TWI833819B

TWI833819B - 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物

Info

Publication number: TWI833819B
Application number: TW108136061A
Authority: TW
Inventors: 海峰唐; 麥可漢森; 莎拉波伊斯; 喆聶
Original assignee: 美商安尼波那生物公司
Priority date: 2018-10-05
Filing date: 2019-10-04
Publication date: 2024-03-01
Also published as: JP2022508648A; US11944622B2; FI3860998T3; EP4364798A3; CN113490668A; EP4364798A2; SG11202103451YA; WO2020073011A1; DK3860998T3; AR116687A1; AU2019353144B2; PT3860998T; AU2023254866A1; EA202190952A1; LT3860998T; TW202028210A; US11471455B2; EP3860998A1; MX2024002302A; HRP20240401T1

Abstract

本發明提供調節(例如促效)愛帕琳受體(在本文中亦稱為APJ受體；基因符號「APLNR」)的化學實體(例如，化合物或所述化合物的醫藥學上可接受的鹽及/或水合物及/或前藥)。本發明亦提供組成物以及使用及製造所述組成物的其他方法。化學實體適用於例如治療具有疾病、病症或病狀的個體(例如，人類)，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。此類疾病、病症或病狀的非限制性實例包含：(i)心血管疾病；(ii)代謝障礙；(iii)與血管病理學相關的疾病、病症及病狀；及(iv)器官衰竭；(v)與感染(例如微生物感染)相關的疾病、病症及病狀；以及(vi)作為前述中任一者或本文中所揭露的任一者的後遺症或併發症的疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀的更特定非限制性實例包含肺高血壓(例如PAH)；心臟衰竭；II型糖尿病；腎衰竭；敗血症；以及全身性高血壓。

Description

用於治療與APJ受體活性相關的病狀的化合物及組成物

相關申請案的交叉引用

本申請案主張2018年10月5日提出申請的美國臨時申請案第62/742,218號的權益，所述臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。

本發明提供調節(例如促效)愛帕琳受體(在本文中亦稱為APJ受體；基因符號「APLNR」)的化學實體(例如，化合物或所述化合物的醫藥學上可接受的鹽及/或水合物及/或前藥)。本發明亦提供組成物以及使用及製造所述組成物的其他方法。化學實體適用於例如治療具有疾病、病症或病狀的個體(例如，人類)，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。此類疾病、病症或病狀的非限制性實例包含：(i)心血管疾病；(ii)代謝障礙；(iii)與血管病理學相關的疾病、病症及病狀；及(iv)器官衰竭；(v)與感染(例如微生物感染)相關的疾病、病症及病狀；以及(vi)作為前述中任一者或本文中所揭露的任一者的後遺症或併發症的疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀的更特定非限制性實例包含肺高血壓(例如pulmonary hypertension；PAH)；心臟衰竭；II型糖尿病；腎衰竭；敗血症；以及全身性高血壓。

肺動脈高血壓(PAH)為一種嚴重心肺病症，其特徵為肺小動脈的血管重塑，包含形成由增生性血管細胞構成的叢狀及同心狀病變。咸信PAH由小肺動脈的細胞增殖及纖維化引起。臨床上，PAH引起肺動脈壓增加且隨後引起右心室衰竭，右心室衰竭為發病及死亡的主要原因之一。死亡率在診斷之後1、2及3年仍然極高，分別為15%、30%及45%死亡率。參見例如J.,Mol.Cells 2014；37(3)：196-201及Lau,E.M.T.,Nature Reviews,2017,1-12。

2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2/type-2 diabetes)的特徵為高血糖及胰島素抗性。2型糖尿病以及作為2型糖尿病的併發症或後遺症的病狀僅在美國便影響數以千萬計的人。2型糖尿病常與肥胖症相關。

愛帕琳(apelin)或APJ受體為含有七個疏水性跨膜域的G蛋白偶合受體(參見例如Kim，見上文)。愛帕琳(亦稱為APLN)為在人類中由APLN基因編碼的36個胺基酸肽且為APJ受體的內源性配位體(參見例如O'Carroll、A-M.,等人，J Endocrinol 2013,219,R13-R35)。

愛帕琳/APJ系統存在於許多組織中，諸如心臟、腎、胰臟、肺、血管、中樞神經系統、肝、脂肪、胃腸道、大腦、腎上腺、內皮及人類血漿。

另外，有證據表明愛帕琳及APJ均為針對多種體內恆定擾動的中樞及周邊反應的調節因子，所述多種體內恆定擾動諸如是心臟血管控制及功能；血管生成；流體內穩定；水平衡；下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal；HPA)軸調節；代謝內穩定；能量代謝；以及腎功能。舉例而言，有新的證據表明APJ-愛帕琳信號傳導在維持肺血管內穩定方面起作用(參見例如Kim，見上文)。證據亦指向愛帕琳表現(apelinergic)系統(例如愛帕琳及APJ受體)與諸如敗血症、敗血性休克及腎衰竭的病狀治療之間的關係(參見例如Coquerel,D.,等人，Critical Care 2018,22：10)。作為另一實例，已將由脂肪細胞合成及分泌的愛帕琳描述為與肥胖相關的有益脂肪因子，且有額外證據表明愛帕琳及APJ受體在葡萄糖及能量代謝中的潛在作用(參見例如O'Carroll，見上文)。

本發明提供調節(例如促效)愛帕琳受體(在本文中亦稱為APJ受體；基因符號「APLNR」)的化學實體(例如，化合物或所述化合物的醫藥學上可接受的鹽及/或水合物及/或前藥)。本發明亦提供組成物以及使用及製造所述組成物的其他方法。化學實體適用於例如治療具有疾病、病症或病狀的個體(例如，人類)，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。此類疾病、病症或病狀的非限制性實例包含：(i)心血管疾病；(ii)代謝障礙；(iii)與血管病理學相關的疾病、病症及病狀；及(iv)器官衰竭；(v)與感染(例如微生物感染)相關的疾病、病症及病狀；以及(vi)作為前述中任一者或本文中所揭露的任一者的後遺症或併發症的疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀的更特定非限制性實例包含肺高血壓(例如PAH)；心臟衰竭；II型糖尿病；腎衰竭；敗血症；全身性高血壓；特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)；以及全身性硬化症。

APJ受體的「促效劑」包含如下化合物，所述化合物在蛋白質層面下直接結合或改變APJ受體，使得APJ受體的活性例如藉由活化、穩定化、分佈改變或以其他方式增加。

與APJ完全促效劑相比在更小程度上促效APJ受體的本文所描述的某些化學實體可在分析中用作拮抗劑以及促效劑。這些化學實體拮抗APJ受體藉由APJ受體完全促效劑的活化，因為其防止APJ受體相互作用的完全作用。然而，化學實體亦獨立地活化一些APJ受體活性，通常小於APJ受體完全促效劑的對應量。此類化學實體有時在本文中稱為「APJ受體的部分促效劑」。

在一些實施例中，本文所描述的化學實體為APJ受體的促效劑(例如完全促效劑)。在其他實施例中，本文所描述的化學實體為APJ受體的部分促效劑。

在其他實施例中，本文所描述的化學實體以路徑特異性方式調節(例如，促效)APJ受體。因此，本發明亦提供作為配位體偏置調節劑(例如，配位體偏置促效劑)展現活性的化學實體。APJ受體活性可調節(例如改變或偏置)下游G蛋白信號傳導(活化)及β-抑制蛋白募集的競爭水準。已展示經由β-抑制蛋白的APJ受體信號傳導可介導牽張性心肌肥大。參見例如Scimia,M.C.,等人，自然(Nature)2012,488,394-398。在某些實施例中，本文所描述的化學實體調節(例如減少，例如減弱、中斷、抑制)β-抑制蛋白信號傳導。在某些實施例中，本文所描述的化學實體調節(例如減少、例如減弱、中斷、抑制)β-抑制蛋白的募集。

在某些實施例中，本文所描述的化學實體活化或增加下游G蛋白信號傳導的水準。

在某些實施例中，本文所描述的化學實體抑制或降低β-抑制蛋白募集的水準。

在某些實施例中，本文所描述的化學實體活化或增加β-抑制蛋白募集的水準。

在某些實施例中，本文所描述的化學實體選擇性地調節路徑中的一者而使其優於另一者(例如增加)。舉例而言，本文所描述的化學實體可活化或增加下游G蛋白信號傳導的水準，且抑制或降低β-抑制蛋白募集的水準。

在其他實施例中，本文所描述的化學實體可活化或增加下游 G蛋白信號傳導的水準，且活化或增加β-抑制蛋白募集的水準。舉例而言，本文所描述的化學實體可完全促效β-抑制蛋白及G蛋白信號傳導路徑兩者。

一般而言，受體以活性(Ra)及非活性(Ri)構形存在。影響受體的某些化合物可改變Ra與Ri的比率(Ra/Ri)。舉例而言，完全促效劑增加Ra/Ri的比率且可產生「最大」飽和作用。當結合於受體時，部分促進劑產生低於由完全促效劑(例如，內源性促效劑)引發的反應的反應。因此，部分促效劑的Ra/Ri小於完全促效劑的Ra/Ri。然而，部分促效劑的效能可大於或小於完全促效劑的效能。

在一個態樣中，所提供的化學實體包含式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽：

其中R ¹、R ²、A ¹、X ¹、X ²、X ³以及X ⁴可如本文任何地方所定義。

在一個態樣中，提供包含本文所描述的化學實體(例如一般或特定描述於本文中的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或含有其的組成物)及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物。

在一個態樣中，提供用於調節(例如，促效、部分地促效)APJ受體活性的方法，其包含使APJ受體與本文所描述的化學實體(例如，一般或特定描述於本文中的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或含有其的組成物)接觸。方法包含活體外方法，例如使包含一或多個細胞的樣本與化學實體接觸，所述一或多個細胞各自獨立地包括一或多個APJ受體。方法亦可包含活體內方法。此類方法可包含例如向具有疾病、病症或病狀的個體(例如，人類)投與化學實體，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀(例如，PAH；心臟衰竭；II型糖尿病；敗血症；腎衰竭；以及全身性高血壓)的病變及/或症狀及/或進展。活體內方法包含但不限於：調節(例如降低)右心室後負荷；調節(例如降低)平均肺動脈壓；調節(例如增加)胰島素水平；以及調節(例如降低)個體(例如人類)的葡萄糖水平。

在另一態樣中，提供治療疾病、病症或病狀的方法，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。方法包含向需要此類治療的個體投與有效量的本文所描述的化學實體(例如一般或特定描述於本文中的化合物、其醫藥學上可接受的鹽或含有其的組成物)。

在另一態樣中，本發明提供治療具有疾病、病症或病狀的個體的方法，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。方法包含以有效治療病症、疾病或病狀的量投與本文所描述的化學實體(例如一般或特定描述於本文中的化合物、其醫藥學上可接受的鹽或含有其的組成物)。

在另一態樣中，提供治療方法，其包含向個體投與本文所描述的化學實體(例如一般或特定描述於本文中的化合物、其醫藥學上可接受的鹽或含有其的組成物)。方法包含以有效治療疾病、病症或病狀的量投與化學實體，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，抑制或減弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促成疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展，由此治療所述疾病、病症或病狀。

此類疾病、病症及病狀的非限制性實例為PAH。在一些實施例中，PAH為特發性的。在其他實施例中，PAH為遺傳性PAH、毒素或藥物誘發的PAH；或與以下中的一或多者相關的PAH：先天性心臟病、結締組織病症(例如硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、休格連氏症候群(Sjogren's Syndrome)以及抗磷脂抗體症候群)、門靜脈高血壓、BMPR2突變、血吸蟲病(Schistosomiasis)以及HIV感染。

此類疾病、病症及病狀的另一非限制性實例為心血管疾病，例如冠心病及心臟衰竭。在某些實施例中，心血管疾病為心臟衰竭；例如收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭以及正常收縮分率心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction)、心肌症、心肌梗塞、左心室功能障礙(包含心肌梗塞後的左心室功能障礙)、右心室功能障礙、右心室衰竭、心臟肥大、心肌重塑(包含心肌梗塞後或心臟手術後的心肌重塑)以及心臟瓣膜病。

此類疾病、病症及病狀的又一非限制性實例為代謝障礙，諸如代謝症候群；糖尿病(例如2型糖尿病)；肥胖症；肥胖症相關病症；葡萄糖耐受性異常；以及胰島素抗性。

此類疾病、病症及病狀的其他非限制性實例包含敗血症、敗血性休克、腎衰竭、全身性高血壓、特發性肺纖維化(IPF)及全身性硬化症。

其他非限制性實例包含冠狀動脈疾病(冠狀動脈疾病；CAD)、非CAD動脈粥樣硬化病狀(包含周邊血管疾病(peripheral vascular disease；PVD)、主動脈粥樣硬化及大腦動脈硬化)、糖尿病性視網膜病變、局部缺血-再灌注損傷、肺氣腫、輻射誘發的器官及組織損傷、黃體萎縮、硬皮病、全身性硬化症及免疫調節異常疾病。

在一個態樣中，本發明提供用於鑑別及/或選擇可能得益於本文所描述的方法的個體(例如，人類)的方法，以及用於判定個體(例如，人類)是否對此類方法有反應的方法。在某些實施例中，自個體獲得生物樣本，其可為例如且不限於呼吸、痰、組織、血漿或血清樣本、尿液，且測定樣本中特定參數的水準且將其與對照值進行比較。在一些情況下，對照值可自未具有所治療的疾病、病症或病狀的一或多個正常個體測定。在其他情況下，對照值亦可自先前自個體獲得的樣本測定。一般而言，相對於自正常非患病個體或群體測定的對照值，所量測參數的較高(或升高)水準指示個體將受益於本文所描述的方法。較低水準一般指示患者對療法有反應，或對於未進行此類療法的個體，治療方法可能不如對所述個體有益。

在某些前述實施例中，個體罹患PAH或處於罹患PAH的風險下。下文中描繪與PAH相關的非限制性例示性參數。

在某些實施例中，參數為LTB4水準。舉例而言，LTB4的基線或參考值可為100pg/mL或更大、200pg/mL或更大、300pg/mL或更大、400pg/mL或更大、500pg/mL或更大、600pg/mL或更大、或100pg/mL或更大。在某些實施例中，若在治療開始之後個體的端點LTB4水準自基線或參考LTB4水準降低，則所提供的治療有效。舉例而言，個體的端點LTB4水準減小至600pg/mL或更小、500pg/mL或更小、400pg/mL或更小、300pg/mL或更小、200pg/mL或更小、或100pg/mL或更小。在某些實施例中，若在治療開始之後，端點LTB4水準為30pg/mg的組織或更低、20pg/mg的組織或更低、10pg/mg的組織或更低、7.5pg/mg的組織或更低、或5pg/mg的組織或更低，則所提供的治療有效。在其他實施例中，若在治療開始之後，端點LTB4水準比基線LTB4水準低二分之一或更低、低三分之一或更低、低四分之一或更低，或低五分之一或更低，則所提供的治療有效。

在某些實施例中，參數為肺血管阻力(pulmonary vascular resistance；PVR)。基線或參考PVR水準可為200dynsec/cm⁵或更大、240dynsec/cm⁵或更大、300dynsec/cm⁵或更大、400dynsec/cm⁵或更大、500dynsec/cm⁵或更大、600dynsec/cm⁵或更大、700dynsec/cm⁵或更大、或800dynsec/cm⁵或更大。在某些實施例中，若治療已開始之後，個體的端點PVR水準自基線或參考PVR水準降低70dynsec/cm⁵或更多、100dynsec/cm⁵或更多、130dynsec/cm⁵或更多、或160dynsec/cm⁵或更多，則所提供的治療有效。

在某些實施例中，參數為肺動脈壓(pulmonary arterial pressure；PAP)。基線或參考PAP水準可為20mmHg或更大、25mmHg或更大、30mmHg或更大、35mmHg或更大、40mmHg或更大、45mmHg或更大、50mmHg或更大、60mmHg或更大或70mmHg或更大。在某些實施例中，若治療開始之後，個體的端點PAP水準自基線或參考PAP水準降低0.5mmHg或更多、1mmHg或更多、1.5mmHg或更多、5mmHg或更多、10mmHg或更多、20mmHg或更多、30mmHg或更多、40mmHg或更多、或50mmHg，則所提供的治療有效。在某些實施例中，個體展現出大於25mmHg的平均肺動脈壓。

在某些實施例中，參數為心臟指數(cardiac index；CI)。基線或參考CI水準可為5L/min/m.sup.2或更低、2.5L/min/m.sup.2或更低、2L/min/m.sup.2或更低、1.5L/min/m.sup.2或更低、或1L/min/m.sup.2或更低。在某些實施例中，若在治療開始之後，端點CI水準自基線或參考CI水準增加0.1或更多、0.2或更多、0.3或更多、0.4或更多、0.5或更多、1或更多、或2或更多，則所提供的治療有效。

在某些實施例中，參數為肺毛細管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure；PCWP)。基線或參考PCWP水準可為36mmHg或小於36 mmHg、24mmHg或小於24mmHg、18mmHg或小於18mmHg、10mmHg、或5mmHg或小於5mmHg。在某些實施例中，若在治療開始之後，端點PCWP水準自基線或參考PCWP水準增加0.2mmHg或更多、0.3mmHg或更多、0.4mmHg或更多、0.5mmHg或更多、0.6mmHg或更多、1mmHg或更多、或5mmHg或更多，則所提供的治療有效。

在某些實施例中，參數為右心房壓(right atrial pressure；RAP)。基線或參考RAP水準可為4mmHg或大於4mmHg、6mmHg或大於6mmHg、8mmHg或大於8mmHg、10mmHg或大於10mmHg、12mmHg或大於12mmHg、16mmHg或大於16mmHg、20mmHg或大於20mmHg、或25mmHg或大於25mmHg。在某些實施例中，若在治療開始之後，個體的端點RAP水準自基線或參考RAP水準降低5mmHg或更多、2.5mmHg或更多、1mmHg或更多、0.5mmHg或更多、或0.2mmHg或更多，則所提供的治療有效。

在某些實施例中，參數為六分鐘行走距離(six-minute walk distance；6 MWD)。基線或參考6 MWD可為50m或更小、100m或更小、200m或更小、300m或更小、400m或更小、或500m或更小。在某些實施例中，若在治療開始之後，個體的端點6 MWD自基線或參考6 MWD增加10m或更多、15m或更多、20m或更多、25m或更多、30m或更多、或50m或更多，則所提供的治療有效。或者或另外，若在治療開始之後個體的端點6 MWD增加達基線水準的3%或更大、4%或更大、5%或更大、10%或更大、或20%或更大，則本發明中所提供的治療有效。

在某些實施例中，參數為腦利尿鈉肽(brain natriuretic peptide；BNP)水準。基線或參考BNP水準可為60pg/mL或更高、80pg/mL或更高、100pg/mL或更高、120pg/mL或更高、140pg/mL或更高、200pg/mL或更高、500pg/mL或更高、或1000pg/mL或更高。在某些實施例中，若在治療開始之後個體的端點BNP水準自基線或參考BNP水準降低，則所提供的治療有效。舉例而言，個體的端點BNP水準可降低1pg/mL或更多、2pg/mL或更多、5pg/mL或更多、10pg/mL或更多、20pg/mL或更多、100pg/mL或更多、500pg/mL或更多、或1000pg/mL或更多。

在某些實施例中，參數為心房利尿鈉肽(atrial natiiuretic peptide；ANP)水準。基線或參考ANP水準可為60pg/mL或更高、80pg/mL或更高、100pg/mL或更高、120pg/mL或更高、140pg/mL或更高、200pg/mL或更高、500pg/mL或更高、或1000pg/mL或更高。在某些實施例中，若在治療開始之後個體的端點ANP水準自基線或參考ANP水準降低，則所提供的治療有效。舉例而言，個體的端點ANP水準可降低1pg/mL或更多、2pg/mL或更多、5pg/mL或更多、10pg/mL或更多、20pg/mL或更多、100pg/mL或更多、500pg/mL或更多、或1000pg/mL或更多。

在某些實施例中，參數為肺彌散容量(Diffusion of lung capacity；DLCO)，或CO擴散容量亦可作為參數用於方法中以測定功效。基線或參考DLCO可為90%或小於90%、80%或小於80%、70%或小於70%、50%或小於50%、45%或小於45%、或40%或小於40%。在某些實施例中，若在治療開始之後端點DLCO自基線水準增加，則所提供的治療有效。舉例而言，端點DLCO可自基線或參考DLCO增加1%或更多、5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多、或50%或更多。

在另一態樣中，本發明提供用於降低需要此類降低的個體的右心室衰竭風險的方法，所述方法包括向所述個體投與有效量的本文所描述的化學實體。

本文所描述的方法可更包含治療一或多種與本文所描述的病狀相關、作為其併發症或後遺症的病狀。

舉例而言，方法可更包含治療一或多種與PAH相關、作為其併發症或後遺症的病狀，例如冠心病或心臟衰竭。在某些實施例中，心血管疾病為心臟衰竭，例如收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭及正常收縮分率心臟衰竭、心肌症、心肌梗塞、左心室功能障礙(包含心肌梗塞後的左心室功能障礙)、右心室功能障礙、右心室衰竭、心臟肥大、心肌重塑(包含心肌梗塞後或心臟手術後的心肌重塑)以及心臟瓣膜病。

作為另一實例，方法可更包含治療一或多種作為糖尿病(例如2型糖尿病)的併發症或後遺症的病狀，諸如肥胖症、肥胖相關病症、代謝症候群、葡萄糖耐受性異常；胰島素抗性；心血管風險因素(例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腦血管疾病、高血壓以及與未管理的膽固醇及/或脂質水準相關的風險因素，及/或發炎)、視網膜病變、腎病、神經病、NASH、骨折及認識功能障礙。

方法可更包含投與一或多種其他治療劑(例如與本文所描述的化學實體組合)。

實施例可包含以下有利特性中的一或多者。

愛帕琳肽不穩定；因而，僅可觀測愛帕琳肽的急性藥力學效應。在一些實施例中，本文所描述的化合物展現相對較高代謝穩定性以允許觀測非急性藥力學效應。

在一些實施例中，除增強心輸出量以外，本文所描述的化合物亦可引起心房壓降低。

在一些實施例中，本文中所描述的化合物可選擇性地活化經由APJ受體的G蛋白路徑，由此減輕通常與給藥有效促效劑相關的急速減敏。因此，在某些實施例中，本文所描述的化合物可減少抑制蛋白相關的心臟肥大。

在一些實施例中，本文所描述的化合物可展現多效性特性 (例如強心擴張劑活性、心腎保護及流體內穩定控制)。

其他實施例包含描述於實施方式及/或申請專利範圍中的實施例。

額外定義

為便於理解本文所闡述的本發明，下文定義許多額外術語。一般而言，本文所用的命名法及本文所描述的有機化學、醫藥化學及藥理學中的實驗室程序是熟知的且常用於所屬技術領域中。除非另外規定，否則本文所用的所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬的技術領域的於本領域具有通常知識者通常所理解相同的含義。在整個本說明書及附件中提到的專利、申請案、公佈的申請案以及其他公開案中的每一者以全文引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「APJ受體」意欲包含但不限於核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源及/或直系同源APJ或APJ受體分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種以及其活性片段。

如本文所用，關於調配物、組成物或成分的術語「可接受」意謂對所治療的個體的整體健康不具有持續有害作用。

「API」是指活性醫藥成分。

術語「IC50」或「EC50」是指在量測此類反應的分析中為50%抑制或活化最大反應所需的化合物的量、濃度或劑量。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」是指所投與的化學實體(例如一般或特定描述於本文中的化合物、其醫藥學上可接受的鹽或含有其的組成物)的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療的疾病或病狀的症狀中的一或多者。結果包含疾病的徵象、症狀或病因的減輕及/或緩解，或生物系統的任何其他所要改變。舉例而言，用於治療用途的「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需的包含如本文所揭露的化合物的組成物的量。可使用諸如劑量遞增研究的任何適合技術測定任何個別情況下的適當「有效」量。

術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受的賦形劑」意謂醫藥學上可接受的物質、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物的其他成分相容且適用於與人類及動物的組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見例如雷明頓：藥學科學及實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版；賓夕法尼亞州費城的利平科特威廉姆斯及威爾金斯(Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA),2005；醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第6版；羅(Rowe)等人編；醫藥出版社及美國醫藥協會(The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association)：2009；醫藥添加劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Additives)，第3版；艾什(Ash)及艾什編；高爾出版公司(Gower Publishing Company)：2007；醫藥預調配及調配(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第2版；吉布森(Gibson 編)；佛羅里達州波卡拉頓的CRC出版有限責任公司(CRC Press LLC：Boca Raton,FL),2009。

術語「醫藥學上可接受的鹽」是指不對其所投與的生物體產生顯著刺激且不消除化合物的生物活性及特性的化合物的調配物。在某些情況下，醫藥上可接受的鹽是藉由使本文所描述的化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物的酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受的鹽是藉由使本文所描述的具有酸性基團的化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定的其他方法來獲得，所述鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼的鹽，諸如二環己胺；N-甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與諸如精胺酸、離胺酸的胺基酸的鹽及其類似物。藥理學上可接受的鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文所描述的化合物與鹼形成的鹽的實例包含以下：其與無機鹼(諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁)的鹽；其與有機鹼(諸如甲胺、乙胺及乙醇胺)的鹽；其與鹼性胺基酸(諸如離胺酸及鳥胺酸)的鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其藉由與以下的酸加成鹽來特定例示：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。

術語「醫藥組成物」是指本文所描述的化合物與其他化學組分(在本文中通稱為「賦形劑」)(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑)的混合物。醫藥組成物促進向生物體投與化合物。所屬技術領域中存在多種投與化合物的技術，其包含但不限於：經直腸、口服、經靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。

術語「個體」是指動物，包含(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體(諸如人類)時可互換使用。

在治療疾病、病症或病狀的情況下，術語「治療(Treat/treating/treatment)」意欲包含緩解或消除病症、疾病或病狀或與所述病症、疾病或病狀相關的症狀中的一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀的進展、擴散或惡化。

術語「鹵基」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術語「烷基」是指含有指定數目碳原子的可為直鏈或分支鏈的飽和烴鏈。舉例而言，C_1-10指示基團可在其中具有1至10個(包含端點)碳原子。非限制性實例包含甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。

術語「鹵烷基」是指一或多個氫原子經獨立選擇的鹵基置換的烷基。

術語「烷氧基」是指-O-烷基(例如，-OCH₃)。

術語「鹵烷氧基」是指-O-鹵烷基(例如-OCH₃)。

術語「伸烷基」是指分支鏈或非分支鏈二價烷基(例如-CH₂-)。

術語「伸芳基」及類似術語是指二價形式的環系統，此處為二價芳基。

術語「烯基」是指具有一或多個碳-碳雙鍵的可為直鏈或分支鏈的烴鏈。烯基部分含有指定數目的碳原子。舉例而言，C_2-6指示基團可在其中具有2至6個(包含端點)碳原子。

術語「炔基」是指具有一或多個碳-碳參鍵的可為直鏈或分支鏈的烴鏈。炔基部分含有指定數目的碳原子。舉例而言，C_2-6指示基團可在其中具有2至6個(包含端點)碳原子。

術語「芳基」是指6碳單環、10碳雙環或14碳三環芳族環系統，其中各環的0、1、2、3或4個原子可經取代基取代，且其中包括單環基團的環是芳族的且其中包括雙環或三環基團的至少一個稠環是芳族的，例如四氫萘基。芳基的實例亦包含苯基、萘基及其類似基團。

如本文所使用，術語「環烷基」包含具有3至10個碳、較佳3至8個碳且更佳3至6個碳的飽和環烴基團，其中環烷基可視情況經取代。較佳環烷基包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。

術語「雜芳基」是指芳族5員至8員單環、8員至12員雙環、或11員至14員三環環系統，其若為單環，則具有1至3個雜原子，若為雙環，則具有1至6個雜原子，或若為三環，則具有1至9個雜原子，所述雜原子是由O、N或S中選出(例如，若分別為單環、雙環或三環，則具有碳原子及1至3個、1至6個或1至9個N、O或S雜原子)，其中各環的0、1、2、3或4個原子可經取代基取代，且其中包括單環基團的環是芳族的且其中包括雙環或三環基團的至少一個稠環是芳族的(但不一定必須為含有雜原子的環)，例如四氫異喹啉基。例示性雜芳基系統是衍生自(但不限於)以下環系統：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑(=[1,3]噁唑)、異噁唑(=[1,2]噁唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、異噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,3]三嗪、[1,2,4]三嗪、[1,3,5]三嗪、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩[1,3]苯并噁唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、酞嗪、不同萘啶(例如[1,8]萘啶)、不同噻吩并吡啶(例如噻吩并[2,3-b]吡啶)以及嘌呤。

術語「雜環基」是指非芳族5員至8員單環、8員至12員雙環、或11員至14員三環環系統，其若為單環，則具有1至3個雜原子，若為雙環，則具有1至6個雜原子，或若為三環，則具有1至9個雜原子，所述雜原子是由O、N或S中選出(例如，若分別為單環、雙環或三環，則具有碳原子及1至3個、1至6個、或1至9個N、O或S雜原子)，其中各環的0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基的實例包含哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、四氫呋喃基以及類似基團。

另外，構成本發明實施例的化合物的原子意欲包含此類原子的所有同位素形式。如本文所使用，同位素包含具有相同原子數但不同質量數的彼等原子。作為一般實例且不限於此，氫同位素包含氚及氘，且碳同位素包含¹³C及¹⁴C。

本文所提供的化合物可涵蓋各種立體化學形式。所述化合物亦涵蓋非對映異構體以及光學異構體，例如包含外消旋混合物的對映異構體(包含滯轉異構體)的混合物，以及由於某些化合物中的結構不對稱性而產生的個別對映異構體及非對映異構體。個別異構體的分離或個別異構體的選擇性合成藉由應用所屬技術領域的從業者熟知的多種方法實現。除非另外指示，否則當所揭露化合物是由不指定立體化學的結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應理解表示化合物的所有可能的立體異構體。舉例而言，-S(O)(=NH)-R ⁴意欲涵蓋對映異構體：

及對映異構體：

，以及其混合物(例如外消旋混合物)。

本發明的一或多個實施例的細節闡述於以下描述中及附件中，所述附件明確地被視為本發明的一部分。其他特徵及優點亦將自申請專利範圍顯而易見。

本發明提供調節(例如促效)愛帕琳受體(在本文中亦稱為APJ受體；基因符號「APLNR」)的化學實體(例如，化合物或所述化合物的醫藥學上可接受的鹽及/或水合物及/或前藥)。本發明亦提供組成物以及使用及製造所述組成物的其他方法。化學實體適用於例如治療具有疾病、病症或病狀的個體(例如，人類)，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。此類疾病、病症或病狀的非限制性實例包含：(i)心血管疾病；(ii) 代謝障礙；(iii)與血管病理學相關的疾病、病症及病狀；及(iv)器官衰竭；(v)與感染(例如微生物感染)相關的疾病、病症及病狀；以及(vi)作為前述中任一者或本文中所揭露的任一者的後遺症或併發症的疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀的更特定非限制性實例包含肺高血壓(例如PAH)；心臟衰竭；II型糖尿病；腎衰竭；敗血症；以及全身性高血壓。

式(i)化合物

在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽：

或其醫藥學上可接受的鹽；

其中：

A ¹為CH或N；

X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的每一者是獨立地由N及CR ³所構成的族群中選出；

R ¹為：

(i)-(Y ¹ ) _n -Y ²，其中：

●n為0或1；

●Y ¹為C_1-6伸烷基，其視情況經1至6個R ^a取代；及

●Y ²為：

(a)C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；

(b)C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代；

(c)包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代，或

(d)包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代，

或

(ii)-Z ¹ -Z ² -Z ³，其中：

●Z ¹為C_1-3伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；

●Z ²為-N(H)-、-N(R ^d)-、-O-或-S-；及

●Z ³為C_2-7烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；

或

(iii)C_3-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；

或

(iv)-Z ⁴ -Z ⁵ -Z ⁶ -Y ²，其中：

●Z ⁴為C_1-3伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；

●Z ⁵為-N(H)-、-N(R ^d)-、-O-或-S-；

●Z ⁶為C_1-4伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；及

●Y ²如上文所定義；

R ²為：

(i)C_6-10芳基，其視情況進一步經1至4個R ^c取代；

(ii)包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代；

(iii)C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；

(iv)包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代；或

(v)C_1-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；

R ³在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-L ⁴ -R ⁴、H及R ^c '；

L ⁴在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)單鍵；

(ii)N(H)、N(R ^d)或N(R ⁴)；

(iii)-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2-；

(iv)-S(O)_1-2N(H)-或-S(O)_1-2N(R ^d)-；

(v)-O-；

(vi)-S(O)_0-2-；

(vii)-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)；

(viii)-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)-；

(ix)-C≡C；

(x)-N(H)S(O)(=NH)-、-N(R ^d)S(O)(=NH)、-N(H)S(O)(=NR ^d)-或-N(R ^d)S(O)(=NR ^d)-

(xi)-S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NR ^d)NH-、-S(O)(=NH)NR ^d-或-S(O)(=NR ^d)NR ^d-；

(xii)-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR ^d)；及

(xiii)-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-或-N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-；

R ⁴在每次出現時獨立地為：

(i)-(Y ³ ) _p -Y ⁴，其中：

●p為0或1；

●Y ³為C_1-6伸烷基或C_1-6伸烯基，其各者視情況經1至6個R ^a取代；及

●Y ⁴為：

(a)C_3-6環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代，

(b)C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代；

或

(ii)C_1-10烷基、C_1-10烯基或C_1-10炔基，其各者視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；

R ^a在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-OH；-F；-Cl；-Br；-NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C_1-4烷基)；-C(=O)(C_1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基及視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；

R ^b在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：C_1-6烷基；C_1-4鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C(=O)(C_1-4烷基)；-C(=O)O(C_1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；及視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；

R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基；

(ii)氰基；

(iii)C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(ix)-(C_0-3伸烷基)-C_3-6環烷基，其視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代；

(x)-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；

(xi)-NR^eR^f；

(xii)-OH；

(xiii)-S(O)_1-2(NR'R")；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基；

(xv)-NO₂；

(xvi)-C(=O)(C₁-₄烷基)；

(xvii)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(xviii)-C(=O)OH，

(xix)-C(=O)N(R')(R")，及

(xx)C_3-6環烷氧基；

R ^c '在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基；

(ii)氰基；

(iii)-OH；

(iv)-NO₂；

(v)-C(=O)(C_1-4烷基)；

(vi)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(vii)-C(=O)OH；及

(viii)-NH₂；

R ^d是由下列各者所構成的族群中選出：C_1-6烷基；C_3-6環烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；及C_1-4烷氧基；

R ^e及R ^f在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：H；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；-C(O)(C₁-₄烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；及C_1-4烷氧基；或R ^e及R ^f與其各自所連接的氮原子一起形成包含3至8個環原子的環，其中所述環包含：(a)1至7個環碳原子，其各者經1至2個獨立地由H及C_1-3烷基中選出的取代基取代；及(b)0至3個環雜原子(除連接至R'及R"的氮原子以外)，其各自是獨立地由N(R^d)、O及S所構成的族群中選出；及

R'及R"在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：H及C_1-4烷基；或R'及R"與其各自所連接的氮原子一起形成包含3至8個環原子的環，其中所述環包含：(a)1至7個環碳原子，其各者經1至2個獨立地由H及C_1-3烷基中選出的取代基取代；及(b)0至3個環雜原子(除連接至R'及R"的氮原子以外)，其各自獨立地由N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出。

在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽：

其中：

A ¹為CH或N；

X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的每一者是獨立地由N及CR ³所構成的族群中選出(例如，X ¹及X ⁴中的每一者獨立地為CH或N；且X ²及X ³中的每一者獨立地為CR ³或N)，其限制條件為X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的1至3者為N；

R ¹為：

(i)-(Y ¹ ) _n -Y ²，其中：

●n為0或1；

●Y ¹為C_1-6伸烷基，其視情況經1至6個R ^a取代；及

●Y ²為：

(a)C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代，

(b)C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代；

或

(ii)-Z ¹ -Z ² -Z ³，其中：

●Z ¹為C_1-3伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；

●Z ²為-N(H)-、-N(R ^d)-、-O-或-S-；及

●Z ³為C_2-7烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；

或

(iii)C_3-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；

或

(iv)-Z ⁴ -Z ⁵ -Z ⁶ -Y ²，其中：

●Z ⁴為C_1-3伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；

●Z ⁵為-N(H)-、-N(R ^d)-、-O-或-S-；

●Z ⁶為C_1-4伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；及

●Y ²如上文所定義；

R ²為：

(i)C_6-10芳基，其視情況進一步經1至4個R ^c取代；

(iii)C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；

(v)C_1-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代

(i)單鍵；

(ii)N(H)、N(R ^d)或N(R ⁴)；

(iii)-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2-；

(iv)-S(O)_1-2N(H)-或-S(O)_1-2N(R ^d)-；

(v)-O-；

(vi)-S(O)_0-2-；

(vii)-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)；

(viii)-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)-；

(ix)-C≡C；

(xi)-S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NR ^d)NH-、-S(O)(=NH)NR ^d-或-S(O)(=NR ^d)NR ^d-；及

(xii)-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR ^d)；

R ⁴在每次出現時獨立地為：

(i)-(Y ³ ) _p -Y ⁴，其中：

●p為0或1；

●Y ⁴為：

(a)C_3-6環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代，

(b)C_6-10芳基，其視情況進一步經1至4個R ^c取代；

或

R ^a在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-OH；-F； -Cl；-Br；-NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C_1-4烷基)；-C(=O)(C_1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基及視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；

R ^b在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：C_1-6烷基；C_1-4鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C(=O)(C_1-4烷基)；-C(=O)O(C₁-₄烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；及視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；

R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基；

(ii)氰基；

(iii)C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(x)-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；

(xi)-NR^eR^f；

(xii)-OH；

(xiii)-S(O)_1-2(NR'R")；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基；

(xv)-NO₂；

(xvi)-C(=O)(C_1-4烷基)；

(xvii)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(xviii)-C(=O)OH；

(xix)-C(=O)N(R')(R")；及

(xx)C_3-6環烷氧基；

(i)鹵基；

(ii)氰基；

(iii)-OH；

(iv)-NO₂；

(v)-C(=O)(C_1-4烷基)；

(vi)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(vii)-C(=O)OH；及

(viii)-NH₂；

R ^e及R ^f在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：H；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；及C_1-4烷氧基；或R ^e及R ^f與其各自所連接的氮原子一起形成包含3至8個環原子的環，其中所述環包含：(a)1至7個環碳原子，其各者經1至2個獨立地由H及C_1-3烷基中選出的取代基取代；及(b)0至3個環雜原子(除連接至R'及R"的氮原子以外)，其各自是獨立地由N(R^d)、O及S所構成的族群中選出；及

R'及R"在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：H及 C_1-4烷基；或R'及R"與其各自所連接的氮原子一起形成包含3至8個環原子的環，其中所述環包含：(a)1至7個環碳原子，其各者經1至2個獨立地由H及C_1-3烷基中選出的取代基取代；及(b)0至3個環雜原子(除連接至R'及R"的氮原子以外)，其各自獨立地由N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出。

在一些實施例中，限制條件為當化合物具有式(I-1)時：

R ¹不為未經取代的苯基、對二甲基胺基苯基、對胺基磺醯基苯基及未經取代的4-吡啶基。

在一些實施例中，限制條件為當化合物具有式(I-1)時：

R ¹不為未經取代的苯基、經對位單取代的苯基及未經取代的吡啶基。

在一些實施例中，限制條件為當化合物具有式(I-2)時：

R ¹不為未經取代的苯基。

在一些實施例中，限制條件為化合物不為式(I-1)或式(I-2)的化合物：

在一些實施例中，限制條件為當化合物不具有式(I-3)時：

在一些實施例中，限制條件為當化合物具有式(I-4)時：

R ¹不為經對位單取代的苯基(例如對氟苯基)。

在一些實施例中，限制條件為當化合物具有式(I-5)時：

R ³不為三氟甲基。

在一些實施例中，限制條件為當化合物具有式(I-6)時：

R ²不為：

(i)未經取代的苯基；

(ii)

；

(iii)

、

或

；

(iv)未經取代的吡啶基；

(v)

其中Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁴中的每一者是獨立地由N及CH中選出；或

(vi)包含9至10個環原子的雜芳基，其中1至2個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代。

在一些實施例中，化合物不為以下中的一或多者：

在一些實施例中，化合物不為以下中的一或多者：

在某些實施例中，化合物不為歐洲藥物化學雜誌(European Journal of Medicinal Chemistry)(2014),86,270-278中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為四面體快報(Tetrahedron Letters)(2012),53(25),3126-3130中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為有機快報(Organic Letters)(2011),13(24),6516-6519中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為美國專利申請公開案第2012/0095037號及/或美國專利第8,362,019號中所揭露的化合物。

