KR101946499B1 - 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체 - Google Patents

바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체 Download PDF

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베르너 엠브레히츠
팀 휴고 마리아 욘커스
스테판 율리엔 라스트
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Abstract

본 발명은 피리미딘 유도체, 그 제조 방법, 약제학적 조성물 및 HBV 또는 HCV와 같은 바이러스 감염 치료에서의 그들의 사용에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS}
본 발명은 피리미딘 유도체, 그 제조 방법, 그 약제학적 조성물, 및 HBV 또는 HCV와 같은 바이러스 감염 치료에서의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 바이러스 감염, 면역 또는 염증 질환의 치료에서의 피리미딘 유도체의 사용에 관한 것으로, 톨-유사 수용체(toll-like-receptor; TLR)의 조절 또는 작용을 수반한다.
톨-유사 수용체는 세포외 루이신 풍부 도메인 및 보존 영역을 포함하는 세포질 확장을 특징으로 하는 1차 경막 단백질이다. 선천성 면역시스템은 특정 타입의 면역 세포의 세포 표면상에 발현된 이들 톨-유사 수용체들을 통해 병원체-관련 분자 패턴을 인식할 수 있다. 외래 병원체의 인식은 사이토킨의 생성 및 식세포상의 공-자극 분자의 상향 조절을 활성화한다. 이는 T 세포 행동의 조절을 이끈다.
대부분의 포유류 종은 10 내지 15개 타입의 톨-유사 수용체를 가진 것으로 추산된다. 13개의 TLR들(TLR1 내지 TLR13로 명명)이 인간 및 마우스에서 확인되었으며, 이들 다수의 등가 형태가 다른 포유류 종에서 발견되었다. 그러나 인간에서 발견된 특정 TLR의 등가물들이 모든 포유류에 존재하는 것은 아니다. 예를 들면, 인간에서 TLR10에 유사한 단백질을 코딩 하는 유전자는 마우스에 존재하지만, 레트로바이러스에 의해 과거 어떤 시점에서 손상된 것으로 보인다. 한편, 마우스는 TLR 11, 12, 및 13을 발현하나, 이들 중 어떤 것도 인간에서는 나타나지 않는다. 다른 포유류는 인간에서 발견되지 않는 TLR들을 발현할 수 있다. 다른 비-포유류 종은, 예컨대 타키푸구 복어에서 발견되는 TLR14에 의해 입증되는 바와 같이, 포유류와 다른 TLR들을 가질 수 있다. 이는 인간의 선천성 면역의 모델로서 실험 동물을 사용하는 과정을 복잡하게 할 수 있다.
톨-유사 수용체에 관한 자세한 리뷰는 하기 학술지 논문을 참조. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
WO 2006/117670에서의 퓨린 유도체, WO 98/01448 및 WO 99/28321에서의 아데닌 유도체 및 WO 2009/067081에서 피리미딘들과 같은 톨-유사 수용체에 활성을 나타내는 화합물이 이전에 기술된 바 있다.
그러나 선행 기술의 화합물에 비교하여 더 바람직한 선택성, 더 높은 역가, 더 높은 대사 안정성 및 개선된 안정성 프로파일을 갖는 신규한 톨-유사 수용체 조절제가 매우 필요하다.
C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 경우(Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82)와 같이, 특정 바이러스 감염의 치료에 있어서, 인터페론(IFNα) 주사를 정기적으로 투여할 수 있다. 경구 투여 가능한 소분자 IFN 유도제는 감소된 면역원성 및 투여 편리성의 잠재적 이점을 제공한다. 따라서, 신규한 IFN 유도제는 바이러스 감염 치료를 위한 잠재적으로 효과적인 새로운 클래스의 약물이다. 항바이러스 효과를 갖는 소분자 IFN 유도제의 문헌상 예는 De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565 참조.
IFNα는 또한 특정 타입의 암 치료에서 다른 약물과 조합하여 투여된다 (Eur. J. Cancer 46, 2849-57, and Cancer Res. 1992, 52, 1056). TLR 7/8 작용제는 또한 현저한 Th1 반응을 유도하는 능력 때문에 백신 애쥬번트로서 관심의 대상이다(Hum. Vaccines 2010, 6, 322-335; Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394).
