CN101842098A

CN101842098A - 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体

Info

Publication number: CN101842098A
Application number: CN200880111116A
Authority: CN
Inventors: F·U·施米茨; V·W·-F·台; R·赖; C·D·罗伯茨; A·D·M·阿巴迪; S·巴斯卡兰; I·斯罗博多夫; J·蒙; M·L·奈策尔
Original assignee: Genelabs Technologies Inc
Current assignee: Genelabs Technologies Inc
Priority date: 2007-08-10
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2010-09-22
Also published as: US20120121540A1; DOP2010000052A; EA201000201A1; ZA201001523B; MX2010001650A; CA2695989A1; AU2008287421A1; JP2010535773A; WO2009023179A2; CO6260070A2; KR20100053647A; EP2187883A2; TW200922569A; US20090176778A1; BRPI0814939A2; WO2009023179A3

Abstract

提供了一些选自式(I)化合物的化学实体，药物组合物，和治疗病毒黄病毒科的成员如hepacivirus(丙型肝炎或HCV)的方法。

Description

用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体

本申请要求以下美国临时专利申请61/041,084(申请日2008年3月31日)和美国临时专利申请60/964,223(申请日2007年8月10日)的优先权，其每一篇引入本文作为参考。

提供了一些化学实体，药物组合物，和治疗病毒黄病毒科的成员如hepacivirus(丙型肝炎或HCV)的方法。

病毒黄病毒科由三个属组成：瘟病毒(pestivirus)、黄热病病毒(flavivirus)和hepacivirus(丙型肝炎病毒)。在这些属中，黄热病病毒和hepaciviruses(丙型肝炎病毒)是人类重要的病原体并且在全世界流行。存在着38种与人疾病有关的黄热病病毒，包括登革热病毒(dengue feverviruses)、黄热病毒(yellow fever virus)和日本脑炎病毒(Japaneseencephalitis virus)。黄热病病毒引起大量的急性发热疾病和脑炎与出血疾病。Hepaciviruses(丙型肝炎病毒)目前感染大约2-3％的全世界人群并且引起持续感染，这导致慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭。人类瘟病毒没有像动物瘟病毒那些被广泛地表征。然而，血清学调查表明在人类中有相当大的瘟病毒风险。人类的瘟病毒感染已经和数种疾病有牵连，它们包括但不限于先天性脑损伤、婴幼儿胃肠炎和慢性腹泻，以及人类免疫缺陷性病毒(HIV)。

HCV是输血后和散发性肝炎的主要的病原体。由HCV引起的感染在大部分长期感染的(和传染性的)携带者中是隐匿性的，所述携带者未必经历临床症状许多年。

目前，对慢性HCV的唯一可接受的治疗是干扰素(IFN-α)和/或利巴韦林，并且这需要至少六(6)个月的治疗，在一些人中这能够降低病毒负载量以及改善肝功能。

IFN-α属于天然存在的小蛋白家族，具有特征性生物学作用如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性。IIFN-α是免疫控制的重要调节剂。然而，用干扰素治疗HCV具有有限的长期功效，其响应速度为约25％。另外，用干扰素治疗HCV通常伴随不良副作用如乏力、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病作用和相关病症、自身免疫现象和相关病症和甲状腺功能障碍。

利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，肌苷5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，增强IFN-α在治疗HCV中的功效。尽管引入了利巴韦林，但高达50％患者用目前的干扰素-α(IFN)和利巴韦林标准疗法未消除病毒。利巴韦林在10-20％以目前推荐剂量治疗的患者中导致明显溶血，该药物既有致畸性也有胚胎毒性。现在，慢性丙型肝炎的标准疗法已改为PEG-IFN(聚乙二醇干扰素)加利巴韦林的组合，这仅仅产生了小的改进。

目前正在寻找对抗病毒的其它方法。它们包括例如用反义寡核苷酸或核糖酶抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白和干扰病毒复制的低分子量化合物被视为控制HCV感染的具有吸引力的策略。在非结构化病毒蛋白质中，NS3/4a丝氨酸蛋白酶、NS5b RNA-依赖性RNA聚合酶被视为用于新药的主要目标。

需要开发对抗丙型肝炎病毒(hepacivirus)的新化合物。仍然需要这样的药剂，其具有短期和长期的在缓解症状、安全和患者死亡率方面的更强的响应速率和更小的副作用以及提高的疗效指数。

提供了至少一种化学实体，其选自式1的化合物：

式1

和其药用可接受的盐，其中

W¹选自CR¹和NR¹；

W³选自CR³和NR³；

W⁴选自CR⁴和N；

W⁶选自CR⁶和N；

W⁸选自C和N；

W⁹选自C和N；

R¹不存在或选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R²选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R³不存在或选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁴选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁵选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R¹⁰和R¹¹独立地选自氢，任选被取代的烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基，或R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成选自任选被取代的杂环烷基和任选被取代的杂芳基的环系统；

R¹²选自氢，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；

R¹³选自氢，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；

R¹⁴选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；

R¹⁵选自氢，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和

R¹⁶选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；

条件是

如果W¹是NR¹和W³是NR³，那么R³不存在；

如果W³是NR³和W¹是NR¹，那么R¹不存在；

W¹、W³、W⁸和W⁹中的至少一个是N；

W¹、W³、W⁴、W⁶、W⁸和W⁹中不多于4个是N；和

如果W¹是N，W⁴是N，和W⁶是CR⁶，那么W⁸不是N；

并且进一步条件是式1的化合物不是

(5-(5-氯噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-羟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；

(5-(5-氯噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)(3-(2，5-二甲基苯基)-5-(2-羟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；或

(5-(5-氯噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)(3-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮。

还提供了一种药物组合物，其包括药用可接受的稀释剂和治疗有效量的至少一种本文中所述的化学实体。

还提供了一种药物组合物，其包括药用可接受的稀释剂和治疗有效量的至少一种选自式1a的化合物的化学实体。

式1a

和其药用可接受的盐，其中

W³选自CR³和NR³；

R³不存在或选自卤素，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R¹⁶选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基。

还提供了一种药物组合物，其包括药用可接受的稀释剂和治疗有效量的至少一种选自以下的化学实体

(5-(5-氯噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)(3-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮，

和其药用可接受的盐。

还提供了用于治疗哺乳动物中的至少部分由病毒黄病毒科中的病毒介导的病毒感染的方法，该方法包括将本文中所述的药物组合物给予已经诊断有所述病毒感染或者处于形成所述病毒感染风险的哺乳动物。

从以下详细说明来看，其它方面和实施方案对本领域技术人员会是显而易见的。

如本说明书中使用的，以下语词通常意图具有下列含义，除它们所使用的范围另外表明的以外。

以下缩写和术语在全文具有所指出的含义：

HCV：丙型肝炎病毒

HIV：人类免疫缺陷性病毒

IFN：干扰素

IMPDH：肌苷5′-单磷酸脱氢酶

mg：毫克

kg：千克

MDI：定量吸入器

DPI：干燥粉末吸入器

nM：纳摩尔

wt％：重量百分数

μM：微摩尔

EC₅₀：在观察到50％抑制时的化合物的有效浓度

TC₅₀：：在观察到50％抑制时的化合物的中毒浓度

b：Hill系数

g：克

K：开尔文

mL：毫升

1N：1标准浓度

AIDS：获得性免疫缺乏综合症

应将理解的是本文中所用的术语仅仅意图描述特定的实施方案，而不打算限制本说明书的范围。在此说明书和随后的权利要求中，将涉及多种应当定义为具有以下含义的术语：

“烷基”指具有1-10个碳原子、在一些实施方案中具有1-6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“Cx-y烷基”指具有x-y个碳原子的烷基。该术语包括例如直链或支链烃基，如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“被取代的烷基”指具有1-5、在一些实施方案中具有1-3或1-2个取代基的烷基，所述取代基选自烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、环烷基氧基、被取代的环烷基氧基、环烷硫基、被取代的环烷硫基、胍基、被取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、被取代的肼基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、硝基、螺环烷基、SO₃H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸根、硫醇、烷硫基和被取代的烷硫基，其中所述取代基如本文限定。

“烷叉(alkylidene)”或“亚烷基”指具有1-10个碳原子、在一些实施方案中具有1-6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(C_u-v)亚烷基”指具有u-v个碳原子的亚烷基。烷叉和亚烷基包括支链和直链烃基。例如“(C_1-6)亚烷基”意图包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。

“被取代的烷叉”或“被取代的亚烷基”指具有1-5、在一些实施方案中具有1-3或1-2个取代基的烷叉，所述取代基选自烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、环烷基氧基、被取代的环烷基氧基、环烷硫基、被取代的环烷硫基、胍基、被取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、被取代的肼基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、硝基、氧代、硫酮、螺环烷基、SO₃H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸根、硫醇、烷硫基和被取代的烷硫基，其中所述取代基如本文限定。

“烯基”指具有2-10个碳原子、在一些实施方案中具有2-6个碳原子或2-4个碳原子的直链或支链烃基，并且具有至少1处乙烯基不饱和(＞C＝C＜)。例如，(C_x-C_y)烯基指具有x-y个碳原子的烯基，并且意图包括例如乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。

“被取代的烯基”指具有1-3个取代基、在一些实施方案中具有1-2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、被取代的烷基、炔基、被取代的炔基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、环烷基氧基、被取代的环烷基氧基、环烷硫基、被取代的环烷硫基、胍基、被取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和被取代的烷硫基，其中所述取代基如本文限定，前提是没有任何羟基或硫醇取代与乙烯基(不饱和)碳原子连接。

“炔基”指包含至少一个三键的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还意图包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。例如，(C₂-C₆)炔基意图包括乙炔基、丙炔基等。

“被取代的炔基”指具有1-3个取代基、在一些实施方案中具有1-2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、环烷基氧基、被取代的环烷基氧基、环烷硫基、被取代的环烷硫基、胍基、被取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和被取代的烷硫基，其中所述取代基如本文限定，前提是没有任何羟基或巯基取代与炔键碳原子连接。

“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如本文限定。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“被取代的烷氧基”指基团-O-(被取代的烷基)，其中被取代的烷基如本文限定。

“酰基”指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、被取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、被取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、被取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、被取代的芳基-C(O)-、被取代的肼基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、被取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和被取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、被取代的肼基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。酰基包括“乙酰基”CH₃C(O)-。

“酰基氨基”指基团-NR²⁰C(O)烷基、-NR²⁰C(O)被取代的烷基、-NR²⁰C(O)环烷基、-NR²⁰C(O)被取代的环烷基、-NR²⁰C(O)烯基、-NR²⁰C(O)被取代的烯基、-NR²⁰C(O)炔基、-NR²⁰C(O)被取代的炔基、-NR²⁰C(O)芳基、-NR²⁰C(O)被取代的芳基、-NR²⁰C(O)杂芳基、-NR²⁰C(O)被取代的杂芳基、-NR²⁰C(O)杂环基和-NR²⁰C(O)被取代的杂环基，其中R²⁰是氢或烷基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“酰氧基”指基团烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、被取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、被取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、被取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和被取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基”指基团-NH₂。

“被取代的氨基”指基团-NR²¹R²²，其中R²¹和R²²独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-被取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-被取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-被取代的环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-被取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-被取代的杂芳基、-SO₂-杂环基和-SO₂-被取代的杂环基，其中R²¹和R²²与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，前提是R²¹和R²²不都是氢，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。当R²¹是氢且R²²是烷基时，本文有时将被取代的氨基称为烷基氨基。当R²¹和R²²是烷基时，本文有时将被取代的氨基称为二烷基氨基。当提到单被取代的氨基时，指R²¹或R²²其中之一是氢但不都是氢。当提到二被取代的氨基时，指R²¹或R²²都不是氢。

“羟基氨基”指基团-NHOH。

“烷氧基氨基”指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文限定。

“氨基羰基”指基团-C(O)NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、氨基、被取代的氨基和酰基氨基，其中R²³和R²⁴与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基硫代羰基”指基团-C(S)NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²³和R²⁴与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基羰基氨基”指基团-NR²⁰C(O)NR²³R²⁴，其中R²⁰是氢或烷基，R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²³和R²⁴与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基硫代羰基氨基”指基团-NR²⁰C(S)NR²³R²⁴，其中R²⁰是氢或烷基，R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²³和R²⁴与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基羰基氧基”指基团-O-C(O)NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²3和R²4与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基磺酰基”指基团-SO₂NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²3和R²4与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基磺酰基氧基”指基团-O-SO₂NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²3和R²4与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氨基磺酰基氨基”指基团-NR²⁰-SO₂NR²³R²⁴，其中R²⁰是氢或烷基，R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²3和R²4与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“脒基”指基团-C(＝NR²⁵)NR²³R²⁴，其中R²⁵、R²³和R²⁴独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，其中R²3和R²4与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“芳基”或“Ar”指具有6-14个碳原子且不含有环杂原子并且具有单环(如苯基)或多个稠合(稠合)环(如萘基或蒽基)的芳族基团。对于包括具有不含环杂原子的芳环和非芳环的稠合、桥接和螺环系统的多环系统来说，当连接点是在芳族碳原子时，术语“芳基”或“Ar”适用(如5，6，7，8四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点位于芳族苯环的2-位)。

“被取代的芳基”指被1-8、在一些实施方案中被1-5、1-3或者1或2个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、环烷基氧基、被取代的环烷基氧基、环烷硫基、被取代的环烷硫基、胍基、被取代的胍基、卤素、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、被取代的肼基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸根、硫醇、烷硫基和被取代的烷硫基，其中所述取代基如本文限定。

“芳氧基”指基团-O-芳基，其中芳基如本文限定，包括例如苯氧基和萘氧基。

“被取代的芳氧基”指基团-O-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基如本文限定。

“芳硫基”指基团-S-芳基，其中芳基如本文限定。

“被取代的芳硫基”指基团-S-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基如本文限定。

“叠氮基”指基团-N₃。

“肼基”指基团-NHNH₂。

“被取代的肼基”指基团-NR²⁶NR²⁷R²⁸，其中R²⁶、R²⁷和R²⁸独立选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、羧基酯、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-被取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-被取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-被取代的环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-被取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-被取代的杂芳基、-SO₂-杂环基和-SO₂-被取代的杂环基，其中R²⁷和R²⁸与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，前提是R²⁷和R²⁸不都是氢，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“氰基”或“腈”指基团-CN。

“羰基”指二价基团-C(O)-，等同于-C(＝O)-。

“羧基”或“羧基”指-COOH或其盐。

“羧基酯”或“羧基酯”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-被取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-被取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-被取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-被取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-被取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-被取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“(羧基酯)氨基”指基团-NR²⁰-C(O)O-烷基、-NR²⁰-C(O)O-被取代的烷基、-NR²⁰-C(O)O-烯基、-NR²⁰-C(O)O-被取代的烯基、-NR²⁰-C(O)O-炔基、-NR²⁰-C(O)O-被取代的炔基、-NR²⁰-C(O)O-芳基、-NR²⁰-C(O)O-被取代的芳基、-NR²⁰-C(O)O-环烷基、-NR²⁰-C(O)O-被取代的环烷基、-NR²⁰-C(O)O-杂芳基、-NR²⁰-C(O)O-被取代的杂芳基、-NR²⁰-C(O)O-杂环基和-NR²⁰-C(O)O-被取代的杂环基，其中R²⁰是烷基或氢，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“(羧基酯)氧基”指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-被取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-被取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-被取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-被取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-被取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-被取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“环烷基”指饱和或部分饱和的环状基团，所述基团具有3-14个碳原子和不包含环杂原子，具有单环或多环，包括稠合、桥接和螺环系统。对于具有不包含环杂原子的芳环和非芳环的多环系统，术语“环烷基”适用于连接点位于非芳族碳原子时(如5，6，7，8，-四氢萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和环己烯基。“C_u-v环烷基”指具有u-v个碳原子的环烷基。

“环烯基”指具有至少一处＞C＝C＜环不饱和的部分饱和的环烷基环。

“亚环烷基”指如本文限定的二价环烷基。环烷基的实例包括具有3-6个碳环原子的那些，如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。

“被取代的环烷基”指具有1-8或者1-5、在一些实施方案中具有1-3个取代基的如本文限定的环烷基，所述取代基选自氧代、硫酮、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、环烷基氧基、被取代的环烷基氧基、环烷硫基、被取代的环烷硫基、胍基、被取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、被取代的肼基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、硝基、SO₃H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸根、硫醇、烷硫基和被取代的烷硫基，其中所述取代基如本文限定。术语“被取代的环烷基”包括被取代的环烯基基团。

“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如本文限定。

“被取代的环烷基氧基”指-O-(被取代的环烷基)，其中被取代的环烷基如本文限定。

“环烷硫基”指-S-环烷基，其中环烷基如本文限定。

“被取代的环烷硫基”指-S-(被取代的环烷基)。

“胍基”指基团-NHC(＝NH)NH₂。

“被取代的胍基”指-NR²⁹C(＝NR²⁹)N(R²⁹)₂，其中每个R²⁹独立选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基，与共用的胍基氮原子连接的2个R²⁹基团与它们结合的氮任选连接一起以形成杂环基或被取代的杂环基，前提是至少一个R²⁹不是氢，其中所述取代基如本文限定。

“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”指被1-5或者在一些实施方案中被1-3个卤代基取代的烷基。

“卤代烷氧基”指被1-5或者在一些实施方案中被1-3个卤代基取代的烷氧基。

“羟基”或“羟”指基团-OH。

“杂芳基”指芳族基团，所述基团具有1-14个碳原子和1-6个选自氧、氮和硫的杂原子，包括单环(如咪唑基)和多环系统(如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳环和非芳环的稠合、桥接和螺环系统，术语“杂芳基”适用于如果有至少一个环杂原子且连接点位于芳环的原子上的情况(如1，2，3，4-四氢喹啉-6-基和5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)。在一个实施方案中，将杂芳基的碳、氮和/或硫环原子任选氧化以提供C＝O、N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部份。更具体来讲，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基。

“被取代的杂芳基”指被1-8或者在一些实施方案中被1-5、或1-3、或者1或2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自对被取代的芳基限定的取代基。

“杂芳氧基”指-O-杂芳基，其中杂芳基如本文限定。

“被取代的杂芳氧基”指基团-O-(被取代的杂芳基)，其中被取代的杂芳基如本文限定。

“杂芳硫基”指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如本文限定。

“被取代的杂芳硫基”指基团-S-(被取代的杂芳基)，其中被取代的杂芳基如本文限定。

“芳族的”是指每一个环原子基本上处于相同平面中并且具有垂直于所述环平面的p-轨道，其中(4n+2)个电子，当n是0或正整数时，与所述环一起符合Huckel法则。芳环系统可以被描述为被外环状结构如六角形或五边形围绕的圆，所述圆代表(4n+2)个电子。例如，式1的化合物中的每一个环是芳族的。

“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环的”指饱和或部分饱和的环状基团，所述基团具有1-14个碳原子和1-6个选自氮、硫、磷或氧的杂原子，包括单环和包括稠合、桥接和螺环系统在内的多环系统。对于具有芳环和/或非芳环的多环系统，术语“杂环基”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环的”适用于当有至少一个环杂原子且连接点位于非芳环的原子上时(如1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、5，6，7，8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，将杂环基的氮、磷和/或硫原子任选氧化以提供N-氧化物、环磷戊烷(phosphinane)氧化物、亚磺酰基、磺酰基部份。更具体来讲，杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数目的前缀(如C₃-C₁₀)指在杂环基部分中除杂原子数目之外碳原子的总数。

“被取代的杂环基”或“被取代的杂环”或“被取代的杂环烷基”或“被取代的杂环的”指如本文限定的杂环基，所述杂环基被1-5个或者在一些实施方案中被1-3个如对被取代的环烷基限定的取代基取代。

“杂环基氧基”指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文限定。

“被取代的杂环基氧基”指基团-O-(被取代的杂环基)，其中被取代的杂环基如本文限定。

“杂环基硫基”指基团-S-杂环基，其中杂环基如本文限定。

“被取代的杂环基硫基”指基团-S-(被取代的杂环基)，其中被取代的杂环基如本文限定。

杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉(也称为硫吗啉)、1，1-二氧代硫代吗啉、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃。

“硝基”指基团-NO₂。

“氧(代)”指原子(＝O)。

“氧化物”指一个或多个杂原子氧化所得产物。实例包括N-氧化物、亚砜和砜。

“螺环烷基”指3-10元环状取代基，所述取代基由具有2-9个碳原子的亚烷基置换共用碳原子上的2个氢原子形成，如以下结构所示，其中这里显示与标有波浪线的键连接的亚甲基被螺环烷基取代：

“磺酰基”指二价基团-S(O)₂-

“被取代的磺酰基”指基团-SO₂-烷基、-SO₂-被取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-被取代的烯基、-SO₂-炔基、-SO₂-被取代的炔基、-SO₂-环烷基、-SO₂-被取代的环烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-被取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-被取代的杂芳基、-SO₂-杂环基、-SO₂-被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。被取代的磺酰基包括基团如甲基-SO₂-、苯基-SO₂-和4-甲基苯基-SO₂-。

“磺酰基氧基”指基团-OSO₂-烷基、-OSO₂-被取代的烷基、-OSO₂-烯基、-OSO₂-被取代的烯基、-OSO₂-环烷基、-OSO₂-被取代的环烷基、-OSO₂-芳基、-OSO₂-被取代的芳基、-OSO₂-杂芳基、-OSO₂-被取代的杂芳基、-OSO₂-杂环基、-OSO₂-被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“硫代酰基”指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、被取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、被取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、被取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、被取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、被取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、被取代的杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和被取代的杂环基-C(S)-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文限定。

“硫醇”指基团-SH。

“烷硫基”指基团-S-烷基，其中烷基如本文限定。

“被取代的烷硫基”指基团-S-(被取代的烷基)，其中被取代的烷基如本文限定。

“硫代羰基”指二价基团-C(S)-，等同于-C(＝S)-。

“硫酮”指原子(＝S)。

“硫氰酸根”指基团-SCN。

用于本文的“化合物”指本文公开的通式、那些通式的任何亚型包括的化合物，和通式和亚通式范围内的任何形式化合物，包括一种或多种化合物的外消旋物、立体异构体和互变异构体。

“外消旋物”指对映异构体的混合物。

化合物的“溶剂合物”指与化学计量或非化学计量数量的溶剂结合的那些化合物，其中化合物如上文限定。化合物的溶剂合物包括所有形式化合物的溶剂合物。在一些实施方案中，溶剂为挥发性、非毒性和/或适合以痕量给予人。合适的溶剂化物包括水。

“立体异构体”指在一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对应异构体。

“互变异构体”指在质子位置上不同的备选化合物形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或者杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环-NH-部分和环＝N-部分都连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

“药用可接受的盐”指由本领域众所周知的多种有机和无机反离子衍生的药用可接受的盐(反离子包括，举例而已，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵)，当分子包含碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括描述于P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use；2002的那些盐。

“患者”指哺乳动物，包括人和非人的哺乳动物。

“治疗”患者的疾病指1)预防该疾病在容易患病或尚未表现疾病症状的患者中出现；2)抑制疾病或阻止其发展；或者3)改善或引起疾病的逆转。

除非另外说明，通过先命名官能团的末端部分然后命名朝向连接点的相邻官能团，完成本文未明确限定的取代基的命名。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

应理解上文限定的所有取代基团，预计不包括将取代基以其自身进一步的取代基限定从而得到的聚合物(例如被取代的芳基具有被取代的芳基作为取代基，而该取代基本身被被取代的芳基取代，该被取代的芳基又进一步被被取代的芳基取代等)。在这种情况下，这样取代的最大数目是3。例如，被另外2个被取代的芳基连续取代被取代的芳基限于-被取代的芳基-(被取代的芳基)-被取代的芳基。

同样，应理解预计上述定义不包括不允许的取代方式(如被5个氟取代的甲基)。技术人员熟知此类不允许的取代方式。

提供了至少一种化学实体，其选自式1的化合物：

式1

和其药用可接受的盐，其中

W¹选自CR¹和NR¹；

W³选自CR³和NR³；

W⁴选自CR⁴和N；

W⁶选自CR⁶和N；

W⁸选自C和N；

W⁹选自C和N；

R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹0R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

条件是

如果W¹是NR¹和W³是NR³，那么R³不存在；

如果W³是NR³和W¹是NR¹，那么R¹不存在；

W¹、W³、W⁸和W⁹中的至少一个是N；

W¹、W³、W⁴、W⁶、W⁸和W⁹中不多于4个是N；和

如果W¹是N，W⁴是N，和W⁶是CR⁶，那么W⁸不是N；

并且进一步条件是式1的化合物不是

在一些实施方案中，式1的化合物选自以下化合物：

在一些实施方案中，式1的化合物选自以下化合物：

在一些实施方案中，式1的化合物选自以下化合物：

在一些实施方案中，式1的化合物选自以下化合物：

在一些实施方案中，式1的化合物是

在一些实施方案中，R²选自任选被取代的烷基，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)OR¹³ -C(O)NR¹⁰R¹¹，和-C(O)OR¹³。

在一些实施方案中，R²是被-NR¹⁰R¹¹取代的低级烷基，其中R¹⁰和R¹¹是如本文中所述的。在一些实施方案中，R²是-CH₂-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹是如本文中所述的。

在一些实施方案中，R²是被-NR¹⁰R¹¹取代的低级烷基和R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基，如本文中所述的。在一些实施方案中，R²是-CH₂-NR¹⁰R¹¹和R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基，如本文中所述的。

在一些实施方案中，R²是被-C(O)NR¹⁰R¹¹的低级烷基，其中R¹⁰和R¹¹是如本文中所述的。在一些实施方案中，R²是-CH₂-C(O)NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹是如本文中所述的。

在一些实施方案中，R²是-C(O)NR¹⁰R¹¹。

在一些实施方案中，R¹⁰选自低级烷基和氢。在一些实施方案中，R¹⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，和任选被取代的芳基。在一些实施方案中，R¹⁰是-(CR¹⁷R¹⁸)nR¹⁹，其中R¹⁷和R¹⁸独立地选自氢，羧基，任选被取代的氨羰基，低级羧基酯，和低级烷基；n是0、1或2；和R¹⁹选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R¹⁰是苄基，噻吩-2-基-乙基，噻吩-3-基-甲基，呋喃-2-基-甲基，和呋喃-3-基-甲基，其每个是任选被取代的。在一些实施方案中，R¹¹选自低级烷基和氢。

在一些实施方案中，R¹⁰与R¹¹，与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S、S(O)、S(O)₂和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-NR¹⁰-，-NR¹¹SO₂-，-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-OH，-SH，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S、S(O)、S(O)₂和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

在一些实施方案中，Y是键或选自-NR¹⁰-和-O-。在一些实施方案中，Y是键或是-O-。在一些实施方案中，Y是键。

在一些实施方案中，R³⁰选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，吡唑-4-基，咪唑-4-基，和咪唑-2-基。在一些实施方案中，R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，和呋喃-3-基。在一些实施方案中，R³⁰是苯基。在一些实施方案中，R³⁰是任选被取代的烷基。在一些实施方案中，R³⁰是任选被取代的低级烷基。在一些实施方案中，R³⁰是低级烷基。在一些实施方案中，R³⁰是甲基。

在一些实施方案中，R²是-C(O)NR¹⁰R¹¹和R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，5，6-二氢吡啶-1(2H)-基，4，5-二氢-1H-吡唑-1-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，或氮杂环丁烷基环，其中所述环是被基团-Y-R³⁰取代的和任选地被如上所述的第二基团R³¹取代的。

在一些实施方案中，R²是被-C(O)NR¹⁰R¹¹取代的低级烷基和R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，5，6-二氢吡啶-1(2H)-基，4，5-二氢-1H-吡唑-1-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，或氮杂环丁烷基环，其中所述环是被基团-Y-R³⁰取代的和任选地被如上所述的第二基团R³¹取代的。在一些实施方案中，R²是被-C(O)NR¹⁰R¹¹取代的-CH₂-和R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，5，6-二氢吡啶-1(2H)-基，4，5-二氢-1H-吡唑-1-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，或氮杂环丁烷基环，其中所述环是被基团-Y-R³⁰取代的和任选地被如上所述的第二基团R³¹取代的。

在一些实施方案中，R²是任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个是任选被取代的。在一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自任选被取代的芳基和任选被取代的烷基的基团取代。在一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自任选被取代的苯基，任选被取代的苄基，和任选被取代的苯氧基甲基的基团取代。在一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自苯基，苄基，和苯氧基甲基的基团取代。

在一些实施方案中，R³选自任选被取代的烷基和卤素。在一些实施方案中，R³选自低级烷基和卤素。在一些实施方案中，R³是卤素。在一些实施方案中，R³选自氯和溴。在一些实施方案中，R³是氯。在一些实施方案中，R³是氢。

在一些实施方案中，R⁴选自氢，任选被取代的烷基，-NR¹¹SO₂R¹⁴，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹CO₂R¹³ -S(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²。在一些实施方案中，R¹¹是氢。在一些实施方案中，R¹⁰选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基。

在一些实施方案中，R⁴选自氢和任选被取代的低级烷基。在一些实施方案中，R⁴是氢。

在一些实施方案中，R⁴是-CN。

在一些实施方案中，R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁵选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁵选自吡啶-3-基，吡唑-4-基，苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。在一些实施方案中，R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。在一些实施方案中，R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个任选地被一或两个选自低级烷基、卤素、吗啉基、三氟甲基和低级烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，R⁵选自苯基，3-氟苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基。

在一些实施方案中，R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-OR¹⁵，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R¹¹是氢。在一些实施方案中，R¹⁰选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹，与任何居间原子一起，形成任选被取代的杂环烷基环。

在一些实施方案中，R⁶选自氢，卤素，和任选被取代的烷基。在一些实施方案中，R⁶选自氢和卤素。在一些实施方案中，R⁶是氢。

在一些实施方案中，R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，-SO₂NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，和-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R⁷选自任选被取代的低级烷氧基和任选被取代的低级烷基。

在一些实施方案中，R⁷是多卤化的低级烷氧基。在一些实施方案中，R⁷选自三氟甲氧基和二氟氯甲氧基。

在一些实施方案中，R⁷是多卤化的低级烷基。在一些实施方案中，R⁷是多卤化的甲基。在一些实施方案中，R⁷选自三氟甲基和二氟氯甲基。在一些实施方案中，R⁷是三氟甲基。

在一些实施方案中，R⁷是-NR¹⁰R¹¹。在一些实施方案中，R¹¹是氢。在一些实施方案中，R¹⁰是任选被取代的低级烷基。在一些实施方案中，R¹⁰是甲基。在一些实施方案中，R¹⁰是2-羟乙基。

在一些实施方案中，式1的化合物选自表1、表2和表3中所述的化合物。

表1：

表2：

表3

式1a

和其药用可接受的盐，其中

W³选自CR³和NR³；

在式1a的化合物的一些实施方案中，R²选自任选被取代的烷基，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)OR¹³ -C(O)NR¹⁰R¹¹，和-C(O)OR¹³。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R²是-C(O)NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰选自低级烷基和氢。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，和任选被取代的芳基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰是-(CR¹⁷R¹⁸)nR¹⁹，其中R¹⁷和R¹⁸独立地选自氢，羧基，任选被取代的氨羰基，低级羧基酯，和低级烷基；n是0、1或2；和R¹⁹选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰是苄基，噻吩-2-基-乙基，噻吩-3-基-甲基，呋喃-2-基-甲基，和呋喃-3-基-甲基，其每个是任选被取代的。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-NR¹⁰-，-NR¹¹SO₂-，-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-OH，-SH，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

在式1a的化合物的一些实施方案中，Y是键或选自-NR¹⁰-和-O-。在式1a的化合物的一些实施方案中，Y是键或是-O-。在式1a的化合物的一些实施方案中，Y是键。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，吡唑-4-基，咪唑-4-基，和咪唑-2-基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，和呋喃-3-基，式1a的化合物的。在一些实施方案中，R³⁰是苯基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰是任选被取代的烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰是任选被取代的低级烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰是低级烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³⁰是甲基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R²是任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个是任选被取代的。在式1a的化合物的一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自任选被取代的芳基和任选被取代的烷基的基团取代。在式1a的化合物的一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自任选被取代的苯基，任选被取代的苄基，和任选被取代的苯氧基甲基的基团取代。在式1a的化合物的一些实施方案中，R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自苯基，苄基，和苯氧基甲基的基团取代。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R³是卤素。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³选自氯和溴。在式1a的化合物的一些实施方案中，R³是氯。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自吡啶-3-基，吡唑-4-基，苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个任选地被一或两个选自低级烷基、卤素、吗啉基、三氟甲基和低级烷氧基的基团取代。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁵选自苯基，3-氟苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-OR¹⁵，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹¹是氢。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰选自任选被取代的烷基和任选地被取代的环烷基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基环。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁶选自氢，卤素，和任选被取代的烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁶选自氢和卤素。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁶是氢。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，-SO₂NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，和-NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自任选被取代的低级烷氧基和任选被取代的低级烷基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷是多卤化的低级烷氧基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自三氟甲氧基和二氟氯甲氧基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷是多卤化的低级烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷是多卤化的甲基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷选自三氟甲基和二氟氯甲基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷是三氟甲基。

在式1a的化合物的一些实施方案中，R⁷是-NR¹⁰R¹¹。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹¹是氢。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰是任选被取代的低级烷基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰是甲基。在式1a的化合物的一些实施方案中，R¹⁰是2-羟乙基。

(5-(5-氯噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)(3-(2，5-二甲基苯基)-5-(2-羟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；和

和其药用可接受的盐。

使用以下的一般方法和程序，所提供的化学实体的合成方法使用容易获得的原材料。应理解当给定典型或优选的加工条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，还可使用其它加工条件，除非另外说明。最佳反应条件可随使用的具体反应物或溶剂改变，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。

另外，本说明书的方法使用了保护基，这些保护基是防止某些官能团经历不期望的反应所需要的。对于各种官能团的合适的保护基以及对于保护和去保护特别的官能团的合适的条件在本领域中是众所周知的。例如，许多保护基描述于以下文献中：T.W.Greene and G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999，以及其中引用的参考文献。

此外，所提供的化学实体可以包含一个或多个手性中心并且这样的化合物能够以纯立体异构体的形式制备或分离，即以单独的对映异构体或非对应异构体的形式，或者以富集立体异构体混合物的形式。所有这样的立体异构体(和富集的混合物)包括在本说明书的范围内，除非另外说明。使用例如本领域熟知的光学活性的原材料或立体选择性试剂可以制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。或者，使用例如手性柱色层分离、手性拆分剂等，可以分离这样的化合物的外消旋混合物。

以下反应的原材料通常是已知的化合物或者可以通过已知的程序或者其显见的变体来制备。例如，许多原材料可获自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，California，USA)，Ernka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其它可以通过描述于标准参考课文中的程序或其显见的变体来制备，例如：Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，卷1-15(John Wiley andSons，1991)，Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，卷1-5和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)，Organic Reactions，卷1-40(John Wileyand Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)，和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)。所提供的化合物的合成通常按照收敛性或线性合成途径，如下所述。

除非相反规定，本文中所述的反应在大气压力下通常在-10℃至200℃的温度范围内进行。进一步，除如实施例中使用的之外或者如除非另有说明的，反应时间和条件意图是近似的，例如在大约大气压力在约-10℃至约110℃的温度范围内进行约1-约24小时；使反应进行过夜，平均约16小时。

术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”分别是指在与其相关所描述的反应的条件下惰性的溶剂[包括，例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿，二氯甲烷(或甲叉二氯)，二乙醚，甲醇，N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)，吡啶等]。除非相反说明，本文中所述的用于反应的溶剂是惰性有机溶剂。除非相反说明，对于每克限制试剂(limiting reagent)，一立方厘米(cc)(或者mL)的溶剂构成体积当量。

如果期望的话，通过任何合适的分离或提纯程序，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱(分离)、薄层色谱或厚层色谱，或这些程序的结合，可以进行本文中所述的化学实体和中间体的离析和提纯。合适的分离和离析程序的具体的举例说明可以参考以下本文中的实施例。然而，其它等价的分离或离析程序也可被使用。

当期望的时候，(R)-和(S)-异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成(例如，通过结晶)可分离的非对映异构体的盐或络合物；通过形成(例如，通过结晶、气-液或液相色谱)可分离的非对映异构体的衍生物；一个对映异构体与对映异构体-特异性试剂的选择性反应，例如酶致氧化或还原，随后分离改性和未改性的对映异构体；或在手性环境中的气-液或液相色谱分离，例如在手性载体如二氧化硅上，使用结合手性配体或在手性溶剂的存在下。或者，通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过由非对称转化将一个对映异构体转化为另一个，可以形成特定的对映异构体。

方案1显示了用各种取代基装配咪唑并吡啶骨架的方法。在溶剂如DMF中通过用NBS处理，溴化了被R⁷取代的2-氨基吡啶。被取代的2-氨基吡啶1.2，通过与溴代丙酮酸乙酯一起在溶剂如DMF中对其加热，而被环化成咪唑并吡啶1.3。用NCS/DMF处理中间体1.3得到3-氯取代的咪唑并吡啶1.4。钯介导的偶合反应如Suzuki耦合、Sonogashira耦合和Heck耦合可以获得中间体1.5中的在R⁵的多样性。通过在4N HCl和乙腈(作为助溶剂)中回流，进行酯水解。通过标准酰胺偶联剂如HBTU，酸1.6被转化为酰胺1.7。

方案1

方案2显示了合成嘌呤类似物如2.5的一般方案。通过与适当被取代的伯胺(R³NH₂)搅拌，适当被取代的氨基二氯嘧啶(2.1)可以被转化为二氨基嘧啶如2.2。与乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)反应得到酯中间体2.3。Paladium介导的偶合反应如Suzuki耦合、Sonogashira耦合和Heck耦合可以获得多样性。酯的水解、随后酰胺耦合可以获得期望的嘌呤酰胺类似物如2.5。

方案2

方案3显示了合成吡咯并嘧啶如3.7的一般方案。使用标准方法可以由适当被取代的氨基溴代嘧啶(3.1)制备Boc保护的氨基溴代嘧啶(3.2)。使用丙炔酸乙酯的Sonogashira耦合将得到炔3.3。通过与四丁基氟化铵一起加热可以实现环化为2-取代的吡咯并嘧啶3.4。与烷基卤一起加热3.4导致N-烷基化为中间体3.5。钯介导的偶合反应如Suzuki耦合、Sonogashira耦合和Heck耦合可以获得中间体3.6中的在R⁵的多样性。通过在4N HCl和乙腈(作为助溶剂)中回流，进行酯水解。通过标准酰胺偶联剂如HBTU，所得的酸被转化为酰胺3.7。

方案3

方案4描述了合成咪唑并吡啶类似物如4.5。适当被取代的3-氨基2-氯吡啶4.1，当与伯胺如R³NH₂一起加热时，得到2，3-二氨基吡啶4.2。与乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)反应得到酯中间体4.3。酯的水解、随后酰胺耦合可以获得期望的咪唑并吡啶酰胺类似物如4.5。

方案4

方案5描述了合成吡咯并吡啶类似物如5.5。适当被取代的3-氨基吡啶如5.1可以通过与NBS的反应在2-位被溴化。与丙炔酸乙酯的Sonogashira耦合将得到炔5.3。通过首先将胺保护成Boc衍生物，然后与四丁基氟化铵一起加热，可以进行环化成2-取代的吡咯并吡啶。通过在4N HCl和乙腈(作为助溶剂)中回流，进行酯水解。通过标准酰胺偶联剂如HBTU，所得的酸(5.4)被转化为酰胺5.5。

方案5

方案6显示了合成吡唑并[1，5-a]吡啶。化合物可以通过用炔如丙炔酸甲酯、乙炔二羧酸二甲酯等的取代的N-氨基吡啶6.2的1，3-偶极环加成来制备。吡啶的N-胺化可以通过用胺化剂如羟胺-O-磺酸、O-均三甲苯磺酰基羟胺(MSH)、O-(2，4-二硝基苯基)羟胺处理被取代的吡啶6.1来进行(参考：C.Legault，A.B.Charette，J.Org.Chem.，2003，68，7119-7122；S.

H.Hübner，W.Utz，P.Gmeiner，J.Med.Chem.，2001，44，2691-2694；以及WO₂ 006068826)。被取代的吡啶又可以通过各种文献中已知的方法来制备，如Chichibabin吡啶合成、Hantzsch吡啶合成、Guareschi-Thorpe吡啶合成、Bohlmann-Rahtz吡啶合成、

吡啶合成或Boger吡啶合成.关于制备吡啶，参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry II Vol.5，A.Katrizky，C.Rees，E.Scriven.

例如，可以制备式6.3的化合物，其中在合适的碱如碳酸钾，DBU等的存在下在合适的溶剂如DMF等中用任选被取代的N-氨基吡啶处理乙炔二羧酸二甲酯。通过在加热条件下用合适的酸如浓硫酸的酸性水解和化学选择性脱羧作用，可以制备式6.4的化合物。

例如，式6.5的化合物，其中R²是C(O)NR¹⁰R¹¹，可以通过使脱保护的羧酸与伯或仲胺或胺盐，例如式NR¹⁰R¹¹的胺反应来制备。

反应可以使用酸进行，在偶联剂如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-鏻六氟磷酸盐

溴-三吡咯烷鏻-六氟磷酸盐

2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下任选地在1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下。视情况而定，可以使用碱如N，N-二异丙基乙胺，三乙胺，或N-甲基吗啉。反应在合适的有机溶剂如DMF、THF等中进行。合适的胺和胺盐是市售可得的或者它们可以由市售可得的原材料通过本领域已知的方法制备。

方案6

式7.4或7.5的化合物，其中R⁷是Br，I，或烷基，可以通过以下方式制备，用碱脱保护式7.1的化合物，其中R⁷是H，随后添加亲电子试剂，如方案7中所示。该反应在合适的有机溶剂如THF、乙醚等中并且在约-78℃的温度下进行。可以使用碱如正丁基锂进行脱质子化。可以使用亲电子试剂如溴、碘、1，2-二溴-四氯乙烷、甲基碘。

方案7

参考方案8，式8.3的化合物(其中R³是Cl、Br或I)，可以通过用亲电子试剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)处理式8.1或8.4的化合物(其中R³是H)来制备。反应可以在合适的溶剂如DMF、乙腈、氯仿、乙酸等中并且在室温下或者在40-50℃加热下进行。

式8.3的化合物(其中R³是NO₂)可以通过用硝化剂如发烟硝酸、硝酸钾等处理式8.1的化合物(其中R³是H)来制备。反应可以使用合适的溶剂如硫酸、乙酸酐、三氟乙酸等来进行。

方案8

参考方案9，式9.2的化合物(其中R⁷是NR¹⁰R¹¹或OR¹⁵)可以通过在合适的溶剂如DMF、DMA、NMP等中用胺或醇取代化合物9.1(其中R⁷是Br或Cl)来制备。这些反应可以在常规加热下或在微波条件下在120-200℃进行。

方案9

参考方案10，式10.2的化合物(R⁷是CN、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的氨基)可以通过式10.1的化合物(其中R⁷是Cl、Br或I)的过渡金属介导的反应来制备。例如，这些过渡金属介导的反应可以是文献中的那些之一，如Suzuki-Miyaura反应、Heck反应、Stille反应、Sonogashira反应和Buchwald胺化。

同样地，式10.4的化合物(其中R⁵是CN、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳族环或任选被取代的氨基)可以通过式10.3的化合物(R⁵是Cl、Br或I)的过渡金属介导的反应来制备。例如，这些过渡金属介导的反应可以是文献中的那些之一，如Suzuki-Miyaura反应、Heck反应、Stille反应、Sonogashira反应、和Buchwal-Hartwig胺化。

方案10

关于方案11，可以制备式11.10的化合物(其中R⁷是多卤化的烷基、如CF₂Cl或CF₃)。可以通过式11.8的被取代的2-叠氮基-2-吡啶丙烯酸酯的热解，由Hemetsberger-Knittel合成来制备吡唑并[1，5-a]吡啶。(K.LStevens，等，Org.Lett.，2005，7，4653-4756；P.J.Roy，等，Synthesis，2005，16，2751-2757.)

使用

吡啶合成(F.Synthesis，1976，1-24)，可以通过使式11.4的吡啶鎓盐和4-取代的-2-氧代-丁-3-烯酸或它的酸性盐在乙酸铵的存在下反应来制备式11.5的被取代的吡啶(其中R⁷是多卤化的烷基、如CF₃或CF₂Cl)。反应可以在合适的溶剂如甲醇、乙酸、水等中进行，并且或许使用在80-100℃的加热。

式11.4的吡啶鎓盐(其中R⁷是CF₂Cl或CF₃)可以通过使1-羧基甲基吡啶氯化鎓11.1(T.Thorsteinsson，等，J.Med.Chem.2003，46，4173-4181)与酸酐如三氟乙酸酐、二氯氟乙酸酐在碱存在下反应来制备。视情况而定，可以使用碱如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。反应在合适的有机溶剂如乙醚、THF等中进行，并且温度大约0℃。式11.3的β-负离子(betaeine)可以在酸性条件下水解而得到式11.4的吡啶鎓盐。可以使用酸如氢氯酸并且可以使用在40-80℃的加热。

4-取代的-2-氧代-丁-3-烯酸可以由商业来源获得或者可以如本领域已知的来制备。通过使2-呋喃甲醛与丙酮酸在碱的存在下反应可以制备其中R⁵是呋喃-2-基的化合物。可以使用合适的碱如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液并且可以使用大约0℃的温度。

被取代的吡啶2-甲醛11.6可以这样制备：将吡啶2-羧酸11.5转化为酯，随后用氢化物试剂如氢化锂铝(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等还原。反应可以在合适的溶剂如Et₂O、THF等中进行并且可以使用约-78至0℃的温度。或者，被取代的吡啶2-甲醛11.6可以这样制备：将吡啶2-羧酸11.5转化为Weinreb酰胺，随后用氢化物试剂如氢化锂铝(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等还原。反应可以在合适的溶剂如Et₂O、THF等中进行并且可以使用约-78至0℃的温度。

被取代的吡啶2-甲醛11.6可以在碱性条件下与叠氮基乙酸烷基酯11.7反应而得到式11.8的被取代的2-叠氮基-2-吡啶丙烯酸酯。可以使用合适的碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等。反应可以在合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中进行并且可以使用约-50至0℃的温度。

式11.9的吡唑并[1，5-a]吡啶可以通过加热式11.8的被取代的2-叠氮基-2-吡啶丙烯酸酯来制备。反应可以在合适的溶剂如甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP等中进行。这些反应可以在常规加热下或在微波条件下在120-200℃进行。

式11.9的吡唑并[1，5-a]吡啶的酯可以在碱性条件如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等下皂化。反应可以在合适的溶剂如THF、甲醇等中在添加水的情况下进行。这些反应可以在室温下或者任选地加热下进行。同样地，在上述标准酰胺耦合条件，所获得的酸可以与胺NHR¹⁰R¹¹或胺盐耦合而得到式11.10的化合物。

方案11

方案12描述了咪唑并[1，2-b]哒嗪类似物如12.6的合成。适当被取代的2-氯哒嗪12.1可以在溶剂如异丙醇中用氨来胺化而得到2-氨基哒嗪12.2并且反应通常在加热下在密封管中进行。2-氯哒嗪又可以由用磷酰氯等的2H-哒嗪-3-酮的氯化来制备。被取代的2-氨基哒嗪可以在溶剂如DMF等中并且在50-80℃的温度下用被取代的溴代丙酮酸甲酯来环化而得到被取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪12.3。通过使咪唑并[1，2-b]哒嗪12.3与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等反应可以进行3-位的卤化。被取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪12.4的甲酯可以用碱如氢氧化锂、氢氧化钠等并且在溶剂如四氢呋喃、醇和水中皂化。在偶联剂如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-鏻六氟磷酸盐

溴-三吡咯烷鏻-六氟磷酸盐2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下任选地在1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下，被取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸12.5可以被转化为酰胺12.6。视情况而定，可以使用碱如N，N-二异丙基乙胺，三乙胺，或N-甲基吗啉。反应在合适的有机溶剂如DMF、THF等中进行。合适的胺和胺盐是市售可得的或者它们可以由市售可得的原材料通过本领域已知的方法制备。

方案12

方案13描述了苯并咪唑类似物如13.7和13.8的合成。通过环化被取代的2-酰基-1，2-二氨基苯二胺可以装配苯并咪唑骨架。被取代的苯胺13.1可以用乙基草酰氯酰化而得到被取代的N-苯基-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯13.2，其又可以使用硝酸/硫酸来硝基化(nitrated)而得到被取代的N-(2-硝基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯13.3。硝基的还原可以使用连二亚硫酸钠或其它还原剂来进行。在Suzuki耦合条件下可以实现芳族或杂芳族基团的添加，同时伴随着环化成苯并咪唑(benimidazole)和乙酯的皂化。使用如上所述的标准耦合条件，所得的被取代的苯并咪唑-2-羧酸13.5可以被转化为酰胺13.6。使用烷基卤、甲磺酸烷基酯、三氟甲基磺酸烷基酯等并且使用合适的碱如氢化钠在溶剂如DMF、THF等中，可以进行苯并咪唑的烷基化，而得到苯并咪唑类似物13.7和13.8。

方案13

或者，1-烷基1H-苯并咪唑衍生物可以在方案14中制备。使用烷基卤、甲磺酸烷基酯、三氟甲基磺酸烷基酯等，使用合适的碱如氢化钠在溶剂如DMF、THF等中可以制备被取代的N-(2-硝基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯14.1的N-烷基化。硝基的还原可以使用连二亚硫酸钠或其它还原剂来进行。在Suzuki耦合条件下可以实现芳族或杂芳族基团的添加，同时伴随着环化成苯并咪唑和乙酯的皂化。使用如上所述的标准耦合条件，所得的被取代的1-烷基-1H-苯并咪唑-2-羧酸14.4可以被转化为酰胺14.5。

方案14

提供了具备抗病毒活性，包括抗丙型肝炎病毒的化学实体。本文中所提供的化学实体可以通过抑制复制所涉及的酶而抑制病毒复制，所述酶包括RNA依赖性RNA聚合酶。它们还可抑制用于黄病毒科病毒如HCV的活性或增殖的其它酶。

本文中所述的化学实体以治疗有效的剂量给予，例如足以提供对于前述的疾病情况的治疗的剂量。虽然对于本文中所述的化学实体来说，人剂量水平仍然需要进行优化，但是通常，日剂量为约0.05-100mg/kg的体重；在某些实施方案中，约0.10-10.0mg/kg的体重，和在某些实施方案中，约0.15-1.0mg/kg的体重。因此，对于给药于70kg的人来说，在某些实施方案中，剂量范围会为约从3.5至7000mg每天；在某些实施方案中，约从7.0至700.0mg每天，和在某些实施方案中，约从10.0至100.0mg每天。所给予的化学实体的量当然将取决于所治疗的受试者和疾病情况、痛苦严重程度、给药的方式和安排以及开药医生的判断；例如，对于口服来说可能的剂量范围会是约70-700mg每天，而对于静脉内给药来说，可能的剂量范围会是约70-700mg每天，这取决于化合物药物动力学。

本文中所述的化学实体的给药可以通过任何对于起到相似作用的药剂的被接受的给药方式，包括但不限于，口服、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠，或眼内。在一些实施方案中，使用口服或肠胃外给药。

药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，例如，片剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、栓剂、气溶胶等。化学实体还可能以持续或受控释放剂型给药，包括储存注射、渗透泵、丸剂、经皮(包括电迁移)贴片等，以便以预定速率延长和/或定时、脉冲给药。在某些实施方案中，组合物以单位剂量的形式提供，其适用于精确剂量的单次给药。

本文中所述的化学实体可以单独地或者更典型地与常规的药物载体、赋形剂等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠(sodiumsaccharine)、滑石、纤维素、交联羧甲纤维素钠(sodiumcrosscarmellose)、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)结合来给药。如果期望的话，药物组合物还可包含较少量的无毒性辅助物质，如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物(cyclodextrine derivatives)、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺乙酸盐、油酸三乙醇胺酯等)。通常，取决于给药的预定模式，药物组合物将含约0.005％至95％；在某些实施方案中，约0.5％至50wt％的化学实体。制备这样的剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或者对其将是显见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania。

另外，本文中所述的化学实体可以与其它药剂(medicinal agents)、药剂(pharmaceutical agents)、助剂等共同给药，并且药物组合物可以包括它们。合适的药剂包括治疗有效量的一种或多种抗HCV活性剂。在一些实施方案中，抗HCV活性剂是HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV入口、HCV组装、HCV出口、HCV复制酶、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。在一些实施方案中，抗HCV活性剂是HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV入口、HCV组装、HCV出口、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。

抗HCV活性剂包括但不限于利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺肽α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，和单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、干扰素-α、单独地或者与利巴韦林或levovirin的组合。在一些实施方案中，另外的抗HCV活性剂是干扰素-α或聚乙二醇(pegylated)干扰素-α，单独地或者与利巴韦林或levovirin相结合。在一些实施方案中，抗丙型肝炎病毒活性剂是干扰素。

其他适合的药剂包括TRH、己烯雌酚(diethylstilbesterol)、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、公开于美国专利3,239,345的化合物(例如折仑诺)、公开于美国专利4,036,979的化合物(例如舒贝诺司)、公开于美国专利4,411,890的肽生长激素促泌剂如GHRP-6、GHR-1(公开于美国专利4,411,890和出版物WO 89/07110和WO 89/07111)、GHRP-2(公开于WO93/04081)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920、生长激素释放因子和它的类似物、生长激素和它的类似物和促生长因子包括IGF-1和IGF-2、α-肾上腺素能激动剂、如可乐定或血清素5-HT_D激动剂、如舒马普坦、抑制生长抑素或其释放的药剂、如毒扁豆碱、吡啶斯的明、甲状旁腺激素、PTH(1-34)和双膦酸酯、如MK-217(阿仑膦酸酯)。

此外其他适合的药剂包括雌激素，睾酮，选择性雌激素受体调节剂、如他莫昔芬或雷洛昔芬，其它雄激素受体调节剂，如公开在Edwards，J.P.et.al.，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)and Hamann，L.G.et.al.，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中的那些，和孕酮受体激动剂(″PRA″)，如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。

此外，其他适合的药剂包括HIV和AIDS疗法，如茚地那韦硫酸盐，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，利托那韦，拉米夫定，齐多夫定，拉米夫定/齐多夫定组合，扎西他滨，去羟肌苷，司他夫定和乙酸甲地孕酮。

此外其他适合的药剂包括抗吸收剂(antiresorptive agents)，激素替换疗法，维生素D类似物，元素钙和补钙剂，组织蛋白酶K抑制剂，MMP抑制剂，玻连蛋白受体拮抗体，Src SH.sub.2拮抗剂，血管环(vacular)--H⁺-ATP酶抑制剂，依普黄酮，氟化物，替勃龙(Tibo lone)，前列腺素类(pro stanoids)，17-β羟甾醇脱氢酶抑制剂和Src激酶抑制剂。

上述其它治疗剂，当与本文中所述的化学实体组合使用时，可以例如以Physicians′Desk Reference(PDR)中指出的或者由本领域技术人员确定的那些数量来使用。

在某些实施方案中，该组合物将采取丸剂或片剂的形式，并且因此该组合物将随活性成分一起包含稀释剂如乳糖，蔗糖，磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘结剂如淀粉，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷，明胶，纤维素，纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，粉末、marume、溶液或悬浮液(例如，在碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中)被封装在明胶胶囊中。

液体药用可给药组合物可以例如通过将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散等在载体(例如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，二醇，乙醇等)中来制备从而形成溶液或悬浮液。可注射剂可以以常规形式制备，以液体溶液或悬浮液的形式、以乳状液的形式，或者以适用于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式。在这样的肠胃外组合物中所含的化学实体的百分比高度取决于其特定性质，以及化学实体的活性和受试者的需要。然而，在溶液中0.01％-10％的活性成分百分比是可使用的，并且如果组合物是固体的话，其将是更高的，这将随后被稀释到上述百分比。在某些实施方案中，在溶液中，该组合物将包括约0.2-2％的活性剂。

本文中所述的化学实体的药物组合物也可被给药到呼吸道，对于喷雾器来说以气溶胶或溶液的形式，或者对于吹入来说以微细粉末的形式，单独地或者与惰性载体如乳糖的组合。在这种情况下，药物组合物的颗粒的直径小于50微米，在某些实施方案中，小于10微米。

以下实例用来更全面地描述使用上述发明的方式。应理解的是这些实例决不用来限制本发明的真实范围，而是为了举例说明的目的给出。

一般说来，所提供的化学实体将通过任何对于起到相似作用的药剂的被接受的给药方式以治疗有效量给药。化学实体即活性成分的实际量将取决于多种因素如待治疗疾病的严重度、受试者的年龄和相关健康情况、所用化学实体的效能、给药途径和形式，和其它因素。药物可以每天不止一次给药，如每天一次或两次。

本文中所述的化学实体的治疗有效量可为每天每千克接受者体重约0.05-50mg，如约0.01-25mg/kg/天，如约0.5-10mg/kg/天。因此，对于给药于70kg人来说，剂量范围可以是每天约35-70mg。

一般来讲，化学实体将作为药用组合物通过以下任何一种途径给药：口服、全身(如经皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(如肌内、静脉内或皮下)给药。在一些实施方案中，可以使用具有可以根据痛苦程度调整的方便的日剂量方案的口服给药。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它合适组合物的形式。给药所提供的化学实体的另一种方式是吸入。

制剂的选择取决于各种因素如药物给药的方式和药物的生物利用度。对于通过吸入递药来说，可将化学实体配制为液体溶液、悬浮液、气溶胶推进剂或干燥粉末，装入合适的给药分配器内。有几种类型药用吸入装置-喷雾器吸入器、定量吸入器(MDI)和干燥粉末吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速气流，使治疗剂(配制成液体形式)呈雾状喷入患者的呼吸道内。MDI通常是包装有压缩气体的制剂。启动之后，该装置通过压缩气体排出定量治疗剂，由此提供给予设定量药物的可靠方法。DPI分配自由流动粉末形式的治疗剂，通过该装置其可分散在呼吸期间患者的吸入气流中。为了获得自由流动粉末，可用赋形剂如乳糖配制治疗剂。将定量治疗剂以胶囊形式贮存，通过每次启动分配。

最近，基于通过增加表面积即降低粒度可增加生物利用度的原理，已经开发了药物组合物，特别是对于显示出生物利用度低的药物。例如，美国专利4,107,288描述具有大小范围在10-1,000nM的颗粒的药物制剂，其中将活性材料负载在大分子的交联基质上。美国专利5,145,684描述药用制剂的制备，其中在表面改性剂的存在下将药物粉碎为纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散在液体介质中，得到表现出非常高生物利用度的药物制剂。

一般来讲，组合物包括本文所述的至少一种化学实体与至少一种药用可接受的赋形剂。可接受的赋形剂无毒性、帮助给药，对本文中所述的至少一种化学实体的治疗效益不产生不良影响。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气溶胶组合物的情况下，可以是本领域技术人员通常可获得的气态赋形剂。

固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、含水葡萄糖和二醇类。

可用压缩气体分散呈气溶胶形式的本文中所述的化学实体。适用于这种目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它合适的药物赋形剂及其制剂描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，编辑E.W.Martin(MackPublishing Company，18^th版，1990)。

化学实体在组合物中的量可在本领域技术人员使用的所有范围内改变。通常，以重量百分数(wt％)表示，基于整个组合物，组合物将包含约0.01-99.99wt％的本文中所述的至少一种化学实体，其余为一种或多种合适的药物赋形剂。在一些实施方案中，本文中所述的至少一种化学实体的含量为约1-80wt％。含本文中所述的至少一种化学实体的代表性的药物组合物在下文中描述。

另外，本说明书涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文中所述的至少一种化学实体，以及治疗有效量的另一种抗RNA-依赖性RNA病毒、特别是抗HCV的活性剂。抗HCV活性剂包括但不限于利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺肽α-1、HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂或单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和levovirin的组合，以及聚乙二醇干扰素-α和levovirin的组合。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(如ROFERON干扰素，可购自Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ)、干扰素-α2b(如Intron-A干扰素，可购自Schering Corp.，Kenilworth，New Jersey，USA)、复合干扰素(consensus interferon)和纯化干扰素-α产物。关于利巴韦林及其抗HCV活性的讨论，参阅J.O.Saunders和S.A.Raybuck，″Inosine Monophosphate Dehydrogenase：Consideration of Structure，Kineticsand Therapeutic Potential(单磷酸肌苷脱氢酶：结构、动力学和治疗潜能的考虑)，″Ann.Rep.Med.Chem.，35：201-210(2000)。

以下实施例用来更全面地描述使用上述发明的方式。应理解的是这些实施例决不用来限制本发明的真实范围，而是为了举例说明的目的给出。

实施例2

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物102)

和

3，7-二碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物119)

步骤1：1-氨基-4-苯基-吡啶鎓2，4-二硝基-苯酚盐

在乙腈(15mL)中在45℃搅拌4-苯基吡啶(1.55g，10mmol)和2，4-二硝基-苯基-羟胺(2.86g，11.5mmol)的混合物12.5小时。冷却后，混合物用二乙醚(50ml)研磨并且离心分离而得到固体。固体再用二乙醚(5ml)研磨，离心分离和在高真空下干燥而得到1-氨基-4-苯基-吡啶鎓2，4-二硝基-苯酚盐(3.08g，87％)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.29(d，1H，J＝9.8Hz)，7.59-7.63(m，3H)，7.75(dd，1H，J＝3.2，9.7Hz)，7.95-7.98(m，2H)，8.34-8.38(m，4H)，8.57(d，1H，J＝3.2Hz)，8.76-8.80(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝171(M⁺).