在某些實施例中，化合物不為德國應用化學雜誌國際版(Angewandte Chemie,International Edition)(2018),57(5),1399-1403中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為有機快報(Organic Letters)(2017),19(19),5118-5121中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為四面體快報(Tetrahedron Letters)(2009),65(44),8930-8939中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為有機快報(Organic Letters)(2016),18(13),3250-3253中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為有機與生物分子化學(Organic & Biomolecular Chemistry)(2015),13(21),6047-6058中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為歐洲化學雜誌(Chemistry-A European Journal)(2013),19(49),16760-16771中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為有機與生物分子化學(Organic & Biomolecular Chemistry)(2013),11(18),3064-3072中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為有機快報(Organic Letters)(2011),13(24),6516-6519中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為生物有機與藥物化學快報 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)(2004),14(13),3595-3599中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第2015/073528號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第2012/146667號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第2001/030778號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為美國專利申請公開案第2012/0095037號中所揭露的化合物。

在某些實施例中，化合物不為藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)(2012),55(11),5291-5310中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為四面體快報(Tetrahedron Letters)(2000),41(28),5383-5386中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第WO 2017/171234號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第WO2016/176460號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為日本專利申請公開案第JP 2013/018771號及/或第JP 5,959,330號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第WO 2011/153310號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第WO 2011/082270號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為澳大利亞專利申請公開案第AU 2010/331175號及/或美國專利申請公開案第US 2012/0258951號及/或第U.S.2014/0194407號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請公開案第WO 2010/051245號及/或美國專利申請公開案第US 2011/0207750號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為WO 2010/030360中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為歐洲專利申請案第EP 1878724號及/或美國專利8,188,282中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為國際專利申請案第WO 2007/075629號中所揭露的化合物。在某些實施例中，化合物不為日本專利申請公開案第JP 2000/302754號及/或美國專利第6,358,634號中所揭露的化合物。

變數A ¹ 及X ¹ 至X ⁴

在一些實施例中，A ¹為N。

在其他實施例中，A ¹為CH。

在一些實施例中，X ¹及X ⁴中的每一者是獨立地由CH及N中選出。

在一些實施例中，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的1至2者獨立地為N。

在某些實施例中，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的1至2者獨立地為N；且X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的2至3者為獨立選擇的CR ³。

在某些實施例中，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的1至2者獨立地為N；且X ¹及X ⁴中的每一者獨立地為N或CH。

在一些實施例中，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的兩者獨立地為N；且X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的其他兩者是獨立地由N及CR ³中選出。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-a)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-b)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些前述實施例中，當X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的兩者獨立地為N時，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的其他兩者為獨立選擇的CR ³。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-a1)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-a2)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-b1)：

(例如

)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在一些實施例中，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的一者獨立地為N；且X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的其他三者是獨立地由N及CR ³中選出。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-c)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-d)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些前述實施例中，當X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的一者獨立地為N時，X ¹ 、X ² 、X ³及X ⁴中的其他三者為獨立選擇的CR ³。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-c1)：

(例如

)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些實施例中，式(i)化合物具有式(I-d1)：

(例如

)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在某些實施例中，式(I-d1)化合物具有以下結構：

其中：一個R ³是獨立地由-L ⁴ -R ⁴及R ^c '中選出；

另一R ³是獨立地由H、-L ⁴ -R ⁴及R ^c '中選出；

R ¹為(i)-(Y ¹ ) _n -Y ²，其中：

●n為0；

●Y ²為：

(a)部分不飽和C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代，

(b)C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代；

(d)包含3至10個環原子的部分不飽和雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代；及

R ²為：

(i)C_6-10芳基，其視情況進一步經1至4個R ^c取代；

(iii)部分不飽和C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；或

(iv)包含3至10個環原子的部分不飽和雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代。

變數R ¹

在一些實施例中，R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²。

在一些實施例中，n為0。

在其他實施例中，n為1。在某些這些實施例中，Y ¹為C_1-3伸烷基。

在一些實施例中，Y ²為包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。在某些前述實施例中，n為0。

在一些實施例中，Y ²為包含6個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代；或包含5個或9至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代；在某些前述實施例中，n為0。

在某些實施例中，Y ²為包含5至6個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。在某些這些實施例中，n為0。

在某些實施例中，Y ²為包含6個環原子的雜芳基，其中1至2個環原子為N，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。舉例而言，Y ²可為吡啶基(例如2-吡啶基或6-吡啶基)，其中環碳原子中的一或多者視情況經1至4個(例如1、2、3或4個)獨立選擇的R ^c取代(例如，Y ²為吡啶基(例如2-吡啶基或6-吡啶基)，其中環碳原子中的一或多者視情況經一個獨立選擇的R ^c取代)。在某些這些實施例中，n為0。

在某些實施例中，Y ²為包含5個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代。舉例而言，Y ²可為吡唑基、噁唑基或噻唑基，其中任何可取代氮原子視情況經R ^d取代，且其中環碳原子中的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代。在某些這些實施例中，n為0。

在某些實施例中，Y ²為包含5個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至3個獨立選擇的R ^c取代。在某些這些實施例中，n為0。

在某些這些實施例中，Y ²為呋喃基，其中環碳原子中的一或多者視情況經1至2個(例如1個)獨立選擇的R ^c取代。在某些這些實施例中，n為0。

在某些前述實施例中，當Y ²為雜芳基時，R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(iii)C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基；

以及

(xx)C_3-6環烷氧基。

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基(例如，OCH₂CF₃或OCF₃)；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基；及

(xx)C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基)。

舉例而言，R ^c在每次出現時為獨立選擇的C_1-4烷氧基(例如，-OCH₃、-OCH₂CH₃)。

作為另一實例，R ^c在每次出現時為獨立地選擇的C_1-6烷基(例如甲基)。

在某些前述實施例中，當Y ²為雜芳基時，R ^d在每次出現時為獨立選擇的C_1-6烷基。

在某些前述實施例中，當Y ²為雜芳基且n為0時，R ¹可是由下列各者所構成的族群中選出：

作為前述實施例的非限制性實例，當Y ²為雜芳基且n為0時，R ¹可為：

在某些實施例中，當Y ²為雜芳基且n為0時，R ¹可為：

在某些實施例中，當Y ²為雜芳基且n為0時，R ¹可為：

在一些實施例中，Y ²為C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代。在某些這些實施例中，n為0。

在一些實施例中，Y ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。

在某些實施例中，Y ²為苯基，其視情況經1至4個R ^c取代。在某些實施例中，當Y ²為苯基且與Y ¹之連接點對位的環碳原子經R ^c取代時，其他環碳原子中的一或多者則視情況經1至3個R ^c取代。

在一些實施例中，R ¹為-Z ¹ -Z ² -Z ³。

在一些實施例中，Z ¹為CH₂。

在一些實施例中，Z ²為-O-或-S-。舉例而言，Z ²可為-O-。

在一些實施例中，Z ³為C_2-3伸烷基。

在某些實施例中，Z ¹為CH₂，且Z ²為-O-或-S-(例如-O-)。

在某些實施例中，Z ²為-O-或-S-(例如-O-)，且Z ³為C_2-3伸烷基。

在某些實施例中，Z ¹為CH₂，且Z ²為-O-或-S-(例如-O-)，且Z ³為C_2-3伸烷基。

在某些前述實施例中，當R ¹為-Z ¹ -Z ² -Z ³時，R ¹為

變數R ²

在一些實施例中，R ²為：

(i)C_6-10芳基，其視情況進一步經1至4個R ^c取代；

(iii)部分不飽和C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；或

在一些實施例中，R ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。

在某些實施例中，R ²為苯基，其視情況經1至4個R ^c取代。在某些前述實施例中，R ²可為苯基，其視情況經1至2個R ^c取代。作為非限制性實例，R ²可為苯基，其視情況經2個R ^c取代。

在某些前述實施例中，當R ²為芳基(例如苯基)時，R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基(例如，F)；

(vi)C_1-4鹵烷基(例如，CF₃)；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；以及

(xiv)-C_1-4硫烷氧基.

作為非限制性實例，R ^c在每次出現時可獨立地由鹵基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵烷基中選出(例如，R ^c在每次出現時獨立地為-OCH₃、CF₃或F)。

在某些前述實施例中，當R ²為芳基(例如苯基)時，R ²具有下式(A)：

其中R ^2a、R ^2b、R ^2c、R ^2d及R ^2e中的每一者各自獨立地由H及R ^c所構成的族群中選出。

在某些實施例中，R ^2a、R ^2b、R ^2c、R ^2d及R ^2e中的四者各自為獨立選擇的R ^c，且另一者為H。

在某些實施例中，R ^2a、R ^2b、R ^2c、R ^2d及R ^2e中的三者各自為獨立選擇的R ^c，且其他為H。

在某些實施例中，R ^2a、R ^2b、R ^2c、R ^2d及R ^2e中的兩者各自為獨立選擇的R ^c，且其他為H。在某些這些實施例中，R ^2a及R ^2e各自為獨立選擇的R ^c(例如，C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C_1-4硫烷氧基；C_1-4鹵烷基及鹵基，例如R ^c在每次出現時為獨立選擇的C_1-4烷氧基(例如-OCH₃)。舉例而言，R ^2a及R ^2e各自為OCH₃。

在某些實施例中，R ²為：

、

或

在某些前述實施例中，當R ²為芳基(例如苯基)時，R ²具有式(B)：

在一些實施例中，當R ²為芳基(例如苯基)且R ²具有下式(A)時：

R ^2a、R ^2b、R ^2d及R ^2e中的1至4者為獨立選擇的R ^c。

在某些前述實施例中，各R ^c是獨立地由下列各者中選出：

(i)-F；

(ii)氰基；

(iii)C_1-3烷基、C_5-6烷基、第二丁基、第三丁基、異丁基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(x)-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；

(xii)-OH；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基；

(xv)-NO₂；

(xvi)-C(=O)(C_1-4烷基)；

(xvii)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(xviii)-C(=O)OH；

(xix)-C(=O)N(R')(R")；以及

(xx)C_3-6環烷氧基。

在一些實施例中，R ²為包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。

在某些前述實施例中，R ²為包含6個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)及N(R ^d)所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。

作為非限制性實例，R ²可為視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代的吡啶基。

在某些前述實施例中，當R ²為如上文所定義的雜芳基時(例如R ²為包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代)，各R ^c是獨立地由下列各者中選出：

(i)鹵基

(vi)C_1-4鹵烷基(例如，CF₃)；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；以及

(xiv)-C_1-4硫烷氧基。

作為非限制性實例，各R ^c可獨立地為C_1-4烷氧基(例如甲氧基)。

在某些前述實施例中，當R ²為雜芳基時，R ²為：

或

。

在某些前述實施例中，當R ²為雜芳基時，R ²為：

在一些實施例中(例如當化合物具有式I-d1時)，當R ²為如本文中其他地方所定義的雜芳基時，R ²是由下列各者中選出：

(a)包含5個環原子的雜芳基，其中1至2個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代；

(b)

其中Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵中的每一者是獨立地由N、 CH及CR ^c中選出，其限制條件為

●Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵中的1至4者獨立地為CR ^c；

●Q ¹、Q ²、Q ³、Q ⁴及Q ⁵中的一或多者獨立地為N；及

●當Q ⁵為CR ^c時，Q ¹、Q ²、Q ³及Q ⁴中的一或多者為CR ^c；以及

(c)包含9至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代，

其中R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者中選出：

(i)-F；

(ii)氰基；

(iii)C_2-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(x)-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；

(xi)-NR^eR^f；

(xiii)-S(O)_1-2(NR'R")；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基；

(xv)-NO₂；

(xvi)-C(=O)(C_1-4烷基)；

(xvii)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(xviii)-C(=O)OH；

(xix)-C(=O)N(R')(R")；以及

(xx)C_3-6環烷氧基。

變數R ³

在一些實施例中，R ³在一或多次出現時各自獨立地由R ^c'及-L ⁴ -R ⁴中選出。

在一些實施例中，R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴。

在某些前述實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，其餘所出現R ³的中的每一者是獨立地由H及R ^c '所構成的族群中選出(例如，R ^c '可為鹵基，例如Br或Cl；或R ^c '可為-OH或NH₂)。舉例而言，其餘所出現的R ³中的每一者可為H。

在一些實施例中，R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴，且R ³在出現一次時為H或R ^c '(例如R ^c '可為鹵基，例如Br或Cl；或R ^c '可為NH₂)。

在一些實施例中，R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴，且R ³在出現一次時為R ^c '(例如，R ^c '可為鹵基，例如Br或Cl(例如，R ^c '可為Cl))。

在一些實施例中，R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴，且R ³在出現一次時為H。

在一些實施例中，R ³在兩次出現時為獨立選擇的-L ⁴ -R ⁴。

在某些前述實施例中，任何其餘所出現的R ³是由H及R ^c'所構成的族群中選出。舉例而言，任何其餘所出現的R ³可為H。

作為前述實施例的非限制性實例，X ²及X ³中的每一者可為CR ³，其中各R ³為獨立選擇的-L ⁴ -R ⁴(在某些實施例中，X ¹及X ⁴中的每一者獨立地為CH或N)。

在一些實施例中，R ³在出現一次時為H或R ^c '(例如，R ^c '可為鹵基，例如Br或Cl；或R ^c '可為-OH或NH₂)。

在某些實施例中，當R ³在出現一次時為R ^c '時，其餘所出現的R ³中的每一者獨立地為H或R ^c '。舉例而言，其餘所出現的R ³中的每一者可為H。

在某些實施例中，當R ³在出現一次時為R ^c'時；且其餘R ³在一或多次出現時是獨立地由-L ⁴ -R ⁴及R ^c'中選出。

在一些實施例中，R ³在出現一次時為H。

X ¹ -X ⁴ 與R ³ 的非限制性組合

在一些實施例中，部分

(美國臨時申請案第 62/742,218號中最初提供的結構

已重新繪製以進一步闡明連接點) 為

(美國臨時申請案第62/742,218號中最初提供的結構

已重新繪製以進一步闡明連接點)，其中*表示與NR ²的連接點，且

表示與A ¹的連接點。

在某些實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴；且R ^3C為H(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)。

在某些實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴；且R ^3C為R ^c'(例如，R ^c'可為鹵基，諸如-Cl；及/或-L ⁴可為NHS(O)₂)。

在某些實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴；且R ^3C為獨立選擇的-L ⁴ -R ⁴。在某些前述實施例中，R ^3B的-L ⁴不同於R ^3C的-L ⁴。作為非限制性實例，R ^3B的-L ⁴可為NHS(O)₂；且R ^3C的-L ⁴可為一鍵。

在某些實施例中，R ^3B為H；且R ^3C為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)。

在某些實施例中，R ^3B為R ^c'；且R ^3C為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)。

在某些實施例中，R ^3B為H；且R ^3C為R ^c'。

在一些實施例中，部分

(美國臨時申請案第 62/742,218號中最初提供的結構

已重新繪製以進一步闡明連接點) 為

(美國臨時申請案第62/742,218號中最初提供的結構

表示與A ¹的連接點。

在某些實施例中，R ^3A為H。

在某些前述實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)。

在一些實施例中，部分

(美國臨時申請案第 62/742,218號中最初提供的結構

已重新繪製以進一步闡明連接點) 為

(美國臨時申請案第62/742,218號中最初提供的結構

表示與A ¹的連接點。

在某些實施例中，R ^3A為H。

在某些前述實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)；且R ^3C為H。

在某些前述實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)；且R ^3C為R ^c'。

在某些前述實施例中，R ^3B為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴可為NHS(O)₂)；且R ^3C為獨立選擇的-L ⁴ -R ⁴。在某些前述實施例中，R ^3B的-L ⁴不同於R ^3C的-L ⁴。作為非限制性實例，R ^3B的-L ⁴可為NHS(O)₂；且R ^3C的-L ⁴可為一鍵。

在一些實施例中，部分

(美國臨時申請案第 62/742,218號中最初提供的結構

已重新繪製以進一步闡明連接點) 為

(美國臨時申請案第62/742,218號中最初提供的結構

表示與A ¹的連接點。

在某些實施例中，R ^3D為H。

變數L ⁴

在一些實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2(例如N(C_1-3烷基)S(O)₂)。

在某些前述實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)₂-。

在一些實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)(=NH)-、-N(R ^d)S(O)(=NH)、N(H)S(O)(=NR ^d)-或-N(R ^d)S(O)(=NR ^d)-。

在某些前述實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)(=NH)-。

在一些實施例中，-L ⁴為-S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NR ^d)NH-、-S(O)(=NH)NR ^d-或-S(O)(=NR ^d)NR ^d-。

在某些前述實施例中，-L ⁴為-S(O)(=NH)NH-。

在一些實施例中，-L ⁴為-S(O)_1-2N(H)-或-S(O)_1-2N(R ^d)-。

在某些前述實施例中，-L ⁴為-S(O)₂N(H)-。

在一些實施例中，-L ⁴為-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)。

在某些前述實施例中，-L ⁴為-N(H)C(O)-。

在一些實施例中，L ⁴為-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)-。

在一些實施例中，-L ⁴為-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-。

在某些實施例中，-L ⁴為-N(H)-或-N(R ⁴)-。

在一些實施例中，-L ⁴為單鍵。

在一些實施例中，-L ⁴為C≡C。

在一些實施例中，-L ⁴為-O-。

在一些實施例中，L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-及-N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-。

在一些實施例中，L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(H)-(例如-N(H)S(O)₂N(H)-)。

在一些實施例中，L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-(例如，-N(H)S(O)₂N(R ^d)-，例如-N(H)S(O)₂N(C_1-3烷基)-)。

在一些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、C≡C、單鍵、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R ⁴)-、-N(R ^d)-及 -N(H)C(O)-。

在某些前述實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：--N(H)S(O)₂-、單鍵、-NH-、-N(R ⁴)-及-N(H)C(O)-。

在一些實施例中，-L ⁴是由下列各者中選出：

(i)一鍵(在某些實施例中，當-L ⁴為一鍵且R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，則p為1)。

(ii)N(R ⁴)；

(iii)-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2-；

(iv)-S(O)_1-2N(H)-或-S(O)_1-2N(R ^d)-；

(vi)-S(O)_1-2-；

(viii)-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)-；

(ix)-C≡C；

(xii)-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR ^d)。

變數R ⁴

在一些實施例中，R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在一些實施例中，p為0。

在其他實施例中，p為1。在某些這些實施例中，Y ³為C_1-3伸烷基。舉例而言，Y ³可為CH₂或CH₂-CH₂。

在一些實施例中，Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。

在一些實施例中，Y ⁴為苯基，其視情況經1至2個(例如1 個)R ^c取代。

在某些實施例中，當Y ⁴為視情況經1至4個R ^c取代的C_6-10芳基時(例如，當Y ⁴為視情況經取代1至2個(例如1個)R ^c取代的苯基時)，R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基；

(ii)氰基；

(iii)C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基，及

(xx)C_3-6環烷氧基。

(i)鹵基；

(iii)C_1-6烷基；

(vi)C₁-₄鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；及

(viii)C_1-4鹵烷氧基。

在某些實施例中，當Y ⁴為C_6-10芳基時，R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；及

(xiv)-C_1-4硫烷氧基。

在某些實施例中，Y4為C_6-10芳基(例如，苯基)，其未經取代。

在某些實施例中，當p=1且Y ⁴為C_6-10芳基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在某些實施例中，當p=0且Y ⁴為C_6-10芳基時，R ⁴為：

在某些實施例中，當p=0且Y ⁴為C_6-10芳基時，R ⁴為：

在一些實施例中，Y ⁴為C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代。

在某些前述實施例中，Y ⁴為環丙基，其視情況經1至2個R ^b取代。舉例而言，Y ⁴為未經取代的環丙基。

在一些實施例中，Y ⁴為C₆環烷基(例如環己基)，其視情況經1至2個R ^b取代。

在某些前述實施例中，當Y ⁴為視情況經1至4個R ^b取代的環烷基時，R ^b在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-F、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基及-OH(例如，R ^b可為OH；及/或R ^b可為C_1-6烷基，諸如甲基)。

在某些實施例中，當p=1且Y ⁴為視情況經1至4個R ^b取代的C_3-6環烷基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在某些實施例中，當p=0且Y ⁴為視情況經1至4個R ^b取代的C_3-6環烷基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在某些實施例中，Y ⁴為C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其未經取代。

在某些這些實施例中，Y ⁴為未經取代的環丙基或未經取代的環丁基(例如，未經取代的環丙基)。

在一些實施例中，Y ⁴為包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。

在某些前述實施例中，Y ⁴為包含6個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)及N(R ^d)所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。

作為前述實施例的非限制性實例，Y ⁴可為吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基或5-嘧啶基)或吡嗪基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代。

舉例而言，Y ⁴可為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各者未經取代。

在某些實施例中，當Y ⁴為視情況經一或多個如上文所定義的獨立選擇的R ^c取代的雜芳基時，R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基；

(ii)氰基；

(iii)C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4鹵烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；

(xii)OH；

(xiv)-C_1-4硫烷氧基，以及

(xx)C_3-6環烷氧基.

在某些這些實施例中，R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基(例如，F、Cl)；

(iii)C_1-6烷基(例如，甲基)；以及

(xii)OH。

在某些實施例中，當p=1且Y ⁴為雜芳基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在某些實施例中，當p=0且Y ⁴為雜芳基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在一些實施例中，Y ⁴為包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代。

在某些前述實施例中，Y ⁴為包含4至6個環原子的雜環基，其中1至2個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代。

在某些實施例中，Y ⁴為包含4個環原子的雜環基，其中1個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代。

作為非限制性實例，Y ⁴可為視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代的氧雜環丁烷基(例如，未經取代的氧雜環丁烷基)。

作為另一非限制性實例，Y ⁴可為視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代的氮雜環丁烷基(例如，經一個R ^b取代的氮雜環丁烷基)。

在一些實施例中，Y ⁴為包含6個環原子的雜環基，其中1至2個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代。

作為非限制性實例，Y ⁴可由下列各者所構成的族群中選出：四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代。

作為非限制性實例，Y ⁴可由下列各者中選出：四氫哌喃基、哌啶基及嗎啉基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代。

在某些前述實施例中，當Y ⁴為視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代的雜環基時，R ^b在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-F、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、側氧基及-OH。

在某些前述實施例中，當Y ⁴為視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代的雜環基時，R ^b在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-F、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基及-OH(例如，R ^b可為OH)。

在某些實施例中，當p=1且Y ⁴為視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代的雜環基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在某些實施例中，當p=1且Y ⁴為視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代的雜環基時，R ⁴為

。

在某些實施例中，當p=0且Y ⁴為視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代的雜環基時，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

、

在一些實施例中，R ⁴為C_1-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代。

在某些實施例中，R ⁴為C_1-6烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代。

在某些實施例中，R ⁴為C_1-6烷基，其視情況經1至2個獨立選擇的R ^a取代。舉例而言，R ⁴可為甲基。

在某些前述實施例中，當R ⁴為C_1-6烷基時，R ^a在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-F、-OH；C_1-4烷氧基；以及C_1-4鹵烷氧基。

在某些實施例中，R ^a在每次出現時獨立地為-OH。舉例而言，R ⁴為

。

在一些實施例中，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：甲基、乙基、

、

、

及

。

在一些實施例中，R ⁴是由甲基及

中選出。

在一些實施例中，R ⁴為C_2-10(例如C_2-4)炔基，其視情況經1至6個(例如1至3個)獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-4 炔基，諸如

)。

在一些實施例中，R ⁴為C_2-10(例如C_2-4)烯基，其視情況經1至6個(例如1至3個)獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-4烯基，諸如乙烯基)。

在一些實施例中(例如，當-L ⁴為一鍵或-O-時)，R ⁴為C_2-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；或甲基，其視情況經1至2個獨立選擇的R ^a取代。

在某些實施例中(例如，當-L ⁴為一鍵或-O-時)，R ⁴為C_2-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；或甲基，其視情況經1至2個獨立選擇的R ^a取代。

-L ⁴ 與R ⁴ 的非限制性組合

非限制性組合[A]

在一些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、-N(H)S(O)₂N(H)-、-N(H)S(O)₂N(R ^d)-、C≡C、單鍵、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R ⁴)-、-N(R ^d)-及-N(H)C(O)-；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

(iii)C_2-10烯基或C_2-10炔基，其各者視情況經1至3個獨立選擇的R ^a取代。

在某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、-N(H)S(O)₂N(H)-及-N(H)S(O)₂N(R ^d)-；及

R⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在一些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、C≡C、單鍵、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R ⁴)-、-N(R ^d)-及-N(H)C(O)-；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：--N(H)S(O)₂-、單鍵、-NH-、-N(R ⁴)-及-N(H)C(O)-；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)₂-；且R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些實施例中，-L ⁴為單鍵；且R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些實施例中，-L ⁴為-NH-或-N(R ⁴)-；且R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些實施例中，-L ⁴為-N(H)C(O)-；且R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些這些實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)₂N(H)-或-N(H)S(O)₂N(R ^d)-；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；及

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在某些實施例中，-L⁴為-N(H)C(O)-；且R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在某些實施例中，-L ⁴為-N(H)S(O)₂N(H)-或-N(H)S(O)₂N(R ^d)-；且

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在[A]的一些實施例中，R ⁴為視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基。

在[A]的一些實施例中，R ⁴為C_2-10烯基或C_2-10炔基，其各者視情況經1至3個獨立選擇的R ^a取代。

在某些這些實施例中，R ⁴為C_2-10(例如C_2-5)炔基，其視情況經1至3個獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-5炔基，諸如

)。

在[A]的一些實施例中，R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。在某些實施例中， Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個I^I取代。舉例而言，Y ⁴可為苯基，其視情況經1至2個(例如，1個)R ^c取代。

在[A]的一些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴為時，Y ⁴為C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代。在某些實施例中，Y ⁴為C_3-4環烷基或C₆環烷基，其各者視情況經1至2個R ^b取代(例如，R ^b可為-OH)。

在[A]的一些實施例中，R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。在某些實施例中，Y ⁴為包含4至6個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代。在某些實施例中，Y ⁴為包含6個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代(例如，Y ⁴可為四氫哌喃基、哌啶基或嗎啉基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代)。在某些實施例中，Y ⁴為包含4個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代(例如，Y ⁴可為氧雜環丁烷基；或Y ⁴可為氮雜環丁烷基)。

在[A]的一些實施例中，R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。在某些實施例中，Y ⁴為包含6個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)及N(R ^d)所構成的族群中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。在某些實施例中，Y ⁴為吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基或5-嘧啶基)或吡嗪基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代。

在[A]的某些前述實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，p=0。

在[A]的其他實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，p=1。在某些這些實施例中，Y ³為C_1-3伸烷基(例如CH₂、CH₂-CH₂)。

在一些實施例中，當R ³為-L ⁴ -R ⁴時，R ³是由下列各者所構成的族群中選出：

、

、

、NHMe及NMe₂。

在某些前述實施例中，R ³為

。

變數R ^c'

在一些實施例中，R ^c '在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基(例如，-F、Cl)；

(ii)氰基；

(iii)-OH；

(iv)-NO₂；

(v)-C(=O)(C_1-4烷基)；

(vi)-C(=O)O(C_1-4烷基)；

(vii)-C(=O)OH；及

(viii)-NH₂。

在某些實施例中，R ^c '在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(i)鹵基(例如，-F、Cl)；

(iii)-OH；

(iv)-NO₂；

(v)-C(=O)(C_1-4烷基)；及

(vi)-C(=O)O(C_1-4烷基)。

在某些實施例中，R ^c '在每次出現時是獨立地由鹵基(例如，-F、Cl)中選出。

在某些實施例中，R ^c '在每次出現時是獨立地由OH及NH₂中選出。

非限制性組合

非限制性組合[1]

在一些實施例中：

R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²；及

R ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。

在某些這些實施例中，n為0。

在[1]的某些前述實施例中，X ¹ 、X ² 、X ³ 及X ⁴中的1至2者為N；且X ¹ 、X ² 、X ³ 及X ⁴中的2至3者各自為獨立選擇的CR ³。

在[1]的某些前述實施例中，X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的一者為N；且其餘X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的每一者為獨立選擇的CR ³；或

X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的兩者為N；且其餘X ¹、X ²、X ³及X ⁴中的每一者為獨立選擇的CR ³。

在某些實施例中，X ²及X ³中的1至2者獨立地為CR ³，諸如其中X ²及X ³兩者各自為獨立選擇的CR ³。在某些前述實施例中，X ¹及X ⁴中的每一者獨立地為CH或N(例如X ¹及X ⁴中的每一者為N)。

在[1]的某些前述實施例中，R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴。

在[1]的某些前述實施例中，R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在某些前述實施例中，當R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，p=1。在其他實施例中，p=0。

在[1]的某些前述實施例中，R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-10烷基。

在[1]的某些前述實施例中，其餘所出現的R ³中的每一者是獨立地由H及R ^c '所構成的族群中選出。舉例而言，其餘所出現的R³中的每一者可獨立地為H。

在[1]的某些前述實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ³在出現一次時為H。

在[1]的某些前述實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ³在出現一次時為R ^c'(例如，鹵基(例如Br或Cl，例如Cl))。

在[1]的一些實施例中，R ³在出現一次時為R ^c '(例如Br或Cl，例如Cl)；且其餘所出現的R ³中的每一者為H。

在[1]的一些實施例中，Y ²是如申請專利範圍第14項至第20項及第26項至第28項中任一項所定義；且各R ^c若存在則是獨立地如申請專利範圍第21項至第24項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，Y ²是如申請專利範圍第14項至第18項中任一項所定義；且各R ^c若存在則是如申請專利範圍第21項至第23項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，Y ²是如申請專利範圍第16項至第18項中任一項所定義；且各R ^c若存在則是如申請專利範圍第21項至第23項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，Y ²是如申請專利範圍第18項中所定義；且各R ^c若存在則是如申請專利範圍第23項中所定義。

在[1]的某些實施例中，R ¹為R ¹為

或

，諸如

。

在[1]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項中所定義。在某些前述實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第16項至第23項中任一項中所定義。舉例而言，R ¹可如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第23項中所定義。在[1]的一些實施例中，R ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代，諸如苯基，其視情況經1至4個R ^c或1至2個R ^c或2個R ^c取代；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第33項至第35項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第31項中任一項所定義。在某些前述實施例中，R ²為苯基，其視情況經2個R ^c取代，諸如其中R ²為

、

或

；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第33項至第35項中任一項所定義。

在[1]的某些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第27項至第31項中任一項所定義。舉例而言，R ²可為

。

在[1]的一些實施例中，R ²為包含5至10個(諸如6個)環原子的雜芳基，其中1至4個(諸如1至3個)環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群(諸如由N、N(H)及N(R ^d)所構成的族群)中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代，諸如其中R ²為吡啶基，其視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代，或諸如其中R ²為

或

；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第40項至第41項中任一項所定義。

在[1]的某些實施例中，R ²為

。

在[1]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第32項至第37項中任一項所定義。在某些前述實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第34項至第37項中任一項所定義。舉例而言，R ²可如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第37項中所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

●-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2(例如N(C_1-3烷基)S(O)₂)，諸如其中L ⁴為-N(H)S(O)₂-；

●-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)，諸如其中L ⁴為-N(H)C(O)-；

●-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)-；

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-；

●單鍵；

●C≡C；

●-O-；及

●-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-及-N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-，諸如其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(H)-(例如-N(H)S(O)₂N(H)-)，或其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(C_1-3烷基)-))；

以及如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中任一項所定義。

●-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2(例如N(C_1-3烷基)S(O)₂)，諸如其中L⁴為-N(H)S(O)₂-；

●-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)，諸如其中L ⁴為-N(H)C(O)-；

●-C(O)NH-或-C(O)N(iⁱ)-；

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-；

●單鍵；及

●C≡C。

●N(H)S(O)₂-；

●-N(H)C(O)-；及

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-。

在[1]的某些實施例中，-L ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第49項、第51項及第53項中任一項所定義。舉例而言，L ⁴可如2018年10月S日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第49項中所定義。在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，-L ⁴為-NHS(O)(=NH)-。

-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2(例如N(C_1-3烷基)S(O)₂)，諸如其中L ⁴為-N(H)S(O)₂-；及

-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-及-N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-，諸如其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(H)-(例如-N(H)S(O)₂N(H)-)，或其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(C_1-3烷基)-))。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代，諸如苯基，其視情況經1至2個(例如1個)R ^c取代，或其中Y ⁴為未經取代的C_6-10芳基，諸如未經取代的苯基；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第73項至第75項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代，諸如苯基，其視情況經1至4個R ^c取代；且其中R ^c若存在則在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；及

(xiv)-C_1-4硫烷氧基。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第77項、第78項、第79項、第81項及第82項中任一項所定義，且其中R ^b若存在則是如申請專利範圍第80 項中所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y3)_p-Y⁴時，Y⁴是如申請專利範圍第77項至第79項中任一項所定義；且Rb若存在則是如申請專利範圍第80項中所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第83項至第85項及第88項中任一項所定義，且R ^c若存在則是如申請專利範圍第86項至第87項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第83項至第85項及第88項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第89項至第96項中任一項所定義，且R ^b若存在則是如申請專利範圍第97項至第98項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴且R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第89項至第92項、第94項及第96項中任一項所定義，且R ^b若存在則是如申請專利範圍第98項中所定義。

在[1]的一些實施例中，R ⁴是由申請專利範圍第99項至第113項中描繪的結構所構成的族群中選出。

在[1]的一些實施例中，R ⁴是由申請專利範圍第100項、第101項、第104項至第105項、第107項、第109項、第111項及第113項中描繪的結構所構成的族群中選出。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-10烷基；或

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-6烷基；或

●R ⁴為視情況經1至2個獨立選擇的R ^a取代的C_1-6烷基，諸如其中 R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：甲基、乙基、

、

、

及

(諸如甲基及

)；或

●R ⁴為C_2-10炔基(例如，C_2-4炔基)，其視情況經1至6個(例如，1 至3個)獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-4炔基，諸如

)；或

●R ⁴為C_2-10烯基(例如，C_2-4烯基)，其視情況經1至6個(例如，1至3個)獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-4烯基，諸如乙烯基)；以及

其中各R ^a若存在則是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-F；-OH；C_1-4烷氧基；以及C_1-4鹵烷氧基，諸如其中R ^a在每次出現時獨立地為-OH。

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-10烷基；或

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-6烷基；或

●R ⁴為視情況經1至2個獨立選擇的R ^a取代的C₁₆烷基，諸如甲基及

；以及

其中各R ^a若存在則是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-F；-OH；C_1-4烷氧基；以及C_1-4鹵烷氧基，諸如-OH。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218申請專利範圍第56項至第60項及第61項至第63項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ⁴ 是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第64項至第67項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第68項至第71項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第72項至第78項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第79項至第86項中任一項所定義。

在[1]的一些實施例中，當R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴時，R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第87項至第92項中任一項所定義。

在[1]的某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、-N(H)S(O)₂N(H)-、-N(H)S(O)₂N(R ^d)-、C≡C、單鍵、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R ⁴)-、-N(R ^d)-及-N(H)C(O)-；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在[1]的某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、-N(H)S(O)₂N(H)-及-N(H)S(O)₂N(R ^d)-；及

R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在[1]的一些實施例中，R ³是由申請專利範圍第148項至第165項中描繪的結構所構成的族群中選出；或其中R ³是由申請專利範圍第148項至第149項、第151項、第153項、第155項至第156項、第158項、第160項、第162項及第165項中描繪的結構所構成的族群中選出。

在[1]的一些實施例中，R ³是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第113項至第122項中任一項所定義。

[1-1]

在[1]的一些實施例中，X ²及X ³中的每一者為獨立選擇的CR ³；且X ¹及X ⁴中的每一者獨立地為N或CH。在某些這些實施例中，X ¹及X ⁴中的每一者為N。在某些前述實施例中，各R ³為獨立選擇的-L ⁴ -R ⁴。

在[1-1]的一些實施例中，-L ⁴ -R ⁴在出現一次時為-R ⁴(亦即，L ⁴在出現一次時為一鍵)。

在某些這些實施例中，-L ⁴在另一次出現時是由下列各者所構成的族群中選出：

●-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)，諸如其中L ⁴為-N(H)C(O)-；

●-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)-；

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-；

●單鍵；

●C≡C；

●-O-；及

●-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-及-N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-，諸如其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(H)-(例如-N(H)S(O)₂N(H)-)，或其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(C_1-3烷基)-))。

在某些實施例中，-L ⁴在另一次出現時是由下列各者所構成的族群中選出：

●-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)，諸如其中L ⁴為-N(H)C(O)-；

●-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)-；

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-；

●單鍵；及

●C≡C。

●-N(H)S(O)₂-；

●-N(H)C(O)-；及

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-，諸如其中-L ⁴在另一次出現時為N(H)S(O)₂-。

-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-及 -N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-，諸如其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2N(H)-(例如-N(H)S(O)₂N(H)-)，或其中L ^d為-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(R ^d)-(例如-N(H)S(O)₂N(C_1-3烷基)-))。

在某些前述實施例中，-L ⁴在另一次出現是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中所定義的請求項中的任一者中所定義。

舉例而言，-L ⁴在另一次出現可如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第49項、第51項及第53項(例如申請專利範圍第49項)中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第61項至第63項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第64項至第67項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第68項至第71項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第72項至第78項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5 日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第16項至第23項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第23項中所定義。

在[1-1]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第31項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第27項至第31項中任一項所定義。

在[1-1]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第32項至第37項(例如申請專利範圍第34項至第37項)中任一項所定義。

[1-2]

在[1]的一些實施例中，X ²及X ³中的每一者為獨立選擇的CR ³；且X ¹及X ⁴中的每一者獨立地為N或CH。在某些這些實施例中，X ¹及X ⁴中的每一者為N。

在[1-2]的一些實施例中，R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴(例如，-L ⁴是如申請專利範圍第49項中所定義)；且R ³在另一次出現時為R ^c'(例如R ^c'可為鹵基，諸如-Cl)。

在某些這些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

●-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2(例如N(C_1-3烷基)S(O)₂)，諸如其中 L ⁴為-N(H)S(O)₂-；

●-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)，諸如其中L ⁴為-N(H)C(O)-；

●-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)-；

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-；

●單鍵；

●C≡C；

●-O-；及

在某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

●-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)，諸如其中L ⁴為-N(H)C(O)-；

●-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)-；

●-N(H)-、-N(R ^d)-或-N(R ⁴)-；

●單鍵；及

●C≡C。

在某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

●-N(H)S(O)₂-；

●-N(H)C(O)-；及

●-N(H)-、-N(R ⁴)-或-N(R ⁴)-，諸如其中-L ⁴在另一次出現時為N(H)S(O)₂-。

在某些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在[1-2]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第61項至第63項中任一項中所定義。

在[1-2]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第64項至第67項中任一項中所定義。

在[1-2]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第68項至第71項中任一項中所定義。

在[1-2]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第72項至第78項中任一項中所定義。

在[1-2]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5 日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項中任一項所定義。

在[1-2]的一些實施例中，各R ⁴是獨立地如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項中任一項所定義。

在[1-2]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義。

在[1-2]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第16項至第23項中任一項所定義。

在[1-2]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第23項中所定義。

在[1-2]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US62/742,218的申請專利範圍第24項至第31項中任一項所定義。

在[1-2]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第27項至第31項中任一項所定義。

在[1-2]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第32項至第37項(例如申請專利範圍第34項至第37項)中任一項所定義。

非限制性組合[2]

在一些實施例中，式(i)化合物具有式(I-a1-a)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[2]的一些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在[2]的某些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a1)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[2]的某些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a2)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[2]的某些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a3)：

(例如，R ^c'為鹵基，例如-Cl)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[2]的某些前述實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義；及/或R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項中任一項所定義；及/或R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[2]的某些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a4)：

(例如，R ³為R ^c'；或R ³為-L ⁴ -R ⁴)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在式(I-a1-a4)的某些實施例中，L ³為NHS(O)₂。

在式(I-a1-a4)的某些實施例中，R ³為H。

在式(I-a1-a4)的某些實施例中，R ³為R ^c'，諸如鹵基(例如-Cl)。

在式(I-a1-a4)的某些實施例中，R ³為-L ⁴ -R ⁴。

在[2]的某些前述實施例中(例如，當化合物具有式(I-c1-a4)時)，L ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中任一項所定義；及/或R ⁴是如下列各者中任一項所定義：2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第61項至第63項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第64項至第67項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第68項至第71項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及第72項至第78項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項。

[2-1]

在[2]的一些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a5)：

；或其醫藥學上可接受的鹽。

在[2-1]的一些實施例中，R ^c'為鹵基(例如-Cl)。

在[2-1]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義。

在[2-1]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項(例如申請專利範圍第24項至第31項)中任一項所定義。

在[2-1]的一些實施例中，R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項(例如，申請專利範圍第87項至第92項)中任一項所定義。在[2-1]的一些實施例中，L ⁴為-NHS(O)₂-。

在[2-1]的一些實施例中，L ⁴為-N(H)S(O)2N(H)-或-N(H)S(O)₂N(R ^d)-。

[2-2]

在[2]的一些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a6)：

其中L ^4A及L ^4B中的每一者為獨立選擇的L ⁴；及

R ^4A及R ^4B中的每一者為獨立選擇的R ⁴；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[2-2]的一些實施例中，L ^4B為一鍵。

在[2-2]的一些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義。

在[2-2]的一些實施例中，R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項(例如申請專利範圍第24項至第31項)中任一項所定義。

在[2-2]的一些實施例中，R ^4A是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[2-2]的一些實施例中，L ^4A為-NHS(O)₂-。

在[2-2]的一些實施例中，L ⁴為-N(H)S(O)₂N(H)-或-N(H)S(O)₂N(R ^d)-。

在[2-2]的一些實施例中，R ^4B是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項(例如，申請專利範圍第56項至第60項及第64項至第67項)中任一項所定義。