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 용매화물 또는 다형이 제공된다:
Figure 112013094241716-pct00001
(I)
R1은 수소, 메틸, C1 - 2알킬, 사이클로프로필, 메톡시, 할로겐, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸이고,
R2는 C1 - 8알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, C3 - 7사이클로알킬, C4 - 7헤테로사이클, 방향족, 바이사이클릭 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1 - 6알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, 카복실산, 카복실 에스테르, 카복실 아미드, 헤테로사이클, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3는 C4 - 8알킬, C4 - 8알콕시, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐이며, 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다.
첫째 실시형태에서 본 발명은 R3가 부틸 또는 펜틸이며, R2 및 R1가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가적 실시형태에서 본 발명은 R3가 하이드록실로 치환된 C4 - 8알킬이며, R2 및 R1이 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 실시형태는 R3가 하이드록실로 치환된 C4 - 8알킬일 때, 하기 중 하나인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112013094241716-pct00002
나아가 본 발명은 R1이 수소 또는 -CH3 이며, R2 및 R3가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 실시형태에서 본 발명은 R2가 C1 - 3알킬, 하이드록실, 알콕시, 니트릴, 헤테로사이클 또는 에스테르로 치환된, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며, R1 및 R3가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 실시형태에서 본 발명은 R2가 C1 - 3알킬, 알콕시, 카복실 에스테르 또는 카복실 아미드로 더 치환되는 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된 C1 - 3알킬이고, R1 및 R3가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
나아가 본 발명은 R2가 C1 - 3알킬, 하이드록실, 알콕시, 니트릴, 헤테로사이클 또는 에스테르로 더 치환될 수 있는 하기 예 중 하나인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112013094241716-pct00003
나아가 본 발명은 R1이 수소 또는 -CH3 이며, R2 및 R3가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 실시형태에서 본 발명은 R2가 C1 - 3알킬, 하이드록실, 알콕시, 니트릴, 헤테로사이클 또는 에스테르로 치환된, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며, R1 및 R3가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 실시형태에서 본 발명은 R2가 C1 - 3알킬, 알콕시, 카복실 에스테르 또는 카복실 아미드로 더 치환되는 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된 C1 - 3알킬이고, R1 및 R3가 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
나아가 본 발명은 R2가 C1 - 3알킬, 하이드록실, 알콕시, 니트릴, 헤테로사이클 또는 에스테르로 더 치환될 수 있는 하기 예 중 하나인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112013094241716-pct00004
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112013094241716-pct00005
화학식 (I) 화합물 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 용매화물 또는 다형은 약제로서 특히 톨-유사 수용체(특히 TLR7 및/또는 TLR8) 활성 조절제로서의 활성을 갖는다.
추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형과 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형, 또는 상기 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물은 의약품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형, 또는 상기 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물이 따라서 TLR7 및/또는 TLR8의 조절이 관련되는 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것이다.
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다.
용어 "할로겐" 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 두 개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 알킬을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 두 개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 수의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 용어 "아릴"에 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다.
용어 "아릴"은 임의로 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 방향족 고리 구조는 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 특히, 상기 방향족 고리 구조는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다.
용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은 두개의 융합된 방향족 고리로 구성된 용어 ?틘?에 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다. 각 고리는 임의로 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 임의로 알킬기로 치환된 용어 "아릴" 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 임의로 알킬기로 치환된 용어 "헤테로아릴"에 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다.
용어 "알콕시"는 예를 들면 메톡시기 또는 에톡시기와 같은 산소에 단일 결합된 알킬(탄소 및 수소쇄)기를 지칭한다
헤테로사이클은 포화 또는 부분 포화된 분자를 지칭하며, 에틸옥사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 다른 사이클릭 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은 예를 들면 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 등을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 예를 들면, 티오모르폴린, 디옥소리닐 및 사이클릭 설폰을 포함한다.
헤테로아릴기는 성질상 방향족인 헤테로사이클릭기이다. 이들은 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭이다. 헤테로아릴기는 예를 들면, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리도닐, 피리딜, 피리다지닐 또는 피라지닐일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이들의 산부가염 및 염기염을 포함한다. 적당한 산부가염은 비-독성염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적당한 염기염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다.