步骤2：5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯

向1-氨基-4-苯基-吡啶鎓2，4-二硝基-苯酚盐(3.1g，8.75mmol)和K₂CO₃(2.42g，17.50mmol)的混合物/DMF(20mL)中滴加乙炔二羧酸二甲酯(1.13mL，9.19mmol)。将空气鼓入反应混合物中。在2.5小时之后，固体被过滤，随后在减压浓缩溶剂。粗制材料用水(60ml)稀释并且用二乙醚(3x60mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗制物的柱色谱分离[n-hex∶EtOAc(2∶1)随后n-hex∶EtOAc(3∶2)]得到5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(1.64g，60％)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，7.47-7.59(m，3H)，7.62(dd，1H，J＝2，7.3Hz)，7.82-7.87(m，2H)，8.24(dd，1H，J＝0.9，2Hz)，8.97(dd，1H，J＝0.9，7.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝333(MNa⁺).

步骤3：5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸

在90℃加热5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(6.33g，20.4mmol)/H₂SO₄(100ml)和水(20mL)溶液27小时。将混合物冷却至室温，随后添加水使产物沉淀。固体被过滤，用水洗涤和在高真空下干燥过夜而得到5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(4.6g，95％)，一种固体。

步骤4：7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸和3，7-二碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸

在5min内，向在-78℃的5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(600mg，2.52mmol)/THF(35mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，2.22mL，5.54mmol)溶液。在-78℃在30分钟后，添加碘(1.278g，5.04mmol)/THF(20mL)溶液。在15min后，在0℃搅拌反应30分钟。慢慢地将硫代硫酸钠(1M，30mL)水溶液添加到反应中，随后添加氢氯酸(2N，10mL)。混合物用EtOAc(2x125mL)萃取。有机萃取物被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩而得到酸混合物(1.25g)，其用于下一步而无需进一步提纯。

步骤5：7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物102)和

在室温下在DMF(25mL)中搅拌7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸和3，7-二碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸的混合物(1.25g)、2-噻吩甲胺(0.284mL，2.77mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.32mL，7.56mmol)和溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(

1.23g，2.64mmol)30分钟。混合物用EtOAc(250ml)稀释并且依次用2N HCl(2x40mL)、饱和NaHCO₃水溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗产物被柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)至n-hex/EtOAc(3.5∶1v/v)]而得到3，7-二碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(43.2mg，3％)随后7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(468.1mg，40％)。

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝6.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.28(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.41-7.53(m，2H)，7.80-7.84(m，2H)，7.94(d，1H，J＝1.8Hz)，8.13(d，1H，J＝2.1Hz)，8.97(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

3，7-二碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝6.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.42-7.54(m，3H)，7.74(d，1H，J＝2Hz)，7.84-7.88(m，2H)，8.00(d，1H，J＝2Hz)，8.96(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝586(MH⁺).

实施例3

5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物103)

步骤1：3-硝基-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺

(ref：D.G.Batt，G.C.Houghton，J.Het.Chem.，1995，32，963)

按照文献程序，在EtOH(40ml)中在95℃加热4，4，4-三氟甲基-1-苯基-1，3-丁二酮(1.69g，7.81mmol)和硝基乙脒(805mg，7.81mmol)4天。浓缩溶剂，随后添加CH₂Cl₂/EtOAc/MeOH，使未反应的起始材料沉淀。悬浮液被离心分离，溶剂被滗析和吸收在硅胶上。粗产物的柱色谱分离[甲苯/n-hex/EtOAc(40∶60∶4v/v)]得到3-硝基-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(515.8mg，23％)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.48-7.56(m，4H)，7.60(brs，2H)，8.12-8.15(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝284(MH⁺).

步骤2：5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸甲酯

在H₂气氛下在50psi使用Parr装置摇动3-硝基-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(513.7mg，18.14mmol)和PD/C(10％，48mg)/EtOH/THF(1∶1v/v，40mL)的悬浮液7小时。使催化剂滤过硅藻土(Celite)的小垫并且在减压除去溶剂而得到期望的产物，浅橙色油(499mg)。二氨基吡啶用于下一步而无需进一步提纯。在100℃二氨基吡啶(495mg)和三甲氧基乙酸甲酯(1.2mL)(根据文献：W.Kentlchner，et al，Liebigs Ann.Chem.，1980，1448-1454制备)的混合物20小时。添加第二批三甲氧基乙酸甲酯(0.2mL)并且在120℃加热混合物5.5小时。溶剂被浓缩，用炭(950mg)/丙酮(50ml)回流4小时。冷却后，炭被过滤并且溶剂被浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(1∶1v/v)至n-hex/EtOAc(1∶1.5v/v)]得到5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸甲酯(164.6mg，28％收率)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.07(s，3H)，7.44-7.55(m，3H)，8.17-8.20(m，3H)；

MS(ESI)m/z＝322.2(MH⁺).

步骤3：5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺

在THF/H₂O(3∶1v/v，4mL)中在微波条件下在150℃加热5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸甲酯(22.5mg，0.07mmol)和LiOH.H₂O(29.4mg，0.7mmol)的混合物12min。有机溶剂被除去并且混合物用5N HCl酸化。水溶液用EtOAc(2x10mL)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩而得到酸(26.7mg)，浅黄色固体，其被使用而无需进一步提纯。在DMF(1mL)中在室温下搅拌粗制的酸(22mg，0.0716mmol)、2-噻吩甲胺(8.1μL，0.079mmol)、N，N-二异丙基乙胺(37.4μL，0.215mmol)和溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(

36.7mg，0.079mmol)的混合物45min。混合物用EtOAc(20mL)稀释并且依次用2N HCl(2X10mL)、饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(3∶1v/v)]得到5-苯基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(11.2mg，40％)，浅黄色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.78(d，2H，J＝6.6Hz)，6.93(dd，1H，J＝3.5，4.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝0.9，3.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝0.9，3.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝1，4.8Hz)，7.40-7.53(m，3H)，7.97(s，1H)，8.11-8.14(m，2H)，8.92(t，1H，J＝6.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝403(MH⁺).

实施例4

3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物104)

步骤1：3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸

在CHCl3/ACN/DMF(25mL/25mL/5mL)中在室温下搅拌7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.34g，5.86mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(939mg，7.03mmol)的混合物。在3小时后，溶剂被除去并且用EtOAc(150mL)稀释，用1M硫代硫酸钠(40ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩而得到3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(2.15g)，褐色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.937.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.73(d，1H，J＝7.3Hz)，7.93(d，1H，J＝7Hz)，11.04(brs，1H)，12.13(s，1H).

步骤2：3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

在回流下在MeOH(60ml)中加热3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1.84g，6.97mmol)和浓H₂SO₄(0.5mL)的混合物。在16小时后，添加额外的浓H₂SO₄(0.5mL)和MeOH(25mL)。在2小时后，除去溶剂和用EtOAc(200ml)稀释和用饱和NaHCO₃水溶液(50ml)、然后盐水(50ml)洗涤。使有机相滤过二氧化硅凝胶垫，和浓缩滤液。粗制材料的柱色谱分离得到3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(583.6mg)，灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.93(s，3H)，7.37(dt，1H，J＝0.8，7.5Hz)，7.76(d，1H，J＝7.3Hz)，7.95(d，1H，J＝7.2Hz)，12.30(s，1H)；MS(ESI)m/z＝278(MH⁺).

步骤3：3-氯-5-碘-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

在声处理的情况下将碘(43.2mg，0.17mmol)和高碘酸钠(12.2mg，0.057mmol)溶解在浓H₂SO₄(2ml)中15min并且搅拌额外的15min。然后在10min内滴加碘化试剂至3-氯-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯/浓H₂SO₄(1mL)。在30分钟后，将反应混合物倒入冰-水(约20mL)使产物沉淀，其通过离心分离来收集。沉淀物用EtOAc稀释并且通过小柱和浓缩而得到3-氯-5-碘-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(95.6mg)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.93(s，3H)，7.94(s，1H)，8.26(s，1H)，12.60(s，1H).

步骤4：3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸

在微波条件下在140℃在1M K₃PO₄(1mL)和1，4-二氧杂环己烷(3ml)中加热3-氯-5-碘-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(92mg，0.228mmol)、苯基硼酸(83.4mg，0.684mmol)和四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPH₃)4，5mol％)的混合物10min。黑色沉淀物被过滤，用EtOAc(25mL)稀释和用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)、然后盐水(15mL)洗涤。使有机萃取物滤过二氧化硅凝胶小垫并且在减压下除去溶剂。粗制材料的柱色谱分离得到3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(41.3mg)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.26-8.19(m，7H)；MS(ESI)m/z＝340(MH⁺).

步骤5：3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物104)

在标准酰胺偶联条件下偶联3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸和2-噻吩甲胺而得到

3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.71(d，2H，J＝5.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.36-7.51(m，3H)，7.44(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.76-7.80(m，2H)，7.92(brs，1H)，8.08(brs，1H)，9.16(t，1H，J＝6.2Hz)，12.00(s，1H)；MS(ESI)m/z＝435(MH⁺).

实施例5

7-氯-5-呋喃-2-基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物105)

使用对于化合物106的相似程序制备

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.68(d，2H，J＝5.9Hz)，6.57(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.95(dd，1H，J＝0.6，3.2Hz)，6.98(dd，1H，J＝3.5，5.3Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.25(d，1H，J＝2Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.66(d，1H，J＝1.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.92(d，1H，J＝1.2Hz)，9.19(t，1H，J＝5.9Hz)，11.83(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝357，359(MH⁺).

实施例6

7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物106)

步骤1：5-溴-7-氯-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺

在室温下在DMF(15mL)中搅拌5-溴-7-氯吲哚-2-羧酸(1.02g，3.71mmol)、2-噻吩甲胺(418.5μL，4.08mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.94mL，11.12mmol)和PyBroP？(1.90g，4.08mmol)的混合物30分钟。混合物用EtOAc(150mL)稀释并且依次用2N HCl(2x50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)，并且滤过二氧化硅凝胶小垫。溶剂浓缩得到5-溴-7-氯-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(1.50g)，白色固体，其用于下一步而无需进一步提纯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.67(d，2H，J＝5.9Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.19(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.46(d，1H，J＝1.5Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)，9.21(t，1H，J＝5.9Hz)，11.98(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝368.9，370.9(MH⁺).

步骤2：7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物106)

在100℃在微波条件下加热在K₃PO₄水溶液(1M，1mL)和1，4-二氧杂环己烷(3ml)中的5-溴-7-氯-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.541mmol)、苯基硼酸(119mg，0.974mmol)和Pd(PPH₃)4的混合物10min。混合物被过滤，用EtOAc(30ml)稀释并且用饱和水溶液(15mL)、然后盐水(15mL)洗涤。该相被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(4∶1v/v)]，随后从EtOAc/n-hex结晶，得到7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(97.9mg，49％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.69(d，2H，J＝5.6Hz)，6.98(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.27(d，1H，J＝2Hz)，7.33(tt，1H，J＝2，7.3Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.42-7.47(m，2H)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)，7.67-7.71(m，2H)，7.90(d，1H，J＝1.2Hz)，9.19(t，1H，J＝6Hz)，11.78(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝367.0，369.0(MH⁺).

实施例7

5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物107)

在密封管中在125-130℃在DMF(0.6mL)中搅拌7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(100mg，0.22mmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(53.4μL，0.50mmol)、碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)和氟化钾(15.2mg，0.26mmol)的混合物15小时。冷却后，混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NH4Cl水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。有机层被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。粗制的油的柱色谱分离[甲苯/THF(98∶2v/v)至甲苯/THF(96∶4v/v)]得到5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(11.7mg，13％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝5.9Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.28(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.44-7.56(m，3H)，7.87-7.94(m，3H)，8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，9.02(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝402(MH⁺).

实施例8

7-氰基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物108)

在微波条件下在1，4-二氧杂环己烷(1mL)和DMF(0.4mL)中在135℃加热7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(62mg，0.135mmol)、氰化铜(I)(48.4mg，0.54mmol)、1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁(dppf，12mg，0.0216mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，4.9mg，0.0054mmol)的混合物45min。混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[甲苯/THF(98∶2v/v)至甲苯/THF(96∶4v/v)得到7-氰基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(12.9mg，27％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.27(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.43-7.56(m，3H)，7.86-7.90(m，2H)，8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，9.18(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝359.1(MH⁺).

实施例10

3，7-二氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物110)

在DMF(1.5mL)中在50℃加热7-氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(15.4mg，0.042mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(7.3mg，0.0546mmol)的混合物1天。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用硫代硫酸钠水溶液(1M，6mL)、然后盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(6∶1v/v)]得到3，7-二氯-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(11.9mg，71％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.71(d，2H，J＝5.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.34-7.49(m，3H)，7.43(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.71-7.76(m，4H)，8.95(t，1H，J＝5.9Hz)，12.13(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝401，403(MH⁺).

实施例11

7-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物111)

和

3，7-二溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物113)

在-78℃向5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(305mg，1.28mmol)/THF(18mL)溶液中添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，1.13mL，2.83mmol)溶液。在30分钟后，将1，2-二溴四氯乙烷(834mg，2.56mmol)/THF(8ml)的溶液滴加到反应混合物。30分钟后，在0℃搅拌混合物。在1小时后，通过慢慢添加2N HCl(15mL)使反应猝灭。用EtOAc(50mL，25mL)萃取混合物。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩而得到粗制的黄色固体(514.9mg)，其用于下一步而无需进一步提纯。在室温下在DMF(15mL)中搅拌粗制的酸(514.9mg)、2-噻吩甲胺(158μL，1.54mmol)、N，N-二异丙基乙胺(669μL，3.84mmol)和

(657mg，1.41mmol)。在30分钟后，混合物用EtOAc(150mL)稀释并且依次用2NHCl(2x30mL)、饱和NaHCO₃水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗产物被柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)至n-hex/EtOAc(3.5∶1v/v)]而得到3，7-二溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(46.2mg，7％)，随后7-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(133.7mg，25％)。

7-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝6Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.25(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.40-7.54(m，3H)，7.83-7.88(m，2H)，8.18(d，1H，J＝1.8Hz)，9.04(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝412，414(MH⁺).

3，7-二溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.5，3.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.43-7.55(m，3H)，7.90(d，1H，J＝2Hz)，7.90-7.93(m，2H)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，9.10(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝490，492(MH⁺).

实施例12

7-溴-3-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物112)

在DMF(1mL)中在50C搅拌7-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(36.8mg，0.0893mmol)和NCS(14.3mg，0.107mmol)的溶液4小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释和用硫代硫酸钠水溶液(1M，5mL)、然后盐水(5ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗产物的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(7∶1v/v)至n-hex/EtOAc(5∶1v/v)]，随后从EtOAc/n-hex中结晶得到7-溴-3-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，白色粉末(15mg，38％)；

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1，3.5Hz)，7.40(1，5Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.90-7.94(m，2H)，7.97-8.00(m，2H)，9.10(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝446，447.9(MH⁺).

实施例14

7-甲基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物114)

和

3，7-二甲基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物115)

在-78℃向5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(200mg，0.84mmol)/THF(15mL)的搅拌溶液滴加正丁基锂(2.5m，在己烷中，0.74mL，1.847mmol)溶液。在30分钟后，添加甲基碘(115μL，1.847mmol)和使混合物慢慢地升至室温过夜。添加慢慢地HCl水溶液(2N，15mL)和用EtOAc(2x25mL)萃取。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩而得到褐色固体(236mg)，其用于下一步而无需进一步提纯。在室温下在DMF(10ml)中搅拌粗制的酸(236mg)、2-噻吩甲胺(103μL，1.007mmol)、N，N-二异丙基乙胺(439μL，2.52mmol)和

(430mg，0.923mmol)。在1小时后，混合物用EtOAc(125mL)稀释并且依次用2N HCl(2x25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗产物被柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)至n-hex/EtOAc(3.5∶1v/v)]而得到3，7-二甲基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(13.9mg，5％)随后7-甲基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(72.9mg，25％)，两者都为白色粉末。

7-甲基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR (d₆-DMSO，300MHz)δ2.79(s，3H)，4.65(d，2H，J＝6.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.5，3.5Hz)，7.08(s，1H)，7.37(d，1H，J＝1.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.36-7.53(m，3H)，7.78-7.83(m，2H)，7.99(d，1H，J＝1.5Hz)，9.01(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝348.1(MH⁺).

3，7-二甲基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.55(s，3H)，2.75(s，3H)，4.65(d，2H，J＝6.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.32(dd，1H，J＝1.2，2Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.36-7.52(m，3H)，7.82-7.86(m，2H)，7.92(d，1H，J＝1.5Hz)，8.82(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝362.1(MH⁺).

实施例16

7-呋喃-2-基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物116)

在微波条件下在K₃PO₄水溶液(1M，0.5mL)和1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)中在100℃加热7-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(38mg，0.0922mmol)、2-呋喃硼酸(31mg，0.276mmol)、四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPH₃)4，5.3mg，0.005mmol)的混合物20min。混合物用EtOAc(100ml)稀释，并且用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。粗制材料被柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)至n-hex/EtOAc(3∶1v/v)]而得到7-呋喃-2-基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(24.9mg，68％)。)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.71(d，2H，J＝6.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.21(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.42-7.57(m，3H)，7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.85-7.88(m，2H)，8.05(d，1H，J＝1.2Hz)，8.11(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41(d，1H，J＝3.5Hz)，9.33(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝400.1(MH⁺).

实施例17

7-甲氧基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物117)

在微波条件下在140℃加热7-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(16mg，0.0388mmol)、甲醇钠(2.2mg，0.0407mmol)/MeOH(1.3mL)的混合物40min。添加另外的甲醇钠，随后在微波条件下在130℃加热1小时。添加HCl溶液(2M，在乙醚中，0.5mL)，随后浓缩溶剂。粗产物用CH₂Cl₂消化，随后过滤沉淀物。滤液被浓缩，随后柱色谱分离[n-hex/EtOAc(3∶2v/v)]而得到7-甲氧基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(5.6mg，40％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.22(s，3H)，4.62(d，2H，J＝6.2Hz)，6.79(d，1H，J＝1.8Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.01(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.01(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.39-7.54(m，3H)，7.69(d，1H，J＝1.8Hz)，7.82-7.86(m，2H)，9.08(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝364.1(MH⁺).

实施例18

3-溴-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物118)

在45℃加热5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(19.2mg，0.048mmol)和NBS(8.9mg，0.0502mmol)/DMF(1mL)的混合物1小时。冷却后，由制备HPLC(40-100％ACN梯度)提纯产物而得到3-溴-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(10.9mg，47％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝5.9Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.46-7.57(m，3H)，7.95-7.98(m，2H)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，8.15(d，1H，J＝1.8Hz)，9.05(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝480，482(MH⁺).

实施例20

3-溴-7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物120)

在40℃在DMF中搅拌7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(40mg，0.087mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，17mg，0.0958mmol)的混合物14小时。冷却后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，用硫代硫酸钠水溶液(1M，10mL)、然后盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。由制备HPLC(30-100％ACN梯度)提纯产物而得到3-溴-7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，白色粉末(24.1mg，52％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝5.9Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.45-7.54(m，3H)，7.85(d，1H，J＝2Hz)，7.86-7.90(m，2H)，8.04(d，1H，J＝2Hz)，9.02(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝538(MH⁺).

实施例21

3-氯-7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物121)

在DMF中在40℃搅拌7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(40.5mg，0.0882mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(NCS，14.1mg，0.106mmol)的混合物14小时。添加第二批NCS(4.3mg)，在50℃加热反应1天。冷却后，由制备HPLC(40-100％ACN梯度)提纯混合物而得到3-氯-7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(23.7mg，45％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝5.9Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.42-7.54(m，3H)，7.87-7.91(m，2H)，7.94(d，1H，J＝1.8Hz)，8.05(d，1H，J＝1.8Hz)，9.01(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝494(MH⁺).

实施例22

3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物122)

和

3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物123)

在55℃加热5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(16.3mg，0.0406mmol)和NCS(6.5mg，0.0487mmol)/DMF(1mL)的混合物2.5小时。第二批NCS(11mg)被添加到该反应混合物并且在45℃加热21.5小时。冷却后，由制备HPLC(50-100％ACN梯度)提纯产物而得到3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(5.8mg，27％)和3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺(4mg，21％)。

3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝5.9Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.45-7.57(m，3H)，7.95-7.99(m，2H)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(d，1H，J＝1.8Hz)，9.05(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝436(MH⁺).

3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(d，2H，J＝6.2Hz)，6.91(d，1H，J＝3.5Hz)，6.97(d，1H，J＝3.5Hz)，7.45-7.57(m，3H)，7.96-7.99(m，2H)，8.04(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(d，1H，J＝1.8Hz)，9.10(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝470，472(MH⁺).

实施例24

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(化合物124)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.50(d，2H，J＝5.7Hz)，6.29(d，1H，J＝3Hz)，6.40(dd，1H，J＝1.8，3Hz)，7.28(s，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.58(s，1H)，7.81(m，2H)，7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.12(d，1H，J＝1.8Hz)，8.78(t，1H，J＝5.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝444(MH⁺).

实施例25

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(化合物125)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.11(t，2H，J＝7Hz)，3.57(q，2H，J＝7Hz)，6.92-6.98(m，2H)，7.25(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝1.2，5.4Hz)，7.40-7.52(m，3H)，7.80-7.84(m，2H)，7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.12(d，1H，J＝1.8Hz)，8.45(t，1H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z＝474(MH⁺).

实施例26

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺(化合物126)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.45(d，2H，J＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.3，4.8Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.9，2.6Hz)，7.43-7.56(m，5H)，7.73(dd，1H，J＝0.9，2.2Hz)，7.82-7.87(m，2H)，8.78(d，1H，J＝7.9Hz)，8.99(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例27

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸苯基酰胺(化合物127)使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.11(brt，1H，J＝7.4Hz)，7.35(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.44-7.57(m，4H)，7.77-7.89(m，5H)，8.86(d，1H)，10.50(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝440(MH⁺).

实施例28

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸2-氟-苄基酰胺(化合物128)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(d，2H，J＝6.2Hz)，7.14-7.22(m，2H)，7.27-7.53(m，6H)，7.80-7.84(m，2H)，7.94(d，1H，J＝1.8Hz)，8.13(d，1H，J＝1.8Hz)，8.89(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝472(MH⁺).

实施例29

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸苄基酰胺(化合物129)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.51(d，2H，J＝6Hz)，7.20-7.54(m，9H)，7.80-7.83(m，2H)，7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.13(d，1H，J＝1.8Hz)，8.91(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

实施例30

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-酰胺(化合物130)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.54(q，2H，J＝6.2Hz)，7.16-7.34(m，6H)，7.39-7.52(m，3H)，7.82(d，2H，J＝7Hz)，7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.12(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝468(MH⁺).

实施例31

7-碘-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺(化合物131)

使用对于化合物102的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.54-1.98(m，4H)，3.58-4.05(m，3H)，7.25(s，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.78-7.82(m，2H)，7.92(d，1H，J＝1.8Hz)，8.10(d，1H，J＝1.8Hz)，8.15(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝448(MH⁺).

实施例33

7-(氯-二氟-甲基)-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物133)

步骤1：(E)-4-呋喃-2-基-2-氧代-丁-3-烯酸

在15min内在0℃向2-呋喃甲醛(15mL，181mmol)和丙酮酸(12.6mL，181mmol)的搅拌溶液滴加10％NaOH溶液，在此期间形成黄色滤饼。在10min后，将滤饼倒入1L烧瓶中并且将滤饼用水(650mL)溶解。用10％H₂SO₄(约65mL)酸化溶液来沉淀产物。混合物用冰-水浴冷却1小时，随后过滤而得到(E)-4-呋喃-2-基-2-氧代-丁-3-烯酸(16.47g，55％)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.71(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.96(d，1H，J＝15.8Hz)，7.17(d，1H，J＝3.5Hz)，7.54(d，1H，J＝15.4Hz)，7.95(d，1H，J＝1.8Hz)；

MS(ESI)m/z＝189(MNa⁺).

步骤2：二-氯二氟乙酰亚甲基吡啶鎓(pyridinium di-chlorodifluoroacetyl methylid)

向1-羧甲基吡啶鎓甜菜碱(基于文献方法制备：Thorsteinsson，et al，J.Med Chem.，2003，46，4173)(15g，0.109mol)/Et₂O(70ml)的悬浮液添加三乙胺(TEA，6.1mL，0.044mol)，随后在25min内滴加氯二氟乙酸酐(45.72mL，0.263mol)。在95min后，冰浴被除去并且在室温下搅拌混合物3小时。用冰-水浴冷却混合物并且添加TEA(约50mL)来中和反应。浓缩醚层而得到褐色半固体，将其倒入冰-水(500ml)并且搅拌30分钟。过滤沉淀物并且在高真空下干燥过夜。从EtOAc/n-hex中结晶粗制材料而得到二-氯二氟乙酰亚甲基吡啶鎓(pyridinium di-chlorodifluoroacetyl methylid)(23.05g，定量分析)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.16(m，2H)，8.70(tt，1H，J＝1.5Hz，7.6Hz)，9.05(d，2H，J＝5.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝317.9，320(MH⁺).

步骤3：氯二氟甲基酰基吡啶鎓氯化物

在2N HCl(300mL)中在65℃加热二-氯二氟乙酰亚甲基吡啶鎓(pyridinium di-chlorodifluoroacetyl methylid)(23.05g，0.13mol)的悬浮液30分钟。在减压下浓缩透明溶液并且用水(80ml)研磨。沉淀物被过滤并且在减压下干燥而得到氯二氟甲基酰基吡啶鎓氯化物(15.67g)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.94(s，2H)，7.96(s，2H)，8.18(dd，2H，J＝6.7，7.6Hz)，8.68(tt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，8.99(brd，2H，J＝6.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝224(M⁺).

步骤4：6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸

在水(50ml)中在95℃加热氯二氟甲基酰基吡啶鎓氯化物(9.02g，34.68mmol)、(E)-4-呋喃-2-基-2-氧代-丁-3-烯酸(5.76g，34.68mmol)和乙酸铵(21.4g，277.5mmol)的悬浮液8.5小时。混合物被冷却并且用EtOAc(200mL，2x100mL)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。产物从甲苯/n-hex(1∶1v/v，400mL)中沉淀而得到褐色沉淀(6.29g，66％收率)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.72(dd，1H，J＝1.8，3.6Hz)，7.53(d，1H，J＝3.3Hz)，7.94(brd，1H，J＝1.8Hz)，8.00(s，1H)，8.27(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝274(MH⁺).

步骤5：6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺

向6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸(4.63g，16.92mmol)/DMF(65mL)的搅拌溶液添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.98g，20.2mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl，3.89g，20.3mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，2.74g，20.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(14.7mL，84.6mmol)。在15小时后在室温下，在40℃加热混合物8.5小时。添加第二批N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(413mg，4.23mmol)、EDC.HCl(811g，4.23mmol)、HOBt(572mg，4.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.95mL，16.92mmol)，搅拌该混合物16小时。混合物被冷却并且添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，1.61g，4.23mmol)。在50℃加热混合物75min。冷却后，混合物用EtOAc(650mL)稀释并且依次用2N HCl(80ml)、饱和NaHCO₃水溶液(80ml)和盐水(80ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。通过柱色谱法[n-hex/EtOAc(4∶1)至n-hex/EtOAc(2.5∶1)]提纯粗制材料而得到6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(3.26g，61％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.31(s，3H)，3.71(s，3H)，6.76(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.64(d，1H，J＝3.5Hz)，7.99(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.07(brs，1H)，8.13(d，1H，J＝1.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝317(MH⁺).

步骤6：6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛(carbaldehyde)

在-78℃向6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(2.97g，9.39mmol)/THF(70ml)的搅拌溶液滴加氢化二异丁基铝(DIBAL-H，1M，在THF中)(16.9mL，16.9mmol)溶液。在1.5小时后，通过小心添加2N HCl(15mL)使反应猝灭。在5min后，在0℃搅拌混合物10min。用EtOAc(700ml)和饱和NaHCO₃水溶液(75ml)和盐水(35mL)稀释混合物。使凝胶通过硅藻土(Celite)的小垫并且分离水相和用EtOAc(150mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。通过柱色谱法[n-hex/EtOAc(10∶1)至n-hex/EtOAc(7∶1)]提纯粗制材料而得到6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛(carbaldehyde)(2.20g，91％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.78(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝0.6，3.5Hz)，8.02(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，8.29(d，1H，J＝1.5Hz)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，10.00(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝258(MH⁺).

步骤7：(Z)-2-叠氮-3-[6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯

在-45℃向6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛(carbaldehyde)(52.7mg，0.205mmol)/EtOH(0.8mL)的搅拌溶液添加乙醇钠(21wt％，在EtOH中，232μL，0.716mmol)溶液。然后在-45℃滴加叠氮乙酸叔丁酯(根据文献Moore and Rydon，Organic Synthesis，Coll Vol 5，586.制备)/EtOH(0.4mL)溶液。使混合物慢慢地升温至-8℃过夜。混合物用EtOAc(30ml)稀释并且用饱和NH4Cl水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。由制备TLC(用n-hex/EtOAc(5∶1v/v)洗脱]提纯粗制材料，得到(Z)-2-叠氮-3-[6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯(15.4mg，20％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.35(t，3H，J＝7Hz)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.86(s，1H)，7.61(dd，2H，J＝0.9，3.5Hz)，7.99(m，2H)，8.54(d，1H，J＝1.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝391(MNa⁺).

步骤8：7-(氯-二氟-甲基)-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在微波条件下在180℃加热(Z)-2-叠氮-3-[6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯(32.9mg，0.0892mmol)/DMF(3ml)溶液10min。在减压下除去溶剂，随后柱色谱分离[n-hex/EtOAc(8∶1v/v)至n-hex/EtOAc(6∶1v/v)]，而得到7-(氯-二氟-甲基)-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(10.6mg，35％)，灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.36(t，3H，J＝7Hz)，4.39(q，2H，J＝7Hz)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.36(s，1H)，7.42(d，1H，J＝3.2Hz)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.30(d，1H，J＝1.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝341(MH⁺).

步骤9：7-(氯-二氟-甲基)-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物133)

向7-(氯-二氟-甲基)-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(11.5mg，0.0338mmol)/THF/MeOH/H₂O(3∶1∶1v/v，1.5mL)溶液中添加LiOH(2.5M，在水中，40μL，0.1013mmol)溶液。在1小时后，溶剂被浓缩并且添加2N HCl(0.5mL)，随后用EtOAc(10mL，5mL)萃取。有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩而得到酸(16.6mg)，其用于下一步而无需进一步提纯。向酸(16.6mg)/DMF(0.8mL)的搅拌溶液添加2-噻吩甲胺(5.2μL，0.0506mmol)、N，N-二异丙基乙胺(23.5μL，0.135mmol)和

(19.7mg，0.0422mmol)。在30分钟后，混合物用EtOAc(20mL)稀释并且依次用2NHCl(2x5mL)、饱和NaHCO₃水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物被柱色谱分离[n-hex/EtOAc(4∶1v/v)至n-hex/EtOAc(3∶1v/v)]而得到7-(氯-二氟-甲基)-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(11.9mg，86％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.5，5.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1，3.2Hz)，7.29(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.4，5.2Hz)，7.40(brd，1H，J＝3.2Hz)，7.87(d，1H，J＝2Hz)，7.90(d，1H，J＝1.5Hz)，8.29(d，1H，J＝1.8Hz)，8.96(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝408(MH⁺).

实施例34

6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物134)

步骤1：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺

将2-氨基-3-三氟甲基吡啶(5.4gm，33.3mmol)溶解在DMF(31mL)中并且滴加溶于DMF(31mL)的N-溴代琥珀酰亚胺(5.9gm，33.3mmol)。搅拌该混合物4小时，浓缩至约20mL并且滴加到冰-水(600mL)。产物析出(crashed out)，被过滤，用水(100ml)洗涤并且在真空条件下干燥，得到5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺，浅棕色固体(7.12gm，88％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.22(s，1H)，7.85(s，1H)，6.66(s，2H)；

MS(ESI)m/z＝242.9(MH⁺).

步骤2：6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在DMF(180mL)中在50℃加热5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(21.78g，90.37mmol)和溴代丙酮酸乙酯(90％纯，25.3mL，180.74mmol)的混合物1天。冷却后，在减压除去溶剂至一半体积。混合物用EtOAc(500ml)稀释并且用水(3x150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。将粗制的棕色油溶解在最低量的EtOAc中并且在强烈搅拌下慢慢地滴入正己烷(500ml)。悬浮液被搅拌过夜并且过滤而得到6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(26.83g，89％)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.33(t，3H，J＝7Hz)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，8.00(brs，1H)，8.60(s，1H)，9.16(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝337，339(MH⁺).

实施例35

6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物135)

将6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1gm，2.96mmol)悬浮在乙腈(30ml)中，添加HCl(2N，水溶液，20mL)，在12小时内使混合物回流。冷却至室温后，白色固体结晶出来并且被过滤，洗涤(水)和干燥，得到6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.45gm，49％)，白色固体。

MS(ESI)m/z＝310.0(MH⁺).

实施例36

6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物136)

将6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.45g，1.47mmol)和HBTU(0.67g，1.76mmol)溶解在DMF(3ml)中并且添加2-噻吩甲胺(0.18g，1.47mmol)，随后DIPEA(0.38g，2.94mmol)。搅拌该混合物4小时，然后滴加到5％碳酸氢钠水溶液(100ml)和冰中而得到褐色固体，其被过滤和干燥。在将悬浮在乙腈和1N HCl的混合物中后，一小部分被提纯，过滤和洗涤(水)和干燥，得到纯的6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。其余被用于下一步而无需进一步提纯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.18(s，1H)，8.85(t，1H，J＝6Hz)，8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)，7.00(d，1H，J＝3.3Hz)，6.93(t，1H，J＝6Hz)，4.62(d，2H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝405.9(MH⁺).

实施例37

6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物137)

将8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.098gm，0.24mmol)和苯基硼酸溶解在1，4-二氧杂环己烷(3ml)中并且添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。将氩气鼓泡通过该混合物1分钟，然后添加四(三苯膦)钯(0)(0.014g，0.012mmol)并且使混合物回流4小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物，有机层被干燥(MgSO₄)，得到粗产物。通过经过短的二氧化硅柱提纯产物，得到6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.058gm，60％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.20(s，1H)，8.82(t，1H，J＝6Hz)，8.52(s，1H)，8.08(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7.8Hz)，7.43(m，3H)，7.35(d，1H，J＝3.6Hz)，7.01(d，1H，J＝2.4Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.6，5.4Hz)，4.64(d，2H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝402.1(MH⁺).

实施例38

6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物138)

使用对于化合物137的程序制备；

MS(ESI)m/z＝392.0(MH⁺).

实施例39

3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物139)

将6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.045g，0.11mmol)溶解在DMF(3ml)中，添加NBS(0.02g，0.11mmol)并且搅拌混合物2小时。混合物被浓缩至1mL并且滴入冰-水(50ml)中。粗产物析出(crashed out)并且使用二氧化硅柱提纯，得到3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.05g，95％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.88(t，1H，J＝6.3Hz)，8.70(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(d，2H，J＝7.2Hz)，7.49(m，3H)，7.37(d，1H，J＝4.5Hz)，7.03(d，1H，J＝3.3Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.6，4.8Hz)，4.63(d，2H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝481.7(MH⁺).

实施例40

6-(4-吗啉-4-基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物140)

使用对于化合物137的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.10(s，1H)，8.80(t，1H，J＝5.4Hz)，8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，7.06(d，2H，J＝9.3Hz)，7.01(d，1H，J＝3.6Hz)，6.92(dd，1H，J＝3.6，4.8Hz)，4.63(d，2H，J＝6.6Hz)，3.75(br t，4H)，3.18(br t，4H)；

MS(ESI)m/z＝487.1(MH⁺).

实施例41

6-(5-甲基-吡啶-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物141)

使用对于化合物137的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.28(s，1H)，8.85(t，1H，J＝6.6Hz)，8.78(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝1.5，5.4Hz)，7.01(d，1H，J＝3.3Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，4.64(d，2H，J＝6.3Hz)，2.39(s，3H)；

MS(ESI)m/z＝417.1(MH⁺).

实施例42

6-(3-吗啉-4-基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物142)

使用对于化合物137的程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.17(s，1H)8.82(t，1H，J＝6.3Hz)，8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，7.35(m，2H)，7.27(br s，1H)，7.16(br d，1H)，7.01(m，2H)，6.94(dd，1H，J＝3.6，5.4Hz)，4.64(d，2H，J＝6.3Hz)，3.76(br t，4H)，3.21(br t，4H)；

MS(ESI)m/z＝487.1(MH⁺).

实施例43

7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物143)

用2-三氟甲基吡啶作为起始材料，使用对于化合物144的相似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝5.9Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.26(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.41(dd，1H，J＝7，9Hz)，7.66(d，1H，J＝6.2Hz)，8.11(d，1H，J＝8.5Hz)，8.99(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝326.0(MH⁺).

实施例44

7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物144)

步骤1：1-氨基-4-溴-2-氯-吡啶鎓均三甲苯磺酸盐

向4-溴-2-氯吡啶(2.048g，10.64mmol)/CH₂Cl₂(5ml)的搅拌溶液添加O-2，4，6-三甲苯基磺酰基羟基胺(MSH，2.52g，11.71mmol)。在7小时后，溶剂被浓缩并且用Et₂O研磨而得到白色糊浆。溶剂被滗析并且再用Et₂O研磨。产物在真空条件下干燥而得到1-氨基-4-溴-2-氯-吡啶鎓均三甲苯磺酸盐(3.16g，73％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.17(s，6H)，2.49(s，12H)，6.73(s，4H)，8.23(dd，1H，J＝2.3，& Hz)，8.41(brs，2H)，8.75(d，1H，J＝7Hz)，8.77(d，1H，J＝2.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝206.9，208.9(MNa⁺).

步骤2：5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯

向1-氨基-4-溴-2-氯-吡啶鎓均三甲苯磺酸盐(3.16g，7.75mmol)/DMF(15mL)溶液中添加K₂CO₃(3.21g，23.25mmol)，随后滴加乙炔二羧酸二甲酯(1.43mL，11.63mmol)。然后使空气鼓泡通过混合物。在3小时后，沉淀物被过滤并且在减压溶剂被浓缩。粗制材料用EtOAc(200ml)稀释并且依次用HCl水溶液(2N，50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2X50mL)、然后盐水(50ml)洗涤。有机萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。粗制的褐色固体的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)至n-hex/EtOAc(3.5∶1v/v)]得到5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(0.85g，23％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.26(d，1H，J＝1.8Hz)；

MS(ESI)m/z＝346.9(MH⁺).

步骤3：5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸

在90℃在50％v/v硫酸中加热5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(720mg，2.07mmol)的悬浮液29小时。混合物用冰-水浴冷却，随后添加NaOH溶液(50％w/v，约60mL)和水来溶解产物。然后用Et₂O(2x70mL)洗涤水相。水相被分离并且用2N HCl酸化和用EtOAc(250mL，150mL)萃取。有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩而得到5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(0.61g，定量分析)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.17(s，1H)，7.65(d，1H，J＝2Hz)，8.17(d，1H，J＝2Hz)，13.39(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝274.9，276.9(MH⁺).

步骤4：5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺

在DMF(10ml)中在室温下搅拌5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(0.61g，2.21mmol)、2-噻吩甲胺(0.25mL，2.44mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.16mL，6.64mmol)和

(1.135g，2.44mmol)的混合物。在15min后，混合物用EtOAc(150mL)稀释并且依次用2N HCl(2x30mL)、饱和NaHCO₃水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。使有机相滤过二氧化硅凝胶小垫并且被浓缩而得到5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(983.6mg，定量分析)，一种泡沫。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝5.9Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.02(dd，1H，J＝0.9，3.2Hz)，7.14(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.63(d，1H，J＝2Hz)，8.17(d，1H，J＝2Hz)，9.12(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝369.9，371.9(MH⁺).

步骤5：7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物144)

在微波条件下在K₃PO₄水溶液(1M，4mL)和1，4-二氧杂环己烷(12mL)中在80℃加热5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(890mg，2.40mmol)、苯基硼酸(439mg，3.60mmol)和Pd(PPH₃)4(139mg，0.12mmol)的混合物10min。在减压下除去二氧己环并且混合物用EtOAc(100ml)稀释。水相被分离并且将有机相用饱和NaHCO₃水溶液(2x30mL)、然后盐水(30ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(4∶1v/v)至n-hex/EtOAc(2.5∶1v/v)]得到7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(748.5mg，85％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.22(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.41-7.54(m，3H)，7.76(d，2H，J＝2Hz)，7.83-7.87(m，2H)，8.17(d，1H，J＝2Hz)，9.09(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝368.0(MH⁺).

实施例45

7-氯-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物145)

在微波条件下在K₃PO₄水溶液(1M，0.2mL)和1，4-二氧杂环己烷(0.6mL)中在60℃加热5-溴-7-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(40.9mg，0.11mmol)、2-呋喃硼酸(16.1mg，0.14mmol)和Pd(PPH₃)4(6.4mg，0.0055mmol)的混合物20min。混合物用EtOAc(10ml)稀释并且依次用水(5ml)、饱和NaHCO₃水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。由制备HPLC(40-100％ACN梯度)并随后硅胶柱[CH₂Cl₂/ACN(95∶5v/v)]提纯产物而得到7-氯-5-呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(7.7mg，20％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝5.9Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.7，3.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.21(s，1H)，7.28(d，1H，J＝3.2Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，9.07(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝358(MH⁺).

实施例46

6-呋喃-2-基-8-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-酰胺(化合物146)

将6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.1gm，0.26mmol)溶解在DMF(0.5mL)中并且滴加到NaH(60％，0.012gm，0.31mmol)/DMF(2ml)的悬浮液。搅拌该混合物15min。添加甲基碘(0.019mL，0.31mmol)并且在室温下搅拌混合物12小时。用水使反应猝灭并且用乙酸乙酯萃取产物。通过硅胶色谱提纯粗产物，得到6-呋喃-2-基-8-三氟甲基咪唑并[1，2a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-酰胺(0.02g，20％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.18(s，0.5H)，9.15(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.14(br s，1H)，7.84(br s，1H)，7.42(m，1H)，7.23(d，1H，J＝3.3Hz)，7.09(m，1H)，6.95(m，1H)，6.66(m，1H)，5.48(s，1H)，4.80(s，1H)，3.39(s，1.5H)，2.96(s，1.5H)；

MS(ESI)m/z＝406.0(MH⁺).

实施例47

5-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-酰胺(化合物147)

使用对于化合物137的相似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.00(s，3.6H)，3.23(s，3H)，4.85(s，2.4H)，5.19(s，2H)，6.95-7.05(m，3.5H)，7.12-7.18(m，3.5H)，7.42-7.57(m，9H)，7.84-7.92(m，6H)，8.41(dd，2H，J＝1.5，6.3Hz))；

MS(ESI)m/z＝416.1(MH⁺).

实施例48

7-吗啉-4-基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物148)

7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(45mg，0.12mmol)用过量吗啉处理并且在微波条件下在DMF中加热而在柱色谱分离后得到7-吗啉-4-基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(28.3mg，55％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.46-3.48(brs，4H)，3.86-3.90(m，4H)，04.67(d，2H，J＝6.2Hz)，6.67(d，1H，J＝1.8Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.03(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.38-7.52(m，3H)，7.72(d，1H，J＝1.8Hz)，7.78-7.83(m，2H)，8.98(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝419.1(MH⁺).

实施例49

7-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物149)

和

7-二甲基氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物150)

7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(50mg)用过量的4-(2-氨基乙基)吗啉处理并且在微波条件下在DMF中加热而在HPLC提纯后得到7-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(6.1mg)和7-二甲基氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(5.6mg)。

7-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.31-3.28(m，2H)，3.5-4.08(m，10H)，4.70(d，2H，J＝5.9Hz)，6.50(d，1H，J＝1.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，6.98(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝1.5，3.5Hz)，7.34(brs，1H)，7.37-7.52(m，3H)，7.41(dd，1H，J＝1.8Hz)，7.81-7.84(m，2H)，8.83(t，1H，J＝5.9Hz)，10.18(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝462.1(MH⁺).

7-二甲基氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.13(s，6H)，4.65(d，2H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝1.8Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.00(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.40-7.52(m，3H)，7.64(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77-7.82(m，2H)，9.02(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝377.1(MH⁺).

实施例51

6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物151)

步骤1：6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在DMF(80ml)中在室温下搅拌6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物134)(8.08g，23.97mmol)和NCS(3.68g，27.56mmol)的混合物14.5小时。在减压下除去溶剂至约20mL并且用EtOAc(400mL)稀释。有机层依次用硫代硫酸钠水溶液(1M，2X100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，滤过二氧化硅凝胶小垫和浓缩而得到6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，黄色固体(7.64g，86％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.35(t，3H，J＝7Hz)，4.37(q，2H，J＝7Hz)，8.11(brs，1H)，9.01(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝370.9，372.9，374.9(MH⁺).

步骤2：6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在微波条件下在140℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.8g，2.15mmol)/乙腈(ACN，4mL)和6N HCl(8ml)的混合物15min。反应被重复四次并且沉淀物被过滤和抛弃。滤液被浓缩至约10mL并且用水(70ml)研磨。沉淀物被过滤并且在高真空下干燥而得到6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.23g，73％)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.09(brs，1H)，8.98(d，1H，J＝0.8Hz)，13.5(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝342.9，344.9，346.9(MH⁺).

步骤3：6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物151)

在室温下在DMF(20mL)中搅拌6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(3.29g，9.58mmol)、2-噻吩甲胺(1.13mL，11.01mmol)、N，N-二异丙基乙胺(6.67mL，38.31mmol)和

(5.50g，11.01mmol)溶液25min。混合物用EtOAc(500ml)稀释并且依次用2N HCl(2x75mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2X75mL)和盐水(75ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。从EtOAc/n-hex中结晶粗制材料得到6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(3.29g，78％)，白色晶体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，8.09(m，1H)，8.93(t，1H，J＝6.2Hz)，8.98(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝437.9，439.9(MH⁺).