[2-3]

在[2]的一些實施例中，式(I-a1-a)化合物具有式(I-a1-a7)、式(I-a1-a8)或式(I-a1-a9)：

其中R ^d'為H或R ^d(例如H或C_1-3烷基)；或其醫藥學上可接受的鹽。

非限制性組合[3]

在一些實施例中，式(i)化合物具有式(I-a1-b)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[3]的某些實施例中，式(I-a1-b)化合物具有式(I-a1-b1)或式(I-a1-b2)：

或

(例如，L ⁴為N(H)SO₂、 -N(H)-或NHC(O))；或其醫藥學上可接受的鹽。

在[3]的一些實施例中，-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

在[3]的某些前述實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義；及/或R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項中任一項所定義；及/或R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[3]的某些前述實施例中，R ^c '是由鹵基(例如Cl、Br)、-OH及NH₂中選出。

非限制性組合[4]

在一些實施例中，式(i)化合物具有式(I-a2-a)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[4]的某些實施例中，式(I-a2-a1)化合物為式(I-a2-a1)化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[4]的某些前述實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義；及/或R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的技申請專利範圍第24項至第37項中任一項所定義；及/或R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[4]的某些實施例中，式(I-a2-a)化合物具有式(I-a1-a2)：

(例如，L ⁴為NHS(O)₂)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[4]的某些前述實施例中(例如，當化合物具有式(I-a2-a2) 時)，L ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中任一項(例如第49項)所定義；及/或R ⁴是如下列各者中任一項所定義：2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第61項至第63項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第64項至第67項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第68項至第71項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第72項至第78項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項。

非限制性組合[5]

在一些實施例中，式(i)化合物具有式(I-b1-a)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[5]的某些實施例中，式(I-b1-a)化合物具有式(I-b1-a1)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[5]的某些前述實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義；及/或R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項中任一項所定義；及/或R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[5]的某些實施例中，式(I-b1-a)化合物具有式(I-b1-a3)：

在[5]的某些實施例中，式(I-b1-a)化合物具有式(I-b1-a2)：

(例如，L ⁴為NHS(O)₂)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在式(I-b1-a2)的某些實施例中，L ⁴為NHS(O)₂。

在[5]的某些前述實施例中(例如，當化合物具有式(I-b1-a2)時)，L ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中任一項(例如第49項)所定義；及/或R ⁴是如下列各者中任一項所定義：2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第61項至第63項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第64項至第67項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第68項至第71項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第72項至第78項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項

非限制性組合[6]

在一些實施例中，式(i)化合物具有式(I-c1-a)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[6]的某些實施例中，式(I-c1-a)化合物具有式(I-c1-a1)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[6]的某些前述實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義；及/或R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項中任一項所定義；及/或R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[6]的某些實施例中，式(I-c1-a)化合物具有式(I-c1-a2)：

(例如，L ⁴為NHS(O)₂)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[6]的某些前述實施例中(例如，當化合物具有式(I-c1-a2)時)，L ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中任一項(例如第49項)所定義；及/或R ⁴是如下列各者中任一項所定義：2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第61項至第63項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第64項至第67項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第68項至第71項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第72項至第78項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項

非限制性組合[7]

在一些實施例中，式(i)化合物具有式(I-d1-a)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[7]的某些實施例中，式(I-d1-a)化合物具有式(I-a1-a1)：

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[7]的某些實施例中，R ¹是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第10項至第23項中任一項所定義；及/或R ²是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第24項至第37項中任一項所定義；及/或R ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第92項中任一項所定義。

在[7]的某些實施例中，式(I-d1-a)化合物具有式(I-a1-a2)：

(例如，L ⁴為NHS(O)₂)；

或其醫藥學上可接受的鹽。

在[7]的某些前述實施例中(例如，當化合物具有式(I-c1-a2)時)，L ⁴是如2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第48項至第55項中任一項(例如第49項)所定義；及/或R ⁴是如下列各者中任一項所定義：2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第61項至第63項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第64項至第67項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第68項至第71項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第56項至第60項及2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第72項至第78項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第79項至第86項；或2018年10月5日提出申請的US 62/742,218的申請專利範圍第87項至第92項。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：

(i)視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-10烷基；

(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代，諸如苯基，其視情況經1至2個(例如1個)R ^c取代，或其中Y ⁴為未經取代的C_6-10芳基，諸如未經取代的苯基；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第73項至第75項中任一項(例如申請專利範圍第75項)所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代，諸如苯基，其視情況經1至4個R ^c取代；且其中R ^c若存在則在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4鹵烷氧基；及

(xiv)-C_1-4硫烷氧基。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第77項、第78項、第79項、第81項及第82項中任一項所定義；且其中R ^b若存在則是如申請專利範圍第80項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6] 及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第77項至第79項中任一項所定義；且R ^b若存在則是如申請專利範圍第80項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第83項至第85項及第88項中任一項所定義；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第86項至第87項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第83項至第85項及第88項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第89項至第96項中任一項所定義；且R ^b若存在則是如申請專利範圍第97項至第98項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，Y ⁴是如申請專利範圍第89項至第92項、第94項及第96項中任一項所定義；且R ^b若存在則是如申請專利範圍第98項中所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴時，p為0。

在其他實施例中，p為1。在某些這些實施例中，Y ³為C_1-3伸烷基，諸如CH₂或CH₂-CH₂。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ⁴是由申請專利範圍第99項至第113項中描繪的結構所構成的族群中選出。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，各R ⁴是由申請專利範圍第100項、第101項、第104項至第105項、第107項、第109項、第111項及第113項中描繪的結構所構成的族群中選出。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-10烷基；或

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-6烷基；或

、

、

及

(諸如甲基及

)；或

●R ⁴為C_2-10(例如C_2-4炔基)炔基，其視情況經1至6個(例如1至 3個)獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-4炔基，諸如

)；或

●R ⁴為C_2-10(例如C_2-4烯基)烯基，其視情況經1至6個(例如1至3個)獨立選擇的R ^a取代(例如，未經取代的C_2-4烯基，諸如乙烯基)；以及

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-10烷基；或

●R ⁴為視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代的C_1-6烷基；或

●R ⁴為視情況經1至2個獨立選擇的R ^a取代的C_1-6烷基，諸如甲基及

；以及

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²。

在某些這些實施例中，Y ²是如申請專利範圍第14項至第20項中任一項所定義；且各R ^c若存在則是如申請專利範圍第21項至第24項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²時，Y ²是如申請專利範圍第14項至第18項及第26項中任一項所定義；且各R ^c若存在則是如申請專利範圍第21項至第23項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²時，Y ²是如申請專利範圍第16項至第18項中任一項所定義；且各R ^c若存在則是如申請專利範圍第21項至第23項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²時，n為0。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²時，R ¹為

或

。作為非限制性實例，R ¹可為

。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4 個R ^c取代，諸如苯基，其視情況經1至4個R ^c或1至2個R ^c或2個R ^c取代；且R ^c若存在則是如申請專利範圍第33項至第35項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ²為苯基，其視情況經2個R ^c取代，諸如其中R ²為

、

或

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ²為包含5至10個(諸如6個)環原子的雜芳基，其中1至4個(諸如1至3個)環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群(諸如由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群)中選出的雜原子，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代，諸如其中R ²為吡啶基，其視情況經1至2個獨立選擇的R ^c取代，或諸如其中R ²為

或

；且R ^c若存在則是如申請範圍第40項至第41項中任一項所定義。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6] 及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ²為

。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²；且R ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。

在某些這些實施例中，n為0。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²時，Y ²為包含6個環原子的雜芳基，其中1至2個環原子為N，且其中雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²時，Y ²為吡啶基(例如2-吡啶基或6-吡啶基)，其中環碳原子中的一或多者視情況經1至4個(例如1個)獨立選擇的R ^c取代。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中，當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²且Y ²為雜芳基(諸如，如上文所定義的視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代的吡啶基)時，R ^c在每次出現時為獨立選擇的C_1-4烷氧基(例如，-OCH₃、-OCH₂CH₃)。

作為非限制性實例，R ¹為：

。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6]及[7]中任何一或多者的某些實施例中(當R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²且R ²為視情況經1至4個R ^c取代的C_6-10芳基時)，諸如R ²為苯基，其視情況經1至4個R ^c取代。

在某些這些實施例中，R ²為苯基，其視情況經2個R ^c取代。舉例而言，R ²可為：

。

在[1-1]、[1-2]、[2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[3]、[4]、[5]、[6] 及[7]中任何一或多者的某些實施例中，R ¹為

；且R ²為

本說明書是以302條請求項結束。為了易於闡述，某些變數定義是指一或多個特定請求項編號，且因此應理解，所提及的每一請求項的整個主題以全文引用的方式併入至其被參考的本發明的部分中。為避免疑問且作為非限制性實例，使用片語(諸如「Y ⁴是如申請專利範圍第77項、第78項、第79項、第81項及第82項中任一項所定義」)意欲表示針對以下定義集合的速記敍述：

Y ⁴為C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代。

Y ⁴為環丙基或環丁基，其視情況經1至2個R ^b取代。

Y ⁴為C₆環烷基(例如環己基)，其視情況經1至2個R ^b取代。

Y ⁴為C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其未經取代。

Y ⁴為未經取代的環丙基或未經取代的環丁基(例如未經取代的環丙基)。

Y ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其視情況經取代1至4個R ^b取代；環丙基或環丁基，其視情況經1至2個R ^b取代；C₆環烷基(例如環己基)，其視情況經1至2個R ^b取代；C_3-6(例如C_3-4或C₆)環烷基，其未經取代；以及未經取代的環丙基或未經取代的環丁基(例如未經取代的環丙基)。

相同情形亦適用於自2018年10月5日提出申請的優先權文件US 62/742,218所參考的申請專利範圍。

醫藥組成物及投與

概要

在一些實施例中，調節(例如，促效)APJ受體的化學實體(例如，化合物或所述化合物的醫藥學上可接受的鹽及/或水合物及/或前藥)是作為醫藥組成物投與，所述醫藥組成物包含化學實體及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑及視情況選用的如本文所描述的一或多種額外治療劑。

在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受的賦形劑包含但不限於：離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(self-emulsifying drug delivery system；SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸鹽；以醫藥劑型使用的界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似的聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、三羥甲基胺基甲烷(tris)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、鹽或電解液，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物及羊毛脂。諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精等環糊精，或諸如羥基烷基環糊精等化學改質衍生物，包含2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述的化合物的遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內的如本文所描述的化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組成物。所涵蓋組成物可含有0.001%至100%的本文所提供的化學實體，在一個實施例中，0.1%至95%，在另一實施例中，75%至85%，在另一實施例中，20%至80%。製備此類劑型的實際方法對本領域的技術人員為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見雷明登：藥學科學與實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第22版(醫藥出版社(Pharmaceutical Press)，英國倫敦，2012)。

投與途徑及組成物組分

在一些實施例中，本文所描述的化學實體或其醫藥組成物可藉由任何可接受的投與途徑投與有需要的個體。可接受的投與途徑包含但不限於：頰內(buccal)、皮膚(cutaneous)、子宮頸內(endocervical)、竇道內(endosinusial)、氣管內(endotracheal)、經腸(enteral)、硬膜上(epidural)、間隙(interstitial)、腹部內(intra-abdominal)、動脈內(intra-arterial)、支氣管內(intrabronchial)、囊內(intrabursal)、腦內 (intracerebral)、腦池內(intracisternal)、冠狀動脈內(intracoronary)、皮內(intradermal,)、管內(intraductal)、十二指腸內(intraduodenal)、硬膜內(intradural)、表皮內(intraepidermal)、食道內(intraesophageal)、胃內(intragastric)、齒齦內(intragingival)、迴腸內(intraileal)、淋巴管內(intralymphatic)、髓內(intramedullary)、腦膜內(intrameningeal)、肌肉內(intramuscular)、卵巢內(intraovarian)、腹膜內(intraperitoneal)、前列腺內(intraprostatic)、肺內(intrapulmonary)、竇內(intrasinal)、脊柱內(intraspinal)、滑膜內(intrasynovial)、睾丸內(intratesticular)、鞘內(intrathecal)、小管內(intratubular)、腫瘤內(intratumoral)、子宮內(intrauterine)、血管內(intravascular)、靜脈內(intravenous)、經鼻(nasal)、鼻胃管(nasogastric)、口服(oral)、非經腸(parenteral)、經皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、經直腸(rectal)、呼吸道(吸入)、皮下(subcutaneous)、舌下(sublingual)、黏膜下(submucosal)、局部(topical)、經皮(transdermal)、經黏膜(transmucosal,)、經氣管(transtracheal)、輸尿管(ureteral)、尿道(urethral)及陰道(vaginal)。

組成物可經調配用於非經腸投與，例如，經調配用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組成物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液的固體形式；且製劑亦可乳化。此類調配物的製備將根據本發明為本領域的技術人員所已知。

適用於可注射使用的醫藥形式包含無菌水溶液或分散液；調配物，包含芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備的無菌粉末。一般而言，形式必須為無菌的且必須為流體，達到其可易於注射的程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須保存以防諸如細菌及真菌的微生物的污染作用。

載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物)、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用包衣(諸如卵磷脂)，藉由維持就分散液而言所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。預防微生物的作用可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)而實現。在許多情況下，較佳包含等張劑，例如糖或氯化鈉。延長可注射組成物的吸收可藉由在組成物中使用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。

無菌可注射溶液是如下製備：將所需量的活性化合物視需要與上文列舉的各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，分散液是藉由將各種滅菌活性成分併入至含有基本分散介質及來自上文所列舉的成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分的粉末。

可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於直腸組成物中的藥理學上可接受的賦形劑包含但不限於以下中的任何一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量的聚乙二醇與聚乙二醇凡士林的脂肪酸酯的混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、含對羥基苯甲酸酯的苯氧基乙醇、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛基癸酸椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(methyl sulfonyl methane；MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及維生素E)以及乙酸鉀。

在某些實施例中，可藉由將本文所描述的化學實體與適合的非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化並釋放活性化合物。在其他實施例中，用於經直腸投與的組成物呈灌腸劑形式。

在其他實施例中，本文所描述的化合物或其醫藥組成物適用於藉助於經口投與(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。

用於經口投與的固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、散劑以及顆粒劑。在此類固體劑型中，化學實體與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖以及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽以及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，劑型亦可包含緩衝劑。類似類型的固體組成物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物的賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。

在一個實施例中，組成物將採取單位劑型諸如丸劑或錠劑的形式，且因此除了本文所提供的化學實體以外，組成物可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，粉末、造粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦涵蓋本文提供的一或多種化學實體或額外活性劑物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物的顆粒的膠囊(或膠囊中的錠劑)；二層錠劑；二室凝膠帽等。亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。

其他生理學上可接受的化合物包含濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動的防腐劑。各種防腐劑已為熟知的且包含例如酚及抗壞血酸。

在某些實施例中，賦形劑是無菌的且一般不含非所要物質。這些組成物可藉由習知、熟知的滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常是足夠的。

眼部組成物可包含但不限於以下任何一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化鋅；愛爾康實驗室有限公司(Alcon Laboratories,Inc.))、Purite(穩定的氧氯複合物；阿勒根有限公司(Allergan,Inc.)))。

局部組成物可包含軟膏及乳膏。軟膏是通常基於石蠟脂或其他石油衍生物的半固體製劑。含有所選擇活性劑的乳膏通常是黏稠液體或半固體乳液，經常是水包油或油包水的。乳膏基質通常是水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含石蠟脂及脂肪醇(諸如十六醇或十八醇)；儘管不必要，但水相的體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中的乳化劑一般是非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。如同其他載劑或媒劑，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性及不敏感的。

在前述實施例中的任一者中，本文所描述的醫藥組成物可包含以下中的一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。

劑量

劑量可視患者需求、所治療病狀的嚴重性及所採用的特定化合物而變化。用於特定情況的恰當劑量可由醫學領域的熟練技術人員確定。在一些情況下，總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送的方式投與。

在一些實施例中，本文所描述的化合物的投與劑量是約0.001毫克/千克至約500毫克/千克(例如，約0.001毫克/千克至約200毫克/千克；約0.01毫克/千克至約200毫克/千克；約0.01毫克/千克至約150毫克/千克；約0.01毫克/千克至約100毫克/千克；約0.01毫克/千克至約50毫克/千克；約0.01毫克/千克至約10毫克/千克；約0.01毫克/千克至約5毫克/千克；約0.01毫克/千克至約1毫克/千克；約0.01毫克/千克至約0.5毫克/千克；約0.01毫克/千克至約0.1毫克/千克；約0.1毫克/千克至約200毫克/千克；約0.1毫克/千克至約150毫克/千克；約0.1毫克/千克至約100毫克/千克；約0.1毫克/千克至約50毫克/千克；約0.1毫克/千克至約10毫克/千克；約0.1毫克/千克至約5毫克/千克；約0.1毫克/千克至約1毫克/千克；約0.1毫克/千克至約0.5毫克/千克)。

方案

前述劑量可每天(例如作為單次劑量或兩個或更多個分次劑量)或非每天(例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。

在一些實施例中，本文中所描述的化合物的投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投與的時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，在一時間段裏向個人投與治療性化合物，隨後為一獨立的時間段。在另一實施例中，在第一時段及第一時段後的第二時段裏投與治療性化合物，其中在第二時段期間停止投與，隨後為開始投與治療性化合物的第三時段，且接著在第三時段後為停止投與的第四時段。在此實施例的一態樣中，將治療性化合物投與時段重複達經確定或未經確定的時間段，治療性化合物投與時段之後是投與停止時段。在另一實施例中，投與時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投與的時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。

治療方法

本發明提供治療具有疾病、病症或病狀的個體(例如人類)的方法，其中APJ受體活性的降低(例如，經抑制或削弱的APJ受體信號傳導；例如，經抑制或削弱的愛帕琳-APJ受體信號傳導)或內源性愛帕琳的下調促進疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。在某些實施例中，本文所描述的方法可包含或更包含治療與本文所述的病狀中的任何一或多者相關的一或多種病狀、其併發症或後遺症。

在一些實施例中，所述方法更包括鑑別個體。在一些實施例中，鑑別包括測定所述個體中的一或多種以下參數的水平：白三烯B4水平、肺血管阻力、肺動脈壓、心臟指數、肺毛細管楔壓、右心房壓、六分鐘行走距離、腦利尿鈉肽水平、心房利尿鈉肽水平以及肺彌散容量。

在某些實施例中，本文所描述的化學實體調節(例如降低)肺血管阻力，調節(例如降低)右心室後負荷，以及調節(例如降低)平均肺動脈壓。在某些實施例中，本文所描述的化學實體降低右心室衰竭的風險。

在某些實施例中，本文所描述的化學實體調節血管緊張性、調節流體體內平衡、調節腎功能、調節能量代謝、調節發炎反應以及調節血栓。

適應症

肺高血壓

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肺動脈高血壓(PAH)。PAH及相關病狀的非限制性實例包含特發性PAH、遺傳性PAH(例如，BMPR2突變及其他突變)、藥物誘發或毒素誘發的PAH，以及與包含但不限於以下各者的病狀相關的PAH：結締組織病(connective tissue diseases；CTD)(例如硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、休格連氏症候群以及抗磷脂抗體症候群)、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病以及血吸蟲病。

在一些實施例中，PAH為特發性的。

在其他實施例中，PAH為遺傳性PAH、毒素或藥物誘發的PAH；或與以下中的一或多者相關的PAH：先天性心臟病、結締組織病症(例如硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、休格連氏症候群以及抗磷脂抗體症候群)、門靜脈高血壓、BMPR2突變、血吸蟲病以及HIV感染。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為除PAH以外的肺高血壓。此類病狀的實例包含但不限於：由左心臟疾病(例如，左心室收縮功能不全、左心室舒張功能不全、心臟瓣膜病，以及先天性/後天性左心內流/外流阻塞及先天性心肌病)引起的肺高血壓；由肺病及/或低氧症(例如，慢性阻塞性肺病、間質性肺病、具有混合型限制性及阻塞性模式的其他肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足病症、慢性高原缺氧暴露、發育性肺病)引起的肺高血壓；慢性血栓栓塞性肺高血壓及其他肺動脈阻塞(例如，慢性血栓栓塞性肺高血壓、其他肺動脈阻塞)，以及具有不明多因素機制(例如，血液病症、全身性病症、代謝障礙以及其他)的肺高血壓。

心血管病狀、疾病或病症

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為心血管病狀、疾病或病症。心血管病狀、疾病或病症的非限制性實例包含冠心病、急性冠狀動脈症候群、周邊血管疾病、心絞痛、中風、腦血管事故、短暫性腦缺血發作、心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、心臟手術後心肌重塑、心臟瓣膜病、高血壓(例如全身性高血壓、原發性高血壓、肺高血壓、門靜脈高血壓、收縮性高血壓)、主動脈瘤(例如腹部主動脈瘤)、心房纖維性顫動、心律不整、動脈粥樣硬化、布魯加達氏症候群(Brugadasyndrome)、缺血性心血管疾病、周邊動脈疾病、先兆子癇(preeclampsia)、心室心動過速，以及心臟纖維化。

在一些實施例中，心血管病狀、疾病或病症為心臟衰竭。心臟衰竭的非限制性實例包含慢性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、射血分數正常性心臟衰竭、射血分數降低性心臟衰竭、左心室功能障礙(例如心肌梗塞後左心室功能障礙)、右心室功能障礙、心肥大、心肌重塑以及急性失代償心臟衰竭(acute decompensated heart failure；ADHF)。

在一些實施例中，心血管病狀、疾病或病症為具有血管病變(例如，具有血管滲透性增加及無功能血管)的病狀、疾病或病症。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含血管肥大、血管重塑(例如血管硬度)、動脈粥樣硬化、周邊動脈閉塞疾病(peripheral arterial occlusive disease；PAOD)、再狹窄(例如血管成形再狹窄)、血栓及血管滲透性病症，以及缺血性及/或再灌注損傷(例如心臟、腎臟及視網膜的缺血性及/或再灌注損傷)。在一些實施例中，病狀、疾病或病症與靜脈相關。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含血管瘤、靜脈功能不全、停滯或血栓。

在一些實施例中，本文所描述的化學實體可改良患有心血管病狀的個體的心肌收縮性(例如，心舒張)、心室動脈耦合、心肌收縮功能或心肌鬆弛(luistropic)功能。在一些實施例中，本文所描述的化學實體可增加患有心血管病狀的個體的射血分數。

代謝及體內平衡功能障礙及相關病狀、疾病或病症

在一些實施例中，病狀、疾病或病症與代謝功能障礙相關。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含代謝功能障礙、肥胖症、糖尿病(例如II型糖尿病、妊娠期糖尿病)、糖尿病併發症(例如，代謝症候群、胰島素抗性、微血管或大血管起源器官損壞(諸如大血管病變及微血管病變)、糖尿病神經病變、糖尿病性視網膜病變、心臟自主神經病變)、腎病(例如慢性腎病)、水腫、血脂異常、食慾不振、暴食症(hyperphagia)、貪食症(polyphagia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油酯血症 (hyperglyceridemia)、高血脂病(hyperlipemia)、生長激素紊亂(例如巨人症、肢端肥大症)、乳溢(galactorrhea)以及心臟衰竭(cardiac wasting)。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症與不當血管加壓素分泌(SIADH)相關。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含神經性糖尿病(例如糖尿病併發症，諸如糖尿病性腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病性視網膜病變等)、肺癌、敗血性休克以及口渴問題。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症與全身性炎症相關。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含全身性發炎反應症候群(systemic inflammatory response syndrome；SIR)、敗血症(例如嚴重敗血症)以及敗血性休克。在一些實施例中，病狀、疾病或病症與敗血症相關(例如敗血症的併發症、共生病症或後遺症)。與敗血症相關的病狀、疾病或病症的非限制性實例包含：敗血症誘發的心肌功能障礙、敗血症相關的發炎性反應(例如全身性炎症)、敗血症相關的血液動力學改變、低血容量症(hypovolemia)敗血症相關的器官衰竭(例如多器官衰竭、腎衰竭)、急性腎臟損傷、血管麻痹(vasoplegia)、肺損傷、不當血管加壓素分泌、與全身性血管擴張相關的持續高血壓、難治性凝血反應性、巨大血漿毛細管滲漏症候群、凝固/纖維蛋白溶解不平衡，以及血乳酸升高明顯的代謝紊亂。參見例如科克雷爾(Coquerel)等人，急救護理(Critical Care)(2018)22：10。

在一些實施例中，本文所描述的化學實體可調節精胺酸血管加壓素(arginine vasopressin；AVP)或血管緊張素受體。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症與受CNS依賴性及CNS非依賴性作用干擾的體液內穩定相關。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含腎衰竭(例如，急性及慢性腎衰竭)、腎灌注、腎功能障礙(例如，多囊性腎病)利水作用(aquaresis)及多尿症(diuresis)。

癡呆及相關病狀、疾病或病症

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為癡呆。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含老年性癡呆、腦血管癡呆、由系統變性退化性疾病引起的癡呆(例如，阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏疾病(Parkinson's disease)、皮克病(Pick's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)等)、由傳染病(例如延遲性病毒感染，諸如庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))引起的癡呆、與內分泌疾病相關的癡呆、代謝性疾病或中毒(例如，甲狀腺功能低下、維生素B12不足、酒精中毒、由各種藥物、金屬或有機化合物引起的中毒)、由腫瘤(例如腦瘤)引起的癡呆，以及由創傷性疾病(例如慢性硬腦膜下血腫)引起的癡呆、抑鬱、兒童多動症候群(腦小畸形(microencephalopathy))、意識障礙、焦慮症、精神分裂症以及恐懼症。

結締組織病症

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為結締組織病症。在某些實施例中，結締組織病症是由下列各者所構成的族群中選出：硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、休格連氏症候群以及抗磷脂抗體症候群。在某些實施例中，病狀、疾病或病症為全身性硬化症。

纖維化

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為纖維化。在某些實施例中，纖維化與由下列各者所構成的族群中選出的器官或組織相關：肺、肝、心臟、縱隔、骨髓、腹膜後腔、皮膚、腸、關節、生殖器官及其組合。在某些實施例中，纖維化為特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)。在某些實施例中，纖維化為肝纖維化。在某些實施例中，纖維化與非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)相關。

其他病狀、疾病或病症

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肝病。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含酒精性肝病、毒劑誘發的肝病、病毒誘發的肝病以及肝硬化。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肺病。此類病狀、疾病或病症的非限制性實例包含慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory dystress syndrome；ARDS)以及肌肉萎縮性側索硬化。在一些實施例中，病狀、疾病或病症為視網膜疾病(例如黃斑變性)。

在一些實施例中，病狀、疾病或病症為HIV感染、HIV神經退化、神經退化性疾病、癌症(例如乳房癌、淋巴球性白血病、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌瘤等)、哮喘、燒傷(例如曬傷)、創傷性腦損傷、胰臟炎、特納氏症候群(Tumer's syndrome)、神經病(neurosis)、類風濕性關節炎、脊髓損傷、免疫功能、炎症、脊髓小腦退化、骨折、創傷、異位性皮膚炎、骨質疏鬆、哮喘、癲癇症以及不育。

活化幹細胞

本文所描述的化學實體亦可用於活化幹細胞(例如，心臟幹細胞，諸如內源性心臟幹細胞)。在一些實施例中，本文所描述的化學實體可用於再生組織、在移植細胞(例如，具有骨髓源性間葉幹細胞的細胞)之後輔助功能恢復、增加心臟幹細胞增殖(例如，在已罹患心肌梗塞的患者中)、減小梗塞尺寸、促進心臟修復、活化心肌梗塞後個體中的幹細胞及祖細胞，或減少再灌注損傷(例如，在諸如心臟搭橋手術或心臟移植程序等手術期間)。

組合療法

本發明涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。

在一些實施例中，本文所描述的方法可更包含與投與本文所描述的化合物組合投與一或多種額外療法(例如一或多種額外治療劑及/或一或多種治療方案)。

在一些實施例中，本文所描述的化合物可與額外治療劑中的一或多者組合投與。

代表性額外治療劑包含但不限於用於以下各者的治療劑：PAH、肺高血壓、心臟衰竭(例如ADHF、慢性心臟衰竭)、高血壓(例如全身性高血壓)、肌肉萎縮性側索硬化、心律不齊、哮喘、動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動、布魯加達症候群、燒傷(例如曬傷)、癌症、心臟纖維化、心肌症、腦血管事故、糖尿病(例如妊娠期糖尿病)、敗血性休克、敗血症、腎衰竭、血脂異常、HIV神經退化、炎症、缺血性心血管疾病、肝病、代謝病症、神經退化性疾病、肥胖症、周邊動脈疾病、先兆子癇、再狹窄、短暫性腦缺血發作、創傷性腦損傷、心室心動過速、水腫或免疫功能。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用作(例如)PAH治療劑的治療劑。非限制性實例包含：

●前列環素類似物(例如，依前列醇(Epoprostenol)、曲前列環素(Treprostinil)、伊洛前列素(Iloprost))；

●前列環素IP受體(例如司西帕格(Selexipag))；

●內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(Bosentan)、安立生坦(Ambrisentan)、馬西替坦(Macitentan))；

●PDE5抑制劑(例如，西地那非(Sildenafil)、他達拉非(Tadalafil))；

●可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑(例如瑞司瓜特(Riociguat))；

●用於粒線體功能障礙的治療劑(例如甲基巴多索隆(Bardoxolone methyl))；

●抗炎劑(例如利妥昔單抗(Rituximab)、托西珠單抗(Tocilizumab)、烏苯美司(Ubenimex))；以及

●調節氧化應力的藥劑(例如反丁烯二酸二甲酯、靜脈鐵劑)。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用作(例如)心臟衰竭或高血壓治療劑的治療劑。非限制性實例包含：

●α阻斷劑(例如，多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、特拉唑嗪(terazosin))；

●β阻斷劑(例如，醋丁洛爾(acebutolol)、醋丁洛爾(acetutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprol)、布拉洛爾(bupranolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、他利洛爾(taliprolol))；

●鈣通道阻斷劑，其包含但不限於二氫吡啶(二氫pyridine；DHP)(例如，氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(nigulpidine)、尼魯地平(nilutipine)、尼莫地平(nimodiphine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、里奧斯汀(ryosidine))及非DHP(例如，阿尼帕米(anipamil)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunauizine)、加拉帕米(gallpamil)、米貝地爾(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、替阿帕米(tiapamil)、維拉帕米(verapamil))；

●抗生素(例如，噻嗪衍生物，諸如但不限於胺氯吡脒(amiloride)、氯硫吡咯(chlorothalidon)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)及甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide))

●中樞作用性高血壓劑(例如可樂定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、胍法新(guanfacine)、甲基多巴(methyldopa))；

●血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme；ACE)抑制劑(阿布替尼(alaceptril)、貝那普利(benazepril)、貝那普利拉(benazaprilat)、卡托普利(captopril)、西托普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、阿那普利拉(analaprilat)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril)、墨西匹普利(moexipiril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、斯匹普利(spriapril)、替莫普利(temocapril)、春多普利(trendolapiil)及佐芬普利(zofenopril))，以及雙重ACE/NEP抑制劑(例如，奧馬曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotril)及法司多拉(fasidotrilat))；

●血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker；ARB)(例如，坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、依貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesaitan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisaitan)、纈沙坦(valsartan))及雙重ARB/NEP抑制劑(例如，纈沙坦與沙庫必曲(sacubitril)的組合)；

●中性內肽酶(neutral endopeptidase；NEP)抑制劑(例如沙庫必曲(sacubitril))；

●醛固酮合成酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)、依西美坦(exemestane))；

●內皮素拮抗劑(例如，波生坦、恩拉生坦(enrasentan)、阿曲生坦(atrasentan)、達盧生坦(darusentan)、馬西替坦(macitentan)、西他塞坦(sitaxentan)、替唑生坦(tezosentan))；

●起搏電流抑制劑(例如伊伐布雷定(ivabradine))；

●肌凝蛋白活化劑(例如心肌凝蛋白活化劑)；

●利尿鈉(natriuretic)；

●促尿鹽排泄藥(saluretic)；

●血管擴張劑/血管舒張劑(例如硝酸鹽)

●鹽皮質激素受體拮抗劑；

●腎素抑制劑；

●洋地黃(digitalis)化合物；

●心肌收縮劑及β受體促效劑；

●抗高血脂劑；

●血漿HDL升高劑；

●抗高膽固醇劑；

●膽固醇生物合成抑制劑(例如HMG CoA還原酶抑制劑)

●LXR促效劑；

●普羅布可(probucol)；

●雷諾昔酚(raloxifene)；

●菸鹼酸；

●菸鹼醯胺；

●膽固醇吸收抑制劑；

●膽汁酸螯合劑(例如陰離子交換樹脂或四級胺，諸如消膽胺或考來替潑(colestipol))；

●低密度脂蛋白受體誘導劑；

●安妥明(clofibrate)；

●非諾貝特(fenofibrate)；

●苯紮貝特(bezafibrate)；

●環丙貝特(ciprofibrate)；

●吉菲伯佐(gemfibrizol)；

●維生素(例如維生素B₆、維生素B₁₂、抗氧化劑維生素)；

●血小板凝集抑制劑；

●血纖維蛋白原受體拮抗劑；

●阿司匹林(aspirin)；以及

●纖維酸衍生物。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含例如適用於治療糖尿病的治療劑。非限制性實例包含：

●磺醯脲(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、格列本脲(gl如uride)、格列齊特(gliclazide)、格列農(glynase)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide))；

●雙肌(例如二甲雙胍)；

●噻唑啶二酮(例如，環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))

●與以上相關的胰島素增敏劑(例如，PPAR-α、PPAR-β及PPAR-γ的選擇性及非選擇性活化劑)；

●去氫表雄固酮(dehydroepiandrosterone)(亦被稱作DHEA，或其結合的硫酸酯DHEA-SO₄)；

●抗糖皮質激素；

●TNF-α抑制劑；

●二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(例如，西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))；

●GLP-1促效劑或類似物(諸如艾塞那肽(exenatide))；

●α-葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)以及伏格列波糖(voglibose))；

●普蘭林肽(pramlintide)(人類激素澱粉素的合成類似物)；

●其他胰島素促分泌物(諸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)及那格列奈(nateglinide))；以及

●胰島素。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含適用於例如治療肥胖症的治療劑。非限制性實例包含苯基丙醇胺、苯丁胺(phentermine)、安非拉酮(diethylpropion)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟苯丙胺(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬妥胺(phentiramine)、β3-腎上腺素激導性受體促效劑、諾美婷(sibutramine)、腸胃脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat))、瘦蛋白(leptin)、神經肽Y、腸抑素(enterostatin)、膽囊收縮素(cholecytokinin)、鈴蟾素(bombesin)、澱粉素(amylin)、組胺H₃受體、多巴胺D₂受體調節劑、促黑色素細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、甘丙胺素(galanin)以及γ胺基丁酸(gamma amino acid butyric acid；GABA)。

其他額外治療劑包含：

●抗動脈粥樣硬化劑；

●抗脂質異常性劑；

●抗高胰島素劑；

●抗血栓劑；

●抗視網膜病變劑；

●抗神經病變劑；

●抗腎病劑；

●抗局部缺血劑；

●抗高血脂劑；

●抗高三酸甘油酯劑；

●抗高膽固醇劑；

●抗再狹窄劑；

●抗胰臟癌藥劑；

●厭食劑：

●記憶增強劑；

●抗癡呆劑；

●認知促進劑；

●食慾抑制劑；

●用於治療周邊動脈疾病的藥劑；

●用於治療惡性腫瘤的藥劑；

●消炎藥；

●排水利尿劑(aquaretics)；

●地高辛(digoxin)；

●氧化氮供體；

●聯胺肼(hydralazine)；

●促離子劑(ionotrope)；

●血管加壓素受體拮抗劑；

●士他汀(statin)；

●抗心律不齊藥；

●磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE5抑制劑)；以及

●腎保護劑。

額外治療劑的非限制性實例亦可包含US9156796B2中所描述的治療劑，US9156796B2是以引用的方式併入本文中。

在某些實施例中，第二治療劑或方案是在與化學實體接觸或投與化學實體之前(例如，約一小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1週前、或約1個月前)向個體投與。

在其他實施例中，第二治療劑或方案是在與化學實體接觸或投與化學實體大約相同的時間向個體投與。藉助於實例，第二治療劑或方案及化學實體是以同一劑型同時提供至個體。作為另一實例，第二治療劑或方案及化學實體是以獨立劑型同時提供至個體。

在其他實施例中，第二治療劑或方案是在與化學實體接觸或投與化學實體之後(例如在約一小時之後、或在約6小時之後、或在約12小時之後、或在約24小時之後、或在約48小時之後、或在約1週之後、或在約1個月之後)向個體投予。

化合物製備及生物分析

如本領域的技術人員可瞭解，合成本文的式的化合物的方法對於於本領域具有通常知識者而言將是顯而易見的。適用於合成本文所描述的化合物的合成化學轉化及保護基方法(保護及去保護)為本領域中已知的，且包含(例如)諸如以下各者中所描述的方法：R‧拉洛克(R.Larock)，全面有機轉化(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；T.W.格林(T.W.Greene)及RGM‧伍茲(RGM.Wuts)，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，約翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1991)；L‧費塞爾(L.Fieser)及M‧費塞爾(M.Fieser)，用於有機合成的費塞爾及費塞爾試劑(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)，約翰威利父子出版社(1994)；以及L‧帕克特(L.Paquette)編，有機合成試劑百科全書(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，約翰威利父子出版社(1995)及其後續版本。

在一些實施例中，適用於製備本文所描述的化合物的中間物可使用以下流程及非限制性實例中的任何一或多者中描繪的化學反應來製備。

化合物製備

出於說明的目的，流程1至流程4繪示用於製備本文所提供的化合物以及中間物的通用方法。關於個別反應步驟的較詳細描述，參見以下合成實例章節。本領域的技術人員應瞭解，其他合成途徑亦可用於合成本發明化合物。儘管在流程中描繪且在下文論述了特定起始物質及試劑，但可容易用其他起始物質及試劑取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所描述的方法製備的諸多化合物可根據本發明使用本領域的技術人員熟知的習知化學方法進一步改質。

參考流程1，式(i)(繪示為I-6及I-7)的化合物可由化合物I-1、I-2以及I-4(其中R ¹及R ²是如本文中所定義)來製備。可使胺基吡嗪I-1與羧酸I-2在標準條件下(例如，在將I-2轉化為醯基氯化物的乙二醯氯存在下或在肽偶合試劑存在下)反應，獲得醯胺I-3(其中X為鹵基，諸如諸如溴或氯)。接著，在S_NAr或金屬催化交聯偶合條件(例如，使用4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)與Pd(OAc)₂的巴哈法哈特維希偶合)下I-3與胺I-4之間的反應可得到化合物I-5。將I-5上的羰基部分縮合至胺基上可得到I-6，即式(I)化合物。

或者，I-3可在適當條件下(例如在AlMe₃存在下)經由I-1與I-2的酯(例如烷基酯，例如甲酯或乙酯)之間的偶合獲得。

視情況，I-6中的X部分可轉化成其他R ³基團以得到I-7，即另一式(I)化合物。作為I-6與I-7之間的轉化的非限制性實例，I-6可與磺醯胺在烏爾曼偶合條件下反應，得到化合物I-8(參見上文，流程1)。

可使用以下起始物質代替I-1且使其經受流程1中所描繪的順序。

參考流程2，流程2中的式(i)化合物(繪示為化合物II-7至II-9)可由化合物II-1製備，其中R ¹是如本文中他處所定義，且X為鹵基(例如Br)或假鹵基(例如OTf)基團。II-1可與受保護乙炔(例如，TMS-乙炔)進行薗頭偶合或其等效偶合以得到化合物II-2。後續移除炔保護基可得到II-3，其可與吡嗪衍生物II-4偶合，得到化合物II-5。將II-5中的胺基環化至炔基部分上可產生化合物II-6，其可與式R ²-B(OH)₂(其中 R ²是如本文中他處所定義)的硼酸或其硼酸酯(例如在Chan-Lam偶合條件下)進行交聯偶合，得到化合物II-7，其為式(I)化合物。化合物II-7可進一步官能化，得到化合物II-8，亦即式(I)化合物。

作為II-7轉化至II-8的非限制性實例，II-7可與式H₂NS(O)₂ R ⁴(其中R ⁴是如本文中他處所定義)的化合物偶合(例如在烏爾曼偶合條件下)，得到化合物II-9，即化合物II-8的非限制性實例。

參考流程3，式(i)化合物(在流程3中繪示為化合物III-5至III-7)可由化合物III-1(其中R ¹是如本文中他處所定義)製備。III-1與III-2之間的偶合(例如，在諸如AlMe₃的路易斯酸的存在下)可得到化合物III-3，其可與式R ²NH₂(其中R ²是如本文中他處所定義)的化合物進行交聯偶合，得到化合物III-4。將III-4中的胺基環化至醯胺部分上(例如，在加熱時存在P(O)Cl₃的情況下)可得到III-5，其為式(I)化合物。III-5可經官能化以得到III-6，亦即式(I)化合物。