용어 "다형"은 둘 이상의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 산물로 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예컨대 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명에서 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기술하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 모드, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 제형의 성질과 같은 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위그룹은 투여 목적에 대한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서 전신 투여 약물에 통상적으로 채용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 활성성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 합하고, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게 예를 들면, 경구, 직장 또는 경피 투여에 적합한 단일 제형으로 존재한다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조하는데 임의의 통상적인 약제학적 매질이 채용될 수 있으며, 현탁액, 시럽, 엘릭실, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 분말, 필, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 채용할 수 있다. 투여의 편의성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 대표하며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 채용된다. 또한 사용 직전 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 투과 증강제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하며, 임의로 피부에 유의한 유해효과를 일으키지 않는 적합한 임의의 성질의 첨가제를 부차적 비율로 조합할 수 있다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진하며/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예컨대 경피 패치, 스폿-온, 연고로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 또는 통기를 통해 이러한 방식으로 투여하기 위해 당업계에 사용되는 방법 및 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다.
투여 편의성 및 용량 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화 하는 것이 특히 유리하다. 본 발명에서 단위 제형은 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 산출하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 단위를 포함하는, 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위들을 지칭한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할선이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 필, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등 및 이들의 분리된 배수들이다.
감염 질환의 치료분야의 당업자는 후술하는 검사 결과로부터 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로 유효 일일량은 0.01 mg/체중 kg 내지 50　mg/체중 kg, 더 바람직하게 0.1 mg/체중 kg 내지 10 mg/체중 kg으로 사료된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적합한 간격으로 둘, 셋, 넷 이상의 하위-용량으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 상기 하위-용량은 예컨대 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200　mg의 활성성분을 포함하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
정확한 용량과 투여빈도는 당업자에 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 심각도, 특정 환자의 나이, 체중 및 일반적인 신체적 상태 및 각자가 복용하고 있는 다른 약물에 좌우된다. 나아가, 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 의존하여 유효량이 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다. 전술한 유효량 범위는 단지 가이드라인이며 본 발명의 범위나 사용을 임의의 범위로 제한하지 않는다.
화합물의 제조.
R1 이 수소 원자인 화학식 (I) 화합물은 반응식 1에 따라 제조된다.
Figure 112013094241716-pct00006
[반응식 1] :
반응식 1에서 타입 A 화합물은 하기 방법 중 어느 하나에 의해 제조된다:
(i) 헤테로사이클릭 알콜을 할로겐화 에스테르 및 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 또는 소듐 하이드라이드와 같은 적당한 염기와 함께 반응. 예가 반응식 2a에 도시됨.
(ii) 알콜, 또는 2-하이드록시 에틸 아세테이트와 같은 하이드록시 에스테르를 소듐 하이드라이드와 같은 적합한 염기를 사용하여 알킬 할라이드와 반응. 예가 반응식 2b 에 도시됨.
Figure 112013094241716-pct00007
[반응식 2a]
Figure 112013094241716-pct00008
[반응식 2b]
R1 이 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 또는 알콕시이고 R2 가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에서와 같이 제조된다. 베타케토에스테르(E)는 2-클로로-베타-케토에스테르 중간체(F)를 제공하기 위하여, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소화될 수 있다. 페놀 또는 헤테로-방향족 알콜(R2OH)은 등몰 비율의 수성 소듐 하이드록사이드와 결합된다. 이후 용매는 감압하에 제거되고 페놀 또는 R2의 헤테로방향족 알콜염이 수득된다. 이 염을 문헌 공정에 따라 2-클로로-β-케토에스테르 중간체(F)와 결합하여 중간체 G를 얻는다. 이후 중간체 G는 염기와 함께 또는 염기 없이 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 내에서 구아니딘 카보네이트와 결합시킨다. 이후 중간체 H는 인 옥시클로라이드와 함께 반응하여 클로로피리미딘 중간체(J)를 형성한다. 이후 과량의 아민과 임의의 과량의 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에, 상승된 온도에서 가열(J)하여 산물이 형성된다. 이는 당업자에 공지된 방법을 사용한 일반적인 반응식이며, 예를 들면 Organic Syntheses volume 33, p.43 (1953)를 참조한다.