实施例52

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物152)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H)，6.69(m，1H)，6.96(m，2H)，7.36(m，2H)，7.87(d，1H)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H)，8.90(t，1H)；

MS(ESI)m/z＝426.7(M+).

实施例53

7-甲基氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物153)

7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(50mg)用甲胺(2M，在THF中)处理并且在120℃加热而在柱色谱分离后得到7-甲基氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(34.2mg)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.06(d，3H，J＝5Hz)，4.69(d，2H，J＝6.2Hz)，6.27(d，1H，J＝1.8Hz)，6.91(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，6.99(q，1H，J＝5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.28(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.36-7.51(m，3H)，7.76-7.80(m，2H)，8.81(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝363.1(MH⁺).

实施例54

7-(2-羟基-乙基氨基)-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物154)

7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(50mg)用过量乙醇胺处理并且在135℃在异戊醇中加热。通过反相HPLC提纯得到7-(2-羟基-乙基氨基)-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(12.1mg)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.53(q，2H，J＝5.6Hz)，3.71(q，2H，J＝5.3Hz)，4.67(d，2H，J＝5.9Hz)，4.97(t，1H，J＝5.3Hz)，6.40(d，1H，J＝1.8Hz)，6.79(t，1H，J＝5.9Hz)，6.92(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.37-7.51(m，3H)，7.78-7.80(m，2H)，9.01(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝393.1(MH⁺).

实施例55

6，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物155)

使用对于制备化合物136的类似程序，3，5-双(三氟甲基)-2-氨基吡啶用作起始材料而得到6，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.52(s，1H)，8.95(t，1H，J＝6.3Hz)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.01(dd，1H，J＝0.9，3.3Hz)，6.93(dd，1H，J＝3.3，4.8Hz)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)；MS 394.0(MH⁺).

实施例56

6-呋喃-2-基-3-甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物156)

步骤1：2-溴-2-氧-丁酸

溴(3.65g，22.8mmol)被滴加至2-氧-丁酸(2.33g，22.8mmol)。剧烈反应发生。搅拌该混合物30分钟，然后添加水和乙酸乙酯并且有机层被分离。将其用5％NaHSO₃、水、然后盐水洗涤。有机萃取物在减压下浓缩，得到3-溴-2-氧-丁酸(2.3g，56％)。

步骤2：6-呋喃-2-基-3-甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物156)

使用对于制备化合物的类似程序，但是使用2-溴-2-氧-丁酸，而得到6-呋喃-2-基-3-甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.74(s，1H)，8.69(t，1H，J＝6.6Hz)，8.11(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35(br d，1H)，7.27(d，1H，J＝3.6Hz)，7.00(br s，1H)，6.93(m，1H)，6.67(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，2.88(s，3H)；

MS(ESI)m/z＝406.1(MH⁺).

实施例57

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物157)

在微波条件下在100℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(43.9mg，0.1mmol)、3-呋喃硼酸(16.8mg，0.15mmol)和Pd(PPH₃)4(5.8mg，0.005mmol)的混合物/K₃PO₄水溶液(1M，0.3ml)和1，4-二氧杂环己烷(0.9ml)3min。混合物用EtOAc(40ml)稀释和用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)、然后盐水(20mL)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。由制备HPLC(30-100％ACN梯度)提纯粗产物，随后从EtOAc/n-hex中结晶得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(15.7mg，37％)，灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.83(t，1H，J＝1.8Hz)，8.22(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)，8.88(t，1H，J＝6.4Hz)；

MS(ESI)m/z＝426(MH⁺).

实施例58

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(化合物158)

步骤1：3-氯-6-呋喃-2-基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在微波条件下在140℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.2g，3.23mmol)和2-呋喃硼酸(722.8mg，6.45mmol)的混合物/K₃PO₄水溶液(1M，4mL)和1，4-二氧杂环己烷(12mL)15min。反应重复4次并且进行合并。冷却后，沉淀物被过滤并且用EtOAc冲洗而得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.42g，94％)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.36(t，3H，J＝7Hz)，4.38(q，2H，J＝7Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.27(m，1H)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝359，361(MH⁺).

步骤2：3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在微波条件下在120℃加热3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.5g，1.39mmol)/1，4-二氧杂环己烷(5ml)和6NHCl(10ml)的混合物45min。冷却后，在减压下除去溶剂而得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(536mg)，黄色固体，其用于下一步而无需进一步提纯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.40(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝331，333(MH⁺).

步骤3：3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(化合物158)

在室温下在DMF(0.8ml)中搅拌3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(50mg，0.151mmol)，2-呋喃基甲胺(16μL，0.182mmol)，N，N-二异丙基乙胺(105.4μL，0.605mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)的混合物30分钟。混合物用EtOAc(20mL)稀释并且依次用2N HCl(2X10mL)、饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(32.9mg，53％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.49(d，2H，J＝6.2Hz)，6.26(brd，1H，J＝2.6Hz)，6.39(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.40(d，1H，J＝3.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.26(s，1H)，8.70(t，1H，J＝6.2Hz)，8.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝410(MH⁺).

实施例59

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(呋喃-3-基甲基)-酰胺(化合物159)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.31(d，2H，J＝6.2Hz)，6.48(brs，1H)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.57(d，1H，J＝1.4Hz)，7.88(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.63(t，1H，J＝6.2Hz)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝410(MH⁺).

实施例60

3-氯-6-噻吩-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物160)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.74(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝1.2，5.0Hz)，8.29(m，1H)，8.87(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝442(MH⁺).

实施例61

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮(化合物161)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.92(s，2H)，5.20(s，2H)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.28-7.44(m，3H)，7.89(d，1H，J＝1.2Hz)，8.27(s，1H)，8.73(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝432(MH⁺).

实施例62

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(化合物162)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.65(d，3H，J＝7Hz)，5.46(pentet，1H，J＝7Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.98(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.06(dt，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.38-7.40(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝440(MH⁺).

实施例63

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(化合物163)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝5.9Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.26(ddd，1H，J＝0.9，4.7，7.3Hz)，7.32(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.75(dt，1H，J＝2，7.6Hz)，7.98(brd，1H，J＝1.2Hz)，8.27(s，1H)，8.51(ddd，1H，J＝0.9，1.8，4.7Hz)，8.71(s，1H)，8.89(t，1H，J＝5.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝421(MH⁺).

实施例64

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(化合物164)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.51(d，2H，J＝6.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.36(ddd，1H，J＝0.9，4.7，7.9Hz)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.76(dt，1H，J＝2，7.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.26(s，1H)，8.45(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，8.56(d，1H，J＝1.8Hz)，8.69(s，1H)，8.98(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝421(MH⁺).

实施例65

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(化合物165)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.52(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.32(dd，2H，J＝1.8，4.7Hz)，7.41(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.27(s，1H)，8.50(dd，2H，J＝1.8，4.7Hz)，8.71(s，1H)，9.01(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝421(MH⁺).

实施例66

[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-基-乙酸甲酯(化合物166)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.72(s，3H)，5.93(d，1H，J＝7.3Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.18(ddd，1H，J＝0.9，1.2，3.5Hz)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.28(s，1H)，8.70(s，1H)，8.80(d，1H，J＝7.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝484(MH⁺).

实施例67

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸N′-苯基-酰肼(化合物167)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.68-6.78(m，3H)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.12-7.18(m，2H)，7.41(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝2.6Hz)，8.27(s，1H)，8.71(s，1H)，10.18(d，1H，J＝2.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝421(MH⁺).

实施例68

[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-基-乙酸(化合物168)

在室温下向[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-基-乙酸甲酯(146.8mg，0.303mmol)/THF(6mL)和MeOH(2ml)的搅拌溶液添加LiOH.H₂O(19.1mg，0.455mmol)/水(1mL)溶液。在15min后，添加2N HCl(0.2ml)，随后在减压下除去有机溶剂。残余物用1NHCl(10ml)稀释并且用EtOAc(2x75mL)萃取。有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-基-乙酸(146.7mg)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ5.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝3.5，5.2Hz)，7.15(dt，1H，J＝0.9，3.5Hz)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.29(s，1H)，8.55(d，1H，J＝7.2Hz)，8.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝470(MH⁺).

实施例69

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸环丙基甲基-酰胺(化合物169)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.25-0.47(m，4H)，1.09(m，1H)，3.17(t，2H，J＝6.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(d，2H，J＝1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.32(t，1H，J＝5.9Hz)，8.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝384(MH⁺).

实施例70

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸环己基甲基-酰胺(化合物170)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.85-1.70(m，11H)，3.15(t，2H，J＝6.5Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.87(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(t，1H，J＝6.5Hz)，8.25(s，1H)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝426.1(MH⁺).

实施例71

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基-甲基]-酰胺

(化合物171)

在标准酰胺键耦合条件下，[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-基-乙酸被耦合到3-吗啉-4-基-丙胺而得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基-甲基]-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.85(m，2H)，2.90-3.32(m，8H)，3.38-3.97(m，6H)，5.87(d，1H，J＝7.6Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝3.5，5.2Hz)，7.15(brd，1H，J＝3.2Hz)，7.41(d，1H，J＝3.5Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.89(d，1H，J＝1.5Hz)，8.30(s，1H)，8.42(d，1H，J＝7.6Hz)，8.70(s，1H)，8.76(t，1H，J＝6.2Hz)，9.92(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝596.1(MH⁺).

实施例72

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基-甲基]-酰胺(化合物172)

在标准酰胺键耦合条件下，[(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-基-乙酸被耦合到N，N-二甲基乙二胺而得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基-甲基]-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.79(t，6H，J＝4.4Hz)，3.10-3.90(m，4H)，5.89(d，1H，J＝7.6Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.16(dt，1H，J＝1.2，2.9Hz)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.29(s，1H)，8.48(d，1H，J＝7.6Hz)，8.70(s，1H)，8.84(t，1H，J＝6.2Hz)，9.65(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝540.1(MH⁺).

实施例73

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺(化合物173)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.47(d，2H，J＝6.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.2，3Hz)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.46(dd，1H，J＝3，5Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.69(s，1H)，8.77(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝426(MH⁺).

实施例74

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸苄基酰胺(化合物174)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.49(d，2H，J＝6.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，7.20-7.34(m，5H)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.25(brs，1H)，8.70(s，1H)，8.86(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝420(MH⁺).

实施例75

3-氯-6-噻吩-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物175)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.96(m，1H)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(m，1H)，7.37(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.70(d，1H，J＝4.8Hz)，7.83(d，1H，J＝3.6Hz)，8.15(s，1H)，8.69(s，1H)，8.89(t，1H，J＝5.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝442(MH⁺).

实施例76

3-氯-6-(5-氯-噻吩-2-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物176)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.94(m，1H)，7.02(d，1H，J＝3.0Hz)，7.26(d，1H，J＝4.2Hz)，7.37(dd，1H，J＝0.9，4.8Hz)，7.70(d，1H，J＝3.9Hz)，8.12(s，1H)，8.69(s，1H)，8.90(t，1H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝477(MH⁺).

实施例77

3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物177)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.36(m，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.86(d，1H，J＝6.9Hz)，8.19(s，1H)，8.78(s，1H)，8.91(t，1H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝436(MH⁺).

实施例78

3-氯-6-(4-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物178)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.02(d，1H，J＝3.6Hz)，7.39-7.33(m，3H)，7.95-7.89(m，2H)，8.18(s，1H)，8.79(s，1H)，8.89(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

实施例79

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸2-三氟甲基-苄基酰胺(化合物179)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.70(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz)，7.42-7.50(m，2H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.28(s，1H)，8.71(s，1H)，8.97(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝488(MH⁺).

实施例80

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸3-三氟甲基-苄基酰胺(化合物180)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.53-7.70(m，4H)，7.88(d，1H，J＝2Hz)，8.26(s，1H)，8.69(s，1H)，9.02(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝488(MH⁺).

实施例81

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-三氟甲基-苄基酰胺(化合物181)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.26(m，1H)，8.70(s，1H)，9.01(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝488(MH⁺).

实施例82

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺(化合物182)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.78(d，2H，J＝6.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.61(d，1H，J＝3.2Hz)，7.72(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.27(s，1H)，8.71(s，1H)，9.17(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝427(MH⁺).

实施例83

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-酰胺(化合物183)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.60(s，3H)，4.47(d，2H，J＝6.2Hz)，5.88(dd，1H，J＝1.6，3.5Hz)，5.99(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.64(dd，1H，J＝2，2.7Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.41(t，1H，J＝5.9Hz)，8.64(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝423.1(MH⁺).

实施例84

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺(化合物184)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.60(m，1H)，1.75-1.97(m，3H)，3.26-3.45(m，2H)，3.60-3.81(m，2H)，4.02(m，1H)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.87(d，1H，J＝1.5Hz)，8.11(t，1H，J＝6Hz)，8.26(s，1H)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝414.1(MH⁺).

实施例85

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(化合物185)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.56(q，2H，J＝7Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(s，1H)，8.41(t，1H，J＝6.2Hz)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝440(MH⁺).

实施例86

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物186)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.99-2.38(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝8，11Hz)，6.69(dd，0.5H，J＝1.8，3.2Hz)，6.70(dd，0.5H，J＝1.8，3.5Hz)，7.20-7.40(m，6H)，7.87(d，0.5H，1.2Hz)，7.88(d，0.5H，J＝1.8Hz)，8.21(s，0.5H)，8.24(s，0.5H)，8.69(s，0.5H)，8.71(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝460.1(MH⁺).

实施例87

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸茚满-1-基酰胺(化合物187)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.13(ddd，1H，J＝8.8，12.6，17Hz)，2.44(m，1H)，2.86(dt，1H，J＝8.2，15.5Hz)，3.02(ddd，1H，J＝3，9，15.5Hz)，5.58(q，1H，J＝8.5Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.15-7.29(m，4H)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.49(d，1H，J＝9Hz)，8.71(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝446.1(MH⁺).

实施例88

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-苯基-环丙基)-酰胺(化合物188)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.25(dt，1H，J＝5.9，8Hz)，1.51(dt，1H，J＝5，9Hz)，2.21(ddd，1H，J＝3.5，6.5，9.7Hz)，3.04(m，1H)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，7.14-7.30(m，5H)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.54(d，1H，J＝4.7Hz)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝446.1(MH⁺).

实施例89

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物189)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.92-2.5(m，5H)，3.63-4.11(m，2H)，5.56(dd，0.55H，J＝1.9，8.2Hz)，6.17(dd，0.45H，J＝3.5，7Hz)，6.56(brd，0.55H，J＝3.2Hz)，6.67(m，1.6H)，6.96(dd，0.55H，J＝3.5，5Hz)，7.01(dt，0.55H，J＝0.9，3.5Hz)，7.18(dd，0.45H，J＝1.2，5Hz)，7.34-7.37(m，1H)，7.39(d，0.55H，J＝3.2Hz)，7.85(d，0.45H，J＝1.5Hz)，7.87(d，0.55H，J＝1.5Hz)，8.20(s，0.45H)，8.23(s，0.55H)，8.58(s，0.45H)，8.70(s，0.55H)；

MS(ESI)m/z＝466(MH⁺).

实施例90

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺(化合物190)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.85(s，3H)，4.48(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝2，3.2Hz)，6.89(dt，1H，J＝0.9，7.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝0.9，8.2Hz)，7.15-7.27(m，2H)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.26(s，1H)，8.59(t，1H，J＝6Hz)，8.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝450.1(MH⁺).

实施例91

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺(化合物191)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.73(s，3H)，4.46(d，2H，J＝6.5Hz)，6.69(dd，1H，J＝2，3.5Hz)，6.80(ddd，1H，J＝0.9，2.6，8.2Hz)，6.89-6.94(m，2H)，7.23(t，1H，J＝8.2Hz)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.69(s，1H)，8.82(t，1H，J＝6.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝450(MH⁺).

实施例92

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺(化合物192)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.72(s，3H)，4.41(d，2H，J＝6.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.87(brd，2h，J＝8.8Hz)，7.27(brd，2H，J＝8.8Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.87(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(s，1H)，8.69(s，1H)，8.75(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝450.1(MH⁺).

实施例93

6-苯基-3，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物193)

步骤1：6-苯基-3，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在密封管中在120℃在DMF(1.25ml)中加热3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(206.6mg，0.5mmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(123μL，1.15mmol)、碘化铜(I)(114.3mg，0.6mmol)和氟化钾(35mg，0.6mmol)的混合物15小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NH4Cl水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离得到6-苯基-3，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(43.2mg，21％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.35(t，3H，J＝7Hz)，4.42(q，2H，J＝7Hz)，7.47-7.58(m，3H)，7.82-7.85(m，2H)，8.36(s，1H)，8.83(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝403.1(MH⁺).

步骤2：6-苯基-3，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物193)

在100℃在ACN(10ml)和6N HCl(10ml)中水解6-苯基-3，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(41.5mg，0.1mmol)24小时。溶剂被除去而得到沉淀物，其用水研磨而得到酸，其用于下一步而无需进一步提纯。在标准酰胺耦合条件下，该酸与2-噻吩甲胺耦合而得到6-苯基-3，8-双-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝6.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.5，4.8Hz)，7.04(dd，1H，J＝0.9，3.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.3，4.8Hz)，7.45-7.58(m，3H)，7.81-7.85(m，2H)，8.33(s，1H)，8.81(s，1H)，9.21(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝470(MH⁺).

实施例94

3-乙基-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物194)

使用对于制备化合物156的类似程序

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.67(t，1H，J＝6.3Hz)，8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.35(d，1H，J＝1.5Hz)，7.34(d，1H，J＝0.9Hz)，7.29(d，1H，J＝3.6Hz)，7.01(m，1H)，6.93(m，1H)，6.67(dd，1H，J＝2.1，3.6Hz)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，3.42(q，2H，J＝7.6Hz)，1.20(t，3H，J＝7.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝420.1(MH⁺).

实施例95

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物195)

将3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.01g，6.1mmol)溶解在叔丁醇(20mL)中，添加三乙胺(2.6mL，18.3mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA，3.35g，12.2mmol)并且使混合物回流14小时。在减压下除去溶剂并且将混合物分配在乙酸乙酯和5％NaHCO₃水溶液之间。有机层被洗涤(水、盐水)和干燥并且通过硅胶色谱法提纯粗产物，得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯，浅棕色固体(1.2gm，50％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.56(s，1H)，8.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.83(d，1H，J＝1.8Hz)，7.31(d，1H，J＝3.3Hz)，6.66(dd，1H，J＝1.5，3.3Hz)，1.45(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝402.1(MH⁺).

实施例96

3-氯-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物196)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.96-6.93(m，1H)，7.25(dd，1H，J＝0.6，3.3Hz)，7.29(dt，1H，J＝2.4，8.7Hz)，7.36(dd，1H，J＝0.6，4.8Hz)，7.59-7.52(m，1H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(m，1H)，8.22(bs，1H)，8.86(s，1H)，8.89(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

实施例97

3-氯-6-(2-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物197)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.96-6.93(m，1H)，7.02(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.54-7.49(m，1H)，7.76(dt，1H，J＝1.8，7.5Hz)，8.09(s，1H)，8.77(s，1H)，8.91(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

实施例98

3-氯-6-(3，4-二氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物198)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.96-6.93(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝0.9，3.0Hz)，8.08(ddd，1H，J＝2.4，8.1，12.0Hz)，7.36-7.54(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.76(dt，1H，J＝1.8，7.5Hz)，8.22(s，1H)，8.87(s，1H)，8.90(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝472(MH⁺).

实施例99

3-氯-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物199)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.96-6.93(m，1H)，7.02(d，1H，J＝3.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，8.22(s，1H)，8.26(s，1H)，8.90(s，1H)，8.92(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝504(MH⁺).

实施例100

3，6-二噻吩-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物200)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.61(d，2H，J＝6.0Hz)，6.93(dd，1H，J＝3.3，5.1Hz)，6.99(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝3.0，5.1Hz)，7.72(dd，1H，J＝3.0，5.1Hz)，8.09(dd，1H，J＝1.2，3.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.5，3.0Hz)，8.19(s，1H)，8.57(s，1H)，8.77(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝490(MH⁺).

实施例101

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸2-氟-苄基酰胺(化合物201)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.55(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝2，3.5Hz)，7.13-7.21(m，2H)，7.26-7.40(m，3H)，7.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.26(s，1H)，8.70(s，1H)，8.83(t，1H，J＝6.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝438(MH⁺).

实施例102

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸2-三氟甲氧基-苄基酰胺(化合物202)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.58(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.32-7.44(m，5H)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.27(s，1H)，8.70(s，1H)，8.87(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝504(MH⁺).

实施例103

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸3-三氟甲氧基-苄基酰胺(化合物203)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.53(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.22-7.40(m，3H)，7.46(t，1H，J＝8Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.26(s，1H)，8.70(s，1H)，8.98(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝504(MH⁺).

实施例104

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-三氟甲氧基-苄基酰胺(化合物204)

使用对于化合物158的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.51(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.28-7.34(m，2H)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.45(brd，2H，J＝8.8Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.26(s，1H)，8.70(s，1H)，8.95(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝504

实施例105

N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-苯基-乙酰胺(化合物205)

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.1gm，0.26mmol)/THF(1mL)被添加到氢化钠(60％，0.073g，1.83mmol)/THF(5ml)的悬浮液。搅拌该混合物15min，添加苯基乙酰氯，并且使混合物回流14小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物并且有机层被洗涤(水、盐水)和干燥，得到粗产物。将其再溶于二氯甲烷(3ml)中，添加三氟乙酸(3ml)并且搅拌混合物4h。粗制的混合物通过硅胶色谱法提纯，随后用1N HCl和乙腈洗涤，得到N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-苯基-乙酰胺(0.016g，11％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ10.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.13(s，1H)，7.84(s，1H)，7.30，m，6H)，6.66(dd，1H，J＝2.1，3.6Hz)，3.69(s，2H)；

MS(ESI)m/z＝420.0(MH⁺).

实施例106

5-(氯-二氟-甲基)-7-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物206)

步骤1：6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基胺

向6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-羧酸(300mg，1.096mmol)/叔丁醇(7.5mL)的悬浮液添加三乙胺(229μL，1.645mmol)，随后添加叠氮化磷酸二苯酯(354μL，1.645mmol)。然后在85℃加热混合物17小时。冷却后，在减压下除去溶剂。粗制材料用EtOAc(25mL)稀释和用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到棕色油。粗制材料在3N HCl(10ml)中在回流条件下加热6小时。冷却后，除去上面的黄色溶液，水相在减压下浓缩。向残余物中添加Et₂O(30ml)和1N NaOH(5ml)。水相被分离并且再用Et₂O(30ml)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基胺(59mg)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.65(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.66(brs，2H)，6.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.13(d，1H，J＝1.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝0.9，3.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)；

MS(ESI)m/z＝245(MH⁺).

步骤2：5-(氯-二氟-甲基)-7-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在对于制备化合物151的相似条件下，用溴代丙酮酸乙酯/DMF处理6-(氯-二氟-甲基)-4-呋喃-2-基-吡啶-2-基胺(49.6mg)而得到5-(氯-二氟-甲基)-7-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(36.7mg，53％)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.35(t，3H，J＝7Hz)，4.36(q，2H，J＝7Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.46(d，1H，J＝3.5Hz)，7.93(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，8.12(s，1H)，8.35(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝341(MH⁺).

步骤3：5-(氯-二氟-甲基)-7-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物206)

在微波条件下在125℃5-(氯-二氟-甲基)-7-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯被水解在1，4-二氧杂环己烷(1mL)和6N HCl(2ml)中30分钟。在减压下除去溶剂而得到酸，其用于下一步而无需进一步提纯。在标准耦合条件下，该酸被耦合到2-噻吩甲胺而得到5-(氯-二氟-甲基)-7-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(13.1mg)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.2Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.46(d，1H，J＝1.2，5Hz)，7.46(d，1H，J＝3.2Hz)，7.91(d，2H，J＝1.2Hz)，8.01(s，1H)，8.27(s，1H)，9.21(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝408(MH⁺).

实施例107

3-氯-6-吡啶-4-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物207)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.70(d，2H，J＝6.3Hz)，7.02(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.10(d，1H，J＝3.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6，4.5Hz)，8.46(t，1H，J＝6.3Hz)，8.96(d，1H，J＝6.6Hz)，9.0(t，1H，J＝6.0Hz)，9.25(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝437(MH⁺).

实施例108

3-氯-6-吡啶-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物208)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.0Hz)，6.96-6.93(m，1H)，7.06(d，1H，J＝3.6Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.5，5.4Hz)，7.83(dd，1H，J＝5.4，8.1Hz)，8.33(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(dd，1H，J＝1.5，5.4Hz)，8.94(t，1H，J＝6.3Hz)，9.07(s，1H)，9.23(d，1H，J＝2.4Hz)；

MS(ESI)m/z＝437(MH⁺).

实施例109

3-氯-6-(4-甲基-噻吩-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物209)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.29(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.6，4.8Hz)，7.01(d，1H，J＝2.4Hz)，7.36(m，1H)，7.83(d，1H，J＝3.3Hz)，7.98(s，1H)，8.57(s，1H)，8.88(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝456(MH⁺).

实施例110

3-氯-6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物210)

使用对于化合物157的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.25(s，3H)，2.44(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)，7.0(s，1H)，7.37(d，1H，J＝4.2Hz)，7.95(s，1H)，7.98(s，1H)，8.68(s，1H)，8.90(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝455(MH⁺).

实施例111

1-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-苯基-脲

(化合物211)

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.117gm，0.29mmol)/THF(1mL)被添加到氢化钠(60％，0.08g，2.04mmol)/THF(5ml)的悬浮液。搅拌该混合物15min并且添加异氰酸苯酯并且使混合物回流14小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物并且有机层被洗涤(水、盐水)和干燥，得到粗产物。(粗产物的MS分析表明BOC保护基在反应条件下已经被除去。)通过将粗制的混合物悬浮在乙腈和1N HCl水溶液中并且进一步用酸的水溶液洗涤固体来提纯产物，得到1-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-苯基-脲(0.01g，8％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.81(s，1H)，9.46(s，1H)，8.65(s，1H)，8.14(s，1H)，7.84(d，1H，J＝1.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(m，3H)，6.99(t，1H，J＝7.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝1.8，3.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝421.0(MH⁺).

实施例112

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-吗啉-4-基-苄基酰胺(化合物212)

标准HATU耦合条件：

在室温下在DMF(0.8ml)中搅拌3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(40mg，0.1210mmol)、4-吗啉代苄胺(27.9mg，0.1452mmol)、HATU(55.2mg，0.1452mmol)和二异丙基乙胺(84.3μL，0.4839mmol)的混合物。在1.5小时后，混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶4v/v)]得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-吗啉-4-基-苄基酰胺(化合物212)(51.1mg，84％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.03-3.08(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，4.39(d，2H，J＝6.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.6，3.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，8.24(brs，1H)，8.68(t，1H，J＝6.2Hz)，8.69(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝505.1(MH⁺).

实施例113

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸3-吗啉-4-基-苄基酰胺(化合物213)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和(3-吗啉代苯基)甲胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸3-吗啉-4-基-苄基酰胺(化合物213)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.06-3.10(m，4H)，3.70-3.75(m，4H)，4.44(d，2H，J＝6.1Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.77-6.83(m，2H)，6.94(brs，1H)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.25(brs，1H)，8.70(brs，1H)，8.74(t，1H，J＝6.1Hz)；

MS(ESI)m/z＝505.1(MH⁺).

实施例114

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基酰胺(化合物214)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基酰胺(化合物214)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.82(s，6H)，3.46(t，2H，J＝5Hz)，4.29(t，2H，J＝5Hz)，4.43(d，2H，J＝6.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，1H，J＝3.5Hz)，7.88(d，1H，J＝1.8Hz)，8.26(s，1H)，8.70(s，1H)，8.73(t，1H，J＝6.1Hz)，9.84(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝507.1(MH⁺).

实施例115

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基酰胺(化合物215)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基酰胺(化合物215)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.93(s，6H)，3.56(brs，2H)，4.36(t，2H，J＝5Hz)，4.56(d，2H，J＝6.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.97(dt，1H，J＝0.6，7.5Hz)，7.02(dd，1H，J＝0.6，8.2Hz)，7.24-7.32(m，2H)，7.40(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.27(brs，1H)，8.71(s，1H)，8.73(t，1H，J＝6.2Hz)，9.76(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝507.1(MH⁺).

实施例116

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物216)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苯基哌啶得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物216)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.58-2.02(m，4H)，2.72-3.20(m，3H)，4.10-4.62(m，2H)，6.68(dd，0.5H，J＝1.8，3.5Hz)，6.70(dd，0.5H，J＝1.8，3.5Hz)，7.14-7.39(m，6H)，7.86(d，0.5H，J＝1.1Hz)，7.88(d，0.5H，J＝1.5Hz)，8.19(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，8.67(s，0.5H)，8.70(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝474.1(MH⁺).

实施例117

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮(化合物217)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮(化合物217)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.94(d，2H，J＝16Hz)，5.28(s，2H)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.34-7.42(m，2H)，7.83-7.92(m，2H)，8.28(brs，1H)，8.50(m，1H)，8.74(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝433(MH⁺).

实施例118

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物218)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和4-苯基哌啶得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物218)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.56-1.95(m，4H)，2.80-2.99(m，2H)，3.24(t，1H，J＝11Hz)，4.19(brd，1H，J＝12.3Hz)，4.67(brd，1H，J＝12.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.16-7.33(m，5H)，7.38(d，1H，J＝3.2Hz)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.22(s，1H)，8.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝474.1(MH⁺).

实施例119

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物219)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]甲胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物219)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝5.9Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.04(d，1H，J＝3.5Hz)，7.23(ddd，1H，J＝1.5，5.0，7.0Hz)，7.39(d，1H，J＝3.2Hz)，7.62(d，1H，J＝3.8Hz)，7.79(dt，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.85(dt，1H，J＝1.2，7.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.26(brs，1H)，8.46(ddd，1H，J＝0.8，1.2，4.7Hz)，8.70(s，1H)，8.97(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝503(MH⁺).

实施例120

6-呋喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物220)

步骤1：6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在50℃在发烟硝酸(10ml)和硫酸(20mL)中加热6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2g，5.933mmol)的混合物5.5小时。混合物被冷却并且倒入冰-水(400mL)中而得到沉淀物，其被过滤而得到6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.25g，55％)，浅黄色固体。

MS(ESI)m/z＝405.9(MNa⁺).

步骤2：6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在微波条件下在140℃处理6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(650mg，1.7011mmol)、呋喃-3-硼酸(286mg，2.5517mmol)、四(三苯膦)钯(0)(98.3mg，0.085mmol)/1M K₃PO₄(4mL)和1，4-二氧杂环己烷(12mL)的混合物5min。再重复微波反应并且合并粗制的反应混合物用于后处理。混合物用EtOAc(120mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)、然后盐水(30ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料被吸收在硅胶上并且通过色谱法[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)至(4∶1v/v)]提纯而得到6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(620mg，49％)，黄色固体。

MS(ESI)m/z＝370(MH⁺).

步骤3：6-呋喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物220)

在150℃在NMP中在微波条件下加热6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(235mg，0.6364mmol)和噻吩-2-甲胺(653μL，0.6364mmol)的混合物10min。粗制的反应混合物被加载在二氧化硅凝胶垫上并且用EtOAc/n-hex洗脱。含产物的级分被浓缩并且通过硅胶色谱法[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)]重提纯而得到6-呋喃-3-基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(266mg，96％)。

MS(ESI)m/z＝436.1(MH⁺).

实施例121

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物221)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和4-苯基吡咯烷-3-甲基羧酸酯得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物221)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.44-3.70(m，2H)，3.53(s，1.5H)，3.57(s，1.5H)，3.77(dd，0.5H，J＝9.1，12Hz)，3.85(t，0.5H，J＝10.5Hz)，3.98-4.14(m，2H)，4.33(d，0.5H，J＝7.6Hz)，)，4.37(d，0.5H，J＝7.6Hz)，7.24-7.40(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝518.1(MH⁺).

实施例122

{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(化合物222)

步骤1：6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在DMF中在70℃加热5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(2.93g，12.14mmol)和3-溴-2-氧-戊二酸二甲酯(由2-酮戊二酸二甲酯的溴化制备)(6.15g，24.29mmol)的混合物一周。将混合物倒入水(700ml)中而得到沉淀物，其被过滤和干燥而得到产物(1.74g)。滤液用EtOAc(300mL)萃取，其在溶剂浓缩后得到3.71g的粗制材料。粗产物被吸收在硅胶上，随后柱色谱分离[(3∶1v/v)n-hex∶EtOAc)]而得到6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，黄色固体(1.37g)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.65(s，3H)，3.86(s，3H)，4.51(s，2H)，8.02(s，1H)，8.23(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝395(MH⁺).

步骤2：3-羧甲基6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在120℃在微波条件下处理6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(600mg，1.5185mmol)、呋喃-3-硼酸(254.9mg，2.2778mmol)、四(三苯膦)钯(0)(87.7mg，0.0759mmol)/1M K₃PO₄(4mL)和1，4-二氧杂环己烷(12mL)的混合物5min。另外的K₃PO₄(1M，2mL)被添加到混合物并且在120℃微波处理10min。用另外的K₃PO₄(1M，0.5ml)重复此并且在120℃微波处理5min。除去溶剂并且添加10NaOH(12mL)。将水相用Et₂O(2x60mL)洗涤，随后添加6N HCl直到pH＝1。沉淀物被过滤并且在真空条件下干燥而得到3-羧甲基6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(445mg，83％)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.48(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.82(t，1H，J＝1.5Hz)，8.12(s，1H)，8.47(s，1H)，8.98(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝355(MH⁺).

步骤3：6-呋喃-3-基-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

向3-羧甲基6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(745mg，2.1031mmol)/MeOH(150mL)的搅拌溶液添加亚硫酰氯(7.7μL，0.1052mmol)。在整个反应中添加另外的亚硫酰氯(总计200μl)。在6天后，溶剂被浓缩而得到单甲酯和二甲酯的混合物。粗制材料用EtOAc(100ml)稀释并且用2N HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到灰白色固体(759mg)其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝369(MH⁺).

步骤4：{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(化合物222)

在室温搅拌6-呋喃-3-基-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(23mg，0.06245mmol)、噻吩-2-甲胺(7.7μL，0.07495mmol)、HATU(28.5mg，0.07495mmol)和二异丙基乙胺(32.6μL，0.1847mmol)/DMF(0.8ml)的混合物。在30分钟后，混合物用EtOAc(10ml)稀释并且依次用2N HCl(10ml)、饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(2∶1v/v)]得到{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(15mg)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.65(s，3H)，4.63(s，2H，J＝7Hz)，4.61(s，2H)，6.94(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.01(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.22(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.14(s，1H)，8.46(brs，1H)，8.77(t，1H，J＝6.2Hz)，8.98(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝464(MH⁺).

实施例123

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(化合物223)

向1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(201mg，0.3882mmol)/THF(30ml)和MeOH(10ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(24.4mg，0.5822mmol)/水(10ml)溶液。在3.5小时后，添加2N HCl(2ml)，随后在减压下除去溶剂。剩余的水溶液用EtOAc(100mL，20mL)萃取。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。一部分粗制材料(50mg)由制备HPLC(30-100％ACN梯度)提纯而得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(化合物223)(30.5mg)。其余的材料(169mg)用于进一步反应而没有提纯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.00-3.80(m，3H)，3.96-4.13(m，2H)，4.30-4.37(m，1H)，7.20-7.41(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.5Hz)，8.16(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)，12.53(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝504(MH⁺).

实施例124

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺

(化合物224)

使用标准HATU耦合条件，1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(化合物223)和N，N-二甲基乙二胺得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(化合物224)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.64(s，3H)，2.70(s，3H)，2.90-3.48(m，5H)，3.58-4.40(m，5H)，7.20-7.37(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.84(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.17(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.31-8.42(m，1H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝574.2(MH⁺).

实施例125

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(化合物225)

使用标准HATU耦合条件，1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(化合物223)和4-(2-氨基乙基)吗啉得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸(化合物225)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.80-4.40(m，18H)，7.20-7.38(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.84(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.17(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.32-8.45(m，1H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝616.2(MH⁺).

实施例126

{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸

(化合物226)

向{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(化合物222)(48.5mg，0.1047mmol)/THF(6mL)和水(2ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(6.6mg，0.1570mmol)/水(0.1mL)。在35min后，添加2N HCl来酸化溶液，随后浓缩溶剂。剩余的水溶液用EtOAc(20mL)萃取。有机相被分离、干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(2∶1v/v)随后n-hex/EtOAc(1∶2v/v)，然后MeOH/EtOAc(5∶95v/v)]得到{6-呋喃-3-基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(16mg，34％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.7，5.1Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.1，3.3Hz)，7.24(dd，1H，J＝0.7，1.8Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.7，3.2Hz)，7.82(t，1H，J＝1.8hz)，8.13(s，1H)，8.47(s，1H)，8.75(t，1H，J＝6.2Hz)，8.97(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝450(MH⁺).

实施例127

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物227)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和甲基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸酯得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物227)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.40(m，2H)，3.30-4.40(m，3H)，3.55(s，1.5H)，3.61(s，1.5H)，4.49(d，0.5H，J＝8.5Hz)，5.36(d，0.5H，J＝4.4Hz)，7.20-7.38(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝518.1(MH⁺).

实施例128

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(化合物228)

使用氢氧化锂皂化1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸甲酯而得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(化合物228)。

MS(ESI)m/z＝504.1(MH⁺).

实施例129

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-2-苯基-吡咯烷-2-羧酸(化合物229)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-苯基-吡咯烷-2-羧酸得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-2-苯基-吡咯烷-2-羧酸(化合物229)。

MS(ESI)m/z＝504.1(MH⁺).

实施例130

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺

(化合物230)

使用标准HATU耦合条件，1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(化合物228)和N，N-二甲基乙二胺得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(化合物230)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.16-2.40(m，2H)，2.79(s，3H)，2.80(s，3H)，3.00-4.30(m，7H)，4.44(d，1H，J＝7.6Hz)，7.20-7.36(m，5H)，7.84(t，1H，J＝2Hz)，8.23(s，1H)，8.36(t，1H，J＝5.8Hz)，8.56(s，1H)，9.22(s，1H)，9.29(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝574.2(MH⁺).

实施例131

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺

(化合物231)

使用标准HATU耦合条件，1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(化合物228)和4-(2-氨基乙基)吗啉得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-3-苯基-吡咯烷-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(化合物231)。

MS(ESI)m/z＝616.2(MH⁺).

实施例132

6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物232)

步骤1：6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在0℃向6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.1g，6.7952mmol)/浓H₂SO₄(20mL)溶液中滴加发烟HNO3(5mL)。然后加热溶液到50℃。在10小时后，将混合物冷却至室温并且搅拌过夜。将混合物小心地倒入冰-水(200ml)中而得到沉淀物，其被过滤并且在高真空下干燥而得到6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1.8844g，78％)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.52(s，1H)，9.49(d，1H，J＝1.8Hz)；

MS(ESI)m/z＝355.9(MH⁺).

步骤2：6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺

在室温搅拌6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1g，2.8508mmol)，噻吩-2-甲胺(322μL，3.1359mmol)，HATU(1.192g，3.1359mmol)和二异丙基乙胺(1.49mL，8.5524mmol/DMF(12mL)的混合物。在45min后，添加0.3eq的HATU和0.3eq的噻吩-2-甲胺。在20min后，混合物用EtOAc(150mL)稀释并且依次用2N HCl(2x50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到褐色固体，其被吸收在硅胶上。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(3∶1v/v)](得到)6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.85g，66％)，黄色固体。

步骤3：6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物232)

在120℃在微波条件下处理6-溴-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(600mg，1.3357mmol)、呋喃-3-硼酸(224mg，2.0035mmol)、四(三苯膦)钯(0)(77.2mg，0.06678mmol)/1M K₃PO₄(3ml)和1，4-二氧杂环己烷(9ml)的混合物5min。混合物用EtOAc(100ml)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)、然后盐水(30ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到粗制材料，其经柱色谱分离[n-hex/EtOAc(3∶1v/v)至n-hex/EtOAc(2∶1v/v)]而得到6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(418.6mg，72％)，黄色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.69(d，2H，J＝5.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.09(dd，1H，J＝0.6，3.2Hz)，7.22(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.53(s，1H)，8.61(s，1H)，9.32(t，1H，J＝5.9Hz)，9.50(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝437(MH⁺).

实施例133

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物233)

步骤1：6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在回流条件下在3N HCl(100ml)和乙腈(100ml)中加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.05g，13.59mmol)的悬浮液3天。冷却后，除去溶剂，随后添加10％NaOH直到pH约为10。将混合物用Et₂O(2x80mL)洗涤并且用6N HCl酸化，而沉淀出白色固体，其被过滤并且在高真空下干燥而得到6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(4.3g，92％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.07(m，1H)，8.97(m，1H)，13.45(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝344.9(MH⁺).

步骤2：(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

在室温搅拌6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(937.3mg，2.7289mmol)、3-(4-氟苯基)吡咯烷(541mg，3.2746mmol)、HATU(1.25g，3.2746mmol)和二异丙基乙胺(1.9mL，10.9154mmol)/DMF(14mL)的混合物。在2小时后，混合物用EtOAc(125mL)稀释并且依次用2NHCl(50ml)、饱和NaHCO₃水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶4v/v)]得到(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(1.17g，87％)，一种泡沫。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.34(m，2H)，3.38-4.08(m，4.5H)，4.19(dd，0.5H，J＝7.3-11.4Hz)，7.15(q，2H，J＝8.8Hz)，7.31-7.42(m，2H)，8.05(m，0.5H)，8.07(m，0.5H)，8.97(m，0.5H)，8.99(m，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝490，492(MH⁺).

步骤3：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物233)

在100℃在微波条件下处理(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(55mg，0.1122mmol)、呋喃-3-硼酸(18.8mg，0.1681mmol)、四(三苯膦)钯(0)(6.5mg，0.0056mmol)/1MK₃PO₄(0.4ml)和1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)的混合物5min。混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶4v/v)]得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(49mg，91％)，为灰白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.97-2.36(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.24(dd，0.5H，J＝7.6，11Hz)，7.10-7.19(m，2H)，7.29-7.42(m，3H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例134

[3-氯-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物234)

[以对于(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物233)类似的方式制备3-氯-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物234)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.99-2.38(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.24(dd，0.5H，J＝7.6，11.1Hz)，7.10-7.85(m，8H)，8.18(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.86(s，0.5H)，8.88(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝506.1(MH⁺).

实施例135

{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(化合物235)

使用标准HATU耦合条件，6-呋喃-3-基-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(化合物235)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.40(m，2H)，3.40-4.60(m，7H)，3.64(s，3H)，7.11-7.23(m，3H)，7.32-7.41(m，2H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.10(s，0.5H)，8.13(s，0.5H)，8.46(s，0.5H)，8.47(s，0.5H)，8.90(s，0.5H)，8.99(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝516.1(MH⁺).

实施例136

{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)

使用氢氧化锂皂化{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸甲酯而得到{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.92-2.40(m，2H)，3.40-4.51(m，7H)，7.11-7.24(m，3H)，7.32-7.42(m，2H)，7.81(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.08(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，8.45(s，0.5H)，8.47(s，0.5H)，8.96(brs，1H)，12.57(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝502.1(MH⁺).

实施例137

2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物237)

使用标准HATU耦合条件，{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)和吗啉得到2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物237)。

MS(ESI)m/z＝571.2(MH⁺).

实施例138

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物238)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物238)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.36(m，2H)，3.5-4.10(m，4.5H)，4.25(dd，0.5H，J＝7.6，11.7Hz)，7.10-7.42(m，4H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.38(s，1H)，8.39(s，1H)，8.81(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例139

2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物239)

使用标准HATU耦合条件，{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)和氯化铵得到2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物239)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.36(m，2H)，3.40-4.44(m，7H)，7.06(brs，1H)，7.11-7.42(m，5H)，7.64(s，1H)，7.81(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.05(s，0.5H)，8.07(s，0.5H)，8.43(s，0.5H)，8.44(s，0.5H)，8.84(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝501.1(MH⁺).

实施例140

N-苄基-2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物240)

使用标准HATU耦合条件，{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)和苄胺得到N-苄基-2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物240)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.94-2.40(m，2H)，3.36-4.46(m，5H)，4.28(d，2H，J＝5.9Hz)，4.42(brs，2H)，7.10-7.41(m，10H)，7.82(t，0.5H，J＝2Hz)，7.83(t，0.5H，J＝2Hz)，8.05(s，0.5H)，8.08(s，0.5H)，8.42(s，0.5H)，8.43(s，0.5H)，8.63(m，1H)，8.87(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝591.2(MH⁺).

实施例141

N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺

(化合物241)

使用标准HATU耦合条件，{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)和N，N-二甲基乙二胺得到N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物241)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.40(m，2H)，2.79(s，3H)，2.80(s，3H)，4.49(brs，2H)，3.12-4.55(m，9H)，7.12-7.19(m，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.80(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.81(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.07(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，8.44(m，1H)，8.50(s，0.5H)，8.51(s，0.5H)，9.10(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝572.2(MH⁺).

实施例142

N-环丙基-2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物242)

使用标准HATU耦合条件，{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)和环丙胺得到N-环丙基-2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酰胺(化合物242)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.40-0.46(m，2H)，0.58-0.65(m，2H)，1.96-2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，3.40-4.30(m，6.5H)，4.40(dd，0.5H，J＝7.3，11.8Hz)，7.11-7.19(m，3H)，7.32-7.41(m，2H)，7.82(t，0.5H，J＝2Hz)，7.83(t，0.5H，J＝2Hz)，8.05(s，0.5H)，8.08(s，0.5H)，8.27(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)，8.44(m，1H)，8.85(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝541.2(MH⁺).

实施例143

[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-呋喃-3-基-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮

(化合物243)

在DMF(1mL)中在室温下搅拌{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(90mg，0.1795mmol)、N-羟基乙酰胺(14.6mg，0.1974mmol)、HATU(75.1mg，0.1974mmol)和二异丙基乙胺(94μL，0.5384mmol)的混合物145min。混合物用DMF(3ml)稀释并且在微波条件下在120℃加热15min。混合物用EtOAc(50ml)稀释并且依次用2N HCl(20mL)、饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/CH₂Cl₂/EtOAc(1∶1∶2v/v)]得到[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-呋喃-3-基-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(50mg，52％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ90-2.40(m，2H)，2.23(s，3H)，3.39-4.09(m，4H)，4.31(ddd，0.5H，J＝2.9，8.5，11.7Hz)，4.51(dd，0.5H，J＝7.0，11.1Hz)，5.08-5.12(m，2H)，7.11-7.19(m，3H)，7.32-7.39(m，2H)，7.80(t，0.5H，J＝2Hz)，7.81(t，0.5H，J＝2Hz)，8.14(s，0.5H)，8.17(s，0.5H)，8.45(s，0.5H)，8.46(s，0.5H)，9.04(s，0.5H)，9.05(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝540.2(MH⁺).

实施例144

3-氨基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物244)

在MeOH(8ml)和水(1mL)中在100℃加热6-呋喃-3-基-3-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物232)(107.7mg，0.2468mmol)、铁粉(82.7mg，1.4809mmol)和氯化铵(112.2mg，2.0979mmol)的悬浮液。在3小时后，在室温下搅拌混合物过夜。混合物用EtOAc(80ml)稀释并且滤过硅藻土(Celite)垫而得到黄色溶液。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)、然后盐水(20mL)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到粗制固体，其从CH₂Cl₂/THF中结晶而得到3-氨基-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(41.7mg，42％)，黄色固体。

MS(ESI)m/z＝407(MH⁺).

实施例145

2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺(化合物245)

使用标准HATU耦合条件，{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-乙酸(化合物236)和甲胺得到2-{2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺(化合物245)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.94-2.38(m，2H)，2.57(s，1.5H)，2.60(s，1.5H)，3.40-4.34(m，6.5H)，4.41(dd，0.5H，J＝7.5，11.4Hz)，7.11-7.18(m，3H)，7.30-7.42(m，2H)，7.81(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.04-8.10(m，2H)，8.43(s，0.5H)，8.44(s，0.5H)，8.87(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝515.2(MH⁺).

实施例146

(6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物246)

步骤1：5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺

在0℃向2-氨基-3-(三氟甲基)吡啶(2g，12.34mmol)/浓硫酸(10ml)溶液中滴加发烟硝酸(0.56mL，12.34mmol)。在15min后，在室温下搅拌反应。在1小时后，加热混合物至50℃。在2小时后，将反应冷却至室温并且慢慢地倒入冰-水(200ml)。沉淀物被过滤并且在高真空下干燥而得到5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.92g，75％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.02(brs，2H)，8.38(d，1H，J＝2.6Hz)，9.04(d，1H，J＝2.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝208(MH⁺).

步骤2：6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

类似于制备6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(实施例122，步骤1)，在DMF中5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.295g，6.2527mmol)与溴代丙酮酸甲酯(1.85mL，15.632mmol)反应而得到6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(1.71g，95％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.91(s，3H)，8.38(dd，1H，J＝1，2Hz)，8.87(s，1H)，10.12(d，1H，J＝2.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝290(MH⁺).

步骤3：3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在50℃在DMF(30ml)中加热6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(1.71g，5.9242mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(831mg，6.2204mmol)的混合物3小时。然后在室温下搅拌混合物过夜。混合物用EtOAc(30ml)稀释并且用水(100ml)、1M硫代硫酸钠溶液(100ml)，饱和NaHCO₃水溶液(100ml)、然后盐水(100ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(1.856g，97％)，褐色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.97(s，3H)，8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，9.57(d，1H，J＝2Hz)；

MS(ESI)m/z＝324(MH⁺).

步骤4：6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在氢气下在40psi摇动3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(487mg，1.5049mmol)和

-镍(0.5ml)/乙酸(0.5ml)和MeOH(50ml)的悬浮液7小时。催化剂被过滤并且在减压下浓缩溶剂。粗制材料被吸收在硅胶上并且色谱分离[CH₂Cl₂/MeOH(98∶2v/v)至(97∶3v/v)]而得到6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(400mg，91％)，褐色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.86(s，3H)，5.67(s，2H)，7.56(m，1H)，7.71(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝294(MH⁺).

步骤5：6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

向6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.3406mmol)/THF(9ml)的搅拌溶液添加氢氧化锂一水合物(28.6mg，0.6811mmol)/水(3ml)溶液。在4.5小时后，溶剂被浓缩随后添加2NHCl(1.2mL)。水溶液用EtOAc(20mL，10mL)萃取，并且萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(95mg，100％)，褐色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.54(s，1H)，7.70(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝280(MH⁺).

步骤6：(6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物246)

在标准HATU耦合条件下，6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟-苯基)-吡咯烷得到(6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.34(m，2H)，3.36-4.12(m，4.5H)，4.27(dd，0.5H，J＝7.6，10.8Hz)，5.59(d，2H，J＝5.2Hz)，7.10-7.18(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.50(m，1H)，7.72(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝429(MH⁺).

实施例147

N-{3-氯-2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酰胺(化合物247)

向(6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(30mg，0.0703mmol)/DMF(1mL)溶液中添加吡啶(28.4μL，0.3515mmol)和乙酰氯(7.5μL，0.1054mmol)。在4小时后，混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用盐水(2x10mL)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[EtOAc/n-hex(3∶1v/v)至(5∶1v/v)然后EtOAc]得到N-{3-氯-2-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酰胺(17.2mg，52％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.34(m，2H)，2.13(s，1.5H)，2.14(s，1.5H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.24(dd，0.5H，J＝7.3，10.8Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.80(brs，0.5H)，7.83(brs，0.5H)，9.23(brs，0.5H)，9.24(brs，0.5H)，10.46(s，0.5H)，10.48(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝469.1(MH⁺).

实施例148

6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物248)

步骤1：6-苯基-4-三氟甲基-哒嗪-3-基胺

在100℃在密封管中在2N氨/异丙醇(60ml)中加热3-氯-6-苯基-4-三氟甲基-哒嗪(0.79g，3.05mmol)的混合物3天。另外的2N氨/异丙醇(10ml)被添加到反应并且加热1天。冷却后，在减压下除去溶剂。固体用THF(25mL)消化并且不溶解的固体被过滤。浓缩滤液得到6-苯基-4-三氟甲基-哒嗪-3-基胺(749.8mg，定量分析)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.11(s，2H)，7.39-7.51(m，3H)，8.02-8.07(m，3H)；

MS(ESI)m/z＝240.1(MH⁺).

步骤2：6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯

类似于制备6-溴-3-甲氧基羰基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(实施例122，步骤1)，在DMF(15mL)中6-苯基-4-三氟甲基-哒嗪-3-基胺(745mg，3.1145mmol)与溴代丙酮酸甲酯(0.92mL，7.7864mmol)反应而得到6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯(701.2mg，70％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.90(s，3H)，7.58-7.62(m，3H)，8.13-8.20(m，2H)，8.31(d，H，J＝0.8Hz)，9.11(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝322.1(MH⁺).

步骤3：6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸

使用相似于制备6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(实施例146，步骤5)的方法，皂化6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯而得到6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.56-7.62(m，3H)，8.13-8.20(m，2H)，8.28(d，H，J＝1.1Hz)，9.00(s，1H)，13.18(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝308(MH⁺).

步骤4：6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物248)

在标准HATU耦合条件下，6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸和噻吩-2-甲胺得到6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.66(d，2H，J＝6.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.2Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.56-7.62(m，3H)，8.14-8.20(m，2H)，8.29(s，1H)，8.91(s，1H)，8.99(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝403(MH⁺).

实施例149

3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物249)

步骤1：3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯

使用相似于制备3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(实施例146，步骤3)的程序6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯与N-氯琥珀酰亚胺反应而得到3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.93(s，3H)，7.60-7.64(m，3H)，8.20-8.24(m，2H)，8.41(d，1H，J＝1.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝356(MH⁺)

步骤2：3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸

使用相似于制备6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(实施例146，步骤5)的方法，皂化3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯而得到3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸，灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.58-7.64(m，3H)，8.20-8.25(m，2H)，8.39(d，H，J＝1.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝342(MH⁺).