作為III-5轉化至III-6的非限制性實例，II-5可與式H₂NS(O)₂ R ⁴(其中R ⁴如本文中他處所定義)的化合物偶合(例如在烏爾曼偶合條件下)，得到化合物III-7，即化合物III-6的非限制性實例。

流程4

參考流程4，式(i)化合物(在流程4中繪示為化合物IV-6至IV-8)可由噠嗪衍生物IV-1製備。用氫氧化銨及溴依序處理IV-1可得到 IV-3 ，接著IV-3與R ¹CO₂H(其中R ¹如本文中他處所定義)偶合可得到IV-4。IV-4可與R ²NH₂(其中R ²如本文中他處所定義)進行偶合(例如在巴哈法哈特維希偶合條件下)，得到IV-5，可對其進行環化(例如在加熱及/或微波輻射下)，得到IV-6，即式(I)化合物。化合物IV-6可經官能化以得到IV-7，亦即式(I)化合物。

作為IV-6轉化至IV-7的非限制性實例，IV-6可與式H₂NS(O)₂ R ⁴(其中R ⁴如本文中他處所定義)的化合物偶合(例如在烏爾曼偶合條件下)，得到化合物IV-8，即化合物IV-7的非限制性實例。

流程5

參考流程5，式(i)化合物(繪示為V-6至V-7)可由化合物V-1、V-2及V-4(其中R ¹及R ²是如本文中所定義)製備。可使胺基吡嗪V-1與羧酸V-2在標準條件下反應，得到醯胺V-3(其中X是鹵基，諸如溴或氯)。接著，在S_NAr或金屬催化交聯偶合條件(例如，使用4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃與Pd(OAc)₂的巴哈法哈特維希偶合)下V-3與胺V-4之間的反應可得到化合物V-5。將V-5上的羰基部分縮合至胺基上可得到V-6，即式(I)化合物。

或者，V-3可在適當條件下(例如在AlMe₃存在下)經由V-1與V-2的酯(例如烷基酯，例如甲酯或乙酯)之間的偶合獲得。

視情況，V-6中的X部分可轉化成其他R ³基團以得到I-7，即另一式(I)化合物。作為V-6與V-7之間的轉化的非限制性實例，V-6可與磺醯胺在烏爾曼偶合條件下反應，得到化合物V-8(參見上文，流程5)。

一般程序

利用無水溶劑及試劑，在氮氣或氬氣下進行對水或空氣敏感的反應。藉由通常以Sanpont預塗TLC板，矽膠GF-254，層厚度0.25mm進行的分析型薄層層析法(thin layer chromatography；TLC)或液相層析質譜法(liquid chromatography-mass spectrometry；LC-MS)來測定反應進程。

通常，所使用的分析型LC-MS系統由Agilent 6120平台組成，所述平台具有電噴霧電離陽離子偵測模式以及具有含自動取樣器的Agilent 1260系列HPLC。管柱通常為Agilent poroshell C18，3.0×50mm，2.7μm。流動速率為0.6mL/min，且注入體積為5μL。UV偵測範圍為190nm至400nm。由溶劑A(水加0.1% TFA)及溶劑B(乙腈加0.05% TFA)組成的移動相具有90%梯度的溶劑A，經1.7min變為95%溶劑B，保持1.8min，隨後經0.1min恢復成90%溶劑A且保持1.4min。

製備型HPLC純化通常是用具有2489 UV偵測器的Waters 2555-2767系統進行。管柱為Welch C-18，21.2×150mm，5μm。移動相由乙腈(5至95%)於含有0.05% TFA的水中的混合物組成。流動速率保持在20mL/min，注入體積為1800μl，且UV偵測器使用兩個通道254nm及280nm。將用於個別化合物的移動相梯度最佳化。

使用微波照射執行的反應一般是使用由拜泰齊(Biotage)製造的引發劑進行。在減壓下在旋轉式汽化器上進行溶液濃縮。通常使用拜泰齊急驟層析設備(Dyax Corp.)在具有所指出的尺寸(40-63mM，60Å孔徑)的預裝填濾筒中進行矽膠急驟層析。除非另外說明，否則光譜儀在400MHz下在CDCl₃溶液中採集¹H NMR譜。以百萬分率(parts per million；ppm)為單位報導化學位移。四甲基矽烷(TMS)用作CD₃Cl溶液的內部參考物，且殘餘CH₃OH波峰或TMS用作CD₃OD溶液的內部參考物。以赫茲(Hz)為單位報導耦合常數(J)。在Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Chiralcel IA或Chiralcel OJ管柱(250×4.6mm)(大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries,Ltd.))中的一者上，用標註百分比的含乙醇的己烷(%Et/Hex)或含異丙醇的庚烷(%IPA/Hep)作為等強度溶劑系統來進行對掌性分析型層析。在ChiralpakAS、ChiralpakAD、Chiralcel OD、Ciralcel IA或Chiralcel OJ管柱(20×250mm)(大賽璐化學工業有限公司)中的一者上，使用對掌性分析型層析鑑別的所需等強度溶劑系統或藉由超臨界流體(SFC)條件進行對掌性製備型層析。

縮寫

-C(O)CH₃(Ac)；乙酸(AcOH)；-OC(O)CH₃(OAc)；水溶液(aq)；Cbz(苯甲基羰基)；N,N-二異丙基乙胺(DIEA)；N；N-二甲基甲醯胺(DMF)；1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)；乙酸乙酯(EtOAc)；二乙醚(醚或Et₂O)；石油醚(PE)；公克(g)；小時(h或hr)；2-丙醇(IPA)；質譜(ms或MS)；微升(μL)；毫克(mg)；毫升(mL)；毫莫耳(mmol)；分鐘(min)；甲基第三丁基醚(MTBE)；六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)吡咯啶鏻(PyBOP)；滯留時間(R_t)；室溫(rt或RT)；氯化鈉飽和水溶液(鹽水)；三氟乙酸(trifluoroacetic acid；TFA)；四氫呋喃(tetrahydrofuran；THF)；急驟層析(flash chromatography；FC)；液相層析(liquid chromatography；LC)；液態層析質譜分析(LCMS或LC-MS)；超臨界流體層析(supercritical fluid chromatography；SFC)；第三丁氧基羰基(Boc或BOC)；三氟化二乙基胺基硫(Diethyl胺基sulfur trifluoride；DAST)、二氯甲烷(二氯methane；DCM)；二甲基乙醯胺(dimethylacetamide；DMA；DMAC)；二甲亞碸(dimethylsulfoxide；DMSO)；1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；乙酸(HOAc)；3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)；甲基(Me)；甲醇(MeOH)；N-溴琥珀二醯胺(NBS)；薄層層析(TLC)。

合成實例

以下為製備下列實例中所用的化合物的代表性程序，或所述化合物可經下列實例中所用的化合物取代，所述化合物可能並非市售的。

方法A：

實例1：6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

及

實例2：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

步驟A：6-乙氧基吡啶甲酸乙酯

將碘代乙烷(112.2g，720mmol，4當量)添加至6-羥基-吡啶-2-羧酸(25.0g，180mmol，1當量)及碳酸銀(i)(100g，360mmol，2當量)於CHCl₃(400mL)中的懸浮液。在30℃下攪拌混合物1天。藉由過濾移除不溶性物質且用CHCl₃洗滌固體。真空濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀物的標題化合物6-乙氧基吡啶甲酸乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS：m/z 196.0(M+H)⁺

步驟B：6-乙氧基吡啶甲酸

向6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(25g，128mmol，1當量)於EtOH(30mL)中的溶液添加氫氧化鈉溶液(1mol/L，384mL，384mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用1N HCl溶液(水溶液)中和反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥且真空濃縮，得到標題化合物6-乙氧基吡啶甲酸。

LC-MS：m/z 168.0(M+H)⁺

步驟C：N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在0℃下向6-乙氧基吡啶甲酸(10g，59.9mmo，1當量)於DCM(100mL)中的溶液逐滴添加乙二醯氯(11.4g，89.8mmol，1.5當量)及DMF(1mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應溶液，得到呈淡黃色固體的粗6-乙氧基吡啶氯化物。在室溫下將3,5-二溴吡嗪-2-胺(14.4g，56.9mmol，0.95當量)及NaH(6.8g，170.7mmol，2.85當量)於DMF(100mL)中的懸浮液攪拌1小時。隨後，經30min的時段逐滴添加含粗6-乙氧基吡啶氯化物的DMF(100mL)。在添加之後，在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用飽和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬滅，且用DCM(3×150mL)萃取。將萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。使殘餘物在DCM中再結晶，得到化合物N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

LC-MS：m/z 400.9,402.9,404.9(M+H)⁺

步驟D：N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.0g，2.5mmol，1當量)、2,6-二甲氧基苯胺(380mg，2.5mmol，1當量)、Pd(OAc)₂(112mg，0.5mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(576mg，1.0mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(680mg，3.0mmol，2當量)於1.4-二噁烷(10mL)中的懸浮液攪拌2小時。用DCM(20mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc=4/1)純化殘餘物，得到標題化合物N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

LC-MS：m/z 474.0,476.0(M+H)⁺

步驟E：6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1)

在120℃下經由微波輻射將N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.0g，2.1mmol，1當量)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物且用EtOAc/PE=1/2(3×1mL)的混合物洗滌，得到呈白色固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.75(s,1H),8.04(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,3H),3.60(s,6H),3.40(q,J=7.0Hz,2H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)。

LC-MS：m/z 456.1,458.1(M+H)⁺

步驟F：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例2)

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(150mg，0.33mmol)、甲磺醯胺(62mg，0.66mmol，2當量)、CuI(125mg，0.66mmol， 2當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(94mg，0.66mmol，2當量)以及K₂CO₃(137mg，0.99mmol，3當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌1.5小時。用水(150mL)洗滌反應物，接著用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(用PE/EtOAc=20/1至5/1溶離)純化殘餘物，獲得呈黃色固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.05(s,1H),8.27(s,1H),7.95(dd,J=7.4Hz,J=0.8Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.81-6.87(m,3H),3.57(s,6H),3.39(q,J=7.0Hz,2H),3.20(s,3H),1.03(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 471.0(M+H)⁺

實例3：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-苯基甲磺醯胺

根據通用程序A步驟F，以實例1為起始物質，藉由使用苯甲基磺醯胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.04(s,1H),8.14(s,1H),7.97(dd,J=7.4Hz,0.8Hz,1H),7.87(t,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=8.4Hz,1H),7.31-7.33(m,3H),7.12-7.14(m,2H),6.83-6.90(m,3H),4.68(s,2H),3.58(s,6H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),1.03(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 547.0(M+H)⁺

實例4：1-環丙基-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據通用程序A步驟F，以實例1為起始物質，藉由使用1-環丙基甲磺醯胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.03(s,1H),8.30(s,1H),7.94(dd,J=7.4Hz,0.8Hz,1H),7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.81-6.87(m,3H),3.57(s,6H),3.39(q,J=7.0Hz,2H),3.27(d,J=3.4Hz,2H),1.02(t,J=7.0Hz,3H),0.47(d,J=4.0Hz,3H),0.13(d,J=2.2Hz,2H)。LC-MS：m/z 511.0(M+H)⁺

實例5：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺醯胺

根據通用程序A步驟F，以實例1為起始物質，藉由使用苯磺醯胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.53(s,1H),8.24(s,1H),7.93(dd,J=7.4Hz,0.8Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,0.8Hz,2H),7.55(t,J=8.4Hz,2H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),6.93(d,J=4.4Hz,2H),6.81(d,J=4Hz 1H),3.54(s,6H),3.38(q,J=7.0Hz,2H),1.03(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 533.0(M+H)⁺

實例6：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

及

實例7：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

步驟A：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例6)

用N₂使6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1，100mg，0.22mmol，1當量)、乙炔苯(44.5mg，0.44mmol，2當量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(15.3mg，0.022mmol，0.1當量)、CuI(8.3mg，0.044mmol，0.2當量)以及Et₃N(66mg，0.66mmol，3.0當量)於DMF(5mL)中的懸浮液鼓泡1min，接著在80℃下攪拌4小時。用水(50mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3×100mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.85(s,1H),8.07(d,J=7.0Hz,1H),7.87-7.93(m,1H),7.64-7.68(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.43-7.49(m,3H),6.90(dd,J=8.4,1.6Hz,3H),3.61(s,6H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 478.2(M+H)⁺

步驟B：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例7)

在H₂下，於室溫將1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(70mg，0.157mmol)及10% Pd/C(7mg)於EtOAc(10mL)中的混合物攪拌隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.40(s,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.09-7.18(m,3H),6.86(dd,J=17.4,8.4Hz,3H),3.59(s,6H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),3.13(dd,J=8.4,6.8Hz,2H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)。

LC-MS：m/z 482.2(M+H)⁺

實例8：N-苯甲基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲醯胺

步驟A：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(105mg，0.23mmol，1當量)溶解於MeOH中。隨後添加Pd(dppf)Cl₂(33mg，0.046mmol，0.2當量)及三乙胺(70mg，0.69mmol，3當量)。將懸浮液脫氣且用CO吹掃三次。隨後在90℃下在3MPa下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物過濾，濃縮且經由管柱層析(矽膠，用25% EtOAc/PE溶離)純化，得到標題化合物1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯。

LC-MS：m/z 436.1(M+H)⁺

步驟B：N-苯甲基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲醯胺(實例8)

將1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(32.4mg，0.074mmol，1當量)及苯甲胺(15mg，0.148mmol，2當量)裝入密封管中且在90℃下加熱混合物2h。隨後，經由管柱層析(矽膠，用25% EtOAc/PE溶離)純化反應混合物，得到標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：9.21(s,1H),8.85(t,J=6.4Hz,1H),8.04(d,J=6.8Hz,1H),7.90(t,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.23-7.30(m,5H),6.88(t,J=8.4Hz,3H),4.50(d,J=6.4Hz,2H),3.59(s,6H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 511.2(M+H)⁺

實例9：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

在120℃下經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1，60mg，0.1mmol，當量)與CH₃NH₂(水溶液，40wt%，5mL)的混合物攪拌2小時.濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=1/2)純化殘餘物，得到標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.84(s,1H),7.82(dd,J=7.4,1.0Hz, 1H),7.73-7.79(m,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.19(q,J=4.8Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.69(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),3.58(s,6H),3.37(q,J=7.0Hz,2H),2.70(d,J=4.8Hz,3H),1.02(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 407.2(M+H)⁺

方法B：

步驟A：(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺基甲酸第三丁酯

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(500mg，1.09mmol，1當量)、BocNH₂(255mg，2.18mmol，2當量)、Pd(OAc)₂(49mg，0.22mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(252mg，0.44mmol，0.4當量)以及Cs₂CO₃(711mg，2.18mmol，2當量)於1.4-二噁烷(10mL)中的懸浮液攪拌2小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺基甲酸第三丁酯。

LC-MS：m/z 493.2(M+H)⁺

步驟B：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(實例10)

在0℃將(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，0.71mmol，1當量)與HCl的混合物於二噁烷(4mol/L，20mL)中。隨後在室溫下攪拌混合物4小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(100% EtOAc)純化殘餘物，得到實例10。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.83-7.89(m,2H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.64(s,2H),3.60(s,6H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),1.04(t,J=7.0Hz,3H)。

LC-MS：m/z 393.2(M+H)⁺

實例11：N,N-二苯甲基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

在0℃下將化合物實例10(50mg，0.13mmol，1當量)及NaH(10.2mg，0.26mmol，2當量)於DMF(5mL)中的混合物攪拌30分鐘。添加溴甲基苯(24mg，0.14mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.90(s,1H),7.85(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.32(m,10H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.73(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),4.77(s,4H),3.55(s,6H),3.37(q,J=7.0Hz,2H),1.01(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 573.2(M+H)⁺

實例12：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

在0℃下將化合物實例10(50mg，0.13mmol，1當量)及NaH(15.3mg，0.38mmol，3當量)於DMF(5mL)中的混合物攪拌30min。添加碘甲烷(54.3mg，0.38mmol，3當量)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=3/7)純化殘餘物，得到所需產物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.08(s,1H),7.84(dd,J=7.4,1.0Hz,1H),7.75-7.82(m,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.71(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),3.57(s,6H),3.40-3.34(m,2H),3.02(s,6H),1.02(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 421.2(M+H)⁺

實例13：N-苯甲基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

向1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(實例10，60mg，0.15mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(20mL)中的經充分攪拌的紅色懸浮液添加苯甲酸(65mg，0.61mmol，4當量)，且將反應瓶浸入冰浴中。隨後添加AcOH(37mg，0.61mmol，4當量)，接著經15min時段以小份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(130mg，0.61mmol，4當量)。使所得懸浮液緩慢升溫至50℃且攪拌隔夜。在0℃下攪拌時，藉由緩慢添加飽和NaHCO₃(20mL)淬滅反應物。攪拌兩相混合物30min且用DCM(3×25mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到所需產物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.88(s,1H),7.74-7.84(m,3H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.28-7.17(m,5H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.70(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),4.30(d,J=6.0Hz,2H),3.54(s,6H),3.34-3.40(m,2H),1.01(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 483.2(M+H)⁺

實例14：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-苯基乙醯胺

在0℃下將1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(實例10，50mg，0.13mmol，1當量)及 NaH(15.3mg，0.38mmol，3當量)於DMF(5mL)中的混合物攪拌30min。添加2-苯乙醯氯(21mg，0.13mmol，1當量)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=3/7)純化殘餘物，得到所需產物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.11(s,1H),9.33(s,1H),7.99(d,J=7.4Hz,1H),7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.18-7.37(m,6H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),3.74(s,2H),3.60(s,6H),3.39(q,J=7.0Hz,2H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 511.2(M+H)⁺

實例15：5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

及

實例16：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-胺

步驟A：N-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

將6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(500mg，2.56mmol，1當量)與3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(530mg，2.56mmol，1當量)的混合物冷卻至0℃且逐滴添加AlMe₃。隨後在100℃下攪拌混合物16小時。用NH₄Cl溶液淬滅混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=10/1)純化殘餘物，得到標題化合物N-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.94(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.68-7.82(m,1H),7.07-7.27(m,1H),4.52(d,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 357.7(M+H)⁺

步驟B：N-(6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下於110℃將N-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(500mg，1.4mmol，1當量)、2,6-二甲氧基苯胺(430mg，2.8mmol，2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(162mg，0.28mmol，2當量)、Pd₂(dba)₃(128mg，0.14mmol，0.1當量)、2-甲基丙-2-醇鉀(297mg，2.8mmol，2當量)於甲苯(10mL)中的混合物攪拌16小時。過濾混合物且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=10/1)純化殘餘物，得到標題化合物N-(6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.11(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.77(t,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.82(s,6H),1.46-1.52(m,3H)。LC-MS：m/z 429.7(M+H)⁺

步驟C：5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15)

在MW下於120℃將N-(6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(280mg，0.56mmol，1當量)於AcOH(20mL)中攪拌1小時。真空濃縮混合物。用乙醚洗滌殘餘物，過濾且乾燥，得到所需產物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.27(s,1H),8.13-8.20(m,1H),7.69(t,J=8.4Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),6.65-6.77(m,3H),3.62(s,6H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 411.7(M+H)⁺

步驟D：(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)胺基甲酸第三丁酯

在N₂環境下於110℃將5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(80mg，0.19mmol，1當量)、胺基甲酸第三丁酯(46mg，0.38mmol，2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(22mg，0.038mmol，0.2當量)、Pd₂(dba)₃(17mg，0.019mmol，0.1當量)、2-甲基丙-2-醇鉀(43mg，0.38mmol，2當量)於甲苯(5mL)中的混合物攪拌16小時。過濾混合物且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)胺基甲酸第三丁酯。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：8.91(s,1H),7.89-7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.79-7.77(t,J=7.2Hz,1H),7.46-7.44(t,J=8.4Hz,1H),6.84-6.75(m,3H),3.64(s,6H),3.51-3.46(m,2H),1.55(s,9H),1.11-1.09(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 492.7(M+H)⁺

步驟E：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-胺(實例16)

在室溫下將1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.06mmol，1當量)於HCl/MeOH(4mol/L，10mL)中攪拌6小時。真空濃縮混合物且用乙醚洗滌殘餘物，得到所需產物。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：7.96(s,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.52 -7.63(m,2H),6.85-6.97(m,3H),3.80(q,J=7.2Hz,2H),3.70(s,6H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 393.3(M+H)⁺

實例17：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-2-苯基乙醯胺

在N₂環境下於110℃將5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15，60mg，0.15mmol，1當量)、2-苯基乙醯胺(19.7mg，0.15mmol，1當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(17mg，0.03mmol，0.2當量)、Pd₂(dba)₃(13mg，0.015mmol，0.1當量)、Cs₂CO₃(95mg，0.3mmol，2當量)於二噁烷(5mL)中的混合物攪拌16小時。過濾混合物且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物，得到標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：9.34(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),7.33-7.41(m,5H),6.63-6.73(m,3H),3.85(s,2H),3.55-3.66(m,6H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 511.3(M+H)⁺

實例18：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

步驟A：6-乙氧基吡啶甲酸乙酯

向6-羥基吡啶甲酸(12g，86.33mmol)於DCM(250ml)中的溶液添加Ag₂CO₃(48g，174mmol)，接著逐滴添加EtI(27.6ml，345.32mmol)。在25℃下攪拌混合物12hr且過濾。真空濃縮濾液，得到呈灰色油狀物的6-乙氧基吡啶甲酸乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。

LC-MS：m/z 196.3(M+H)⁺

步驟B：(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇

在0℃下向6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(5.8g，29.7mmol)於THF(60ml)中的溶液逐滴添加LiAlH₄(15ml，1M THF溶液)。在25℃下攪拌反應混合物3hr且用H₂O/EA淬滅。將收集的有機層經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇。

LC-MS：m/z 154.3(M+H)⁺

步驟C：6-乙氧基吡啶醛

向(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇(3g，19.61mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中的溶液添加MnO₂(12g，137.25mmol)，且使反應混合物回流3hr。過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到6-乙氧基吡啶醛。

LC-MS：m/z 152.3(M+H)⁺

步驟D：3-氯-N-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺

在0℃下向2,3-二氯吡嗪(0.918g，6mmol)於THF(15mL)中的溶液緩慢添加KHMDS(1N於TMF中，6mL，6mmol)，且在0℃下攪拌混合物15min，接著在0℃下逐滴添加3-5(0.74g，5mmol)於THF(5mL)中的溶液。將深綠色混合物在室溫下攪拌3h，倒入冰水(40mL)中，且用EA(10mL×3)萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮，得到殘餘物，所述殘餘物藉由管柱層析(PE：EA=97：3至66：34)純化，得到3-氯-N-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。

步驟E：N-(2,6-二甲氧基苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺

在130℃下將3-氯-N-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(0.14g，0.53mmol)及NaN₃(86mg，1.32mmol)於DMSO(3mL)中的混合物攪拌18hr。將溶液倒入10mL冰水中且用EA萃取。乾燥且蒸發有機層，得到深紅色油狀物，其不經任何純化即用於下一步驟。

LC-MS：m/z 273.1(M+H)⁺

步驟F：N-(2,6-二甲氧基苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺

向粗N-(2,6-二甲氧基苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(143.7mg，0.53mmol)於濃HCl溶液(3mL)中的溶液中添加SnCl₂.H₂O(1.19g，5.3mmol)，且在115℃下攪拌混合物2h。在冷卻至室溫之後，向混合物添加K₂CO₃以調節pH=8至9且過濾。藉由EA萃取濾液，且經Na₂SO₄乾燥有機層並真空濃縮，得到殘餘物，所述殘餘物藉由管柱層析(PE：EA=97：3至66：34)純化，得到N-(2,6-二甲氧基苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。

LC-MS：m/z 247.1(M+H)⁺

步驟G：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

N-(2,6-二甲氧基苯基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(70mg，0.285mmol)及6-乙氧基吡啶醛(43mg，0.285mmol)於AcOH(1mL)中的混合物且在MW下於110℃攪拌10min。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪。

LC-MS：m/z 378.2(M+H)⁺

實例19：N-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)甲磺醯胺

步驟A：2-溴-6-乙氧基吡啶

向2,6-二溴吡啶(20g，84mmol，1當量)於EtOH(200mL)中的溶液添加乙醇鈉(22.9g，336mmol，4當量)。在回流溫度下攪拌混合物3天。真空濃縮反應混合物。向殘餘物中添加水(300mL)且用DCM(2×300mL)萃取混合物。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(100% PE)純化殘餘物，得到標題化合物。

LC-MS：m/z 202.0,204.0(M+H)⁺

步驟B：2-乙氧基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶

在N₂環境下，於85℃將2-溴-6-乙氧基吡啶(13.0g，64mmol，1當量)、乙炔基三甲基矽烷(10.11g，103mmol，1.6當量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.13g，1.6mmol，0.025當量)以及CuI(610mg，3.2mmol，0.05當量)於Et₃N(230mL)中的懸浮液攪拌2.5小時。經由矽藻土過濾混合物。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(100%PE)純化殘餘物，得到標題化合物6-氯-3-((6-乙氧基吡啶-2-基)乙炔基)吡嗪-2-胺。

LC-MS：m/z 220.3(M+H)⁺

步驟C：2-乙氧基-6-乙炔基吡啶

向2-乙氧基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶(11g，50.2mmol，1當量)於THF(100mL)中的溶液添加TBAF(50mL，50.2mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。真空濃縮反應溶液且藉由急驟層析(PE/EtOAc=100/1)純化殘餘物，得到標題化合物2-乙氧基-6-乙炔基吡啶。

LC-MS：m/z 148.1(M+H)⁺

步驟D：6-氯-3-((6-乙氧基吡啶-2-基)乙炔基)吡嗪-2-胺

在N₂環境下，於85℃將2-乙氧基-6-乙炔基吡啶(2.0g，13.6mmol，1當量)、3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(2.8g，13.6mmol，1當量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(238mg，0.34mmol，0.03當量)以及CuI(129mg，0.68mmol，0.06當量)於Et₃N(80mL)中的懸浮液攪拌2小時。用EtOAc(120mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc=6/1)純化殘餘物，得到標題化合物6-氯-3-((6-乙氧基吡啶-2-基)乙炔基)吡嗪-2-胺。

LC-MS：m/z 275.1(M+H)⁺

步驟E：3-氯-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪

在0℃下向6-氯-3-((6-乙氧基吡啶-2-基)乙炔基)吡嗪-2-胺 (2.3g，8.4mmol，1當量)於THF(50mL)中的溶液添加NaH(0.5g，12.6mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後加熱至60℃，持續隔夜。用0.5mL H₂O淬滅混合物，隨後真空濃縮以乾燥，得到殘餘物，所述殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化，得到標題化合物3-氯-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

LC-MS：m/z 275.1(M+H)⁺

步驟F：3-氯-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪

在O₂環境下，於25℃將3-氯-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1g，3.65mmol，1.0當量)、(2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1.3g，7.3mmol，2當量)、Cu(OAc)₂(1.3g，7.3mmol，2當量)、無水吡啶(865mg，11mmol，3當量)以及4 Å分子篩於無水DCE(10mL)中的懸浮液攪拌30小時。用DCM(50mL)稀釋反應物且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物，得到標題化合物3-氯-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

LC-MS：m/z 411.1(M+H)⁺

步驟G：N-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將3-氯-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(30mg，0.07mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(28mg，0.28mmol，4當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(22mg，0.14mmol，2當量)、CuI(29mg，0.14mmol，2當量)以及K₂CO₃(30mg，0.22mmol，3當量)於DMF(2mL)中的懸浮液攪拌2小時。將反應混合物倒入H₂O(20mL)中且用EtOAc(3×20mL)萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌萃取物，經MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到標題化合物N-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)甲磺醯胺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.17(s,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.31(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),3.53-3.55(m,2H),3.52(s,6H),3.12(s,3H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS：m/z 470.0(M+H)⁺

實例20：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲磺醯胺

步驟A：N-(5-溴-3-碘吡啶-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在室溫下，向5-溴-3-碘吡啶-2-胺化合物(2g，6.7mmol，1.1當量)於甲苯(50mL)中的溶液逐滴添加Al(Me)₃(1.6mol/L於甲苯中，7.6mL，12.2mmol，2當量)。在50℃攪拌混合物30min之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(1.19g，6.1mmol，1當量)且在110℃攪拌混合物2小時。用水(50mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析，用PE/EtOAc(20/1至5/1)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物N-(5-溴-3-碘吡啶-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

LC-MS：m/z 447.9,449.9(M+H)⁺

步驟B：N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡啶-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(5-溴-3-碘吡啶-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(200mg，0.45mmol，1當量)、2,6-二甲氧基苯胺(68mg，0.45mmol，1當量)、Pd₂(dba)₃(82mg，0.09mmol，0.1當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(208mg，0.36mmol，0.8當量)以及Cs₂CO₃(292mg，0.87mmol，2當量)於1.4-二噁烷(50mL)中的懸浮液攪拌2小時。用水(30mL)稀釋混合物，接著用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由製備型TLC(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物，得到標題化合物N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡啶-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

LC-MS：m/z 473.0,475.0(M+H)⁺

步驟C：6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶

向N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(100mg，0.21mmol，1當量)於AcOH(10mL)中的溶液添加1滴POCl₃。在120℃下經由微波輻射攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至室溫，蒸發，且藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到標題化合物6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶。

LC-MS：m/z 455.0,457.0(M+H)⁺

步驟D：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(40mg，0.09mmol，1當量)、甲磺醯胺(17mg，0.18mmol，2當量)、CuI(34mg，0.18mmol，2當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(25mg，0.18mmol，2當量)以及K₂CO₃(37mg，0.27mmol，3當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌1.5小時。用水(15mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/2)純化殘餘物，以獲得標題化合物N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲磺醯胺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.88(br.s.,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=7.4Hz,0.8Hz,1H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.79(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),3.58(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),2.96(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS：m/z 470.1(M+H)⁺

實例21：N-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡嗪-3-基)甲磺醯胺

步驟A：6-氯吡嗪-3-胺

在具PTFE襯裡的壓力反應器中將3,6-二氯噠嗪(10g，67mmol，1當量)於25%氨水(50mL)中的懸浮液在120℃下加熱約12h。在冷卻至室溫後，藉由過濾收集所得結晶固體，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物6-氯吡嗪-3-胺。

LC-MS：m/z 130.0(M+H)⁺

步驟B：4-溴-6-氯吡嗪-3-胺

向6-氯吡嗪-3-胺(6.2g，48mmol，1當量)於甲醇(200mL)中的溶液添加NaHCO₃(8.1g，96mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物30min之後，逐滴添加溴(11.5g，72mmol，1.5當量)。隨後再攪拌反應混合物16h且在真空下濃縮，獲得殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用40% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到標題化合物4-溴-6-氯吡嗪-3-胺。

LC-MS：m/z 207.9,209.9(M+H)⁺

步驟C：N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在0℃向6-乙氧基吡啶甲酸(2.3g，13.9mmol，1.2當量)及乙二醯氯(2.2g，17.4mmol，1.5當量)於DCM(50mL)中的溶液添加DMF(0.1mL)。在室溫下攪拌所得混合物1h。真空濃縮反應溶液，得到6-乙氧基吡啶甲醯氯，其直接使用。在RT下向4-溴-6-氯吡嗪-3-胺(2.4g，11.6mmol，1當量)於DMF(50mL)中的溶液添加NaH(1.4g，34.8mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物1h，隨後添加6-乙氧基吡啶甲醯氯於DMF(50mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。用氯化銨溶液(水溶液，100mL)淬滅反應混合物且用DCM(3×150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。使殘餘物在DCM中再結晶，得到標題化合物N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

LC-MS：m/z 356.9,358.9(M+H)⁺

步驟D：N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(500mg，1.4mmol，1當量)、2,6-二甲氧基苯胺(214mg，1.4mmol，1當量)、Pd(OAc)₂(63mg，0.28mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(324mg，0.56mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(386mg，2.8mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(10mL)中的懸浮液攪拌2小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(DCM/MeOH=100/1)純化殘餘物，得到所需產物N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺。

LC-MS：m/z 430.1(M+H)⁺

步驟E：氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪

在120℃下經由微波輻射將N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(110mg，0.25mmol)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌2小時。在使反應溶液冷卻至室溫之後，濾出淡黃色沈澱物且用EtOAc/PE=1/2(2×0.5mL)沖洗，得到標題化合物氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.05(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),3.60(s,6H),3.40(q,J=7.2Hz,2H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS：m/z 412.1(M+H)⁺

步驟E：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於130℃經由微波輻射將氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(48mg，0.12mmol，1當量)、甲磺醯胺(22mg，0.23mmol，2當量)、CuI(44mg，0.23mmol，2當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(33mg，0.23mmol，2當量)以及K₂CO₃(48mg，0.23mmol，3當量)於DMF(2mL)中的懸浮液攪拌1.5小時。用水(150mL)稀釋反應溶液且用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=100/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(30mg，55%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.78(s,1H),8.01(dd,J=7.4,0.8Hz, 1H),7.91(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.4,1.2Hz,4H),3.61(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.22(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS：m/z 471.1(M+H)⁺

方法C：

步驟A：N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

向3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(14.1g，67.6mmol，1.0當量)與甲苯(60mL)的混合物添加AlMe₃(2mol/L，51mL，102mmol，1.5當量)，且在55℃下攪拌所得混合物30min。添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(14.5g，74.4mmol，1.1當量)，且在110℃下攪拌混合物1.5h。用1N HCl(102mL，102mmol，1.5當量)淬滅混合物且用DCM(3×500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物在DCM中再漿化，得到呈淡黃色固體的標題化合物N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(12g，50%產率)。

LC-MS：m/z 356.9,358.9(M+H)⁺

步驟B：N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1g，2.8mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(475mg，3.4mmol，1.1當量)、Pd(OAc)₂(126mg，0.56mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(650mg，1.12mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(772mg，5.6mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(15mL)中的懸浮液攪拌2h。經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(100% DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體的所需產物N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(6.3g，52%產率)。

LC-MS：m/z 430.1(M+H)⁺

步驟C：6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在130℃下經由微波輻射將N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2.0g，4.66mmol)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，濾出沈澱物且用EtOAc/PE=1/2洗滌，得到呈淡黃色固體的標題化合物6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(1.6g，83%產率)。

LC-MS：m/z 412.1(M+H)⁺

步驟D：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例2)

在N₂環境下，於130℃經由微波輻射將6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(1g，2.43mmol)、甲磺醯胺(462mg，4.87mmol，3.0當量)、CuI(924mg，4.87mmol，3.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(691mg，4.87mmol，3.0當量)以及K₂CO₃(1006mg，7.29mmol，3當量)於DMF(10mL)中的懸浮液攪拌1.5小時。用EtOAc(30mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。將濾液倒入至K₂CO₃水溶液(2mol/L，50mL)上，攪拌15min。隨後分離水相且藉由EtOAc(2×30mL)洗滌。用甲酸將水相調節至pH=4且用DCM(3×100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析，用DCM/MeOH=20/1至10/1溶離純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例2)(800mg，70%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.05(s,1H),8.27(s,1H),7.95(dd,J=7.6Hz,J=0.8Hz,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.81-6.87(m,3H),3.57(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.20(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 471.0(M+H)⁺

實例22：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丙烷磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用環丙烷磺醯胺來製備標題化合物(22mg，37%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),3.55(s,6H),3.37(q,J=7.2Hz 2H),2.52-2.54(m,1H),1.01(t,J=7.2Hz,3H),0.79-0.83(m,2H),0.64-0.69(m,2H)。LCMS：m/z 497.1(M+H)⁺

實例23：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物(30mg，23%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.77(s，1H),8.55(d,J=4.0Hz，1H),8.21(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.49(t,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),3.51(s,6H),3.37(q,J=7.2Hz,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 534(M+H)⁺

實例24：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-3-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用吡啶-3-磺醯胺來製備標題化合物(58mg，54%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.81(s,1H),8.79-8.90(m,1H),8.65-8.78(m,1H),8.23(s,1H),7.93(t,J=8.4Hz,2H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),6.80-6.83(m,1H),3.55(s,6H),3.39(q,J=7.1Hz,2H),1.03(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS：m/z 534.0(M+H)⁺

實例25：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-4-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用吡啶-4-磺醯胺來製備標題化合物(45mg，57%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.40(s,2H),7.79-7.86(m,2H),7.75((t,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=4.8Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),3.53(s,6H),3.38(d,J=7.2Hz,2H), 1.01(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 534.0(M+H)⁺

實例26：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(吡啶-3-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用吡啶-3-基甲磺醯胺來製備標題化合物(24mg，25%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.13(s,1H),8.32-8.54(m,8.8Hz,2H),8.17(s,1H),7.97(dd,J=7.4,0.9Hz,1H),7.87(dd,J=8.2,7.6Hz,1H),7.44-7.5(m,2H),7.38(s,1H),6.89(d,J=4.0Hz,2H),6.84(dd,J=4.0,8.0Hz,3H),4.72(s,2H),3.58(s,6H),3.40(q,J=6.6Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 548.0(M+H)⁺

實例27：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用吡啶-2-基甲磺醯胺來製備標題化合物(30mg，37%產率)。

¹H NMR(400M,DMSO-d₆)δ：11.12(br,1H),8.45-8.47(m,1H),8.14(s,1H),7.94(dd,J=7.6Hz,J=0.8Hz,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.75(td,J= 7.6Hz,J=1.6Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.2(d,J=7.6Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.0Hz,J=0.8Hz,1H),4.79(s,2H),3.56(s,6H),3.40(q,J=7.2Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 548.6(M+H)⁺

步驟A：嘧啶-2-基甲醇

在0℃下向嘧啶-2-甲酸甲酯(25g，181mmol，1.0當量)於MeOH(500mL)中的溶液添加NaBH₄(8.2g，217mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用H₂O(10mL)淬滅反應混合物，真空濃縮，且藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物嘧啶-2-基甲醇(16g，80%產率)。

LC-MS：m/z 111.0(M+H)⁺

步驟B：2-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑

在0℃下向嘧啶-2-基甲醇(16.6g，151mmol，1.0當量)、苯并[d]噻唑-2-硫醇(30g，181mmol，1.2當量)以及PPh₃(47.4g，181mmol， 1.2當量)於THF(500mL)中的溶液添加DEAD(36.6g，181mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。用HCl-二噁烷淬滅反應混合物且濾出白色沈澱物。隨後將固體溶解於1N Na₂CO₃水溶液(100mL)中且用EtOAc(3×200mL)萃取。真空濃縮合併的有機相，得到呈粗黃色固體的標題化合物2-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑(27g，77%產率)。

LC-MS：m/z 260.0(M+H)⁺

步驟C：2-((嘧啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑

向2-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑(27g，104mmol，1.0當量)於DCM(500mL)中的溶液添加m-CPBA(51g，249mmol，2.4當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且用1N Na₂SO₃水溶液淬滅。分離有機相，用飽和Na₂CO₃洗滌且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物2-((嘧啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑(17g，80%產率)。

LC-MS：m/z 292.0(M+H)⁺

步驟D：嘧啶-2-基甲磺醯胺

向2-((嘧啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑(500mg，1.7mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中的溶液添加K₂CO₃(1.2g，8.5mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物10min之後，添加含NH₂OSO₃H(250mg，2.0mmol，1.2當量)的H₂O(1mL)。在室溫下攪拌混合物15min且添加另一批次的含NH₂OSO₃H(250mg，2.0mmol，1.2當量)的H₂O(1mL)。在室溫下攪拌所得混合物60小時。蒸發混合物且藉由急驟管柱層析 (DCM/MeOH=50/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物嘧啶-2-基甲磺醯胺(100mg，34%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.83(d,J=4.8Hz,2H),7.49(t,J=4.8Hz,1H),7.01(s,2H),4.55(s,2H)。LC-MS：m/z 174.0(M+H)⁺

實例28：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(嘧啶2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用嘧啶-2-基甲磺醯胺來製備標題化合物(27mg，34%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.19(s,1H),8.74(d,J=4.8Hz,2H),8.21(s,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.82(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),3.55(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS：m/z 548.9(M+H)⁺

2-環丙基乙磺醯胺

根據嘧啶-2-基甲磺醯胺的製備，藉由使用步驟A中的2-環丙基乙醇來製備標題化合物。

LC-MS：m/z 150.2(M+H)⁺

實例29：2-環丙基-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)乙磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1)為起始物質，藉由使用2-環丙基乙磺醯胺來製備標題化合物(50mg，47%產率)。

¹H NMR(400M,DMSO-d₆)δ：10.98(br,1H),8.27(s,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.85(t,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),3.58(s,6H),3.36-3.42(m,4H),1.47-1.52(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),0.63-0.68(m,1H),0.29-0.33(m,2H),0.06-0.1(m,2H)。LC-MS：m/z 525.4(M+H)⁺

氧雜環丁烷-3-磺醯胺

根據嘧啶-2-基甲磺醯胺的製備，藉由使用步驟A中的氧雜環丁-3-醇來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.17(s,2H),4.79(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),4.68-4.65(m,2H),4.47-4.40(m,1H)。

實例30：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用氧雜環丁烷-3-磺醯胺來製備標題化合物(36.3mg，35%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.05(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.49-4.67(m,3H),4.34(t,J=6.6Hz,2H),3.60(s,6H),3.38(q,J=7.2Hz,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 513.1(M+H)⁺

