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,5-二氫噻吩-3-甲酸甲酯

使用4-側氧基四氫噻吩-3-甲酸甲酯代替2,2-二甲基-4-側氧基四氫呋喃-3-甲酸甲酯，實施與參考實例1-1中相同之方法，從而獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.83(3H,s),3.94-3.99(4H,m)。

<參考實例2-1>

4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸甲酯

在氬氣氛下，向2,2-二甲基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,5-二氫呋喃-3-甲酸甲酯(3.41g)於N,N-二甲基甲醯胺(62mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)酸(1.70g)、三乙胺(4.68mL)及四(三苯基膦)鈀(386mg)以產生反應溶液。將反應溶液在100℃下攪拌3小時。將1mol/L鹽酸添加至反應溶液中以使反應溶液為酸性(pH：1)，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1-1：2)純化殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(2.55g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.53(6H,s),3.69(3H,s),3.83(3H,s),4.91(2H,s),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.28(2H,d,J=9.1Hz)。

以下參考實例2-2至2-4係在與參考實例2-1相同之方法中使用各相應三氟甲磺酸酯及酸獲得。

其結構及光譜數據示於表1中。

<參考實例3-1>

4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸

向4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.00g)於甲醇(7.6mL)中之溶液中添加2mol/L氫氧化鉀水溶液(3.81mL)以產生反應溶液。在50℃下將反應溶液攪拌4小時。將1mol/L鹽酸添加至反應溶液中以使反應溶液為酸性(pH：1)，並藉由過濾收集經沈澱固體並用水洗滌。乾燥所得固體，從而獲得白色固體狀標題化合物(762mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.40(6H,s),3.76(3H,s),4.83(2H,s),6.92(2H,d,J=9.1Hz),7.34(2H,d,J=9.1Hz),12.64(1H,s)。

在與參考實例3-1中相同之方法中使用各相應酯獲得以下參考實例3-2至3-3。

其結構及光譜數據示於表2中。

<參考實例4-1>

(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-甲酸

向4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸(750mg)於乙醇(10mL)中之溶液中添加10%鈀碳(75mg)，並將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。經矽藻土過濾反應溶液，並去除溶劑。用二異丙基醚洗滌所得粗產物，從而獲得白色固體狀標題化合物(618mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.26(3H,s),1.31(3H,s),3.06(1H,d,J=7.3Hz),3.70(3H,s),3.87-3.96(1H,m),4.11(1H,t,J=7.3Hz),4.28(1H,dd,J=10.9,7.3Hz),6.83(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H, d,J=8.5Hz),12.01(1H,s)。

在與參考實例4-1相同之方法中使用各相應烯烴獲得以下參考實例4-2及4-3。

其結構及光譜數據示於表3中。

<參考實例5-1>

(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯

使用4-(4-甲氧基苯基)-2,5-二氫呋喃-3-甲酸甲酯代替4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸，實施與參考實例4-1中相同之方法，從而獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.34(3H,s),3.44-3.50(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.78(3H,s),4.07-4.17(3H,m),4.29(1H,dd,J=9.1,7.3Hz),6.82(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),7.15(2H,dt,J=8.5,1.8Hz)。

<參考實例6-1>

(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-甲酸

在氬氣氛下，向(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(200mg)於甲醇(4.2mL)中之溶液中添加甲醇鈉(20.0mg)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌18.5小時。向反應溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.847mL)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。將1mol/L鹽酸添加至反應溶液中以使反應溶液為酸性(pH：1)，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，從而獲得無色油狀標題化合物(182mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.04-3.13(1H,m),3.45-3.58(2H,m),3.71(3H,s),3.89(1H,dd,J=8.2,7.0Hz),4.06-4.14(2H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),12.47(1H,s)。

<參考實例7-1>

(±)-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物

使用4-(4-甲氧基苯基)-2,5-二氫噻吩-3-甲酸甲酯代替4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸，實施與參考實例4-1中相同之方法，從而獲得(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸甲酯及(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸甲酯(23mg)之粗製混合物。向此粗製混合物於二氯甲烷(0.9mL)中之溶液中添加間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)(49.4mg)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中添加硫代硫酸鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌萃取物，並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20-1：1)純化殘餘物，從而獲得(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物及(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物之混合物。

使用(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物及(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氫噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物之所獲得混合物代替4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氫呋喃-3-甲酸甲酯，實施與參考實例3-1中相同之方法，從而獲得單一外消旋形式之標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.21-3.29(2H,m),3.32-3.40(1H,m),3.52-3.70(3H,m),3.72(3H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),12.77(1H,s)。

<參考實例8-1>

(±)-2-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]丙二酸二甲基酯

在氬氣氛下，向丙二酸二甲基酯(4.57mL)於甲醇(20mL)中之溶液中添加甲醇鈉(378mg)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘，且然後將3-(4-甲氧基苯基)丙烯腈(2.9mL)添加至反應混合物中以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌2小時，且然後加熱至回流並保持18小時。使反應溶液冷卻至室溫，且然後將10%鹽酸添加至反應溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(2.96g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.84(1H,dd,J=16.3,4.8Hz),2.90(1H,dd,J=16.3,7.9Hz),3.54(3H,s),3.62-3.78(1H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.86(1H,d,J=9.1Hz),6.88(2H,d,J=9.1Hz),7.21(2H,d,J=9.1Hz)。

<參考實例9-1>

(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸甲酯

在氬氣氛下，向(±)-2-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]丙二酸二甲基酯(291mg)於甲醇(10mL)中之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(238mg)以產生反應溶液。在冰冷卻下分若干次向反應溶液中添加硼氫化鈉(227mg)，然後使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並將混合物在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取反應溶液，並用水及然後鹽水洗滌萃取物，且然後經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(191mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.79(1H,d,J=13.3Hz),1.90- 2.02(1H,m),3,12-3.23(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.43(3H,s),3.51(1H,d,J=11.5Hz),3.71(3H,s),6.84(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,d,J=2.4Hz)。

<參考實例10-1>

(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸

向(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸甲酯(345mg)於甲醇(2.6mL)中之溶液中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(2.62mL)以產生反應溶液。將反應溶液在50℃下攪拌1小時。將1mol/L鹽酸添加至反應溶液中以使反應溶液為酸性(pH：1)，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，從而獲得白色固體狀標題化合物(200mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.78(1H,d,J=13.3Hz),1.90-2.02(1H,m),3.08-3.46(4H,m),3.71(3H,s),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s),12.17(1H,s)。