步骤3：3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物249)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸和噻吩-2-甲胺得到3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.2，5Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.2，5Hz)，7.58-7.64(m，3H)，8.18-8.26(m，2H)，8.39(d，1H，J＝1.2Hz)，9.03(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝437(MH⁺).

实施例150

3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物250)

步骤1：3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯

使用相似于制备3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(实施例146，步骤3)的程序，6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应而得到3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.93(s，3H)，7.60-7.66(m，3H)，8.20-8.26(m，2H)，8.41(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝399.9(MH⁺).

步骤2：3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸

使用相似于制备6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(实施例146，步骤5)的方法，皂化3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯而得到3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.59-7.65(m，3H)，8.20-8.26(m，2H)，8.39(d，H，J＝0.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝388(MH⁺).

步骤3：3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物250)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸和噻吩-2-甲胺得到3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝.32，5Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.5，3.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，7.58-7.64(m，3H)，8.18-8.26(m，2H)，8.39(d，1H，J＝0.9Hz)，9.01(t，1H，J＝6.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝483(MH⁺).

实施例151

[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物251)

步骤1：6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在90℃加热6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(600mg，1.8572mmol)、呋喃-3-硼酸(291mg，2.60mmol)、四(三苯膦)钯(0)(107mg，0.0928mmol)/1M K₃PO₄(2.5ml)和1，4-二氧杂环己烷(12.5mL)的混合物135min。混合物用EtOAc(120mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。溶液用n-hex(50ml)稀释并且加载在二氧化硅凝胶垫上，其用EtOAc/n-hex(2∶1v/v)洗脱，而得到6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(653.7mg)，浅棕色固体。将部分提纯的甲酯溶解在THF(90mL)中并且用氢氧化锂一水合物(220mg，5.238mmol)/水(30ml)处理。在4.5小时后，在减压下除去溶剂，用10％NaOH(20mL)稀释并且用Et₂O(100ml)洗涤。水相用6N HCl酸化，用EtOAc(2x100mL)萃取。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(520mg，84％)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.01(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.83(t，1H，J＝1.7Hz)，8.11(brs，1H)，8.44(brs，1H)，8.51(s，1H)，9.11(s，1H)，13.00(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝297(MH⁺).

步骤2：[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物251)

在标准HATU耦合条件下，6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.40(m，2H)，3.40-4.37(m，4.5H)，4.53(dd，0.5H，J＝7，10.5Hz)，7.01(dd，0.5H，J＝0.9，2Hz)，7.02(dd，0.5H，J＝0.9，2Hz)，7.16(室温，2H，J＝9Hz)，7.32-7.42(m，2H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.07(s，0.5H)，8.09(s，0.5H)，8.41-8.45(m，2H)，9.12(s，0.5H)，9.14(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝444(MH⁺).

实施例152

(3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物252)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到(3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.36(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.17(dd，0.5H，J＝7.3，10.8Hz)，7.20-7.20(m，2H)，7.32-7.44(m，2H)，7.58-7.64(m，3H)，8.17-8.25(m，2H)，8.34(d，0.5H，J＝0.9Hz)，8.37(d，0.5H，J＝0.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝535(MH⁺).

实施例153

(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物253)

步骤1：3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

使用相似于制备3-氯-6-硝基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(实施例146，步骤3)的程序，6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应而得到3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.89(s，3H)，8.12(m，1H)，8.92(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝400.9，402.9(MH⁺).

步骤2：3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

使用相似于制备6-氨基-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(实施例146，步骤5)的方法，皂化3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯而得到3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。

MS(ESI)m/z＝388.9(MH⁺).

步骤3：(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

在标准HATU耦合条件下，3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.34(m，2H)，3.40-4.08(m，4.5H)，4.12(dd，0.5H，J＝6.7，11.1Hz)，7.09-7.20(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，8.05(s，0.5H)，8.08(s，0.5H)，8.88(s，0.5H)，8.90(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝537.9(MH⁺).

步骤4：(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物253)

在微波条件下在80℃加热(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(100mg，0.1869mmol)、呋喃-3-硼酸(31.4mg，0.2803mmol)、四(三苯膦)钯(0)(10.8mg，0.0093mmol)/1MK₃PO₄(0.3ml)和1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)的混合物10min。混合物用EtOAc(40ml)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(3∶2v/v)]和[CH₂Cl₂/ACN(12∶1v/v)]得到(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(28.7mg，29％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.36(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.18(dd，0.5H，J＝7.3，10.8Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.27-7.43(m，3H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.72(s，0.5H)，8.73(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝522(MH⁺).

实施例154

(3，6-二呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物254)

在120℃在微波条件下加热(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(50mg，0.0934mmol)、呋喃-3-硼酸(52.3mg，0.4672mmol)、四(三苯膦)钯(0)(5.4mg，0.0047mmol)/1MK₃PO₄(0.3ml)和1，4-二氧杂环己烷(0.9ml)的混合物10min。混合物用EtOAc(40ml)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[CH₂Cl₂/ACN(10∶1v/v)]得到(3，6-二呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(34.6mg，73％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.94-2.32(m，2H)，3.36-4.04(m，5H)，6.96(dd，0.5H，J＝0.9，1.8Hz)，6.97(dd，0.5H，J＝0.9，1.8Hz)，7.06-7.18(m，3H)，7.24-7.39(m，2H)，7.79(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.80(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.91(t，0.5H，J＝1.5Hz)，7.79(t，0.5H，J＝1.5Hz)，8.09(s，0.5H)，8.11(s，0.5H)，8.32(dd，0.5H，J＝0.9，1.5Hz)，8.33(dd，0.5H，J＝0.9，1.5Hz)，8.45(brs，0.5H)，8.47(brs，0.5H)，8.61(s，0.5H)，8.62(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝510.1(MH⁺).

实施例155

[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物255)

步骤1：6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

使用类似于制备6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(实施例133，步骤1)的方法，用盐酸处理6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯而得到6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.97(m，1H)，8.53(s，1H)，9.17(m，1H)，13.11(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝310.9(MH⁺).

步骤2：(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

在标准HATU耦合条件下，6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.40(m，2H)，3.40-4.36(m，4.5H)，4.50(dd，0.5H，J＝7.6，11.1Hz)，7.15(dt，2H，J＝0.8，8.8Hz)，7.32-7.41(m，2H)，7.93(m，0.5H)，7.96(m，0.5H)，8.45(s，0.5H)，8.46(s，0.5H)，9.17(m，0.5H)，9.19(m，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝458(MH⁺).

步骤3：[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物255)

在微波条件下在140℃加热(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(50mg，0.1096mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(74.4mg，0.3836mmol)、四(三苯膦)钯(0)(6.3mg，0.0055mmol)/1MK₃PO₄(0.4ml)和1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)的混合物25min。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的制备HPLC提纯(30-100％ACN梯度)得到[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(12.3mg，25％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.92-2.40(m，2H)，3.40-4.40(m，4.5H)，4.54(dd，0.5H，J＝7.6，11.7Hz)，7.15(brt，2H，J＝9.1Hz)，7.34-7.42(m，2H)，8.02(brs，1H)，8.04(s，0.5H)，8.07(s，0.5H)，8.38(brs，1H)，8.40(s，0.5H)，8.41(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，9.12(s，0.5H)，13.10(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝444.1(MH⁺).

实施例156

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物256)

类似于制备(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物253)，(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和4-吡唑硼酸频哪醇酯在微波条件下反应而得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.36(m，2H)，3.40-4.08(m，4.5H)，4.18(dd，0.5H，J＝7.6，11.4Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.43(m，2H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.22(brs，1H)，8.54(brs，1H)，8.73(s，0.5H)，8.75(s，0.5H)，13.14(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝523.1(MH⁺).

实施例157

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物257)

步骤1：3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在微波条件下在140℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(371.5mg，1mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(582.1mg，3mmol)、四(三苯膦)钯(0)(57.8mg，0.05mmol)/1M K₃PO₄(3ml)和1，4-二氧杂环己烷(12mL)的混合物15min。另外的1M K₃PO₄(5ml)被添加到该反应混合物并且也在微波条件下在120℃加热15min。在减压下除去溶剂，添加10％柠檬酸(20mL)随后用EtOAc(2x100mL，50mL)萃取。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[CH₂Cl₂/MeOH/AcOH(8∶1∶0.1v/v)至(4∶1∶0.1v/v)]得到3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(70.1mg，21％)，灰色粉末。

步骤2：[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物257)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(2-氟苯基)吡咯烷得到[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.03-2.36(m，2H)，3.48-4.14(m，4.5H)，4.29(dd，0.5H，J＝6.7，10.5Hz)，7.12-7.46(m，4H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.23(brs，1H)，8.54(brs，1H)，8.81(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)，13.13(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例158

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物258)

按照对于合成[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物257)的相似方法，制备[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.31(m，2H)，3.44-4.12(m，4.5H)，4.27(dd，0.5H，J＝7.6，11.4Hz)，7.02-7.43(m，4H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.23(brs，1H)，8.53(brs，1H)，8.81(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)，13.13(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例159

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物259)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(由3-苯基-吡咯烷-3-醇的脱水制备)得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.53(m，1H)，4.73(m，1H)，4.85(m，1H)，5.04(m，1H)，6.49(m，1H)，7.26-7.56(m，6H)，7.83(q，1H，J＝1.4Hz)，8.21(dd，1H，J＝1.4，2.3Hz)，8.55(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝458.1(MH⁺).

实施例160

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物260)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苯基-吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.98-2.36(m，2H)，3.40-4.12(m，4.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝7，10.8Hz)，7.20-7.36(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(brs，0.5H)，8.19(brs，0.5H)，8.53(brs，0.5H)，8.55(brs，0.5H)，8.79(brs，0.5H)，8.81(brs，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝460.1(MH⁺).

实施例161

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(R)-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物261)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3R-苯基-吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-((R)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.98-2.36(m，2H)，3.40-4.12(m，4.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝7，10.8Hz)，7.20-7.36(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H)，J＝1.8Hz)，8.16(brs，0.5H)，8.19(brs，0.5H)，8.53(brs，0.5H)，8.55(brs，0.5H)，8.79(brs，0.5H)，8.81(brs，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝460.1(MH⁺).

实施例162

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(S)-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物262)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3S-苯基-吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-((S)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

MS(ESI)m/z＝460.1(MH⁺).

实施例163

3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物263)

在K₃PO₄水溶液(560μL，1.68mmol)和1，4-二氧杂环己烷(2ml)中在80℃加热8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(75mg，0.168mmol)、3-呋喃硼酸(28.2mg，0.252mmol)、Pd(PPH₃)4(19.4mg，0.017mmol)的搅拌溶液12小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。从ACN中沉淀产物，过滤，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物263)(35mg，48％)，褐色固体。

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.00Hz)，6.96(m，1H)，7.03(d，1H，J＝1.80Hz)，7.38(dd，1H，J＝3.50，4.70Hz)，7.55(m，4H)，7.85(m，3H)，8.10(s，1H)，8.44(s，1H)，9.33(s，1H)，9.47(t，1H，J＝7.50Hz)；

MS(ESI)m/z＝434(MH⁺).

实施例164

3-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物264)

使用制备3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物263)的相似程序，制备3-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物264)。

MS(ESI)m/z＝448.1(MH⁺).

实施例165

3-氯-6-苯基-8-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物265)

使用制备3-氯-8-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物263)的相似程序，制备3-氯-6-苯基-8-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物265)。

MS(ESI)m/z＝446.1(MH⁺).

实施例166

(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸甲酯(化合物266)

步骤1：(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸叔丁基酯

在130℃在氩气下加热8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(500mg，1.12mmol)、丙烯酸叔丁酯(492μL，3.36mmol)、NaOAc(27.5mg，3.36mmol)、DIPEA(585μL，3.36mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.112mmol)、和P-(o-甲苯基)3(34mg，0.112mmol)/DMF(10ml)的搅拌溶液12小时。混合物被吸收在水(30ml)中并且用EtOAc(3X40mL)萃取，用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的快速色谱法[n-hex/EtOAc(2∶1v/v)]得到(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸叔丁基酯(376mg，68％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝495.1(MH⁺).

步骤2：(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸甲酯(化合物266)

在80℃加热(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸叔丁基酯(100mg，0.202mmol)/MeOH(2ml)和4M HCl/二氧己环(2ml)的搅拌溶液1小时。冷却后，混合物与甲苯(5ml)共蒸发，得到(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸甲酯(66.8mg，73％)，浅黄色固体。

MS(ESI)m/z＝452.0(MH⁺).

实施例167

(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸(化合物267)

在70℃搅拌(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸叔丁基酯(110mg，0.223mmol)/TFA(2ml)和DCM(2ml)溶液1小时。冷却后，混合物与甲苯(2x5mL)共蒸发，得到(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸(化合物267)(93mg，95.4％)，黄色固体。

MS(ESI)m/z＝438.0(MH⁺).

实施例168

3-氯-8-((E/Z)-2-二乙基氨基甲酰基-乙烯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物268)

在50℃搅拌(E/Z)-3-{3-氯-6-苯基-2-[(噻吩-2-基甲基)-2-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-丙烯酸(化合物267)(100mg，0.228mmol)、二乙胺(60μL，0.571mmol)、HATU(130mg，0.343mmol)、DIPEA(120μL，0.685mmol)/DMF(1mL)溶液3小时。混合物用饱和NaHCO₃水溶液(3ml)和水(3ml)稀释，随后用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层用盐水(4mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。由制备HPLC(30-100％梯度ACN/水，含0.1％TFA)提纯产物，并且转化为HCl盐，得到3-氯-8-((E/Z)-2-二乙基氨基甲酰基-乙烯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物268)(66mg，59％)，暗褐色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.05(m，6H)，3.35(m，2H)，3.52(m，2H)，4.59(d，2H，J＝7.80Hz)，6.90(m，1H)，6.97(dd，1H，J＝1.20，3.60Hz)，7.46(m，4H)，7.78(m，3H)，8.07(d，1H，J＝15.30Hz)，8.14(d，1H，J＝1.50Hz)，8.47(d，1H，J＝1.80Hz)，8.89(t，1H，J＝6.60Hz)；

MS(ESI)m/z＝493.1(MH⁺).

实施例169

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(化合物269)

乙基-4-哌啶羧酸酯(93μL，0.605mmol)被添加到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(100mg，0.302mmol)、HATU(173mg，0.454mmol)和DIPEA(158μL，0.907mmol)/DMF(2ml)的搅拌溶液。在50℃搅拌该混合物1.5小时。饱和NaHCO₃水溶液(1mL)被添加到混合物，随后用EtOAc(2x4mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和在真空中浓缩。使用制备TLC[n-hex/EtOAc(2∶1v/v)]提纯产物，得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(化合物269)(125mg，88％)，白色固体。

MS(ESI)m/z＝470.1(MH⁺).

实施例170

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸(化合物270)

在室温搅拌1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(300mg，0.639mmol)和3M LiOH(1.28mL，3.830mmol)/THF(5ml)的混合物12小时。沉淀物被过滤并且将滤饼用THF(2x5mL)洗涤。滤液用10％HCl水溶液酸化，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。使用制备TLC[MeOH/CH₂Cl₂(5∶95v/v)]提纯产物，得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸(化合物270)(200mg，71％)，浅黄色固体。

MS(ESI)m/z＝442.1(MH⁺).

实施例171

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苯基酰胺(化合物271)

苯胺(31μL，0.340mmol)被添加到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸(75mg，0.170mmol)、HATU(97mg，0.255mmol)和DIPEA(89μL，0.509mmol)/DMF(1mL)的搅拌溶液。在50℃搅拌该混合物1.5小时。饱和NaHCO₃水溶液(1mL)被添加到混合物，随后用EtOAc(2x4mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。使用制备TLC[MeOH/CH₂Cl₂(5∶95v/v)]提纯产物，得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苯基酰胺(化合物271)(26.3mg，30％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.64(m，2H)，1.79(m，1H)，1.95(m，1H)，2.68(m，1H)，2.94(m，1H)，3.18(m，1H)，4.14(d，1H，J＝8.70Hz)，4.57(d，1H，J＝4.50Hz)，7.03(m，1H)，7.32(m，4H)，7.58(dd，1H，J＝1.20，9.00Hz)，7.83(m，1H)，8.18(m，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)，9.97(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝517.1(MH⁺).

实施例172

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苄基酰胺(化合物272)

使用类似于1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苯基酰胺(化合物271)的方法，制备1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苄基酰胺(化合物272)。

MS(ESI)m/z＝531.2(MH⁺).

实施例173

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙基酰胺(化合物273)

使用类似于1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苯基酰胺(化合物271)的方法，制备1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙基酰胺(化合物273)。

MS(ESI)m/z＝469.1(MH⁺).

实施例174

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸二乙基酰胺(化合物274)

使用类似于1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸苯基酰胺(化合物271)的方法，制备1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸二乙基酰胺(化合物274)。

MS(ESI)m/z＝497.2(MH⁺).

实施例175

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物275)

将4-(2-氟苯基)哌啶盐酸盐(130mg，0.605mmol)添加到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(100mg，0.302mmol)、HATU(138mg，0.363mmol)和DIPEA(158μL，0.907mmol)/DMF(2ml)的搅拌溶液。在50℃搅拌该混合物1.5小时。添加饱和NaHCO₃水溶液(1mL)，随后用EtOAc(2x4mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。使用制备TLC[MeOH/CH₂Cl₂(5∶95v/v)]提纯产物，得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物275)(45mg，30％)，白色固体。

¹H MR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.69(m，3H)，1.90(d，1H，J＝12.6Hz)，2.95(m，1H)，3.20(m，2H)，4.19(d，1H，J＝12.9Hz)，4.68(d，1H，J＝13.2Hz)，7.14(m，2H)，7.24(m，1H)，7.31(m，2H)，7.82(t，1H，J＝1.5Hz)，8.18(s，1H)，8.54(s，1H)，8.80(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例176

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物276)

使用类似于(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物275)的方法，制备(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物276)。

¹NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.63(m，2H)，1.80(d，1H，J＝12.3Hz)，1.93(d，1H，J＝11.4Hz)，2.90(m，2H)，3.22(m，1H)，4.19(d，1H，J＝12.9Hz)，4.67(d，1H，J＝13.2Hz)，7.01(m，1H)，7.05(s，1H)，7.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.31(m，2H)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.18(d，1H，J＝1.5Hz)，8.54(d，1H，J＝1.2Hz)，8.80(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例177

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物277)

使用类似于(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物275)的方法，制备(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物277)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.60(m，2H)，1.76(d，1H，J＝10.60Hz)，1.90(d，1H，J＝10.50Hz)，2.87(m，2H)，3.22(m，1H)，4.18(d，1H，J＝13.20Hz)，4.67(d，1H，J＝13.20Hz)，7.11(m，2H)，7.30(m，3H)，7.82(t，1H，J＝1.80Hz)，8.17(s，1H)，8.53(d，1H，J＝1.20Hz)，8.80(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例178

3-氯-6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物278)

在80℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺12(50mg，0.114mmol)、3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基硼酸频哪醇酯(68mg，0.228mmol)、和Pd(PPH₃)4(13mg，0.011mmol)/K₃PO₄水溶液(380μL，1.140mmol)和1，4-二氧杂环己烷(1mL)的搅拌混合物12小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用制备TLC[MeOH/CH₂Cl₂(13∶87v/v)]提纯产物，得到3-氯-6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物278)(25mg，45％)，灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.21(s，6H)，3.53(s，2H)，4.65(d，2H，J＝5.70Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.30，5.10Hz)，7.03(m，1H)，7.44(m，4H)，7.76(m，1H)，8.17(s，1H)，8.77(d，1H，J＝3.00Hz)，8.88(t，1H，J＝6.00Hz)；

MS(ESI)m/z＝493.1(MH⁺).

实施例179

3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)

通过6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺与1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸的Suzuki耦合，制备3-氯-8-三氟甲基-6-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-咪唑并[1，2a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。通过在MeOH(10ml)中搅拌上述溶液(0.28g，0.48mmol)与K₂CO₃(0.27g，2mmol)3小时实现脱保护。过滤粗制的反应混合物并且在减压下浓缩滤液。用水和EtOAc稀释粗制材料。有机层被分离并且依次用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。由制备HPLC提纯产物，得到3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)(0.016g，8％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.70(br s，1H)，6.88(m，1H)，6.96(m，1H)，7.03(m，1H)，7.37(d，1H，J＝5.1Hz)，7.59(s，1H)，8.14(s，1H)，8.58(s，1H)，8.81(t，1H，J＝6.0Hz)，11.19(s，1H)；MS424.9(MH⁺).

实施例180

3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物280)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物280)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.88(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.3，5.1Hz)，7.02(d，1H，J＝3.3Hz)，7.36(brd，1H，J＝4.8Hz)，8.14(s，1H)，8.16(s，1H)，8.47(s，1H)，8.77(s，1H)，8.81(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝440(MH⁺).

实施例181

2-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(化合物281)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备2-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(化合物281)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.3(s，9H)，4.64(d，2H，J＝6.0Hz)，6.35(t，1H，J＝3.3Hz)，6.53(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.00(m，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，7.48(m，1H)，8.09(s，1H)，8.62(s，1H)，8.80(t，1H，J＝5.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝525(MH⁺).

实施例182

3-氯-6-环己-1-烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物282)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-环己-1-烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物282)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.55-1.80(m，4H)，2.22(m，2H)，2.44(m，2H)，4.62(d，2H，J＝6.6Hz)，6.48(t，1H，J＝3.9Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.01(d，1H，J＝2.7Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，8.02(s，1H)，8.31(s，1H)，8.83(t，1H，J＝6.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝440(MH⁺).

实施例183

3-氯-6-(2H-吡唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物283)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-(2H-吡唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物283)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09(d，1H，J＝2.1Hz)，7.36(d，1H，J＝4.5Hz)，7.86(s，1H)，8.32(s，1H)，8.86(t，1H，J＝6.0Hz)，8.90(s，1H)；MS 425.9(MH⁺)，447.9(MNa⁺).

实施例184

3-氯-6-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物284)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物284)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.94(m，2H)，2.28(m，2H)，4.26(t，2H，J＝4.5Hz)，4.69(d，2H，J＝6Hz)，5.95(t，1H，J＝4.2Hz)，7.00(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.2，3.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，8.12(s，1H)，8.46(s，1H)，8.91(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝442(MH⁺).

实施例185

6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物285)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物285)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，5.36(s，2H)，6.94(dd，1H，J＝3.6，5.4Hz)，7.02(m，1H)，7.33(m，6H)，8.18(s，1H)，8.24(s，1H)，8.64(s，2H)，8.83(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝516(MH⁺).

实施例186

3-氯-6-(3-二甲基氨基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物286)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-(3-二甲基氨基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物286)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.12(s，6H)，4.71(d，2H，J＝6Hz)，7.01(dd，1H，J＝3.6，5.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝0.6，3.6Hz)，7.16(brs，1H)，7.44(dd，1H，J＝1.5，5.4Hz)，7.32-7.54(m，3H)，8.24(s，1H)，8.31(s，1H)，8.96(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝479.1(MH⁺).

实施例187

3-氯-6-苯乙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物287)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-苯乙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物287)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.6Hz)，6.94(m，1H)，7.02(m，1H)，7.46-7.30(m，4H)，7.52(s，1H)，7.55(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.2Hz)，8.34(s，1H)，8.79(s，1H)，8.86(t，1H，J＝6.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝462.0(MH⁺)，484.0(MNa⁺).

实施例188

3-氯-6-异噁唑-4-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物288)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-异噁唑-4-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物288)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.03(m，1H)，7.36(m，1H)，8.29(s，1H)，8.88(t，1H，J＝5.7Hz)，9.04(s，1H)，9.46(s，1H)，9.73(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝427(MH⁺).

实施例189

3-氯-6-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物289)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物289)。

MS(ESI)m/z＝471.0.0(MH⁺).

实施例190

3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物290)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物290)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ4.63(d，2H，J＝6Hz)，6.94(m，1H)，7.02(brs，1H)，7.35(d，1H，J＝4.8Hz)，8.20(s，1H)，8.39(s，2H)，8.80(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝426.0(MH⁺).

实施例191

3-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-苯甲酸甲酯(化合物291)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-苯甲酸甲酯(化合物291)。

MS(ESI)m/z＝494.0(MH⁺).

实施例192

3-氯-6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺

(化合物292)

使用类似于制备3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物279)的方法，制备3-氯-6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物292)。

MS(ESI)m/z＝539.1(MH⁺).

实施例193

3-氯-6-(1H-吡咯-2-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物293)

搅拌2-{3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(0.034gm，0.06mmol)和HCl(4M溶液，在1，4-二氧杂环己烷中，2mL)的混合物72小时。浓缩溶剂，随后在高真空下干燥得到3-氯-6-(1H-吡咯-2-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物293)(0.01g，39％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.30Hz)，6.17(s，1H)，6.95(m，1H)，7.00(m，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，8.18(s，1H)，8.82(m，2H)，11.71(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝425(MH⁺).

实施例194

3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物294)

在微波条件下在100℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.132g，0.3mmol)、苯基乙炔(0.066mL，0.45mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.015g，0.021mmol)、碘化铜(I)(0.015g，0.078mmol)、三乙胺(0.3mL，2.11mmol)/DMF(1.2mL)的混合物3min。通过硅胶色谱提纯粗产物，得到3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物294)(0.0126g，9％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝5.7Hz)，6.90-7.10(m，2H)，7.30-7.70(m，6H)，8.04(s，1H)，8.90(t，1H，J＝5.7Hz)，8.97(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例195

3-氯-6-(4-羟基-丁-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物295)

类似于制备3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物294)，使用Sonogashira规程制备3-氯-6-(4-羟基-丁-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物295)。

MS(ESI)m/z＝428.0(MH⁺).

实施例196

3-氯-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物296)

类似于制备3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物294)，使用Sonogashira规程制备3-氯-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物296)。

MS(ESI)m/z＝414.0(MH⁺)，436.0(MNa⁺).

实施例197

3-氯-6-乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物297)

在0℃在THF(10ml)中搅拌3-氯-8-三氟甲基-6-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺[如制备3-氯-6-苯基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物294)通过Sonogashira耦合制备的](0.09g，0.2mmol)并且添加Et₃N.3HF溶液(0.035mL，0.3mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌3小时。粗制的反应混合物使用硅胶猝灭，过滤，并且通过硅胶色谱法提纯获自正常萃取后处理的粗产物，得到标题化合物(0.015g，19％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.55(s，1H)，4.61(d，2H，J＝6.6Hz)，6.94(m，1H)，7.01(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝0.9，4.8Hz)，7.91(s，1H)，8.88(m，2H).

MS(ESI)m/z＝384.0(MH⁺).

实施例198

6-(3-氟-苯基)-3-碘-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物298)

使用3-氟苯基硼酸，6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯经受Suzuki耦合条件，得到6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。这种化合物使用NaOH水溶液皂化，得到6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。该酸(2.14gm，66mmol)在DMF(30ml)中用N-碘琥珀酰亚胺(1.9g，8.4mmol)碘化18小时。将混合物倒入水中而得到沉淀物，其被过滤，并且在高真空下干燥，得到6-(3-氟-苯基)-3-碘-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物298)，定量的收率。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.31(dt，1H，J＝2.7，8.1Hz)，7.58(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.1Hz)，7.77(d，1H，J＝10.2Hz)，8.19(s，1H)，8.73(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝450.9(MH⁺)，472.9(MNa⁺).

实施例199

6-(3-氟-苯基)-3-碘-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物299)

在标准HATU耦合条件下，6-(3-氟-苯基)-3-碘-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物298)和噻吩-2-甲胺得到6-(3-氟-苯基)-3-碘-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物299)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：δ4.65(d，2H，J＝6.0Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.6，4.8Hz)，7.04(m，1H)，7.31(m，1H)，7.38(dt，1H，J＝1.2，5.1Hz)，7.58(m，1H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝10.2Hz)，8.21(s，1H)，8.75(s，1H)，8.84(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝546(MH⁺).

实施例200

6-(3-氟-苯基)-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物300)

使用顺-1-丙烯-1-硼酸，3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺经历Suzuki耦合而得到6-(3-氟-苯基)-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物300)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，6.21(dq，1H，J＝7.2，11Hz)，6.70(brd，1H，J＝11Hz)，6.94(dt，1H，J＝0.9，4.2Hz)，7.02(d，1H，J＝3Hz)，7.27(dt，1H，J＝2.7，8.7Hz)，7.36(dt，1H，J＝1.2，5.1Hz)，7.54(q，1H，J＝7.2Hz)，7.66(brd，1H，J＝7.5Hz)，7.74(brd，1H，J＝10.2Hz)，8.14(s，1H)，8.55(s，1H)，8.74(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例201

6-(3-氟-苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物301)

使用如制备6-(3-氟-苯基)-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物300)中的Suzuki耦合，制备6-(3-氟-苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物301)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，6.93(dd，1H，J＝3.6，4.8Hz)，6.99(m，1H)，7.25(m，1H)，7.34(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.53(m，1H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)，8.13(s，1H)，8.20(s，2H)，8.62(s，1H)，8.73(t，1H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝486(MH⁺).

实施例202

6-(3-氟-苯基)-3-异丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物302)

使用如制备6-(3-氟-苯基)-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物300)中的Suzuki耦合，制备6-(3-氟-苯基)-3-异丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物302)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，4.62(d，2H，J＝6.3Hz)，5.36(s，1H)，5.68(s，1H)，7.01(m，1H)，7.26(m，1H)，7.35(d，1H，J＝5.4Hz)，7.54(m，2H)，7.71(d，1H，J＝10.2Hz)，8.09(s，1H)，8.66(s，1H)，8.73(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例203

3-环己-1-烯基-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物303)

使用如制备6-(3-氟-苯基)-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物300)中的Suzuki耦合，制备3-环己-1-烯基-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物303)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.74(m，4H)，2.25(m，2H)，2.38(m，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，6.03(brs，1H)，6.94(dd，1H，J＝3.3，5.1Hz)，7.01(d，1H，J＝2.7Hz)，7.28(brt，1H，J＝8.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.51-7.62(m，2H)，7.70(brd，1H，J＝10Hz)，8.06(s，1H)，8.61(s，1H)，8.66(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝500.1(MH⁺).

实施例204

3-(2-环丙基-乙烯基)-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物304)

使用如制备6-(3-氟-苯基)-3-丙烯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物300)中的Suzuki耦合，制备3-(2-环丙基-乙烯基)-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物304)。

MS(ESI)m/z＝486.1(MH⁺).

实施例205

6-(3-氟-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物305)

使用3-乙炔基-吡啶，3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺经历Sonogashira耦合而得到6-(3-氟-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物305)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.67(d，2H，J＝5.7Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.04(m，1H)，7.30(dt，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝5.1Hz)，7.58(m，2H)，7.74(d，1H，J＝7.5Hz)，7.83(d，1H，J＝10.2Hz)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.27(s，1H)，8.67(br s，1H)，8.95(m，2H)，9.08(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝521(MH⁺).

实施例206

6-(3-氟-苯基)-3-(4-羟基-丁-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物306)

使用如制备6-(3-氟-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物305)中的Sonogashira耦合，制备6-(3-氟-苯基)-3-(4-羟基-丁-1-炔基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物306)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.80(t，2H，J＝6.6Hz)，3.68-3.74(m，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，5.08(t，1H，J＝6Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.3，5.1Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.2，3.6Hz)，7.30(dt，1H，J＝2.4，7.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，7.56(dt，1H，J＝6.3，8.1Hz)，7.68(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.76(dt，1H，J＝2.1，10.2Hz)，8.22(brs，1H)，8.80(t，1H，J＝6Hz)，8.90(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝488(MH⁺).

实施例207

3-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物307)

使用如制备6-(3-氟-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物305)中的Sonogashira耦合，制备3-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物307)。

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.40(s，9H)，4.654(d，2H，J＝6.3Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.03(dd，1H，J＝0.6，2.1Hz)，7.27-7.38(m，2H)，7.54-7.67(m，2H)，7.74(brd，1H，J＝10.2Hz)，8.21(s，1H)，8.66(s，1H)，8.76(t，1H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝500.1(MH⁺).

实施例208

3-氯-6-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物308)

在微波条件下在150℃加热3-氯-6-乙炔基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物297)(0.129g，0.34mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.066mL，0.51mmol)、碘化铜(I)(0.015g，0.08mmol)/DMF(1.4mL)和MeOH(0.15mL)的混合物18min。通过反相HPLC提纯产物而得到3-氯-6-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物308)(0.015g，10％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)，7.03(br d，1H)，7.37(d，1H，J＝5.1Hz)，8.36(s，1H)，8.63(br s，1H)，8.92(t，1H，J＝6.0Hz)，9.04(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝427.0(MH⁺).

实施例209

3-氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物309)

在微波条件下在170℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.77g，1.76mmol)、氰化锌(0.3g，2.55mmol)、四(三苯膦)钯(0)/DMF(12mL)的混合物2min。反应混合物被过滤，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层被依次用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。通过反相HPLC提纯产物而得到3-氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物309)(0.1gm，15％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6.3Hz)，6.93(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.01(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，8.30(t，1H，J＝1.2Hz)，8.98(t，1H，J＝6.3Hz)，9.58(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝385(MH⁺).

实施例210

3-氯-6-(5-氧-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物310)

步骤1：3-氯-6-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺

通过在EtOH中用羟胺处理3-氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物309)随后反相HPLC提纯而制备3-氯-6-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

MS(ESI)m/z＝418.0(MH⁺).

步骤2：3-氯-6-(5-氧-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物310)

在70℃加热3-氯-6-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(实施例210，步骤1)(0.12g，0.29mmol)、羰二咪唑(0.056g，0.34mmol)和1，4-二氧杂环己烷(10ml)的混合物2小时，随后在100℃加热3小时。在水性后处理后，通过反相HPLC提纯粗制材料，得到3-氯-6-(5-氧-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物310)(0.02g，16％)。

MS(ESI)m/z＝443.9(MH⁺).

实施例211

3-氯-6-[1，2，4]噁二唑-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物311)

向3-氯-6-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(实施例210，步骤1)(0.1g，0.2mmol)/原甲酸三甲酯(15mL)溶液中添加2滴的醚合三氟化硼。然后在110℃加热混合物30分钟。在水性后处理后，通过反相HPLC提纯产物，得到3-氯-6-[1，2，4]噁二唑-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物311)(0.015g，18％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)，7.03(m，1H)，7.37(d，1H，J＝5.1Hz)，8.25(s，1H)，8.99(t，1H，J＝6.0Hz)，9.04(s，1H)，9.89(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝428.0(MH⁺)，450(MNa⁺).

实施例212

3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(化合物312)

在0℃氯化氢气体被鼓泡到3-氯-6-氰基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物309)(0.38g，0.99mmol)/MeOH(100ml)溶液中15分钟。烧瓶被密封并且使其升温至室温。在18小时后，水被添加到混合物，随后除去MeOH。在水性后处理后，获得3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(化合物312)(0.2gm，48％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.95(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.02(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，8.10(s，1H)，8.98(br m，2H)；

MS(ESI)m/z＝417.9(MH⁺)，439.9(MNa⁺).

实施例213

3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(化合物313)

向3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(化合物312)(0.14g，0.33mmol)/THF(4.5mL)和水(1.5mL)溶液中，添加LiOH(0.042g，1mmol)。搅拌该混合物1小时，随后在减压下除去溶剂。通过反相HPLC提纯粗制材料，得到3-氯-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(化合物313)(0.015g，11％)。

MS(ESI)m/z＝404.0(MH⁺).

实施例214

6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物314)

从6-(3-氟-苯基)-3-碘-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物299)的钯反应(使用Pd2(dba3)4如催化剂)，获得6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物314)，作为主要的副产物。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.6Hz)，6.96(m，1H)，7.03(m，1H)，7.29(br t，lH)，7.37(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.6l(m，3H)，8.14(s，1H)，8.51(s，1H)，8.85(t，1H，J＝6.6Hz)，9.28(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝420.0(MH⁺).

实施例215

3-氯-6-(2H-四唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物315)

在微波条件下在DMF中在170℃加热6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.1g，0.23mmol)、氰化锌(0.032g，0.27mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.014g，0.0lmmol)的混合物4分钟。然后添加叠氮化钠(0.21g，3.24mmol)和氯化铵(0.17g，3.24mmol)并且又在微波条件下在170℃加热混合物5分钟。在水性后处理后，通过反相HPLC提纯产物，得到3-氯-6-(2H-四唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物315)(0.015g，15％)。

MS(ESI)m/z＝428.0(MH⁺).

实施例216

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物316)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物316)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.05(m，1H)，2.28(m，1H)，3.57-3.81(m，3.5H)，4.03(m，1H)，4.24(0.5H)，6.68(m，1H)，7.13(q，2H，J＝8.4Hz)，7.36(m，3H)，7.86(m，1H)，8.20(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.68(s，0.5H)，8.70(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例217

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-羟基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物317)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苯基-吡咯烷-3-醇得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-羟基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物317)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.14(m，1H)，2.34(m，1H)，3.48(brs，1H)，3.65-4.11(m，4H)，6.68(m，1H)，7.30(m，4H)，7.55(m，2H)，7.86(m，1H)，8.19(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.67(s，0.5H)，8.70(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝476.1(MH⁺)；

实施例218

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物318)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和1-甲基-2-苯基-哌嗪得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物318)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.49(m，1H)，2.60(brs，3H)，3.37(m，2H)，3.72(m，2H)，4.57(m，2H)，4.78(d，2H，J＝12Hz)，6.66(brs，1H)，7.33-7.59(m，6H)，7.63(s，0.5H)，7.86(s，0.5H)，8.18(s，0.5H)，8.26(s，0.5H)，8.65(s，0.5H)，8.71(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝489.1(MH⁺).

实施例219

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-噻吩-2-基甲基-酰胺(化合物319)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和N，N-二甲基-N′-噻吩-2-基甲基-乙烷-1，2-二胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-噻吩-2-基甲基-酰胺(化合物319)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.75(s，3H)，2.86(s，3H)，3.33(m，1H)，3.54(m，1H)，3.74(m，1H)，3.81(m，1H)，4.84(s，1H)，5.23(s，1H)，6.68(dd，1H，J＝1.8，3.6Hz)，6.97(ddd，1H，J＝3.2，4.8，9.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝2.4，19.2Hz)，7.38(d，1H，J＝3.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝5.4，7.5Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(s，1H)，8.71(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝497.1(MH⁺).

实施例220

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物320)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和1-甲基-3-苯基-哌嗪得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物320)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.87(s，3H)，3.36(m，4H)，4.34(d，1H，J＝14Hz)，4.67(m，1H)，6.15(brs，1H)，6.69(brs，1H)，7.44(m，6H)，7.86(brs，1H)，8.18(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)，8.67(s，0.5H)，8.74(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝489.1(MH⁺).

实施例221

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-酰胺(化合物321)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和苯乙胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸苯乙基-酰胺(化合物321)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.85(m，2H)，3.51(m，2H)，6.68(m，1H)，7.24(m，5H)，7.31(d，1H，J＝3Hz)，7.85(d，1H，J＝10Hz)，8.21(d，1H)，8.28(t，1H，J＝6Hz)，8.65(s，1H)，

MS(ESI)m/z＝434.1(MH⁺).

实施例222

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物322)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-苯基吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物322)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ1.85(m，3H)，2.39(m，1H)，3.85(m，1H)，4.11(m，1H)，5.23(m，0.5H)，5.66(m，0.5H)，6.67(m，1H)，6.95(m，3H)，7.29(m，3H)，7.82(brs，0.5H)，7.85(brs，0.5H)，8.13(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.44(s，0.5H)，8.68(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝460.1(MH⁺)；

实施例223

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物323)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和1-苯基哌嗪得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物323)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.17(m，2H)，3.24(m，2H)，3.76(m，4H)，6.68(m，1H)，6.81(t，1H，J＝7.8Hz)，6.96(m，2H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H，J＝3.6Hz)，7.86(d，1H，J＝3Hz)，8.22(s，1H)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝475.1(MH⁺).

实施例224

(4-苄基-哌嗪-1-基)-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物324)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和1-苄基哌嗪得到(4-苄基-哌嗪-1-基)-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物324)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.55(m，8H)，4.60(s，2H)，6.67(m，1H)，7.25(d，1H，J＝3Hz)，7.47(m，3H)，7.63(m，2H)，7.77(d，1H，J＝3Hz)，8.19(m，1H)，8.74(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝489.1(MH⁺).

实施例225

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(化合物325)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(化合物325)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.80(s，3H)，4.50(d，2H，J＝6.3Hz)，6.69(m，1H)，7.39(d，1H，J＝3.6Hz)，7.52(s，1H)，7.87(d，1H，J＝1.8Hz)，8.26(s，1H)，8.69(s，1H)，8.82(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝424.0(MH⁺).

实施例226

(3-苄基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物326)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苄基-吡咯烷得到(3-苄基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物326)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ1.61(m，1H)，1.95(m，1H)，2.65(m，2H)，3.50-3.87(m，4.5H)，8.66(s，0.5H)，6.66(m，1H)，7.22(m，6H)，7.84(brs，1H)，8.18(brs，1H)，8.64(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝474.1(MH⁺).

实施例227

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(化合物327)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和C-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(化合物327)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.89(s，3H)，4.56(d，2H，J＝6Hz)，6.67(m，1H)，7.37(d，1H，J＝3.3Hz)，7.54(brs，1H)，7.85(s，1H)，8.24(s，1H)，8.68(s，1H)，8.91(t，1H，J＝6Hz)，8.98(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝424.0(MH⁺).

实施例228

(3-苄基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物328)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苄基-氮杂环丁烷得到(3-苄基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物328)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.94(m，3.5H)，3.77(m，0.5H)，4.05-4.30(m，2H)，4.61(t，1H，J＝8Hz)，6.67(m，1H)，7.24(m，5H)，7.36(d，1H，J＝3.3Hz)，7.86(d，1H，J＝1.8Hz)，8.21(s，1H)，8.67(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝460.1(MH⁺).

实施例229

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物329)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-(4-氟苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物329)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ1.78(m，1H)，1.90(m，1H)，2.38(m，1H)，3.81-4.11(m，3H)，8.67(s，0.5H)，5.21(m，0.5H)，5.65(m，0.5H)，6.66(m，1H)，6.91(m，2H)，7.14(m，1H)，7.28(m，1H)，7.36(d，1H，J＝3Hz)，7.82(brs，0.5H)，7.85(brs，0.5H)，8.13(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.49(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例230

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物330)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2，2，-二甲基吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物330)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ1.59(s，6H)，1.87(m，4H)，3.81(t，2H，J＝7Hz)，7.18(m，1H)，7.74(t，1H，J＝1.8Hz)，8.09(brs，1H)，8.37(s，1H)，8.73(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝412.1(MH⁺).

实施例231

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物331)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-吡咯烷-2-基-吡啶得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物331)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.13(m，1H)，2.57(m，1H)，3.93(m，1H)，4.27(m，0.5H)，4.41(m，0.5H)，5.55(m，0.5H)，6.16(d，0.5H，J＝7.8Hz)，7.13(m，0.5H)，7.19(m，0.5H)，7.73(m，2H)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，8.01(s，0.5H)，8.15(s，0.5H)，8.24(m，1H)，8.33(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.67(s，0.5H)，8.76(s，0.5H)，8.82(d，1H，J＝4.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝461.1(MH⁺).

实施例232

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-酰胺(化合物332)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和甲基-噻吩-2-基甲基-胺得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲基-噻吩-2-基甲基-酰胺(化合物332)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.05(s，1.5H)，3.26(s，1.5H)，4.93(s，1H)，5.21(s，1H)，6.97(m，1H)，7.14(m，2H)，7.37(m，1H)，7.75(s，1H)，8.12(brs，1H)，8.38(s，1H)，8.76(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝440.0(MH⁺).

实施例233

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物333)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(2-氟苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物333)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.11(m，1H)，2.29(m，1H)，3.49(m，1H)，3.63(m，1H)，3.80(m，2H)，4.04(m，0.5H)，4.27(m，0.5H)，7.21(m，2H)，7.30(m，2H)，7.41(m，1H)，7.82(m，1H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例234

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物334)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(3-氟苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物334)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.06(m，1H)，2.29(m，1H)，3.51(m，2H)，3.76(m，1H)，3.85(m，0.5H)，4.05(m，1H)，4.24(m，0.5H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.33(m，2H)，7.81(m，1H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝478.1(MH⁺).

实施例235

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物335)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-甲氧苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物335)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.01(m，1H)，2.24(m，1H)，3.38(m，2H)，3.59(m，1H)，3.70(brs，1.5H)，3.72(brs，1.5H)，3.82(m，0.5H)，4.02(m，1H)，4.20(m，0.5H)，6.87(t，2H，J＝8.4Hz)，7.28(m，3H)，7.82(m，1H)，8.16(brs，1H)，8.54(brs，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝490.1(MH⁺).

实施例236

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物336)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-三氟甲基-苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物336)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.09(m，1H)，2.34(m，1H)，3.54(m，2H)，3.76(m，1H)，3.89(m，0.5H)，4.08(m，1H)，4.28(m，0.5H)，7.31(m，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，2H)，7.81(m，1H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝528.1(MH⁺).

实施例237

[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物337)

使用标准HATU耦合条件，6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(2-氟苯基)吡咯烷得到[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物337)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.12(m，1H)，2.29(m，1H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，3.92(m，1H)，4.03(m，1H)，4.32(m，0.5H)，4.55(q，0.5H，J＝4Hz)，7.00(m，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，1H)，7.40(t，1H，J＝9Hz)，7.81(m，1H)，8.05(s，0.5H)，8.08(s，0.5H)，8.41(d，2H，J＝2.4Hz)，9.11(s，0.5H)，9.13(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝444.1(MH⁺).

实施例238

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-苯甲酸甲酯(化合物338)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-吡咯烷-3-基-苯甲酸甲酯得到2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-苯甲酸甲酯(化合物338)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.21(m，2H)，3.48(m，1H)，3.59(m，1H)，3.80(d，1.5H，J＝1.8Hz)，3.85(d，1.5H，J＝1.8Hz)，4.02(m，2H)，4.24(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.57(m，2H)，7.71(m，1H)，7.81(m，1H)，8.14(s，0.5H)，8.18(s，0.5H)，8.51(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝518.1(MH⁺).

实施例239

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3，4-二甲氧-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物339)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(3，4-二甲氧-苯基)-吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3，4-二甲氧-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物339)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.03(m，1H)，2.25(m，1H)，3.37(m，2H)，3.56(m，0.5H)，3.71(m，6H)，4.01(m，2H)，4.23(m，0.5H)，6.87(m，3H)，7.29(m，1H)，7.81(m，1H)，8.16(d，0.5H，0.9Hz)，8.18(d，0.5H，J＝0.9Hz)，8.52(d，0.5H，J＝0.9Hz)，8.57(d，0.5H，J＝0.9Hz)，8.78(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝520.1(MH⁺).

实施例240

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物340)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和1-吡咯烷-3-基-哌啶得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物340)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ1.68(m，2H)，1.83(m，2H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，2.98(m，2H)，3.73(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(m，2H)，4.12(m，2H)，7.30(m，1H)，7.82(m，1H)，8.20(brs，1H)，8.54(s，1H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)，9.68(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝467.0(MH⁺).

实施例241

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物341)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(2-氯苯基)吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物341)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.12(m，1H)，2.27(m，1H)，3.51(m，0.5H)，3.63(m，0.5H)，3.77(m，2H)，3.90(m，0.5H)，4.03(m，1H)，4.32(m，0.5H)，7.29(m，3H)，7.43(m，2H)，7.81(m，1H)，8.15(s，0.5H)，8.18(s，0.5H)，8.52(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝493.9(MH⁺).

实施例242

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-2-基甲基)-酰胺(化合物342)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和C-(四氢-吡喃-2-基)-甲胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(四氢-吡喃-2-基甲基)-酰胺(化合物342)。

MS(ESI)m/z＝428(MH⁺).

实施例243

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(化合物343)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和C-(四氢-吡喃-4-基)-甲胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(化合物343)。

MS(ESI)m/z＝428.1(MH⁺).

实施例244

3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(3-二甲基氨基-四氢-噻吩-3-基甲基)-酰胺(化合物344)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和(3-氨甲基-四氢-噻吩-3-基)-二甲基-胺得到3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(3-二甲基氨基-四氢-噻吩-3-基甲基)-酰胺(化合物344)。

MS(ESI)m/z＝473.1(MH⁺).

实施例245

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物345)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和吡咯烷得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物345)。

MS(ESI)m/z＝384(MH⁺).

实施例246

1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(化合物346)

使用标准HATU耦合条件，6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和哌啶-4-羧酸乙酯得到1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(化合物346)。

MS(ESI)m/z＝436.1(MH⁺).

实施例247

7-氯-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物347)

在微波条件下在3M K₃PO₄(0.45mL)和1，4-二氧杂环己烷(3ml)中在130℃加热5-溴-7-氯-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(50mg，0.13mmol)、3-吡唑硼酸(30mg，0.26mmol)、和四(三苯膦)钯(0)(5mol％)的混合物20min。沉淀物被过滤，用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)、然后盐水(15mL)洗涤。使有机萃取物滤过二氧化硅凝胶小垫并且在减压下除去溶剂。通过制备TLC[MeOH/CH₂Cl₂(6∶94v/v)]随后反相HPLC(30-80％CH₃CN/水(0.1％TFA))提纯产物，得到7-氯-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物347)(5.0mg，20％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.68(d，1H，J＝5.4Hz)，6.96(m，1H)，7.06(s，1H)，7.15(s，1H)，7.41(m，1H)，7.57(s，1H)，7.8(s，1H)，8.06(s，1H)，9.15(s，1H)，11.65(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝357(MH⁺).

实施例248

7-氯-5-呋喃-3-基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物348)

使用如制备7-氯-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物347)中的Suzuki耦合，制备7-氯-5-呋喃-3-基-1H-吲哚-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.61(d，2H，J＝3.3Hz)，6.91(dd，1H，J＝3.6，5.1Hz)，7.0(s，1H)，7.12(m，1H)，7.33(m，1H)，7.53(s，1H)，7.64(s，1H)，7.77(s，1H)，8.12(s，1H)，9.12(m，1H)，11.64(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝357(MH⁺).

实施例249

5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸

(化合物349)

步骤1：N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯

向4-溴-2-三氟甲基-苯胺(500mg，0.2mmol)/THF(1mL)溶液中添加三乙胺(0.56mL，4.0mmol)/THF(1mL)。搅拌该混合物15min并且添加氯-氧-乙酸乙酯(400mg，0.28mmol)。在2小时后，在乙酸乙酯和水之间分配混合物。有机层被洗涤(水、盐水)，干燥，得到粗产物，其通过快速色谱法[EtOAc/n-hex(30∶70v/v)]提纯而得到N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(650mg，92％)。

MS(ESI)m/z＝341(MH⁺).

步骤2：N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamicacid)乙酯

在0℃向N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(200mg，0.5mmol)/浓H₂SO₄(1mL)溶液中添加浓硝酸(0.2mol)。在0-10℃搅拌混合物2小时。将混合物倒在冰-水上而得到沉淀物，其被过滤，用水洗涤(2x10mL)，而得到N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(180mg，80％)，黄色固体。

MS(ESI)m/z＝386(MH⁺).

步骤3：N-(2-氨基-4-溴-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamicacid)乙酯

向N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(2.0g，5mmol)/THF(10ml)的搅拌溶液添加Na2S2O4(8.7g，50mmol)/水(50ml)溶液。在1小时后，添加EtOAc并且分离各层。有机萃取物被干燥(MgSO₄)和浓缩而得到粗制的N-(2-氨基-4-溴-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(90％)，其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝355(MH⁺).

步骤4：5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(化合物349)

在3M K₃PO₄(0.5ml)和1，4-二氧杂环己烷(3ml)中在惰性气氛下在95℃加热N-(2-氨基-4-溴-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(50.0mg，0.10mmol)、3-呋喃硼酸(31.0mg，0.2mmol)、和四(三苯膦)钯(0)(5mol％)的混合物12小时。粗制的反应混合物被浓缩并且将固体用CH₃CN(5ml)和水(5ml)洗涤，粗制的酸对于进行下一步是足够纯的。通过反相HPLC[30-80％CH₃CN/水(0.1％TFA)]提纯粗制材料的样品，而得到5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(化合物349)(30mg，70％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.5(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.5Hz)，8.14(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝297(MH⁺).

实施例250

5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物350)

在DMF(1mL)中在60℃搅拌5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(100mg，0.33mmol)、噻吩-2-基-甲胺(76mg，0.66mmol)、DIPEA(0.11mL，0.66mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)的混合物3小时。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。有机相被干燥(MgSO₄)，并且滤过二氧化硅凝胶小垫。溶剂浓缩得到产物，其进一步通过制备TLC提纯，使用10％MeOH/DCM作为洗脱液，而得到5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物350)(66mg，50％)；

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.68(d，1H，J＝6.3Hz)，6.48(s，1H)，6.85(m，2H)，7.01(s，1H)，7.26(m，1H)，7.43(s，1H)，7.61(s，1H)，7.70(t，1H，J＝1.5Hz)，8.16(s，1H)，8.49(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝392(MH⁺).

实施例251

[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(化合物351)

使用类似于5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物350)的程序，制备[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(化合物351)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，3.38(m，1.5H)，3.59(m，0.5H)，3.83(m，1H)，4.00(m，1H)，4.40(s，0.5H)，4.65(m，0.5H)，6.81(s，1H)，7.09(t，2H，J＝8.7Hz)，7.31(m，3H)，7.54(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.5，1.8Hz)，8.13(s，1H)，12.09(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝444(MH⁺).