步驟A：2-(環丁基硫基)嘧啶

在N₂環境下於0℃向PPh₃(4.37g，16.7mmol，1.2當量)於THF(30mL)中的溶液逐滴添加DIAD(3.37g，16.7mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌混合物10min之後，添加嘧啶-2-硫醇(1.867g，16.7mmol，1.2當量)及環丁醇(1.0g，13.9mmol，1.0當量)於THF(10mL)中的混合物。將所得混合物在0℃下攪拌10min且在室溫下攪拌1h。濃縮反應溶液且藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=6/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的所需2-(環丁基硫基)嘧啶(2.0g，87%產率)。

LC-MS：m/z 167.0(M+H)⁺

步驟B：2-(環丁基磺醯基)嘧啶

向m-CPBA(5.7g，33.1mmol，3當量)於DCM(80mL)中的溶液添加2-(環丁基硫基)嘧啶(1.83g，11.0mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16h。添加Na₂S₂O₃飽和水溶液(20mL)且在室溫下攪拌混合物30min。分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物2-(環丁基磺醯基)嘧啶(1.7g，78%產率)。

LC-MS：m/z 199.0(M+H)⁺

步驟C：環丁烷磺醯胺

向2-(環丁基磺醯基)嘧啶(1.75g，8.84mmol，1.0當量)於MeOH(40mL)中的溶液添加NaOMe(5.4mol/L，1.64mL，1.0當量)。在0℃下攪拌反應混合物30min之後，添加NaOAc(906mg，11.05mmol，1.25當量)及HOSO₃NH₂(1.25g，11.05mmol，1.25當量)於水(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物16h。過濾反應懸浮液且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合環丁烷磺醯胺(300mg，25%產率)。

LC-MS：m/z 136.0(M+H)⁺

實例31：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丁烷磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用環丁烷磺醯胺來製備標題化合物(85mg，64%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.87(s,1H),8.31(s,1H),7.95(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.83(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),4.09-4.22(m,1H),3.59(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),2.28(ddt,J=13.0,10.6,8.6Hz,2H),2.02-2.13(m,2H),1.75-1.92(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 511.2(M+H)⁺

實例32：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N-甲基甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1)為起始物質，藉由使用N-甲基甲磺醯胺來製備標題化合物(40mg，75%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.63(s,1H),7.98(t,J=7.2Hz,1H),7.89(t,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),3.57(s,6H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),3.26(s,3H),3.12(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 485.2(M+H)⁺

反-3-(苯甲基氧基)環丁烷-1-磺醯胺

根據環丁烷磺醯胺的製備，藉由使用步驟A中的順-3-(苯甲基氧基)環丁醇來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.27-7.37(m,5H),6.83(s,2H),4.38(s,2H),4.18-4.24(m,1H),3.57-3.64(m,1H),2.49-2.58(m,2H),2.28-2.36 (m,2H)。

反-3-(苯甲基氧基)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丁烷-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用反-3-(苯甲基氧基)環丁烷-1-磺醯胺來製備標題化合物(460mg，48%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.00(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.96(m,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.28(m,5H),6.81-6.84(m,3H),4.35(s,2H),4.07-4.19(m,2H),3.57(s,6H),3.36-3.41(m,2H),2.54-2.60(m,2H),2.19-2.26(m,2H),1.02(t,J=8.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 617.0(M+H)⁺

實例33：順-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-羥基環丁烷-1-磺醯胺

在N₂環境下於0℃向反-3-(苯甲基氧基)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丁烷-1-磺醯胺(200mg，0.324mmol，1.0當量)於DCM(16mL)中的混合物添加三氟甲磺酸(1mL)及三氟甲磺酸酐(0.5mL)。在N₂環境下，於0℃攪拌所得混合物15分鐘。隨後藉由添加NaHCO₃水溶液(3mol/L)將混合物調節至pH=6且將DCM(60mL)添加至混合物中。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=20/1至10/1溶離)純化殘餘物，得到呈棕色固體的標題化合物(50mg，29%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.19(s,1H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.22(s,1H),4.20-4.33(m,1H),3.93-3.98(m,1H),3.59(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),2.42-2.50(m,2H),1.97-2.12(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 527.2(M+H)⁺

步驟B：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-側氧基環丁烷-1-磺醯胺

將順-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-羥基環丁烷-1-磺醯胺(實例33，60mg，0.114 mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中的溶液冷卻至0℃，且添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Matin periodinane)(193mg，0.456mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用Na₂SO₃(水溶液)鹽水洗滌混合物，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-側氧基環丁烷-1-磺醯胺(50mg，83%產率)。

LC-MS：m/z 525.2(M+H)⁺

實例34：反-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-羥基環丁烷-1-磺醯胺

將N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-側氧基環丁烷-1-磺醯胺(50mg，0.095mmol，1.0當量)於MeOH(1mL)中的溶液冷卻至0℃，且添加NaBH₄(7.2mg，0.191mmol，3.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。此後，添加H₂O(1mL)且用DCM萃取混合物三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，濃縮且經由製備型TLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(22mg，44%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.48(s,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.61-6.65(m,3H),4.01-4.06(m,1H),3.55(s,6H),3.44-3.50(m,1H),3.32-3.38(m,2H),2.50-2.54(m,2H),2.26-2.32(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 527.2(M+H)⁺

嘧啶-5-基甲磺醯胺

根據環丁烷磺醯胺的製備，藉由使用步驟A中的嘧啶-5-基甲醇來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：9.17(s,1H),8.77(s,2H),7.03(br.s,2H),4.38(s,2H)。LC-MS：m/z 174.0(M+H)⁺

實例35：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(嘧啶-5-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用嘧啶-5-基甲磺醯胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.20(s,1H),9.15(s,1H),8.54(s,2H),8.27(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.74(s,2H),3.60(s,6H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 549.2(M+H)⁺

步驟A：四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺

向四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯(300mg，1.6mmol，1.6當量)於丙酮(5mL)中的溶液添加NH₄OH水溶液(34重量%，10mL，140mmol， 88當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著濃縮至乾。藉由矽膠管柱層析(DCM/EtOAc=2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺(150mg，56%產率)。

LC-MS：m/z 166.2(M+H)⁺

實例36：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺來製備標題化合物(25mg，32%產率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.93-11.20(m,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),3.87-3.91(m,2H),3.58(s,7H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.07(t,J=11.2Hz,2H),1.75-1.78(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 541.6(M+H)⁺

嗎啉-4-磺醯胺

根據四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺的製備，藉由使用嗎啉-4-磺醯氯來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ：6.82(s,2H),3.61-3.68(m,4H),2.89-2.94(m,4H)。

實例37：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-6-基)嗎啉-4-磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1)為起始物質，藉由使用嗎啉-4-磺醯胺來製備標題化合物(39mg，65%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.03(s,1H),8.24(s,1H),7.97(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.2,7.6Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.82(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),3.60(s,6H),3.42-3.46(m,4H),3.38(q,J=7.2Hz,2H),2.90-2.95(m,4H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 543.1(M+H)⁺

4-(胺磺醯基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯

根據四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺的製備，藉由使用4-((氯磺醯基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯來製備標題化合物(350mg，56%產率)。

LC-MS：m/z 313.1(M+H)⁺。

苯甲基-4-((N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺磺醯基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基) 吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用4-(胺磺醯基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯來製備標題化合物(210mg，45%產率)。

LC-MS：m/z 688.2(M+H)⁺

實例38：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(哌啶-4-基)甲磺醯胺

在90℃下使苯甲基-4-((N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺磺醯基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(55g，0.08mmol，1.0當量)及濃HCl(1mL)於EtOH(4mL)中的溶液回流8h。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(40mg，90%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.23(s,1H),7.81-7.83(m,2H),7.74-7.77(m,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,2H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),3.57(s,6H),3.36(q,J=7.2Hz,2H),3.11-3.14(m,2H),2.95-2.96(m,2H),2.76-2.82(m,2H),1.94(s,1H),1.81-1.84(m,2H),1.18-1.27(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 554.2(M+H)⁺。

4-側氧基環己烷-1-磺醯胺

根據四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺的製備，藉由使用4-側氧基環己烷-1-磺醯氯來製備標題化合物(150mg，56%產率)。

LC-MS：m/z 178.0(M+H)⁺

N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-側氧基環己烷-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用4-側氧基環己烷-1-磺醯胺來製備標題化合物(140mg，69%產率)。

LC-MS：m/z 553.2(M+H)⁺

實例39：反 -N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-羥基環己烷-1-磺醯胺

實例40：順-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-羥基環己烷-1-磺醯胺

向N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-側氧基環己烷-1-磺醯胺(135mg，0.244mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中的溶液添加NaBH₄(18.6mg，0.49mmol，3.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30min且在室溫下攪拌3h。用1N HCl(25mL)淬滅反應溶液，用DCM(3×25mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的實例39(50mg，37% 產率)及實例40(12mg，9%產率)。

實例39： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.88(s,1H),8.31(s,1H),7.97(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),6.77-6.98(m,3H),4.66(d,J=4.2Hz,1H),3.59(s,6H),3.40(q,J=7.2Hz,2H),3.30(q,J=3.4,2.8Hz,1H),2.44-2.50(m,1H),1.88(dd,J=24.0,12.8Hz,4H),1.39-1.50(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),0.96(dd,J=13.2,10.0Hz,2H)。LC-MS：m/z 555.2(M+H)⁺

實例40： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.86(s,1H),8.31(s,1H),7.97(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.83(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),4.43(d,J=2.8Hz,1H),3.76(d,J=5.6Hz,1H),3.58(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,3H),1.81(q,J=14.0,12.6Hz,2H),1.59-1.74(m,4H),1.19(d,J=12.0Hz,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 555.2(M+H)⁺

步驟A：嘧啶-2-磺醯氯

在-20℃下，在快速攪拌下將次氯酸鈉(30.9mL，60.0mmol)逐滴添加至2-巰基嘧啶(1.1g，10mmol)於CH₂Cl₂(60mL)及1N HCl(55.0mL，55.0mmol)中的溶液。添加完成後，在-20℃下攪拌混合物15min。分離有機層且直接用於下一步驟。

步驟B：嘧啶-2-磺醯胺

在0℃下將嘧啶-2-磺醯氯於CH₂Cl₂(60mL)中的溶液添加至NH₄OH(水溶液，34%，60mL)，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1h。在真空下濃縮混合物，藉由矽膠層析(CH₂Cl₂/MeOH=20/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物嘧啶-2-磺醯胺(350mg，1.98mmol，在兩個步驟中為20%產率)。

LC-MS：m/z 160.0(M+H)⁺

實例41：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嘧啶-2-磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1)為起始物質，藉由使用嘧啶-2-磺醯胺來製備標題化合物(55mg，70%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.91(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,2H),8.35(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=4.8Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.78(dd,J=11.4,8.4Hz,3H),3.50(s,6H),3.35(d,J=7.2Hz,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 534.1(M+H)⁺

步驟A：4-羥基哌啶-1-磺醯胺

在120℃下將哌啶-4-醇(1.0g，10mmol，1.0當量)及硫二醯胺(960mg，10mmol，1.0當量)於二噁烷(20mL)中的混合物攪拌16h。蒸發後，藉由急驟管柱層析(用DCM/MeOH=10/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物4-羥基哌啶-1-磺醯胺(1.09g，61%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：6.67(s,2H),4.70(d,J=3.6Hz,1H),3.54-3.61(m,1H),3.18-3.24(m,2H),2.70-2.76(m,2H),1.73-1.78(m,2H),1.41-1.49(m,2H)。

實例42：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-羥基哌啶-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用4-羥基哌啶-1-磺醯胺來製備標題化合物(34.5mg，31%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.18(s,1H),6.67-6.70(m,3H),3.67-3.73(m,1H),3.63(s,6H),3.39-3.49(m,4H),2.96-3.03(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.44-1.53(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 555.9(M+H)⁺

方法D：

實例43：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15)為起始物質，藉由使用甲磺醯胺來製備標題化合物(26mg，23%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.11(s,1H),7.98(d,J=6.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.82(dd,J=8.2,0.4Hz,1H),3.58(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.36(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS：m/z 471.0(M+H)⁺

實例44：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺

a.

根據方法C步驟D，以5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15)為起始物質，藉由使用2-環丙基乙磺醯胺來製備標題化合物(30mg，16%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.98-8.00(m,2H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.82-6.88(m,3H),3.61-3.66(m,2H),3.56(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),1.57-1.67(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),0.92-0.82(m,1H),0.46-0.38(m,2H),0.09(q,J=4.8Hz,2H)。LCMS：m/z 525.35(M+H)⁺

實例45：1-環丙基-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15)為起始物質，藉由使用環丙基甲磺醯胺來製備標題化合物(20mg，32%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.95(s,1H),8.06(s,1H),7.98-8.00(m,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),6.83-6.88(m,3H),3.58(s,6H),3.55(d,J=8.0Hz,2H),3.39(q,J=7.2Hz,2H)。1.09-1.14(m,1H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),0.59-0.61(m,2H),0.36-0.37(m,2H)。LC-MS：m/z 511.0(M+H)⁺。

實例46：1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-胺

在N₂環境下，於110℃將5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15，100mg，0.24mmol，1.0當量)、PMBNH₂(67mg，0.48mmol，2.0當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(29mg，0.048mmol，0.2當量)、Pd₂(dba)₃(23mg，0.024mmol，0.1當量)、^tBuOK(55mg，0.48mmol，2.0當量)於甲苯(5mL)中的混合物攪拌16小時。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(30mg，24%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(t,J=5.6Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),4.48(d,J=5.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.57(s,6H),3.36(q,J=7.2Hz,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS：m/z 513.2(M+H)⁺

方法E：

步驟A：N-(5-氯-3-((2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧 基吡啶醯胺

在N₂環境下，於130℃經由微波輻射將N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(100mg，0.28mmol，1.0當量)、2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯胺(53.5mg，0.28mmol，1.0當量)、Pd₂(dba)₃(102mg，0.11mmol，0.4當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(130mg，0.22mmol，0.8當量)以及K₂CO₃(77mg，0.56mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(2mL)中的懸浮液攪拌2小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(用EtOAc/PE=1/6溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(5-氯-3-((2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2mg，2%產率)及副產物2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基6-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-醇(實例47，22mg，18%產率)。

LC-MS：m/z 468.1(M+H)⁺

實例47：2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：9.28(s,1H),8.17(s,1H),7.91(dd,J=8.2,7.6Hz,1H),7.84(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.49(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.00(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),3.76(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS： m/z 432.1(M+H)⁺

步驟B：6-氯-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在130℃下經由微波輻射將N-(5-氯-3-((2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(35mg，0.075mmol)於AcOH(2mL)中的溶液攪拌2小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物6-氯-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(25mg，74%產率)。

LC-MS：m/z 450.0(M+H)⁺

實例48：N-(2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於130℃經由微波輻射將6-氯-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(25mg，0.056mmol)、甲磺醯胺(11mg，0.112mmol，2當量)、CuI(21mg，0.112mmol，2當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(16mg，0.112mmol，2當量)以及K₂CO₃(23mg，0.167mmol，3當量)於DMF(2mL)中的懸浮液攪拌2小時。用EtOAc(30mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。將濾液倒入K₂CO₃水溶液(2mol/L，50mL)中，攪拌15min。隨後分離水相且藉由EtOAc(2×30mL)洗滌。用1N HCl將水相調節至pH=3且用DCM(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=20/1至10/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(10mg，35%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.13(s,1H),8.32(s,1H),8.06(dd,J=7.4,0.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.74-7.83(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.56(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.22(q,J=7.2Hz,2H),3.12(s,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 509.1(M+H)⁺。

實例49：N-(2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法E，藉由使用步驟A中的3-甲氧基吡啶-2-胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.55(s,1H),8.25(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.15(s,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.35-3.40(m,2H),3.17(s,3H),1.08(t,J=8.0Hz,3H)。LC-MS：m/z 442.0(M+H)⁺。

實例50：N-(苯甲基磺醯基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺

根據方法E，藉由使用步驟A中的2-氟-6-甲氧基苯胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.17(s,1H),8.31(s,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=15.2,8.4Hz,1H),7.05-7.18(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),3.19(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 459.1(M+H)⁺

方法F：

步驟A：N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶醯胺

在氬氣環境下於室溫向3,5-二溴吡嗪-2-胺(13.6g，54mmol，1.3當量)於THF中的溶液逐滴添加AlMe₃(1.6mol/L，34mL，54mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物0.5h。隨後一次性添加3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.8g，41mmol，1.0當量)。將混合物在60℃下攪拌1.5h，用1N HCl(水溶液)淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。萃取物用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶醯胺(14g，88.1%產率)。

LC-MS：m/z 386.8,388.8,390.8(M+H)⁺

步驟B：N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶醯胺(600mg，1.54mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(236mg，1.54mmol，1.0當量)、Pd(OAc)₂(70mg，0.31mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(358mg，0.62mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(440mg，3.1mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(10mL)中的懸浮液攪拌2小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=4/1)純化殘餘物，得到所需產物N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶醯胺(70mg，10%產率)。

LC-MS：m/z 459.9,461.9(M+H)⁺

步驟C：6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在120℃下經由微波輻射將N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶醯胺(700mg，1.53mmol)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的所需產物6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(475mg，70%)。

LC-MS：m/z 442.3,444.3(M+H)⁺

實例51：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法F，藉由使用步驟D中的甲磺醯胺來製備標題化合物(72mg，78%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.05(s,1H),8.30(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,3H),3.57(s,6H),3.20(s,3H),3.11(s,3H)。LC-MS：m/z 457.0(M+H)⁺

實例52：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-磺醯胺

根據方法F，藉由使用步驟D中的吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物(34mg，33%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.77(s,1H),8.59(d,J=4.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.91-7.96(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.77(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.57(dd,J=4.0,3.2Hz,1H),7.49(t,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.83(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),3.51(s,6H),3.08(s,3H)。LC-MS：m/z 520.0(M+H)⁺

實例53：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嘧啶-2-磺醯胺

根據方法F，藉由使用步驟D中的吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物(15mg，29%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.91(s,1H),8.80(d,J=4.8Hz,2H),8.32(s,1H),7.91(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),6.79-6.85(m,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),3.50(s,6H),3.06(s,3H)。LC-MS：m/z 521.1(M+H)⁺

方法G：

步驟A：6-氟吡啶甲酸甲酯

將碘代甲烷(20g，142mmol，3.0當量)添加至6-氟吡啶甲酸(10.0g，71mmol，1.0當量)及碳酸銀(i)(19.5g，71mmol，1.0當量)於CHCl₃(100mL)中的懸浮液。在30℃下攪拌懸浮液1天。藉由過濾移除不溶性物質且用CHCl₃洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到呈淡黃色固體的標題化合物(9.0g，82%產率)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。

LC-MS：m/z 156.0(M+H)⁺

步驟B：6-環丙氧基吡啶甲酸

在0℃下向環丙醇(1.5g，25.8mmol，3.0當量)於二噁烷(20mL)中的混合物添加NaH(1032mg，25.8mmol，3.0當量)，且在0℃下攪拌混合物30min。隨後，添加6-氟吡啶甲酸甲酯(2.0g，12.9mmol，1.0當量)，且在25℃下攪拌混合物2h。用NH₄Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc洗滌混合物三次。用濃鹽酸酸化水相且用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體的6-環丙氧基吡啶甲酸(600mg，13%產率)。

LC-MS：m/z 180.0(M+H)⁺

步驟C：6-環丙氧基吡啶甲酸甲酯

將碘代甲烷(0.41ml，6.59mmol，3.0當量)添加至6-環丙氧基吡啶甲酸(590mg，3.29mmol，1.0當量)及碳酸銀(i)(1091mg，3.95mmol，1.2當量)於CHCl₃(10ml)中的懸浮液。在30℃下攪拌懸浮液4h。藉由過濾移除不溶性物質且用CHCl₃洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀物的標題化合物6-環丙氧基吡啶甲酸甲酯(600mg，94%產率)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。

LC-MS：m/z 194.0(M+H)⁺

步驟D：N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-環丙氧基吡啶醯胺

向3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(644mg，3.1mmol，1.0當量)與甲苯(10mL)的混合物添加AlMe₃(1.6mol/L於甲苯中，4mL，6.2mmol，2.0當量)。在50℃下攪拌混合物30min之後，添加6-環丙氧基吡啶甲酸甲酯(600mg，3.1mmol，1.0當量)。將混合物在110℃下攪拌1h且用1N HCl水溶液淬滅。用DCM萃取混合物三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(100% DCM)純化殘餘物，得到標題化合物N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-環丙氧基吡啶醯胺(500mg，44%產率)。

LC-MS：m/z 369.0,371.0(M+H)⁺

步驟E：N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-環丙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於125℃經由微波輻射將N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)-6-環丙氧基吡啶醯胺(500mg，1.36mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(229mg，1.49mmol，1.1當量)、Pd(OAc)₂(61mg，0.27mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(315mg，0.54mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(375mg，2.72mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(3mL)中的懸浮液攪拌2小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(100% DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-環丙氧基吡啶醯胺(247mg，41%產率)。

LC-MS：m/z 442.1(M+H)⁺

步驟F：6-氯-2-(6-環丙氧基吡啶-2-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪

在130℃下經由微波輻射將N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-環丙氧基吡啶醯胺(247mg，0.56mmol，1.0當量)於AcOH(2mL)中的溶液攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且濾出沈澱物並用EA/PE=1/2的溶劑混合物洗滌，得到呈淡黃色固體的標題化合物6-氯-2-(6-環丙氧基吡啶-2-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(170mg，72%產率)。

LC-MS：m/z 424.1(M+H)⁺

實例54：N-(2-(6-環丙氧基吡啶-2-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將6-氯-2-(6-環丙氧基吡啶-2-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(80mg，0.19mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(36.1mg，0.38mmol，2.0當量)、CuI(72mg，0.38mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(54mg，0.38mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(78mg，0.57mmol，3.0當量)於DMF(3mL)中的懸浮液攪拌2小時。用EtOAc(30mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。將濾液倒入水(50mL)中。用1N HCl將混合物調節至pH=4且用EA(3×100mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(用 DCM/MeOH=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(55mg，60%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.06(s,1H),8.27(s,1H),7.97(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.87(t,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),6.77-6.87(m,3H),3.56(s,6H),3.15-3.22(m,4H),0.42-0.50(m,2H),0.27-0.41(m,2H)。LC-MS：m/z 483.1(M+H)⁺

步驟A：6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸

在氮氣環境下於78℃將6-溴吡啶甲酸甲酯(4.3g，20mmol，1.0當量)、2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(680mg，4mmol，0.2當量)、CuI(380mg，2mmol，0.1當量)以及Cs₂CO₃(9.1g，28mmol，1.4當量)於2,2,2-三氟乙-1-醇(14.0g，280mmol，14當量)中的混合物加熱20小時。將反應混合物冷卻至20℃且倒入水(200mL)中。用1N HCl(水溶液)將混合物調節至pH=5且用DCM(3×20mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體的標題化合物6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(3.3g，74%產率)。

LC-MS：m/z 222.0(M+H)⁺

步驟B：6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯

向6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(2.2g，10mmol，1.0當量)於甲醇(20mL)中的溶液添加2滴H₂SO₄(經濃縮)。在20℃下攪拌混合物20小時，用H₂O(100mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。合併的有機相經無水亞硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯(2.1g，88%產率)。

LC-MS：m/z 236.1(M+H)⁺

實例55：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-(三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法G，藉由使用步驟D中的6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物(15mg，10%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.55(s,1H),8.27(d,J=4.0Hz,1H),7.79(t,J=8.8Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.86(d,J=4.0Hz,1H),6.73(d,J=4.4Hz,2H),3.74(q,J=8.8Hz,2H),3.63(s,6H),3.18(s,3H)。LC-MS：m/z 525.1(M+H)⁺

步驟A：6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯

向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶(5.0g，25.3mmol，1.0當量)於MeOH(120mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl₂(930mg，1.27mmol，0.05當量)。在氫氣環境(50Psi)下於100℃攪拌混合物48小時。使反應混合物冷卻至20℃且真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(3.85g，68%產率)。

LC-MS：m/z 222.0(M+H)⁺

實例56：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法G，藉由使用步驟D中的6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物(30mg，15%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.26(t,J=4.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.17(t,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=4.0Hz,1H),6.79(d,J=4.4Hz,2H),3.54(s,6H),3.10(s,3H)。LC-MS：m/z 511.1(M+H)⁺

實例57：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺醯胺

根據方法G，藉由使用步驟D中的2-乙氧基乙酸乙酯及步驟G中的苯磺醯胺來製備標題化合物(39mg，29%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.52(s,1 H),8.16(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,2H),7.54-7.70(m,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz, 2H),4.42(s,2H),3.65(s,6H),3.28(q,J=7.2Hz,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 470.1(M+H)⁺

方法H：

步驟A：6-溴-N²-(戊-3-基)吡嗪-2,3-二胺

在150℃下經由微波照射將3,5-二溴吡嗪-2-胺(1.0g，3.98mmol，1.0當量)於戊-3-胺(10mL)中的懸浮液攪拌1小時。用水(15mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(用PE/EtOAc=20/1至5/1溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物6-溴-N²-(戊-3-基)吡嗪-2,3-二胺 (0.9g，88%產率)。LC-MS：m/z 259.1,261.1(M+H)⁺

步驟B：N-(5-溴-3-(戊-3-基胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在室溫下向6-溴-N²-(戊-3-基)吡嗪-2,3-二胺(900mg，3.5mmol，1.1當量)於甲苯(20mL)中的溶液添加Al(Me)₃(1.6mol/L於甲苯中，10mL，15.9mmol，5當量)。在50℃下攪拌混合物30min之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(686mg，3.2mmol，1.0當量)且在110℃下攪拌混合物2小時。用水(50mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(用PE/EtOAc=20/1至5/1溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物N-(5-溴-3-(戊-3-基胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(0.65g，46%產率)。LC-MS：m/z 408.1,410.1(M+H)⁺

步驟C：6-溴-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

向N-(5-溴-3-(戊-3-基胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(650mg，1.6mmol，1.0當量)於AcOH(10mL)中的溶液添加1滴POCl₃。在120℃下經由微波輻射攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，蒸發，且藉由急驟管柱層析(用PE/EtOAc=20/1至5/1溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物6-溴-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(450mg，72%產率)。

LC-MS：m/z 390.1,392.1(M+H)⁺

實例58：N-(2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將6-溴-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(50mg，0.13mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(24mg，0.26mmol，3.0當量)、CuI(49mg，0.26mmol，3.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(37mg，0.26mmol，3.0當量)以及K₂CO₃(53mg，0.39mmol，3當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌1.5h。用水(15mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機層經無水Na2SO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/2)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物N-(2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(40mg，76%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.18(s,1H),8.19(s,1H),7.94(t,J=7.6Hz,1H),7.89(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.4Hz,0.8Hz,1H),5.74-5.79(m,1H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),3.42(s,3H),2.34-2.42(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),0.70(t,J=7.6Hz,6H)。LC-MS：m/z 405.2(M+H)⁺

實例59：N-(2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法H，藉由使用步驟A中的丙2-胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.17(s,1H),8.18(s,1H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.85(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),7.0(dd,J=8.4Hz,0.8Hz,1H),5.93-6.0(m,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),3.45(s,3H),1.73(d,J=6.8Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 377.1(M+H)⁺

步驟A：4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯

在0℃下向3-甲基丁烷-1,3-二醇(20.8g，200mmol，1.0當量)於吡啶(40mL)中的溶液添加TsCl(39.6g，208mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和NH₄Cl中和反應混合物且用DCM(3×100mL)萃取。真空濃縮萃取物，且藉由急驟層析(PE/EA=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(45g，90%產率)。

LC-MS：m/z 259.0(M+H)⁺

步驟B：4-碘-2-甲基丁-2-醇

向4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(6g，23.2mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中的溶液添加NaI(8.7g，58mmol，2.5當量)。在60℃下攪拌反應混合物2小時且真空濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。真空濃縮有機相，得到呈棕色油狀物的標題粗化合物4-碘-2-甲基丁-2-醇(3.6g，72%產率)。

LC-MS：m/z 215.0(M+H)⁺

步驟C：4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-2-甲基丁-2-醇

向4-碘-2-甲基丁-2-醇(3.6g，11.8mmol，1.0當量)及苯并[d]噻唑-2-硫醇(3.4g，20.2mmol，1.2當量)於THF(85mL)中的溶液添加Et₃N(3.4g，33.6mmol，2.0當量)。在85℃下攪拌所得混合物16小時。真空濃縮反應溶液且藉由急驟層析(PE/EA=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-2-甲基丁-2-醇(3.5g，83%產率)。

LC-MS：m/z 254.0(M+H)⁺

步驟D：4-(苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)-2-甲基丁-2-醇

向4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-2-甲基丁-2-醇(3.3g，13mmol，1.0當量)於DCM(80mL)中的懸浮液添加m-CPBA(5.8g，28.7mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物連續用Na₂SO₃(水溶液)、飽和NaHCO₃(水溶液)及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，真空濃縮，且藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物4-(苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)-2-甲基丁-2-醇(3.5g，88%產率)。

LC-MS：m/z 286.0(M+H)⁺

步驟E：2-((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)磺醯基)苯并[d]噻唑

在0℃下向4-(苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)-2-甲基丁-2-醇(0.5g，1.75mmol，1.0當量)於DCM(15mL)中的溶液添加DHP(0.2g，2.28mmol，1.3當量)及PPTS(50mg)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，且藉由急驟層析(PE/EtOAc=7/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物2-((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)磺醯基)苯并[d]噻唑(0.6g，94%產率)。

LC-MS：m/z 370.1(M+H)⁺

步驟F：3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1-磺醯胺

向2-((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)磺醯基)苯并[d]噻唑(550mg，1.5mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中的懸浮液添加K₂CO₃(1.0g，7.5mmol，5.0當量)。在25℃下攪拌混合物2小時之後，添加NH₂OSO₃H(250mg，2.3mmol，1.5當量)。隨後在室溫下攪拌混合物16小時。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1-磺醯胺(210mg，59%產率)。

LC-MS：m/z 252.1(M+H)⁺

步驟G：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1-磺醯胺

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，0.22mmol，1.0當量)、3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1-磺醯胺(100mg，0.22mmol，2.0當量)、(1R,2R)-N¹,N²-二甲基環己烷-1,2-二胺(62mg，0.44mmol，3.0當量)、CuI(84mg，0.44mmol，3.0當量)以及K₂CO₃(91mg，0.66mmol，3當量)於DMF(4mL)中的懸浮液攪拌2小時。將反應物倒入H₂O(20mL)中且用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水及鹽水洗滌，經無水MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1-磺醯胺(100mg，73%產率)。

LC-MS：m/z 627.3(M+H)⁺

實例60：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-羥基-3-甲基丁烷-1-磺醯胺

向N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1-磺醯胺(100 mg，0.16mmol，1.0當量)於MeOH(4mL)中的懸浮液添加HCl(經濃縮，0.3L)，且在室溫下攪拌所得混合物10min。蒸發混合物且用EtOAc稀釋，隨後用NaHCO₃(水溶液)洗滌。真空濃縮有機相且藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-羥基-3-甲基丁烷-1-磺醯胺(35mg，40%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.27(s,1H),7.94(dd,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),6.86-6.80(m,3H),4.36(s,1H),3.56(s,6H)3.36(q,J=7.2Hz,2H),3.30-3.28(m,2H),1.68-1.64(m,2H),3.52(s,6H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),0.91(s,6H)。LC-MS：m/z 543.2(M+H)⁺

步驟A：1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙烷甲酸甲酯

將1-羥基環丙烷甲酸甲酯(5g，43.1mmol，1.0當量)溶解於DCM(40L)中。隨後添加DHP(3.8g，45.2mmol，1.05當量)及PPTS(1.1g，4.3mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。此後，移除DCM且向殘餘物中添加Et₂O及鹽水。分離有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(PE/EtOAc=20/1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙烷甲酸甲酯(7.66g，93%產率)。

LC-MS：m/z 201.1(M+H)⁺

步驟B：(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲醇

將1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙烷甲酸甲酯(7.66g，38.3mmol，1.0當量)於THF(30mL)中的溶液冷卻至0℃。隨後逐滴添加LiAlH₄(1mol/L於THF中，76.6mL，76.6mmol，3.0當量)。在0℃攪拌0.5h之後，用Et₂O稀釋反應混合物且藉由逐滴添加H₂O(3mL)淬滅。此後，添加4N NaOH(水溶液，3mL)，接著添加H₂O(3×3mL)。過濾所得懸浮液且用EtOAc洗滌濾餅三次。分離濾液的有機層，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲醇(5.8g，88%產率)。

LC-MS：m/z 172.2(M+H)⁺

步驟C：2-(((1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲基)硫基)苯并[d]噻唑

將(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲醇(2g，11.6mmol，1.0當量)、苯并[d]噻唑-2-硫醇(2.24g，14.5mmol，1.25當量)以及PPh₃(3.8g，14.5mmol，1.25當量)溶解於無水THF(12mL)中。使溶液冷卻至-78℃且逐滴添加DIAD(2.93g，14.5mmol，1.25當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。此後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物2-(((1-((四氫-2H-哌喃-2-基) 氧基)環丙基)甲基)硫基)苯并[d]噻唑(3.03g，81%產率)。

LC-MS：m/z 322.1(M+H)⁺

步驟D：1-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)環丙醇

將2-(((1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲基)硫基)苯并[d]噻唑(3.03g，9.4mmol，1.0當量)溶解於DCM(10mL)中且添加m-CPBA(3.57g，20.7mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌溶液隔夜。將反應混合物連續用Na₂SO₃(水溶液)、飽和NaHCO₃(水溶液)及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，真空濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物1-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)環丙醇(1.4g，55%產率)。

LC-MS：m/z 270.0(M+H)⁺

步驟E：2-(((1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑

分子量：353.45

將1-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)環丙醇(1.4g，5.20mmol，1.0當量)溶解於DCM(2mL)中。隨後添加DHP(492mg，5.72mmol，1.1當量)及PPTS(261mg，1.04mmol，0.2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後移除DCM且向殘餘物中添加Et₂O及鹽水。分離有機層，經Na₂SO₄乾燥，濃縮且藉由管柱層析(PE/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體的2-(((1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑(839mg，45%產率)。LC-MS：m/z 354.1(M+H)⁺

步驟F：(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺

將2-(((1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑(839mg，2.37mmol，1.0當量)溶解於MeOH(4mL)中且添加K₂CO₃(492mg，3.56mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物1.5h。此後，添加另一批次的K₂CO₃(982mg，7.11mmol，3當量)及NH₂OSO₃(401mg，3.56mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後移除MeOH且將殘餘物溶解於H₂O中。用EtOAc萃取混合物三次。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，濃縮且經由管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化，得到呈無色油狀物的(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺(210mg，38%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：4.95(s,2H),4.56(dd,J=8.0Hz,J=2.4Hz,1H),3.97(dd,J=14.8Hz,J=1.6Hz,1H),3.90-3.94(m,1H),3.40-3.48(m,1H),2.84(d,J=14.8Hz,1H),1.74-1.78(m,2H),1.34-1.59(m,4H),1.09-1.05(m,1H),0.90-0.95(m,2H),0.60-0.67(m,1H)。

步驟G：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(69mg，0.15mmol，0.5當量)、(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺(71mg，0.30mmol，1.0當量)、CuI(57mg，0.30mmol，1.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(43mg，0.30mmol，1.0當量)以及K₂CO₃(68mg，0.45mmol， 1.5當量)於DMF(1mL)中的懸浮液攪拌2小時。將混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc萃取三次。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(PE/EtOAc=4/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺(40mg，44%產率)。

LC-MS：m/z 611.2(M+H)⁺

實例61：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-羥基環丙基)甲磺醯胺

將N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺(45mg，0.074mmol，1.0當量)溶解於DCM(1mL)中，且添加PPTS(19mg，0.037mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且藉由逆相急驟層析純化，得到呈白色固體的標題化合物(30mg，77%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.06(br,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),5.38(br.s,1H),3.57(s,6H),3.49(s,2H),3.35(q,J=7.2Hz,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H),0.57-0.60(m,2H),0.41-0.44(m,2H)。LC-MS：m/z 527.3(M+H)⁺

N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-1-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例15)為起始物質，藉由使用(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺來製備標題化合物(121mg，66%產率)。

LC-MS：m/z 611.0(M+H)⁺

實例62：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-1-(1-羥基環丙基)甲磺醯胺

按照實例61的相同製備方法來製備標題化合物(22mg，28%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.94-8.02(m,2H),7.81-7.92(m,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),6.82-6.89(m,3H),3.81(s,2H),3.58(s,6H),3.39(q,J =7.2Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),0.71(d,J=7.6Hz,4H)。LC-MS：m/z 527.3(M+H)⁺

步驟A：N-(2-溴-6-氯吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在0℃下向2-溴-6-氯吡啶-3-胺(2g，10mmol，1.0當量)於甲苯(30mL)中的溶液添加三甲基鋁(2mol/L於甲苯中，7.5mL，15mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物1小時之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(2g，10mmol，1.0當量)。在90℃下攪拌所得混合物16小時。用4N HCl(水溶液)淬滅混合物且用DCM(3×80mL)萃取。將萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。用MeOH洗滌殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(2-溴-6-氯吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2.3g，67%產率)。

LC-MS：m/z 355.0,357.0(M+H)⁺

步驟B：N-(6-氯-2-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將N-(2-溴-6-氯吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.2g，3.4mmol，1.0當量)、6-二甲氧基苯胺(516mg，3.4mmol，1.0當量)、Pd₂(dba)₃(616mg，0.7mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(578mg，1.4mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(1.4g，10mmol，3當量)於1.4-二噁烷(15mL)中的懸浮液攪拌2小時。用DCM(20mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物N-(6-氯-2-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1g，69%產率)。

LC-MS：m/z 429.1(M+H)⁺

步驟C：5-氯-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

向N-(6-氯-2-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(0.3g，0.7mmol，1.0當量)於AcOH(10mL)中的溶液添加1滴POCl₃(目錄)在120℃下經由微波輻射攪拌混合物2小時，接著冷卻至室溫。濾出沈澱物且用EtOAc/PE=1/2的混合物洗滌，得到呈白色固體的標題化合物5-氯-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(60mg，20%產率)。

LC-MS：m/z 411(M+H)⁺

實例63：N-(3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將5-氯-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(70mg，0.17mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(32mg，0.34mmol，3.0當量)、CuI(65mg，0.34mmol，3.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(48mg，0.34mmol，3.0當量)以及K₂CO₃(70mg，0.51mmol，3當量)於DMF(3mL)中的懸浮液攪拌10小時。用EtOAc(100mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。將濾液倒入水(150mL)中，接著用EtOAc(2×100mL)萃取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(用DCM/MeOH=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物N-(3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲磺醯胺(30mg，30%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.58(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=6.8Hz,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),3.55(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.31(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 470.1(M+H)⁺

步驟A：N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於0℃向3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(2g，6.97mmol，1.0當量)於甲苯(50mL)中的溶液逐滴添加Al(Me)₃(2mol/L於甲苯中，5.2mL，10.4mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物30min且在50℃下攪拌30min之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(1.36g，6.97mmol，1.0當量)。在50℃下攪拌混合物3小時。用1N HCl(100mL)淬滅反應混合物，接著用DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。將MeOH(50mL)添加至殘餘物中。濾出沈澱物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2.3g，76%產率)。

LC-MS：m/z 434.9,436.9,438.9(M+H)⁺

步驟B：N-(5-溴-6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.0g，2.3mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(351mg，2.3mmol，1.0當量)、Pd₂(dba)₃(420mg，0.46mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(530mg，0.52mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(632mg，4.6mmol，3.0當量)於1.4-二噁烷(15mL)中的懸浮液攪拌2小時。過濾混合物且濃縮濾液至乾燥。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=10/1至5/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(5-溴-6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(480mg，41%產率)。LC-MS：m/z 508.0,510.0(M+H)⁺

步驟C：6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在110℃下經由微波輻射將N-(5-溴-6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(400mg，0.78mmol，1.0當量)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且濾出沈澱物，得到呈黃色固體的標題化合物6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(220mg，57%產率)。

LC-MS：m/z 490.0,492.0(M+H)⁺

實例64：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於60℃經由微波輻射將6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(200mg，0.41mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(38mg，0.41mmol，1.0當量)、CuI(155mg，0.82mmol，3.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(116mg，0.82mmol，3.0當量)以及K₂CO₃(168mg，1.2mmol，3當量)於DMF(10mL)中的懸浮液攪拌1小時。用1N HCl(20mL)稀釋混合物且用EtOAc(2×50mL)萃取。合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(120mg，59%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.69(br.s,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),6.83-6.87(m,3H),3.57(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.12(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 505.0(M+H)⁺

步驟A：2-胺基-6-烯丙基吡嗪

在N₂環境下，於100℃將6-溴吡嗪-2-胺(1.0g，5.7mmol，1.0當量)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(1.9g，11.5mmol，3.0當量)、Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(470mg，0.57mmol，0.1當量)以及K₂CO₃(2.37g，1.72mmol，0.06當量)於THF/H₂O(15mL/1.5mL)中的懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物倒入H₂O(20mL)上且用EtOAc(3×20mL)萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌萃取物，經MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=6/1至2/1溶離))純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物2-胺基-6-烯丙基吡嗪(570ma，74% 產率)。LC-MS：m/z 136.2(M+H)⁺