Figure 112013094241716-pct00009
[반응식 3]
Figure 112013094241716-pct00010
[반응식 4] :
R1이 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 또는 알콕시이며, R2가 방향족 또는 지방족인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 이 반응식는 반응식 3에 보인 바와 같이 아실 클로라이드가 에스테르 중간체 A (반응식 1)과 반응하여 중간체(G)를 형성하는 가교된-클라이센 반응으로 시작한다. 반응식는 중간체 G로부터 반응식 3에 보인 바와 같이 동일한 경로를 따라 산물이 생성된다. 이는 당업자에 공지된 방법을 사용한 일반적인 반응식이며, 예를 들면 The Journal of American Chemical Society volume 127, page 2854 (2005)를 참조한다.
실험 섹션.
Figure 112013094241716-pct00011
무수 THF(2 L)내 에틸 글리콜레이트[623-50-7](250.00 g, 2.40 mol), NaH(105.65 g, 2.64 mol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)(88.70 g, 240.14 mmol) 혼합물에 벤질 브로마이드(451.80 g, 2.64 mol)를 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화, 수성 암모늄 클로라이드(1L)으로 퀀칭하고, 수층을 에틸 아세테이트(3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물(1 L)로 세척하고, 마그네슘 δ ppm 7.37-7.27 (m, 5H); 4.62 (s, 2H), 4.24-4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 1.29-1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 B-1의 제조 과정
Figure 112013094241716-pct00012
무수 THF(1.2 L)내 NaH(45.30 g, 1.13 mol) 교반 현탁액에 에틸 포르메이트(114.42 g, 1.54 mol)를 가하였다. 현탁액을 아이스 베스에서 냉각하고, 이후 무수 THF(300　mL) 내 화합물 A- 1(200 g, 1.03 mol)를 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 백색 혼합물을 0℃에서 실온으로 5 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 반응은 발열반응이었으며 황색으로 변하였다. 별도의 플라스크에서, 실온에서 무수 에탄올(750 mL)에 Na(28.41 g, 1.24 mol)을 조심스럽게 첨가하여 즉시 조제된 소듐 에톡사이드 용액으로 구아니딘 카보네이트[593-85-1](111.31 g, 0.618 mol)를 처리하였다. 1 시간 동안 교반 후 수득된 회백색 슬러리를 이후 상기 제조된 황색 용액에 첨가하였다. 생성된 엷은 황색 반응 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 제거한 후 조 잔류물을 물(1.5 L)에 용해하였다. 아세트산으로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 고체를 수거하여 물 및 에탄올로 광범위하게 세척하여 중간체 B-1(160 g)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm (s, 2 H), 6.33 (br. s., 2 H), 7.25 (s, 1　H), 7.29 - 7.42 (m, 5 H), 11.21 (br. s., 1 H)
중간체 C-1의 제조과정.
반응식:
Figure 112013094241716-pct00013
POCl 3 (900 mL )내 중간체 B-1(160 g, 0.74 mol) 현탁액을 5시간 동안 교반하면서 N2 하에서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에서 제거하고, 오일 잔류물을 30 분간 교반한 냉 포화 수성 NaHCO3(2 L)에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 분리하고 소금물(1 L)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하여 제거하고, 여액의 용매를 농축하여 중간체 C- 1(70 g)를 황색 고체로 수득하였다. 산물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 1의 제조과정.
Figure 112013094241716-pct00014
에탄올(1.4 L)내 C-1(70.00 g, 297.03 mmol) 현탁액에 n-부틸아민(217.24 g, 2.97 mol) 및 트리에틸아민(60.11 g, 594.05 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1(26 g)을 엷은 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 3.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 5 H)
Figure 112013094241716-pct00015
중간체 D-1의 제조.
마그네틱 교반 막대를 구비한 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 무수 아세트산(40 mL)내 1(1g, 3.67 mmol)을 넣었다. 황색 용액을 15 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하 제거하였다. 조산물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 최상의 분획들을 수거하고 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체 D- 1를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C19H24N4O3: 356.19; found 357[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.31 - 1.45 (m, 2 H), 1.50 - 1.67 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.44 (m, J=6.0 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.41 - 5.52 (m, 1 H), 7.43 (m, J=1.5 Hz, 5 H), 7.79 (s, 1 H)
중간체 D-2의 제조.