实施例252

(1-乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物352)

和

实施例253

(1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物353)

在惰性气氛下向[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(化合物351)(350mg，0.78mmol)/DMF(2ml)溶液中添加NaH(95％，38mg，1.5mmol)。在10min后，乙基碘(0.2mL，2.3mmol)被添加到混合物，其在室温下搅拌12小时。浓缩褐色溶液并且再溶于乙酸乙酯和用水分配。蒸发有机层得到粗产物，其通过制备TLC[15％EtOAc/己烷作为洗脱液]提纯而得到(1-乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物352)(40mg，10.5％)和(1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物353)(18mg，5％)，都为白色粉末。

(1-乙基-6-呋喃-3-基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物352)的数据

¹H NMR (d₆-DMSO，300MHz)δ1.24(t，3H，J＝6.6)，2.08(m，1H)，2.3(m，1H)，3.45(m，1.5H)，3.66(m，0.5H)，3.91(m，1H)，4.08(m，1H)，4.34(bq，2H)，4.71(m，0.5H)，4.83(m，0.5H)，7.18(m，3H)，7.37(m，2H)，7.70(t，1H，J＝1.5Hz)，7.71(bs，2H)，8.40(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝472(MH⁺)

(1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物353)的数据

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.42(t，3H，J＝6.9)，2.08(m，1H)，2.31(m，1H)，3.48(m，1H)，3.70(m，1H)，3.90(m，1H)，4.10(m，1H)，4.30(m，1H)，4.50(bq，2H)，7.18(m，3H)，7.41(m，2H)，7.76(s，1H)，7.95(s，1H)，8.00(s，1H)，8.40(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝472(MH⁺).

实施例254

[3-氯-6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物354)

使用对于化合物253(实施例153，步骤4)的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.08(m，1H)，2.3(m，1H)，2.49(s，6H)，3.45(m，1H)，3.49(s，2H)，3.68(m，1.5H)，3.85(m，1H)，4.05(m，1H)，4.26(m，0.5H)，7.13(m，2H)，7.37(m，3H)，7.47(m，1H)，7.73(m，2H，J＝1.5Hz)，8.13(d，1H，J＝8.1)；8.75(d，1H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z＝546(MH⁺).

实施例255

1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物355)

步骤1：(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基亚氨基)-乙氧基-乙酸乙酯，1和N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-N-乙基-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯

向N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(500mg，1.2mmol)和乙基碘(0.2mL，2.4mmol)/CH₃CN(2ml)的搅拌溶液添加18-冠-6(65mg，0.24mmol)和K₂CO₃(330mg，2.4mmol)。然后在60℃搅拌溶液12小时。过滤浅棕色溶液，减小体积/浓缩并且再溶解于乙酸乙酯中。粗制材料的快速色谱法[EtOAc/n-hex(15∶85v/v)]得到(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基亚氨基)-乙氧基-乙酸乙酯(29mg，5％)和N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-N-乙基-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(430mg，81％)，白色粉末。

MS(ESI)m/z＝414(MH⁺).

步骤2：N-(2-氨基-4-溴-6-三氟甲基-苯基)-N-乙基-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯

向N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-N-乙基-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(100mg，0.25mmol)/THF(1mL)的搅拌溶液添加Na2S2O4(420mg，2.5mmol)/水(2ml)溶液。在1小时后，添加乙酸乙酯并且分离各层。萃取物被干燥(MgSO₄)和蒸发而得到N-(2-氨基-4-溴-6-三氟甲基-苯基)-N-乙基-2-氨基-2-氧乙酸(oxalamic acid)乙酯(85mg，92％)。

MS(ESI)m/z＝383(MH⁺).

步骤3：1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸

使用对于5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(化合物349)的相似程序制备乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸。

MS(ESI)m/z＝297(MH⁺).

步骤4：1-乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物355)

使用对于5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物350)的相似方法制备乙基-5-呋喃-3-基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物355)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.34(t，3H，J＝6.9)，4.66(d，2H，J＝6.3Hz)，4.74(q，2H，J＝7.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝3.3，5.1Hz)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，7.40(m，1H)，7.78(t，1H，J＝1.8Hz)，8.0(s，1H)，8.25(s，1H)，8.39(s，1H)，9.67(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝420(MH⁺).

实施例256

噻吩-2-羧酸(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺(化合物356)

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(80mg，0.2mmol)/THF(1mL)溶液被添加到氢化钠(95％，10mg，04mmol)/THF(5ml)的悬浮液。在15min后，添加噻吩碳酰氯(60mg，0.4mmol)并且在60℃搅拌该混合物12小时。在乙酸乙酯并且饱和NaHCO₃水溶液之间分配混合物。有机萃取物被干燥(MgSO₄)并且蒸发，而得到粗产物。向粗产物/二氧己环中添加4M HCl/二氧己环(10eq)并且在室温下搅拌48小时。浓缩溶剂，随后使用制备TLC[4％MeOH/DCM作为洗脱液]提纯得到噻吩-2-羧酸(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺(化合物356)(16mg，20％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.62(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，7.17(t，1H，J＝4.2Hz)，7.28(d，1H，J＝3.3)，7.79(s，1H)，7.83(d，1H，J＝4.5Hz)，8.04(d，1H，J＝3.6Hz)，8.09(s，1H)，8.64(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝412(MH⁺).

实施例257

噻吩-2-磺酸(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺(化合物357)

使用相似于制备噻吩-2-羧酸(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺(化合物356)的程序通过用噻吩-2-磺酰氯代替噻吩碳酰氯得到噻吩-2-磺酸(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺(化合物357)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.59(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝3.9，4.8Hz)，7.21(d，1H，J＝3.3Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.5，3.9Hz)，7.76(m，1H)，7.82(d，1H，J＝3.9Hz)，8.01(s，1H)，8.55(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝448(MH⁺).

实施例258

3-氯-8-异丙烯基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物358)

使用对于化合物349(实施例249，步骤4)的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.49(s，3H)，4.64(d，2H，J＝6.0Hz)，5.58(s，1H)，6.71(s，1H)，6.95(dd，1H，J＝3.3，5.1Hz)，7.02(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，7.45(m，4H)，7.68(s，1H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)，8.46(s，1H)，9.01(t，1H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝408(MH⁺).

实施例259

3-氯-6-苯基-8-苯乙烯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物359)

使用对于化合物349(实施例249，步骤4)的类似程序制备(75％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.70(d，2H，J＝6.3)，6.97(dd，1H，J＝3.3，4.8Hz)，7.06(s，1H)，7.44(m，5H)，7.54(m，2H)，7.63(d，1H，J＝16.5Hz)，7.77(d，2H，J＝7.8Hz)，7.85(d，2H，J＝7.5Hz)，8.04(s，1H)，8.41(d，1H，J＝16.5Hz)，8.46(s，1H)，9.21(t，1H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝471(MH⁺).

实施例260

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻唑-5-基甲基)-酰胺(化合物360)

使用对于化合物157(实施例57)的类似程序制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(d，2H，J＝5.7Hz)，7.25(s，1H)，7.38(s，1H)，7.76(s，1H)，8.15(s，1H)，8.49(s，1H)，8.66(t，1H，J＝6.3Hz)，8.74(s，1H)，8.98(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝427(MH⁺).

实施例261

3-溴-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2，8-二羧酸8-酰胺2-[(噻吩-2-基甲基)-酰胺](化合物361)

用NBS溴化2-氨基-烟腈，随后用溴代丙酮酸甲酯处理，得到6-溴-8-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯获自上述溴化物与苯基硼酸的Suzuki反应。向8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.038g，0.13mmol)/THF(1mL)和乙醇(1mL)的搅拌溶液添加NaOH(5％aq，0.5ml)。在4小时后，有机物被蒸发并且混合物被酸化至pH＝4。在EtOAc和水之间分配混合物，随后萃取并且干燥有机层，得到8-氨甲酰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.015g)，一种固体。

MS(ESI)m/z＝282.1(M+H⁺).

在DMF(0.5ml)中搅拌酸和NBS(0.009g，0.05mmol)的溶液1小时。浓缩溶剂，随后水性后处理，得到3-溴-8-氨甲酰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.017g，95％)。

MS(ESI)m/z＝360.0(M⁺+1).

在标准HATU耦合条件下，该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺，而得到3-溴-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2，8-二羧酸8-酰胺2-[(噻吩-2-基甲基)-酰胺](化合物361)。

MS(ESI)m/z＝455.0(M⁺)，478(MNa⁺).

实施例262

3-溴-8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺(化合物362)

向8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.1g，0.34mmol)/EtOH(1mL)和THF(2ml)的搅拌溶液添加NaOH(5％，0.05ml)水溶液。在30分钟后，添加另外的THF(6mL)和NaOH(5％，0.05ml)水溶液并且监控反应直到完成(1小时)。有机物被除去并且水层被酸化至pH＝4而得到固体。固体被过滤并且在真空条件下干燥，得到8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.052g，58％)。

MS(ESI)m/z＝264.1(M+H⁺)

溴化8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸随后与噻吩(thioiphen)-2-甲胺的酰胺键耦合(如对于化合物361所述的)得到3-溴-8-氰基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺(化合物362)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6Hz)，6.96(m，1H)，7.02(brs，1H)，7.36(d，1H，J＝3.9Hz)，7.50(m，3H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，8.61(s，1H)，8.74(s，1H)，9.09(t，1H，J＝5.4Hz)；

MS(ESI)m/z＝437.0(M⁺).

实施例263

N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-C-苯基-甲烷磺酰胺(化合物363)

(6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.13g，0.32mmol)/THF(1mL)被添加到NaH(60％，0.089g，2.2mmol)/THF(2ml)的悬浮液。在30分钟后，滴加苯基-甲磺酰氯(0.43g，2.2mmol)并且搅拌2小时。在水性后处理后，并且硅胶色谱分离，用HCl(4M，在二氧己环中，3mL)/无水MeOH(3ml)处理所获得的化合物。在24小时后，在真空条件下溶剂被浓缩。在添加乙腈(1mL)并且HCl(1N，2mL)后，产物沉淀。沉淀物被过滤并且在高真空下干燥而得到N-(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-C-苯基-甲烷磺酰胺(化合物363)，固体(0.033g，23％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.79(s，2H)，6.68(m，1H)，7.35(m，3H)，7.47(m，2H)，7.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.18(s，1H)，8.65(s，1H)，10.42(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝456.0(MH⁺).

实施例264

6-(3-氟-苯基)-3-吗啉-4-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物364)

在微波条件下在120℃加热6-(3-氟苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.1g，0.32mmol)、仲甲醛(0.03g)和吗啉(0.08g，0.95mmol)/乙酸(2ml)的混合物15min。用水(100ml)研磨粗制固体得到期望的产物，其在过滤和干燥后，得到6-(3-氟-苯基)-3-吗啉-4-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。在标准HATU耦合条件下该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺而得到6-(3-氟-苯基)-3-吗啉-4-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物364)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.45(m在残余水峰下)，3.86(m，4H)，4.68(d，2H，J＝6.0Hz)，5.19(brs，2H)，6.94(m，1H)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，7.29(dt，1H，J＝2.4，8.7Hz)，7.36(m，1H)，7.56(m，1H)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(brd，1H)，8.26(s，1H)，9.10(br t，1H)，9.39(s，1H)，11.41(brs，1H)；MS(ESI)m/z＝519.1(MH⁺).

实施例265

3-二甲基氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物365)

类似于化合物(化合物364)，使用二甲胺代替吗啉，制备3-二甲基氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物365)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，4.68(d，2H，J＝6.3Hz)，5.13(d，2H，J＝5.1Hz)，6.95(m，1H)，7.04(m，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.58(m，1H)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27(s，1H)，7.88(m，1H)，9.14(t，1H，J＝6.0Hz)，9.34(s，1H)，10.41(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝477.1(MH⁺).

实施例266

6-(3-氟-苯基)-3-吡咯烷-1-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物366)

类似于化合物(化合物364)，使用吡咯烷代替吗啉，制备6-(3-氟-苯基)-3-吡咯烷-1-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物366)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.88(m，2H)，2.07(m，2H)，3.50-3.35(m在残余水峰下)，4.68(d，2H，J＝6Hz)，5.22(d，2H，J＝5.4Hz)，6.95(m，1H)，7.03(m，1H)，7.30(dt，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.1，1.5Hz)，7.56(m，1H)，7.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91(m，1H)，8.27(s，1H)，9.11(t，1H，J＝6Hz)，9.36(s，1H)，10.81(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝503.1(MH⁺).

实施例267

3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物367)

在DMF(1.5mL)中搅拌6-(3-氟苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.16g，0.5mmol)和NBS(0.09g，0.5mmol)溶液3小时。滴加混合物而得到沉淀物，其被过滤并且在高真空下干燥成3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。在标准HBTU耦合条件下该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺而得到3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物367)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.3Hz)，6.95(m，1H)，7.02(brs，1H)，7.31(dt，1H，J＝3，9Hz)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，7.56(m，1H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(brd，1H)，8.21(s，1H)，8.78(s，1H)，8.88(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝499.7(MH⁺).

实施例268

[3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物368)

类似于制备化合物(化合物367)，制备[3-溴-6-(3-氟-苯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物368)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.06(m，1H)，2.31(m，1H)，3.4-4.4(brm在残余水峰下)，7.29(m，6H)，7.56(m，1H)，7.69(br t，1H)，7.78(m，1H)，8.17(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.77(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝533.7(MH⁺).

实施例269

3-溴-8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物369)

通过N-氯琥珀酰亚胺由5-苯基-吡啶-2-基胺的氯化制备3-氯-5-苯基-吡啶-2-基胺。3-氯-5-苯基-吡啶-2-基胺与溴代丙酮酸甲酯反应，得到8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，其用N-溴代琥珀酰亚胺溴化，随后是后来的皂化，得到3-溴-8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。在标准HBTU耦合条件下该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺而得到3-溴-8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物369)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6.3Hz)，6.94(m，1H)，7.02(m，1H)，7.36-7.54(m，4H)，7.80(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07(s，1H)，8.48(s，1H)，9.01(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝445.9(M⁺).

实施例270

3，8-二氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物370)

按照对于制备3-溴-8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物369)相似的程序，在C-3位置用N-氯琥珀酰亚胺氯化8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，其在随后的皂化后而得到3-氯-8-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。在标准HBTU耦合条件下该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺而得到3，8-二氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物370)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6.3Hz)，6.95(m，1H)，7.02(m，1H)，7.36-7.54(m，4H)，7.83(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07(s，1H)，8.55(s，1H)，9.02(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝402.0(M⁺).

实施例271

8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物371)

使用类似于合成化合物369的程序，制备8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物371)。通过N-溴代琥珀酰亚胺由溴化5-苯基-吡啶-2-基胺制备3-溴-5-苯基-吡啶-2-基胺。3-溴-5-苯基-吡啶-2-基胺与溴代丙酮酸甲酯的反应得到8-溴-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，其用N-氯琥珀酰亚胺氯化，随后是后来的皂化，得到8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。在标准HBTU耦合条件下该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺而得到8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物371)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.62(d，2H，J＝6.6Hz)，6.94(m，1H)，7.02(d，1H，J＝3.3Hz)，7.35-7.52(m，4H)，7.80(d，2H，J＝6.9Hz)，8.18(s，1H)，8.56(s，1H)，8.96(t，1H，J＝6.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝445.9(M⁺).

实施例272

3-氯-6-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物372)

使用4-吡唑硼酸频哪醇酯，8-溴-3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物371)经历Suzuki耦合，而得到3-氯-6-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物372)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)，7.04(m，1H)，7.35-7.54(m，4H)，7.86(brd，2H)，8.12(d，1H，J＝1.8Hz)，8.37(d，1H，J＝1.8Hz)，8.89(brs，2H)，9.34(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝434.0(MH⁺).

实施例273

3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物373)

在DMF(200ml)中搅拌6-溴-8-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(11.07g，39.52mmol)和NCS(5.3g，39.52mmol)溶液18小时。添加水(200ml)和NaHSO₃(5％aq，50mL)而得到沉淀物。固体被过滤，洗涤(水)和干燥，得到6-溴-3-氯-8-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(11.2g，90％)，为棕褐色固体。使用呋喃-3-硼酸，6-溴-3-氯-8-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯经历Suzuki耦合而得到3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。向3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(3.73g，12.4mmol)/THF(100ml)的悬浮液添加三甲基硅醇钾(1.9g，14.9mmol)/THF(15mL)溶液。在4小时后，添加水和EtOAc并且用柠檬酸(5％aq.)酸化水层。过滤混合物，有机层被洗涤和干燥，得到3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.3g，66％)。在标准HBTU耦合条件下该酸被耦合到噻吩(thioiphen)-2-甲胺而得到3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物373)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.61(d，2H，J＝6.3Hz)，6.94(m，1H)，7.01(d，1H，J＝3.3Hz)，7.28(m，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，7.82(m，1H)，8.46(s，1H)，8.59(s，1H)，8.84(s，1H)，9.08(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝383.0(MH⁺).

实施例274

3-氯-6-呋喃-3-基-8-[1，2，4]噁二唑-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物374)

步骤1：3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺\

向3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物373，0.39g，1.03mmol)/EtOH(50ml)的悬浮液添加羟胺(50％soln.，4mL)，并且加热混合物回流30分钟。冷却到室温后，添加水(50ml)来沉淀产物。沉淀物被过滤并且在真空条件下干燥，得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.25g，58％)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.0Hz)，6.55(brs，2H)，6.95(m，1H)，7.02(m，1H)，7.16(m，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，7.80(m，1H)，8.05(s，1H)，8.35(s，1H)，8.58(s，1H)，9.36(t，1H，J＝6.3Hz)，10.02(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝416.0(MH⁺).

步骤2：3-氯-6-呋喃-3-基-8-[1，2，4]噁二唑-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物374)

向3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(实施例274步骤1)(0.069g，0.17mmol)/原甲酸三甲酯(2ml)的搅拌溶液添加醚合三氟化硼(2滴)。然后在70℃加热混合物16小时。通过反相HPLC提纯粗产物，得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-[1，2，4]噁二唑-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物374)(0.008g，11％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.64(d，2H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.02(brs，1H)，7.27(s，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，7.83(brs，1H)，8.35(s，1H)，8.50(s，1H)，8.76(m，2H)，9.86(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝426.0(MH⁺).

实施例275

3-氯-6-呋喃-3-基-8-(5-戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物375)

将3-氯-6-呋喃-3-基-8-(N-羟基氨基亚胺化甲基(carbamimidoyl))-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(实施例274步骤1)(0.06g，0.14mmol)溶解在DMF(1.5mL)和己酸(0.016g，0.14mmol)中，添加HBTU(0.06g，0.15mmol)和二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)。在室温搅拌该混合物1小时，随后在70℃加热3天。从NaHCO₃水溶液出来的粗产物进一步通过柱色谱法提纯，得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-(5-戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物375)(0.015g，22％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.27(m，4H)，1.82(m，2H)，3.06(t，2H，J＝6.9Hz)，4.65(d，2H，J＝6.3Hz)，6.94(m，1H)，7.02(m，1H)，7.26(s，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，7.82(s，1H)，8.28(s，1H)，8.48(s，1H)，8.73(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝496.1(MH⁺).

实施例276

3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物376)

使用4-吡唑硼酸频哪醇酯，6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯经历Suzuki耦合，而得到6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。用NaOH水溶液皂化6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，得到6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。用N-溴代琥珀酰亚胺溴化6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，得到3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。在标准HBTU耦合条件下该酸被耦合到噻吩-2-甲胺，而得到3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物376)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.95(m，1H)，7.02(brs，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，8.20(brs，2H)，8.54(s，1H)，8.74(s，1H)，8.80(t，1H，J＝6.0Hz)；

MS(ESI)m/z＝471.7(MH⁺).

实施例277

[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物377)

在标准HBTU耦合条件下，6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和3-(2-氟苯基)吡咯烷得到[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物377)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.30(m，1H)，4.08-3.44(m，在残余水峰下)，4.34(m，0.5H)，4.48(m，0.5H)，7.18(m，2H)，7.29(m，1H)，7.40(brt，1H)，8.05(s，0.5H)，8.07(s，0.5H)，8.19(s，1H)，8.21(s，1H)，8.41(d，1H，J＝3Hz)，9.11(s，0.5H)，9.11(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝444.1(MH⁺).

实施例278

[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物378)

在标准HBTU耦合条件下，6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和3-(3-氟苯基)吡咯烷得到[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物378)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.02(m，1H)，2.31(m，1H)，3.42(m，在残余水峰下)，3.75-4.15(m，2H)，4.27(m，0.5H)，4.48(m，0.5H)，7.06(t，1H，J＝8.4Hz)，7.17(m，2H)，7.37(m，1H)，8.04(s，0.5H)，8.06(s，0.5H)，8.18(brs，2H)，8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，9.09(s，0.5H)，9.11(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝444.7(MH⁺).

实施例279

3-氯-8-氰基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物379)

使用对于3-氯-8-氰基-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物373)的相似程序，由6-溴-8-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯制备3-氯-8-氰基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物379)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.61(d，2H，J＝6.3Hz)，6.94(m，1H)，7.01(d，1H，J＝2.7Hz)，7.35(dd，1H，J＝0.9，4.8Hz)，8.34(brs，2H)，8.59(s，1H)，8.85(s，1H)，9.05(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝383.7(MH⁺).

实施例280

(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮(化合物380)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2，3-二氢-1H-吲哚，得到(3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮(化合物380)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.17(t，2H，J＝8.4Hz)，4.44(t，2H，J＝8.4Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，7.07(t，1H，J＝7Hz)，7.22(m，1H)，7.29(d，1H，J＝7Hz)，7.39(d，1H，J＝3.3Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，8.25(s，1H)，8.72(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝432(MH⁺).

实施例281

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物381)

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和4-吡咯烷-3-基-吗啉得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物381)。

¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.20-2.44(m，2H)，3.08-4.30(m，13H)，7.31(s，1H)，7.82(t，1H，J＝1.5Hz)，8.20(s，1H)，8.54(s，1H)，8.81(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝469(MH⁺).

实施例282

3-氯-6-呋喃-3-基-N-噻吩-2-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物382)

步骤1：3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酰胺

使用标准HATU耦合条件，由3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和氯化铵制备标题化合物。

MS(ESI)m/z＝330.0(MH⁺).

步骤2：3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-2-腈

在POCl3(10ml)中使3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酰胺(0.93g，2.8mmol)回流1小时。在真空条件下除去POCl3并且将残余物悬浮在EtOAc/水中。过滤仍然不溶的固体并且滤液经受正常萃取后处理。有机层被浓缩并且所获得的固体与预先收集的固体(上述的)结合，得到粗产物。用乙醚(15mL)研磨粗制固体得到期望的产物(0.7g，79％)，为棕褐色固体。

MS(ESI)m/z＝312.0(MH⁺).

步骤3：3-氯-6-呋喃-3-基-N-噻吩-2-基甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物382)

将3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-2-腈(0.11g，0.35mmol)、CuCl(0.038g，0.38mmol)和噻吩-2-基-甲胺(0.06g，0.53mmol)悬浮在EtOH(2ml)中并且在微波条件下在120℃加热混合物10min。将反应混合物倒入5％NaOH水溶液并且混合物进行声处理和温和地加热。用1N HCl，混合物然后被酸化至pH＝2并且过滤。含于滤液中的粗产物通过反相HPLC提纯，得到标题化合物(0.026g，17％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.96(d，2H，J＝5.7Hz)，7.05(t，1H，J＝4.8Hz)，7.26(m，1H)，7.35(s，1H)，7.54(d，1H，J＝5.1Hz)，8.33(s，1H)，8.59(s，1H)，8.91(s，1H)，8.65(s，1H)，8.81(s，1H)，10.39(br t，1H)；

MS(ESI)m/z＝425.0(MH⁺).

实施例283

N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-甲烷磺酰胺(化合物383)

步骤1：6-溴-3-氯-8-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

5-溴-3-硝基-吡啶-2-基胺被转化为6-溴-8-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯，其然后被转化为6-溴-3-氯-8-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯[MS(ESI)m/z＝301.9(MH⁺)]，使用如前所述的对于合成6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯的程序。

MS(ESI)m/z＝335.9(MH⁺).

步骤2：8-氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

将6-溴-3-氯-8-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(1.12g，3.3mmol)溶解在THF(200ml)中，添加Na2S2O4(6.8g)/水(50ml)并且搅拌混合物2小时。添加NaOH水溶液(5％)直到混合物达到pH值为8-9。混合物用EtOAc(4X100mL)萃取而得到粗制的8-氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.3g)，其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝306.0(MH⁺).

步骤3：6-溴-3-氯-8-甲烷磺酰基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

8-氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.28g，0.92mmol)被溶解在DCM(2ml)中，添加甲磺酰氯(0.11g，0.92mol)和三乙胺(0.27mL，1.84mmol)并且搅拌混合物18小时。添加另外的甲磺酰氯(0.11g，0.92mmol)和三乙胺(0.27mL，1.84mmol)并且搅拌混合物另外5小时。在真空条件下除去DCM并且添加水(25mL)和EtOAc(50ml)。在萃取后处理后，有机层被浓缩并且随后再溶于THF(5ml)中。添加NaOH水溶液(0.5％，1mL)并且搅拌混合物1小时。混合物用1N HCl酸化至pH＝4，并且通过用EtOAc萃取和干燥获得粗制的6-溴-3-氯-8-甲烷磺酰基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.215g)。

MS(ESI)m/z＝383.9(MH⁺).

步骤4：N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-甲烷磺酰胺(化合物383)

使用4-吡唑硼酸，6-溴-3-氯-8-甲烷磺酰基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.215g，0.56mmol)经受标准Suzuki耦合条件。在这些条件下，获得了3-氯-8-甲烷磺酰基氨基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和6-溴-3-氯-8-甲烷磺酰基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸的1∶1混合物(0.16g)。使用3-(3-氟-苯基)-吡咯烷，该混合物经受HBTU酰胺耦合条件。粗制的反应混合物的提纯得到期望的产物N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-甲烷磺酰胺(0.019g)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ10.08(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(s，2H)，7.51-7.10(m，4H)，4.41(br dd，0.5H)，4.22-3.43(m具有水峰)，3.26(s，1.5H)，3.18(s，1.5H)，2.31(br m，1H)，2.03(br m，1H)；

MS(ESI)m/z＝503.1(MH⁺).

实施例284

N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-乙酰胺(化合物384)

步骤1：8-乙酰氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

8-氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.29g，0.98mmol)被溶解在吡啶(5ml)中，添加乙酸酐(1.5mL)并且搅拌混合物72小时。混合物被浓缩，添加EtOAc/水并且在正常萃取后处理后，获得8-乙酰氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.26g，77％)。

MS(ESI)m/z＝348.0(MH⁺).

步骤2：8-乙酰氨基-3-氯-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

使用3-呋喃硼酸，8-乙酰氨基-6-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.26g，0.75mmol)受到Suzuki耦合条件，得到8-乙酰氨基-3-氯-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.16g，64％)；

MS(ESI)m/z＝334.0(MH⁺)，356(MNa⁺).

步骤3：8-乙酰氨基-3-氯-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

8-乙酰氨基-3-氯-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.16g，0.48mmol)被溶解在THF(20mL)中，添加NaOH水溶液(5％，2mL)并且搅拌混合物1小时。混合物被浓缩并且使用1N HCl混合物被酸化至pH＝3。过滤所出来的粗产物，用水洗涤和干燥，得到8-乙酰氨基-3-氯-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.08g，52％)；

MS(ESI)m/z＝320(MH⁺).

步骤4：N-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-6-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}-乙酰胺(化合物384)

使用标准HBTU耦合制备(0.06g，51％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz).δ10.05(br s，1H)，8.34-8.24(m，3H)，7.82(br s，1H)7.41-7.03(m，5H)，4.32-3.20(m在br水峰下)，2.31(m，1H)，2.28(s，1.5H)，2.21(s，1.5H)，2.09(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝467.1(MH⁺).

实施例285和286

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物385)

和

(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物386)

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-腈(1.95g，6.27mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(2.74g，12.54mmol)被溶解在MeOH(50ml)中并且混合物被冷却至0℃。添加氯化镍六水合物(1.49g，6.27mmol)，随后在2小时内分批添加NaBH4(1.2g，31.35mmol)。使混合物升温至室温并且在真空条件下除去MeOH。添加NaHCO₃(20mL)的饱和水溶液，随后用EtOAc萃取。剩余的固体被滤出并且浓缩有机层得到粗产物(1g)。以上收集的固体被悬浮在柠檬酸(5％aq.，20mL)中并且用EtOAc萃取，得到另外的0.8g的粗产物。通过硅胶色谱法提纯合并的粗产物而得到(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.26g，10％)(MS(ESI)m/z＝382.1(MH⁺))和(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，19％)。

MS(ESI)m/z＝416.1(MH⁺).

实施例287和288

N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺(化合物387)

和

N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺(化合物388)

步骤1：C-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺和C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺

(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯和(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯的混合物(0.2g)被溶解在无水MeOH(1mL)中并且添加氯化氢/1，4-二氧杂环己烷(4M，1mL)溶液。搅拌该混合物1小时，然后浓缩和干燥，得到粗制的氨基甲基中间体，其用于下一步而无需进一步提纯。

步骤2：N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺(化合物387)和

使用胺的上述混合物与噻吩-2-基-乙酸的标准HBTU耦合制备。

N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.69(s，2H)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，6.93(m，2H)，7.29(m，1H)，7.34(m，1H)，7.82(m，1H)，8.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.75(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝440.0(MH⁺).

N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.73(s，2H)，4.44(d，2H，J＝5.4Hz)，6.95(m，2H)，7.03(m，1H)，7.36(m，1H)，7.83(m，1H)，7.89(s，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，8.75(t，1H，J＝5.7Hz)，9.16(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝406.1(MH⁺).

实施例289和290

N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺(化合物389)

和

N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺(化合物390)

使用类似于实施例287和288(化合物387和388)的程序来制备。

N-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.47(s，2H)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz)，7.26(m，6H)，7.82(m，1H)，8.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.72(t，1H，J＝5.4Hz)，8.75(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝434.1(MH⁺).

N-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.50(s，2H)，4.42(d，2H，J＝5.7Hz)，7.03(m，1H)，7.22-7.30(m，5H)，7.82(m，1H)，7.88(s，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，8.72(t，1H，J＝5.7Hz)，9.15(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝400.1(MH⁺).

实施例291

1-苄基-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-脲(化合物391)

向3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺和(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺)(0.044g)/DMF(1mL)的混合物中添加异氰酸苄基酯(0.017mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.08ml)。在搅拌1小时后，浓缩混合物并且通过反相HPLC提纯，得到标题化合物(0.032g)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.24(s，2H)，4.62(s，2H)，7.06(m，1H)，7.29(m，5H)，7.85(m，1H)，8.03(s，1H)，8.32(s，1H)，8.47(s，1H)，8.36(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝415.1(MH⁺).

实施例292

1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-3-苯基-脲(化合物392)

使用类似于实施例291(化合物391)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.44(s，2H)，6.84(m，2H)，7.02(s，1H)，7.21(t，2H，J＝7.5Hz)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.82(s，1H)，7.99(s，1H)，8.14(s，1H)，8.40(s，1H)，8.89(s，1H)，9.20(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝401.1(MH⁺).

实施例293

(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苄基酯(化合物393)

步骤1：C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯

使用如对于如实施例285(化合物385)中的(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯所述的方法，6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸被转化为(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。

步骤2：C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺

C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(103mg，0.27mmol)被溶解在MeOH(2ml)中并且添加氯化氢/1，4-二氧杂环己烷(4N，0.5ml)溶液。在室温下搅拌溶液2小时。溶剂浓缩得到C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺(82.3mg，96)，HCl盐。

MS(ESI)m/z 282(MH⁺).

步骤3：(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄基酯(化合物393)

C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺(82.3mg，0.26mmol)被悬浮在二氯甲烷(2.5ml)中。在0℃向该悬浮液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.78mmol)，随后氯甲酸苄基酯(0.05mL，0.39mmol)。在0℃搅拌该混合物15分钟并随后来到室温并且在室温下搅拌15分钟。使用H₂O猝灭反应混合物并且用二氯甲烷萃取。有机相被分离，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩而得到粗产物。使用反相HPLC提纯粗制品而得到(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄基酯(61mg，57％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.13(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(t，1H，J＝6Hz)，7.87(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.34(m，5H)，6.99(br s，1H)，5.05(s，2H)，4.35(d，2H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z 416(MH⁺).

实施例294

(6-呋喃-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸苯酯(化合物394)

使用类似于实施例293(化合物393)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(t，1H)，J＝6Hz)，8.23(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7Hz)，7.83(m，2H)，7.58(m，2H)，7.31(br s，1H)，4.82(d，2H，J＝2Hz)，3.61(brs，1H)；

MS(ESI)m/z 402(MH⁺).

实施例295

N-(6-呋喃-3-基)-8-三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-苯磺酰胺(化合物395)

按照实施例296(化合物396)中所述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.06(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(t，1H，J＝6Hz)，7.96(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(m，3H)，7.50(m，3H)，7.00(s，1H)，4.14(d，2H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z 422(MH⁺).

实施例296

N-(6-呋喃-3-基)-8-三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-C-苯基-甲烷磺酰胺(化合物396)

C-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲胺(50mg，0.18mmol)被悬浮在二氯甲烷(2.5ml)中。向该悬浮液中，添加N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.54mmol)，随后苯基甲烷磺酰基氯(44.6mg，0.23mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后使用H₂O将其猝灭并且用二氯甲烷萃取。有机相被分离，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。使用反相HPLC提纯粗产物。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.12(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(t，1H，J＝7Hz)，7.33(m，5H)，7.00(br s，1H)，4.40(s，2H)，4.25(d，2H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z 436(MH⁺).

实施例297

1-(4-氟-苄基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-脲(化合物397)

按照实施例292(化合物392)中所述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.11(s，1H)，，8.37(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80(t，1H，J＝2Hz)，7.26(m，2H)，7.10(m，2H)，6.99(br s，1H)，6.76(br m，1H)4.35(s，2H)，4.18(s，2H)；

MS(ESI)m/z 433(MH⁺).

实施例298

1-(3-氟-苄基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-脲(化合物398)

按照实施例292(化合物392)中所述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.11(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(t，1H，J＝2Hz)，7.32(m，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.82(brm，1H)，4.36(s，2H)，4.23(s，2H)；

MS(ESI)m/z 433(MH⁺).

实施例299

1-(2-氟-苄基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-脲(化合物399)

按照实施例292(化合物392)中所述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.3(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(t，1H，J＝2Hz)，7.28(m，2H)，7.11(m，2H)，7.00(br s，1H)，6.58(br s，1H)，4.36(s，1H)，4.26(s，2H)；

MS(ESI)m/z 433(MH⁺).

实施例300

1-(3-氟-苯基)-3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-脲(化合物400)

按照实施例292(化合物392)中所述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.11(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(t，1H，J＝2Hz)，7.39(m，2H)，7.02(m，3H)，4.42(br d，2H，J＝3Hz)；

MS(ESI)m/z 419(MH⁺).

实施例301

2-(4-氟苯基)-N-{[6-呋喃-3-基)-8-三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}乙酰胺(化合物401)

使用实施例293(化合物393)中所描述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.10(s，1H)，8.67(t，1H，J＝6Hz)，8.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(m，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(s，1H)，4.40(d，2H，J＝6Hz)，3.52(s，2H)；

MS(ESI)m/z 418(MH⁺).

实施例302

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸-2-氟-苄基酰胺(化合物402)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.78(m，2H)，8.55(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82(t，1H，J＝2Hz)，7.31(m，3H)，7.17(m，2H)，4.54(d，J＝6Hz，2H)；

MS(ESI)m/z＝438(MH⁺).

实施例303

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸3-氟苯甲酰胺(化合物403)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.88(t，1H，J＝6Hz)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.21(s，1H)，7.83(t，1H，J＝2Hz)，7.35(m，2H)，7.13(m，3H)，4.49(d，2H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝438(MH⁺).

实施例304

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸4-氟苯甲酰胺(化合物404)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84(t，1H，J＝6Hz)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.21(s，1H)，7.83(s，1H)，7.36(m，3H)，7.14(m，2H)，4.46(d，2H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z＝438(MH⁺).

实施例305

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(化合物405)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.35(t，1H，J＝6Hz)，8.20(s，1H)，7.82(t，1H，2Hz)，7.28(m，3H)，7.15(m，2H)，3.52(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z＝452(MH⁺).

实施例306

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺(化合物406)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.28(t，1H，J＝6Hz)，8.20(s，1H)，7.82(t，1H，J＝2Hz)，7.30(m，2H)，7.05(m，3H)，3.52(m，2H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z＝452(MH⁺).

实施例307

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(化合物407)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.27(t，1H，J＝6Hz)，8.20(s，1H)，7.82(t，1H，J＝2Hz)，7.27(m，3H)，7.11(m，2H)，3.49(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z＝452(MH⁺).

实施例308

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-羧酸(2-氧-2-苯基-乙基)-酰胺(化合物408)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.48(t，1H，J＝6Hz)，8.24(s，1H)，8.04(d，2H，J＝7Hz)，7.83(t，1H，J＝2Hz)，7.68(m，1H)，7.56(m，2H)，7.31(br s，1H)，4.84(d，2H，J＝6Hz)；

MS(ESI)m/z 448(MH⁺).

实施例309

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-2-氧-乙基]-酰胺(化合物409)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(t，1H，J＝6Hz)，8.23(s，1H)，7.86(m，1H)，7.83(m，2H)，7.58(m，2H)，7.31(br s，1H)，4.82(m，2H)；

MS(ESI)m/z 466(MH⁺).

实施例310

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺(化合物410)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.18(d，1H，J＝8Hz)，8.80(s，1H)，8.66(d，1H，J＝6Hz)，8.55(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(br m，1H)，7.81(m，1H)，7.64(d，1H，J＝8Hz)，7.41(m，3H)，7.30(m，4H)，6.40(d，1H，J＝5Hz)；

MS(ESI)m/z 496.9(MH⁺).

实施例311

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺(化合物411)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8Hz)，8.20(s，1H)，7.81(t，1H，J＝2Hz)，7.42(m，2H)，7.34-7.22(m，4H)，5.18(m，1H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z 433.9(MH⁺).

实施例312

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺(化合物412)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79.s，1H)，8.53(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8Hz)，8.20(s，1H)，7.81(t，1H，J＝2Hz)，7.41(m，2H)，7.35-7.22(m，4H)，5.18(m，1H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z 433.9(MH⁺).

实施例313

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺(化合物413)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.07(t，1H，J＝6Hz)，7.80(s，1H)，7.25(m，5H)，7.18(m，1H)，3.45(m，2H)，3.10(m，1H)，1.20(d，3H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z 448(MH⁺).

实施例314

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-苯基-丙基)-酰胺(化合物414)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.53(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08(t，1H，J＝6Hz)，7.81(t，1H，2Hz)，7.28(m，5H)，7.21(m，1H)，3.44(m，1H)，3.10(m，1H)，1.20(d，3H，J＝7Hz)；

MS(ESI)m/z 448(MH⁺).

实施例315

3-氯-3-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-羧酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺(化合物415)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.11(t，1H，J＝6Hz)，8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7Hz)，7.60(d，1H，J＝7Hz)，7.30(br s，1H)，4.78(d，2H，6Hz)；

MS(ESI)m/z 427(MH⁺).

实施例316

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-腈(化合物416)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，8.72(br s，1H)，7.31(s，1H)，4.09(m，1H)，3.89(m，1H)，3.75-3.48(m，3H)，2.25(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝409(MH⁺).

实施例317

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物417)

步骤1：1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-N-羟基-吡咯烷-3-甲酰胺

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-腈(化合物416，89mg，0.22mmol)被悬浮在无水乙醇(4mL)中。向该悬浮液中添加NH₂OH(50％，在H₂O中，0.1ml)并且在80℃加热反应混合物1小时。蒸干所得的混合物而得到粗制的1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-N-羟基-吡咯烷-3-甲酰胺(92mg，95.8％)，其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝442(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物417)。

向1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-N-羟基-吡咯烷-3-甲酰胺(92mg，0.21mmol)/原甲酸三甲酯(4mL)的搅拌的悬浮液添加三氟化硼二乙基醚合物(4滴)。在100℃加热混合物30分钟。在减压下蒸发反应混合物，随后使用反相HPLC提纯，而得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(47mg)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.57(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.80(s，1H)，8.52(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(s，1H)，7.29(s，1H)，4.26(m，0.5H)，4.02(m，2H)，3.69(m，2.5H)，2.36(m，1H)，2.17(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝452(MH⁺).

实施例318

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物418)

使用类似于实施例215(化合物315)的方法来制备

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30(br s，1H)，4.31(m，0.5H)，4.01(m，2H)，3.87(m，1H)，3.72(m，1.5H)，2.42(m，1H)，2.19(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝452(MH⁺).

实施例319

3-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-4H-[1，2，4]氧二唑(oxodiazol)-5-酮(化合物419)

使用类似于实施例实施例210(化合物310)的方法来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(t，1H，J＝2Hz)，7.30(br s，1H)，7.14(m，0.5H)，3.92(m，2H)，3.56(m，2.5H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)；

MS(ESI)m/z 468(MH⁺).

实施例320

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物420)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(d，1H，J＝5Hz)，8.53(d，1H，J＝4Hz)，8.17(d，1H，J＝4Hz)，7.81(br s，1H)，7.34-7.19(m，5H)，4.26(m，0.5H)，4.04(m，1H)，3.86-3.40(m，3.5H)，2.29(m，1H)，2.09(m，1H)；

MS(ESI)m/z 496(MH⁺).

实施例321

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸环丙基酰胺(化合物421)

步骤1：1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯

使用标准HATU耦合条件，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸、(750mg，2.3mmol)和吡咯烷-3-羧酸甲酯HCl盐(376mg，2.3mmol)反应而得到1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.89g，88％)。

MS(ESI)m/z 442(MH⁺).

步骤2：3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸，(IS2516-71)。

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.89g，2.0mmol)被溶解在THF/MeOH/H₂O(3∶1∶1v/v，20mL)中。向该溶液中添加LiOH·H₂O(0.26g，6.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。除去有机溶剂并且使用1M HCl酸化剩余水溶液。固体被过滤，使用另外的H₂O洗涤，干燥而得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸(0.67g，79％)。

MS(ESI)m/z 423(MH⁺).

步骤3：1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-羧酸环丙基酰胺(化合物421)

使用上述酸和环丙胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.46(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(t，1H，J＝2Hz)，6.96(s，1H)，3.63-3.16(m，5H)，2.56(m，1H)，2.28(m，1H)，1.68(m，2H)，0.26(m，2H)，0.03(m，2H)；

MS(ESI)m/z 467(MH⁺).

实施例322

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物422)

步骤1：3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯

在10min内，在-78℃向二异丙基氨基化锂(2M，在庚烷/THF/乙苯中，6.5mL，12.96mmol)/THF(30ml)溶液中添加N-Boc-3-吡咯烷酮(2g，10.8mmol)/THF(30ml)溶液。在40min后，添加N-苯基双(三氟甲烷亚磺酰亚胺(sulfinimide))(4.24g，11.88mmol)/THF(30ml)的溶液。在3小时后，用NaHCO₃的饱和水溶液猝灭混合物并且用乙醚(250ml)稀释。水相被抛弃并且将有机相用5％柠檬酸(2x50mL)、10％aq NaOH(2x50mL)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物被吸收在硅胶上，随后柱色谱分离[n-hex/EtOAc(15∶1v/v)随后n-hex/EtOAc(9∶1v/v)]，得到油状3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(1.2g，35％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.42(s，9H)，4.06-4.26(m，4H)，6.02-6.18(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝262(MH⁺-^tBu).

步骤2：3-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯

向3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(184.5mg，0.582mmol)/THF(3ml)溶液中添加2-噻吩基溴化锌(0.5M，在THF中，1.16mL，0.582mmol)和四(三苯膦)钯(0)(67.2mg，0.058mmol)。在50℃加热混合物105min。冷却后，混合物升温过滤并且用EtOAc(50ml)稀释和用盐水(20mL)洗涤。有机层被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制品的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(12∶1v/v)]得到油状3-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(49mg，33％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，4.17(m，2H)，4.36(m，2H)，6.08(brd，1H，J＝12.3Hz)，7.05(t，1H，J＝3.2hz)，7.11(d，1H，J＝3.2Hz)，7.51(d，1H，J＝5.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝274(MNa⁺).

步骤3：3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯

在30％TFA/DCM溶液(10ml)中搅拌3-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯溶液(45.5mg，0.181mmol)。在50min后，除去溶剂并且与甲苯(2x3mL)蒸发而得到3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(49mg)，褐色固体，其用于下一步而无需进一步提纯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.12(brs，2H)，4.31(brs，2H)，6.13(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.21(dd，1H，J＝0.6，5Hz)，7.60(dd，1H，J＝0.9，5Hz)，9.33(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝152.1(MH⁺).

步骤4：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物422)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.51(m，1H)，4.70(m，1H)，4.82(m，1H)，6.22(m，1H)，5.04(m，1H)，7.01(dd，0.5H，J＝0.9，2.6Hz)，7.08(dd，0.5H，J＝2.6，3.5Hz)，7.10(dd，0.5H，J＝2.5，3.8Hz)，7.21(brd，0.5H，J＝2.5Hz)，7.32-7.35(m，1H)，7.53(dd，0.5H，J＝1.2，3.3Hz)，7.55(dd，0.5H，J＝0.9，2.3Hz)，7.83-7.86(m，1H)，8.24-8.26(brs，1H)，8.57(brs，1H)，8.85(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝464(MH⁺).

实施例323

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物423)

步骤1：3-噻吩-2-基-吡咯烷

在H₂下在MeOH中搅拌3-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(实施例322，步骤2)(147mg，0.585mmol)和10％PD/C(100mg)的悬浮液。在24小时后，过滤催化剂并且在减压下浓缩溶剂。粗制品的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(9∶1v/v)]得到3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(138mg，93％)，一种油。在30％TFA/DCM(10ml)中搅拌上述化合物(136mg，0.537mmol)溶液。在30分钟后，除去溶剂并且与甲苯(2x2mL)蒸发而得到3-噻吩-2-基-吡咯烷(187mg)，其用于下一步而无需进一步提纯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.34-2.46(m，1H)，1.89-2.08(m，1H)，3.00-3.80(m，5H)，7.01(dd，1H，J＝3.5，5Hz)，7.04(dt，1H，J＝1.2，3.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，8.93(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝154.1(MH⁺).

步骤2：3(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物423)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.32-2.44(m，1H)，1.96-2.13(m，1H)，3.43-4.34(m，5H)，6.94-7.04(m，2H)，7.32(m，1H)，7.38(dd，0.5H，J＝1.8，3.5Hz)，7.41(dd，0.5H，J＝3.5，5Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.84(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.19(brs，0.5H)，8.21(brs，0.5H)，8.55(m，1H)，8.12(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝466(MH⁺).

实施例324

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物424)

步骤1：3-(2-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯

类似于制备3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例322，步骤2和3)，在标准Suzuki条件下3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯与2-氟苯基硼酸、Pd(PPH₃)4反应得到3-(2-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，其用30％TFA/DCM水解而得到3-(2-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.17(brs，2H)，4.38(brs，2H)，6.44(m，1H)，7.23-7.47(m，3H)，7.52(dt，1H，J＝1.8，8Hz)，9.38(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝164(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物424)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.49(m，1H)，4.71(m，1H)，4.83(m，1H)，5.05(m，1H)，6.46(brs，1H)，7.14-7.37(m，4H)，7.45-7.52(m，1H)，7.78(t，1H，J＝1.8Hz)，8.16(d，1H，J＝1.2Hz)，8.51(s，1H)，8.78(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝476(MH⁺).

实施例325

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物425)

步骤1：3-噻吩-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯

类似于制备3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例322，步骤2和3)，在标准Suzuki条件下，3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯与3-噻吩基硼酸、Pd(PPH₃)4反应得到3-噻吩-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，其用30％TFA/DCM水解而得到3-噻吩-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.12(m，2H)，4.27(m，2H)，6.25(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝2.6，3.8Hz)，7.62-7.65(m，2H)，9.30(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝152(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻吩-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物425)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.50(m，1H)，4.68(m，1H)，4.81(m，1H)，4.95(m，1H)，6.28-6.34(m，1H)，7.27-7.47(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，8.20-8.26(m，1H)，8.57(m，1H)，8.85(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝463.9(MH⁺).

实施例326

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物426)

步骤1：3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯

类似于制备3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例322，步骤2和3)，在标准Suzuki条件下，3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯与3-氟苯基硼酸、Pd(PPH₃)4反应得到3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，其用30％TFA/DCM水解而得到3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.16(m，2H)，4.35(m，2H)，6.55(m，1H)，7.16-7.50(m，4H)，9.36(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝164.1(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物426)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.56(m，1H)，4.74(m，1H)，4.87(m，1H)，5.04(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，7.12-7.64(m，5H)，7.84-7.78(m，1H)，8.22-8.26(m，1H)，8.58(s，1H)，8.85(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝476(MH⁺).

实施例327

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物427)

步骤1：3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯

类似于制备3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例322，步骤2和3)，在标准Suzuki条件下，3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯与4-氟苯基硼酸、Pd(PPH₃)4反应得到3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，其用30％TFA/DCM水解而得到3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.15(m，2H)，4.34(m，2H)，6.41(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)，9.38(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝164(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物427)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.53(m，1H)，4.73(m，1H)，4.85(m，1H)，5.02(m，1H)，6.48(m，1H)，7.20-7.64(m，5H)，7.84-7.87(m，1H)，8.22-8.26(m，1H)，8.57(s，1H)，8.85(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝475.9(MH⁺).

实施例328

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物428)

步骤1：2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噻唑

类似于制备3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例322，步骤2和3)，在相似的Negishi条件下，3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯与2-噻唑基溴化锌、Pd(PPH₃)4反应得到3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，其用30％TFA/DCM水解而得到2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噻唑。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.20(m，2H)，4.40(m，2H)，6.65(m，1H)，7.84(d，1H，J＝3.2Hz)，7.90(d，1H，J＝3.2Hz)，9.47(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝153(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物428)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.58(m，1H)，4.78(m，1H)，4.93(m，1H)，5.11(m，1H)，6.68-6.75(m，1H)，7.34(m，1H)，7.77(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.80(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.84-7.87(m，1.5H)，7.90(d，0.5H，J＝3.2Hz)，8.24(s，1H)，8.50(s，1H)，8.85(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝464.9(MH⁺).

实施例329

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物429)

步骤1：3-呋喃-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯

类似于制备3-噻吩-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例322，步骤2和3)，在标准Suzuki条件下，3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯与3-呋喃硼酸、Pd(PPH₃)4反应得到3-呋喃-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，其用30％TFA/DCM水解而得到3-呋喃-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.08(m，2H)，4.15(m，2H)，6.13(brs，1H)，6.85(t，1H，J＝1Hz)，7.73(t，1H，J＝1.7Hz)，7.90(s，1H)，9.28(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝136.3(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物429)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.47(m，1H)，4.57(m，1H)，4.77(m，1H)，4.82(m，1H)，6.18(t，0.5H，J＝1.8Hz)，6.20(t，0.5H，J＝1.8Hz)，6.79(dd，0.5H，J＝0.9，1.8Hz)，6.82(dd，0.5H，J＝0.9，1.8Hz)，7.34(m，1H)，7.58(s，0.5H)，7.70-7.73(m，1H)，7.85(m，1H)，7.92(s，0.5H)，8.20-8.25(m，1H)，8.57(d，1H，J＝1.2Hz)，8.84(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝447.9(MH⁺).

实施例330

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物430)

步骤1：2-吡咯烷-3-基-噻唑

使用类似于制备3-噻吩-2-基-吡咯烷(实施例323、步骤1)的方法，3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯被还原(reduced)随后加酸水解而得到2-吡咯烷-3-基-噻唑。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.06-2.18(m，1H)，2.37-2.50(m，1H)，3.20-4.06(m，5H)，7.71(d，1H，J＝3.2Hz)，7.78(d，1H，J＝3.2Hz)，8.97(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝155.3(MH⁺).

步骤2：3(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物430)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.12-2.28(m，1H)，2.36-2.50(m，1H)，3.60-4.10(m，4.5H)，4.31(dd，0.5H，J＝7，11.4Hz)，7.33(m，1H)，7.64(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.68(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.74(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.77(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.84(t，0.5H，J＝1.4Hz)，8.18-8.22(m，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝466.9(MH⁺).

实施例331

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(四氢-呋喃-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物431)

步骤1：3-(四氢-呋喃-3-基)-吡咯烷

使用类似于制备3-噻吩-2-基-吡咯烷(实施例323、步骤1)的方法，3-呋喃-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯被还原(reduced)2天随后加酸水解而得到3-(四氢-呋喃-3-基)-吡咯烷。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.40-2.20(m，6H)，3.50-3.80(m，4H)，2.60-3.20(m，4H)，8.64(brs，2H)；

MS(ESI)m/z＝141.9(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(四氢-呋喃-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物431)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.40-2.20(m，6H)，3.06-4.06(m，8H)，7.32(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝454.1(MH⁺).

实施例332

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物432)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-吡咯烷-3-基-噻唑(实施例330，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.15-2.25(m，1H)，2.37-2.49(m，1H)，3.59-4.10(m，4.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝6.5，10.8Hz)，7.64(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.68(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.73(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.77(d，0.5H，J＝3.2Hz)，8.19(brs，1H)，8.39(s，2H)，8.75(s，1H)，13.15(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝511.1(MH⁺).

实施例333

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物433)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噻唑(实施例328，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.58(m，1H)，4.77(m，1H)，4.88(m，1H)，5.07(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)，7.76(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.79(d，0.5H，J＝3.5Hz)，7.84(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.90(d，0.5H，J＝3.2Hz)，8.23(s，1H)，8.40(s，2H)，8.79(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝509.1(MH⁺).