步驟B：2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-烯丙基吡嗪

在0℃下向2-胺基-6-烯丙基吡嗪(1g，7.4mmol，1.0當量)於THF(30mL)中的溶液添加DMAP(181mg，1.48mmol，0.2當量)及Boc₂O(6.5g，29.6mmol,4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮反應溶液且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=40/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-烯丙基吡嗪(1.6g，64%產率)。LC-MS：m/z 336.4(M+H)⁺

步驟C：2-胺基-6-(環丙基甲基)吡嗪

在N₂壓力下，於0℃向Et₂Zn(9mL，17.9mmol，10.0當量)於DCM(100mL)中的溶液添加CH₂I₂(4.8g，17.9mmol，10.0當量)。在N₂壓力下於0℃攪拌所得混合物20min之後，添加2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-烯丙基吡嗪(600mg，1.79mmol，1.0當量)。在N₂壓力下，在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入NH₄Cl水溶液(50mL)上且用EtOAc(2×50mL)萃取。將萃取物經無水MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物2-胺基-6-(環丙基甲基)吡嗪(120mg，23%產率)。

LC-MS：m/z 150.2(M+H)⁺

步驟D：2-胺基-3,5-二溴-6-(環丙基甲基)吡嗪

在N₂壓力下，於0℃向2-胺基-6-(環丙基甲基)吡嗪(230 mg，1.5mmol，1.0當量)於THF(10mL)中的溶液添加NBS(1.1g，6.17mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。真空濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=40/1至20/1溶離))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的2-胺基-3,5-二溴-6-(環丙基甲基)吡嗪(240mg，49%產率)。

LC-MS：m/z 305.9,307.9,309.9(M+H)⁺

步驟E：N-(3,5-二溴-6-(環丙基甲基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於0℃向3,5-二溴-6-(環丙基甲基)吡嗪-2-胺(240mg，0.78mmol，1.0當量)於甲苯(5mL)中的溶液逐滴添加Al(Me)₃(2mol/L於甲苯中，0.6mL，1.17mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物20min且在50℃下攪拌30min之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(230mg，1.17mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌所得混合物4小時。用1N HCl(10mL)淬滅反應混合物，接著用DCM(2×30mL)萃取。合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=20/1溶離))純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物N-(3,5-二溴-6-(環丙基甲基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(320mg，89%產率)。

LC-MS：m/z 455.0,457.0,459.0(M+H)⁺

步驟F：N-(5-溴-6-(環丙基甲基)-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將N-(3,5-二溴-6-(環丙基甲基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(120mg，0.26mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(40mg，0.26mmol，1.0當量)、Pd₂(dba)₃(48mg，0.053mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(61mg，0.11mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(73mg，0.53mmol，3.0當量)於1.4-二噁烷(4mL)中的懸浮液攪拌2小時。過濾混合物且濃縮濾液至乾燥。藉由製備型TLC(PE/EtOAc=15/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物N-(5-溴-6-(環丙基甲基)-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(55mg，40%產率)

LC-MS：m/z 528.1,530.1(M+H)⁺

步驟G：6-溴-5-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在110℃下經由微波輻射將N-(5-溴-6-(環丙基甲基)-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(100mg，0.19mmol，1.0當量)於AcOH(5mL)中的溶液攪拌3小時。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(40mL)中且用NaHCO₃(水溶液，30mL)洗滌。有機相經無水MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC(100% DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物6-溴-5-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(80mg，83%產率)。

LC-MS：m/z 510.1,512.1(M+H)⁺

實例65：N-(5-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將6-溴-5-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(80mg，0.16mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(30mg，0.31mmol，2.0當量)、CuI(60mg，0.31mmol，3.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(45mg，0.31mmol，3.0當量)以及K₂CO₃(65mg，0.47mmol，3當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌2小時。用1N HCl(水溶液，20mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(55mg，67%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),3.56(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.83(d,J=7.2Hz,2H),1.23-1.30(m,1H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),0.46-0.50(m,2H),0.25-0.29(m,2H)。LC-MS：m/z 525.2(M+H)⁺

步驟A：6-(環丙基乙炔基)吡嗪-2-胺

在室溫下向6-溴吡嗪-2-胺(3.48g，20mmol，1.0當量)、乙炔基環丙烷(2.5mL，30mmol，1.5當量)、雙(三苯膦)氯化鈀(ii)(1.4g，2mmol，0.1當量)、Et₃N(8.3mL，60mmol，3當量)於THF(10mL)中的混合物添加碘化亞銅(380mg，2mmol，0.1當量)。在N₂環境下，將所得混合物在80℃在密封管中攪拌16小時。蒸發反應混合物且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=20/1至3/1溶離)純化殘餘物，得到呈棕色固體的標題化合物6-(環丙基乙炔基)吡嗪-2-胺(2.6g，82%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.79(s,1H),7.71(s,1H),6.51(s,2H),1.52-1.59(m,1H),0.89-0.94(m,2H),0.73-0.77(m,2H)。

步驟B：6-(2-環丙基乙基)吡嗪-2-胺

在室溫下向6-(環丙基乙炔基)吡嗪-2-胺(2.1g，6.8mmol，1.0當量)於THF(15mL)及MeOH(15mL)中的混合物添加10% Pd/C(400mg)。在室溫下在氫氣環境(70Psi)下攪拌所得混合物80小時。過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體的標題化合物6-(2-環丙基乙基)吡嗪-2-胺(1.5g，70%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.67(s,1H),7.57(s,1H),6.26(s,2H),2.56(t,J=8.8Hz,2H),1.47-1.60(m,2H),0.64-0.72(m,1H),0.35-0.43(m,2H),0.01-0.09(m,2H)。

步驟C：3,5-二溴-6-(2-環丙基乙基)吡嗪-2-胺

在室溫下向6-(2-環丙基乙基)吡嗪-2-胺(400mg，2.45mmol，1.0當量)於THF(10mL)中的混合物添加NBS(1.74g，9.80mmol，4當量)。在N₂環境下，在室溫下攪拌所得混合物3.5小時。將混合物用乙酸乙酯(70mL)稀釋，連續用Na₂SO₃(3mol/L，20mL)、水(35mL)以及鹽水(60mL)洗滌。經無水Na₂SO₄乾燥有機相且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=20/1至5/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物3,5-二溴-6-(2-環丙基乙基)吡嗪-2-胺(600mg，產率76%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：6.84(s,2H),2.69-2.73(m,2H),1.46-1.52(m,2H),0.63-0.77(m,1H),0.36-0.40(m,2H),0.01-0.09(m,2H)。

實例66：N-(5-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據實例65，步驟E至H，藉由使用步驟E中的3,5-二溴-6-(2-環丙基乙基)吡嗪-2-胺來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.20(s,1H),7.83-7.94(m,2H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),3.56(s,6H),3.39(q,J=7.2Hz,2H),3.10(s,3H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),1.66(dd,J=15.2,7.2Hz,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.79(m,1H),0.38-0.50(m,2H),0.09(q,J=5.2Hz,2H)。LC-MS：m/z 539.2(M+H)⁺

N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(實例1)為起始物質，藉由使用N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺來製備標題化合物(250mg，64%產率)。

LC-MS：m/z 591.2(M+H)⁺

步驟A：N-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

向N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(30mg，0.05mmol，1.0 當量)於DMF(2mL)中的溶液添加NaH(3.0mg，0.076mmol，1.5當量)。在N₂下於室溫攪拌混合物0.5小時之後，添加(溴甲基)環丙烷(14mg，0.1mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用H₂O(10mL)淬滅，用EtOAc(3×15mL)萃取。將萃取物用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC(PE/EtOAc=3/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(23mg，70%產率)。

LC-MS：m/z 567.3(M+H)⁺

實例67：N-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

在0℃下向N-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(20mg，0.03mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中的溶液添加TFA(18mg，0.15mmol，5當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥。藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(3mg，21%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.00(br.s,1H),7.85(s,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),3.61(s,6H),3.42-3.44(m,2H),3.13(d,J=6.8Hz,1H),1.01-1.09(m,4H),0.86-0.89(m,1H),0.49-0.53(m,2H),0.21-0.24(m,2H)。LC-MS：m/z 447.2(M+H)⁺

步驟A：2,4-二甲氧基-3-硝基吡啶

將2,4-二氯-3-硝基吡啶(10g，51.8mmol，1.0當量)溶解於MeOH中且將所述溶液冷卻至0℃。隨後逐滴添加NaOMe溶液(2mol/L於MeOH中，78mL，155.4mmol，3.0當量)。在60℃下攪拌2h之後，將反應溶液倒於冰上。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色固體的標題化合物2,4-二甲氧基-3-硝基吡啶(9.0g，94%產率)。粗產物未經純化即用於下一步驟中。

LC-MS：m/z 185.0(M+H)⁺

步驟B：2,4-二甲氧基吡啶-3-胺

將2,4-二甲氧基-3-硝基吡啶(9.0g，48.6mmol，1.0當量)溶解於MeOH及10% Pd/C(1.8g)中。在室溫下在50psi H₂環境下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且用MeOH(3×50mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈灰色固體的2,4-二甲氧基吡啶-3-胺(7.5g，99%產率)。粗產物直接用於下一步驟。

LC-MS：m/z 155.1(M+H)⁺

實例68：N-(1-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法E，藉由使用步驟A中的2,4-二甲氧基吡啶-3-胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.16(br.s,1H),8.26(s,1H),8.24(d,J=6.0Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=6.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),3.69(d,J=5.2Hz,6H),3.42(q,J=7.2Hz,2H),3.17(s,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 471.9(M+H)⁺

步驟A：吡嗪-2-基甲磺酸甲酯

經10min向吡嗪-2-基甲醇(3.0g，27.3mmol，1.0當量)及三乙胺(5.1g，50mmol，1.8當量)於DCM(20mL)中的混合物逐滴添加MsCl(5.72g，50mmol，1.8當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。隨後，用水稀釋混合物且用DCM(3×30mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物的標題化合物(假定100%產率)。粗化合物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z 189.0(M+H)⁺

步驟B：S-(吡嗪-2-基甲基)硫乙酸酯

向吡嗪-2-基甲磺酸甲酯(5.1g，27.3mmol，1.0當量)於丙酮(40mL)中的溶液一次性添加硫代乙酸鉀(4.7g，40.9mmol，1.5當量)，且在60℃下將所得混合物攪拌隔夜。隨後過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物S-(吡嗪-2-基甲基)硫乙酸酯(3.6g，在兩個步驟中79%產率)。LC-MS：m/z 169.0(M+H)⁺

步驟C：吡嗪-2-基甲硫醇

向S-(吡嗪-2-基甲基)硫乙酸酯(1.0g，5.95mmol，1.0當量)於THF(15mL)中的溶液添加含KOH(1.0g，17.8mmol，3當量)的水(50mL)。在室溫下攪拌混合物1h。用1N HCl(水溶液)酸化反應混合物且用DCM(3*15mL)萃取。合併的有機相直接用於下一步驟中。LC-MS：m/z 127.0(M+H)⁺

步驟D：吡嗪-2-基甲磺醯氯

在-20℃下，在快速攪拌下將次氯酸鈉(26.6mL，35.7mmol，6.0當量)逐滴添加至吡嗪-2-基甲硫醇(750mg，5.95mmol，1.0當量)於DCM(45mL)及1N HCl(35.7mL，35.7mmol，6.0當量)中的溶液。在添加完成之後，在-20℃下攪拌混合物2h。分離有機層且直接用於下一步驟中。

步驟E：吡嗪-2-基甲磺醯胺

在0℃下向嘧啶-2-磺醯氯於DCM(45mL)中的溶液添加NH₄OH(水溶液，34%，40mL)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1h。在真空下濃縮混合物且藉由矽膠層析(用DCM/MeOH=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的標題化合物吡嗪-2-基甲磺醯胺(180mg，在三個步驟中17%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.68-8.74(m,1H),8.63-8.68(m,1H),8.60-8.64(m,1H),7.04(s,2H),4.52(s,2H)。LC-MS：m/z 174.0(M+H)⁺

實例69：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4.5-b]吡嗪-6-基)-1-(吡嗪-2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用吡嗪-2-基甲磺醯胺來製備標題化合物(45mg，48%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.21(s,1H),8.59-8.62(m,1H),8.56-8.58(m,1H),8.46-8.50(m,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.83(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),4.93(s,2H),3.57(s,6H),3.40(q,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 549.2(M+H)⁺

步驟A：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)甲磺醯胺

將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(5.00g，29.9mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中的溶液冷卻至0℃。隨後，在0℃下將三乙胺(6.10g，8.38mL，59.8mmol，2.0當量)及甲磺醯氯(4.10g，35.9mmol，1.2當量)添加至溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入NaHCO₃飽和溶液(60mL)上且用DCM(60mL×2)萃取。將合併的有機層用0.5M HCl(水溶液，60mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體的N-(2,4-二甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(7.30g，99%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.17(d,J=8.0Hz,1 H),6.47(d,J=2.4Hz,1 H),6.44(dd,J=8.0,2.4Hz,1 H),5.00(t,J=6.4Hz,,1 H),4.24(d,J=6.4Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.80(s,3 H),2.73(s,3 H)。

步驟B：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺

將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(1.50g，6.10mmol，1.0當量)於無水THF(6mL)中的溶液冷卻至-78℃。在-78℃將n-BuLi(5.40mL，13.5mmol，2.5M於己烷中，2.2當量)逐滴添加至溶液。在-78℃攪拌所得混合物30分鐘之後，添加丙酮(1.10g，1.40mL，18.3mmol，3.0當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌10分鐘。隨後將混合物倒入NH₄Cl飽和溶液(30mL)上且用EtOAc(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(用PE/EtOAc=10/1至4/1溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(580mg，31%產率)。¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ：7.17(d,J=8.0Hz,1 H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),6.46(dd,J=8.0,2.4Hz,1 H),5.00(t,J=5.2Hz,1 H),4.24(d,J=6.0Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.81(s,3 H),3.35(s,1 H),3.01(s,2 H),1.32(s,6 H)。

步驟C：2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺

將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(380mg，1.25mmol)於DCM(10mL)中的溶液冷卻至0℃，並接著將TFA(0.5mL)添加至所述溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物且過濾。真空濃縮濾液。在室溫下將殘餘物於DCM/己烷(15mL/15mL)中攪拌1小時。隨後過濾所得混合物。用己烷洗滌濾餅，得到呈白色固體的2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(220mg，90%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：6.72(s,2 H),4.79(s,1 H),3.15(s,2 H),1.29(s,6 H)。

實例70：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用2-羥基-2-甲基丙烷-1-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.17(s,1 H),7.90(d,J=7.2Hz,1 H),7.82(t,J=7.6Hz,1 H),7.42(t,J=8.4Hz,1 H),6.83(d,J=8.4Hz,2 H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),3.58(s,6 H),3.35-3.41(m,4 H),1.18(s,6 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 529.2(M+H)⁺。

步驟A：4-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮

在0℃下向4-(羥基甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(600mg，4.20mmol，1.0當量)、苯并[d]噻唑-2-硫醇(912mg，5.50mmol，1.3當量)以及PPh₃(1.65g，6.30mmol，1.5當量)於無水THF(25mL)中的溶液添加DEAD(1.1g，6.3mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。真空濃縮混合物且藉由急驟層析(用DCM/MeOH=30/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的4-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(1.00g，86%產率)。LC-MS：m/z 293.1(M+H)⁺

步驟B：4-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮

向4-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(1.1g，3.8mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中的懸浮液添加m-CPBA(1.85g，9.1mmol，2.4當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物用Na₂SO₃水溶液、Na₂CO₃水溶液以及鹽水洗滌。真空濃縮有機相且藉由急驟層析(用DCM/MeOH=30/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(800mg，72%產率)。LC-MS：m/z 325.1(M+H)⁺

步驟C：(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)甲磺醯胺

向4-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(400 mg，1.2mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中的懸浮液添加K₂CO₃(840mg，6.10mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。隨後添加NH₂OSO₃H(330mg，2.9mmol，2.4當量)於H₂O(2mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。真空濃縮所得混合物，且藉由逆相製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至90/10溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)甲磺醯胺(190mg，75%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：6.97(s,2 H),3.24-3.28(m,2 H),2.94-3.06(m,2 H),2.79(s,3 H),2.44-2.50(m,1 H),2.32-2.34(m,1 H),2.00-2.12(m,2 H),1.58-1.62(m,1 H)。LC-MS：m/z 207.1(M+H)⁺

實例71：(S)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)甲磺醯胺來製備標題化合物，且藉由對掌性分離對其進行分離。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.41(s,1 H),8.12(d,J=7.2Hz,1 H),7.68(t,J=7.6Hz 1 H),7.46(s,1 H),7.38(t,J=7.6Hz,1 H),6.68-6.72(m,3 H),3.62(s,3 H),3.61(s,3 H),3.42(q,J=7.6Hz,2 H),3.38-3.22(m,4 H),2.93(s,3 H),2.52-2.46(m,2 H),2.16-2.10(m,1 H),1.98-2.02(m,1 H),1.22-1.26(m,1 H),1.07(t,J=7.6Hz,3 H)。LC-MS：m/z 582.2(M+H)⁺

實例72：(R)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)甲磺醯胺來製備標題化合物，且藉由對掌性分離對其進行分離。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.41(s,1 H),8.12(d,J=7.2Hz,1 H),7.68(t,J=7.6Hz 1 H),7.46(s,1 H),7.38(t,J=7.6Hz,1 H),6.68-6.72(m,3 H),3.62(s,3 H),3.61(s,3 H),3.42(q,J=7.6Hz,2 H),3.38-3.22(m,4 H),2.93(s,3 H),2.52-2.46(m,2 H),2.16-2.10(m,1 H),1.98-2.02(m,1 H),1.22-1.26(m,1 H),1.07(t,J=7.6Hz,3 H)。LC-MS：m/z 582.2(M+H)⁺

步驟A：吡咯啶-1-磺醯胺

向吡咯啶(3.30g，42.3mmol，1.0當量)於二噁烷(100mL)中的溶液添加硫二醯胺(10.0g，104mmol，2.5當量)。在110℃下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮反應混合物，在DCM中再漿化且過濾，得到呈白色固體的吡咯啶-1-磺醯胺(5.00g，71%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：6.62(s,2 H),3.08-3.10(m,4 H)1.78-1.80(m,4 H)。LC-MS：m/z 151.1(M+H)⁺

實例73：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡咯啶-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用吡咯啶-1-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.35(s,1 H),8.13(d,J=7.2Hz,1 H),7.65-7.69(m,1 H),7.36(t,J=8.4Hz,1 H),7.14(s,1 H),6.66-6.70(m,3 H),3.63(s,6 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),3.26-3.30(m,4 H),1.63-1.67(m,4 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 526.1(M+H)⁺

4-胺磺醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯

根據吡咯啶-1-磺醯胺的製備，藉由使用哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。LC-MS：m/z 266.1(M+H)⁺

4-(N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用4-胺磺醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。LC-MS：m/z 641.2(M+H)⁺

實例74：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)哌嗪-1-磺醯胺

在室溫下將4-(N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)胺磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(86.0mg，0.1mmol)於HCl/MeOH(4mol/L，2mL)中的溶液攪拌3小時。隨後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)哌嗪-1-磺醯胺的HCl鹽(51.0mg，70%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.19(s,1 H),8.16(s,1 H),7.90(d,J=7.6Hz,1 H),7.82(t,J=8.0Hz,1 H),7.42(t,J=8.4Hz,1 H),6.83(d,J=8.4Hz,2 H),6.75(d,J=8.0Hz,1 H),3.59(s,6 H),3.32-3.40(m,2 H),2.96-2.98(m,4 H),2.72-2.76(m,4 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 541.2(M+H)⁺

哌啶-1-磺醯胺

根據吡咯啶-1-磺醯胺的製備，藉由使用哌啶來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.42(s,2 H),3.15(t,J=5.2Hz,4 H),1.63-1.77(m,4 H),1.47-1.59(m,2 H)。

實例75：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用哌啶-1-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.43(s,1 H),8.12(d,J=7.2Hz,1 H),7.64-7.70(m,1 H),7.37(t,J=8.6Hz,1 H),6.95(s,1 H),6.64-6.72(m,3 H),3.63(s,6 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),3.18-3.12(m,4 H),1.53-1.45(m,4 H),1.45-1.38(m,2 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 540.2(M+H)⁺

實例76：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N',N'-二甲基硫醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用N,N-二甲基硫醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.89(s,1 H),8.24(s,1 H),7.96(d,J=8.0Hz,1 H),7.85(t,J=7.6Hz,1 H),7.43(t,J=8.4Hz,1 H),6.84(d,J=8.4Hz,2 H),6.81(dd,J=8.0,0.8Hz,1 H),3.59(s,6 H),3.38(t,J=7.2Hz,2 H),2.55(s,6 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 500.2(M+H)⁺

實例77：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N'-甲基-N'-環丙基硫醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用N-甲基-N-環丙基硫醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.04(br.s,1 H),8.21(s,1 H),7.93(d,J=7.2Hz,1 H),7.82(t,J=7.6Hz,1 H),7.40(t,J=8.4Hz,1 H),6.80(d,J=8.4Hz,2 H),6.77(d,J=8.0Hz,1 H),3.58(s,6 H),3.36(q,J=7.2Hz,2 H),2.55(s,3 H),2.21-2.29(m,1 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H),0.48-0.59(m,2 H),0.36-0.46(m,2 H)。LC-MS：m/z 526.2(M+H)⁺

實例78：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.13(s,1 H),8.48(d,J=4.0Hz,1 H),8.18(s,1 H),7.94-7.96(m,1 H),7.86(t,J=8.0Hz, 1 H),7.70-7.75(m,1 H),7.47(t,J=8.0Hz,1 H),7.29(dd,J=8.0,4.0Hz,1 H),6.87(d,J=8.0Hz,2 H),6.82-6.84(m,1 H),4.84(s,2 H),3.56(s,6 H),3.40(q,J=7.2Hz,2 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 566.2(M+H)⁺

實例79：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-氟嘧啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：8.63(s,2 H),8.19(s,1 H),7.89(d,J=7.2Hz,1 H),7.78(t,J=7.6Hz,1 H),7.45(t,J=8.4Hz,1 H),6.82(d,J=8.4Hz,2 H),6.76(dd,J=8.4,0.4Hz,1 H),4.95(s,2 H),3.62(s,6 H),3.48(q,J=7.2Hz,2 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 567.1(M+H)⁺

實例80：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.13(s,1 H),8.58(s,2 H),8.18(s,1 H),7.93(d,J=7.2Hz,1 H),7.85(t,J=7.8Hz 1 H), 7.44(t,J=8.4Hz,1 H),6.85(d,J=8.4Hz,2 H),6.81(d,J=8.0Hz,1 H),4.87(s,2 H),3.56(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),2.24(s,3 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 563.1(M+H)⁺

步驟A：反-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯

將3-側氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(1.05g，8.19mmol，1當量)溶解於無水THF(10mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加MeMgBr(3mol/L於二乙醚中)(8.2mL，24.6mmol，3當量)。在-20℃下攪拌混合物2小時。用NH₄Cl飽和溶液(10mL)淬滅反應物且用DCM(20mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮，且經由管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化，得到呈無色油狀物的反-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(410mg，36.7%產率)。LC-MS：m/z 145.1(M+H)⁺,127.1(M-OH)⁺

步驟B：反-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯

將反-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(410mg，2.84mmol，1當量)溶解於DCM(5mL)中。隨後添加二氫哌喃(239mg，3.41mmol，0.258mL，1.2當量)及4-甲苯磺酸吡啶鎓(142mg，0.568mmol，0.2當量)。在室溫下攪拌溶液4小時。混合物用20mL乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮，且經由管柱層析(用PE/EtOAc=20/1溶離)純化，得到呈澄清油狀物的反-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(240mg，37%產率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：4.68-4.70(m,1 H),3.85-3.91(m,1 H),3.61(s,3 H),3.39-3.44(m,1 H),2.59-2.68(m,1 H),2.41-2.49(m,2 H),2.07-2.16(m,2 H),1.55-1.84(m,6 H),1.35(s,3 H)。

步驟C：反-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲醇

將反-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(240mg，1.05mmol，1當量)於無水THF(5mL)中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加2.1mL LiAlH₄溶液(1moL/L於THF中，2.10mmol，2當量)。在0℃下攪拌混合物2小時。用1mL水淬滅反應物且用DCM(5mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮，且經由管柱層析(用PE/EtOAc=2/1溶離)純化，得到呈無色油狀物的反-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲醇(120mg，57%產率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：4.62-4.64(m,1 H),3.86-3.91(m,1 H),3.56(d,J=5.6Hz,2 H),3.37-3.42(m,1 H),1.78-2.15(m,9 H),1.59-1.6(m,2 H),1.34(s,3 H)。

步驟D：反-2-(((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲基)硫基)苯并[d]噻唑

將反-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲醇(120mg，0.599mmol，1當量)、苯并[d]噻唑-2-硫醇(120mg，0.719mmol，1.2當量)以及PPh₃(188mg，0.719mmol，1.2當量)溶解於無水THF(5mL)中，且冷卻至-78℃。隨後逐滴添加DIAD(145mg，0.142mL，0.719mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且經由管柱層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化，得到呈無色油狀物的反-2-(((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲基)硫基)苯并[d]噻唑(150mg，72%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.79(d,J=7.6Hz,1 H),7.68(dd,J=8.0,0.8Hz,1 H),7.34(td,J=8.4,1.2Hz,1 H),7.22(td,J=8.0,1.2Hz,1 H),4.55-4.64(m,1 H),3.85-3.90(m,1 H),3.36-3.41(m,3 H),2.24-2.32(m,1 H),2.01-2.18(m,3 H),1.91-1.98(m,1 H),1.72-1.82(m,1 H),1.58-1.63(m,1 H),1.42-1.46(m,4 H),1.32(s,3 H)

步驟E：反-3-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)-1-甲基環丁-1-醇

將反-2-(((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲基)硫基)苯并[d]噻唑(150mg，0.429mmol，1當量)溶解於DCM(10mL)中，且部分添加m-CPBA(190mg，85%純度，0.944mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜且用DCM(10mL)稀釋，用Na₂S2O₃飽和溶液、NaHCO₃飽和溶液、鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮，且經由管柱層析(用PE/EtOAc=4/1溶離)純化，得到呈白色固體的反-3-((苯并[d] 噻唑-2-基磺醯基)甲基)-1-甲基環丁-1-醇(100mg，78%產率)。LC-MS：m/z 298.1(M+H)⁺

步驟F：反-2-(((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑

向反-3-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)-1-甲基環丁-1-醇(420mg，1.41mmol，1當量)於DCM(5mL)中的溶液添加二氫哌喃(225mg，2.68mmol，1.9當量)及PPTS(67.3mg，0.268mmol，0.19當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用EtOAc(20mL)稀釋混合物且用鹽水洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，濃縮，且經由管柱層析(用PE/EtOAc=5/1溶離)純化，得到呈白色固體的反-2-(((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑(180mg，34%產率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：8.15(d,J=8.4Hz,1 H),7.95(d,J=7.6Hz,1 H),7.51-7.60(m,2 H),4.49-4.56(m,1 H),3.79-3.84(m,1 H),3.60(d,J=7.6Hz,2 H),3.31-3.36(m,1 H),2.39-2.48(m,2 H),2.05-2.14(m,3 H),1.90-1.95(m,1 H),1.51-1.70(m,5 H),1.29(s,3 H)。

步驟G：反-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲磺醯胺

將反-2-(((3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲基)磺醯基)苯并[d]噻唑(2.80g，7.34mmol，1.0當量)溶解於MeOH(20mL)中，且添加K₂CO₃(1.53g，11.1mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5h。濃縮混合物，用H₂O(40mL)稀釋且用EtOAc(20mL)洗滌。在真空中冷凍乾燥水相，得到白色至黃色固體。將固體懸浮於MeOH(8mL)中且添加 K₂CO₃(3.04g，22.0mmol，3.0當量)。將NH₂OSO₃H(1.07g，9.54mmol，1.3當量)溶解於H₂O(7mL)中且緩慢添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後移除MeOH且用DCM(20mL×3)萃取反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，濃縮，且經由管柱層析(用PE/EtOAc=2/1溶離)來純化，得到呈淡黃色油狀物的反-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲磺醯胺(1.14g，59%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.55-4.64(m,3 H),3.85-3.89(m,1 H),3.36-3.42(m,1 H),3.20(d,J=7.2Hz,2 H),3.31-3.36(m,1 H),2.08-2.26(m,3 H),1.97-2.02(m,1 H),1.73-1.82(m,1 H),1.58-1.63(m,1 H),1.44-1.46(m,4 H),1.35(s,3 H)。

步驟H：反-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-((1r,3r)-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用反-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲磺醯胺來製備標題化合物。LC-MS：m/z 639.2(M+H)⁺

步驟I：反-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲磺醯胺(實例81)

在室溫下將反-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-((1r,3r)-3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丁基)甲磺醯胺(150mg，0.235mmol)於HCOOH(5mL)中的溶液攪拌隔夜。真空濃縮混合物，且藉由製備型TLC(用DCM/MeOH=20/1溶離)及逆相製備型HPLC(用包含0.1% HCOOH的CH₃CN/H2O=5/95至95/5溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的反-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲磺醯胺(62.0mg，47%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.50(s,1 H),8.13(d,J=7.2Hz,1 H),7.69(t,J=7.6Hz,1 H),7.40(t,J=8.4Hz,1 H),6.96(s,1 H),6.69-6.72(m,3 H),3.62(s,6 H),3.39-3.45(m,4 H),2.25-2.37(m,3 H),1.76-1.85(m,2 H),1.34(s,3 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 555.2(M+H)⁺

步驟A：丁-2-炔-1-磺酸鈉

在室溫下向Na₂SO₃(947mg，7.5mmol，1.0當量)於H₂O(10mL)中的溶液添加1-溴丁-2-炔(1.0g，7.5mmol，1.0當量)。在20℃下攪拌混合物0.5小時。在60℃下攪拌混合物1.5小時且在減壓下蒸發至乾燥，得到呈白色固體的粗丁-2-炔-1-磺酸鈉鹽(1.95g，粗產物)。LC-MS：m/z 156.9(M+H)⁺

步驟B：丁-2-炔-1-磺醯胺

在N₂下，於0℃向丁-2-炔-1-磺酸鈉鹽(200mg粗產物，0.77mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中的懸浮液添加(COCl)₂(163mg，1.28mmol，1.7當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。在0℃下將混合物添加至NH₄OH(5mL)於丙酮(5mL)中的溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時。在真空下濃縮混合物。將殘餘物在EtOAc(20mL)中攪拌5分鐘且過濾。真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=3/1)純化新殘餘物，得到呈白色固體的丁-2-炔-1-磺醯胺(58.0mg，57%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.04(s,2 H),3.91(q,J=2.4Hz,2 H),1.84(t,J=2.4Hz,3 H)。

實例82：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)丁-2-炔-1-磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用丁-2-炔-1-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.62(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.18(s,1H),6.68-6.71(m,3H),4.09(q,J=2.4Hz,2H),3.62(s,6H),3.43(q,J=7.2Hz,2H),1.71(t,J=2.4Hz,3H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 509.2(M+H)⁺

實例83：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法C步驟D，以6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-甲基吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.42(s,1 H),8.29(s,1 H),8.10(d,J=7.6Hz,1 H),7.67(dd,J=8.4,7.6Hz,1 H),7.37-7.47(m,2 H),7.24(d,J=8.0Hz,1 H),6.64-6.74(m,3H),4.66(s,2 H),3.59(s,6 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),2.23(s,3 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 562.2(M+H)⁺

實例84：N-(1-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

標題化合物為藉由對掌性分離獲得的實例68的滯轉異構體。任意指定絕對組態。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.53(s,1 H),8.21(d,J=6.0Hz,1 H),8.16(d,J=7.2Hz,1 H),7.71(t,J=8.0Hz,1 H),7.00(s,1 H),6.78-6.70(m,2 H),3.81(s,3 H),3.72(s,3 H),3.54-3.38(m,2 H),3.19(s,3 H),1.14(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 472.1(M+H)⁺

實例85：N-(1-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

標題化合物為藉由對掌性分離獲得的實例68的滯轉異構體。任意指定絕對組態。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.56(s,1 H),8.25(d,J=5.6Hz,1 H),8.19(d,J=7.6Hz,1 H),7.72(t,J=8.0Hz,1 H),7.13(s,1 H),6.81-6.72(m,2 H),3.87(s,3 H),3.75(s,3 H),3.54-3.39(m,2 H),3.20(s,3 H),1.15(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 472.1(M+H)⁺

方法I

步驟A：6-乙基吡嗪-2-胺

在N₂環境下，於0℃向6-氯吡嗪-2-胺(10.0g，77.2mmol，1.0當量)及Ni(dppp)Cl₂(4.18g，7.72mmol，0.1當量)於無水二噁烷(80mL)中的混合物添加Et₂Zn(2mol/L於己烷中，77.0mL，154mmol，2.0當量)。使反應混合物回流隔夜。用MeOH淬滅反應物且真空濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與鹽水之間。有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(用PE/EtOAc=2/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的6-乙基吡嗪-2-胺(3.57g，37%產率)。LC-MS：m/z 124.1(M+H)⁺

步驟B：3,5-二溴-6-乙基吡嗪-2-胺

在0℃下6-乙基吡嗪-2-胺(3.57g，29.0mmol，1.0當量)於THF(50mL)中的混合物添加NBS(20.7g，116mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋且用Na₂SO₃飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物3,5-二溴-6-乙基吡嗪-2-胺(6.65g，82%產率)。LC-MS：m/z 279.8,281.8,283.8(M+H)⁺

步驟C：N-(3,5-二溴-6-乙基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下於0℃向3,5-二溴-6-乙基吡嗪-2-胺(6.65g，23.7mmol，1.0當量)於甲苯(100mL)中的溶液逐滴添加AlMe₃(2mol/L於甲苯中，17.8mL，35.5mmol，1.50當量)。在將混合物在0℃攪拌30分鐘及在80℃攪拌30分鐘之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(6.00g，30.8mmol，1.3當量)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。用1N HCl水溶液淬滅反應混合物且用DCM(200mL×2)萃取。合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。將殘餘物於MeOH(30mL)中攪拌30min。過濾混合物及濾餅，得到呈白色固體的N-(3,5-二溴-6-乙基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(7.87g，77%產率)。LC-MS：m/z 428.5,430.5,432.5(M+H)⁺

步驟D：N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)-6-乙基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(3,5-二溴-6-乙基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.00g，2.33mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(536mg，3.50mmol，1.5當量)、Pd₂(dba)₃(213mg，0.233mmol，0.1當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(270mg，0.466mmol，0.2當量)以及K₂CO₃(805mg，5.83mmol，2.5當量)於1.4-二噁烷(10mL)中的懸浮液攪拌2小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)-6-乙基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(630mg，54%產率)。LC-MS：m/z 501.6,503.5(M+H)⁺

步驟E：6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在120℃下經由微波輻射將N-(5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)-6-乙基吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(330mg，0.660mmol)於AcOH(12mL)中的溶液攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和Na₂CO₃中且用DCM萃取。有機相經無水MgSO₄乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE=1/2洗滌殘餘物，得到呈黃色固體的6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(520mg，81%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z 484.0,486.0(M+H)⁺

步驟F：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例86)

在N₂環境下，於110℃經由微波輻射將6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，0.21mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(80.0mg，0.840mmol，4.0當量)、CuI(80.0mg，0.420mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(60.0mg，0.420mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(87.0mg，0.630mmol，3.0當量)於DMF(4mL)中的懸浮液攪拌2小時。用DCM(10mL)稀釋混合物且過濾。濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(46.9mg，46%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.15(d,J=7.6Hz,1 H),7.68(t,J=7.6Hz,1 H),7.36(t,J=8.4Hz,1 H),6.78(s,1 H),6.73-6.64(m,3 H),3.61(s,6 H),3.43(q,J=6.8Hz,2 H),3.23(s,3 H),2.91(q,J=7.6Hz,2 H),1.45(t,J=7.6Hz,3 H),1.07(t,J=6.8Hz,3 H)。LC-MS：m/z 499.1(M+H)⁺

實例87：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法I，藉由使用6-甲基吡嗪-2-胺代替步驟B中的6- 乙基吡嗪-2-胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.67(t,J=7.6cHz,1 H),7.35(t,J=8.4Hz,1 H),6.71(d,J=10.0Hz,2 H),6.67(d,J=8.4Hz,2 H),3.61(s,6 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),3.23(s,3 H),2.66(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 485.1(M+H)⁺

步驟A：(環丁基甲基)溴化鎂

向Mg(1.60g，67.5mmol，1.5當量)及I₂(三片)於THF(40mL)中的溶液添加(溴甲基)環丁烷(1.10mL，12.0mmol，0.25當量)。將混合物加熱以起始反應物。隨後添加(溴甲基)環丁烷(3.5mL，33mmol，0.75當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物直接用於下一步驟。

步驟B：(6-(環丁基甲基)吡嗪-2-基)-雙-胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向(6-氯吡嗪-2-基)-雙-胺基甲酸第三丁酯(5.00g，15.0mmol，1當量)及Fe(acac)₃(265mg，0.750mmol，0.05當量)於NMP/THF(5mL/50mL)中的溶液添加上一個步驟的(環丁基甲基)溴化鎂溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物且過濾。藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化有機相，得到呈白色固體的(6-(環丁基甲基)吡嗪-2-基)-雙-胺基甲酸第三丁酯(2.40g，53%產率)。LC-MS：m/z 364.2(M+H)⁺

步驟C：6-(環丁基甲基)吡嗪-2-胺

在0℃下向(6-(環丁基甲基)吡嗪-2-基)-雙-胺基甲酸第三丁酯(2.00g，7.60mmol，1.0當量)於MeOH(40mL)中的懸浮液添加HCl/二噁烷(4mol/L，20mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物，隨後用EtOAc稀釋且用4N NaHCO₃水溶液洗滌。濃縮有機相且藉由急驟層析(PE/EtOAc=1/1)純化，得到呈白色固體的6-(環丁基甲基)吡嗪-2-胺(770mg，77%產率)。LC-MS：m/z 164.1(M+H)⁺

實例88：N-(5-(環丁基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法I，藉由使用6-(環丁基甲基)吡嗪-2-胺代替步驟B中的6-乙基吡嗪-2-胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.12(d,J=7.2Hz,1 H),7.67(t,J=8.4Hz,1 H),7.35(t,J=8.4Hz,1 H),6.84(s,1 H),6.66-6.69(m,3 H),3.60(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),3.24(s,3 H),2.92-3.02(m,3 H),2.16-2.20(m,2 H),1.80-1.92(m,4 H),1.06(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 539.2(M+H)⁺

步驟A：2-氯-6-環丙氧基吡嗪

在0℃下向環丙醇(3.84g，66.2mmol，1.5當量)於THF(80mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中2.64g，66.2mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物15分鐘。添加2,6-二氯吡嗪(6.57g，44.1mmol， 1.0當量)的溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著使其升溫至環境溫度，並再攪拌1小時。藉由添加NH₄Cl飽和溶液(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物2-氯-6-環丙氧基吡嗪(6.19g，82%產率)¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.11(s,1 H),8.04(s,1 H),4.23(tt,J=6.4,3.2Hz,1 H),0.81-0.72(m,4 H)。LC-MS：m/z 171.0(M+H)⁺

步驟B：6-環丙氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-胺

將2-氯-6-環丙氧基吡嗪(2.00g，11.8mmol，1.0當量)於PMBNH₂(10mL)中溶液裝入密封管中。在160℃下經由微波照射攪拌混合物2小時。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化混合物，得到呈黃色固體的標題化合物6-環丙氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-胺(2.67g，83%產率)。LC-MS：m/z 272.1(M+H)⁺

步驟C：6-環丙氧基吡嗪-2-胺

在60℃下將6-環丙氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-胺(2.67g，9.90mmol，1.0當量)於TFA(50mL)中的溶液攪拌隔夜。在真空下蒸餾出溶劑。將殘餘物再溶解於DCM(50mL)中且用NaHCO₃飽和溶液(50mL×3)洗滌。將有機層經Na₂SO₄乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物6-環丙氧基吡嗪-2-胺(1.46g，97%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.48(s,1 H),7.36(s,1 H),6.37(s,2 H),4.10(tt,J=6.4,3.2Hz,1 H),0.78- 0.68(m,2 H),0.71-0.61(m,2 H)。LC-MS：m/z 152.1(M+H)⁺

實例89：N-(5-環丙氧基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法I，藉由使用6-環丙氧基吡嗪-2-胺代替步驟B中的6-乙基吡嗪-2-胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.30(s,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.32-4.45(m,1H),3.56(s,6H),3.37(q,J=7.2Hz,2H),3.09(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H),0.89-0.75(m,4H)。LC-MS：m/z 527.2(M+H)⁺

方法J

步驟A：N-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

將6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(500mg，2.60mmol，1.0當量)與3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(530mg，2.60mmol，1.0當量)於甲苯的混合物冷卻至0℃且逐滴添加AlMe₃(2.0mol/L於甲苯中，1.95mL,1.5當量)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。用NH₄Cl飽和溶液淬滅混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(500mg，55%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.94(s,1 H),8.50(s,1 H),7.99(d,J=7.6Hz,1 H),7.68-7.82(m,1 H),7.07-7.27(m,1 H),4.52(q,J=7.2Hz,2 H),1.40(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 357.7(M+H)⁺