<參考實例11-1>

(±)-反式-4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-醇

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向1mol/L 4-氯苯基溴化鎂/二乙醚(50mL)中添加碘化銅(I)(476mg)以產生反應溶液。將反應溶液攪拌5分鐘，且將3,4-環氧四氫呋喃(4.30g)於四氫呋喃(50mL)中之溶液添加至反應溶液中。將反應混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘且在室溫下過夜。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：1-乙酸乙酯)純化殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(4.19g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.98(1H,d,J=4.9Hz),3.26-3.32(1H,m),3.80(1H,dd,J=9.8,3.7Hz),3.90(1H,dd,J=9.2,5.5Hz),4.10(1H,dd,J=9.8,5.5Hz),4.33(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),4.35-4.40(1H,m),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz)。

在與參考實例11-1中相同之方法中使用各相應格氏試劑(Grignard reagent)及環氧化合物獲得以下參考實例11-2及11-3。

其結構及光譜數據示於表4中。

<參考實例12-1>

(±)-順式-2-[4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向(±)-反式-4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-醇(4.00g)於四氫呋喃(66mL)中之溶液中添加酞醯亞胺(3.56g)及三苯基膦(6.34g)以產生反應溶液。將反應溶液攪拌5分鐘，且然後向其中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(4.67mL)。將反應混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘，且然後在室溫下過夜。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1) 純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(4.33g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.76(1H,td,J=9.8,7.3Hz),4.29-4.37(2H,m),4.51-4.61(2H,m),5.22(1H,td,J=8.6,5.5Hz),7.05-7.12(4H,m),7.63-7.67(2H,m),7.67-7.70(2H,m)。

在與參考實例12-1中相同之方法中使用各相應羥基化合物獲得以下參考實例12-2及12-3。

其結構及光譜數據示於表5中。

<參考實例13-1>

(±)-順式-2-[4-(4-羥基苯基)四氫呋喃-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向(±)-順式-2-(4-{4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯基}四氫呋喃-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.22g)於甲醇(33mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(1.56g)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(2.38g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.60-3.70(1H,m),4.13(1H,t,J=7.6Hz),4.20(1H,dd,J=9.5,8.3Hz),4.28-4.36(2H,m),5.05(1H,td,J=8.7,4.7Hz),6.46(2H,d,J=8.6Hz),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.68- 7.76(4H,m),9.10(1H,s)。

<參考實例14-1>

(±)-順式-2-{[4-(4-三氟甲烷磺醯基氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}異吲哚啉-1,3-二酮

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向(±)-順式-2-[4-(4-羥基苯基)四氫呋喃-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.58g)於二氯甲烷(7.7mL)中之溶液中添加吡啶(4.12mL)及三氟甲烷磺酸酐(1.29mL)於二氯甲烷(2.6mL)中之溶液以產生反應溶液。將反應溶液在冰冷卻下攪拌2小時。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(2.2g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.76-3.87(1H,m),4.28-4.36(2H,m),4.56-4.63(2H,m),5.25(1H,td,J=9.2,5.5Hz),7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.60-7.68(4H,m)。

<參考實例15-1>

(±)-順式-4-[4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)四氫呋喃-3-基]苯甲腈

在氬氣氛下，向(±)-順式-2-{[4-(4-三氟甲烷磺醯基氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}異吲哚啉-1,3-二酮(1.20g)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加四三苯基膦鈀(316mg)及氫化鋅(1.27g)以產生反應溶液。將反應溶液在100℃下攪拌3小時。經矽藻土過濾反應溶液，並用乙酸乙酯萃取濾液。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(510mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.83(1H,dd,J=16.5,9.2Hz),4.30-4.37(2H,m),4.55(1H,dd,J=9.2,5.5Hz),4.63(1H,t,J=9.2Hz),5.28(1H,td,J=8.9,5.7Hz),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.42(2H,d,J=7.9Hz),7.64-7.70(4H,m)。

<參考實例16-1>

(±)-順式-4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-胺

在氬氣氛下，向(±)-順式-2-[4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.00g)於乙醇(15mL)中之溶液中添加肼單水合物(1.48mL)以產生反應溶液。將反應溶液加熱至回流並保持3小時。在冰冷卻下將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，從而獲得無色油狀標題化合物(608mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.42(1H,q,J=6.7Hz),3.62(1H,dd,J=9.1,4.2Hz),3.78(1H,td,J=6.1,4.8Hz),4.08-4.22(3H,m),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz)。

在與中參考實例16-1相同之方法中使用各相應鄰苯二甲醯基化合物獲得以下參考實例16-2及16-3。

其結構及光譜數據示於表6中。

[表6]

<參考實例17-1>

(±)-3-胺基-4-(4-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮

在氬氣氛下，向4-(4-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮(300mg)於二噁烷(8mL)中之溶液中添加氫化鈉(65mg)以產生反應溶液。將反應溶液在60℃下攪拌1小時。將O-(4-硝基苯甲醯基)羥基胺(311mg)添加至反應溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析 (己烷：乙酸乙酯=1：4)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(194mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.74(3H,s),3.95(1H,dd,J=8.5,6.7Hz),4.61(1H,t,J=8.5Hz),4.86(1H,dd,8.5,6.7Hz),6.94(2H,d,J=9.1),7.25(2H,d,J=9.2),8.09(2H,s)。

<參考實例18-1>

(±)-反式-1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯

向乙醇(7mL)中添加鈉(172mg)，並將混合物攪拌15分鐘。然後，在室溫下將2-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙二酸二甲基酯(2.0g)於乙醇(35mL)中之溶液添加至混合物中以產生反應溶液。將反應溶液攪拌15分鐘。向反應溶液中添加4-甲氧基肉桂酸乙酯(2.20g)，並將反應混合物回流16小時。在冰冷卻下，向反應溶液中添加乙酸(1.0mL)並在減壓下濃縮混合物。將水添加至所獲得殘餘物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑。向所獲得殘餘物中添加二甲亞碸(7.0mL)、水(0.26mL)及然後氯化鈉(420mg)，並將混合物回流2小時。使反應溶液冷卻至室溫，向其中添加冰水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(633mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.69(1H, dd,J=17.0,4.2Hz),3.15(1H,dd,J=17.0,9.1Hz),3.54-3.60(1H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),4.14-4.24(2H,m),4.54(1H,d,J=3.6Hz),6.86-6.92(4H,m),7.22(2H,d,J=11.5Hz),7.32(2H,d,J=9.1Hz)。

<參考實例19-1>

(±)-反式-1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸

在室溫下，向(±)-反式-1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(570mg)於甲醇(7.7mL)中之溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.5mL)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌4天。在減壓下濃縮反應溶液，且然後將水及2mol/L鹽酸添加至殘餘物中以製備酸性溶液(pH：1)。藉由過濾收集經沈澱固體，用水洗滌並乾燥，從而獲得白色固體狀標題化合物(516mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：2.53(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),2.95(1H,dd,J=17.0,9.1Hz),3.54-3.62(1H,m),3.73(3H,s),3.73(3H,s),4.64(1H,d,J=4.8Hz),6.88-6.94(4H,m),7.28(2H,d,J=9.1Hz),7.36(2H,d,J=9.1Hz),13.11(1H,br s)。