实施例334

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物434)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-噻吩-2-基-吡咯烷(实施例323，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.12(m，1H)，2.32-2.46(m，1H)，3.45-4.26(m，5H)，6.94-7.05(m，2H)，7.38(dd，0.5H，J＝1.8，4.4Hz)，7.41(dd，0.5H，J＝1.5，5Hz)，8.18(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.39(brs，2H)，8.75(s，0.5H)，8.76(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝510(MH⁺).

实施例335

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物435)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-噻吩-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例325，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.50(m，1H)，4.68(m，1H)，4.76(m，1H)，4.90(m，1H)，6.27-6.34(m，1H)，7.29(dd，0.5H，J＝1.5，2.5Hz)，7.40(dd，0.5H，J＝1.5，5.2Hz)，7.45(dd，0.5H，J＝2.5，4Hz)，7.56-7.64(m，1.5H)，8.20-8.24(m，1H)，8.41(brs，2H)，8.79(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝507.9(MH⁺).

实施例336

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-呋喃-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物436)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-呋喃-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例329，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-呋喃-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.47(m，1H)，4.56(m，1H)，4.72(m，1H)，4.76(m，1H)，6.16(t，0.5H，J＝1.8Hz)，6.20(t，0.5H，J＝1.8Hz)，6.79(dd，0.5H，J＝0.9，1.8Hz)，6.82(dd，0.5H，J＝0.9，1.8Hz)，7.59(s，0.5H)，7.70(t，0.5H，J＝1.7Hz)，7.71(t，0.5H，J＝1.7Hz)，7.92(s，0.5H)，8.20-8.24(m，1H)，8.40(s，2H)，8.78(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝492(MH⁺).

实施例337

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物437)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例326，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.55(m，1H)，4.74(m，1H)，4.82(m，1H)，4.99(m，1H)，6.57-6.65(m，1H)，7.12-7.50(m，4H)，8.25(m，1H)，8.41(brs，2H)，8.79(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝520(MH⁺).

实施例338

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物438)

在标准HATU耦合条件下，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯(实施例327，步骤1)得到[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(4-氟-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.53(m，1H)，4.73(m，1H)，4.81(m，1H)，4.98(m，1H)，6.44-6.50(m，1H)，7.20-7.64(m，4H)，8.20-8.25(m，1H)，8.41(brs，2H)，8.79(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝520(MH⁺).

实施例339

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物439)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噻唑(实施例328，步骤1)得到[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.58(m，1H)，4.77(m，1H)，4.93(m，1H)，5.12(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，7.76(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.79(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.85(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.90(d，0.5H，J＝3.2Hz)，8，23(s，1H)，8.26(s，1H)，8.57(s，1H)，8.86(s，1H)，13.16(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝465(MH⁺).

实施例340

[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物440)

在标准HATU耦合条件下，6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噻唑(实施例328，步骤1)得到[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻唑-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.57(m，1H)，4.77(m，1H)，5.07(m，1H)，5.26(m，1H)，6.68-6.78(m，1H)，7.78(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.79(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.88(d，0.5H，J＝3.2Hz)，7.89(d，0.5H，J＝3.2Hz)，8.04(s，1H)，8.11(s，1H)，8.41(s，1H)，8.50(s，1H)，9.16(s，1H)，13.13(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝431(MH⁺).

实施例341

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物441)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-噻吩-2-基-吡咯烷(实施例323，步骤1)得到[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.46-4.34(m，5H)，6.94-7.05(m，2H)，7.38(dd，0.5H，J＝1.8，4.4Hz)，7.41(dd，0.5H，J＝1.5，5Hz)，8.19(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.24(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，0.5H)，8.83(s，0.5H)，13.16(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝466(MH⁺).

实施例342

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-噻吩-2-基-2.5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物442)

使用实施例322(化合物422)中所描述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.76(s，1H)，8.39(s，1H)，8.20(br s，1H)，7.52(t，1H，J＝3Hz)，7.19(d，1H，J＝6Hz)，7.06(m，1H)，6.99(d，1H，J＝7Hz)，6.19(d，1H，J＝8Hz)，4.98(br s，1H)，4.75(br s，1H)，4.68(br s，1H)，4.48(br s，1H)；

MS(ESI)m/z 508(MH⁺).

实施例343

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(噻吩-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]甲酮(化合物443)

使用实施例322(化合物422)中所描述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84(s，1H)，8.40(d，2H，J＝2Hz)，8.20(m，1H)，7.52(m，1H)，7.19(d，1H，J＝3Hz)，7.07(m，1H)，6.99(m，1H)，6.19(m，1H)，5.02(br s，1H)，4.81(br s，1H)，4.68(br s，1H)，4.48(br s，1H)；

MS(ESI)m/z 464(MH⁺).

实施例344

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(呋喃-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]甲酮(化合物444)

步骤1：3-呋喃-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯

3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(0.12g，0.38mmol)与2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.36mL，1.1mmol)/THF(3ml)结合。向该溶液中添加Pd(PPH₃)4(43.9mg，0.036mmol)并且在60℃搅拌反应混合物45分钟。全部固体被滤出并且浓缩所得的滤液，得到粗产物。使用硅胶色谱[正己烷/EtOAc(10∶1v/v)]提纯粗制品而得到3-呋喃-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(0.042g，47.2％)。

MS(ESI)m/z 236(MH⁺).

步骤2：3-呋喃-2-基-2，5-二氢-1H-吡咯，

在室温下在CH₂Cl₂/TFA(3∶1v/v，4mL)中搅拌3-呋喃-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(42mg)。在1小时后，蒸干混合物。在下一步中该材料以盐的形式被使用而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z 218(MH⁺).

步骤3：[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-呋喃-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(化合物444)

3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(295mg，0.89mmol)与3-呋喃-2-基-2.5-二氢-1H-吡咯TFA盐(252mg，0.89mmol)/DMF(4mL)结合。向该悬浮液中添加HATU(340mg，0.89mmol)随后N，N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.5mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟。将其用EtOAc稀释，使用饱和NaHCO₃水溶液萃取。有机相被分离，用H₂O洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。使用反相HPLC提纯粗制品。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84s，1H)，8.20(br s，1H)，7.71(m，1H)，6.60(d，0.5H，J＝3Hz)，6.53(m，1H)，6.33(d，0.5H，J＝3Hz)，6.18(br s，1H)，4.92(br s，1H)，4.83(br s，1H)，4.60(br s，1H)，4.50(br s，1H)；

MS(ESI)m/z 448(MH⁺).

实施例345

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基][3-(1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]甲酮(化合物445)

使用实施例344(化合物444)中所描述的实验程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.15(br s，1H)，9.11(br s，0.5H)，8.84(s，1H)，8.40(s，2H)，8.21(br s，1H)，7.82(d，1H，J＝1Hz)，7.55(d，0.5H，J＝2Hz)，6.49(br s，1H)，4.98(br s，1H)，4.85(br s，1H)，4.71(br s，1H)，4.52(brs，1H)；

MS(ESI)m/z 465(MH⁺).

实施例346

(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物446)

使用类似于制备(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(实施例153，化合物253)的方法，3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸被耦合到3-(3-氟苯基)吡咯烷，随后使用呋喃-3-硼酸的Suzuki反应而得到(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.36(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.19(dd，0.5H，J＝7.6，11.1Hz)，7.00-7.42(m，5H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H)，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(t，0.5H，J＝1.2Hz)，8.54(t，0.5H，J＝1.2Hz)，8.72(s，0.5H)，8.74(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝522(MH⁺).

实施例347

(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物447)

类似于((3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物446)，对于Suzuki反应使用4-吡唑硼酸频哪醇酯来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.40(m，2H)，3.40-4.10(m，4.5H)，4.20(dd，0.5H，J＝7.3，10.8Hz)，7.00-7.42(m，5H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.22(s，1H)，8.53(s，1H)，8.73(s，0.5H)，8.75(s，0.5H)，13.14(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝524.1(MH⁺).

实施例348

((3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(448)

使用类似于制备(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(实施例153，化合物253)的方法、3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸被耦合到3-(2-氟苯基)吡咯烷随后使用呋喃-3-硼酸的Suzuki反应而得到((3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.04-2.36(m，2H)，3.48-4.08(m，4.5H)，4.22(dd，0.5H，J＝6.5，10.3Hz)，7.12-7.46(m，5H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H)，J＝＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.52(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.72(s，0.5H)，8.74(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例349

(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物449)

类似于(3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物448)，对于Suzuki反应使用4-吡唑硼酸频哪醇酯来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.04-2.36(m，2H)，3.48-4.08(m，4.5H)，4.23(dd，0.5H，J＝6.7，11.4Hz)，7.10-7.46(m，4H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.22(brs，1H)，8.53(brs，1H)，8.73(s，0.5H)，8.75(s，0.5H)，13.12(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例350

3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基)-苄腈(化合物450)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.23-2.40(m，2H)，3.42-4.13(m，4.5H)，4.27(dd，0.5H，J＝7，11.1Hz)，7.30(m，1H)，7.54(q，1H，J＝7.9Hz)，7.65-7.87(m，4H)，8.17(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝485.1(MH⁺).

实施例351

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物451)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.98-2.36(m，2H)，3.40-4.12(m，4.5H)，3.73(s，1.5H)，3.75(s，1.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝7，10.8Hz)，6.76-6.94(m，3H)，7.24(q，1H，J＝8.2Hz)，7.30(dd，0.5H，J＝0.9，2.0Hz)，7.31(dd，0.5H，J＝0.9，2.0Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝490.1(MH⁺).

实施例352

3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基)-苯甲酸甲酯(化合物452)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.42(m，2H)，3.46-4.13(m，4.5H)，3.84(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，4.31(dd，0.5H，J＝7，11.1Hz)，7.30(dd，0.5H，J＝0.6，1.8Hz)，7.31(dd，0.5H，J＝0.6，1.8Hz)，7.49(q，1H，J＝8Hz)，7.61(brd，0.5H，J＝7.9Hz)，7.67(brd，0.5H，J＝7.9Hz)，7.80-7.92(m，3H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝518.1(MH⁺).

实施例353

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物453)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.10-2.50(m，2H)，3.50-4.18(m，4.5H)，4.32(dd，0.5H，J＝7，10.8Hz)，7.32(m，1H)，7.82-7.93(m，2H)，8.18(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.35(brd，0.5H，J＝8.2Hz)，8.45(brd，0.5H，J＝8.2Hz)，8.54(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.65-8.88(m，3H)；

MS(ESI)m/z＝461.1(MH⁺).

实施例354

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物454)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.08-2.50(m，2H)，3.50-4.20(m，4.5H)，4.34(dd，0.5H，J＝7，10.8Hz)，7.32(m，1H)，7.83(q，1H，J＝1.7Hz)，7.88(s，0.5H)，7.90(s，0.5H)，7.96(s，0.5H)，7.98(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.77-8.85(m，3H)；

MS(ESI)m/z＝461.1(MH⁺).

实施例355

3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基)-苯甲酸(化合物455)

使用氢氧化锂皂化3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基)-苯甲酸甲酯(化合物452)得到3-(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基)-苯甲酸(化合物455)

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.42(m，2H)，3.44-4.12(m，4.5H)，4.30(dd，0.5H，J＝7.3，11.1Hz)，7.30(dd，0.5H，J＝0.6，1.8Hz)，7.32(dd，0.5H，J＝0.6，1.8Hz)，7.46(q，1H，J＝7.9Hz)，7.57(brd，0.5H，J＝7.9Hz)，7.63(brd，0.5H，J＝7.9Hz)，7.78-7.92(m，3H)，8.17(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝504.1(MH⁺).

实施例356

(-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物456)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.30(s，4.5H)，1.34(s，4.5H)，3.30-4.37(m，6H)，7.20-7.40(m，7H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝575.2(MH⁺).

实施例357

(3-氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物457)

向(1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(333mg，0.5791mmol)/CH₂Cl₂(10ml)溶液中添加2M HCl/Et₂O(5ml)。在2.5小时后，添加2M HCl/Et₂O(5ml)并且搅拌该混合物过夜。白色沉淀物被过滤并且在高真空下干燥而得到3-氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(285mg，96％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.58-4.48(m，6H)，7.30-7.44(m，6H)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.84(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.18(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，8.42(brs，3H)，8.54(s，0.5H)，8.57(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)，8.85(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝475.1(MH⁺).

实施例358

N-(-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲烷磺酰胺(化合物458)

向(3-氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(50mg，0.09778mmol)/DMF(1mL)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(85μL，0.4889mmol)、和甲磺酰氯(11.4μL，0.1467mmol)。在1小时后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，和用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的制备HPLC提纯(30-100％ACN梯度)得到N-(-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲烷磺酰胺(化合物458)(33.8mg，63％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.47(s，1.5H)，2.62(s，1.5H)，3.32(m，0.5H)，3.60(t，0.5H，J＝11Hz)，3.73(dd，0.5H，J＝9.1，11.4Hz)，4.02-4.24(m，2H)，4.32(dd，0.5H，J＝7.6，11.4Hz)，4.39(dd，0.5H，J＝7.6，11.4Hz)，7.24-7.46(m，6H)，7.65(d，0.5H，J＝8.2Hz)，7.69(d，0.5H，J＝8.5Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.17(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝553.1(MH⁺).

实施例359

N-(-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(化合物459)

向(3-氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(50mg，0.09778mmol)/DMF(1mL)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(85μL，0.4889mmol)、和乙酸酐(13.9μL，0.1467mmol)。在1小时后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，和用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的制备HPLC提纯(30-100％ACN梯度)得到N-(-1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(化合物459)(40.8mg，90％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.74(s，1.5H)，1.80(s，1.5H)，3.30-4.60(m，6H)，7.20-7.40(m，6H)，7.82(t，0.5H，J＝1.5Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.17-8.26(m，2H)，8.54(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝517.1(MH⁺).

实施例360

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物460)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.98-2.38(m，2H)，3.40-4.12(m，4.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝7.6，11.4Hz)，7.25-7.44(m，5H)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.17(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝494(MH⁺).

实施例361

(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物461)

步骤1：(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮

在标准HATU耦合条件下，3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和3-苯基吡咯烷得到(3，6-二溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00-2.36(m，2H)，3.40-4.06(m，4.5H)，4.13(dd，0.5H，J＝7.6，10.8Hz)，7.18-7.36(m，5H)，8.04(m，0.5H)，8.08(m，0.5H)，8.88(d，0.5H，J＝0.9Hz)，8.90(d，0.5H，J＝1Hz)；

MS(ESI)m/z＝517.9(MH⁺).

步骤2：(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物461)

类似于((3-溴-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物448)，对于Suzuki反应使用4-吡唑硼酸频哪醇酯，制备(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.98-2.36(m，2H)，3.40-4.08(m，4.5H)，4.20(dd，0.5H，J＝7.3，10.8Hz)，7.18-7.36(m，5H)，8.18(brd，1H，J＝9.4Hz)，8.21(brd，1H，J＝5.3Hz)，8.54(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.73(s，0.5H)，8.76(s，0.5H)，13.15(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝504(MH⁺).

实施例362

[3-(3-氨基-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物462)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.96-2.12(m，1H)，2.24-2.40(m，1H)，3.40-4.12(m，4.5H)，4.27(dd，0.5H，J＝7.0，11.4Hz)，7.04-7.42(m，5H)，7.82-7.84(m，1H)，8.18(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.54(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝475.1(MH⁺).

实施例363

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物463)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.02-2.30(m，1H)，2.24-2.40(m，1H)，3.66-3.90(m，3.5H)，3.76(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，3.96-4.08(m，1H)，4.20-4.32(，.0.5H)，6.80-7.25(m，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.30(dd，0.5H，J＝0.8，2Hz)，7.32(dd，0.5H，J＝0.8，2Hz)，7.82(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.83(t，0.5H，J＝1.8Hz)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.55(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)，8.81(s，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝490.1(MH⁺).

实施例364

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物464)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.80-2.24(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，3.38-4.42(m，4.5H)，4.26(dd，0.5H，J＝7，11.4Hz)，7.18-7.36(m，5H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.38(s，1H)，8.39(s，1H)，8.81(brs，0.5H)，8.82(brs，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例365

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-(S)-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物465)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.98-2.14(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，3.40-4.12(m，4.5H)，4.27(dd，0.5H，J＝7.3，11.1Hz)，7.18-7.38(m，5H)，8.16(s，0.5H)，8.19(s，0.5H)，8.23(brs，1H)，8.54(brs，1H)，8.81(brs，0.5H)，8.83(brs，0.5H)，13.14(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例366

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(3-(R)-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物466)

使用标准HATU耦合制备。

MS(ESI)m/z＝460(MH⁺).

实施例368

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物468)

使用标准HATU耦合制备并且分离成盐酸盐。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.20-2.48(m，2H)，3.60-4.16(m，4.5H)，4.29(dd，0.5H，J＝7.3，11Hz)，7.31(dd，0.5H，J＝0.8，1.8Hz)，7.32(dd，0.5H，J＝0.8，1.8Hz)，7.56-7.86(m，3H)，8.10-8.28(m，2H)，8.54(s，0.5H)，8.56(s，0.5H)，8.67(brd，0.5H，J＝4Hz)，8.73(brd，0.5H，J＝4.4Hz)，8.81(brs，0.5H)，8.82(brs，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝461.1(MH⁺).

实施例372

[5-(5-溴-2-羟基-苯基)-3-呋喃-3-基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮

(化合物472)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和4-溴-2-(5-呋喃-3-基-3，4-二氢-2H-吡唑-3-基)-苯酚得到[5-(5-溴-2-羟基-苯基)-3-呋喃-3-基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.07(dd，1H，J＝4.7，17.5Hz)，3.87(dd，1H，J＝11.5，17.5Hz)，5.82(dd，1H，J＝4.7，11.5Hz)，6.61(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.86(d，1H，J＝8.5Hz)，6.99(d，1H，J＝3.2Hz)，7.21(d，1H，J＝2.3Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝1.5Hz)，7.81(d，1H，J＝1.2Hz)，7.84(t，1H，J＝1.5Hz)，8.21(s，1H)，8.57(s，1H)，8.87(s，1H)，10.25(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝619(MH⁺).

实施例374

2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基甲基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物474)

在THF(2.5ml)中加热(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物334，210mg，0.302mmol)和Lawesson′s试剂(122mg，0.302mmol)的混合物1.5小时。在真空下溶剂被浓缩并且粗制材料色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶1v/v)]而得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲烷硫酮(methanethione)(110mg，74％)，黄色固体。

在0℃以一部分(in one portion)向上述中间体(64mg，0.130mmol)和六水合氯化镍(II)(77mg，0.324mmol)/THF(7ml)和MeOH(7ml)溶液中添加氢化硼钠(36.8mg，0.972mmol)。在20min后，过滤黑色沉淀并且用MeOH洗涤。浓缩滤液并且粗制材料色谱分离[CHCl3/MeOH(95∶5v/v)]，而得到2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基甲基]-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，其被转化为HCl盐(44.5mg，80％)，分离成白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.93-2.48(m，2H)，3.30-3.86(m，5H)，4.64(s，2H)，7.04-7.42(m，5H)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，8.43(s，1H)，9.27(s，1H)，11.45(brs，0.5H)，11.64(brs，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝430.1(MH⁺).

实施例375

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物475)

步骤1：3-甲基-5-吡咯烷-3-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐

向1-Boc-吡咯烷-3-羧酸(215.3mg，1mmol)/DMF(5ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.61mL，3.5mmol)、HATU(380.2mg，1mmol)和N-羟基乙脒(81.5mg，1.1mmol)。在3小时后，混合物用DMF(15mL)稀释并且混合物经受在120℃在微波条件下的加热30分钟。溶剂被浓缩，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、然后盐水(25mL)洗涤。滤液用n-hex(50ml)稀释，通过短的二氧化硅凝胶垫，用n-hex/EtOAc(1∶1v/v)洗涤。浓缩溶剂而得到3-(3-甲基-1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，黄色油(192mg)。向上述化合物/CH₂Cl₂(4mL)溶液中添加4M HCl/二氧己环(3ml)。在1.5小时后，在真空下浓缩溶剂而得到3-甲基-5-吡咯烷-3-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐(149mg)，米色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.10-2.25(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.50(m，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.43(dd，1H，J＝7，11.7Hz)，3.64(dd，1H，J＝8.2，11.7Hz)，3.92(p，1H，J＝7.9Hz)，9.35(brs，2H).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物475)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和3-甲基-5-吡咯烷-3-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐(如步骤1所示制备)得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.18-2.28(m，1H)，2.31(s，1.5H)，2.34(s，1.5H)，2.35-2.48(m，1H)，3.60-4.14(m，4.5H)，4.31(dd，0.5H，J＝7.3，11.4Hz)，7.32(d，1H，J＝1.8Hz)，7.83(t，1H，J＝1.8Hz)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝466.1(MH⁺).

实施例376

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物476)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和3-甲基-5-吡咯烷-3-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐得到[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.18-2.30(m，1H)，2.31(s，1.5H)，2.34(s，1.5H)，2.37-2.47(m，1H)，3.64-4.14(m，4.5H)，4.31(dd，0.5H，J＝7.3，11.7Hz)，8.19(s，1H)，8.24(s，1H)，8.55(s，1H)，8.82(s，1H)，13.15(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝466.1(MH⁺).

实施例377

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮(化合物477)

步骤1：3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑

在10min内向肼一水合物(1.24mL，25.6mmol)/MeOH(45mL)溶液中添加3-氯苯丙酮(1.08g，6.4mmol)/MeOH(20mL)溶液。在6天后，溶剂被浓缩并且通过RP-HPLC(0-60％ACN梯度)提纯粗制材料而得到3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(405mg)，黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.42-3.50(m，2H)，3.58-3.66(m，2H)，7.49-7.62(m，3H)，7.82-7.86(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝147.1(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮(化合物477)

在标准HATU耦合条件下，3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，和3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(如步骤1所示制备)得到(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-甲酮。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.41(t，2H，J＝9.5Hz)，4.18(t，2H，J＝9.5Hz)，7.33(d，0.5H，J＝0.8Hz)，7.34(d，0.5H，J＝0.6Hz)，7.38-7.50(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，7.85(t，1H，J＝1.7Hz)，8.21(s，1H)，8.57(s，1H)，8.66(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝459(MH⁺).

实施例378

[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物478)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.36(s，4.5H)，1.41(s，4.5H)，2.00-2.12(m，1H)，1.76-1.90(m，1H)，3.36-4.10(m，5H)，7.24(m，1H)，7.32(m，1H)，7.84(t，1H，J＝1.7Hz)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝499.1(MH⁺).

实施例379

(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物479)

向[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.27g，0.541mmol)/CH₂Cl₂(15mL)溶液中添加4M HCl/二氧己环(5ml)。在4小时后，沉淀物被过滤并且在高真空下干燥而得到(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(210mg，89％)，浅黄色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.18-2.32(m，1H)，1.94-2.12(m，1H)，3.60-4.21(m，5H)，7.33(m，1H)，7.85(t，1H，J＝1.8Hz)，8.22(brs，4H)，8.56(d，1H，J＝0.9Hz)，8.84(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝399(MH⁺).

实施例380

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物480)

向(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物479，50mg，0.115mmol)/DMF(0.8ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(80μL，0.459mmol)和甲磺酰氯(10.7μL，0.137mmol)。在30分钟后，添加甲磺酰氯(10μl)。在15min后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制品的柱色谱分离[CH₂Cl₂/MeOH(97∶3v/v)]得到N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲烷磺酰胺(40.6mg，74％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.82-2.00(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，2.93(s，1.5H)，2.99(s，1.5H)，3.42-4.10(m，5H)，7.32(d，1H，J＝1.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝4.1，6.2Hz)，7.84(t，1H，J＝1.7Hz)，8.20(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝477(MH⁺).

实施例381

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺(化合物481)

向(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物479，50mg，0.115mmol)/DMF(0.8ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(80μL，0.459mmol)和乙酸酐(13μL，0.138mmol)。在30分钟后，混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制品的柱色谱分离[CH₂Cl₂/MeOH(95∶5v/v)]得到N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺(39.5mg，78％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.78(s，1.5H)，1.83(s，1.5H)，1.76-1.90(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，3.34-4.02(m，4H)，4.22-4.32(m，1H)，7.32(m，1H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.14(d，1H，J＝6.7Hz)，8.20(s，1H)，8.55(d，1H，J＝0.6Hz)，8.81(brs，1H)；

MS(ESI)m/z＝441(MH⁺).

实施例382

环丙烷羧酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(化合物482)

使用类似于制备化合物481的方法，用环丙烷羧酸酰化(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物479)，得到环丙烷羧酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.60-0.73(m，4H)，1.48-1.62(m，1H)，1.76-1.92(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，3.36-4.02(m，4H)，4.24-4.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.84(m，1H)，8.20(m，1H)，8.36(d，0.5H，J＝6.7Hz)，8.41(d，0.5H，J＝6.5Hz)，8.55(s，1H)，8.81(brs，0.5H)，8.81(brs，0.5H)；

MS(ESI)m/z＝467(MH⁺).

实施例383

3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮(化合物483)

步骤1：5-苯基-噁唑烷-2-酮

向2-氨基-1-苯基乙醇(1g，7.29mmol)/CH₂Cl₂(75ml)溶液中添加咪唑(248mg，3.64mmol)随后N，N-羰二咪唑(1.241g，7.65mmol)。在3天后，将混合物用氯化氢水溶液(1N，2X50mL)洗涤。使萃取物滤过二氧化硅凝胶垫并且用EtOAc(200ml)洗涤。溶剂浓缩得到5-苯基-噁唑烷-2-酮(1.026g，86％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.33(ddd，1H，J＝0.8，7，8.8Hz)，3.88(dt，1H，J＝0.6，8.8Hz)，5.59(dd，1H，J＝7.3，8.5Hz)，7.33-7.46(m，5H)，7.68(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝164.1(MH⁺).

步骤2：(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲醇

在0℃向6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(500mg，1.688mmol)/THF(20mL)溶液中添加硼烷四氢呋喃络合物(1M，在THF中，5.1mL，5.06mmol)溶液。在10min后，移去冰-水浴并且在室温下搅拌混合物9小时。慢慢地添加水来猝灭反应，其然后用EtOAc(100ml)稀释。将有机层用NaHCO₃(20mL)、然后盐水(20mL)的饱和水溶液洗涤。有机层被滤过二氧化硅凝胶垫并且在真空下溶剂被浓缩而得到(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲醇(272mg，57％)，一种固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝5.3Hz)，5.33(t，1H，J＝5.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝0.8，2Hz)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，7.90(s，1H)，7.95(s，1H)，8.38(s，1H)，9.12(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝283.1(MH⁺).

步骤3：甲磺酸6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基酯

在0℃向(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲醇(270mg，0.957mmol)/DMF(5ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)，随后滴加甲磺酰氯(81.8μL，1.05mmol)。在1小时后，混合物用EtOAc(50ml)稀释并且用NH4Cl的饱和水溶液(25mL)、然后盐水(20mL)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶4v/v)]得到甲磺酸6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基酯(164mg，48％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.28(s，3H)，5.43(s，2H)，7.04(dd，1H，J＝0.9，1.7Hz)，7.83(t，1H，J＝1.7Hz)，8.07(s，1H)，8.20(s，1H)，8.42(s，1H)，9.17(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝361(MH⁺).

步骤4：3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮(化合物483)

在0℃向5-苯基-噁唑烷-2-酮(34mg，0.208mmol)/DMF(1.5mL)溶液中添加NaH(60％，6mg，0.222mmol)。在10min后，甲磺酸6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基酯(50mg，0.139mmol)以一部分(in oneportion)添加。在80分钟后，添加水(10ml)并且混合物用EtOAc(20mL)稀释。有机相被分离、干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料通过RP-HPLC(20-99％ACN梯度)提纯并且进一步通过硅胶色谱法[EtOAc/n-hex(3∶2v/v)随后EtOAc/n-hex(2∶1v/v)]提纯而得到3-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮(15.1mg，25％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.55(dd，1H，J＝7.3，9.1Hz)，4.02(t，1H，J＝8.8Hz)，4.57(d，1H，J＝15.5Hz)，4.63(d，1H，J＝15.5Hz)，5.59(dd，1H，J＝7.3，8.8Hz)，7.03(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.34-7.46(m，5H)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.00(s，1H)，8.02(s，1H)，8.39(s，1H)，9.11(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝428.2(MH⁺).

实施例384

3-碘-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物484)

步骤1：6-(1-叔丁氧羰基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在氩气下将DMF(155mL)添加到6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(5g，15.47mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(22.75g，77.40mmol)、四(三苯膦)钯(0)(1.79g，1.55mmol)、和碳酸铯(50.4g，155mmol)的混合物并且加热反应至80℃20min。在水浴中冷却后，真空除去溶剂。向所得的残余物添加H₂O和二乙醚并且对样品进行声处理30分钟。沉淀物被过滤并且依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得6-(1-叔丁氧羰基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(5.61g，90％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝410.9(MH⁺).

步骤2：6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在室温下向6-(1-叔丁氧羰基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(3.34g，8.14mmol)/THF和DMF(5∶1v/v，97mL)溶液中添加NaOH水溶液(1M，32mL)。在4小时后，用柠檬酸水溶液(1M)将pH调节到4。移去残余的THF，所得的沉淀物被过滤，依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.24g，93％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝297.0(MH⁺).

步骤3：3-碘-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物484)

在室温下，向6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.242g，7.57mmol)/DMF(76mL)溶液中以9份(in 9portions)添加N-碘琥珀酰亚胺(5.11g，22.7mmol)。在24小时后，用5％NaHSO₃水溶液使反应猝灭。沉淀物被过滤并且依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得3-碘-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2.312g，72％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝423.1(MH⁺).

实施例385

3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物485)

步骤1：3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

DMF(14mL)被添加到6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.50g，1.40mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(2.06g，7.0mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.162g，0.14mmol)、和饱和NaHCO₃水溶液(1.9mL)的混合物，在微波条件下在120℃加热反应20min真空除去溶剂，向所得的残余物添加H₂O和二乙醚，对样品进行声处理30分钟。沉淀物被过滤并且依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(819mgs，85％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝377.0(MH⁺).

步骤2：3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在室温下，向3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(819mg，2.3mmol)/THF(24mL)的悬浮液，慢慢地添加NaOH(1M，4.4mL)的水溶液。在搅拌过夜后，用柠檬酸水溶液(1M)调节pH至4。所得的沉淀物被过滤，依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(622mg，72％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝363.0(MH⁺).

步骤3：3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物485)

使用标准HATU耦合条件制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.63(d，2H，J＝6.2，Hz)，6.94-6.96(m，1H)，7.02-7.03(m，1H)，8.11(s，1H)，8.17(broad s，4H)，8.59(s，2H)，8.69(t，1H，J＝6.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝458.1(MH⁺).

实施例386

[3，6-双-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物486)

使用标准HATU耦合条件制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.97-2.07(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，3.37-3.79(m，4H)，3.93-4.05(m，1H)，7.01-7.22(m，3H)，7.28-7.41(m，1H)，8.07(d，1H，J＝7.0Hz)，8.18(s，2H)，8.28(s，2H)，8.63(d，1H，J＝4.4Hz)；

MS(ESI)m/z＝510.0(MH⁺).

实施例387

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮(化合物487)

使用标准HATU耦合条件制备，2∶1的旋转异构体混合物。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.99-2.08(m，0.5H)，2.11-2.22(m，1H)，2.73-2.85(m，1H)，2.90-2.96(m，0.5H)，4.11-4.20(m，0.5H)，4.30-4.39(m，0.5H)，4.55-4.63(m，1H)，4.70-4.79(m，1H)，5.49(dd，1H，J＝6.2，8.8Hz)，5.97(dd，0.5H，J＝4.7，8.8Hz)，7.07-7.45(m，6H)，7.80(t，0.5H，J＝1.8Hz)，7.84(t，1H，J＝1.5Hz)，8.10(s，0.5H)，8.22(s，1H)，8.49(s，0.5H)，8.57(s，1H)，8.65(s，0.5H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝446.0(MH⁺).

实施例388

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮(化合物488)

使用标准HATU耦合条件制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.07-4.17(m，2H)，4.49-4.58(m，2H)，5.07(dd，1H，J＝7.6，10.3Hz)，7.33(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.65-7.75(m，4H)，7.84(t，1H，J＝1.5Hz)，7.95(s，1H)，8.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.83(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝514.0(MH⁺).

实施例389

[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物489)

使用标准HATU耦合条件制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.39(s，9H)，3.89-3.92(m，1H)，4.25-4.38(m，3H)，4.77(t，1H，J＝8.2Hz)，7.31-7.32(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝485.1(MH⁺).

实施例390

(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物490)

氯化氢/二氧己环(4M，2mL)溶液被添加到[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例389中的化合物489，111mg，0.23mmol)并且对反应进行声处理。在2小时后，沉淀物被过滤而得到(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(60mg，68％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.04-4.09(m，2H)，4.29-4.36(m，1H)，4.59(dd，1H，J＝6.7，11.7Hz)，4.83(dd，1H，J＝4.4，11.7Hz)，7.33(d，1H，J＝1.8Hz)，7.85(t，1H，J＝1.8Hz)，8.24(s，1H)，8.41(s，3H)，8.57(s，1H)，8.84(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝384.9(MH⁺).

实施例391

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物491)

甲磺酰氯(10μL，0.13mmol)被添加到N，N-二异丙基乙胺(184μl)和(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(60mg，0.143mmol)/DMF(715μl)溶液。在2小时后，添加水，沉淀物被过滤并且经受二氧化硅色谱分离而得到N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(30mg，45％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.94(s，3H)，3.95(dd，1H，J＝4.7，9.7Hz)，4.28-4.46(m，3H)，4.86(dd，1H，J＝6.7，10.5Hz)，7.32(d，1H，J＝1.2Hz)，7.84(t，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝463.0(MH⁺).

实施例392-403中的化合物是使用合适的磺酰氯或酰基氯通过与实施例391中所用的相同方法制备的。

实施例392

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯磺酰胺(化合物492)

白色固体(14mg，19％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.64-3.70(m，1H)，4.05-4.21(m，3H)，4.52-4.57(m，1H)，7.31(d，1H，J＝1.6Hz)，7.59-7.72(m，3H)，7.81-7.84(m，3H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.2Hz)，8.55(s，1H)，8.78(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝525.0(MH⁺).

实施例393

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-C-苯基-甲烷磺酰胺(化合物493)

白色固体(27mg，35％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.85(dd，1H，J＝5.0，9.4Hz)，4.16-4.39(m，5H)，4.72(dd，1H，J＝7.6，10.5Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.9，1.7Hz)，7.38(s，5H)，7.84(t，1H，J＝1.5Hz)，8.01(d，1H，J＝8.2Hz)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝539.0(MH⁺).

实施例394

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-苯磺酰胺(化合物494)

白色固体(35mg，68％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.71-3.75(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝5.0，11.4Hz)，4.21-4.26(m，2H)，4.49(dd，1H，J＝7.3，11.7Hz)，7.30(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.43-7.49(m，2H)，7.83(t，1H，J＝1.8Hz)，7.87-7.91(m，2H)，8.19(s，1H)，8.46(d，1H，J＝8.2Hz)，8.55(s，1H)，8.78(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝543.0(MH⁺).

实施例395

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-3-氟-苯磺酰胺(化合物495)

白色固体(35mg，68％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.71-3.76(m，1H)，4.07(dd，1H，J＝4.1，10.5Hz)，4.19-4.24(m，2H)，4.55(dd，1H，J＝6.1，10.5Hz)，7.30(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.54-7.74(m，4H)，7.83(t，1H，J＝1.8Hz)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.58(d，1H，J＝7.5Hz)，8.78(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝543.0(MH⁺).

实施例396

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-4-氟-苯磺酰胺(化合物496)

白色固体(33mg，64％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.82-3.85(m，1H)，4.18-4.26(m，3H)，4.58-4.64(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.40-7.51(m，2H)，7.72-7.86(m，3H)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.77-8.79(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝543.0(MH⁺).

实施例397

丙烷-2-磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺(化合物497)

白色固体(15mg，13％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.23(dd，6H，J＝1.8，6.7Hz)，3.15(m，1H)，3.94(dd，1H，J＝4.7，9.4Hz)，4.26-4.47(m，3H)，4.83(dd，1H，J＝7.6，10.0Hz)，7.31(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.83(t，1H，J＝1.8Hz)，7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，8.21(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝491.0(MH⁺).

实施例398

环丙烷磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺(化合物498)

白色固体(35mg，75％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.92-0.98(m，4H)，3.98dd，1H，J＝5.0，10.3Hz)，4.24-4.50(m，3H)，4.86(dd，1H，J＝7.9，10.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，7.97(d，1H，J＝9.1Hz)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝489.0(MH⁺).

实施例399

噻吩-2-磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺(化合物499)

白色固体(37mg，73％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.53-2.58(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，4.15-4.23(m，3H)，4.63-4.68(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝3.8，5.0Hz)，7.31(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.5，3.8Hz)，7.83(t，1H，J＝1.5Hz)，8.00(dd，1H，J＝1.5，5.0Hz)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.64(d，1H，J＝7.6Hz)，8.79(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝531.0(MH⁺).

实施例400

乙磺酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺(化合物500)

白色固体(24mg，53％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，4.57(q，2H，J＝7.3Hz)，3.94(dd，1H，J＝5.3，10.0Hz)，4.23-4.46(m，3H)，4.85(dd，1H，J＝8.2，10.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，7.94(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝477.0(MH⁺).

实施例401

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙酰胺(化合物501)

白色固体(36mg，60％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.84(s，3H)，3.87(dd，1H，J＝5.0，10.5Hz)，4.29-4.41(m，2H)，4.49-4.55(m，1H)，4.79(dd，1H，J＝8.2，9.7Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.58(d，1H，J＝7.0Hz)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝427.0(MH⁺).

实施例402

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-苯基-乙酰胺(化合物502)

白色固体(44mg，63％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.44(s，3H)，3.88(dd，1H，J＝5.6，10.5Hz)，4.30-4.43(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，4.80(dd，1H，J＝10.3，18.5Hz)，7.20-7.33(m，5H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82-8.83(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝503.1(MH⁺).

实施例403

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯甲酰胺(化合物503)

白色固体(32mg，47％).

MS(ESI)m/z＝489.0(MH⁺).

实施例404-407中的化合物是使用合适的氨基甲酰氯或异氰酸酯通过与实施例391中所用的相同方法制备的。

实施例404

3-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1，1-二甲基-脲(化合物504)

白色固体(34mg，73％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.67(s 6H)，3.93(dd，1H，J＝5.3，10.0Hz)，4.18-4.36(m，2H)，4.43(dd，1H，J＝5.3，10.8Hz)，4.81(dd，1H，J＝8.5，10.3Hz)，7.32(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.84(t，1H，J＝1.5Hz)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝492.0(MH⁺).

实施例405

吗啉-4-羧酸[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺(化合物505)

白色固体(33mg，47％).

MS(ESI)m/z＝498.3(MH⁺).

实施例406

1-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-3-苯基-脲(化合物506)

白色固体(33mg，47％).

MS(ESI)m/z＝504.3(MH⁺).

实施例407

1-苄基-3-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-脲(化合物507)

白色固体(23mg，32％).

MS(ESI)m/z＝518.3(MH⁺).

实施例408

3-[(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物508)

使用标准HATU耦合条件制备。

¹H NMR(d₆DMSO，300MHz)δ1.40(s，9H)，3.99-4.10(m，4H)，4.70-4.77(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.23(s，1H)，8.57(s，1H)，8.82(s，1H)，8.93(d，1H，J＝7.9Hz)；

MS(ESI)m/z＝485.2(MH⁺).

实施例409

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺盐酸盐(化合物509)

氯化氢/二氧己环(4M，18mL)溶液被添加到3-[(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(实施例408中的化合物508，950mg，1.96mmol)，并且对反应进行声处理。在2小时后，沉淀物被过滤而得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺盐酸盐(878mg，100％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.10-4.27(m，4H)，4.81-4.88(m，1H)，7.33(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.85(t，1H，J＝1.8Hz)，8.25(s，1H)，8.57(t，1H，J＝1.2Hz)，8.65(s，2H)，8.83(s，1H)，9.00(d，1H，J＝7.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝385.0(MH⁺).

实施例410

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲基磺酰-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物510)

甲磺酰氯(10μL，0.13mmol)被添加到N，N-二异丙基乙胺(184μl)和3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺盐酸盐(实施例409中的化合物509，60mg，0.14mmol)/DMF(0.72ml)溶液。在2小时后，添加水，沉淀物被过滤并且经受二氧化硅色谱分离而得到3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-甲基磺酰-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(17mg，26％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.94(s，3H)，3.95(dd，1H，J＝4.7，9.7Hz)，4.28-4.46(m，3H)，4.86(dd，1H，J＝6.7，10.5Hz)，7.32(d，1H，J＝1.2Hz)，7.84(t，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝463.0(MH⁺).

实施例411-415中的化合物是使用合适的磺酰氯或酰基氯通过与实施例410中所用的相同方法制备的。

实施例411

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物511)

白色固体(42mg，56％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.87-4.04(m，4H)，4.39-4.51(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝0.9，1.9Hz)，7.67-7.88(m，6H)，8.21(s，1H)，8.55(s，1H)，8.77-8.79(m，2H)；

MS(ESI)m/z＝525.0(MH⁺).

实施例412

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯基甲烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物512)

白色固体(19mg，25％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.84(dd，1H，J＝2.3，4.7Hz)，4.01(t，1H，J＝8.2Hz)，4.14(t，1H，J＝7.6Hz)，4.30-4.37(m，2H)，4.57(s，1H)，4.70-4.77(m，1H)，7.32-7.49(m，6H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.24(s，1H)，8.57(s，1H)，8.83(s，1H)，8.92(d，1H，J＝6.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝539.0(MH⁺).

实施例413

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物513)

白色固体(24mg，40％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.77(s，3H)，3.96(dd，1H，J＝5.9，9.7Hz)，4.09(t，1H，J＝9.1Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.9，8.5Hz)，4.37(t，1H，J＝8.2Hz)，4.70-4.80(m，1H)，7.32(dd，1H，J＝0.9，1.8Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.23(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)，8.94(d，1H，J＝7.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝427.0(MH⁺).

实施例414

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯乙酰-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物514)

白色固体(34mg，48％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.45(s，3H)，3.99-4.15(m，2H)，4.29(dd，1H，J＝5.9，8.5Hz)，4.47(t，1H，J＝7.9Hz)，4.76-4.82(m，1H)，7.21-7.34(m，5H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.23(s，1H)，8.57(s，1H)，8.82(s，1H)，8.98(d，1H，J＝7.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝503.1(MH⁺).

实施例415

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯甲酰基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物515)

白色固体(35mg，51％).

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.15-4.21(m，1H)，4.33(t，1H，J＝10.0Hz)，4.43(dd，1H，J＝5.2，8.8Hz)，4.59(t，1H，J＝8.2Hz)，4.83-4.89(m，1H)，7.32(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.44-7.55(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.23(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(s，1H)，9.00(d，1H，J＝7.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝489.1(MH⁺).

实施例416-419中的化合物是使用合适的氨基甲酰氯或异氰酸酯通过与实施例410中所用的相同方法制备的。

实施例416

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[1-(吗啉-4-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺(化合物516)

白色固体(41mg，70％).

MS(ESI)m/z＝498.2(MH⁺).

实施例417

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(1-苯氨羰基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺(化合物517)

白色固体(42mg，60％).

MS(ESI)m/z＝504.3(MH⁺).

实施例418

1-苄基-3-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-脲(化合物518)

白色固体(31mg，43％).

MS(ESI)m/z＝518.2(MH⁺).

实施例419

N-[1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物519)

步骤1：[1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯

使用标准HATU耦合制备(396mg，88％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝376.1(MH⁺).

步骤2：(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐

氯化氢/二氧己环(4M，4mL)溶液被添加到[1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(396mg，0.88mmol)并且对反应进行声处理。在2小时后，沉淀物被过滤而得到(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(379mg，100％)，白色固体。

MS(ESI)m/z＝351.0(MH⁺).

步骤3：N-[1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物519)

甲磺酰氯(22μl)被添加到N，N-二异丙基乙胺(335μl)和(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(100mg，0.26mmol)/DMF(1.3mL)溶液。在2小时后，添加水，沉淀物被过滤并且经受二氧化硅色层分离而得到N-[1-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物519，35mg，31％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.95(s，3H)，3.94(dd，1H，J＝4.7，10.0Hz)，4.27-4.50(m，3H)，4.93(dd，1H，J＝7.9，10.5Hz)，7.02(dd，1H，J＝0.9，2.1Hz)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，8.11(s，1H)，8.42(s，1H)，8.44(s，1H)，9.13(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝429.0(MH⁺).

实施例420

N-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲烷磺酰胺(化合物520)

步骤1：{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯

使用标准HATU耦合条件制备。

MS(ESI)m/z＝451.0(MH⁺).

步骤2：(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐

氯化氢/二氧己环溶液(4M，3mL)被添加到[1-(6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(105mg，0.23mmol)并且对反应进行声处理。在2小时后，沉淀物被过滤而得到(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(100mg，100％)，白色固体。

MS(ESI)m/z＝351.0(MH⁺).

步骤3：N-[1-(6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物520)

甲磺酰氯(10μl)被添加到N，N-二异丙基乙胺(80μl)和(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(50mg，0.13mmol)/DMF(300μl)溶液。在2小时后，添加水，沉淀物被过滤并且经受二氧化硅色层分离而得到N-[1-(6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(化合物520，21mg，38％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.95(s，3H)，3.94(dd，1H，J＝4.7，10.0Hz)，4.27-4.50(m，3H)，4.93(dd，1H，J＝8.2，9.7Hz)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，8.03(s，1H)，8.09(s，1H)，8.40(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12(s，1H)，13.14(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝429.0(MH⁺).

实施例421

N-{1-[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲烷磺酰胺(化合物521)

步骤1：3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。

在室温下，N-氯琥珀酰亚胺(1.78g，13.4mmol)被添加到6-(1-叔丁氧羰基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(5g，12.2mmol)/DMF(61mL)的悬浮液。加热反应至50℃4小时并随后冷却至室温。在18小时后，用5％NaHSO₃水溶液使反应猝灭。沉淀物被过滤并且依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得6-(1-叔丁氧羰基-1H-吡唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(4.73g，87％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝445.0(MH⁺).

步骤2：3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在室温下慢慢地向6-(1-叔丁氧羰基-1H-吡唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(4.732g，10.65mmol)/THF和DMF(5∶1v/v，146mL)溶液中添加NaOH(1M，43mL)水溶液。在4小时后，用柠檬酸水溶液(1M)调节pH至4。移去残余的THF，所得的沉淀物被过滤，依次用H₂O和二乙醚洗涤，然后空气干燥，获得3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(3.04g，87％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝331.0(MH⁺).

步骤3：{1-[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯

用上述酸使用标准HATU耦合条件制备。

MS(ESI)m/z＝485.1(MH⁺).

步骤4：(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐

氯化氢/二氧己环(4M，2mL)溶液被添加到[1-(3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(101mg，0.208mmol)并且对反应进行声处理。在2小时后，沉淀物被过滤而得到(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(90，100％)，白色固体。

MS(ESI)m/z＝385.0(MM⁺).

步骤5：N-{1-[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲烷磺酰胺(化合物521)

甲磺酰氯(9μl)被添加到N，N-二异丙基乙胺(80μl)和(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(50mg，0.119mmol)/DMF(600μl)溶液。在2小时后，添加水，沉淀物被过滤并且经受二氧化硅色层分离而得到N-[1-(3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(20mg，36％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.94(s，3H)，3.95(dd，1H，J＝5.0，10.0Hz)，4.28-4.46(m，3H)，4.86(dd，1H，J＝7.3，9.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(s，1H)，8.25(s，1H)，8.56(s，1H)，8.83(s，1H)，13.16(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝463.0(MH⁺).

实施例422

N-{1-[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲烷磺酰胺(化合物522)

步骤1：{1-[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯

使用标准HATU耦合条件，3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(300mg，0.8mmol)和3-N-Boc-氨基-氮杂环丁烷(167mg，0.8mmol)得到[1-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(182mg，43％)，米色固体。

MS(ESI)m/z＝529.0(MH⁺).

步骤2：(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐

氯化氢/二氧己环(4M，3mL)溶液被添加到[1-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(182mg，0.344mmol)并且对反应进行声处理。在2小时后，沉淀物被过滤而得到(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐(230mg，100％)，白色固体。

MS(ESI)m/z＝429.0(MH⁺).

步骤3：N-{1-[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲烷磺酰胺(化合物522)

甲磺酰氯(8.4μl)被添加到N，N-二异丙基乙胺(80μl)和(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(50mg，0.108mmol)/DMF(300μl)溶液。在2小时后，添加水，沉淀物被过滤并且经受二氧化硅色层分离而得到N-[1-(3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲烷磺酰胺(16mg，29％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.94(s，3H)，3.94(dd，1H，J＝5.0，10.3Hz)，4.26-4.45(m，3H)，4.85(dd，1H，J＝7.3，10.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.2Hz)，8.22(s，2H)，8.56(s，1H)，8.76(s，1H)，13.17(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝507.9(MH⁺).

实施例423

(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物523)

步骤1：5-溴-3-氯-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在室温搅拌6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(5g，13.99mmol)和NaOH水溶液(2M，20.98mL，41.96mmol)/THF/H₂O(3∶1v/v，100mL)的混合物2小时。浓缩混合物，残余物用10％HCl酸化，用DCM(2x80ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩滤液，得到5-溴-3-氯-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，浅黄色粉末(4.42g，92％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ13.5(s，1H)，8.98(d，1H，J＝0.8Hz)，8.09(s，1H).

MS(ESI)m/z＝345(MH⁺).

步骤2：(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物523)

在55℃搅拌5-溴-3-氯-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(852mg，2.48mmol)、HATU(1.41g，3.72mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.30mL，7.44mmol)和3-(3-氟-苯基)-吡咯烷HCl盐(1.00g，4.96mmol)/DMF(10ml)溶液1.5小时。混合物被吸收在EtOAc(50ml)中，用H₂O(30ml)、饱和NaHCO₃水溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，在二氧化硅上浓缩滤液并且经受快速柱色谱[EtOAc/正己烷(2∶3v/v)]，得到(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(1.05g，86％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.97(m，1H)，8.04(m，1H)，7.33(m，1H)，7.14(m，3H)，4.20(m，0.5H)，4.01(m，1H)，3.60(m，3.5H)，2.30(m，1H)，2.07(m，1H).

MS(ESI)m/z＝492.0(MH⁺).

实施例424

[3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]甲酮(化合物524)

在90℃搅拌(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(实施例423中的化合物523，100mg，0.20mmol)、1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸(81.4mg，0.31mmol)、和Pd(PPH₃)4(12mg，0.01mmol)/3M K₃PO₄(0.68mL，2.04mmol)和1，4-二氧杂环己烷(2ml)的混合物过夜。添加K₂CO₃(85mg，0.612mmol)/H₂O(2ml)溶液，在90℃搅拌混合物过夜。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩滤液。制备TLC(10％MeOH/DCM)得到[3-氯-6-(1H-吡咯-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]甲酮(53mg，55％)，浅棕色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ11.17(s，1H)，8.58(d，J＝0.90Hz，1H)，8.10(d，J＝7.80Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.36(m，1H)，7.18(m，2H)，7.07(m，1H)，6.88(m，1H)，6.69(m，1H)，4.27(m，1H)，4.07(m，1H)，3.79(m，1.5H)，3.50(m，1.5H)，2.30(m，1H)，2.06(m，1H).

MS(ESI)m/z＝477.1(MH⁺).

实施例425

[3-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]甲酮(化合物525)

使用类似于实施例424(化合物524)的程序来制备

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ11.69(s，1H)，8.66(d，J＝4.80Hz，1H)，8.20(d，J＝7.80Hz，1H)，8.09(m，1H)，7.88(m，1H)，7.50(m，1H)，7.36(m，1H)，7.18(m，4H)，7.11(m，1H)，4.30(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(m，1.5H)，3.60(m，1.5H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H).

MS(ESI)m/z＝527.1(MH⁺).

实施例426

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物526)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(m，1H)，7.31(m，1H)，5.00(dd，1H，J＝3.00，9.00Hz)，4.32(m，1H)，3.85(m，1.5H)，3.58(m，2.5H)，1.93(m，1H)，1.85(m，1H).

MS(ESI)m/z＝400.1(MH⁺).

实施例427

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-(R)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物527)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(m，1H)，7.31(m，1H)，5.00(dd，1H，J＝3.30，8.40Hz)，4.32(m，1H)，3.85(m，1.5H)，3.58(m，2.5H)，1.93(m，1H)，1.85(m，1H).

MS(ESI)m/z＝400.1(MH⁺).

实施例428

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物528)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(d，2H，J＝10.65Hz)，8.57(d，1H，J＝5.40Hz)，8.20(d，1H，J＝8.85Hz)，7.86(s，1H)，7.39(m，6H)，5.94(s，0.5H)，5.49(s，0.5H)，4.49(d，0.5H，J＝5.70Hz)，3.97(d，0.5H，J＝7.50Hz)，2.99(m，1H)，2.66(m，1H)，1.96(m，1H)，1.58(m，4H).

MS(ESI)m/z＝474.1(MH⁺).

实施例429

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物529)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，1H)，7.32(m，1H)，7.01(m，4H)，3.83(m，4H)，3.18(m，2H)，3.11(m，2H).

MS(ESI)m/z＝493.1(MH⁺).

实施例430

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物530)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，1H)，7.32(m，1H)，7.01(m，4H)，3.84(m，4H)，3.11(m，2H)，3.03(m，2H).

MS(ESI)m/z＝493.1(MH⁺).

实施例431

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物531)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，1H)，7.32(m，1H)，7.24(dd，J＝7.80，15.60Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.77(m，1H)，6.57(m，1H)，3.82(m，4H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H).