在N₂環境下，於110℃將N-(3-溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(500mg，1.40mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(430mg，2.80mmol，2.0當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(162mg，0.28mmol，0.2當量)、Pd₂(dba)₃(128mg，0.140mmol，0.1當量)、第三丁醇鉀(297mg，2.80mmol，2.0當量)於甲苯(10mL)中的混合物攪拌16小時。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟管柱層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的N-(6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(80.0mg，13%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：10.11(s,1 H),8.40(s,1 H),8.02(s,1 H),7.92(d,J=7.2Hz,1 H),7.77(t,J=8.8Hz,1 H),7.13(t,J=8.4Hz,1 H),6.97(d,J=8.0Hz,1 H),6.65(d,J=8.4Hz,2 H),4.48(q,J=7.2Hz,2 H),3.82(s,6 H), 1.46-1.52(m,3 H)。LC-MS：m/z 429.7(M+H)⁺

步驟C：5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(ANPA-0002825)

在120℃下經由微波輻射將N-N-(6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(280mg，0.560mmol，1.0當量)於AcOH(2mL)中的溶液攪拌1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物用乙醚洗滌，過濾且乾燥，得到呈白色固體的標題化合物5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(200mg，75%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.27(s,1 H),8.13-8.20(m,1 H),7.69(t,J=8.4Hz,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),6.65-6.77(m,3 H),3.62(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),1.09(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 411.7(M+H)⁺

步驟D：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)嗎啉-4-磺醯胺 (實例90)

在N₂環境下，於135℃經由微波輻射將5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(42.0mg，0.1mmol，1.0當量)、嗎啉-4-磺醯胺(34.0mg，0.2mmol，2.0當量)、CuI(38.0mg，0.2mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(29.0mg，0.2mmol,2.0當量)以及K₂CO₃(42.0mg，0.3mmol，3當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌6小時。用1N HCOOH水溶液(30mL)淬滅反應物，且用EtOAc(3×60mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至90/10溶離)純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)嗎啉-4-磺醯胺(17.0mg，32%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.91(s,1 H),8.12(s,1 H),7.99(d,J=7.2Hz,1 H),7.86(t,J=7.6Hz,1 H),7.46(t,J=8.4Hz,1 H),6.85(d,J=8.4Hz,2 H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),3.62-3.70(m,4 H),3.58(s,6 H),3.40(q,J=6.8Hz,2 H),3.27-3.32(m,4 H),1.04(t,J=6.8Hz,3 H)。LC-MS：m/z 542.0(M+H)⁺

實例91：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法J步驟D，以5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.05(br.s,1 H),8.64(s,2 H),8.01(d,J=7.2Hz,1 H),7.94(br.s,1 H),7.87(t,J=8.0Hz,1 H),7.47(t,J=8.4Hz,1 H),6.83-6.89(m,3 H),5.12(s,2 H),3.60(s,6 H),3.40(q,J=7.2Hz,2 H),2.26(s,3 H),1.04(t,J=6.8Hz,3 H)。LC-MS：m/z 563.3(M+H)⁺

實例92：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)環丙烷磺醯胺

根據方法J步驟D，以5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用環丙烷磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.42(s,1 H),8.12(d,J=7.2Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.67(t,J=8.0Hz,1 H),7.38(t,J=8.4Hz,1 H),6.68-6.72(m,3 H),3.62(s,6 H),3.44(q,J=8.0Hz,2 H),2.93-2.98(m,1 H),1.28-1.32(m,2 H),1.04-1.11(m,5 H)。LC-MS：m/z 497.2(M+H)⁺

步驟A：3-((N-(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

在N₂下，於-70℃向N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-甲磺醯胺(500mg，2.04mmol，1.0當量)於THF(4mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5mL，2.5mol/L於THF中，6.25mmol，3.1當量)。在-70℃下攪拌反應混合物1小時，且接著逐滴添加溶解於THF(4mL)中的3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(699mg，4.08mmol，2.0當量)。在處於70℃ 1小時之後，使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物用5mL MeOH淬滅，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(用EtOAc/PE=2/3溶離)純化，得到呈淺黃色固體的3-((N-(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(520mg，61%產率)。LC-MS：m/z 417.1(M+H)⁺

步驟B：(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺

向3-((N-(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(470mg，1.10mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將其過濾，且將濾餅再溶解於甲醇中，過濾且在真空下濃縮濾液，得到呈白色固體的(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺TFA鹽(100mg，54%產率)。LC-MS：m/z 167.0(M+H)⁺

步驟C：(3-羥基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺

在0℃下向(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺(100mg，0.600mmol，1.0當量)於甲醇(10mL)中的溶液添加三乙胺(242mg，2.40mmol，4.0當量)及二碳酸二第三丁酯(137mg，0.630mmol，1.05當量)。在40℃下攪拌混合物隔夜。在真空下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(用DCM/MeOH=40/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的(3-羥基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺(80.0mg，47%產率)。LC-MS：m/z 267.1(M+H)⁺

步驟D：3-((N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)胺磺醯基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

在N₂環境下，於110℃經由微波輻射將(3-羥基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺(80.0mg，0.300mmol，1.0當量)、5-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(273mg，0.600mmol，2.0當量)、CuI(114mg，0.600mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(85.3mg，0.600mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(124mg，0.900mmol，3.0當量)於DMF(2mL)中的溶液攪拌2小時。將混合物用DCM(20mL)稀釋，用甲酸(2mL)酸化且用DCM(20mL×2)萃取。真空濃縮有機相且藉由急驟層析(用DCM/MeOH=40/1溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體的3-((N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)胺磺醯基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(70.0mg，36%產率)。LC-MS：m/z 642.1(M+H)+

步驟E：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-1-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺(實例93)

在室溫下將3-((N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)胺磺醯基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(70.0mg，0.109mmol)於AcOH(5mL)中的溶液攪拌隔夜。用氫氧化銨將反應混合物調節至pH=7至8且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-1-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺(20.0mg，34%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.31(d,J=11.2Hz,2H),3.79(d,J=11.2Hz,2H),3.61(s,2H),3.57(s,6H),3.37(d,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 542.1(M+H)⁺

方法K

步驟A：N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於0℃向3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(2.00g，6.97mmol，1.0當量)於無水甲苯(50mL)中的溶液逐滴添加Al(Me)₃(2mol/L於甲苯中，5.20mL，10.4mmol，1.5當量)。在將混合物在0℃下攪拌30分鐘及在50℃攪拌30分鐘之後，添加6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(1.36g，6.97mmol，1.0當量)。在50℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物用1N HCl溶液(100mL)淬滅，接著用DCM(50mL×2)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。使殘餘物在MeOH(50mL)中再漿化。過濾混合物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2.30g，76%產率)。LC-MS：m/z 434.9,436.9,438.9(M+H)⁺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.00g，2.30mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(351mg，2.30mmol，1.0當量)、Pd₂(dba)₃(420mg，0.460mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(530mg，0.520mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(632mg，4.60mmol，3.0當量)於1.4-二噁烷(15mL)中的懸浮液攪拌2小時。過濾混合物且濃縮濾液至乾燥。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=10/1至5/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-溴-6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(480mg，41%產率)。LC-MS：m/z 508.0,510.0(M+H)⁺

在110℃下經由微波輻射將N-(5-溴-6-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(400mg，0.780mmol，1.0當量)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且濾出沈澱物，得到呈黃色固體的標題化合物6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(220mg，57%產率)。LC-MS：m/z 490.0, 492.0(M+H)⁺

步驟D：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例64)

在N₂環境下，於100℃將6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(200mg，0.410mmol,1.0當量)、甲磺醯胺(38.0mg，0.410mmol，1.0當量)、CuI(155mg，0.820mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(116mg，0.820mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(168mg，1.23mmol，3.0當量)於DMF(10mL)中的懸浮液攪拌2小時。用1N HCl溶液(20mL)稀釋混合物且用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(120mg，59%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.69(br.s,1 H),7.94(d,J=7.2Hz,1 H),7.87(t,J=8.0Hz,1 H),7.46(t,J=8.4Hz,1 H),6.83-6.87(m,3 H),3.57(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),3.12(s,3 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 505.0(M+H)⁺

步驟A：2-(氯甲基)-3-氟吡啶

在0℃下向(3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.80g，13.8mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中的溶液逐滴添加SOCl₂(2.50mL，35.0mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用NaHCO₃飽和水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(用PE/EtOAc=5/1溶離)純化殘餘物，得到2-(氯甲基)-3-氟吡啶(1.33g，66%產率)。LC-MS：m/z 146.0,148.0(M+H)⁺

步驟B：S-((3-氟吡啶-2-基)甲基)硫乙酸酯

向2-(氯甲基)-3-氟吡啶(1.00g，6.70mmol，1.0當量)於丙酮(20mL)中的溶液一次性添加硫乙酸鉀(918mg，8.00mmol，1.2當量)。使所得混合物回流隔夜。經由短矽膠管柱過濾反應混合物。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析(用PE/EtOAc=5/1溶離)純化殘餘物，得到S-((3-氟吡啶-2-基)甲基)硫乙酸酯(1.00g，81%產率)。LC-MS：m/z 186.0(M+H)⁺

步驟C：(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺

在-20℃下將次氯酸鈉(9%水溶液)(12.0mL，16.2mmol，6.0當量)逐滴添加至S-((3-氟吡啶-2-基)甲基)硫乙酸酯(500mg，2.70mmol，1.0當量)於DCM(17mL)及1N HCl溶液(16.2mL，16.2mmol，6.0當量)的劇烈攪拌溶液。添加完成後，在-20℃下攪拌混合物1小時。隨後在-20℃下使NH₃(氣體)鼓泡進入混合物中，持續10分鐘。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。在真空下濃縮混合物。藉由矽膠層析(用DCM/MeOH=25/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺(250mg，49%產率)。LC-MS：m/z 191.0(M+H)⁺

實例94：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.97(s,1 H),8.39(d,J=4.0Hz,1 H),7.97(d,J=8.0Hz,1 H),7.89(t,J=8.0Hz,1 H),7.70-7.75(m,1 H),7.43-7.50(m,2 H),6.84-6.87(m,3 H),4.89(s,2 H),3.56(s,6 H),3.40(q,J=8.0Hz,2 H),1.02(t,J=8.0Hz,3 H)。LC-MS：m/z 600.1(M+H)⁺

吡啶-2-基甲磺醯胺

根據(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺的製備，藉由使用步驟A處的(2-(氯甲基)吡啶來製備吡啶-2-基甲磺醯胺。LC-MS：/m/z 173.0(M+H)⁺

實例95：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用吡啶-2-基甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.51(d,J=4.0Hz,1 H),7.94(d,J=7.2Hz,1 H),7.86(t,J=8.0Hz,1 H),7.76-7.72(m,1 H),7.46(t,J=8.8Hz,1 H),7.34-7.30(m,1 H),7.08(d,J=7.6Hz,1 H),6.82-6.87(m,3 H),4.71(s,2 H),3.55(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 582.1(M+H)⁺

(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺的製備，藉由使用步驟A處的(5-氟吡啶-2-基)甲醇來製備(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺。LC-MS：m/z 191.0(M+H)⁺

實例96：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.91(s,1 H),8.53(d,J=2.4Hz,1 H),7.98(d,J=8.0Hz,1 H),7.88(t,J=8.0Hz,1 H),7.70-7.75(m,1 H),7.48(d,J=8.0Hz,1 H),7.19(dd,J=12.0,4.0Hz,1 H),6.85-6.89(m,3 H),4.79(s,2 H),3.57(s,6 H),3.40(q,J=8.0Hz,2 H),1.02(t,J=8.0Hz,3 H)。LC-MS：m/z 600.1(M+H)⁺

實例97：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丙烷磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用環丙烷磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.66(s,1 H),7.96(d,J=7.6Hz,1 H),7.87(t,J=7.6Hz,1 H),7.48(t,J=8.4Hz,1 H),6.85-6.89(m,3 H),3.57(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),2.71-2.76(m,1 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H),0.91-0.95(m,2 H),0.81-0.85(m,2 H)。LC-MS：m/z 531.1(M+H)⁺

嗎啉-4-磺醯胺

根據吡咯啶-1-磺醯胺的製備，藉由使用嗎啉來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：6.82(s,2 H),3.61-3.68(m,4 H),2.89-2.94(m,4 H)。

實例98：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嗎啉-4-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用嗎啉-4-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.60(s,1 H),7.99 (d,J=8.0Hz,1 H),7.87(t,J=7.6Hz,1 H),7.47(t,J=8.4Hz,1 H),6.48-6.89(m,3 H),3.60(s,6 H),3.35-3.42(m,6 H),2.90(t,J=4.4Hz,4 H),1.02(t,J=6.8Hz,3 H)。LC-MS：m/z 576.1,578.2(M+H)⁺

步驟A：5-氟吡啶-2-硫醇

在-78℃向2-溴-5-氟吡啶(3.00g，17.0mmol，1.0當量)於無水甲苯(2mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(7.48mL，2.5mol/L於己烷中，18.7mmol，1.1當量)於無水甲苯(38mL)中的溶液。在-78℃下攪拌反應混合物5分鐘。將硫能力(0.550g，17.0mmol，1.0當量)添加至溶液，並接著使所得混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。用H₂O(1mL)淬滅反應混合物且用HCl(1N)調節pH至3.0。用DCM(25mL×3)萃取所得混合物。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=2/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物5-氟吡啶-2-硫醇(700mg，32%產率)。LC-MS：m/z 130.0(M+H)⁺

步驟B：5-氟吡啶-2-磺醯氯

在0℃下將次氯酸鈉(9%水溶液)(10mL，20.1mmol，3.7當量)逐滴添加至5-氟吡啶-2-硫醇(0.700g，5.40mmol，1.0當量)於DCM(20mL)及1N HCl溶液(20.1mL，20.1mmol，3.7當量)中的快速攪拌溶液。添加完成之後，在0℃下攪拌混合物30分鐘。分離有機層且直接用於下一步驟。

步驟C：5-氟吡啶-2-磺醯胺

在0℃下將5-氟吡啶-2-磺醯氯於DCM(20mL)中的溶液添加至NH₄OH(水溶液，34%，15mL)中，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。在真空下濃縮混合物且藉由矽膠層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈橙色固體的5-氟吡啶-2-磺醯胺(170mg，在兩個步驟中18%產率)。LC-MS：m/z 177.0(M+H)⁺

實例99：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-5-氟吡啶-2-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用5-氟吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.57(d,J=2.4Hz,1 H),7.93(d,J=7.2Hz,1 H),7.83(t,J=8.0Hz,1 H),7.45-7.58(m,3 H),6.84(dd,J=10.0,8.4Hz,3 H),3.51(s,6 H),3.33(q,J=7.2Hz,3 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 586.1(M+H)⁺

實例100：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(2-氟-4-甲基苯基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.92(s,1 H),7.99(dd,J=7.2,0.4Hz,1 H),7.89(t,J=7.6Hz,1 H),7.48(t,J=8.4Hz,1 H),7.04(d,J=11.2Hz,1 H),6.97-7.00(m,2 H),6.88(d,J=8.4,2 H),6.87(dd,J=8.0,0.4Hz,1 H),4.64(s,2 H),3.57(s,6 H),3.40(d,J=7.2Hz,2 H),2.31(s,3 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 613.1(M+H)⁺

實例101：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用5-甲基吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.60(br.s,1H),8.38(s,1 H),7.92(d,J=7.2Hz,1 H),7.83(d,J=7.6Hz,1 H),7.56(t,J=8.4Hz,1 H),7.40(d,J=8.0Hz,1 H),7.31(d,J=8.0Hz,1 H),6.88(d,J=8.4Hz,2 H),6.82(d,J=8.0Hz,1 H),3.50(s,6 H),3.34(q,J=7.2Hz,2 H),2.35(s,3 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 582.1(M+H)⁺

實例102：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.66(s,1 H),8.36-8.61(m,1 H),7.87(d,J=7.2Hz,1 H),7.80(t,J=7.6Hz,1 H),7.52(t,J=8.4Hz,2 H),7.40(d,J=8.0Hz,2 H),6.86(d,J=8.4Hz,2 H),6.77(d,J=8.0Hz,1 H),3.50(s,6 H),3.33(q,J=7.2Hz,2 H),1.00(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 568.1(M+H)⁺

步驟A：4-(氟甲基)苯磺醯胺

在N₂下，於80℃將4-甲基苯磺醯胺(1.71g，10.0mmol，1.0當量)、AgNO₃(340mg，2.00mmol,0.2當量)、Na₂S₂O₈(11.9g，50.0mmol，5當量)以及氟試劑(14.2g，40.0mmol，4當量)於CH₃CN(75mL)及H₂O(75mL)中的混合物攪拌5小時。用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/Et₃N=100/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物4-(氟甲基)苯磺醯胺(0.61g，84%純度，27%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.91-7.83(m,2 H),7.63-7.55(m,2 H),7.40(s,2 H),5.52(d,J=47.2Hz,2 H)。LC-MS：m/z 190.0(M+H)⁺

實例103：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-(氟甲基)苯磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使4-(氟甲基)苯磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.25(s,1 H),7.92(d,J=7.2Hz,1 H),7.83(t,J=8.0Hz,1 H),7.68-7.52(m,3 H),7.27(d,J=8.0Hz,2 H),6.98(d,J=8.4Hz,2 H),6.82(d,J=8.4Hz,1 H),5.47(d,J=48.0Hz,2 H),3.54(s,6 H),3.38(q,J=7.2Hz,2 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 599.1(M+H)⁺

實例104：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-3-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用吡啶-3-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.76-8.84(m,1 H),8.64-8.75(m,1 H),7.94(d,J=7.2Hz,1 H),7.85(t,J=7.6Hz,1 H),7.79(dt,J=8.0,2.0Hz,1 H),7.60(t,J=8.4Hz,1 H),7.21-7.33(m,1 H),6.96(d,J=8.4Hz,2 H),6.84(d,J=8.0Hz,1 H),3.56(s,6 H),3.38(q,J=7.2Hz,2 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 568.2(M+H)⁺

實例105：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-氟嘧啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.55(s,2 H),8.06(d,J=7.2Hz,1 H),7.68(t,J=7.6Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.38(t,J=8.4Hz,1 H),6.70(d,J=8.0Hz,1 H),6.67(d,J=8.4Hz,2 H),4.99(s,2 H),3.59(s,6 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),1.06(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 601.1(M+H)⁺

步驟A：4-(羥基甲基)苯磺醯胺

在0℃下向4-胺磺醯基苯甲酸(5.00g，25.0mmol，1.0當量)於THF(250mL)中的溶液逐滴添加B₂H₆(100mL，1mol/L於THF中，100mmol，4當量)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。使混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌18小時。接著將混合物冷卻至0℃且逐滴添加50mL MeOH。回流1h之後，將2mol/L HCl(50mL)添加至溶液中且使反應混合物再回流30min。在真空下濃縮混合物且藉由矽膠層析(用DCM/MeOH=100/8溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的4-(羥基甲基)苯磺醯胺(3.12g，67%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.77(d,J=8.4Hz,2 H),7.48(d,J=8.4Hz,2 H),7.29(s,2 H),5.37(t,J=5.6Hz,1 H),4.57(d,J=5.6Hz,2 H)。LC-MS：m/z 188.0(M+H)⁺

步驟B：4-甲醯基苯磺醯胺

在80℃下將4-(羥基甲基)苯磺醯胺(1.00g，5.35mmol，1.0當量)及戴斯-馬丁高碘烷(3.40g，8.02mmol，1.5當量)於CH₃CN(40mL)中的混合物攪拌2小時。隨後添加NaHCO₃水溶液及Na₂S₂O₃水溶液。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的4-甲醯基苯磺醯胺(820mg，83%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.10(s,1 H),8.10(d,J=8.4Hz,2 H),8.03(d,J=8.4Hz,2 H),7.60(s,2 H)。LC-MS：m/z 186.0(M+H)⁺

步驟C：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-甲醯基苯磺醯胺

根據方法K步驟D，藉由使用4-甲醯基苯磺醯胺來製備N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-甲醯基苯磺醯胺。LC-MS：m/z 595.1(M+H)⁺

實例106：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-(二氟甲基)苯磺醯胺

在-78℃下將DAST(5.60×10^-6L，0.042mmol，2.5當量)添加至N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-甲醯基苯磺醯胺(10.0mg，0.017mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中的經攪拌溶液。接著移除冷卻浴。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。添加額外部分的DAST(5.60×10^-6L，0.042mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空下濃縮混合物且藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5溶離溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-(二氟甲基)苯磺醯胺(2.5mg，24%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.40(s,1 H),7.93(d,J=7.2Hz,1 H),7.84(t,J=7.6Hz,1 H),7.73-7.53(m,3 H),7.45(d,J=8.0Hz,2 H),7.10(t,J=55.2Hz,1 H),6.97(d,J=8.4Hz,2 H),6.83(d,J=8.0Hz,1 H),3.53(s,6 H),3.40(q,J=7.2Hz,2 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 617.1(M+H)⁺

實例107：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6- 乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(3-氟-4-甲基苯基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.00(d,J=7.2Hz,1 H),7.92-7.86(m,1 H),7.49(t,J=8.4Hz,1 H),7.23(t,J=8.0Hz,1 H),7.04-6.67(m,5 H),4.58(s,2 H),3.59(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),2.21(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 613.1(M+H)⁺

實例108：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(4-氟苯基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.12(d,J=6.8Hz,1 H),7.70(t,J=8.0Hz 1 H),7.42(t,J=8.4Hz,1 H),7.17(s,1 H),7.08-7.15(m,2 H),6.96-7.03(m,2 H),6.67-6.76(m,3 H),4.61(s,2 H),3.63(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 599.1(M+H)⁺

實例109：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用嘧啶-2-基甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.70(d,J=4.8Hz,2 H),8.06(dd,J=7.6,0.8Hz,1 H),7.68(td,J=7.6,0.8Hz,1 H),7.51(s,1 H),7.36(t,J=8.4Hz,1 H),7.25-7.26(m,1 H),6.70(dd,J=8.4,0.8Hz,1 H),6.67(d,J=8.4Hz,2 H),4.99(s,2 H),3.59(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),1.06(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 583.1(M+H)⁺

實例110：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)丁-2-炔-1-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用丁-2-炔-1-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.20(br.s,1H),7.96(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),6.84-6.90(m,3H),4.30(d,J=2.0Hz,2H),3.58(s,6H),3.41(d,J=7.2Hz,2H),1.79(t,J=2.0Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z 543.2(M+H)⁺

實例111：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.11(d,J=7.2Hz,1 H),7.69(t,J=8.0Hz,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),7.29(s,1 H),6.66-6.76(m,3 H),3.95-4.04(m,2 H),3.74-3.86(m,1 H),3.63(s,6 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),3.04(td,J=11.2,3.2Hz,2 H),1.81-1.98(m,4 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 575.1(M+H)⁺

實例112：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N'-甲基-N'-環丙基硫醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用N-甲基-N-環丙基硫醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.56(s,1 H),7.98(d,J=7.2Hz,1 H),7.86(t,J=8.0Hz,1 H),7.43(t,J=8.4Hz,1 H),6.85(d,J=8.4Hz,2 H及1 H),3.59(s,6 H),3.36(q,J=7.2Hz,2 H),2.52(s,3 H),2.24-2.31(m,1 H),1.02(t,J=7.2Hz,3 H),0.48-0.58(m,2 H),0.30-0.40(m,2H)。LC-MS：m/z 560.2(M+H)⁺

N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(1-((四氫-2H- 哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺來製備N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環丙基)甲磺醯胺。LC-MS：m/z 645.2(M+H)⁺

實例113：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并]4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(1-羥基環丙基)甲磺醯胺

根據合成實例81的步驟I來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.47(br.s,1 H),7.93(d,J=7.2Hz,1 H),7.85(t,J=7.6Hz,1 H),7.45(t,J=8.4Hz,1 H),6.81-6.86(m,3 H),5.32(br.s,1 H),3.57(s,6 H),3.46(s,2 H),3.37(q,J=7.2Hz,2 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H),0.59(t,J=4.8Hz,2 H),0.33-0.36(m,2 H)。LC-MS：m/z 561.0(M+H)⁺

實例114：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.86(s,1 H),8.63(s,2 H),7.96(d,J=6.8Hz,1 H),7.88(t,J=7.6Hz,1 H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),6.78-6.90(m,3H),4.87(s,2 H),3.51(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),2.26(s,3 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 597.1(M+H)⁺

實例115：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲磺醯胺

根據實例81，使用步驟H中的6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.09(dd,J=7.2,0.8Hz,1 H),7.68(t,J=7.6Hz,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),7.31(s,1 H),6.69-6.72(m,3 H),3.63(s,6 H),3.54(d,J=7.2Hz,2 H),3.42(q,J=7.2Hz,2 H),2.22-2.33(m,3 H),1.65-1.71(m,2 H),1.35(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 589.1(M+H)⁺

實例116：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-4-羥基哌啶-1-磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用4-羥基哌啶-1-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.13(d,J=7.2Hz,1 H),7.68(t,J=8.0Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.37(t,J=8.4Hz,1 H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),3.60-3.64(m,7 H),3.40(q,J=7.2Hz,2 H),3.28-3.36(m,2 H),2.80-2.90(m,2 H),1.68-1.71(m,2 H),1.39-1.48(m,2 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 589.9(M+H)⁺

步驟A：3,5-二甲氧基異菸鹼腈

向3,5-二氯異菸鹼腈(10.0g，57.8mmol，1.0當量)於MeOH(100mL)中的溶液添加MeONa(43.0mL，5.4mol/L於MeOH中，231mmol，4.0當量)。使混合物回流4小時。藉由添加H₂O(5mL)淬滅反應物，且在真空下濃縮。藉由H₂O洗滌殘餘物，在真空下乾燥，得到呈白色固體的標題化合物3,5-二甲氧基異菸鹼腈(8.88g，94%產率)。LC-MS：m/z 165.1(M+H)⁺

步驟B：3,5-二甲氧基異菸鹼酸

在120℃下將3,5-二甲氧基異菸鹼腈(8.88g，54.1mmol，1.0當量)於H₂SO₄(8mol/L於H₂O中，120mL)中的溶液攪拌6小時。所得混合物直接用於下一步驟。LC-MS：m/z 184.1(M+H)⁺

步驟C：3,5-二甲氧基異菸鹼酸甲酯

將MeOH(50mL)添加至步驟B的溶液中。使混合物回流隔夜。使用1N NaOH水溶液將混合物的pH調節至8。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。將合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的3,5-二甲氧基異菸鹼酸甲酯(5.50g，在兩個步驟中52%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.20(s,2 H),3.90(s,6 H),3.81(s,3 H)。LC-MS：m/z 198.1(M+H)⁺

步驟D：3,5-二甲氧基異菸鹼酸

向3,5-二甲氧基異菸鹼酸甲酯(5.50g，28.0mmol，1.0當量)於THF(20mL)及H₂O(10mL)中的溶液添加NaOH(2.24g，56.0mmol，2.0當量)。在50℃下攪拌混合物隔夜。添加10mL HCl溶液(5.6mol/L於H₂O中，56.0mmol，2.0當量)，且在真空下濃縮混合物。殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS：m/z 184.1(M+H)⁺

步驟E：3,5-二甲氧基吡啶-4-胺

在N₂下向3,5-二甲氧基異菸鹼酸(5.12g，28.0mmol，1當量)於50mL THF中的溶液添加Et₃N(12.7g，126mmol，17.4mL,4.5當量)及DPPA(11.6g，42.0mmol，1.5當量)。在N₂下於70℃攪拌混合物2小時，且隨後添加H₂O(10mL)。攪拌反應混合物隔夜。用DCM(50mL×3)萃取所得混合物。將合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的3,5-二甲氧基吡啶-4-胺(2.46g，在兩個步驟中57%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.76(s,2 H),5.13(s,2 H),3.82 (s,6H)。LC-MS：m/z 155.1(M+H)⁺

實例117：N-(5-氯-1-(3,5-二甲氧基吡啶4-基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法K步驟B，以N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用3,5-二甲氧基吡啶-4-胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.21(s,2 H),8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.72(t,J=8.0Hz,1 H),7.52(s,1 H),6.75(d,J=8.4Hz,1 H),3.76(s,6 H),3.36(q,J=7.2Hz,2 H),3.24(s,3 H),1.10(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 506.1(M+H)⁺

實例118：N-(5-氯-1-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丙烷磺醯胺

根據方法K，以N-(3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺為起始物質，藉由使用步驟B中的3,5-二甲氧基吡啶-4-胺及步驟D中的環丙烷磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.20(s,2 H),8.11(d,J=7.6Hz,1 H),7.71(t,J=7.6Hz,1 H),6.74(d,J=8.3Hz,1 H),3.75(s,6 H),3.36(q,J=7.2Hz,2 H),2.69(tt,J=8.4,4.8Hz,1 H),1.21(dd,J=4.8,2.4Hz,2 H),1.11(t,J=7.2Hz,3 H),0.88(h,J=5.6Hz,2 H)。LC-MS：m/z 532.1(M+H)⁺

方法L

步驟A：6-乙氧基吡啶甲酸

向6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(2.60g，13.3mmol，1.0當量)於EtOH(30mL)中的溶液添加氫氧化鈉溶液(1mol/L，40.0mL，40.0mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化至pH=2且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO₄乾燥，且真空濃縮，得到呈白色固體的標題化合物6-乙氧基吡啶甲酸(2.20g，100%產率)。

步驟B：6-乙氧基吡啶甲醯氯

在氬氣環境下，於0℃向6-乙氧基吡啶甲酸(20.0g，120mmol，1.0當量)及C₂O₂Cl₂(23.3g，180mmol，1.5當量)於DCM(100mL)中的溶液逐滴添加6滴DMF。在0℃下攪拌所得混合物2小時。濃縮混合物，得到粗產物，其直接用於下一步驟。

步驟C：N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在0℃下向4-溴-6-氯吡嗪-3-胺(25.1g，120mmol，1.0當量)於THF(200mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中)(14.4g，360mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在0℃下向以上混合物中逐滴添加含6-乙氧基吡啶甲醯氯(22.2g，120mmol，1.0當量)的DCM(30mL)且隨後在室溫下攪拌混合物隔夜。用NH₄Cl飽和溶液淬滅混合物。用DCM(100mL×3)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(29.5g，69%產率)。LC-MS：m/z 356.9,358.9(M+H)⁺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.07g，3.00mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(688mg，4.50mmol，1.5當量)、Pd₂(dba)₃(275mg，0.300mmol，0.1當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(695mg，1.20mmol,0.4當量)以及K₂CO₃(828mg，6.0mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(15mL)中的懸浮液攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(用PE/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(800mg，62%產率)。 LC-MS：m/z 430.1(M+H)⁺

在120℃下經由微波輻射將N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(110mg，0.250mmol)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌2小時。在將反應混合物冷卻至室溫之後，濾出淡黃色沈澱物且用EtOAc/PE=1/2(5mL×2)沖洗，得到呈淡黃色固體的氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(70.0mg，67%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.05(dd,J=7.6,0.8Hz,1 H),7.93(dd,J=8.4,7.6Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.50(t,J=8.4Hz,1 H),6.93(dd,J=8.4,0.8Hz,1 H),6.89(d,J=8.4Hz,2 H),3.60(s,6 H),3.40(q,J=7.2Hz,2 H),1.04(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 412.1(M+H)⁺

步驟F：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(實例21)

在N₂環境下，於130℃經由微波輻射將氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(48.0mg，0.120mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(22.0mg，0.230mmol，2.0當量)、CuI(44.0mg，0.230mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(33.0mg，0.230mmol,2.0 當量)以及K₂CO₃(49.7mg，0.36mmol，3當量)於DMF(2mL)中的懸浮液攪拌1.5小時。用水(10mL)稀釋反應溶液且用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=100/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(30.0mg，55%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.78(s,1 H),8.01(dd,J=7.6,0.8Hz,1 H),7.91(t,J=8.0Hz,1 H),7.50(t,J=8.4Hz,1 H),6.85-6.97(m,4 H),3.61(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),3.22(s,3 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 471.1(M+H)⁺

實例119：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)環丙烷磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用環丙烷磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.11(dd,J=7.2,0.8Hz,1 H),7.71(dd,J=8.4,7.2Hz,1 H),7.38(t,J=8.4Hz,1 H),6.91(s,1 H),6.77(dd,J=8.4,0.8Hz,1 H),6.66(d,J=8.4Hz,2 H),3.64(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),2.55-2.59(m,1 H),1.19-1.21(m,2 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H),0.95-0.98(m,2 H)。LC-MS：m/z 497.1(M+H)⁺

實例120：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)-5-氟吡啶-2-磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用5-氟吡啶-2-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.13-8.83(m,2 H),8.11(d,J=7.2Hz,1 H),7.73(t,J=8.0Hz,1 H),7.57(t,J=7.6Hz,1 H),7.38(t,J=8.4Hz,1 H),6.80-6.93(m,1 H),6.79(d,J=8.0Hz,1 H),6.65(d,J=8.4Hz,2 H),3.63(s,6 H),3.38(q,J=7.2Hz,2 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 552.1(M+H)⁺

實例121：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)嗎啉-4-磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用嗎啉-4-磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：11.89(br.s,1 H),8.09(d,J=7.2Hz,1 H),7.71(t,J=7.6Hz,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),6.78(d,J=8.0Hz,1 H),6.74(s,1 H),6.67(d,J=8.4Hz,2 H),3.73(t,J=4.8Hz,4 H),3.65(s,6 H),3.38(q,J=7.2Hz,2 H),3.20(t,J=4.8Hz,4 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 542.2(M+H)⁺

實例122：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用(4-氟苯基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.05(br.s,2 H),6.95-6.86(m,3 H),6.77(br.s,1 H),4.59(br.s,2 H),3.60(s,6 H),3.38(q,J=7.2Hz,2 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 565.1(M+H)⁺

(5-氯吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據(3-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺的製備，藉由使用步驟A處的(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備5-氯吡啶-2-基)甲磺醯胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.61(d,J=2.4Hz,1 H),7.98(dd,J=8.0Hz,2.8Hz,1 H),7.52(d,J=8.0Hz,1 H),6.95(s,2 H),4.45(s,2 H)。LC-MS：m/z 207.0(M+H)⁺

實例123：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氯基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用(5-氯吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.43(s,1 H),8.08(d, J=7.2Hz,1 H),7.71(t,J=8.0Hz,1 H),7.63(d,J=8.4Hz,1 H),7.54(d,J=8.0Hz,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),6.78(d,J=8.0Hz,2 H),6.66(d,J=8.4Hz,2 H),4.56(s,2 H),3.65(s,6 H),3.40(q,J=7.2Hz,2 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 582.2(M+H)⁺

實例124：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用(5-甲基吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：12.46(br.s,1 H),8.24(s,1 H),7.99(d,J=7.2Hz,1 H),7.91(t,J=8.0Hz,1 H),7.43-7.56(m,2 H),7.33(d,J=8.0Hz,1 H),6.92(d,J=7.6Hz,1 H),6.91(d,J=8.4Hz,2 H),6.89(s,1 H),4.68(s,2 H),3.61(s,6 H),3.38(q,J=7.2Hz,2 H),2.22(s,3 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 562.2(M+H)⁺

實例125：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)-1-(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用(5-氟吡啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.31(br.s,1 H),8.08 (d,J=7.6Hz,1 H),7.71(t,J=8.0Hz,1 H),7.52-7.67(m,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),7.30-7.36(m,1 H),6.78(d,J=8.0Hz,1 H),6.79(s,1 H),6.66(d,J=8.4Hz,2 H),4.60(s,2 H),3.65(s,6 H),3.38(q,J=8.0Hz,2 H),1.08(t,J=8.0Hz,3 H)。LC-MS：m/z 566.2(M+H)⁺

實例126：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.52(s,2 H),7.99(d,J=7.2Hz,1 H),7.91(t,J=8.0Hz,1 H),7.51(t,J=8.4Hz,1 H),6.90-6.93(m,4 H),4.80(br.s,2 H),3.61(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),2.20(s,3 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 563.2(M+H)⁺

實例127：N-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡嗪-3-基)-1-(嘧啶-2-基)甲磺醯胺

根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用嘧啶-2-基甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.72(d,J=4.4Hz,2 H),8.08(d,J=7.2Hz,1 H),7.71(t,J=8.0Hz,1 H),7.39(t,J=8.4Hz,1 H),7.20 (t,J=4.4Hz,1 H),6.92(s,1 H),6.77(,J=8.0Hz,1 H),6.67(d,J=8.4Hz,2 H),4.80(s,2 H),3.65(s,6 H),3.39(q,J=7.2Hz,2 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 549.2(M+H)⁺

實例128：N-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡嗪-3-基)-1-(3-羥基-3-甲基環丁基)甲磺醯胺

根據實例81，使用步驟H中的氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪來製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.03(d,J=7.2Hz,1 H),7.65(t,J=7.2Hz,1 H),7.32(t,J=8.4Hz,1 H),6.77(s,1 H),6.72(d,J=8.0Hz,1 H),6.60(d,J=8.8Hz,2 H),3.58(s,6 H),3.31(q,J=7.2Hz,2 H),3.20(d,J=7.2Hz,2 H),2.24-2.28(m,3 H),1.82-1.87(m,2 H),1.30(s,3 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 555.1(M+H)⁺

實例129：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)-1-(5-羥基嘧啶-2-基)甲磺醯胺

標題化合物是根據方法L步驟F，以氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪為起始物質，藉由使用(5-氟嘧啶-2-基)甲磺醯胺製備的副產物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.26(s,2 H),8.00(s,2 H),7.66-7.70(m,1 H),7.14(t,J=8.4Hz,1 H),6.69-6.77(m, 2 H),5.98(d,J=8.0Hz,1 H),5.27(br.s,1 H),3.91(s,3 H),3.73(q,J=6.8Hz,2 H),3.38-3.42(m,1 H),3.18(s,3 H),3.06-3.10(m,1 H),1.03(t,J=6.8Hz,3 H)。LC-MS：m/z 565.1(M+H)⁺

步驟A：5-甲基呋喃-2-碳醯氯

在0℃下向5-甲基呋喃-2-羧酸(1.50g，11.9mmol，1.0當量)及乙二醯氯(3.00g，23.8mmol，2.0當量)於DCM(20mL)中的溶液添加DMF(0.1mL)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物，得到5-甲基呋喃-2-碳醯氯，其直接用於下一步驟。

步驟B：N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺

在0℃下向4-溴-6-氯吡嗪-3-胺(2.40g，11.9mmol，1.0當量)於THF(20mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中)(857mg，34.8mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物1小時，且隨後逐滴添加5-甲基呋喃-2-碳醯氯於DCM(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應混合物且用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用EtOAc/PE=2/3溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(2.20g，58%產率)。LC-MS：m/z 315.9,317.9(M+H)⁺

步驟C：N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將N-(4-溴-6-氯吡嗪-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(1.20g，3.80mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(583mg，3.80mmol，1.0當量)、Pd(OAc)₂(170mg，0.760mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(880mg，1.50mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(1.05g，7.60mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(10mL)中的懸浮液攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(EtOAc/PE=1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(330mg，22%產率)。LC-MS：m/z 389.1,391.1(M+H)⁺

步驟D：氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(5-甲基呋喃-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪

在120℃下經由微波輻射將N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-3-基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(300mg，0.770mmol)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌2小時。在將反應溶液冷卻至室溫之後，濾出淡黃色沈澱物且藉由(用DCM/MeOH=100/1溶離)沖洗，得到呈淡黃色固體的氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(5-甲基呋喃-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(200mg，70%產率)。LC-MS：m/z 371.1(M+H)⁺

步驟E：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(5-甲基呋喃-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(實例130)

在N₂環境下，於140℃經由微波輻射將氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(5-甲基呋喃-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(200mg，0.540mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(102mg，1.08mmol，2.0當量)、CuI(103mg，0.540mmol，1.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(77.0mg，0.540mmol，1.0當量)以及K₂CO₃(224mg，1.62mmol，3.0當量)於DMF(10mL)中的懸浮液攪拌4小時。用水(50mL)稀釋反應溶液且用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(5-甲基呋喃-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(70.0mg，30%產率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.66(t,J=8.4Hz,1 H),6.99(d,J=8.4Hz,2 H),6.91(s,1 H),6.39(d,J=3.6Hz,1 H),6.28-6.33(m,1 H),3.69(s,6 H),3.13(s,3 H),2.30(s,3 H)。LC-MS：m/z 430.0(M+H)⁺

方法M

步驟A：N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)乙醯胺

向化合物3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(12.4g，60mmol，1.0當量)於無水THF(100mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中，7.20g，180mmol，3.0當量)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。隨後向混合物中逐滴添加乙酸酐(6.80mL，72.0mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。用1N HCl(200mL)淬滅混合物且用EtOAc(300mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)乙醯胺(10.0mg，67%產率)。LC-MS：m/z 249.9,251.9(M+H)⁺

步驟B：N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)乙醯胺

在N₂環境下，於110℃將N-(3-溴-5-氯吡嗪-2-基)乙醯胺(11.5g，46.4mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(7.10g，46.4mmol，1.0當量)、Pd(OAc)₂(2.10g，9.28mmol，0.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8.06g，13.9mmol，0.3當量)以及K₂CO₃(12.8g，92.8mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(80mL)中的懸浮液攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=2/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)乙醯胺(4.48g，30%產率)。LC-MS：m/z 323.1(M+H)⁺