<參考實例20-1>

(±)-反式-1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺

向(±)-反式-1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(155mg)於無水N,N-二甲基甲醯胺(7.4mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(245mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(308mg)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。然後，將氨水溶液(1.1mL)添加至反應溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌2天。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(408mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.71(1H,dd,J=17.0,5.5Hz),3.15(1H,dd,J=17.0,9.1Hz),3.60-3.70(1H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),4.45(1H,d,J=3.6Hz),5.42(1H,brs),5.64(1H,brs),6.87-6.93(4H,m),7.23(2H,d,J=9.1Hz),7.39(2H,d,J=9.1Hz)。

<參考實例21-1>

(±)-反式-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯

在室溫下，向(±)-反式-1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(155mg)於第三丁醇(1.2mL)中之溶液中添加吡啶(1.2mL)，且然後在室溫下添加[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(293mg)以產生反應溶液。將反應溶液在90℃下攪拌4小時。使反應溶液冷卻至室溫，向其中添加冰水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1-1：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(94mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.30(9H,s),2.70(1H,dd,J=17.1,7.9Hz),3.07(1H,dd,J=17.1,8.6Hz),3.30-3.39(1H,m),3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.80-4.94(1H,m),5.60-5.73(1H,m),6.90(4H,d,J=7.9Hz),7.22-7.33(4H,m)。

<參考實例22-1>

(±)-反式-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基]胺基甲酸第三丁基酯

在冰冷卻下，向(±)-反式-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(71.0mg)於乙腈(3.5mL)中之溶液中添加硝酸鈰(IV)銨(189mg)於水(3.5mL)中之溶液以產生反應溶液。將反應溶液在冰冷卻下攪拌3小時。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：1-3：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(29mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.43(9H,s),2.49(1H,dd,J=17.1,7.9Hz),2.84(1H,dd,J=17.7,9.2Hz),3.20(1H,td,J=7.9,6.4Hz),3.80(3H,s),4.97-5.11(1H,m),5.19-5.29(1H,m),6.06-6.21(1H,m),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz)。

<參考實例23-1>

(E)-1,3-二氟-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯

在氬氣氛下，向2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(14.7g)於乙酸(85mL)中之溶液中添加乙酸銨(11.2g)及硝基甲烷(22.9mL)以產生反應溶液。將反應溶液在100℃下攪拌6小時。在減壓下濃縮反應溶液，向其中添加水，並藉由過濾收集經沈澱固體並用水洗滌。乾燥所得固體，從而獲得黃色固體狀標題化合物(17.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.87(3H,s),6.54-6.59(2H,m),7.77(1H,d,J=13.4Hz),8.11(1H,d,J=13.4Hz)。

<參考實例23-2>

(E)-6-氟-5-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃

使用6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛代替2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛，實施與參考實例23-1中相同之方法，從而獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.23(2H,t,J=8.9Hz),4.72(2H,t,J=8.9Hz),6.60(1H,d,J=11.6Hz)7.30(1H,d,J=6.7Hz),7.62(1H,d,J=13.4Hz),8.03(1H,d,J=13.4Hz)。

<參考實例24-1>

(-)-(R^*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯

在氬氣氛下，向(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(500mg)於甲苯(2.8mL)中之溶液中添加丙二酸二甲基酯(0.36mL)及雙[(S,S)-N,N'-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化鎳(II)(68mg)以產生反應溶液。在室溫下將反應溶液攪拌6小時。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=4：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得無色液體狀標題化合物(865mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.57(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J=9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J=12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J=12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J=9.1Hz),7.14(2H,d,J=9.1Hz)。

[α]_D ²⁵-20(c 0.26,EtOH)

在與參考實例24-1相同之方法中使用各相應硝基苯乙烯獲得以下參考實例24-2及24-3。

其結構及光譜數據示於表7中。

<參考實例25-1>

(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯

在氬氣氛下，向(R^*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯(1.7g)於甲醇(110mL)中之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(1.3g)以產生反應溶液。在冰冷卻下分若干次向反應溶液中添加硼氫化鈉(1.03g)，且然後使反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並將混合物在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取反應溶液，用水及然後鹽水洗滌有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後用乙醇-二異丙基醚洗滌所得粗產物，從而獲得白色固體狀標題化合物(840mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.40(1H,t,J=9.1Hz),3.53(1H,d,J=9.7Hz),3.76-3.81(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.08(1H,q, J=8.9Hz),5.85(1H,brs),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz)。

[α]_D ²⁵-96(c 0.19,EtOH)

在與參考實例25-1中相同之方法中使用各相應硝基化合物獲得以下參考實例25-2及25-3。

其結構及光譜數據示於表8中。

<參考實例26-1>

(-)-(3S^*,4R^*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸

向(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(130mg)於甲醇(2.6mL)中之溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.52mL)以產生反應溶液。將反應溶液在60℃下攪拌1小時。將1mol/L鹽酸添加至反應溶液中以使反應溶液為酸性(pH：1)，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後用乙酸乙酯-二異丙基醚洗滌所得粗產物，從而獲得白色固體狀標題化合物(112mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.16(1H,t,J=9.4Hz),3.42(1H,d,J=10.9Hz),3.55(1H,t,J=8.2Hz),3.72(3H,s),3.79(1H,q,J=9.5Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,s),12.54(1H,brs)。

[α]_D ²⁷-68(c 0.15,EtOH)

在與參考實例26-1中相同之方法中使用各相應酯獲得以下參考實例26-2及26-3。

其結構及光譜數據示於表9中。

<參考實例27-1>

(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯

向(-)-(3S^*,4R^*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸(6.04g)於甲苯(128mL)中之溶液中添加三乙胺(3.95mL)及疊氮磷酸二苯酯(6.2mL)以產生反應溶液。在室溫下將反應溶液攪拌4.5小時。將反應溶液加熱至80℃並攪拌30分鐘。然後，將苄醇(13.3mL)添加至反應溶液中，並將反應混合物在120℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應溶液，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯-乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(6.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.36(1H,t,J=9.1Hz),3.49-3.70(2H,m),3.80(3H,s),4.42(1H,dd,J=11.5,8.5Hz),5.07(2H,s),5.16 (1H,brs),5.98(1H,brs),6.89(2H,d,J=7.9Hz),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.20-7.40(5H,m)。

[α]_D ²⁷-79(c 0.17,EtOH)