Figure 112013094241716-pct00016
방법 A. 마그네틱 교반 막대를 구비한 250 mL 삼각 플라스크에 중간체 D-1(1g) 및 에탄올(100 mL)을 넣었다. 플라스크를 질소로 분무한 후, 탄소상의 10% Pd(100 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 대기를 제거하고 수소로 치환하였다. 반응액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이종 혼합물을 팩킹된 셀라이트로 여과하고 여액의 용매를 감압 하에 제거하여 D-2를 정량적 수율로 수득하였다.
방법 B. 메탄올내 출발 물질 0.1 M 용액을 10% Pd/C 카트리지를 구비한 H-큐브에 30 바 압력의 수소 및 0.5 mL/분에서 흐르게 하였다. LC-MS는 완전히 전환되었음을 보여준다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 최상의 분획들을 얻고 용매를 감압하 제거하여 백색 고체, D-2을 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C12H18N4O3: 266.14; found 267[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.28 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 10.27 (br. s, 1 H)
중간체 D-3의 제조.
Figure 112013094241716-pct00017
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1(1 g, 3.67 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(7.5 g), 및 아세토니트릴(50 mL)을 넣었다. 황색 용액을 16 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 프리 팩킹된 80g 실리카 컬럼 및 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 254nm에서 자동수거하였다. 최상의 분획들을 모아 황색 오일, D-3을 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C25H36N4O5: 472.269; found 473[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.33 - 1.42 (m, 2 H), 1.46 (s, 18 H), 1.50 - 1.65 (m, 2 H), 3.35 - 3.51 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.31 - 5.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 5 H), 7.75 (s, 1 H)
중간체 D-4의 제조.
Figure 112013094241716-pct00018
중간체 D-4는 방법 A 또는 B를 사용하여 중간체 D-2 제조 과정에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C18H30N4O5: 382.222; found 383[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.39 (s, 18 H), 1.40 - 1.45 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
화합물 2의 제조.
Figure 112013094241716-pct00019
30 ml 바이알에 중간체 D-4(200 mg, 0.52 mmol), DMF(5　mL), 1-(3-브로모프로필)-4-메톡시벤젠(130 mg, 0.57 mmol) 및 세슘 카보네이트(508 mg, 1.56 mmol)를 넣었다. 반응액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 여액내 용매를 감압하 제거하고 조산물을 메탄올내에서 재구성하고 이에 HCl(이소프로판올내 6M)을 가한 후 반응액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 제거하고 조산물을 역상분리로 정제하여 2를 유리 염기로 수득하였다.
중간체 G-1의 제조.
Figure 112013094241716-pct00020
CH2Cl2(1 L) 내 A-1(60 g, 309 mmol, 1eq) 및 1-메틸이미다졸(30.4　g, 370 mmol, 1.2 eq) 교반 용액에 -45℃에서 N2 하에서 아세틸 클로라이드(24.3 g, 309 mmol, 1eq)를 가하였다. 20분 동안 교반한 후, TiCl4(210 g, 1.08　mol, 3.5 eq) 및 트리부틸아민(230 g, 1.24 mol, 4 eq)을 -45℃에서 N2 하에서 혼합물에 가하고, -45℃에서 N2 하에서 50 분간 계속 교반하였다. 완결한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일, G- 1를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.41 (s, 1 H), 4.58 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 5 H)
중간체 H-1의 제조.
Figure 112013094241716-pct00021
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 G-1(500 mg, 2.12 mmol), 에탄올(5mL), 및 구아니딘 카보네이트(200 mg, 2.22 mmol)를 넣었다. 바이알을 밀봉하고 120℃에서 4 시간 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물(25 mL)을 가하였다. 혼합물에 아세트산을 조심스럽게 가하여 pH가 5가 되게 하였다. 침전을 여과로 분리하여 백색 고체 H- 1를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.88 (s, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 6.38 (br. s., 2 H), 7.24 - 7.49 (m, 5 H), 11.16 (s, 1 H)
중간체 G-2의 제조.