步驟C：6-氯-N2-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2,3-二胺

在100℃下使N-(5-氯-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)乙醯胺(1.70g，5.30mmol，1.0當量)及濃HCl(20mL)於EtOH(30mL)中的混合物回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用2N NaOH水溶液鹼化至pH=8至9。用EtOAc(80mL×3)萃取混合物。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的6-氯-N2-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2,3-二胺(1.10g，74%產率)。LC-MS：m/z 281.0(M+H)⁺

步驟D：6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在氮氣環境下，於100℃將6-氯-N²-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2,3-二胺(500mg，1.78mmol，1.0當量)及5-甲基呋喃-2-羧酸(1.12g，8.90mmol，5.0當量)於POCl₃(10mL)中的混合物攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。將殘餘物再溶解於DCM中，用1mol/L NaOH水溶液鹼化至pH=6。分離有機相，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體的6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，15%產率)。LC-MS：m/z 371.1(M+H)⁺

步驟E：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例131)

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，0.270mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(128mg，1.35mmol，5.0當量)、CuI(102mg，0.540mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(76.0mg，0.540mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(111mg，0.810mmol，3當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌2小時。將混合物用H₂O(20mL)稀釋，用HCOOH調節至pH=5，接著用DCM(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至90/10，包含0.1% HCOOH溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(45.0mg，39%產率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.68(br.s,1 H),8.23(s,1 H),7.60(t,J=8.4Hz,1 H),6.94(d,J=8.4Hz,2 H),6.19-6.26(m,2 H),3.65(s,6 H),3.15(s,3 H),2.29(s,3 H)。LC-MS：m/z 430.0(M+H)⁺

實例132：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

根據方法M步驟D，以6-氯-N2-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2,3-二胺為起始物質，藉由使用5-甲基菸鹼酸來製備標題化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.06(s,1 H),8.49(d,J=1.6Hz,1 H),8.39(d,J=1.6Hz,1 H),8.30(s,1 H),7.87-7.83(m,1 H),7.55(t,J=8.4Hz,1 H),6.89(d,J=8.4Hz,2 H),3.61(s,6 H),3.21(s,3 H),2.29(s,3 H)。LC-MS：m/z 441.0(M+H)⁺

實例133：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)環丙烷磺醯胺

根據方法M，藉由使用步驟D中的5-甲基菸鹼酸及步驟E中的環丙烷磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.05(s,1 H),8.48(d,J=1.6Hz,1 H),8.41(d,J=1.6Hz,1 H),8.31(s,1H),7.86(s,1 H),7.56(t,J=8.4Hz,1 H),6.90(d,J=8.4Hz,2 H),3.62(s,6 H),2.76-2.82(m,1 H),2.29(s,3 H),0.99-0.83(m,4 H)。LC-MS：m/z 467.0(M+H)⁺

步驟A：6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-硫醇

向6-氯-N₂-(2,6-二甲氧基苯基)吡嗪-2,3-二胺(1.12g，4mmol，1.0當量)於無水THF(50mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中，1.60g，40.0mmol，10.0當量)。在N₂環境下，於0℃攪拌所得混合物0.5小時。隨後在0℃下添加二(1H-咪唑并1-1-基)甲硫酮(1.42g，8.00mmol，2.0當量)。隨後使所得混合物在65℃下回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用2N HCl水溶液調節至pH=5至6。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-硫醇(1.0g，77%產率)。LC-MS：m/z 323.1(M+H)⁺

步驟B：6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在N₂環境下，於0℃向6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-硫醇(1.40g，4.30mmol，1.0當量)及K₂CO₃(1.80g，12.9mmol，3.0當量)於無水THF(20mL)中的混合物添加CH₃I(3.10g，21.5mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物2h。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/2溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(110g，75%產率)。LC-MS：m/z 337.0,339.0(M+H)⁺

步驟C：6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在0℃下將化合物6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(1.18g，3.50mmol，1.0當量)及m-CPBA(85%純度)(1.56g，7.70mmol，2.2當量)於DCM(20mL)中的溶液攪拌5h。將反應物用DCM(20mL)稀釋，用Na₂S₂O₃飽和水溶液、Na₂CO₃水溶液、鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/3溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(400mg，31%產率)。LC-MS：m/z 369.1,371.1(M+H)⁺

步驟D：6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪

在室溫下將K₂CO₃(225mg，1.63mmol，1.5當量)於1-丙醇(10mL)中的混合物攪拌0.5h。隨後將含6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(400mg，1.09mmol，1.0當量)的1-丙醇(10mL)添加至混合物。在室溫下攪拌所得混合物1h。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=100/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(200mg，53%產率)。LC-MS：m/z 349.0,351.0(M+H)⁺

步驟E：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺醯胺(實例134)

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，0.287mmol，1.0當量)、苯磺醯胺(90mg，0.574mmol，2.0當量)、CuI(109mg，0.574mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(82mg，0.574mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(119mg，0.861mmol，3.0當量)於DMF(1.5mL)中的混合物攪拌8h。用2N HCl水溶液將反應混合物酸化至pH=4至6且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺醯胺(9.00mg，7%產率)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：9.35(br.s,1 H),8.38(s,1 H),7.66(d,J=4.0Hz,2 H),7.40-7.44(m,2 H),7.26-7.31(m,1 H),6.66(d,J=8.0Hz,2 H),3.73(s,6 H),3.45(t,J=4.0Hz,2 H),1.37-1.47(m,2 H),0.84(t,J=4.0Hz,3 H)。LC-MS：m/z 470.0(M+H)⁺

實例135：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-羥基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於100℃經由微波輻射將N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(200mg，0.400mmol，1.0當量)、水(36.0mg，2.00mmol，5當量)、CuI(152mg，0.800mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(114mg，0.800mmol,2.0當量)以及K₂CO₃(276mg，2.00mmol，5當量)於DMF(3mL)中的懸浮液攪拌2小時。用水(60mL)稀釋反應物，接著用EtOAc(60mL×3)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=80/1至20/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-羥基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(21.0mg，11%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.15(s,1 H),7.69-7.77(m,2 H),7.42(t,J=8.4Hz,1 H),6.83(d,J=8.4Hz,2 H),6.68(d,J=8.0Hz,1 H),3.58(s,6 H),3.37(q,J=7.2Hz,2 H),3.15(s,3 H),0.99(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 487.1(M+H)⁺

實例136：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於115℃經由微波輻射將N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(270mg，0.534mmol，1.0當量)、氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(176mg，1.60mmol， 3.0當量)、CuI(203mg，1.07mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(152mg，1.07mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(369mg，2.67mmol，5當量)於DMF(6mL)中的懸浮液攪拌3.5小時。用水(60mL)稀釋反應混合物，接著用EtOAc(60mL×3)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=80/1至20/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(1.2mg，0.4%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：7.63-7.71(m,2 H),7.41(t,J=8.4Hz,1 H),6.78(d,J=8.4Hz,2 H),6.59(d,J=7.6Hz,1 H),4.77-4.82(m,1 H),4.58-4.62(m,2 H),4.39(d,J=14.4Hz,1 H),3.66-3.72(m,2 H),3.63(s,3 H),3.62(s,3 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),2.98(s,3 H),1.04(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 542.2(M+H)⁺

實例137：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在室溫下向N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(50.5mg，0.100mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(20.0μL，0.120mmol，1.2當量)以及K₃PO₄(42.5mg，0.200mmol，2.0當量)於THF/水(2.5mL/0.6mL)中的懸浮液添加Pd(dppf)Cl₂(7.30mg，0.0100mmol，0.1當量)。使所得混合物脫氣且用再裝入N₂三次，且隨後在N₂環境下在100℃下攪拌16小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，接著用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=80/1至25/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(20.0mg，40%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.44(s,1 H),7.98(d,J=6.4Hz,1 H),7.88(t,J=8.0Hz,1 H),7.46(t,J=8.0Hz,1 H),7.24(dd,J=10.8,16.8Hz,1 H),6.84-6.87(m,3 H),6.42(dd,J=2.4,16.8Hz,1 H),5.57(dd,J=2.0,10.8Hz,1 H),3.57(s,6 H),3.39(q,J=6.8Hz,2 H),3.12(s,3 H),1.02(t,J=6.8Hz,3 H)。LC-MS：m/z 497.1(M+H)⁺

步驟A：5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺

在105℃下經由微波照射將6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(1.00g，2.04mmol，1.0當量)於PMBNH₂(10mL)中的溶液攪拌1小時。用H₂O(10mL)稀釋反應混合物，用HCl(水溶液)調節至pH=4至6且用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用PE/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(790mg，71%產率)。LC-MS：m/z 547.1(M+H)⁺

步驟B：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於120℃經由微波輻射將5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(790mg，1.45mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(276mg，2.90mmol，2.0當量)、CuI(551mg，2.90mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(412mg，2.90mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(600mg，4.35mmol，3.0當量)於DMF(1.5mL)中的混合物攪拌3小時。用HCOOH將反應混合物酸化至pH=4至6且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH=10/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺(350mg，39%產率)。LC-MS：m/z 606.1(M+H)+

步驟C：N-(6-胺基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺

在50℃下將N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺(359mg，0.57mmol)於TFA/DCM(5mL/5mL)中的溶液攪拌1h。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH=10/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(6-胺基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺(160mg，58%產率)。LC-MS：m/z 486.1(M+H)⁺

步驟D：N-(6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺(實例138)

在N₂環境下，於室溫將N-(6-胺基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺(160mg，0.33mmol，1.0當量)、CuCl(130mg，1.32mmol，4.0當量)以及CuCl₂(265mg，1.98mmol，6.0當量)於CH₃CN(1.5mL)中的混合物攪拌0.5h。隨後向混合物中添加亞硝酸異戊酯(231mg，1.98mmol，6.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物24h。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH=10/1溶離)及製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(6-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)甲磺醯胺(3.00mg，1.8%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.68(t,J=7.6Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.38(t,J=8.4Hz,1 H),6.72(d,J=8.0Hz,1 H),6.68(d,J=8.4Hz,1 H),3.66(s,3 H),3.63(s,6 H),3.42(q,J=8.0Hz,2 H),1.09(t,J=8.0Hz,3 H)。LC-MS：m/z 505.1(M+H)⁺

步驟A：6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-5-甲基吡嗪-3-胺

在120℃下經由微波輻射將3,6-二氯-4-甲基噠嗪(4.00g，24.7mmol，1.0當量)及2,4-二甲氧基苯甲胺(32.8g，196mmol，8當量)於n-BuOH(40mL)中的混合物攪拌2小時.濃縮混合物且藉由急驟層析(用EtOAc/PE=2/3溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-5-甲基吡嗪-3-胺(6.20g，85.7%產率)。LC-MS：m/z 294.0,296.0(M+H)⁺

步驟B：6-氯-5-甲基吡嗪-3-胺

在室溫下將6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-5-甲基吡嗪-3-胺(6.20g，0.77mmol，1.0當量)於TFA(60mL)中的溶液攪拌隔夜。濃縮混合物且溶解於DCM中。用1mol/L NaOH水溶液將溶液鹼化至pH=6。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮，且使殘餘物在EtOAc中再漿化，得到呈淡黃色固體的6-氯-5-甲基吡嗪-3-胺(2.30g，79%產率)。LC-MS：m/z 144.0,146.0(M+H)⁺

步驟C：4-溴-6-氯-5-甲基吡嗪-3-胺

在0℃下用Br₂(2.80g，17.6mmol，1.1當量)處理6-氯-5-甲基吡嗪-3-胺及3-氯-5-甲基吡嗪-6-胺(2.30g，16.0mmol，1.0當量)以及NaHCO₃(8.40g，40.0mmol，2.5當量)於MeOH(100mL)中的混合物。在0℃下攪拌混合物4h且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=30/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的4-溴-6-氯-5-甲基吡嗪-3-胺(940mg，26%產率)。LC-MS：m/z 221.9,223.9(M+H)⁺

步驟D：N-(4-溴-6-氯-5-甲基吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在0℃下向4-溴-6-氯-5-甲基吡嗪-3-胺(946mg，4.25mmol，1.0當量)於THF(20mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中，510mg，12.8mmol，3.0當量)。在0℃下攪拌混合物1小時之後，逐滴添加6-乙氧基吡啶甲醯氯(946mg，5.1mmol，1.2當量)於DCM(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用NH₄Cl溶液(水溶液，10mL)淬滅反應混合物且用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH=100/3溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體的N-(4-溴-6-氯-5-甲基吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(700mg，44%產率)。LC-MS：m/z 371.0,373.0(M+H)⁺

步驟E：N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)-5-甲基吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂環境下，於130℃經由微波輻射將N-(4-溴-6-氯-5-甲基吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(600mg，1.60mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(372mg，2.40mmol，1.5當量)、Pd₂(dba)₃(150mg，0.160mmol，0.1當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(378mg，0.640mmol，0.4當量)以及K₂CO₃(450mg，3.20mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(20mL)中的懸浮液攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(EtOAc/DCM=1/3)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)-5-甲基吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(77mg，9%產率)。LC-MS：m/z 444.1,446.1(M+H)⁺

步驟F：氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪

在120℃下經由微波輻射將N-(6-氯-4-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)-5-甲基吡嗪-3-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(77.0mg，0.170mmol)於AcOH(5mL)中的溶液攪拌2小時。真空濃縮混合物且藉由製備型TLC(EtOAc/PE=1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(15.0mg，20%產率)。LC-MS：m/z 426.1,428.1(M+H)⁺

步驟G：N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(實例139)

在N₂環境下，於140℃經由微波輻射將氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(15.0mg，0.0350mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(17.0mg，0.180mmol，6當量)、CuI(13.0mg，0.070mmol，2.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(10.0mg，0.070mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(15mg，0.105mmol，3當量)於DMF(2mL)中的懸浮液攪拌4小時。用水(10mL)稀釋反應物且用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至90/10，包含0.1% HCOOH溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(4.00mg，23%產率)。

1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.07(d,J=7.2Hz,1 H),7.78-7.64(m,1 H),7.42(t,J=8.4Hz,1 H),6.77(d,J=8.4Hz,1 H),6.64(d,J=8.4Hz,2 H),3.67(s,6 H),3.44(q,J=7.2Hz,2 H),3.09(s,3 H),1.78(s,3 H),1.12(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 485.0(M+H)⁺

步驟A：N-(5-((苯甲基氧基)甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺

在室溫下向N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(404mg，0.800mmol，1.0當量)、((苯甲基氧基)甲基)三氟硼酸鉀(456mg，2.00mmol，2.5當量)、K₃PO₄(509.6mg，2.40mmol，3當量)於二噁烷/水(6mL/2mL)中的懸浮液添加Pd₂(dba)₃(146mg，0.16mmol，0.2當量)。使所得混合物脫氣且再裝入N₂三次，且隨後在N₂環境下在100℃下攪拌50小時。用水(50mL)稀釋混合物，接著用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層經無水Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(用DCM/MeOH=120/1至35/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-((苯甲基氧基)甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(70.0mg，14.8%產率)。LC-MS：m/z 591.0(M+H)⁺

步驟B：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例140)

在N₂環境下，於-78℃向N-(5-((苯甲基氧基)甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(100mg，0.169mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中的混合物添加三氟甲磺酸(1mL)及三氟甲磺酸酐(0.5mL)。在N₂環境下，於-78℃攪拌所得混合物3.5小時。隨後用NaHCO₃水溶液(3mol/L)將混合物鹼化至pH=6。用DCM(20mL×3)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=50/1至25/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(30.0mg，36%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：7.85(d,J=7.6Hz,1 H),7.76(t,J=8.4Hz,1 H),7.44(t,J=8.4Hz,1 H),6.82(d,J=8.4Hz,2 H),6.73(d,J=8.0Hz,1 H),4.89(s,2 H),3.62(s,6 H),3.47(q,J=7.2Hz,2 H),3.18(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 501.1(M+H)⁺

步驟C：N-(5-((二氟甲氧基)甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例141)

在N₂環境下，於室溫向N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(50.0mg，0.100mmol，1當量)、KOAc(98.2mg，1.00mmol，10當量)於DCM/H₂O(8mL/8mL)中的混合物添加(溴二氟甲基)三甲基矽烷(122mg，0.600mmol，6當量)。在N₂環境下，在室溫下攪拌所得混合物5天。隨後用DCM(10mL×2)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=50/1至30/1)及製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體的N-(5-((二氟甲氧基)甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(2.20mg，4%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.69(t,J=8.0Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.37(t,J=8.4Hz,1 H), 6.66-6.72(m,3 H),6.39(t,J=73.2Hz,1 H),5.26(s,2 H),3.61(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),3.25(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 551.1(M+H)⁺

實例142：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺醯胺

實例143：N-(5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-(3-氟苯基)甲磺醯胺

根據方法K步驟D，以6-溴-5-氯-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪為起始物質，藉由使用(3-氟苯基)甲磺醯胺來製備標題化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.11(d,J=7.6Hz,1 H),7.70(t,J=7.6Hz,1 H),7.42(t,J=8.4Hz,1 H),7.26-7.28(m,1 H),7.18(s,1 H),7.04-7.06(m,1 H),6.98(d,J=7.6Hz,1 H),6.83(d,J=9.6Hz, 1 H),6.72-6.74(m,3 H),4.62(s,2 H),3.64(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 599.1(M+H)

步驟A：5-氯-2-胺基(雙-胺基甲酸酯)嘧啶

向2-氯嘧啶-5-胺(5.00g，39.0mmol，1.0當量)於THF中的溶液添加Boc₂O(17.9g，82.0mmol，2.1當量)及DMAP(476mg，3.90mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌混合物3h。TLC顯示起始物質完全耗盡。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=15/1)純化，得到呈白色固體的5-氯-2-胺基(雙-胺基甲酸酯)嘧啶(11.6g，91%產率)。LC-MS：m/z 329.8(M+H)+

步驟B：5-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-甲酸甲酯

向5-氯-2-胺基(雙-胺基甲酸酯)嘧啶(10.6g，32.0mmol，1.0當量)於MeOH(200ml)及DMF(40ml)中的溶液添加TEA(9.72g， 96.0mol,3.0當量)及Pd(dppf)Cl₂(3.51g，5.00mmol，0.16當量)。使懸浮液脫氣且用CO吹掃若干次。在CO(3MPa)下在120℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的5-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-甲酸甲酯(5.32g，65%產率)。LC-MS：m/z 254.0(M+H)+

步驟C：(2-(羥基甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向5-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-甲酸甲酯(5.32g，21.0mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)中的溶液添加NaBH₄(954mg，25.2mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物5h。隨後用H₂O(50mL)稀釋混合物且用DCM(50ml×3)萃取。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1)純化粗殘餘物，得到呈黃色固體的(2-(羥基甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(2.90g，61%產率)。LC-MS：m/z 226.01(M+H)+

步驟D：(2-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向(2-(羥基甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(2.93g，13.0mmol，1.0當量)、苯并[d]噻唑-2-硫醇(2.61g，15.6mmol，1.2當量)以及PPh₃(4.10g，15.6mmol，1.2當量)於THF中的溶液添加DEAD(2.72g，15.6mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1)純化，得到呈黃色固體的(2-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(4.50g，92%產率)。LC-MS：m/z 374.9(M+H)+

步驟E：(2-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯

向(2-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(3.00g，8.02mmol，1.0當量)於DCM(60mL)中的溶液添加m-CPBA(85%純度)(1.95g，9.62mmol,1.20當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且用1N Na₂SO₃水溶液淬滅。分離有機相，用Na₂CO₃飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(用PE/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的(2-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(1.39g，43%產率)。LC-MS：m/z 407.0(M+H)+

步驟F：(2-(胺磺醯基甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯

向(2-((苯并[d]噻唑-2-基磺醯基)甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(1.39g，3.42mmol，1.0當量)於MeOH(30mL)中的溶液添加K₂CO₃(2.36g，17.1mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物30min之後，添加含20mL H₂O及NH₂OSO₃H(929mg，8.21mmol，2.4當量)的H₂O(10mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。濃縮混合物，且藉由急驟層析(DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(2-(胺磺醯基甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，31%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.83(s,1 H),8.85(s,2 H),6.92(s,2 H),4.48(s,2 H),1.49(s,9 H)。

步驟G：1-(5-胺基嘧啶-2-基)-N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺

在N₂環境下，於140℃經由微波輻射將(2-(胺磺醯基甲基)嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯(166mg，0.576mmol，1.2當量)、氯-7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪(200mg，0.490mmol，1.0當量)、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(70.0mg，0.490mmol，1.0當量)、CuI(93.0mg，0.490mmol，1.0當量)、NaI(74.0mg，0.490mmol，1.0當量)以及K₂CO₃(135mg，0.980mmol，2.0當量)於DMF(4mL)中的懸浮液攪拌2小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5，包括0.1% HCOOH溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的1-(5-胺基嘧啶-2-基)-N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(70.0mg，25%產率)。LC-MS：m/z 564.3(M+H)+

步驟H：1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(實例144)

在0℃下將1-(5-胺基嘧啶-2-基)-N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(80.0mg，0.140mmol，1.0當量)、CuCl(28.0mg，0.280mmol，2.0當量)、CuCl₂(56.0mg，0.420mmol，3.0當量)於DCM(4mL)中的懸浮液攪拌10min。添加亞硝酸第三丁酯(43.0mg，0.420mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物4h。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由製備型TLC(DCM/MeOH= 30/1)純化殘餘物，得到粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5，包括0.1% HCOOH溶離)進一步純化，得到呈黃色固體的1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(7-(2,6-二甲氧基苯基)-8-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]噠嗪基)甲磺醯胺(3.00mg，4%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.83(s,2 H),8.00(d,J=7.2Hz,1 H),7.92(t,J=8.4Hz,1 H),7.51(t,J=8.4Hz,1 H),6.80-7.03(m,4 H),4.70(s,2 H),3.61(s,6 H),3.37-3.42(m,2 H),1.03(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS：m/z 583.2(M+H)+

步驟A：N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)第三丁基胺基甲酸酯

向6-氯吡嗪-2-胺(20.0g，154mmol，1.0當量)及(Boc)₂O(101g，462mmol，3.0當量)於DCM(250mL)中的溶液添加DMAP(1.90g，15.4mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。真空蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=95/5溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)第三丁基胺基甲酸酯(49.8g，98%產率)。LC-MS：m/z 330.1(M+H)⁺

步驟B：N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-乙醯亞胺基吡嗪-2-基)第三丁基胺基甲酸酯

在N₂下使N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)第三丁基胺基甲酸酯(15.0g，45.6mmol，1.0當量)、乙醯胺(5.40g，91.2mmol，2.0當量)、Pd(OAc)₂(2.10g，9.12mmol，0.20當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(10.5g，18.2mmol，0.40當量)以及K₂CO₃(12.6g，91.2mmol，2.0當量)於1.4-二噁烷(250mL)中的懸浮液回流5小時。將反應混合物倒入水(500mL)中且用DCM(500mL×3)萃取。將萃取物經無水Na₂SO₄乾燥且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-乙醯亞胺基吡嗪-2-基)第三丁基胺基甲酸酯(14.0g，g，87%產率)。LC-MS：m/z 353.2(M+H)⁺

步驟C：N-(6-胺基吡嗪-2-基)乙醯胺

向N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-乙醯亞胺基吡嗪-2-基)第三丁基胺基甲酸酯(14.0g，39.8mmol，1.0當量)於DCM(200mL)中的溶液添加TFA(40mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後用Na₂CO₃水溶液將混合物調節至pH 8且在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=20/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(6-胺基吡嗪-2-基)乙醯胺(5.00g，83%產率)。LC-MS：m/z 153.1(M+H)⁺

步驟D：N-(6-胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)乙醯胺

在N₂下向N-(6-胺基吡嗪-2-基)乙醯胺(5.00g，32.9mmol，1.0當量)於ACN(400mL)中的溶液添加NBS(12.9g，72.4mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。蒸發溶劑且藉由H₂O洗滌殘餘物3次。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=30/1溶離)純化所得混合物，得到呈淡黃色固體的標題化合物N-(6-胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)乙醯胺(7.70g，76%產率)。LC-MS：m/z 308.9,310.9,312.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：10.01(s,1 H),6.99(br.s,2 H),2.03(s,3 H)。

步驟E：N-(6-乙醯胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在0℃下向N-(6-胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)乙醯胺(5.00g，16.1mmol，1.0當量)於THF(200mL)中的溶液添加NaH(60%於礦物油中，3.40g，48.4mmol，3.0當量)。使混合物升溫至室溫且保持攪拌1小時。在0℃下逐滴添加含6-乙氧基吡啶甲醯氯(3.60g，19.4mmol，1.20當量)的DCM(10mL)。在室溫下再攪拌混合物1小時。隨後用HCl水溶液將混合物調節至pH 7且在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析(用DCM/EtOAc=4/1溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體的標題化合物N-(6-乙醯胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(3.20g，43%產率)。LC-MS：m/z 457.9,459.9,461.9(M+H)⁺

步驟F：N-(6-胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在50℃下將N-(6-乙醯胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(3.20g，6.97mmol，1.0當量)於HCl(15%水溶液，60mL)及MeOH(100mL)中的溶液攪拌5小時。隨後用Na₂CO₃水溶液將混合物調節至pH 8且在真空下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=30/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(6-胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2.00g，67%產率)。LC-MS：m/z 415.9,417.9,419.9(M+H)⁺

步驟G：N-(6-雙(第三丁氧基羰基)胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

向N-(6-胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(2.00g，4.70mmol，1.0當量)及(Boc)₂O(2.00g，9.40mmol，2.0當量)於DCM(100mL)中的懸浮液添加Et₃N(1.50g，14.1mmol，3.0當量)及DMAP(57.3mg，0.470mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=4/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體的N-(6-雙(第三丁氧基羰基)胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(1.10g，39%產率)。LC-MS：m/z 616.0,618.0,620.0(M+H)⁺

步驟H：N-(6-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺

在N₂下，於120℃經由微波輻射將N-(6-雙(第三丁氧基羰基)胺基-3,5-二溴吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(980mg，1.60mmol，1.0當量)、2,6-二甲氧基苯胺(487mg，3.20mmol，2.0當量)、Pd₂(dba)₃(293mg，0.300mmol，0.20當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(371mg，0.600 mmol，0.40當量)以及K₂CO₃(657mg，4.80mmol，3.0當量)於1.4-二噁烷(12mL)中的懸浮液攪拌2小時。隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=5/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(6-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(750mg，69%產率)。

LC-MS：m/z 689.2,691.2(M+H)⁺

步驟I：6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-胺

在145℃下經由微波輻射將N-(6-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-溴-3-((2,6-二甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡啶醯胺(750mg，1.10mmol，1.0當量)於AcOH(10mL)中的溶液攪拌1小時。隨後真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5，包括0.1% TFA溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-胺(200mg，39%產率)。LC-MS：m/z 471.1,473.1(M+H)⁺

步驟J：N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)第三丁基胺基甲酸酯

向6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-胺(200mg，0.400mmol，1.0當量)及(Boc)₂O(463mg，2.00mmol，5.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加Et₃N(139mg，1.20mmol，3.0當量)及DMAP(5.30mg，0.0400mmol，0.10當量)。在80℃下攪拌混合物隔夜。隨後真空濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=2/1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)第三丁基胺基甲酸酯(200mg，71%產率)。LC-MS：m/z 671.2,673.2(M+H)⁺

步驟K：N-(第三丁氧基羰基)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(甲基磺醯胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)第三丁基胺基甲酸酯

在N₂下，於120℃經由微波輻射將N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)第三丁基胺基甲酸酯(200mg，0.300mmol，1.0當量)、甲磺醯胺(143mg，1.50mmol，5.0當量)，N¹,N²-二甲基環己烷-1,2-二胺(85.0mg，0.600mmol，2.0當量)、CuI(114mg，0.600mmol，2.0當量)以及K₂CO₃(124mg，0.900mmol，3.0當量)於DMF(5mL)中的懸浮液攪拌5小時。將混合物倒入水(50mL)與HCOOH(2mL)的混合物中，且用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5，包括0.1% HCOOH溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(第三丁氧基羰基)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(甲基磺醯胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基)第三丁基胺基甲酸酯(48.0mg，23%產率)。LC-MS：m/z 686.3(M+H)⁺

步驟L：N-(5-胺基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例145)

在室溫下將N-(第三丁氧基羰基)-N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(甲基磺醯胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)第三丁基胺基甲酸酯(48.0mg，0.0700mmol，1.0當量)於HCOOH(10mL)中的溶液攪拌1小時。在真空下濃縮混合物且藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5，包含0.1% TFA溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物N-(5-胺基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(27.0mg，80%產率)。LC-MS：m/z 486.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.05(d,J=7.6Hz,1 H),7.69(t,J=8.0Hz,1 H),7.41(t,J=8.4Hz,1 H),6.74(d,J=8.4Hz,1 H),6.69(d,J=8.4Hz,2 H),3.65(s,6 H),3.48(q,J=7.2Hz,2 H),3.15(s,3 H),1.09(t,J=7.2Hz,3 H)。

步驟M：N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(實例146)

在0℃下向N-(5-胺基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(27.0mg，0.0600mmol，1.0 當量)於乙腈(2mL)及HBF₄(48%水溶液，0.800mL)中的混合物添加NaNO₂(4.70mg，0.0690mmol，1.15當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水(50mL)中且用DCM(50mL)萃取。將萃取物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC(用CH₃CN/H₂O=5/95至95/5，包括0.1% HCOOH溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物N-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)甲磺醯胺(5.00mg，20%產率)。LC-MS：m/z 489.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.07(dd,J=7.6,0.8Hz,1 H),7.68(t,J=8.0Hz,1 H),7.37(t,J=8.4Hz,1 H),7.17(s,1 H),6.65-6.72(m,3 H),3.62(s,6 H),3.43(q,J=7.2Hz,2 H),3.28(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H)。

用於評估化合物的方法：

已知APJ受體的活化以對百日咳毒素敏感的方式抑制細胞中的毛喉素刺激性環狀AMP(cAMP)產生，所述方式指示與G蛋白異三聚體複合物的G_αI次單位的一級偶合。除經由G蛋白的信號傳導及cAMP抑制以外，APJ受體活化亦引起β-抑制蛋白募集、受體內化及胞外調節激酶(extracellular-regulated kinase；ERK)的活化。有證據表明，經由Gi誘發的cAMP抑制的信號傳導引發所需的心肌收縮及血管舒張的藥理學反應，而抑制蛋白募集引起受體內化、下調且最終引起心臟肥大。

為使針對Gi偶合的功能活性最佳，吾等利用由穩定表現APJ受體的DiscoverX研發的CHO-K1細胞株。將表現APJR受體的細胞塗鋪於384孔微量滴定盤中且在37℃及5% CO₂下培育隔夜以允許細胞附著及生長。隨後自細胞抽吸培養基且用15μL 2：1漢克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution；HBSS)/10mM Hepes：cAMP XS+Ab試劑替換。隨後向細胞中添加含有4×EC80毛喉素的分析緩衝液中的五微升(5μL)先前產生的最終濃度為4×的化合物樣本儲備且使其在37℃下培育30分鐘。

培育之後，使用稱為酶片段互補(enzyme fragment complementation；EFC)的技術產生分析信號。在EFC中，將酶B-半乳糖苷酶分裂成兩個互補部分(EA及ED)。片段ED與cAMP融合且在分析格式中與內源性cAMP競爭結合於cAMP特異性抗體。當外源性EA片段結合於游離ED-cAMP(不結合於cAMP特異性抗體)時，形成活化B-Gal。經由產生可偵測發光信號且在標準微量滴定盤上讀取的B-gal化學發光受質的轉化偵測活化酶水準。

使用EFC偵測cAMP的方法需要與20μL cAMP XS+ED/CL裂解混合物一起培育一小時，接著在室溫下與20μL cAMP XS+EA試劑一起培育三小時。在信號產生之後藉由利用化學發光信號偵測的PerkinElmer Envision儀器讀取微量培養盤。

使用CBIS數據分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。使用下式計算活性百分比：

%活性=100%×(1-(測試樣本的平均RLU-最大對照的平均RLU)/(媒劑對照的平均RLU-最大對照的平均RLU))

藉由上述分析測定的所例示的本發明化合物的生物活性示於表1中。APJ cAMP EC50效能範圍如下：A：EC50<1nM；B：1

EC50<100nM；以及C：100

EC50<10,000nM。

已描述多個本發明的多個實施例。儘管如此，應理解可在不背離本發明的精神及範疇的情況下進行各種修改。相應地，其他實施例處於以下申請專利範圍的範疇內。

Claims

一種式(I-a1)或(I-b1)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，
其中：R ¹為：(i)-(Y¹)_n-Y²，其中：●n為0或1；●Y ¹為C_1-6伸烷基，其視情況經1至6個R ^a取代；及●Y ²為：(a)C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；(b)C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代；(c)包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代，或(d)包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代，或(ii)-Z ¹ -Z ² -Z ³，其中：●Z ¹為C_1-3伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；●Z ²為-N(H)-、-N(R^d)-、-O-或-S-；及 ●Z ³為C_2-7烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；或(iii)C_3-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；或(iv)-Z ⁴ -Z ⁵ -Z ⁶ -Y ²，其中：●Z ⁴為C_1-3伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；●Z ⁵為-N(H)-、-N(R ^d)-、-O-或-S-；●Z ⁶為C_1-4伸烷基，其視情況經1至4個R ^a取代；及●Y ²如上文所定義；R ²為：(i)C_6-10芳基，其視情況進一步經1至4個R ^c取代；(ii)包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代；(iii)C_3-10環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代；(iv)包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代；或(v)C_1-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；R ³在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-L ⁴ -R ⁴、H及R ^c '；L ⁴在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：(i)單鍵； (ii)N(H)、N(R ^d)或N(R ⁴)；(iii)-N(H)S(O)_1-2-或-N(R ^d)S(O)_1-2-；(iv)-S(O)_1-2N(H)-或-S(O)_1-2N(R ^d)-；(v)-O-；(vi)-S(O)_0-2-；(vii)-C(O)NH-或-C(O)N(R ^d)；(viii)-N(H)C(O)-或-N(R ^d)C(O)-；(ix)-C≡C；(x)-N(H)S(O)(=NH)-、-N(R ^d)S(O)(=NH)、-N(H)S(O)(=NR ^d)-或-N(R ^d)S(O)(=NR ^d)-(xi)-S(O)(=NH)NH-、-S(O)(=NR ^d)NH-、-S(O)(=NH)NR ^d-或-S(O)(=NR ^d)NR ^d-；(xii)-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR ^d)；及(xiii)-N(H)S(O)_1-2N(H)-、-N(R ^d)S(O)_1-2N(H)-、-N(H)S(O)_1-2N(R ^d)-或-N(R ^d)S(O)_1-2N(R ^d)-；R ⁴在每次出現時獨立地為：(i)-(Y ³ ) _p -Y ⁴，其中：●p為0或1；●Y ³為C_1-6伸烷基或C_1-6伸烯基，其各者視情況經1至6個R ^a取代；及●Y ⁴為：(a)C_3-6環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代，(b)C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代；(c)包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代，或(d)包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代，或(ii)C_1-10烷基、C_1-10烯基或C_1-10炔基，其各者視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代；R ^a在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：-OH；-NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C_1-4烷基)；-C(=O)(C_1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基及視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；R ^b在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：C_1-6烷基；C_1-4鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NR^eR^f；C_1-4烷氧基；C_1-4鹵烷氧基；-C(=O)(C_1-4烷基)；-C(=O)O(C_1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；及視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；R ^c在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：(i)鹵基；(ii)氰基；(iii)C_1-6烷基；(iv)C_2-6烯基；(v)C_2-6炔基；(vi)C_1-4鹵烷基；(vii)C_1-4烷氧基； (viii)C_1-4鹵烷氧基；(ix)-(C_0-3伸烷基)-C_3-6環烷基，其視情況經1至4個獨立選擇的C_1-4烷基取代；(x)-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；(xi)-NR^eR^f；(xii)-OH；(xiii)-S(O)_1-2(NR'R")；(xiv)-C_1-4硫烷氧基；(xv)-NO₂；(xvi)-C(=O)(C_1-4烷基)；(xvii)-C(=O)O(C_1-4烷基)；(xviii)-C(=O)OH,(xix)-C(=O)N(R')(R")，及(xx)C_3-6環烷氧基；R ^c '在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：(i)氰基；(ii)-OH；(iii)-NO₂(iv)-C(=O)(C_1-4烷基)；(v)-C(=O)O(C_1-4烷基)；(vi)-C(=O)OH；及(vii)-NH₂；R ^d是由下列各者所構成的族群中選出：C_1-6烷基；C_3-6環烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；及C_1-4烷氧基； R ^e及R ^f在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：H；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R')(R")；-S(O)_1-2(NR'R")；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-OH；及C_1-4烷氧基；或R ^e及R ^f與其各自所連接的氮原子一起形成包含3至8個環原子的環，其中所述環包含：(a)1至7個環碳原子，其各者經1至2個獨立地由H及C_1-3烷基中選出的取代基取代；及(b)0至3個環雜原子(除連接至R'及R"的氮原子以外)，其各自是獨立地由N(R^d)、O及S所構成的族群中選出；及R'及R"在每次出現時是獨立地由下列各者所構成的族群中選出：H及C_1-4烷基；或R'及R"與其各自所連接的氮原子一起形成包含3至8個環原子的環，其中所述環包含：(a)1至7個環碳原子，其各者經1至2個獨立地由H及C_1-3烷基中選出的取代基取代；及(b)0至3個環雜原子(除連接至R'及R"的氮原子以外)；其限制條件為當所述化合物具有式(I-1)時：
R ¹不為未經取代的苯基、對二甲基胺基苯基、對胺基磺醯基苯基及未經取代的4-吡啶基；當所述化合物具有式(I-2)時：
R ¹不為未經取代的苯基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ¹為-(Y ¹ ) _n -Y ²。
如申請專利範圍第2項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ¹為C_1-3伸烷基。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ²為包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。
如申請專利範圍第4項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ²為吡啶基，其中所述環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ¹為：
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ²為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ²為苯基，其視情況經1至4個R ^c取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ²為：
、
或
。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³在出現一次時為-L ⁴ -R ⁴；且其餘所出現的R ³中的每一者為H。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L ⁴為-N(H)S(O)_1-2-、-N(R ^d)S(O)_1-2、-N(H)C(O)-、-N(R ^d)C(O)、-C(O)NH-、-C(O)N(R^d)-、-N(H)-、-N(R ^d)-、-N(R ⁴)-、單鍵、C≡C或-O-。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁴為-(Y ³ ) _p -Y ⁴。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ³為C_1-3伸烷基。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為C_6-10芳基，其視情況經1至4個R ^c取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為C_3-6環烷基，其視情況經1至4個R ^b取代。
如申請專利範圍第16項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為環丙基或環丁基，其視情況經1至2個R ^b取代。
如申請專利範圍第17項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為未經取代的環丙基或未經取代的環丁基。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為包含5至10個環原子的雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)、O及S所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜芳基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^c取代。
如申請專利範圍第19項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 Y ⁴為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各者未經取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為包含3至10個環原子的雜環基，其中1至3個環原子為各自獨立地由N、N(H)、N(R ^d)及O所構成的族群中選出的雜原子，且其中所述雜環基環碳原子中的一或多者視情況經1至4個獨立選擇的R ^b取代。
如申請專利範圍第21項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Y ⁴為視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代的氧雜環丁烷基，或Y ⁴為視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代的氮雜環丁烷基，或Y ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代，或Y ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：四氫哌喃基、哌啶基及嗎啉基，其各者視情況經1至2個獨立選擇的R ^b取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
或R ⁴為：
或R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
或R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
或R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
或R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
或R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
或R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁴為C_1-10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代。
如申請專利範圍第24項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 R ⁴是由甲基、乙基、
、
、
及
中選出。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁴為C_2-10炔基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁴為C_2-10烯基，其視情況經1至6個獨立選擇的R ^a取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中-L ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：-N(H)S(O)₂-、-N(H)S(O)₂N(H)-、-N(H)S(O)₂N(R ^d)-、-C≡C-、單鍵、-C(O)N(H)-、-N(H)-、-N(R⁴)-、-N(R ^d)-及-N(H)C(O)-；及R ⁴是由下列各者所構成的族群中選出：(i)視情況經1至2個R ^a取代的C_1-6烷基；(ii)-(Y ³ ) _p -Y ⁴；及(iii)C_2-10烯基或C_2-10炔基，其各者視情況經1至3個獨立選擇的R ^a取代。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³是由下列各者所構成的族群中選出：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式(I-a1-a1)、式(I-a1-a2)或式(I-a1-a3)：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式(I-b1-a1)：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有式(I-a1-a4)：
一種化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是由下表中的化合物所構成的族群中選出：

。
如申請專利範圍第33項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：
如申請專利範圍第33項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：
如申請專利範圍第33項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：
如申請專利範圍第33項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：
如申請專利範圍第33項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：
如申請專利範圍第33項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：
一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項至第39項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
一種如申請專利範圍第1項至第39項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽之用途，其係用以製備用於治療疾病、病症或病狀之藥物，其中經抑制或削弱的APJ受體信號傳導或內源性愛帕琳下調促進所述疾病、病症或病狀的病變及/或症狀及/或進展。
如申請專利範圍第41項所述的用途，其中所述病症、疾病或病狀為肺動脈高血壓(「PAH」)、纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、結締組織病症或全身性硬化症。