在與參考實例27-1中相同之方法中使用各相應羧酸獲得以下參考實例27-2及27-3。

其結構及光譜數據示於表10中。

<參考實例28-1>

[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯

向(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(605mg)於二氯甲烷(8mL)中之懸浮液中添加三乙基氧鎓六氟磷酸鹽(595mg)以產生反應溶液。在室溫下將反應溶液攪拌20小時。將飽和水溶液碳酸氫鈉溶液添加至反應溶液中，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，以獲得黃色油狀[(3S^*,4R^*)-5-乙氧基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯，其為中間體。向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯(40mg)於乙醇(0.7mL)中之溶液中添加氯化銨(0.5mg)及肼單水合物(23μL)以產生反應溶液。在室溫下將反應溶液攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液，並將所獲得殘餘物溶解於乙醇(0.8mL)中。向乙醇溶液中添加原乙酸乙基酯(28μL)，並將混合物加熱至回流並保持3小時。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)純化殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(27mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.06(3H,s),3.52-3.72(3H,m),3.77(3H,s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),5.02(2H,s),5.09(1H,dd,J=10.4,7.3Hz),5.24(1H,s),5.62(1H,s),6.40-6.49(2H,m),7.30(5H,s)。

<參考實例29-1>

[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯

向[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-甲基-3,5,6,7-四氫-2H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯(27mg)於甲苯(1mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(1mg)以產生反應溶液。將反應溶液加熱至回流並保持5小時。在減壓下濃縮反應溶液，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=4：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(10mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.45(3H,s),3.81(3H,s),3.98-4.09(1H,m),4.17-4.30(1H,m),4.40-4.50(1H,m),5.00-5.13(2H,m),5.39-5.48(2H,m),6.52(2H,d,J=10.4Hz),7.29-7.39(5H,m)。

<參考實例30-1>

[(6R ^*,7S ^*)-6-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]胺基甲酸苄基酯

向(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(500mg)於二氯甲烷(3.7mL)中之懸浮液中添加三乙基氧鎓六氟磷酸鹽(446mg)以產生反應溶液。在室溫下將反應溶液攪拌20小時。將飽和水溶液碳酸氫鈉溶液添加至反應溶液中，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，以獲得黃色油狀[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4- 甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯，其係中間體。向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯(325mg)於乙酸(1.2mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(177mg)以產生反應溶液。將反應溶液在60℃下攪拌5小時。在冰冷卻下，向反應溶液中添加乙酸乙酯及碳酸鉀水溶液以製備鹼性反應溶液(pH：9)，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(160mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.75(3H,s),4.21-4.36(2H,m),4.89(1H,dd,J=9.7,7.9Hz),5.00(1H,d,J=12.7Hz),5.05(1H,d,J=12.7Hz),5.34(1H,m),6.94(2H,d,J=8.5Hz),7.25-7.38(5H,m),7.42(2H,d,J=8.5Hz),8.14(1H,d,J=9.1Hz)。

在與中參考實例30-1相同之方法中使用各相應Cbz化合物獲得以下參考實例30-2及30-3。

其結構及光譜數據示於表11中。

<參考實例31-1>

{(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基}胺基甲酸苄基酯

向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯(56mg)(其係在與參考實例28-1相同之方法中獲得)於乙醇(0.7mL)中之溶液中添加氯化銨(0.4mg)及胺基乙醛二甲基縮醛(18μL)以產生反應溶液。在室溫下將反應溶液攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(51mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.40-3.62(9H,m),3.66-3.76(1H,m),3.79(3H,s),3.86-3.98(1H,m),4.54(1H,t,J=5.2Hz),4.98(1H, d,J=7.3Hz),5.04-5.16(3H,m),6.47(2H,d,J=9.8Hz),7.30-7.42(5H,m)。

在與參考實例31-1相同之方法中使用各相應胺獲得以下參考實例31-2至31-4。

其結構及光譜數據示於表12中。

<參考實例32-1>

[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基]胺基甲酸苄基酯

向{(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[(2,2-二甲氧基乙基)胺基]-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基}胺基甲酸苄基酯(51mg)中添加1mol/L鹽酸(1.1mL)以產生反應溶液。將反應溶液加熱至回流並保持6小時。向反應溶液中添加飽和水溶液碳酸氫鈉溶液以中和溶液，且然後用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由胺基丙基化矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(13mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.79(3H,s),4.17-4.27(1H,m),4.27-4.35(1H,m),5.00-5.08(2H,m),5.30-5.42(2H,m),6.49(2H,d,J=9.8Hz),6.93(1H,s),7.15(1H,s),7.34(5H,t,J=14.4Hz)。

<參考實例33-1>

{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-碘乙氧基)亞胺基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸苄基酯

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸苄基酯(44mg)於四氫呋喃(1.0mL)中之溶液中添加咪唑(14mg)、三苯基膦(53mg)及碘(51mg)以產生反應溶液。將反應溶液於室溫下攪拌2小時。將飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(40mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.32-3.50(2H,m),3.58-3.71(1H,m),3.77(3H,s),3.97-4.05(2H,m),4.83-4.99(3H,m),6.67-6.86(3H,m),7.21-7.36(5H,m),7.70(1H,d,J=9.2Hz)。

<參考實例34-1>

[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]胺基甲酸苄基酯

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-碘乙氧基)亞胺基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸苄基酯(40mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(16.5mg)以產生反應溶液。將反應溶液於室溫下攪拌2小時。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(23mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.27-3.40(4H,m),3.49-3.72(2H,m),3.77(3H,s),3.82-3.90(1H,m),4.89-4.99(3H,m),6.76(2H,d,J=11.0Hz),7.22-7.35(5H,m),7.76(1H,d,J=9.2Hz)。

<參考實例35-1>

[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]胺基甲酸苄基酯

向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯(59mg)(其係在與參考實例28-1相同之方法中獲得)於乙醇(0.3mL)中之溶液中添加氯化銨(1mg)及3-溴丙胺氫溴酸鹽(35mg)以產生反應溶液。將反應溶液於室溫下攪拌2小時。然後，將碳酸鉀(61mg)添加至反應溶液中，並將反應混合物攪拌18小時。將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由胺基丙基化矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=4：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得無色油狀標題化合物(27mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.60-1.73(2H,m),3.09-3.24(4H,m),3.32-3.44(2H,m),3.47-3.61(1H,m),3.76(3H,s),4.66(1H,t,J=9.8Hz),4.92(2H,s),6.74(2H,d,J=11.0Hz),7.22-7.35(5H,m),7.49(1H,d,J=9.2Hz)。

<參考實例36-1>

((3S*,4R*,Z)-2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯

根據與參考實例31-1中相同之方法使[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]胺基甲酸苄基酯(其係在與參考實例30-1相同之方法中獲得)與代替胺基乙醛二甲基縮醛作為反應試劑之O-(第三丁基二甲基矽基)羥基胺反應，從而獲得標題化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.05(6H,s),0.90(9H,s),3.18(1H,t,J=9.1Hz),3.22-3.40(1H,m),3.49(1H,t,J=8.2Hz),3.72(3H,s),4.55(1H,t,J=9.7Hz),4.91(1H,d,J=13.3Hz),5.03(1H,d,J=13.3Hz),6.49(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.20-7.33(7H,m),7.58(1H,d,J=9.1Hz)。