Figure 112013094241716-pct00022
단계 1. 1L 둥근 바닥 플라스크에서 등몰의 페놀 및 소듐 하이드록사이드를 회전 증발기상에서 증발시켜 소듐 페놀레이트를 제조하였다. 톨루엔을 사용하여 물을 공비 제거하였다.
단계 2. 단계 1에서 제조한 소듐 페놀레이트(116 g, 1 mol) 및 톨루엔 (1 L)을 기계적 교반기, 부가 깔때기 및 건조 튜브와 환류 콘덴서를 장착한 2L 삼구 플라스크내에 위치시켰다. 현탁액을 가열환류한 후, 에틸 α-클로로아세토아세테이트(165 g, 1 mol)를 교반하면서 부가 깔때기를 통해 첨가하고 반응액은 4 시간 동안 계속 가열 환류하였다. 밝은 갈색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 물(2 x 500 mL)로 추출하고 건조시켰다(무수 황산 마그네슘). 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물은 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 H-2의 제조.
Figure 112013094241716-pct00023
마그네틱 교반 막대 및 환류 콘덴서를 구비한 100 mL 둥근 바닥 플라스크내에 중간체 G-2(1g, 4.5 mmol), 에탄올(50 mL) 및 구아니딘 카보네이트[593-85-1](203 mg, 2.25 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물(25 mL)을 가하였다. 혼합물에 아세트산을 조심스럽게 가하여 pH를 5가 되게 하였다. 침전을 여과로 분리하여 백색 고체, H-2를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 J-1의 제조.
Figure 112013094241716-pct00024
마그네틱 교반 막대 및 환류 콘덴서를 구비한 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 중간체 H-2(500 mg, 2.3 mmol) 및 POCl3(20　mL)를 넣었다. 현탁액을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조산물 갈색 오일, J- 1를 수득하였다. 추가적인 정제를 행하지 않았다. 화합물은 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3의 제조.
Figure 112013094241716-pct00025
마그네틱 교반 막대를 구비한 50 mL 밀봉 튜브 내에 중간체 J-1(150 mg, 0.64 mmol), n-부틸아민(70 mg, 0.96 mmol), 염기 알루미나(100 mg) 및 디옥산(10 mL)을 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 오일 베스내에 위치시키고, 반응액을 15 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용기를 실온으로 냉각하고 뚜껑을 조심스럽게 제거하였다. 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 부어 넣고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 5% 메탄올 구배를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 최상의 분획을 모아, 용매를 감압 하에 제거하여 3을 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C15H20N4O: 272.16; found 273 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.20 (dq, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 3.20 - 3.34 (m, 2 H), 4.74 (br. s., 2 H), 4.79 (br. s., 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H)
4의 제조
Figure 112013094241716-pct00026
단계 1.
20 mL 마이크로웨이브 바이알 내에 상업적으로 입수 가능한 2,4-디클로로-5-메톡시 피리미딘(300 mg, 1.68 mmol), 에탄올(5 mL) 및 n-부틸아민(0.166 mL, 1.68 mmol)을 넣었다. 바이알을 밀봉한 후 마이크로웨이브 내에서 10 분간 120℃에서 가열하였다. 완전히 전환되었음을 LC-MS이 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조산물을 그대로 단계 2에서 사용하였다.
단계 2.
단계 1에서의 화합물을 수성 암모니아(10 mL)와 함께 20 mL 압력 용기에 넣고, 여기에 암모늄 바이카보네이트(200 mg, 2.6　mmol), 및 CuO(24 mg, 0.17 mmol, 0.1eq)를 가하였다. 용기를 밀봉하고 혼합물을 교반하여 24 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 5mL 디클로로메탄:메탄올 9:1로 3회 추출하고 휘발성 물질들을 감압 하에서 제거하였다.　화합물을 디클로로메탄: 메탄올 9:1로 용리하며 실리카를 통해 여과하고 휘발성 물질들을 감압 하에서 제거하였다.　잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
LC/MS: Anal. Calcd. For C9H16N4O: 196.13; found 197[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H)
5의 제조.
Figure 112013094241716-pct00027
단계 1.