MS(ESI)m/z＝493.1(MH⁺).

实施例432

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物532)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12(m，1H)，7.83(m，1H)，7.32(m，1H)，6.87(d，J＝8.70Hz，1H)，6.67(dd，J＝4.80，6.60Hz，1H)，3.78(m，4H)，3.62(m，2H)，3.54(m，2H).

MS(ESI)m/z＝476.1(MH⁺).

实施例433

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物533)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(d，J＝1.50Hz，1H)，8.15(d，J＝1.50Hz，1H)，7.83(t，J＝1.50Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.85(d，J＝1.80Hz，1H)，6.83(d，J＝1.80Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.80(m，2H)，3.46(m，2H)，3.39(m，2H).

MS(ESI)m/z＝476.1(MH⁺).

实施例434

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物534)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(t，J＝1.20Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，6.97(d，J＝7.80Hz，2H)，6.80(t，J＝6.90Hz，1H)，3.83(m，4H)，3.24(m，2H)，3.16(m，2H).

MS(ESI)m/z＝475.1(M⁺).

实施例435

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物535)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(t，J＝1.80Hz，1H)，7.26(m，6H)，4.67(d，J＝13.20Hz，1H)，4.18(d，J＝13.50Hz，1H)，3.23(m，1H)，2.88(m，2H)，1.92(d，J＝12.60Hz，1H)，1.78(d，J＝12.30Hz，1H)，1.63(m，2H).

MS(ESI)m/z＝474.1(MH⁺).

实施例436

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物536)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(t，J＝1.50Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.18(d，J＝3.60Hz，1H)，6.88(d，J＝3.60Hz，1H)，3.83(m，4H)，3.52(m，2H)，3.46(m，2H).

MS(ESI)m/z＝482.0(MH⁺).

实施例437

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基)-甲酮(化合物537)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，J＝1.50Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.09(m，1H)，7.86(d，J＝2.70Hz，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)，7.32(m，1H)，3.82(m，4H)，3.73(m，2H)，3.64(m，2H).

MS(ESI)m/z＝477.1(MH⁺).

实施例438

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物538)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(t，J＝1.50Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.27(dd，J＝9.00，19.50Hz，1H)，7.03(dq，J＝3.00Hz，1H)，6.78(m，1H)，3.82(m，4H)，3.23(m，2H)，3.16(m，2H).

MS(ESI)m/z＝511.1(MH⁺).

实施例439

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物539)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(t，J＝1.50Hz，1H)，7.51(d，J＝9.00Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.09(d，J＝8.40Hz，2H)，3.87(m，4H)，3.42(m，2H)，3.34(m，2H).

MS(ESI)m/z＝543.1(MH⁺).

实施例440

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-苄腈(化合物540)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(m，2H)，7.68(m，1H)，7.56(d，J＝8.10Hz，1H)，7.42(t，J＝7.20Hz，1H)，7.31(m，1H)，4.71(d，J＝12.90Hz，1H)，4.28(d，J＝12.90Hz，1H)，3.25(m，2H)，2.98(t，J＝11.40Hz，1H)，1.95(d，J＝11.10Hz，1H)，1.76(m，3H).

MS(ESI)m/z＝499.1(MH⁺).

实施例441

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氯-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物541)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.10，15.90Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，4.70(d，J＝13.20Hz，1H)，4.23(d，J＝13.20Hz，1H)，3.25(m，2H)，2.96(t，J＝12.60Hz，1H)，1.92(d，J＝12.60Hz，1H)，1.78(d，J＝12.90Hz，1H)，1.67(m，2H).

MS(ESI)m/z＝508.1(MH⁺).

实施例442

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-o-甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物542)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(t，J＝1.50Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.14(m，4H)，4.69(d，J＝13.50Hz，1H)，4.18(d，J＝12.90Hz，1H)，3.27(m，1H)，2.99(m，2H)，2.33(s，3H)，1.84(d，J＝12.30Hz，1H)，1.64(m，3H).

MS(ESI)m/z＝488.1(MH⁺).

实施例443

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物543)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(d，J＝2.40Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝3.90Hz，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)，7.38(m，1H)，8.32(m，1H)，7.22(m，1H)，3.84(m，4H)，3.28(m，2H)，3.24(m，2H).

MS(ESI)m/z＝476.1(MH⁺).

实施例444

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[2-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物544)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30(m，5H)，5.88(s，1H)，4.52(m，0.5H)，4.10(m，0.5H)，3.0(m，0.5H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.65(m，3.5H)，1.54(m，1H).

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例445

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[2-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物545)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.72(d，J＝19.20Hz，1H)，8.46(d，J＝10.20Hz，1H)，8.10(d，J＝18.90Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(d，J＝10.50Hz，1H)，7.10(m，3H)，5.80(s，0.5H)，5.38(s，0.5H)，4.38(d，J＝13.20Hz，0.5H)，3.90(d，J＝22.50Hz，0.5H)，2.89(m，0.5H)，2.54(m，0.5H)，2.36(m，0.5H)，1.84(m，1H)，1.48(m，4.5H).

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例446

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[2-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物546)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(d，J＝14.40Hz，1H)，8.53(d，J＝7.50Hz，1H)，8.16(d，J＝16.50Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.28(m，5H)，5.87(s，0.5H)，5.42(s，0.5H)，4.43(d，J＝10.80Hz，0.5H)，3.93(d，J＝12.30Hz，0.5H)，2.92(m，0.5H)，2.59(m，0.5H)，1.91(m，1H)，1.55(m，4.5H).

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例447

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物547)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.78(d，J＝13.80Hz，1H)，8.53(d，J＝10.20Hz，1H)，8.16(d，J＝18.30Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.45(t，J＝7.50Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.20(m，2H)，7.07(m，1H)，4.57(t，J＝12.30Hz，1H)，4.13(d，J＝12.90Hz，1H)，3.00(m，3H)，1.80(m，4H).

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例448

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物548)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.78(d，J＝11.40Hz，1H)，8.53(d，J＝6.60Hz，1H)，8.17(d，J＝9.00Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，2H)，7.16(t，J＝8.70Hz，1H)，7.07(t，J＝9.00Hz，1H)，4.57(dd，J＝13.50，21.90Hz，1H)，4.20(d，J＝11.40Hz，0.5H)，4.10(d，J＝13.50Hz，0.5H)，3.13(m，1H)，2.88(m，2H)，1.95(m，1H)，1.74(m，3H).

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例449

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物549)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.78(d，J＝11.10Hz，1H)，8.53(d，J＝6.00Hz，1H)，8.17(d，J＝8.40Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.28(m，2H)，7.20(m，1H)，7.07(m，2H)，4.56(t，J＝12.00Hz，1H)，4.25(d，J＝12.30Hz，0.5H)，4.09(d，J＝12.30Hz，0.5H)，3.14(m，1H)，2.86(m，3H)，1.97(m，1H)，1.74(m，2H).

MS(ESI)m/z＝492.1(MH⁺).

实施例450

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基)-甲酮(化合物550)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.18(m，2H)，6.95(m，2H)，4.66(d，J＝12.30Hz，1H)，4.16(d，J＝13.20Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.18(m，2H)，2.90(m，1H)，1.85(m，1H)，1.62(m，3H).

MS(ESI)m/z＝504.1(MH⁺).

实施例451

(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物551)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.82(s，1H)，8.54(d，J＝1.20Hz，1H)，8.20(t，J＝1.20Hz，1H)，8.03(d，8.10Hz，1H)，7.82(t，J＝1.80Hz，1H)，7.59(dd，J＝0.60，4.20Hz，2H)，7.31(m，2H)，3.90(m，4H)，3.60(m，2H)，3.51(m，2H).

MS(ESI)m/z＝516.0(MH⁺).

实施例452

1-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(化合物552)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ10.86(s，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(t，J＝1.50Hz，1H)，7.32(d，J＝1.20Hz，1H)，7.21(d，J＝4.20Hz，1H)，7.00(m，3H)，4.70(d，J＝11.40Hz，1H)，4.51(t，J＝13.80Hz，1H)，4.26(d，J＝12.30Hz，1H)，2.99(t，J＝10.50Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.41(m，2H)，1.87(d，J＝9.00Hz，1H)，1.72(d，J＝9.30Hz，1H).

MS(ESI)m/z＝530.2(MH⁺).

实施例453

1-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物553)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ10.71(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.20，8.70Hz，2H)，7.32(m，4H)，7.17(t，J＝7.20Hz，1H)，4.68(d，J＝10.20Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.01(t，J＝11.70Hz，1H)，2.54(m，1H)，1.91(m，4H).

MS(ESI)m/z＝556.2(MH⁺).

实施例454

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺(化合物554)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(t，J＝6.00Hz，1H)，8.37(m，1H)，8.23(d，J＝1.50Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.32(m，1H)，3.75(m，2H)，3.28(m，2H).

MS(ESI)m/z＝435.0(MH⁺).

实施例455

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物555)

步骤1：4-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使3，6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-硼酸频哪醇(pinacolato)酯(209mg，0.68mmol)、1-氟-2-碘代苯(100mg，0.45mmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(22mg，0.03mmol)在Na₂CO₃水溶液(0.4M，1mL)和ACN(1mL)的混合物脱气两次并且在90℃搅拌2小时。在二氧化硅上浓缩混合物并且经受快速柱色谱[EtOAc/正己烷(1∶1v/v)]，得到4-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(110mg，88％)，浅黄色油。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.35(m，2H)，7.19(m，2H)，5.93(s，1H)，3.94(m，2H)，3.57(t，J＝6.00Hz，2H)，2.41(m，2H)，1.41(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝222.1(MH⁺-^tBu).

步骤2：4-(2-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐

将氯化氢/1，4-二氧杂环己烷(4M，1mL)溶液添加到4-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.36mmol)/1，4-二氧杂环己烷(1mL)的搅拌溶液并且在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合物，在真空条件下干燥过夜，得到4-(2-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐(74mg，96％)，浅棕色固体。

MS(ESI)m/z＝178.0(MH⁺).

步骤3：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物555)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.54(d，J＝1.20Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.31(m，2H)，7.19(m，2H)，6.09(s，0.5H)，5.95(s，0.5H)，4.34(d，J＝15.60Hz，2H)，3.85(m，2H)，2.56(m，2H).

MS(ESI)m/z＝490.1(MH⁺).

实施例456

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物556)

步骤1：4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使(1.40g，4.53mmol)、2-溴-噻唑(619mg，3.77mmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(185mg，0.23mmol)/Na₂CO₃水溶液(2M，5.66mL，11.32mmol)和1，4-二氧杂环己烷(14mL)的混合物脱气两次并且在90℃搅拌2小时。在二氧化硅上浓缩混合物并且经受快速柱色谱[EtOAc/正己烷(1∶1v/v)]，得到4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(655mg，65％)，浅黄色油。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.76(d J＝3.60Hz，1H)，7.22(d J＝3.60Hz，1H)，6.56(m，1H)，4.11(m，2H)，3.64

＝5.40Hz，2H)，2.70(m，2H)，1.50(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝267.1(MH⁺-^tBu).

步骤2：4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在65psi在H₂(g)下加氢4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(450mg，1.69mmol)和Raney镍(90mg)/EtOH(10ml)的悬浮液。在3天后，使混合物滤过硅藻土(Celite)，浓缩滤液，得到4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(400mg，93％)，浅黄色油。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.71(d 1H，J＝3.00Hz)，7.22(d，1H，J＝3.30Hz)，4.21(m，2H)，3.17(m，1H)，2.89(m，2H)，2.79(m，2H)，1.77(m，2H)，1.50(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝213(MH⁺-^tBu)

步骤3：4-噻唑-2-基-哌啶盐酸盐

使用类似于实施例455、步骤3的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.76(d，1H，J＝3.00Hz)，7.66(d，1H，J＝3.30Hz)，3.36(m，3H)，3.04(m，3H)，2.20(m，2H)，1.93(m，2H).

MS(ESI)m/z＝169(MH⁺).

步骤4：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物556)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(m，1H)，7.71(d，1H，J＝3.60Hz，1H)，7.60(d，1H，J＝3.00Hz，1H)，7.29(m，1H)，4.52(m，1H)，4.14(m，1H)，3.35(m，2H)，3.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.01(m，1H)，1.71(m，2H).

MS(ESI)m/z＝482(MH⁺).

实施例457

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物557)

步骤1：4-噻唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使用类似于实施例456、步骤1的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.08(s，1H)，7.58(s，1H)，6.61(s，1H)，4.02(t，J＝2.10Hz，2H)，3.55(m，2H)，2.47(m，2H)，1.40(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝211(MH⁺-^tBu).

步骤2：4-噻唑-4-基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐

使用类似于实施例456、步骤3的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ.9.13(s，1H)，9.10(s，1H)，7.73(s，1H)，6.61(m，1H)，3.77(m，2H)，3.32(m，2H)，2.70(m，2H).

MS(ESI)m/z＝166.9(MH⁺).

步骤3：4-噻唑-4-基-哌啶盐酸盐

使用类似于实施例456、步骤2的程序来制备。

MS(ESI)m/z＝169.0(MH⁺).

步骤4：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物557)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.09(d，J＝1.80Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.84(m，1H)，7.44(d，J＝2.10Hz，1H)，7.31(m，1H)，4.60(d，J＝13.20Hz，1H)，4.14(d，J＝13.50Hz，1H)，3.10(m，3H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H).

MS(ESI)m/z＝481.0(MH⁺).

实施例458

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物558)

步骤1：4-碘-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺

在室温下将N，N′-二甲基氨磺酰氯(sulfonamide chloride)(550μL，5.16mmol)添加到4-碘咪唑(500mg，2.58mmol)和三乙胺(0.90mL，6.44mmol)/ACN(5ml)的搅拌溶液。在2小时后，在二氧化硅上浓缩混合物并且经受快速柱色谱(10-40％EtOAc/正己烷梯度)，得到4-碘-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(620mg，80％)，白色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ6.23(s，1H)，5.78(s，1H)，1.34(s，6H).

MS(ESI)m/z＝301.9(MH⁺).

步骤2：4-(1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

如实施例455、步骤1，使用上述碘化物的Suzuki耦合来制备。

¹H NMR (CDCl₃，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.09(s，1H)，6.48(m，1H)，4.85(d，J＝3.00Hz，2H)，3.62(t，J＝5.70Hz，2H)，2.40(m，2H)，1.55(s，6H)，1.46(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝357.1(MH⁺-^tBu)

步骤3：4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺盐酸盐

使用类似于实施例455、步骤2的程序来制备。

MS(ESI)m/z＝257.0(MH⁺).

步骤4：4-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺

使用标准HATU耦合制备。

MS(ESI)m/z＝569.1(MH⁺).

步骤5：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物558)

使用类似于实施例455、步骤2的程序在50℃加热来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.15(d，J＝4.80Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，J＝1.50Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.33(s，1H)，6.57(s，0.5H)，6.45(s，0.5H)，4.41(d，J＝30.30Hz，2H)，3.89(d，J＝5.40Hz，2H)，2.55(m，2H).

MS(ESI)m/z＝462.0(MH⁺).

实施例459

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物559)

步骤1：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐

4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.90(s，1H)，6.36(m，1H)，3.60(m，2H)，3.10(m，2H)，2.27(m，2H)，1.22(s，12H).

MS(ESI)m/z＝209.8(MH⁺).

步骤2：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮

用步骤1中制备的胺使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)7.30(m，1H)，6.49(s，0.5H)，6.31(s，0.5H)，4.21(d，J＝8.10Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.61(m，1H)，2.21(s，2H)，1.20(s，12H).

MS(ESI)m/z＝522.1(MH⁺).

步骤3：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物559)

如实施例456、步骤1中，使用Suzuki耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(s，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝3.30Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.33(m，1H)，6.72(s，0.5H)，6.57(s，0.5H)，4.41(d，J＝19.50Hz，2H)，3.85(m，2H)，2.73(m，2H).

MS(ESI)m/z＝480(MH⁺).

实施例460

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺(化合物560)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.83(t，J＝1.80Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.19(m，1H)，5.80(s，0.5H)，5.67(s，0.5H)，4.25(d，J＝26.10Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.00(m，4H)，2.71(m，0.5H)，2.56(m，0.5H)，2.26(m，1H)，1.07(m，2H)，0.95(m，4H).

MS(ESI)m/z＝571.1(MH⁺).

实施例461

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-羟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物561)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.49(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J＝1.80Hz，1H)，7.41(d，J＝7.20Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(m，2H)，7.07(d，J＝7.20Hz，1H)，5.64(s，0.5H)，5.50(s，0.5H)，5.04(m，1H)，4.42(t，J＝7.50Hz，2H)，4.24(d，J＝6.30Hz，2H)，3.80(m，2H)，2.37(m，2H).

MS(ESI)m/z＝502.1(MH⁺).

实施例462

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2，6-二甲氧-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物562)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.76(s，1H)，8.49(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J＝1.50Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.13(m，1H)，6.60(d，J＝3.00Hz，1H)，6.57(d，J＝3.00Hz，1H)，5.48(s，0.5H)，5.34(s，0.5H)，4.18(m，2H)，3.81(m，1H)，3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，2.21(m，2H).

MS(ESI)m/z＝532.1(MH⁺).

实施例463

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-苄腈(化合物563)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(m，2H)，7.71(t，J＝8.10Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，1H)，6.13(s，0.5H)，6.00(s，0.5H)，4.39(d，J＝20.40Hz，2H)，3.92(m，2H)，2.63(m，2H).

MS(ESI)m/z＝497.0(MH⁺).

实施例464

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2，6-二氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物564)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.49(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J＝1.80Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，7.07(m，2H)，5.92(s，0.5H)，5.77(s，0.5H)，4.30(d，J＝17.70Hz，2H)，3.80(m，2H)，2.47(m，2H).

MS(ESI)m/z＝508.0(MH⁺).

实施例465

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-3-氟-苄腈(化合物565)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.49(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J＝1.50Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.54(m，2H)，7.26(m，1H)，6.04(s，0.5H)，5.90(s，0.5H)，4.33(d，J＝18.90Hz，2H)，3.84(m，2H)，2.51(m，2H).

MS(ESI)m/z＝515.0(MH⁺).

实施例466

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基-甲酮(化合物566)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.98(d，1H，J＝5.10Hz)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(m，1H)，7.84(m，1H)，7.33(s，1H)，6.26(s，0.5H)，6.11(s，0.5H)，4.36(d，J＝21.60Hz，2H)，3.88(m，2H)，2.63(m，2H).

MS(ESI)m/z＝479.9(MH⁺).

实施例467

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-乙炔基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物567)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.33(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(t，J＝1.50Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.28(m，2H)，6.75(m，1H)，5.92(s，0.5H)，5.81(s，0.5H)，4.59(d，J＝2.40Hz，1H)，4.44(d，J＝2.70Hz，1H)，4.05(m，2H)，2.76(m，2H)，1.26(m，1H).

MS(ESI)m/z＝496.0(MH⁺).

实施例468

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻唑-5-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基-甲酮(化合物568)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.95(d，1H，J＝5.10Hz)，8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，1H，J＝6.00Hz)，7.83(s，1H)，7.31(s，1H)，6.24(s，0.5H)，6.09(s，0.5H)，4.34(d，J＝21.60Hz，2H)，3.88(m，2H)，2.54(m，2H).

MS(ESI)m/z＝480(MH⁺).

实施例469

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-4-氟-苄腈(化合物569)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.98(m，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，2H)，6.21(s，0.5H)，6.08(s，0.5H)，4.40(d，J＝22.80Hz，2H)，3.92(m，2H0，2.63(m，2H).

MS(ESI)m/z＝515.0(MH⁺).

实施例470

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-5-氟-苄腈(化合物570)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84(s，1H)，8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.88(m，1H)，7.84(t，J＝2.10Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.33(m，1H)，6.12(s，0.5H)，5.99(s，0.5H)，4.39(d，J＝21.00Hz，2H)，3.90(m，2H)，2.61(m，2H).

MS(ESI)m/z＝515.0(MH⁺).

实施例471

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-氟-3’，6’-二氢-2’h-[2，4′]联吡啶基-1′-基)-甲酮(化合物571)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ10.26(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(m，1H)，8.21(s，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.42(m，1H)，7.32(m，1H)，6.66(s，0.5H)，6.49(s，0.5H)，4.42(d，J＝20.70Hz，2H)，3.85(m，2H)，2.73(m，2H).

MS(ESI)m/z＝491.2(MH⁺).

实施例472

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-1]吡啶-2-基)-(3’-氟-3，6-二氢-2H-[4，4’]联吡啶基-1-基)-甲酮(化合物572)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84(s，1H)，8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.46(d，J＝4.50Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.54(t，J＝6.90Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.46(s，0.5H)，6.33(s，0.5H)，4.43(d，J＝30.00Hz，2H)，3.90(m，2H)，2.62(m，2H).

MS(ESI)m/z＝491.0(MH⁺).

实施例473

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(5-羟甲基-噻唑-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮

(化合物573)

使用类似于实施例459(化合物559)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.33(t，J＝1.20Hz，1H)，6.65(s，0.5H)，6.50(s，0.5H)，4.65(d，J＝3.60Hz，2H)，4.40(d，J＝18.60Hz，2.5H)，3.86(m，2.5H)，2.70(m，2H).

MS(ESI)m/z＝508.9(MH⁺).

实施例474

三氟-甲磺酸1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯

(化合物574)

步骤1：4-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

在-78℃将叔丁氧羰基-4-哌啶酮(3g，15.06mmol)/THF(10ml)溶液慢慢地添加到2M LDA(9.03mL，18.07mmol)/THF(10ml)的搅拌溶液。在10min后，慢慢地添加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide))(5.92g，16.56mmol)/THF(10ml)溶液。在30分钟后，移去冷却浴并且在1.5小时的过程中使混合物升温至室温。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)猝灭，用乙醚(200ml)萃取。将有机层用5％柠檬酸(40ml)、NaOH水溶液(1M，4X40mL)、H₂O(2x40mL)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，在二氧化硅上浓缩滤液并且经受快速柱色谱(15-50％EtOAc/己烷梯度)，得到4-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3.40g，68.2％)，棕色油。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ6.10(t，J＝3.30Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.63(t，J＝5.70Hz，2H)，2.48(m，2H)，1.48(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝276(MH⁺-^tBu).

步骤2：三氟-甲磺酸1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基-酯盐酸盐

4-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到三氟-甲磺酸1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基-酯盐酸盐。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.76(s，1H)，7.32(m，1H)，3.94(m，2H)，2.79(m，2H)，2.11(m，2H).

MS(ESI)m/z＝232.0(MH⁺).

步骤3：三氟-甲磺酸1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(化合物574)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(s，1H)，7.84(t，J＝2.10Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.15(s，0.5H)，6.04(s，0.5H)，4.37(d，J＝31.20Hz，2H)，3.87(m，2H)，2.60(m，2H).

MS(ESI)m/z＝544(MH⁺).

实施例475

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-呋喃-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物575)

使用上述三氟甲基磺酸酯和3-呋喃硼酸使用如实施例455、步骤1所述的Suzuki反应条件制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(t，J＝1.50Hz，1H)，7.74(d，J＝5.70Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.30(d，J＝1.80Hz，1H)，6.72(d，J＝11.70Hz，1H)，6.10(s，0.5H)，5.95(s，0.5H)，4.30(d，J＝19.80Hz，2H)，3.82(m，2H)，2.42(m，2H).

MS(ESI)m/z＝461.9(MH⁺).

实施例476

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(3-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物576)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(t，J＝1.80Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.34(m，3H)，7.11(m，1H)，6.35(s，0.5H)，6.22(s，0.5H)，4.35(d，J＝18.00Hz，2H)，3.85(m，2H)，2.58(m，2H).

MS(ESI)m/z＝489.9(MH⁺).

实施例477

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺

(化合物577)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(m，2H)，7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.37(m，2H)，5.67(s，0.5H)，5.52(s，0.5H)，4.31(d，J＝13.20Hz，2H).3.90(m，2H)，2.73(s，3H)，2.67(s，3H)，2.45(m，2H).

MS(ESI)m/z＝578.9(MH⁺).

实施例478

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物578)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82(m，1H)，7.76(d，J＝7.20Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.31(s，1H)，6.00(s，0.5H)，5.86(s，0.5H)，4.25(d，J＝14.10Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.77(s，3H)，2.42(m，2H).

MS(ESI)m/z＝476.2(MH⁺).

实施例479

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(1-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物579)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(m，3H)，7.33(s，1H)，6.09(s，1H)，5.94(s，1H)，4.30(d，J＝17.10Hz，2H)，3.84(m，2H).

MS(ESI)m/z＝462.1(MH⁺).

实施例480

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮

(化合物580)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(s，1H)，6.79(d，J＝9.30Hz，1H)，6.55(s，0.5H)，6.38(s，0.5H)，4.34(d，J＝15.90Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.71(m，4H)，3.38(m，4H)，2.47(m，2H).

MS(ESI)m/z＝563.0(MH⁺).

实施例481

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2-氟-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶基-1′-基)-甲酮(化合物581)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(m，1H)，8.21(s，1H)，8.15(m，1H)，7.96(m，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.32(m，1H)，6.25(s，0.5H)，6.11(s，0.5H)，4.39(d，J＝20.40Hz，2H)，3.90(m，2H)，2.59(m，2H).

MS(ESI)m/z＝491.1(MH⁺).

实施例482

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-异噁唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物582)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.98(s，1H)，8.90(d，J＝12.00Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.50(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(t，J＝1.50Hz，1H)，7.27(d，J＝1.20Hz，1H)，6.28(s，0.5H)，6.14(s，0.5H)，4.32(d，J＝19.80Hz，2H)，3.85(m，2H)，2.48(m，2H).

MS(ESI)m/z＝463.0(MH⁺).

实施例483

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(1H-吡咯-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物583)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(s，1H)，6.83(d，J＝6.30Hz，1H)，6.72(d，J＝2.10Hz，1H)，6.21(d，J＝12.30Hz，1H)，5.89(s，0.5H)，5.74(s，0.5H)，4.26(d，J＝2.40Hz，2H)，3.78(m，2H)，2.46(m，2H).

MS(ESI)m/z＝461.1(MH⁺).

实施例484

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2H-吡唑-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲酮(化合物584)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(t，J＝1.50Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.33(d，J＝1.20Hz，1H)，6.49(m，1H)，6.38(s，0.5H)，6.24(s，0.5H)，4.35(d，J＝17.70Hz，2H)，3.84(m，2H)，2.60(m，2H).

MS(ESI)m/z＝462.0(MH⁺).

实施例485

1-{5-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙酮(ethanone)

(化合物585)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(m，2H)，7.33(d，J＝2.70Hz，1H)，7.26(d，J＝3.90Hz，1H)，6.48(s，0.5H)，6.33(s，0.5H)，4.38(d，J＝23.10Hz，2H)，3.88(m，2H)，2.62(m，2H)，2.48(s，3H).

MS(ESI)m/z＝519.9(MH⁺).

实施例486

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物586)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(t，J＝1.80Hz，1H)，7.39(d，J＝1.50Hz，1H0，7.33(d，J＝1.50Hz，1H)，6.29(d，1.80Hz，1H)，6.10(s，0.5H)，5.96(s，0.5H)，4.38(d，J＝18.30Hz，2H)，3.86(m，5H)，2.51(m，2H).

MS(ESI)m/z＝476.0(MH⁺).

实施例487

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2’-氟-3，6-二氢-2H-[4，4’]联吡啶基-1-基)-甲酮(化合物587)

使用类似于实施例475(化合物575)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(m，2H)，7.84(m，1H)，7.46(d，J＝5.40Hz，1H)，7，33(s，1H)，7.24(s，1H)，6.71(s，0.5H)，6.58(s，0.5H)，4.44(d，J＝27.90Hz，2H)，3.90(m，2H)，2.62(m，2H).

MS(ESI)m/z＝491.0(MH⁺).

实施例488

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(5-噻唑-4-基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物588)

步骤1：5-三氟甲烷磺酰氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯和5-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使用与实施例474、步骤1中的相似程序，用LDA和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide))处理1-Boc-3-哌啶酮而得到三氟甲基磺酸酯的混合物(2∶3比例)。

5-三氟甲烷磺酰氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(JM-2549-82A)的数据：

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.14(s，1H)，3.45(t，J＝5.70Hz，2H)，2.41(t，J＝6.30Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.43(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝276(MH⁺-^tBu)

5-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯的数据：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.10(m，1H)，4.03(s，2H)，3.45(t，J＝5.40Hz，2H)，2.25(m，2H)，1.43(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝276(MH⁺-^tBu)

步骤2：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

5-三氟甲烷磺酰氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(700mg，2.11mmol)被溶解在1，4-二氧杂环己烷(15mL)中，在N2(g)下添加到乙酸钾(622mg，6.34mmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(52mg，0.06mmol)、dppf(35mg，0.06mmol)、双频哪醇乙硼烷(bis-pinacolato diborane)(590mg，2.32mmol)的脱气混合物，在80℃加热反应混合物过夜。在二氧化硅上浓缩混合物并且经受快速柱色谱(15-50％EtOAc/正己烷梯度)，得到5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(320mg，49％)，白色半固体。

MS(ESI)m/z＝254.1(MH⁺-^tBu).

步骤3：5-噻唑-4-基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

如实施例456、步骤1中的相似程序制备。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.75(s，1H)，7.89(s，1H)，6.89(s，1H)，3.63(m，2H)，2.44(t，J＝6.60Hz，2H)，1.97(m，2H)，1.53(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝211.1(MH⁺-^tBu)

步骤4：5-噻唑-4-基-1，2，3，4-四氢-吡啶盐酸盐

5-噻唑-4-基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到5-噻唑-4-基-1，2，3，4-四氢-吡啶盐酸盐。

MS(ESI)m/z＝167.1(MH⁺).

步骤5：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(5-噻唑-4-基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物588)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.81(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(m，1H)，7.25(m，1H)，6.74(m，1H)，3.96(m，2H)，2.66(m，2H)，2.18(m，2H).

MS(ESI)m/z＝479.0(MH⁺).

实施例489

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(5-噻唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物589)

步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使用类似于实施例488、步骤2的程序来制备。

MS(ESI)m/z＝254.1(MH⁺-^tBu).

步骤2：5-噻唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使用类似于实施例488、步骤3的程序来制备。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.75(s，1H)，7.06(s，1H)，6.81(s，1H)，4.28(m，2H)，3.54(t，J＝5.40Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.47(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝211.1(MH⁺-^tBu)

步骤3：5-噻唑-4-基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐

使用类似于实施例488、步骤4的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.30(s，1H)，7.76(s，1H)，6.78(m，1H)，4.70(m，3H)，3.99(m，2H)，3.25(m，2H).

MS(ESI)m/z＝167.1(MH⁺).

步骤4：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(5-噻唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物589)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.14(d，J＝1.80Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J＝1.50Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.33(s，1H)，6.79(m，1H)，4.63(d，J＝24.60Hz，2H)，3.83(m，2H)，2.42(m，2H).

MS(ESI)m/z＝479.0(MH⁺).

实施例490

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[5-(2-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物590)

步骤1：5-(2-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使用如实施例455、步骤1中的条件，使用2-氟苯基硼酸，5-三氟甲烷磺酰氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历Suzuki反应。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.28(m，1H)，7.17(m，4H)，3.53(m，2H)，2.35(t，J＝6.30Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.43(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝222.1(MH⁺-^tBu)

步骤2：5-(2-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶盐酸盐

5-(2-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到5-(2-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶盐酸盐。

MS(ESI)m/z＝178.0(MH⁺).

步骤3：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[5-(2-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物590)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59(t，J＝1.50Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.74(d，J＝1.80Hz，1H)，4.11(m，0.5H)，3.97(m，1.5H)，2.59(t，J＝6.30Hz，2H)，2.10(m，2H).

MS(ESI)m/z＝490.0(MH⁺).

实施例491

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[5-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物591)

步骤1：5-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

使用如实施例455、步骤1中的条件，使用2-氟苯基硼酸，5-三氟甲烷磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历Suzuki反应。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.25(m，2H)，7.16(m，3H)，3.61(m，2H)，2.44(t，J＝6.30Hz，，2H)，1.96(m，2H)，1.48(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝222.1(MH⁺-^tBu)

步骤2：5-(2-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐

5-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到5-(2-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐。

MS(ESI)m/z＝178.0(MH⁺).

步骤3：(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[5-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物591)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.80(d，J＝12.30Hz，1H)，8.53(d，J＝7.50Hz，1H)，8.18(d，J＝10.80Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.39(m，1H)，7.28(m，3H)，7.18(m，1H)，6.14(m，1H)，4.62(s，1H)，4.47(s，1H)，3.82(m，2H).2.39(m，2H).

MS(ESI)m/z＝490.1(MH⁺).

实施例492

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物592)

步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯

使用与实施例423、步骤2中的相似程序，3-三氟甲烷磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯被转化5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ6.42(m，1H)，4.20(s，2H)，4.15(d，J＝3.00Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.27(s，12H)；

MS(ESI)m/z＝240.1(MH⁺-^tBu)

步骤2：3-(3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯

使用如实施例455、步骤1中的条件，使用2-溴-3-氟吡啶，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯经历Suzuki反应。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.40(m，1H)，7.42(m，1H)，7.22(m，1H)，6.68(m，1H)，6.62(m，2H)，4.43(m，2H)，1.50(s，9H)；

MS(ESI)m/z＝210(MH⁺-^tBu)

步骤3：2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-氟-吡啶盐酸盐

3-(3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-氟-吡啶盐酸盐。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ.9.72(s，1H)，8.46(m，1H)，7.85(m，1H)，7.50(m，1H)，6.65(m，1H)，4.42(m，2H)，4.24(m，2H).

MS(ESI)m/z＝165.1(MH⁺).

步骤4：[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮(化合物592)

使用上述胺的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.86(s，1H)，8.49(m，0.5H)，8.42(m，2.5H)，8.23(s，1H)，7.83(t，J＝11.70Hz，1H)，7.45(m，1H)，6.78(s，1H)，5.14(m，1H)，4.98(m，1H)，4.84(m，1H)，4.64(m，1H).

MS(ESI)m/z＝477.0(MH⁺).

实施例493

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物593)

在室温搅拌3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(40mg，0.14mmol)、胺(0.14mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)、和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.42mmol/DMF(0.8ml)的混合物。在1.5小时后，混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗制材料的柱色谱分离[n-hex/EtOAc(5∶4v/v)]得到化合物593(51mg，74％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.23(m，2H)，3.38(m，1H)，3.81(m，2H)，4.09(m，1H)，5.12(m，1H)，4.09(m，1H)，6.95(m，3H)，7.28(m，3H)，7.83(m，1H)，8.18(dd，1H，J＝6.6Hz)，8.55(d，1H，J＝3.6Hz)，8.81(d，1H，J＝10.2Hz)，

MS(ESI)m/z＝477(MH⁺).

实施例494

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物594)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.53(bs，2H)，3.80(m，2H)，4.28(bd，2H)，6.19(bd，1H)，7.25(m，4H)，7.39(m，2H)，7.76(s，1H)，8.13(s，1H)，8.48(s，1H)，8.75(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝472(MH⁺).

实施例495

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物595)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.52(bd，2H)，3.82(m，2H)，4.28(bd，2H)，6.03&6.16(bd，1H)，7.08(m，2H)，7.24(s，1H)，7.44(m，2H)7.57(s，1H)，8.12(s，1H)，8.48(s，1H)，8.74(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝491(MH⁺).

实施例496

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物596)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.04(bd，4H)，3.83(bs，4H)，7.00(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20(m，1H)7.31(m，1H)，7.83(t，1H，J＝1.5Hz)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝512(MH⁺).

实施例497

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物597)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.50(m，4H)，3.77(m，4H)，6.66(t，1H，J＝4.5Hz)，7.32(m，1H)，7.83(m，1H)，8.20(s，1H)，8.37(s，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，8.82(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝478(MH⁺).

实施例498

[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基]甲酮(化合物598)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.55(m，2H)，1.98(m，2H)，2.94(m，1H)，3.24(m，2H)，4.15(m，1H)，4.61(m，1H)，6.95(m，2H)，7.32(s，2H)，7.82(m，1H)，8.18(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)，

MS(ESI)m/z＝479(MH⁺).

实施例499

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(化合物599)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.86(m，1H)，2.16(m，1H)，3.42-4.50(m，5H)，5.84(dd，1H，J＝6.3 & 9.0Hz)，6.47(m，1H)，6.57(m，1H)，6.57(d，1H，J＝7.5Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.1，7.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4&7.2Hz)，7.26(m，1H)，7.77(m，1H)，8.13(d，1H，J＝4.5Hz)，8.49(d，1H，J＝4.2Hz)，8.75(d，1H，J＝7.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝476(MH⁺).

实施例500

N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-苯基-乙酰胺(化合物600)

向(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(3-苯基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.06mmol)/THF(2ml)溶液中添加Et₃N(1.2mmol)。在15min后，添加乙酰氯(0.025mL，0.18mmol)并且在60℃搅拌溶液3小时。蒸发溶剂，并且混合物被小心地倒入冰-水(2ml)而得到白色沉淀物，其被过滤并且在高真空下干燥而得到N-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-苯基-乙酰胺(90％)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.76(m，1H)，2.13(m，1H)，3.14(m，1H)，3.34(s，3H)，3.54(m，1H)，3.80(m，1H)，3.83(m，0，5H)，3.99(m，0，5H)，5.09(m，1H)，7.30(3，3H)，7.43(m，3H)，7.82(m，1H)，8.16(bd，1H，J＝8.4Hz)，8.54(bd，1H，J＝5.7Hz)，8.79(dd，1H，J＝6.6Hz)；

MS(ESI)m/z＝518(MH⁺).

实施例501

1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-4-苯基-哌啶-4-腈(化合物601)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.14(m，2H)，2.27(m，2H)，3.12(m，1H)，3.42(m，1H)，4.42(d，1H，J＝3.8Hz)，4.74(d，1H，J＝12.9Hz)，7.37(m，2H)，7.42(m，2H)，7.57(m，2H)7.82(t，1H，J＝1.2Hz)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝500(MH⁺).

实施例502

3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(苯基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺(化合物602)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.30(bs，1H)，6.53(m，1H)，6.95(bd，2H)，7.36(m，5H)，7.81(bs，1H)，8.21(bs，1H)，8.54(bs，1H)，8.79(bs，1H)，8.93(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝503(MH⁺).

实施例503

2-[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺(化合物603)

步骤1：(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸

在60℃在DMF(1mL)中搅拌(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸(0.1g，0.3mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(50mg，0.36mmol)的混合物12小时。混合物用EtOAc(10ml)稀释，用水(10ml)、1M硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸(80％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝358(MN⁺).

步骤2：2-(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺

使用(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸的标准HATU耦合来制备。

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

步骤3.2-[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺(化合物603)

使用2-(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺的Suzuki耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.69(s，2H)，4.44(d，1H，J＝6.0Hz)，6.94(m，1H)，7.00(m，1H)，7.30(m，1H)，7.39(m，1H)，7.84(m，1H)，8.09(s，1H)，8.52(s，1H)，8.67(s，1H)，8.76(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝441(MH⁺).

实施例504

2-[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-1-[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙酮(化合物604)

使用类似于实施例503的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.01(m，1H)，2.18(m，1H)，3.31-3.63(m，4H)，3.80(m，2.5H)，4.10(m，0.5H)，7.01(m，1H)，7.12(m，2H)，7.23(s，1H)，7.30(m，1H)，7.76(s，1H)，8.80(s，1H)，8.45(s，1H)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝493(MH⁺).

实施例505

(4-苯并咪唑-1-基-哌啶-1-基)-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物605)

使用标准HATU耦合制备。

MS(ESI)m/z＝515(MH⁺).

实施例506

[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物606)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.66(m，2H)，1.85(m，2H)，2.84(m，1H)，3.16(m，2H)，4.14(d，1H，J＝13.8Hz)，4.63(d，1H，J＝12.9Hz)，5.46(bs，1H)7.11(m，2H)，7.19(m，1H)，7.25(m，1H)，8.12(s，1H)，8.32(bs，2H)，8.74(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝492(MH⁺).

实施例507

2-{1-[3-氯-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-苄腈(化合物607)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.69-1.95(m，2H)，2.95-3.26(m，4H)，4.25-4.71(bm，3H)，7.41(m，2H)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(m，，1H)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，8.17(s，1H)，8.38(bs，2H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝499(MH⁺).

实施例508

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物608)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.52(m，2H)，3.73&3.84(t，2H，J＝6.0Hz)，4.26(bd，2H)，6.15(m，1H)，7.14(m，2H)，7.44(m，2H)，7.61(m，1H)，8.15(s，1H)，8.36(s，1H)，8.71(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝535(MH⁺).

实施例509

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(4-噻唑-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物609)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.59(m，2H)，3.77(m，4H)，4.31(m，2H)，6.52&6.70(bd，1H)，7.61(m，1H)，8.19(s，1H)，8.41(s，2H)，8.76(s，1H)，9.09(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例510

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物610)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.74(m，4H)，3.89(m，4H)，7.10(d，1H，J＝4.2Hz)，7.44(d，1H，J＝4.2Hz)，8.23(m，1H)，8.43(s，2H)，8.78(s，1H)，9.09(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例511

[3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物611)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.68(m，2H)，1.99(m，2H)，2.16(m，0.5H)3.02(m，1.5H)，3.22-3.41(m，2.5H)，4.54(m，0.5H)，7.62(d，1H，J＝3.3Hz)，7.73(d，1H，J＝3.6Hz)，8.17(s，1H)，8.37(s，2H)，8.73(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例512

[6-(1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][4-(1，3-噻唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲酮(化合物612)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.72(m，2H)，4.33(bm，2H)，4.89(m，2H)，6.62和6.69(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝3.0Hz)，7.80(d，1H，J＝3.3Hz)，8.09(s，1H)，8.22(s，2H)，8.38(s，1H)，9.41(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝446(MH⁺).

实施例513-515的一般程序

在100℃加热(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(52mg，0.10mmol)、R-Br(0.25mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(4mg，0.005mmol)/2M Na₂CO₃(0.5ml)和1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)的混合物12小时。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的制备HPLC提纯(30-100％ACN梯度)得到最终产品，(约25％收率)，白色粉末。

实施例513

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(4-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮(化合物613)

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.54(bs，2H)，3.80(m，2H)，4.26(m，2H)，5.98&6.14(bs，1H)，6.97(m，1H)，7.07(m，1H)，7.27(m，1H)，7.36(t，1H，J＝4.5)，7.78(m，1H)，8.16(m，1H)，8.50(s，1H)，8.77(s，1H)，

MS(ESI)m/z＝479(MH⁺).

实施例514

2-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-6-氟-苄腈(化合物614)

使用类似于实施例413(化合物513)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.56(m 2H)，3.83(m，2H)，4.33(m，2H)，6.03&6.16(bd，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，2H)7.70(m，1H)，7.77(m，1H)，8.15(s，1H)，8.50(s，1H)，8.78(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝516(MH⁺).

实施例515

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(化合物615)

使用类似于实施例413(化合物513)的程序来制备。

¹H NMR (d₆-DMSO，300MHz)δ2.54(bs，2H)，2.64(s，3H)，3.86(m，2H)，4.32(m，2H)，6.63&6.47(bd，1H)，7.31(s，1H)，7.38(m，1H)，7.82(s，1H)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)，

MS(ESI)m/z＝479(MH⁺).

实施例516

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮

(化合物616)

在100℃加热三氟-甲磺酸1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(化合物574、50mg，0.0.10mmol)、2，6-二氟-3-甲氧苯基硼酸(0.25mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(4mg，0.005mmol)/2M Na₂CO₃(0.5ml)和ACN(1.2mL)的混合物12小时。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的制备HPLC提纯(30-100％ACN梯度)得到最终产品(45％收率)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.44(m，2H)，3.87(m，2H)，4.30(m，2H)，5.95 & 5.81(bd，1H)，7.06(m，2H)，7.31(m，1H)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.18(s，1H)，8.54(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝539(MH⁺).

实施例517

(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-(2，6-二氟-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶基-1′-基)-甲酮(化合物617)

使用类似于实施例516(化合物616)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.54(m，2H)，3.85(m，2H)，4.32(m，2H)，6.08 & 6.20(bd，1H)，7.20(m，1H)，7.31(s，1H)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.14(m，1H)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝510(MH⁺).

实施例518

[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][4-(嘧啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲酮(化合物618)

使用类似于实施例516(化合物616)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.63(m，2H)，3.90(m，2H)，4.42(m，2H)，6.39&6.51(bd，1H)，7.31(s，1H)，7.82(t，1H，J＝1.8Hz)，8.19(m，1H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)，8.91(s，1H)，9.06(d，1H，J 4.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝475(MH⁺).

实施例519

[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][4-(1，6-二氢嘧啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲酮(化合物619)

向[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][4-(嘧啶-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲酮(实施例518、化合物618)(80mg，0.17mmol)/TFA(1mL)的搅拌溶液添加Et3SiH(0.27mL，1.7mmol)。在70℃加热混合物16小时。在溶剂蒸发后，通过反相HPLC提纯粗产物，得到标题化合物(25％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.36(m，2H)，3.79(m，2H)，4.18(m，1H)，4.25(m，2H)，4.38(m，1H)，5.52&5.66(bs，1H)，6.39(m，1H)，7.32(s，1H)，7.83(s，1H)，8.18(s，1H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.82(s，1H)，10.40(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝477(MH⁺).

实施例520

[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲酮(化合物620)

使用类似于实施例516(化合物616)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.26(m，2H)，2.43(s，3H)，3.80(m，2H)，4.26(m，2H)，5.66&5.81(bd，1H)，7.27(s，1H)，7.66(m，1H)，7.78(s，1H)，8.15(s，1H)，8.50(s，1H)，8.76(s，1H)，

MS(ESI)m/z＝477(MH⁺).

实施例521、523-529的一般程序

在100℃加热硼酸酯(boronate ester)/硼酸(0.10mmol)、6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(0.25mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(4mg，0.005mmol)/3M K₃PO₄(0.5ml)和1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)的混合物12小时。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。粗产物的制备HPLC提纯(30-100％ACN梯度)得到最终产品(约35％收率)，白色粉末。

实施例521

(3-氯-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

MS(ESI)m/z＝491(MH⁺).

实施例522

[3-氯-6-(1，6-二氢-嘧啶-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物622)

类似于实施例519(化合物619)，用三乙基硅烷处理(3-氯-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。

MS(ESI)m/z＝493(MH⁺).

实施例523

[3-氯-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物623)

使用实施例521(化合物621)中所述的一般程序来制备。

MS(ESI)m/z＝534(MH⁺).

实施例524

[3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物624)

使用实施例521(化合物621)中所述的一般程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.26(m，1H)，3.82(s，3H)，3.31-4.28(m，5H)，7.09(m，1H)，7.19(m，2H)，7.36(m，1H)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，8.17(d，1H，J＝3.3Hz)，8.48(d，1H，J＝4.2Hz)，8.79(d，1H，J＝4.2Hz)；

MS(ESI)m/z＝492(MH⁺).

实施例525

[3-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物625)

使用实施例521(化合物621)中所述的一般程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，3.31(s，3H)，3.31-4.28(m，5H)，7.05(m，1H)，7.21(m，2H)，7.37(m，1H)，7.91(bs，1H)，7.99(m，1H)，8.30(bs，1H)，8.49(d，1H，J＝5.1Hz)；

MS(ESI)m/z＝492(MH⁺).

实施例526

[3-氯-6-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物626)

使用实施例521(化合物621)中所述的一般程序来制备。

MS(ESI)m/z＝581(MH⁺).

实施例527

N-(3-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺

(化合物627)

使用实施例521(化合物621)中所述的一般程序来制备。

MS(ESI)m/z＝589(MH⁺).

实施例528

[6-(2-氨基-吡啶-3-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物628)

使用描述于实施例521(化合物621)中的一般程序制备而得到(3-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯，其用酸处理而在提纯后得到标题化合物，浅棕色固体(45％)。

MS(ESI)m/z＝504(MH⁺).

实施例529

[3-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]甲酮(化合物629)

使用实施例521(化合物621)中所述的一般程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.08(m，1H)，2.34(m，1H)，2.76(m，2H)，3.46(m，1H)，3.69(m，2H)，3.78(m，2.5H)，4.06(m，3H)，4.22(m，0.5H)，6.52(m，1H)，7.01(m，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，1H)，8.06(d，1H，J＝7.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz)，8.80(d，1H)；

MS(ESI)m/z＝494(MH⁺).

实施例530

1-{4-[3-氯-2-{[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酮(化合物630)

在0℃向[3-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-甲酮(40mg，0.08mmol)/THF(2ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol)。在15min后，添加乙酰氯(0.02mL，0.24mmol)并且在室温下搅拌溶液10小时。混合物被小心地倒入冰-水(2ml)而得到白色沉淀物，其被过滤并且在高真空下干燥而得到1-{4-[3-氯-2-{[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酮(80％)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.27(m，2H)，2.59(m，1H)，2.64(m，2H)，3.13(s，3H)，3.45(m，1H)，3.65(m，3H)，3.75(m，1H)，4.03(m，1H)，4.17(m，2H)，7.06(m，1H)，7.19(m，2H)，7.37(m，1H)，8.04(m，1H)，8.41(d，1H)；

MS(ESI)m/z＝535(MH⁺).

实施例531

{3-氯-6-[1-(甲磺酰)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]甲酮(化合物631)

在0℃向[3-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]甲酮(35mg，0.07mmol)/THF(2ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.21mmol)。在15min后，添加甲磺酰氯(0.02mL，0.24mmol)并且在室温下搅拌溶液10小时。混合物用EtOAc(15mL)稀释并且依次用2N HCl(2x2ml)、饱和NaHCO₃水溶液(5ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层被浓缩，粗制材料通过制备TLC(6％MeOH/DCM梯度)提纯而得到标题化合物，浅棕色固体(40％)。

MS(ESI)m/z＝572(MH⁺).

实施例532

3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸丁基酯(化合物632)

使(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(0.07mg，0.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(5mg，0.007mmol)/n-BuOH(3ml)的混合物脱气并且在90℃在CO气氛(气球)下搅拌12小时。浓缩混合物并且通过制备TLC(5％MeOH/DCM)提纯而得到标题化合物，白色固体(41％)。

MS(ESI)m/z＝513(MH⁺).

实施例533

[3-氯-6-(5-氯-呋喃-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物633)

步骤1：3-氯-6-(5-氯-呋喃-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-碳酰氯

在70℃加热3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.25g，0.7mmol)/亚硫酰氯(2ml)溶液12小时。在高真空内浓缩反应混合物并且用甲苯(2x10ml)共蒸发而得到粗产物(0.20)，其用于下一步而无需进一步提纯。

步骤2：[3-氯-6-(5-氯-呋喃-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物633)

向3-氯-6-(5-氯-呋喃-3-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-碳酰氯(0.20g，0.6mmol)/THF(1mL)溶液中添加3-(3-氟-苯基)-吡咯烷HCl盐(0.24g，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)/THF(1mL)溶液。在室温下搅拌混合物12小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用HCl水溶液(10％，2mL)和盐水(2x10mL)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩，粗制材料由制备HPLC(30-100％ACN梯度)提纯而得到标题化合物(25％)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.25(m，1H)，3.48-3.69(m，3H)，4.00(m，1.5H)，4.19(m，0.5H)，7.02(m，1H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.86(dd，1H，J＝2.7，2.1Hz)，8.07(d，1H，J＝7.1Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；

MS(ESI)m/z＝513(MH⁺).

实施例534

[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(1，3-噻唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]甲酮(化合物634)

步骤1：3-三氟甲烷磺酰氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯

在-78℃，3-氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(0.7g，3.1mmol)/THF(10ml)溶液被慢慢地加入LDA(2M，6.2mmol)/THF(10ml)的搅拌溶液。在10min后，慢慢地添加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide))(2.14g，6.2mmol)/THF(10ml)溶液。在30分钟后，移去冷却浴，在1.5小时的过程中使反应混合物升温至室温。混合物被冷却至0℃，用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)猝灭，用乙醚(200ml)萃取。将有机层用5％柠檬酸(40ml)、1M NaOH(4X40mL)、H₂O(2x40mL)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，在二氧化硅上浓缩和快速柱色谱(15-50％EtOAc/正己烷梯度)得到3-三氟甲烷磺酰氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯(90％)，棕色油。

MS(ESI)m/z＝378(MNa⁺).

步骤2：3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯

3-三氟甲烷磺酰氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯(0.3g，0.8mmol)被溶解在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中并且在N2(g)下添加到乙酸钾(0.23g，2.4mmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(6mg，0.08mmol)、dppf(13mg，0.024mmol)、双频哪醇乙硼烷(bis-pinacolato diborane)(0.3g，2.32mmol)的脱气混合物，在80℃加热反应混合物过夜。反应混合物被浓缩，通过快速柱色谱(15-50％EtOAc/正己烷梯度)提纯，得到3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯(90％)，白色粘稠材料。

MS(ESI)m/z＝358(MNa⁺).

步骤3：3-噻唑-4-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯

如实施例521中，使用Suzuki耦合规程制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.40-2.30(m，5H)，3.15(m，1H)，4.51(m，2H)，6.94(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03(d，1H，J＝4.8Hz)，18.74(d，1H，J＝5.1)；

MS(ESI)m/z＝237(MH⁺-^tBu).

步骤4：3-噻唑-4-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯

3-噻唑-4-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯经历HCl脱保护而得到3-噻唑-4-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；

MS(ESI)m/z＝193(MH⁺).

步骤5：[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基][3-(1，3-噻唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]甲酮(化合物634)

在室温搅拌3-噻唑-4-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(60mg，0.3mmol)、EDC(0.11g，0.6mmol)、HOAT(0.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.08mg，0.6mmol)和3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.14g，0.45mmol)/DMF(2ml)溶液4小时。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)。粗制材料通过制备TLC(80％EtOAc/正己烷)提纯，这得到标题化合物(25％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.70(m，1H)，1.96(m，2H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，3.08(m，1H)，4.90(m，1H)，5.20(m，1H)，6.91(m，1H)，7.26(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝1.8，17.1Hz)，7.78(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(s，1H)，8.49(s，1H)，8.74(d，1H，J＝5.7)，9.01(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)；

MS(ESI)m/z＝506(MH⁺).