<參考實例37-1>

1-((3S^*,4R^*,Z)-2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-氟苯基)尿素

使用((3S*,4R*,Z)-2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯代替[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯，實施與實例7-1中相同之方法，從而獲得標題化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.89 (9H,s),3.17(1H,t,J=8.8Hz),3.28-3.37(1H,m),3.53(1H,t,J=8.5Hz),3.71(3H,s),4.74(1H,t,J=9.1Hz),6.34(1H,d,J=9.1Hz),6.56(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.00-7.04(2H,m),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.30-7.34(2H,m),8.45(1H,s)。

<參考實例38-1>

(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S^*,4R^*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]尿素

向1-((3S^*,4R^*,Z)-2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-氟苯基)尿素(290mg)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加水(1.35mL)及三氟乙酸(135μL)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應溶液中添加飽和水溶液碳酸氫鈉溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，並用二異丙基醚洗滌所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(212mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.19(1H,t,J=9.1Hz),3.30(1H,q,J=8.7Hz),3.55(1H,t,J=8.2Hz),3.76(3H,s),4.80(1H,t,J=9.4Hz),6.37(1H,d,J=9.1Hz),6.43(1H,s),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.04-7.10(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.36-7.40(2H,m),8.49(1H,s),8.89(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：359(MH⁺)。

<參考實例39-1>

3-((Z)-{(3S^*,4R^*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]吡咯啶-2-亞基}胺基)丙酸乙酯

使用3-((Z)-{(3S*,4R*)-3-[(苄基氧基羰基)胺基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基}胺基)丙酸乙酯代替[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯，實施與實例7-1中相同之方法，從而獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.65(2H,t,J=7.3Hz),3.42-3.53(2H,m),3.57-3.66(1H,m),3.75(3H,s),3.86-3.93(1H,m),3.97-4.10(3H,m),5.18(1H,t,J=8.6Hz),6.70(1H,d,J=8.6Hz),6.77(2H,d,J=11.0Hz),7.04(2H,t,J=8.6Hz),7.33-7.37(2H,m),8.99(1H,s)。

<實例1-1>

(±)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素

在氬氣氛下，向(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-甲酸(447mg)於甲苯(6.7mL)中之溶液中添加三乙胺(336μL)及疊氮磷酸二苯酯(476μL)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌2小時，且然後在100℃下攪拌30分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，然後向其中添加4-氯苯胺(256mg)，並將反應混合物加熱至回流並保持1小時。藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1-1：20)純化反應溶液，以獲得粗產物，並用二異丙基醚洗滌粗產物，從而獲得白色固體狀標題化合物(502mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.49-3.59(2H,m),3.70(3H,s),3.89(1H,t,J=7.9Hz),4.00(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),4.15(1H,t,J=8.5Hz),4.51-4.57(1H,m),5.89(1H,d,J=8.5Hz),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=9.1Hz),7.28(2H,d,J=9.1Hz),8.43(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：347(MH)⁺。

在與實例1-1相同之方法中使用各相應芳香族胺獲得以下實例1-2至1-11。

其結構及光譜數據示於表13至16中。

<實例2-1>

(+)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素 (-)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素

藉由使用用於分離鏡像異構物之管柱(CHIRALPAK ID)進行高效液相層析(甲基第三丁基醚：乙醇：己烷=65：3：32，流速：20.0 mL)使(±)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素(其係在實例1-1中獲得)經受光學拆分，從而獲得白色固體狀兩種異構物之標題化合物：具有26.20分鐘滯留時間之異構物A(+)，及具有41.76分鐘滯留時間之異構物B(-)。

異構物A(+)：

MS(ESI+)m/z：347(MH)⁺。

[α]_D ²⁴+130(c 0.35,EtOH)。

異構物B(-)：

MS(ESI+)m/z：347(MH)⁺。

[α]_D ²⁴-129(c 0.35,EtOH)。

<實例3-1>

(+)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素 (-)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素

藉由使用用於分離鏡像異構物之管柱(CHIRALPAK ID)進行高效液相層析(甲基第三丁基醚：乙醇=95：5，流速：20.0mL)使(±)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素(其係在與實例1-1相同之方法中使用4-氟苯胺代替4-氯苯胺獲得)經受光學拆分，從而獲得白色固體狀兩種異構物之標題化合物：具有11.44分鐘滯留時間之異構物A(+)，及具有14.50分鐘滯留時間之異構物B(-)。

異構物A(+)：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.49-3.58(2H,m),3.70(3H,s),3.89(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),4.00(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),4.15(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),4.50-4.57(1H,m),5.82(1H,d,J=9.1Hz),6.87(2H,d,J=9.1Hz),6.96-7.03(2H,m),7.15(2H,d,J=9.1Hz),7.22-7.28(2H,m),8.32(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：331(MH)⁺。

[α]_D ²⁴+101(c 0.35,EtOH)。

異構物B(-)：

MS(ESI+)m/z：331(MH)⁺。

[α]_D ²⁴-104(c 0.35,EtOH)。

<實例4-1>

(+)-順式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-基]尿素 (-)-順式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-基]尿素

藉由使用分離鏡像異構物之管柱(CHIRALPAK IA)進行高效液相層析(乙醇：己烷=20：80，流速：10.0mL)使(±)-順式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-基]尿素(其係在與實例1-1相同之方法中使用(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-甲酸代替(±)-順式-4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-甲酸獲得)經受光學拆分，從而獲得白色固體狀兩種異構物之標題化合物：具有12分鐘滯留時間之異構物A(+)，及具有14分鐘滯留時間之異構物B(-)。

異構物A(+)：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.09(3H,s),1.28(3H,s),3.69(3H,s),3.73-3.81(1H,m),3.89(1H,t,J=8.8Hz),4.12(1H,dd,J=8.8,7.3Hz),4.27(1H,dd,J=10.3,6.7Hz),5.86(1H,d,J=10.3Hz),6.85(2H,d,J=8.5Hz),6.96-7.03(2H,m),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.24-7.28(2H,m),8.32(1H,s)。

MS(FD+)m/z：358(M)⁺。

[α]_D ²⁴+102(c 0.33,EtOH)。

異構物B(-)：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.09(3H,s),1.28(3H,s),3.69 (3H,s),3.73-3.81(1H,m),3.89(1H,t,J=8.8Hz),4.12(1H,dd,J=8.8,7.3Hz),4.27(1H,dd,J=10.3,6.7Hz),5.86(1H,d,J=10.3Hz),6.85(2H,d,J=8.5Hz),6.96-7.03(2H,m),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.24-7.28(2H,m),8.32(1H,s)。