16 x 100 시험관 내에 중간체 D-2(180 mg, 0.66 mmol), DMF(5 mL), 프로필 아이오다이드(111 mg, 0.656 mmol) 및 세슘 카보네이트(320　mg, 0.98　mmol)을 넣었다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 최상 분획들을 모으고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다.
단계 2.
10 mL 마이크로웨이브 바이알 내에 상기 백색 고체(100 mg), 암모늄 하이드록사이드(1 mL) 및 에탄올(1 mL)을 넣었다. 바이알을 밀봉하고 교반하면서 10 분간 175℃로 가열하였다. LC-MS는 산물로 완전히 전환되었음을 보였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 최상 분획들을 모으고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 1 당량의 HCl(이소프로판올내 5 내지 6N HCl 사용)을 가하여 백색 고체, 5를 수득하였다.
LC/MS: Anal. Calcd. For C11H20N4O: 224.16; found 225[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.69 - 1.75 (m, 2 H), 3.40 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.46 (br. s., 2 H), 8.28 - 8.37 (m, 1 H)
AA -9 제조를 위한 합성 반응식
Figure 112013094241716-pct00028
중간체 AA -3의 합성
Figure 112013094241716-pct00029
THF(1 L) 내 발레르알데하이드(43 g, 500 mmol) 용액에 AA -2(200 g, 532 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 석유 에테르 내에 희석하고 여과하였다. 여액의 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 석유 에테르 내지 석유 에테르내 3% 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 크로마토그래피로 정제하여 AA -3(90 g)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.81-6.77 (m, 1H), 5.68-5.64 (td, J=1.2Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.406 (s, 9H), 1.38-1.26(m, 4H), 0.85-0.81(t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 AA -5의 합성
Figure 112013094241716-pct00030
n-부틸 리튬(290mL, 725mmol, 1.5eq.)을 THF(800 mL) 내 AA-4(165 g, 781 mmol) 교반 용액에 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후 THF (400 mL) 내 AA-3(90 g, 488.4 mmol)를 가하고 반응액을 2 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액로 퀀칭하고 실온으로 데웠다. 산물을 에틸 아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 유기상을 소금물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 내 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일, AA -5(132 g)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.36-7.16 (m, 10H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.43-3.39 (d, J=15.2Hz, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 7H), 0.83-0.79 (t, J=7.2Hz, 3H).
AA -6의 합성
Figure 112013094241716-pct00031
AA-5(130 g, 328 mmol)를 THF(1.5 L)에 녹이고 LAH(20 g, 526　mmol)를 소량으로 0℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 데웠다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 산물을 에틸 아세테이트 및 물 간으로 분배하였다. 유기상을 소금물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 고체를 여과로 제거하고 농축하여 조산물 AA -6(100 g)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.33-7.14 (m, 10H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.80-3.77 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.63-3.60 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.43-3.42 (m, 1 H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.65-1.28 (m, 10H), 0.89-0.81 (m, 3H).
AA -9의 합성
Figure 112013094241716-pct00032
메탄올(200 mL)내 AA-6(38 g, 116.75 mmol) 및 10% Pd/C 용액을 50 PSI 수소하 50℃에서 24 시간 동안 수소화 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발하여 조산물 AA - 7(17 g)를 얻었다.
조산물을 디클로로메탄(200 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(26.17 g, 259.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(84.7 g, 194.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물 간에 분배하였다. 유기상을 소금물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르내 20% 에틸 아세테이트를 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 AA-8(13 g)를 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.08-4.03 (br, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.20-2.90(br, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.42-1.17 (m, 15 H), 0.85-0.82(t, J=6.8Hz, 3H).
AA-8(42 g, 0.182 mol)를 디옥산(200 mL)에 녹이고 디옥산/HCl(4M, 200 mL)를 0℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하여 조산물을 수득하였다. 디클로로메탄/석유 에테르 혼합물(50 mL, 1:1, v/v)을 조산물에 가하고, 상등액을 따라내었다. 이 과정을 두 번 반복하여 오일, AA -9 (26.6 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 8.04 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.60-1.55(m, 2H), 1.33-1.26 (m, 4H), 0.90-0.87 (t, J=6.8Hz, 3H).