实施例535

2-(1-{[3-氯-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，6-二氟苄腈

(化合物635)

使用类似于实施例534，步骤3、4和5的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.50(m，2H)，3.89(m，2H)，4.36(m，2H)，6.05 & 6.18(bd，1H)，7.33(m，1H)，7.56(m，1H)，7.72(m，1H)，7.84(s，1H)，8.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.84(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝510(MH⁺).

实施例536

[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮

6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯是通过在50℃在DMF中5-溴-3-甲基-1，2-二氢-吡啶-2-基胺与溴代丙酮酸甲酯反应而制备的。按照与实施例151类似的程序，然后将6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯转化为[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮。

MS(ESI)m/z＝391(MH⁺).

实施例537

N-{[2-{[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]甲基}乙酰胺(化合物637)

步骤1：(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯

在室温下，将DMAP(8.90g，72.82mmol)慢慢地加入重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(61.13g，280.08mmol)和5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(13.5g，56.02mmol)/丙酮(300mL)的搅拌溶液。混合物加热至65℃并且搅拌4天，冷却至室温，过滤，在二氧化硅上浓缩并且快速柱色谱[EtOAc/己烷3∶7v/v)]，得到(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(23.5g，95.1％)，白色结晶固体。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.15(s，1H)，1.38(s，18H).

MS(ESI)m/z＝287(M⁺-boc，-^tBu).

步骤2：(5-溴-1-羟基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯

在0℃将三氟乙酸酐(12.79mL，92.01mmol)慢慢地加入(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(20.3g，46.01mmol)和脲过氧化氢络合物(8.66g，92.01mmol)/DCM(300mL)的搅拌溶液并且在0℃搅拌该混合物2小时。在2小时的过程中使混合物升温至室温。用1M Na2S2O3(60ml)猝灭反应混合物，搅拌20min，然后添加5％HCl(50ml)，搅拌20min，收集有机层。用DCM(100ml)萃取水层，合并的有机层被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩(二氧化硅)。粗制品的快速柱色谱(10-30％EtOAc/己烷梯度)得到(5-溴-1-羟基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(10.2g，48.5％)，浅白色固体。

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.17(s，1H)，8.15(s，1H)，1.32(s，18H).

MS(ESI)m/z＝303(MH⁺-boc-^tBu).

步骤3：(5-溴-6-氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯

在75℃加热TMSCN(8.21mL，65.61mmol)、TEA(9.14mL，65.61mmol)、和(5-溴-1-羟基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(10g，21.87mmol)/ACN(300mL)的搅拌溶液过夜。反应混合物在二氧化硅上浓缩和快速柱色谱(5-100％EtOAc/己烷梯度)得到(5-溴-6-氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(4.53g，44.4％)，白色固体。

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.07(s，1H)，1.35(s，18H).

MS(ESI)m/z＝312(M⁺-boc，-tBu).

步骤4：(6-氰基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯

(5-溴-6-氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯和3-呋喃硼酸在标准Suzuki条件下反应，而得到(6-氰基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯。

MS(ESI)m/z＝298(M⁺-boc，-tBu).

步骤5：(6-氨甲基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯

在H₂下在65psi搅拌(6-氰基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(1.7g，3.7mmol)和

-镍(湿50mg)/EtOH的悬浮液10天。催化剂小心地滤过硅藻土(Celite)，溶剂在减压下浓缩而得到(6-氨甲基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(99％)，其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝458(MH⁺).

步骤6：[6-(乙酰氨基-甲基)-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁基酯

向(6-氨甲基-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁基酯(0.5g，1mmol)/THF(3ml)溶液中添加Et₃N(0.4ml，3mmol)。在15min后，添加乙酰氯(0.23mL，3mmol)，在室温下搅拌溶液10小时。反应混合物被浓缩，残余物用10％HCl酸化，用EtOAc(2x20ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。粗制品经受快速柱色谱[EtOAc/正己烷(1∶1v/v)]，得到化合物[6-(乙酰氨基-甲基)-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁基酯(60％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝500(MH⁺).

步骤7：N-(6-氨基-3-呋喃-3-基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺

将4M HCl溶液/1，4-二氧杂环己烷(10eq)添加到[6-(乙酰氨基-甲基)-5-呋喃-3-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁基酯(0.25g，0.5mmol)/THF(5ml)的搅拌溶液，在60℃搅拌12小时。反应混合物被浓缩而得到N-(6-氨基-3-呋喃-3-基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺，HCl盐(约90％)。

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(m，2H)，6.77(s，1H)，4.93(bs，2H)，4.27(d，2H，J＝4.5Hz)，2.47(s，3H).

MS(ESI)m/z＝300(MH⁺).

步骤8：5-(乙酰氨基-甲基)-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

N-(6-氨基-3-呋喃-3-基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺与溴代丙酮酸甲酯反应而得到5-(乙酰氨基-甲基)-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯。(ESI)m/z＝382(MH⁺).

步骤9：5-(乙酰氨基-甲基)-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

使用氢氧化钠皂化5-(乙酰氨基-甲基)-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯而得到5-(乙酰氨基-甲基)-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。

MS(ESI)m/z＝368(MH⁺).

步骤10：N-{[2-{[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]甲基}乙酰胺(化合物637)

使用上述酸的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.95(s，3H)2.07(m，1H)，2.44(m，1H)，，3.57-4.15(m，5H)，4.88(s，2H)，6.82(s，1H)，7.05(m，1H)，7.22(m，2H)，7.40(m，2H)，7.73(s，1H)，7.94(s，1H)，8.10(m，1H)，8.88(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝515(MH⁺).

实施例538

[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物638)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.40(m，1H)，3.38-4.05(m，4H)，4.33(m，0.5H)，4.53(m，0.5H)，7.02(m，2H)，7.19(m，2H)，7.35(m，1H)，7.82(m，1H)，8.08(d，1H，J＝4.8Hz)，8.42(m，2H)，9.13(d，1H，J＝5.1Hz)；

MS(ESI)m/z＝445.(MH⁺).

实施例539

[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物639)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.29(m，1H)，3.47(m，2H)，3.74(m，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，0.5H)，4.52(m，0.5H)，7.02(m，1H)，7.15(m，2H)，7.37(m，2H)，7.46(m，2H)，7.72(m，2H)，8.01(d，1H，J＝7.2Hz)，8.45(d，1H，J＝2.7Hz)，9.12(d，1H，J＝4.5Hz)；

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

实施例540

(3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物640)

步骤1：3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在DMF(3ml)中在室温搅拌6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.15g，0.4mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(90mg，0.51mmol)的混合物12小时。混合物用EtOAc(10ml)稀释，用水(10ml)、1M硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(30％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝386(MH⁺).

步骤2：(3-溴-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

使用上述酸的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.12(m，1H)，2.31(m，1H)，3.49(m，1.5H)，3.66(m，1H)，3.78(m，1H)，4.07(m，1H)，4.22(m，0.5H)，7.07(m，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，1H)，7.51(m，3H)，7.84(m，2H)，8.17(d，1H，J＝7.2Hz)，8.71(d，1H，J＝5.4Hz)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例541

(3-氯-6-苯基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物641)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.02(m，1H)，2.24(m，1H)，3.41(m，2H)，3.69(m，1.5H)，4.00(m，1H)，4.21(m，0.5H)，7.02(m，3H)，7.29(m，1H)，7.41(m，3H)，7.76(m，2H)，8.08(d，1H，J＝7.2Hz)，8.69(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝524(MH⁺).

实施例542

1-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酮(化合物642)

步骤1：[3-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

向(6-溴-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(0.3g，0.6mmol)/DMF(3ml)溶液中添加(1-乙氧基乙烯基)三甲基锡(0.1g，1.2mmol)、Et₃N(0.17ml，1.2mmol)、p-O-甲苯基膦(0.18g，0.6mmol)和Pd(OAc)2(13.5mg，0.06mmol)。使所得的橙色悬浮液脱气并且在90℃搅拌16小时。浓缩黑色悬浮液并且用DCM(10ml)稀释和用5％KF溶液、水和盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO₄)并且浓缩成黄色油。粗产物的制备TLC(60％EtOAc/正己烷)得到[3-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(55％)，浅棕色固体。

MS(ESI)m/z＝482(MH⁺).

步骤2：1-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酮(ethanone)(化合物642)

HCl水溶液(3M，0.5mmol)被添加到[3-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(120mg，0.2mmol)/THF(1mL)，在室温搅拌4小时。浓缩反应混合物，粗制材料经受制备TLC(6％MeOH/DCM)而得到标题化合物(65％)，浅棕色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，2.75(s，3H)，3.33-4.24(m，5H)，7.13(m，1H)，7.22(m，2H)，7.37(m，1H)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，9.20(d，1H，J＝5.1z)；

MS(ESI)m/z＝454(MH⁺).

实施例543

2[6-(2-氨基-噻唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物643)

步骤1：2-溴-1-{3-氯-8-(1，1-二氟-乙基)-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酮(ethanone)

在DMF(3ml)中在室温搅拌[3-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(0.1g，0.2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(73mg，0.4mmol)的混合物12小时。混合物用EtOAc(10ml)稀释，用水(10ml)、1M硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到2-溴-1-{3-氯-8-(1，1-二氟-乙基)-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酮(ethanone)(45％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝534(MH⁺).

步骤：2[6-(2-氨基-噻唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物643)

向2-溴-1-{3-氯-8-(1，1-二氟-乙基)-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-乙酮(ethanone)(100mg，0.18mmol)/EtOH(3ml)溶液中添加硫脲(27mg，0.36mmol)，在室温搅拌混合物12小时。反应混合物被浓缩并且经受制备TLC(5％MeOH/DCM)而得到[6-(2-氨基-噻唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(50％)，浅黄色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.06(m，1H)，3.26(m，H)，3.44(s，1.5H)，3.55(m，0.5H)，3.75(m，1H)，3.87(m，0.5H)，4.04(m，1H)，4.27(m，0.5H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.36(m，3H)，7.50(d，1H，J＝4.5Hz)，8.33(m，1H)，8.80(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝510(MH⁺).

实施例544

N-(4-{3-氯-2-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物644)

向2[6-(2-氨基-噻唑-4-基)-3-氯-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(15mg，0.03mmol)/DMF(2ml)溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.2ml，0.06mmol)和乙酰氯(0.007ml，0.06mmol)。在60℃搅拌溶液12小时。混合物被小心地倒入冰-水(1mL)并且用乙酸乙酯(2x5ml)萃取。有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，而得到标题化合物(75％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.06(m，1H)，2.16(s，3H)，2.30(m，1H)，3.47-4.29(m，5H)，7.07(m，1H)，7.19(m，2H)，7.36(m，1H)，8.08(d，1H，J＝4.5Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，8.93(d，1H，J＝5.1Hz)，12.44(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝552(MH⁺).

实施例545

3-溴-8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物645)

步骤1：5-苯基-吡啶-2-基胺

由5-溴-吡啶-2-基胺和苯基硼酸的Suzuki反应制备5-苯基-吡啶-2-基胺。

MS(ESI)m/z＝171(MH⁺).

步骤2：3-溴-5-苯基-吡啶-2-基胺

在DMF(100ml)中在室温搅拌5-苯基-吡啶-2-基胺(8g，47mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(12.46g，70mmol)的混合物4小时。浓缩混合物，添加水(50ml)，所形成的褐色沉淀物被过滤，得到第一批产物。向其余的水性滤液中添加EtOAc(200ml)，有机层被分离，用1M硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到其余的标题化合物(60％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝250(MH⁺).

步骤3：8-溴-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在70℃加热3-溴-5-苯基-吡啶-2-基胺1(4.5g，18mmol)和甲基-3-溴代丙酮酸酯(6.5g，36mmol)/DMF(100ml)溶液3小时。浓缩混合物，快速搅拌下添加冰H₂O，过滤所得的沉淀物，用H₂O(4X300mL)洗涤，在真空条件下干燥过夜而得到8-溴-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(71％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝332(MH⁺).

步骤4：8-异丙烯基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在90℃加热乙烯基硼酸(1g，12mmol)、8-溴-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(2g，6mmol)和Pd(PPH₃)4(0.7g，0.6mmol)/3M K₃PO₄(36mmol)和1，4-二氧杂环己烷(1.2mL)的混合物4小时。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到粗制的8-异丙烯基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(55％)，其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝293(MH⁺).

步骤5：8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯

在H₂下在大气压力下在EtOH中搅拌8-异丙烯基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.46g，5mmol)和10％PD/C(100mg)的悬浮液。在72小时后，使催化剂滤过硅藻土(Celite)，在减压下溶剂被浓缩而得到8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(35％)，其用于下一步而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝295(MH⁺).

步骤6：8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在THF/H₂O(3∶1v/v，100mL)中在室温搅拌8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.3g，1mmol)和NaOH(2M，0.6mmol)的混合物12小时。浓缩反应混合物并且用10％HCl酸化残余物和用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩，得到8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(42％)，浅棕色固体，其被使用而无需进一步提纯。

MS(ESI)m/z＝281(MH⁺).

步骤7：3-溴-8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

在室温在DMF(3ml)中搅拌8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(75mg，0.2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(43mg，0.24mmol)的混合物12小时。混合物用EtOAc(10ml)稀释，用水(10ml)、1M硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。滤液被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到3-溴-8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(60％)，褐色固体。

MS(ESI)m/z＝361(MH⁺).

步骤8：3-溴-8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物645)

使用上述酸的标准HATU耦合来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.39(d，6H，J＝6.9Hz)，3.66(m，1H)，4.63(d，2H，J＝6.6Hz)，6.95(m，1H)，7.03(m，1H)，7.37-7.59(m，5H)，7.79(m，2H)，8.34(m，1H)，8.95(t，1H，J＝6.3Hz)；

MS(ESI)m/z＝455(MH⁺).

实施例546

[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(化合物646)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.39(d，3H，J＝7.2Hz)，1.43(d，3H，J＝7.2Hz)，2.07(m，1H)，2.40(m，1H)，3.56(m，3H)，3.78(m，0.5H)，3.96(m，0.5H)，4.07(m，1H)，4.43(m，0.5H)，4.46(m，0.5H)，7.09(m，1H)，7.21(m，2H)，7.39(m，3H)，7.49(m，2H)，7.70(m，2H)，8.36(d，1H，J＝1.8Hz)，8.78(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝428(MH⁺).

实施例547

(3-溴-8-异丙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物647)

使用标准HATU耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1.39(d，3H，J＝7.2Hz)，1.43(d，3H，J＝7.2Hz)，2.10(m，1H)，2.31(m，1H)，3.34-3.60(m，3H)，3.79(m，1H)，3.90(m，0.5H)，4.07(m，1H)，4.26(m，0.5H)，7.06(m，1H)，7.24(m，2H)，7.38(m，2H)，7.49(m，3H)，7.77(m，2H)，8.37(m，1H)；

MS(ESI)m/z＝508(MH⁺).

实施例548

3-氯-6-嘧啶-5-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物648)

使用类似于实施例521(化合物621)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.65(d，2H，J＝6.3Hz)，6.95(dd，1H，J＝3.6，5.4Hz)，7.02(m，1H)，7.36(d，1H，J＝5.1Hz)，8.36(s，1H)，8.95(t，1H，J＝6.6Hz)，9.12(s，1H)，9.26(s，1H)，9.31(s，2H)，；MS 455(MH⁺).

实施例549

3-氯-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(化合物649)

使用类似于实施例521(化合物621)的程序来制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ0.82(d，6H，J＝6.6Hz)，2.09(m，1H)，3.88(d，2H，J＝6.9Hz)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，6.90(d，1H，J＝3.3Hz)，6.98(m，1H)，7.33(d，1H，J＝4.8Hz)，8.12(s，2H)，8.15(s，2H)，8.48(s，2H)，8.78(s，2H)，8.79(t，1H，J＝6.6Hz)；MS 483(MH⁺).

实施例550

2-[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺(化合物650)

步骤1：(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸乙酯

(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸乙酯是通过5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和4-氯-3-氧-丁酸乙基(酯)反应制备的。

MS(ESI)m/z＝352(MH⁺).

步骤2：(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸

使用氢氧化锂皂化(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸乙酯而得到(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸。

MS(ESI)m/z＝324(MH⁺).

步骤3：(6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸

使用上述酸的标准Suzuki反应来制备。

MS(ESI)m/z＝311(MH⁺).

步骤4：2-[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺

使用上述酸的标准HATU耦合。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.62(s，2H)，4.39(d，1H，J＝6.0Hz)，6.87(m，1H)，6.93(m，1H)，6.97(m，1H)，7.32(m，1H)，7.75(m，1H)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H)，8.33(s，1H)，8.64(m，1H)，9.07(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝406(MH⁺).

实施例551

2-(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(ethanone)(化合物651)

使用(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸的标准HATU耦合制备。

MS(ESI)m/z＝471(MH⁺).

实施例552

1-[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-[6-(呋喃-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙酮(化合物652)

使用2-(6-溴-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(ethanone)(化合物651)和3-呋喃硼酸的Suzuki耦合制备。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.00(m，1H)，2.24(m，1H)，3.22(m，2H)，3.55(m，2H)，3.81(m，2.5H)，4.10(m，0.5H)，6.98(m，2H)，7.08(m，2H)，7.33(m，1H)，7.76(m，1H)，7.88(m，2H)，8.33(s，1H)，9.05(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝459(MH⁺).

实施例553

6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物653)

步骤1：6-溴-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

在DMF(1.25ml)中在50℃加热5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(150mg，0.622mmol)、和2-溴-1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙-1-酮(248mg，0.934mmol)的混合物1天。然后在70℃加热混合物15小时。冷却后，将混合物倒入冰-水(20mL)而得到橙色固体，其从DCM/EtOAc中结晶而得到产物(72mg)，橙色针状体。通过硅胶色谱法[n-hex/EtOAc(4∶1v/v)]提纯残余物而得到6-溴-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，白色固体(56mg)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.50-7.56(m，3H)，7.62(s，1H)，7.98-8.04(m，3H)，8.63(s，1H)，9.25(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)；

MS(ESI)m/z＝409.9(MH⁺).

步骤2：6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物653)

在K₃PO₄水溶液(1M，0.5mL)和1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)中在130℃在标准微波条件下加热6-溴-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(40mg，0.098mmol)、2-呋喃硼酸(bomoic acid)(32.9mg，0.294mmol)、Pd(PPH₃)4(5.7mg，0.005mmol)的混合物10min。冷却后，混合物用EtOAc(30ml)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。产物从DCM/EtOAc中结晶而得到6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(19.7mg)，白色针状体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.68(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.27(d，1H，J＝2.9Hz)，7.51-7.55(m，3H)，7.59(s，1H)，7.87(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，8.00-8.04(m，2H)，8.18(brs，1H)，8.73(s，1H)，9.23(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝396.1(MH⁺).

实施例554

6-呋喃-3-基-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物654)

使用与实施例553(化合物653)中的相似方法，使用3-呋喃硼酸制备6-呋喃-3-基-2-(3-苯基-异噁唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.06(dd，1H，J＝0.8，2Hz)，7.50-7.55(m，3H)，7.56(s，1H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，7.99-8.03(m，2H)，8.13(brs，1H)，8.45(s，1H)，8.61(s，1H)，9.18(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝396.1(MH⁺).

实施例555

3-氯-6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物655)

在DMF(1.5mL)中搅拌3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(100mg，0.302mmol)、N′-羟基苯亚胺基甲胺(carboximidamide)(49.4mg，0.363mmol)、HATU(138mg，0.363mmol)、N，N-二异丙基乙胺(158μL，0.907mmol)的混合物。在30min后，混合物用EtOAc(25mL)稀释，用HCl(1N，10mL)、饱和NaHCO₃水溶液(10ml)、然后盐水(10ml)洗涤。有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到薄膜，其被溶解在DMF(6mL)中，在微波条件下在150℃加热10min。冷却后，混合物用EtOAc(60ml)稀释，用水(30ml)、然后盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗产物[DCM/n-hex/EtOAc(3∶3∶0.2v/v)]而得到3-氯-6-呋喃-2-基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22.6mg)，白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ6.72(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，7.45(d，1H，J＝3.5Hz)，7.58-7.68(m，3H)，7.91(d，1H，J＝1.8Hz)，8.11-8.16(m，2H)，8.35(s，1H)，8.80(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝431(MH⁺).

实施例556

2-(3-苄基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物656)

使用与实施例555(化合物655)中的相似方法，通过用N′-羟基-2-苯基亚胺基乙胺(ethanimidamide)代替N′-羟基苯亚胺基甲胺(carboximidamide)，制备2-(3-苄基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3-氯-6-呋喃-2-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ4.24(s，2H)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.26-7.36(m，5H)，7.43(d，1H，J＝3.2Hz)，7.89(d，1H，J＝1.2Hz)，8.32(brs，1H)，8.75(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝445(MH⁺).

实施例557

3-氯-6-呋喃-2-基-2-(3-苯氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物657)

使用与实施例555(化合物655)中的相似方法，通过用N′-羟基-2-苯氧基亚胺基乙胺(ethanimidamide)代替N′-羟基苯亚胺基甲胺(carboximidamide)，制备3-氯-6-呋喃-2-基-2-(3-苯氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ5.41(s，2H)，6.97-7.03(m，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，7.84(t，1H，J＝1.8Hz)，8.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.90(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝461(MH⁺).

实施例558

1-[1-(3-氯-6-呋喃-3-基-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-3-乙基-脲(化合物658)

通过与实施例391中使用的相同的方法，使用合适的氨基甲酰氯或异氰酸酯来制备。白色固体(10mgs，23％).

MS(ESI)m/z＝456.0(MH⁺).

实施例559

3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[3-碘-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(化合物659)

将HOAT(1.19g，8.77mmol)和EDC(1.68g，8.77mmol)一起添加到N，N′-二异丙基乙胺(4mL)、3-碘-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(化合物484，2.31g，5.48mmol)、和3-(3-氟-苯基)-吡咯烷(1.10g，5.48mmol)/DMF(27mL)的搅拌的溶液中。在室温下搅拌反应过夜并随后添加水。所得的沉淀物被过滤并且依次用H₂O和二乙醚洗涤。然后在硅胶上色谱分离样品，用甲醇/二氯甲烷洗脱，获得3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[3-碘-6-(1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-甲酮(1.43g，46％)，白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ2.07(t，1H，J＝10.5Hz)，2.27-2.36(m，1H)，3.43-4.07(m，4H)，4.15(dd，1H，J＝7.3，11.1Hz)，7.03-7.25(m，4H)，7.32-7.43(m，2H)，8.15(d，1H，J＝7.6Hz)，8.69(d，1H，J＝5.3Hz)，13.17(s，1H)；

MS(ESI)m/z＝570.0(MH⁺).

生物学实施例

实施例1.抗丙型肝炎活性

化合物可通过抑制HCV聚合酶，通过抑制复制循环中所需要的其它酶，或者通过其它途径表现出抗丙型肝炎活性。许多分析已经出版来评定这些活性。评定HCV病毒在培养基中总增加量的一般方法公开于授予Miles等的美国专利5,738,985。体外分析已报道于Ferrari等Jnl.of Vir.，73：1649-1654，1999；Ishii等，Hepatology，29：1227-1235，1999；Lohmann等，Jnl of Bio.Chem.，274：10807-10815，1999；和Yamashita等，Jnl.of Bio.Chem.，273：15479-15486，1998.。

实施例2.复制子分析

用细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)筛选抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶的化合物。将ET细胞系用携带(harboring)I₃₈₉luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA转录物稳定转染；复制子具有萤火虫荧光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和包含细胞培养适应性突变(E1202G；T1280I；K1846T)的EMCV-IRES驱动的NS3-5B多蛋白(Krieger等，2001和未公开的)。使ET细胞在DMEM(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)中生长，DMEM补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(100IU/mL)/链霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素”)。它们全都可购自Life Technologies(Bethesda，MD)。将细胞以0.5-1.0×10⁴个细胞/孔接种在96孔板中，培养24小时，然后加入测试化合物。将化合物加入细胞内达到终浓度为0.1nM-50μM，以及终DMSO(二甲基亚砜)浓度为0.5％。48-72小时后通过加入溶解(lysis)缓冲液和底物(目录号Glo-lysisbuffer E2661和Bright-Glo荧光素酶系统E2620Promega，Madison，WI)测量荧光素酶活性。在分析期间，细胞不应太融合(confluent)。将复制的抑制百分数相对无化合物对照作图。在相同条件下，用细胞增殖剂WST-1(Roche，Germany)测定化合物的细胞毒性。选择有抗病毒活性但无明显细胞毒性的化合物测定EC₅₀和TC₅₀。对于这些测定，使用每种化合物的10个点、2倍连续稀释，这跨越了1000倍的浓度范围。通过将在各自浓度下的抑制％拟合为以下公式，计算EC₅₀和类似的TC₅₀值：

抑制％＝100％/[(EC₅₀/[I])^b+1]

其中b是Hill′s系数。

在特定浓度，例如10μM，的抑制％值还可源自于上式。

在一些方面中，当测试时，式(I)的化合物会显示出至少80％在10μM的抑制％。在其它方面，抑制％为至少50％，在10μM。在其它方面，抑制％为至少10％，在10μM。

当测试时，表1、2和3的某些化合物发现具有表4中所列的抑制％值。

表4

化合物编号	在10μM的抑制％
化合物编号	在10μM的抑制％	102	81.0
103	54.7	102	81.0
103	54.7	104	44.0
105	58.2	104	44.0
105	58.2	106	60.8
107	82.4	106	60.8
107	82.4	108	52.2
110	35.9	108	52.2
110	35.9	111	64.2
112	74.2	111	64.2
112	74.2	113	77.3
114	37.9	113	77.3
114	37.9	115	55.3
117	25.8	115	55.3
117	25.8	119	71.5
120	66.6	119	71.5
120	66.6	121	73.9
122	94.3	121	73.9
122	94.3	123	46.1
124	54.3	123	46.1
124	54.3	125	48.0
128	65.2	125	48.0

化合物编号	在10μM的抑制％
化合物编号	在10μM的抑制％	129	43.0
130	32.3	129	43.0
130	32.3	131	49.2
133	99.8	131	49.2
133	99.8	137	63.0
138	92.1	137	63.0
138	92.1	139	97.9
145	49.8	139	97.9
145	49.8	146	35.1
147	26.8	146	35.1
147	26.8	148	27.7
150	43.5	148	27.7
150	43.5	152	92.5
154	58.8	152	92.5
154	58.8	156	89.3
157	97.8	156	89.3
157	97.8	158	88.5
159	94.8	158	88.5
159	94.8	160	97.3
162	44.2	160	97.3
162	44.2	163	95.4
164	70.1	163	95.4

化合物编号	在10μM的抑制％
化合物编号	在10μM的抑制％	166	49.1
169	50.3	166	49.1
169	50.3	170	58.0
171	99.4	170	58.0

172	100.0
172	100.0	173	95.2
174	85.7	173	95.2
174	85.7	175	99.4
176	96.8	175	99.4
176	96.8	177	93.2
178	75.2	177	93.2
178	75.2	179	37.5
180	20.4	179	37.5
180	20.4	181	48.2
182	80.8	181	48.2
182	80.8	184	84.4
185	95.7	184	84.4
185	95.7	186	96.0
187	34.2	186	96.0
187	34.2	188	80.5

172	100.0
172	100.0	189	97.3
190	68.1	189	97.3
190	68.1	191	2.3
192	73.9	191	2.3
192	73.9	193	82.3
194	89.5	193	82.3
194	89.5	196	94.0
197	90.6	196	94.0
197	90.6	198	83.2
199	41.0	198	83.2
199	41.0	200	91.6
201	72.4	200	91.6
201	72.4	202	78.1
203	47.5	202	78.1
203	47.5	204	31.7
207	85.7	204	31.7
207	85.7	208	88.5
209	83.4	208	88.5
209	83.4	211	51.8
212	56.7	211	51.8
212	56.7	213	2.7
214	49.0	213	2.7

172	100.0
172	100.0	215	49.0
216	60.3	215	49.0
216	60.3	217	38.8
218	63.5	217	38.8
218	63.5	219	25.4
221	73.6	219	25.4
221	73.6	222	66.1
224	98.7	222	66.1
224	98.7	225	39.8
226	98.8	225	39.8
226	98.8	227	49.2
230	53.4	227	49.2
230	53.4	232	56.6
233	90.6	232	56.6
233	90.6	234	81.8
235	96.6	234	81.8
235	96.6	236	49.0
238	86.9	236	49.0
238	86.9	239	53.0
240	33.4	239	53.0
240	33.4	241	100.0
242	93.0	241	100.0

172	100.0
172	100.0	243	86.2
245	63.9	243	86.2
245	63.9	248	45.8
249	81.4	248	45.8
249	81.4	250	92.0
251	93.4	250	92.0
251	93.4	252	84.8
253	98.0	252	84.8
253	98.0	254	46.9
255	76.6	254	46.9
255	76.6	256	92.0
257	92.2	256	92.0
257	92.2	258	91.0
259	99.4	258	91.0
259	99.4	260	96.0
261	87.9	260	96.0
261	87.9	262	97.3
263	60.3	262	97.3
263	60.3	268	40.2
275	97.8	268	40.2
275	97.8	276	74.0

277	71.7
277	71.7	279	95.8
280	83.9	279	95.8
280	83.9	281	69.3
282	97.6	281	69.3
282	97.6	283	87.5
284	98.8	283	87.5
284	98.8	285	71.8
286	57.9	285	71.8
286	57.9	287	52.3
288	85.0	287	52.3
288	85.0	289	30.3
290	93.9	289	30.3
290	93.9	293	87.2
294	41.5	293	87.2
294	41.5	297	29.3
299	97.6	297	29.3
299	97.6	300	76.9
301	79.9	300	76.9
301	79.9	302	69.5
303	39.7	302	69.5
303	39.7	305	59.5
306	62.5	305	59.5

277	71.7
277	71.7	307	33.5
308	88.2	307	33.5
308	88.2	309	1.8
311	83.2	309	1.8
311	83.2	312	76.2
314	49.6	312	76.2
314	49.6	316	89.2
317	94.6	316	89.2
317	94.6	318	62.4
319	58.8	318	62.4
319	58.8	320	0.6
321	78.2	320	0.6
321	78.2	322	78.7
323	54.6	322	78.7
323	54.6	324	34.6
326	66.7	324	34.6
326	66.7	327	95.4
328	72.5	327	95.4
328	72.5	329	97.6
330	34.4	329	97.6
330	34.4	331	53.3
332	37.7	331	53.3

277	71.7
277	71.7	333	98.9
334	96.1	333	98.9
334	96.1	335	76.3
336	73.2	335	76.3
336	73.2	337	97.7
338	49.3	337	97.7
338	49.3	339	63.0
340	65.6	339	63.0
340	65.6	341	83.6
347	0.1	341	83.6
347	0.1	348	0.1
351	52.1	348	0.1
351	52.1	352	49.8
353	3.5	352	49.8
353	3.5	354	97.8
356	32.5	354	97.8
356	32.5	358	77.3
359	100.0	358	77.3
359	100.0	360	85.2
362	86.9	360	85.2
362	86.9	363	12.6
364	5.3	363	12.6

277	71.7
277	71.7	365	4.4
367	96.2	365	4.4
367	96.2	368	92.2
369	88.0	368	92.2
369	88.0	370	80.4
371	78.6	370	80.4
371	78.6	374	28.6
375	35.4	374	28.6
375	35.4	376	98.8
377	94.2	376	98.8
377	94.2	378	86.4
379	80.8	378	86.4
379	80.8	380	20.2
381	37.9	380	20.2
381	37.9	382	65.4

388	97.2
388	97.2	389	45.3
390	95.8	389	45.3
390	95.8	391	99.9
393	0.5	391	99.9

388	97.2
388	97.2	395	90.4
396	94.2	395	90.4
396	94.2	397	21.9
398	86.9	397	21.9
398	86.9	399	37.7
402	94.9	399	37.7
402	94.9	403	88.9
404	83.9	403	88.9
404	83.9	405	90.0
406	82.5	405	90.0
406	82.5	407	88.0
409	46.6	407	88.0
409	46.6	410	99.1
411	74.8	410	99.1
411	74.8	412	85.0
413	82.8	412	85.0
413	82.8	414	76.3
415	92.6	414	76.3
415	92.6	416	58.0
417	96.5	416	58.0

388	97.2
388	97.2	420	93.6
422	99.8	420	93.6
422	99.8	423	99.8
424	99.7	423	99.8
424	99.7	425	99.3
426	98.2	425	99.3
426	98.2	427	99.1
428	99.9	427	99.1
428	99.9	429	98.0
430	99.4	429	98.0
430	99.4	431	95.1
432	96.5	431	95.1
432	96.5	433	99.2
434	99.8	433	99.2
434	99.8	435	98.8
436	98.0	435	98.8
436	98.0	437	96.9
438	97.8	437	96.9
438	97.8	439	99.2
440	98.9	439	99.2

388	97.2
388	97.2	441	97.6
442	99.5	441	97.6
442	99.5	443	99.3
444	98.0	443	99.3
444	98.0	445	93.9
446	95.8	445	93.9
446	95.8	447	92.8
448	99.2	447	92.8
448	99.2	449	97.4
450	82.5	449	97.4
450	82.5	451	73.5
452	87.6	451	73.5
452	87.6	453	97.6
454	96.1	453	97.6
454	96.1	456	79.3
458	64.6	456	79.3
458	64.6	459	25.5
460	88.0	459	25.5
460	88.0	461	94.3
462	86.5	461	94.3

388	97.2
388	97.2	463	80.6
464	93.7	463	80.6
464	93.7	465	97.9
466	90.4	465	97.9
466	90.4	468	93.9
472	86.6	468	93.9
472	86.6	474	0.7
475	93.0	474	0.7
475	93.0	476	72.0
477	97.6	476	72.0
477	97.6	478	4.9
480	47.7	478	4.9
480	47.7	483	99.9

485	58.9
485	58.9	486	65.8
487	94.2	486	65.8
487	94.2	488	60.2
489	33.0	488	60.2
489	33.0	491	92.4
492	97.4	491	92.4

485	58.9
485	58.9	493	91.4
494	88.5	493	91.4
494	88.5	495	94.2
496	94.3	495	94.2
496	94.3	497	97.8
498	95.0	497	97.8
498	95.0	499	93.4
500	98.0	499	93.4
500	98.0	504	98.9
510	24.0	504	98.9
510	24.0	511	98.6
514	6.6	511	98.6
514	6.6	518	99.6
519	84.7	518	99.6
519	84.7	521	72.8
522	88.6	521	72.8
522	88.6	523	10.2
523	85.6	523	10.2
523	85.6	524	91.0
525	23.4	524	91.0
525	23.4	528	79.1
529	78.9	528	79.1

485	58.9
485	58.9	530	80.3
531	79.3	530	80.3
531	79.3	532	79.1
533	23.4	532	79.1
533	23.4	534	77.6
535	86.6	534	77.6
535	86.6	536	95.8
537	61.0	536	95.8
537	61.0	538	78.3
539	78.9	538	78.3
539	78.9	540	98.6
541	89.7	540	98.6
541	89.7	542	72.4
543	91.2	542	72.4
543	91.2	544	75.4
545	70.2	544	75.4
545	70.2	546	64.5
547	94.7	546	64.5
547	94.7	548	91.2
549	94.3	548	91.2
549	94.3	550	64.8
551	38.5	550	64.8

485	58.9
485	58.9	552	6.0
553	43.6	552	6.0
553	43.6	554	97.4
555	95.5	554	97.4
555	95.5	556	99.5
557	93.0	556	99.5
557	93.0	558	89.3
559	99.1	558	89.3
559	99.1	560	80.9
561	89.1	560	80.9
561	89.1	562	13.4
563	97.4	562	13.4
563	97.4	564	99.0
565	98.0	564	99.0
565	98.0	566	99.4
567	81.3	566	99.4
567	81.3	568	98.8
569	85.3	568	98.8
569	85.3	570	89.1
571	97.8	570	89.1
571	97.8	572	98.2
573	91.2	572	98.2

485	58.9
485	58.9	574	79.1
575	94.3	574	79.1
575	94.3	576	82.6
577	71.2	576	82.6
577	71.2	578	97.2

579	97.6
579	97.6	581	98.2
582	91.2	581	98.2
582	91.2	583	67.9
584	72.5	583	67.9
584	72.5	585	93.2
586	86.0	585	93.2
586	86.0	587	76.9
588	84.5	587	76.9
588	84.5	589	76.0
590	93.9	589	76.0
590	93.9	591	96.9
592	97.1	591	96.9
592	97.1	593	89.5

579	97.6
579	97.6	594	88.5
595	77.2	594	88.5
595	77.2	596	75.6
597	38.7	596	75.6
597	38.7	598	95.9
599	91.1	598	95.9
599	91.1	600	76.0
601	98.3	600	76.0
601	98.3	602	90.5
603	65.8	602	90.5
603	65.8	604	74.1
605	3.1	604	74.1
605	3.1	606	87.9
607	92.2	606	87.9
607	92.2	608	62.7
609	94.1	608	62.7
609	94.1	610	68.7
611	92.4	610	68.7
611	92.4	612	59.3
613	99.4	612	59.3

579	97.6
579	97.6	614	89.7
616	64.9	614	89.7
616	64.9	617	95.0
618	95.9	617	95.0
618	95.9	619	44.0
620	69.0	619	44.0
620	69.0	624	63.9
625	59.8	624	63.9
625	59.8	629	73.3
633	90.2	629	73.3
633	90.2	634	86.4
635	95.9	634	86.4
635	95.9	637	60.8
638	98.5	637	60.8
638	98.5	639	71.9
640	88.1	639	71.9
640	88.1	641	80.9
642	73.8	641	80.9
642	73.8	643	74.5
644	59.6	643	74.5

579	97.6
579	97.6	645	87.1
646	42.4	645	87.1
646	42.4	647	58.6
649	62.7	647	58.6
649	62.7	650	65.7
652	82.1	650	65.7
652	82.1	654	20.4
656	34.1	654	20.4
656	34.1	657	86.9
659	93.8	657	86.9

制剂实施例

以下是包含式(I)化合物的代表性药物制剂。

制剂实施例1

片剂制剂

将以下成分均匀混合并压成单一刻痕片。

成分每片量，mg

化合物 400

玉米淀粉 50

交联羧甲纤维素钠 25

乳糖 120

硬脂酸镁 5

制剂实施例2

胶囊制剂

将以下成分均匀混合并装入硬壳明胶胶囊内。

成分每胶囊量，mg

化合物 200

乳糖，喷雾干燥 148

硬脂酸镁 2

制剂实施例3

混悬液制剂

将以下成分混合以形成口服给药的混悬液。

成分量

化合物 1.0g

富马酸 0.5g

氯化钠 2.0g

对羟基苯甲酸甲酯 0.15g

对羟基苯甲酸丙酯 0.05g

砂糖 25.0g

山梨醇(70％溶液) 13.00g

VeegumK(VanderbiltCo.) 1.0g

调味剂 0.035mL

着色剂 0.5mg

蒸馏水足量至100mL

制剂实施例4

注射制剂

将以下成分混合以形成可注射制剂。

成分量

化合物 0.2mg-20mg

乙酸钠缓冲溶液，0.4M 2.0mL

HCl(1N)或NaOH(1N) 足量至合适的pH

水(蒸馏，无菌) 足量至20mL

制剂实施例5

栓剂制剂

通过将化合物与

(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，NewYork)混合制备总重量2.5g的栓剂，具有以下组成：

成分量

化合物 500mg

剩余重量

虽然已经展示和描述了一些实施方案，但是在不悖离本发明的精神和范围的情况下可以对其进行各种改变和替换。例如，对于权利要求构成的目的来说，不意图以下所述的权利要求以任何窄于其文字语言的方式进行理解，因此不意图来自说明书的示范性实施方案被曲解到权利要求中。因此，应将理解的是已经作为举例说明而非对权利要求范围的限制而描述了本发明。

Claims

1.至少一种化学实体，其选自式1的化合物：

式1

和其药用可接受的盐，其中

W¹选自CR¹和NR¹；

W³选自CR³和NR³；

W⁴选自CR⁴和N；

W⁶选自CR⁶和N；

W⁸选自C和N；

W⁹选自C和N；

R²选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴-NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁴选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴-NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴ -NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²

条件是

如果W¹是NR¹和W³是NR³，那么R³不存在；

如果W³是NR³和W¹是NR¹，那么R¹不存在；

W¹、W³、W⁸和W⁹中的至少一个是N；

W¹、W³、W⁴、W⁶、W⁸和W⁹中不多于4个是N；和

如果W¹是N，W⁴是N，和W⁶是CR⁶，那么W⁸不是N；

并且进一步条件是式1的化合物不是

2.权利要求1的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。

3.权利要求1的至少一种化学实体，其中式1的化合物选自以下化合物：

4.权利要求3的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。

5.权利要求1的至少一种化学实体，其中式1的化合物选自以下化合物：

6.权利要求5的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。

7.权利要求1的至少一种化学实体，其中式1的化合物选自以下化合物：

8.权利要求7的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。

9.权利要求1的至少一种化学实体，其中式1的化合物选自以下化合物：

10.权利要求9的至少一种化学实体，其中式1的化合物选自以下化合物：

11.权利要求10的至少一种化学实体，其中式1的化合物是

12.权利要求9至11中任一项的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。

13.权利要求1-12中任一项的至少一种化学实体，其中R²选自任选被取代的烷基，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹-NR¹¹C(O)OR¹³-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-C(O)OR¹³。

14.权利要求13的至少一种化学实体，其中R²是被-NR¹⁰R¹¹取代的低级烷基。

15.权利要求14的至少一种化学实体，其中R²是-CH₂-NR¹⁰R¹¹。

16.权利要求13的至少一种化学实体，其中R²是被-C(O)NR¹⁰R¹¹取代的低级烷基。

17.权利要求16的至少一种化学实体，其中R²是-CH₂-C(O)NR¹⁰R¹¹。

18.权利要求13的至少一种化学实体，其中R²是-C(O)NR¹⁰R¹¹。

19.权利要求14至18中任一项的至少一种化学实体，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S、S(O)、S(O)₂和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-NR¹⁰-，-NR¹¹SO₂-，-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-OH，-SH，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

20.权利要求19的至少一种化学实体，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S、S(O)、S(O)₂和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

21.权利要求19或20的至少一种化学实体，其中Y是键或选自-NR¹⁰-和-O-。

22.权利要求21的至少一种化学实体，其中Y是键或是-O-。

23.权利要求22的至少一种化学实体，其中Y是键。

24.权利要求19-23中任一项的至少一种化学实体，其中R³⁰选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。

25.权利要求24的至少一种化学实体，其中R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，吡唑-4-基，咪唑-4-基，和咪唑-2-基。

26.权利要求25的至少一种化学实体，其中R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，和呋喃-3-基。

27.权利要求19或20的至少一种化学实体，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，5，6-二氢吡啶-1(2H)-基，4，5-二氢-1H-吡唑-1-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，或氮杂环丁烷基环。

28.权利要求14-18中任一项的至少一种化学实体，其中R¹¹选自低级烷基和氢。

29.权利要求14-18或28中任一项的至少一种化学实体，其中R¹⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，和任选被取代的芳基。

30.权利要求29的至少一种化学实体，其中R¹⁰是-(CR¹⁷R¹⁸)nR¹⁹，其中R¹⁷和R¹⁸独立地选自氢，羧基，任选被取代的氨羰基，低级羧基酯，和低级烷基；n是0、1或2；和R¹⁹选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。

31.权利要求30的至少一种化学实体，其中R¹⁰是苄基，噻吩-2-基-乙基，噻吩-3-基-甲基，呋喃-2-基-甲基，和呋喃-3-基-甲基，其每个是任选被取代的。

32.权利要求1-12中任一项的至少一种化学实体，其中R²是任选被取代的杂芳基。

33.权利要求32的至少一种化学实体，其中R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个是任选被取代的。

34.权利要求33的至少一种化学实体，其中R²是异噁唑-5-基或[1，2，4]噁二唑-5-基，其每个任选地被选自任选被取代的芳基和任选被取代的烷基的基团取代。

35.权利要求1-34中任一项的至少一种化学实体，其中，如果存在的话，R³选自任选被取代的烷基和卤素。

36.权利要求35的至少一种化学实体，其中R³选自低级烷基和卤素。

37.权利要求36的至少一种化学实体，其中R³是卤素。

38.权利要求37的至少一种化学实体，其中R³选自氯和溴。

39.权利要求38的至少一种化学实体，其中R³是氯。

40.权利要求1-39中任一项的至少一种化学实体，其中R⁴选自氢，任选被取代的烷基，-NR¹¹SO₂R¹⁴，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹CO₂R¹³-S(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²。

41.权利要求40的至少一种化学实体，其中R⁴选自氢和任选被取代的低级烷基。

42.权利要求41的至少一种化学实体，其中R⁴是氢。

43.权利要求1-42中任一项的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基。

44.权利要求43的至少一种化学实体，其中R⁵选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。

45.权利要求44的至少一种化学实体，其中R⁵选自吡啶-3-基，吡唑-4-基，苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。

46.权利要求45的至少一种化学实体，其中R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。

47.权利要求1-46中任一项的至少一种化学实体，其中R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-OR¹⁵，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。

48.权利要求47的至少一种化学实体，其中R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。

49.权利要求48的至少一种化学实体，其中R¹¹是氢。

50.权利要求47-49中任一项的至少一种化学实体，其中R¹⁰选自任选被取代的烷基和任选地被取代的环烷基。

51.权利要求50的至少一种化学实体，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基环。

52.权利要求48的至少一种化学实体，其中R⁶选自氢，卤素，和任选被取代的烷基。

53.权利要求52的至少一种化学实体，其中R⁶选自氢和卤素。

54.权利要求53的至少一种化学实体，其中R⁶是氢。

55.权利要求1-54中任一项的至少一种化学实体，其中R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，-SO₂NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。

56.权利要求55的至少一种化学实体，其中R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，和-NR¹⁰R¹¹。

57.权利要求56的至少一种化学实体，其中R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。

58.权利要求57的至少一种化学实体，其中R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。

59.权利要求58的至少一种化学实体，其中R⁷选自任选被取代的低级烷氧基和任选被取代的低级烷基。

60.权利要求59的至少一种化学实体，其中R⁷是多卤化的低级烷氧基。

61.权利要求60的至少一种化学实体，其中R⁷选自三氟甲氧基和二氟氯甲氧基。

62.权利要求59的至少一种化学实体，其中R⁷是多卤化的低级烷基。

63.权利要求62的至少一种化学实体，其中R⁷是多卤化的甲基。

64.权利要求63的至少一种化学实体，其中R⁷选自三氟甲基和二氟氯甲基。

65.权利要求64的至少一种化学实体，其中R⁷是三氟甲基。

66.权利要求58的至少一种化学实体，其中R⁷是-NR¹⁰R¹¹。

67.权利要求66的至少一种化学实体，其中R¹¹是氢。

68.权利要求66或67的至少一种化学实体，其中R¹⁰是任选被取代的低级烷基。

69.权利要求1的至少一种化学实体，其中式1的化合物选自表1、表2和表3的化合物。

70.一种药物组合物，其包括药用可接受的稀释剂和治疗有效量的权利要求1-69中任一项的至少一种化学实体。

71.一种药物组合物，其包括药用可接受的稀释剂和治疗有效量的至少一种选自式1a的化合物的化学实体

式1a

和其药用可接受的盐，其中

W³选自CR³和NR³；

R³不存在或选自卤素，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴-NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁵选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴-NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的氨基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-OR¹⁵，-SR¹⁵，-S(O)R¹⁶，-S(O)₂R¹⁶，-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴-NR¹¹C(O)OR¹³，-NR¹¹C(O)R¹²，-C(NR¹¹)NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-CN，-NO₂，和-C(O)R¹²；

72.权利要求71的药物组合物，其中R²选自任选被取代的烷基，-NR¹¹S(O)₂R¹⁴，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)OR¹³-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-C(O)OR¹³。

73.权利要求72的药物组合物，其中R²是-C(O)NR¹⁰R¹¹。

74.权利要求73的药物组合物，其中R¹¹选自低级烷基和氢。

75.权利要求73或74的药物组合物，其中R¹⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，和任选被取代的芳基。

76.权利要求75的药物组合物，其中R¹⁰是-(CR¹⁷R¹⁸)nR¹⁹，其中R¹⁷和R¹⁸独立地选自氢，羧基，任选被取代的氨羰基，低级羧基酯，和低级烷基；n是0、1或2；和R¹⁹选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。

77.权利要求76的药物组合物，其中R¹⁰是苄基，噻吩-2-基-乙基，噻吩-3-基-甲基，呋喃-2-基-甲基，和呋喃-3-基-甲基，其每个是任选被取代的。

78.权利要求73的药物组合物，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基。

79.权利要求78的药物组合物，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成被取代的3至7元的含氮的杂环烷基，其任选地还包括一或两个另外的选自N、O、S、S(O)、S(O)₂和P(O)的杂原子，其中所述3至7元的含氮的杂环烷基被基团-Y-R³⁰取代并且任选地被第二基团R³¹取代，其中Y是键或选自-NR¹⁰-，-NR¹¹SO₂-，-O-，-S-，-C(O)NR¹⁰-，和-S(O)₂R¹⁰-；R³⁰选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；和R³¹选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的烷氧基，-OH，-SH，-NO₂，-NR¹⁰R¹¹，-C(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)OR¹³，-SO₂NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(S)NR¹⁰R¹¹，-NR¹¹C(O)NR¹⁰R¹¹，-CN，-NR¹¹SO₂R¹⁴，和-NR¹¹CO₂R¹³。

80.权利要求79的药物组合物，其中Y是键或选自-NR¹⁰-和-O-。

81.权利要求80的药物组合物，其中Y是键。

82.权利要求79-81中任一项的药物组合物，其中R³⁰选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。

83.权利要求82的药物组合物，其中R³⁰选自苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，和呋喃-3-基。

84.权利要求83的药物组合物，其中R³⁰是苯基。

85.权利要求71-84中任一项的药物组合物，其中R³是卤素。

86.权利要求85的药物组合物，其中R³选自氯和溴。

87.权利要求86的药物组合物，其中R³是氯。

88.权利要求71-87中任一项的药物组合物，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，和任选被取代的杂环烷基。

89.权利要求88的药物组合物，其中R⁵选自任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基。

90.权利要求89的药物组合物，其中R⁵选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。

91.权利要求90的药物组合物，其中R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个是任选被取代的。

92.权利要求91的药物组合物，其中R⁵选自苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，其每个任选地被一或两个选自低级烷基、卤素、吗啉基、三氟甲基和低级烷氧基的基团取代。

93.权利要求92的药物组合物，其中R⁵选自苯基，3-氟苯基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基。

94.权利要求71-93中任一项的药物组合物，其中R⁶选自氢，卤素，任选被取代的烷基，-S(O)NR¹⁰R¹¹，-C(O)R¹²，-NO₂，-C(O)NR¹⁰R¹¹，和-NR¹⁰R¹¹。

95.权利要求94的药物组合物，其中R¹¹是氢。

96.权利要求94或95的药物组合物，其中R¹⁰选自任选被取代的烷基和任选地被取代的环烷基。

97.权利要求94的药物组合物，其中R¹⁰和R¹¹与任何居间原子一起形成任选被取代的杂环烷基环。

98.权利要求94的药物组合物，其中R⁶选自氢，卤素，和任选被取代的烷基。

99.权利要求98的药物组合物，其中R⁶选自氢和卤素。

100.权利要求99的药物组合物，其中R⁶是氢。

101.权利要求71-100中任一项的药物组合物，其中R⁷选自卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，杂环烷基，任选被取代的芳基，和-NR¹⁰R¹¹。

102.权利要求101的药物组合物，其中R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。

103.权利要求102的药物组合物，其中R⁷选自任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基，和-NR¹⁰R¹¹。

104.权利要求103的药物组合物，其中R⁷选自任选被取代的低级烷氧基和任选被取代的低级烷基。

105.权利要求104的药物组合物，其中R⁷是多卤化的低级烷氧基。

106.权利要求105的药物组合物，其中R⁷选自三氟甲氧基和二氟氯甲氧基。

107.权利要求104的药物组合物，其中R⁷是多卤化的低级烷基。

108.权利要求107的药物组合物，其中R⁷是多卤化的甲基。

109.权利要求108的药物组合物，其中R⁷选自三氟甲基和二氟氯甲基。

110.权利要求109的药物组合物，其中R⁷是三氟甲基。

111.权利要求103的药物组合物，其中R⁷是-NR¹⁰R¹¹。

112.权利要求111的药物组合物，其中R¹¹是氢。

113.权利要求111或112的药物组合物，其中R¹⁰是任选被取代的低级烷基。

114.权利要求113的药物组合物，其中R¹⁰是甲基。

115.权利要求113的药物组合物，其中R¹⁰是2-羟乙基。

116.一种药物组合物，其包括药用可接受的稀释剂和治疗有效量的至少一种选自以下的化学实体：

和其药用可接受的盐。

117.一种用于治疗至少部分由病毒黄病毒科中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括将根据权利要求70-115中任一项的药物组合物给予已经诊断有所述病毒感染或者处于形成所述病毒感染风险的哺乳动物，前提是R¹和R³中的至少一个是卤素。

118.根据权利要求117的方法，其中所述病毒是丙型肝炎病毒。

119.权利要求118的方法，其结合以给予治疗有效量的一种或多种抗丙型肝炎病毒活性剂。

120.权利要求119的方法，其中所述抗丙型肝炎病毒活性剂是HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV入口、HCV组装、HCV出口、HCV复制酶、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。

121.权利要求120的方法，其中所述抗丙型肝炎病毒活性剂是干扰素。