MS(FD+)m/z：358(M)⁺。

[α]_D ²⁴-103(c 0.37,EtOH)。

<實例5-1>

(±)-順式-1-[4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素

在氬氣氛下，在冰冷卻下，向(±)-順式-4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-胺(200mg)於四氫呋喃中(5mL)中之溶液中添加4-氟苯基異氰酸酯(0.115mL)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)純化所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(270mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.53-3.62(2H,m),3.91(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),4.02(1H,dd,J=8.5,6.7Hz),4.16(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),4.55-4.64(1H,m),5.91(1H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,t,J=8.5Hz),7.20-7.27(4H,m),7.36(2H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：335(MH)⁺。

在與實例5-1相同之方法中使用各相應芳香族胺獲得以下實例5-2至5-4。

其結構及光譜數據示於表17中。

實例6-1

(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基]尿素

向(±)-反式-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(30mg)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)以產生反應溶液。將反應溶液在冰冷卻下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應溶液。向所獲得殘餘物中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，並將其水層中之pH調節至9。向雙層溶液中添加4-氟苯基異氰酸酯(20μL)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且然後用乙酸乙酯萃取。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=4：1-乙酸乙酯-乙酸乙酯：甲醇=95：5)純化殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(26mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：2.33(1H,dd,J=16.5,9.2Hz),2.61(1H,dd,J=16.5,9.2Hz),3.22-3.35(1H,m),3.71(3H,s),5.24(1H,t,J=9.2Hz),6.84-6.94(3H,m),7.04(2H,t,J=8.9Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,dd,J=9.2,5.5Hz),8.18(1H,s),8.52(1H,s)。

<實例7-1>

(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素

向[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯(10mg)於乙醇(0.5mL)中之溶液中添加10%鈀碳(2mg)，並將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。經矽藻土過濾反應溶液，並去除濾液之溶劑，以獲得無色油狀(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-胺，其係中間體化合物。向所獲得之(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-胺(7.3mg)於四氫呋喃中(0.5mL)中之溶液中添加4-氟苯基異氰酸酯(2.7μL)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，且然後藉由矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1-乙酸乙酯)純化所獲得殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(5.4mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：2.32(3H,s),3.77(3H,s),3.91(1H,dd,J=10.4,8.6Hz),4.31-4.46(2H,m),5.38(1H,t,J=7.9Hz),6.79(2H,d,J=11.0Hz),6.88-6.95(1H,m),7.03(2H,t,J=9.2Hz),7.32-7.37(2H,m),8.85(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：418(MH)⁺。

[α]_D ²⁷-79(c 0.20,EtOH)。

在與實例7-1中相同之方法中使用各相應Cbz化合物獲得以下實例7-2至7-7。

其其結構及光譜數據示於表18及19中。

<實例8-1>

(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素

使用2-(((Z)-{(3S*,4R*)-3-[(苄基氧基羰基)胺基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基}胺基)氧基)乙酸乙酯代替[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]胺基甲酸苄基酯，實施與實例7-1中相同之方法，從而獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.77(3H,s),3.78-3.86(2H,m),4.06-4.18(2H,m),4.25-4.34(1H,m),5.03-5.10(1H,m),6.47(2H,d,J=10.4Hz),6.88-6.96(2H,m),7.34-7.40(2H,m),7.70(1H,d,J=2.4Hz),8.69(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：435(MH⁺)。

[α]_D ²⁵-89(c 0.12,EtOH)。

<實例9-1>

(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素

向3-((Z)-{(3S^*,4R^*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]吡咯啶-2-亞基}胺基)丙酸乙酯(12mg)於N,N-二甲基甲醯胺(0.3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(9.8mg)，並將混合物在室溫下攪拌1天。向反應溶液中添加乙酸乙酯。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，並用二異丙基醚洗滌所獲得之殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(10mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.51-2.59(2H,m),3.70-3.74(4H,m),3.75(3H,s),4.12(1H,d,J=9.2Hz),5.22(1H,s),6.50(2H,d,J=10.4Hz),6.88-6.96(2H,m),7.13-7.21(2H,m)。

MS(ESI+)m/z：433(MH)⁺。

[α]_D ²⁵-108(c 0.10,EtOH)。

<實例10-1>

1-(4-氟苯基)-3-[(7R ^*,8S ^*)-7-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]尿素

向(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S^*,4R^*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]尿素(84mg)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之溶液中添加碳酸銫(91mg)以產生反應溶液。將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，溴乙酸乙酯(31μL)添加至反應溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1天。向反應溶液中添加乙酸乙酯。用水及然後鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，並用二異丙基醚洗滌所獲得之殘餘物，從而獲得白色固體狀標題化合物(59mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.44-3.58(2H,m),3.72(3H,s),4.11(1H,m),4.21(1H,d,J=15.7Hz),4.44(1H,d,J=15.7Hz),5.30(1H,m),6.64(1H,d,J=9.1Hz),6.91(2H,d,J=9.1Hz),7.03(2H,m), 7.31-7.37(4H,m),8.65(1H,s)。

MS(ESI+)m/z：399(MH)⁺。

接下來，將參考測試實例顯示支持本發明化合物之實用性之結果。

<測試實例1> 對人類FPRL1之激動劑活性之量測測試 (1-1)人類FPRL1表現載體之構築

在PCR反應中自源於單核球性白血病細胞系THP-1(TIB-202,ATCC)之cDNA(作為模板)使用在SEQ ID NO：1中顯示之正向引子、在SEQ ID NO：2中顯示之反向引子及KOD-plus-ver.2(KOD-211,TOYOBO CO.,LTD.)擴增人類FPRL(SEQ ID NO：3)。用Hind III(1060A,Takara Bio Inc.)及XhoI(1094A,Takara Bio Inc.)消化經擴增PCR產物及pCMV-script載體(212220,STRATAGENE)，並使所得消化產物與Ligation high ver.2(LGK-201,TOYOBO CO.,LTD.)連接。將連接產物轉化至在含有100μg/mL卡那黴素(kanamycin)之LB培養基上培養之DH5α(DNA-901,TOYOBO CO.,LTD.)中，並用HiSpeed Plasmid Maxi套組(12662,QIAGEN)純化。

(1-2)人類Gα15表現載體之構築

在PCR反應中自源於類骨髓性白血病細胞系HL-60(CCL-240,ATCC)之cDNA(作為模板)使用在SEQ ID NO：4中顯示之正向引子、在SEQ ID NO：5中顯示之反向引子及KOD-plus-ver.2擴增人類Gα15(SEQ ID NO：6)。用Hind III及XhoI消化經擴增PCR產物及pCMV-script載體，並使所得消化產物與Ligation high ver.2連接。將連接產物轉化至在含有100μg/mL卡那黴素之LB培養基上培養之DH5α中，並用HiSpeed Plasmid Maxi套組純化。

(2-1)培養及繼代培養HEK293之方法

使用含有10% FBS及1×青黴素-鏈黴素(Penicillin-Streptomycin)(15140-122,GIBCO)之DMEM(11885-092,GIBCO)在培育箱中在5% CO₂及37℃下培養HEK293(JCRB9068,NIBIO)。如下實施繼代培養：用PBS(-)洗滌達到80%至90%融匯之細胞，使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(25200-072,GIBCO)進行分離，離心，再懸浮於新鮮培養基中，且然後以1：8之分流比(培養3天)接種於1型膠原塗覆之盤(4020-010,IWAKI)中。

(2-2)人類FPRL1及Gα15表現載體之引入

用PBS(-)洗滌達到80%至90%融匯之HEK293，使用0.25%胰蛋白酶-EDTA分離，離心，並再懸浮於不包括1×青黴素-鏈黴素之新鮮培養基中。將細胞於1型膠原塗覆之6孔板(4810-010,IWAKI)中接種達5×10⁵個細胞/2.5mL/孔並培養過夜。第二天，使用Lipofectamine 2000轉染試劑(11668-019,Life technologies)引入人類FPRL1及Gα15表現載體。首先，利用Opti-MEM I減血清培養基(31985-070,GIBCO)將人類FPRL1及Gα15表現載體稀釋至2μg/250μL/孔，並用Opti-MEM I減血清培養基將Lipofectamine 2000轉染試劑稀釋至為4μL/250μL/孔。使載體及試劑輕輕地擴散，並在室溫下培育5分鐘。以等量將載體溶液與Lipofectamine 2000轉染試劑混合。為形成載體及Lipofectamine 2000轉染試劑之複合物，將混合物在室溫下培育20分鐘，並以500μL/孔添加至經接種細胞之培養基中。將經處理細胞培養24小時，以7×10⁴個細胞/100μL/孔之細胞密度接種於聚-D-離胺酸塗覆之96孔板(356640,BD Biosciences)中，並再培養24小時。將所得細胞用於細胞中鈣動員之量測測試中。

(3)對人類FPRL1之激動劑活性之評估(細胞中鈣動員之測試)

首先稱重適當量之每一測試化合物，並藉由添加二甲亞碸(DMSO)溶解至10^-2M。對於計算針對激動劑活性之EC₅₀值，用DMSO 藉由10倍增量連續稀釋每一化合物溶液以製備具有10^-2M至10^-9M之濃度之8份溶液。利用含於Fluo-4 NW鈣分析套組(F36206,Life technologies)中之分析緩衝液將具有每一濃度之所形成化合物溶液稀釋100倍，並將其以100μL之量分配至具有V底形狀之96孔板中。將分配有化合物溶液之板置於Flexstation(Molecular Devices,LLC.)中直至量測為止。

隨後，將10mL分析緩衝液及100μL丙磺舒(probenecid)溶液(藉由添加1mL分析緩衝液溶解成250mM儲備液)充分混合並在Fluo-4 NW染料混合物中溶解。去除在前一天接種細胞之培養基，以90μL/孔之量添加溶解之Fluo-4 NW染料混合物，並使反應在黑暗中在37℃下發生45分鐘。將反應後之細胞及用於添加化合物之晶片置於Flexstation中，並量測在添加化合物後螢光強度隨時間之變化[所添加化合物之量=10μL(最終濃度：10^-5M至10^-12M)，激發波長：485nm，量測波長：525nm，1.5sec×54次讀取]。藉由自相對螢光單位之最大值減去添加DMSO期間之基值計算值，並加以分析。所有量測數據皆係使用Prism 4來分析，該Prism 4為數據分析工具。作為EC₅₀值，計算引起50%最大活化之莫耳濃度。所得測試化合物之EC₅₀值示於表I中。

如自表I看出，本發明之化合物(I)或其醫藥上可接受鹽顯示優良FPRL1激動劑效應。

<測試實例2> 小鼠肺中脂多醣誘導對嗜中性球性浸潤之效應

將欲測試之化合物經口投與小鼠(BALB/c，雄性)，且在30分鐘後，將小鼠置於塑膠容器中。利用超音波霧化器(NE-U17,OMRON Corporation)霧化溶解於生理鹽水中之脂多醣(0.3mg/mL)，並使其暴露於小鼠達10分鐘。5小時後，藉由放血將經麻醉小鼠處死。將套管插入呼吸道，且利用1mL含有0.4%檸檬酸鈉之0.85% NaCl液體實施支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)。將此操作重複3次，以獲得BAL流體。將BAL流體在4℃及×200g下離心5分鐘，且將糰粒懸浮於含有0.1% BSA之生理鹽水中。利用顯微鏡使用塔克斯溶液(Turks solution)對白血球之數量計數，且計算總白血球計數。使用Cytospin 3(Thermo BioAnalysis Japan K.K.)將白血球固定於載玻片上。利用Diff-Quik(SYSMEX INTERNATIONAL REAGENTS CO.,LTD.)對細胞進行染色，且利用顯微鏡對其數量計數，且計算嗜中性球比率。將嗜中性球比率乘以總白血球計數以計算總嗜中性球計數。欲測試之化合物之效應表示相對於對照中之嗜中性球計數之阻抑比率之百分比(%)。所得測試化合物之阻抑比率示於表II中。

如自表II看出，本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽對阻抑嗜中性球浸潤具有優良作用。

工業適用性

本發明化合物由於優良FPRL1激動劑效應而對阻抑嗜中性球浸潤具有優良作用，且因此可作為以下疾病之治療劑或預防劑：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症、免疫病症及諸如此類。

獨立文本之序列表 <序列表1>

SEQ ID NO：1係用於擴增人類FPRL1(SEQ ID NO：3)之DNA之正向引子之序列，且補充有Hind III識別位點。

<序列表2>

SEQ ID NO：2係用於擴增人類FPRL1(SEQ ID NO：3)之DNA之反向引子之序列，且補充有XhoI識別位點。

<序列表3>

SEQ ID NO：3係人類FPRL1之開放閱讀框(ORF)，且係翻譯成胺基酸之位點之DNA序列。

<序列表4>

SEQ ID NO：4係用於擴增人類Gα15(SEQ ID NO：6)之DNA之正向引子之序列，且補充有Hind III識別位點。

<序列表5>

SEQ ID NO：5係用於擴增人類Gα15(SEQ ID NO：6)之DNA之反向引子之序列，且補充有XhoI識別位點。

<序列表6>

SEQ ID NO：6係人類Gα15之開放閱讀框(ORF)，且係翻譯成胺基酸之位點之DNA序列。

<110> 日本商杏林製藥股份有限公司.

<120> 尿素衍生物或醫藥上可接受鹽

<130> 201508

<160> 6

<170> PatentIn version 3.1

<210> 1

<211> 43

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 5’引子

<400> 1

<210> 2

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 3’引子

<700> 2

<210> 3

<211> 1056

<212> DNA

<213> 人類

<400> 3

<210> 4

<211> 29

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 5’引子

<400> 4

<210> 5

<211>

<212> DNA

<213> 人工

<400> 5

<210> 6

<211> 1125

<212> DNA

<213> 人類

<400> 6

Claims

一種由通式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中，在該式(I)中，Ar¹係視情況具有取代基之苯基、視情況具有取代基之單環芳香族雜環基或具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基；Ar²係視情況具有取代基之苯基(前提係當A係A1時，不包括取代基僅為鹵素原子之苯基)、視情況具有取代基之單環芳香族雜環基或具有9個或10個原子且視情況具有取代基之二環芳香族雜環基；A係選自由以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團：其中R¹及R²獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹及R²一起形成C₂至C₆伸烷基；R³係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基；X係氧原子、硫原子或SO₂；B係視情況具有取代基之雜環基；且用星號標記之每一碳原子為不對稱碳原子。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，A係選自由以下A1a)、A1b)及A1c)組成之群之基團：其中W¹係C-R⁶或氮原子；W²係CR⁷R⁸或N-R⁹；W³係CR¹⁰R¹¹或C=O；W⁴係C-R¹²或氮原子；W⁵係C-R¹³或氮原子；W⁶係CR¹⁴R¹⁵、氧原子或C=O；W⁷係CR¹⁶R¹⁷或C=O；R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷獨立地係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R⁴及R⁵、R⁷及R⁸、R¹⁰及R¹¹、R¹⁴及R¹⁵或R¹⁶及¹⁷可一起形成C₃至C₆環烷基或3員至10員雜環烷基；且R⁶、R⁹、R¹²及R¹³獨立地係氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之雜環基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R⁶、R⁹、R¹²及/或R¹³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，A係選自由以下A1ba)、A1bb)、A1bc)、A1ca)、A1cb)、A1cc)、A1cd)、A2)、A3)、A4)及A5)組成之群之基團：其中R¹及R²獨立地係氫原子或C₁至C₃烷基；R³係氫原子或C₁至C₃烷基；R⁴、R⁵、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷獨立地係氫原子或C₁至C₆烷基，或R⁴及R⁵、R¹⁴及R¹⁵或R¹⁶及R¹⁷可一起形成C₃至C₆環烷基或3員至10員雜環烷基；R¹²及R¹³獨立地係氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C₁至C₃烷基、C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷氧基羰基、C₁至C₆醯基、C₁至C₆烷基硫基、C₁至C₆烷基亞磺醯基、C₁至C₆烷基磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R¹²及/或R¹³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基、C₁至C₆醯基或C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3 員至10員雜環烷基；且X係氧原子或SO₂。
如請求項1或2之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，Ar²係選自由以下B1)、B2)、B3)及B4)組成之群之基團：其中W⁸及W⁹中之一者係氮原子，且另一者係CH或氮原子；W¹⁰係氧原子、硫原子或N-R²²；W¹¹係C=O、CH₂、CF₂、CHOH、N-R²³、氧原子或硫原子；R²⁰係氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、具有取代基之鹵基-C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之雜環基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²⁰係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；R²¹係氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基；R²²係氫原子、鹵素原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基；m為0或1；且前提係當Ar²係B1)時，R²⁰、R²¹及R²²不為氫原子及鹵素原子之組合。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，Ar¹係選自由以下C1)、C2)、C3)及C4)組成之群之基團：其中W¹²及W¹³中之一者係氮原子，且另一者係CH或氮原子；W¹⁴係氧原子、硫原子或N-R²²；R²³係氫原子、鹵素原子、氰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基、視情況具有取代基之C₃至C₆環烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基、視情況具有取代基之C₂至C₆烯基、視情況具有取代基之炔基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷氧基羰基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基硫基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基亞磺醯基、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基、視情況具有取代基之芳基氧基、視情況具有取代基之雜環基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²³係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、視情況具有取代基之C₁至C₆烷基、視情況具有取代基之C₁至C₆醯基或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或視情況具有取代基之C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；且R²⁴係氫原子、鹵素原子、羥基或C₁至C₆烷基。
如請求項1或2之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，Ar²係選自由以下B1a)、B3a)及B4a)組成之群之基團：其中R²⁰係氟原子、氯原子、氰基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷氧基、鹵基-C₁至C₆烷氧基、C₁至C₆烷基硫基、C₁至C₆烷基亞磺醯基、-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹，其中當R²⁰係-CONR¹⁸R¹⁹或-NR¹⁸R¹⁹時，R¹⁸係氫原子、C₁至C₆烷基、C₁至C₆醯基或C₁至C₆烷基磺醯基，且R¹⁹係氫原子或C₁至C₆烷基，或R¹⁸及R¹⁹一起形成3員至10員雜環烷基；R²¹係氫原子或鹵素原子；R²²係氫原子或鹵素原子；m為0或1；且前提係當Ar²係B1a)時，R²⁰、R²¹及R²²不為氫原子及鹵素原子之組合。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，Ar¹係C1)：其中R²³係氫原子、鹵素原子、氰基、三氟甲基或C₁至C₃烷基；且R²⁴係氫原子、鹵素原子或羥基。
如請求項1或2之尿素化合物或其醫藥上可接受鹽，其中在該式(I)中，Ar²係B1aa)：其中R²⁰係氰基、乙基或C₁至C₃烷氧基；R²¹係氫原子、氟原子或氯原子；且R²²係氫原子、氟原子或氯原子。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中由該式(I)表示之該化合物係(±)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(3-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(2-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(4-氰基苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素， (±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧橋基四氫噻吩-3-基]尿素，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基]尿素，(+)-順式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-基]尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氟苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-順式-1-[4-(4-氰基苯基)四氫呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基]尿素，(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-基]尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(6R ^*,7S ^*)-6-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(6R ^*,7S ^*)-6-(6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6,7-二氫-5H- 吡咯并[1,2-d]四唑-7-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，(-)-1-[(7R ^*,8S ^*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)尿素，或1-(4-氟苯基)-3-[(7R ^*,8S ^*)-7-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-8-基]尿素。
一種醫藥，其包含作為活性成分之如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。
一種FPRL1激動劑，其包含作為活性成分之如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。
一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，其係生產用於治療或預防以下疾病之醫藥：發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病(prion disease)、澱粉樣變性症及免疫病症。
一種醫藥組合物，其含有如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受之載劑，其用於預防或治療發炎性疾病、慢性氣道疾病、癌症、敗血病、過敏症狀、HIV反轉錄病毒感染、循環系統病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂疾病、澱粉樣變性症及免疫病症。