AA -10의 제조
Figure 112013094241716-pct00033
발레르알데하이드 대신 부티르알데하이드를 사용하여, AA-9의 제조에 따라 AA-10를 제조하였다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ ppm 8.07 (s, 3H), 4.85 ( br , 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.90-0.80 (t, J=6.8 Hz , 3H).
74의 제조
Figure 112013094241716-pct00034
단계 1. 3,4-디메톡시신남산(5 g, 24 mmol)을 THF(100　mL) 내에 녹였다. 라니 니켈을 이 용액에 N2 대기 하에 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기에 노출시키고 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 패킹한 카트리지 상에서 여과하고 여액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C11H14O4: 210.09; found 209[M-H]
Figure 112013094241716-pct00035
단계 2. 3-(3,4-디메톡시페닐)프로판산을 THF(100 mL) 내에 녹였다. 보란-디메틸 설파이드 복합체(디에틸 에테르내 2M, 20 mL, 40 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 천천히 가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 후, 실리카를 가하고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 상에서 정제하여 산물을 오일로 얻었다. 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C11H16O3: 196.11; found 195[M-H]
Figure 112013094241716-pct00036
단계 3. 3-(3,4- 디메톡시페닐 )프로판-1-올(3.8 g, 19.5 mmol ) 및 트리에틸아민 (3.8 mL , 27.3 mmol )을 아세토니트릴(15 mL)에 녹인 후 메탄설포닐 클로라이드(1.5 mL, 19.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다 . 휘발성 물질들을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 산물을 투명한 오일로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.58 - 2.64 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.19 (t, J =6.4 Hz , 2 H), 6.71 - 6.76 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H)
Figure 112013094241716-pct00037
단계 4. 아세톤(50 mL) 내 D-4(400 mg, 1 mmol), 세슘 카보네이트(511 mg, 1.6　mmol) 및 3-(3,4-디메톡시페닐)프로필 메탄설포네이트(430 mg, 1.6　mmol) 용액을 15 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 원심분리기 내에 넣고 상등액을 따라낸 후 증발 건조하였다. 잔류물을 헵탄부터 에틸 아세테이트까지의 구배를 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 모으고 용매를 감압 하에서 제거하여 D-5를 얻었다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C29H44N4O7: 560.32; found 561 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00038
단계 5. boc -보호된 화합물을 디클로로메탄(5 mL )에 녹이고 이소프로판올(3 mL)내 6M HCl 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다 . 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 에테르 (5 mL )를 가하고 형성된 침전물 74를 여과로 분리한 후 진공 오븐에서 15 시간 동안 건조하였다.
75의 제조
Figure 112013094241716-pct00039
단계 1. 중간체 B-2는 중간체 B-1의 제조에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 아세토니트릴(20 mL)내 B-2(1 g, 3.62 mmol) 및 DBU(5.4 mL, 36 mmol) 용액에 BOP(2.08 g, 4.71 mmol)를 가하고 투명하게 된 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. AA -9(910 mg, 5.43 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 2일 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카 상에서 정제하였다. 최상 분획들을 모으고 용매를 감압하에서 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄(2 mL)내에서 재구성한 후 디에틸에테르내 HCl을 가하여 HCl 염을 형성하였다. 침전물을 여과로 분리하고 진공 오븐에서 건조하여 화합물 75를 수득하였다.
76의 제조
Figure 112013094241716-pct00040
단계 1. C-1(2 g, 8.49 mmol), L-노르발리놀(1.75 g, 17 mmol) 및 디이소프로필에틸-아민(5.85 mL, 34 mmol)을 500 mL 테플론 코팅된 압력 용기내에서 아세토니트릴(200 mL)에 녹이고 15 시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 조산물을 디클로로메탄부터 디클로로메탄내 10% 메탄올까지의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최상 분획들을 모으고 용매를 감압하에서 제거하여 중간체 D-6를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C16H22N4O2: 302.17; found 303 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00041
단계 2. D-6(2 g, 6.61 mmol)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크내 무수 아세트산(100 mL)에서 4 시간 동안 가열 환류하였다. 휘발성 물질들을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일, D- 7를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C22H28N4O5: 428.21; found 429 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00042
단계 3. D-8은 중간체 D-2 제조 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C15H22N4O5: 338.16; found 339 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00043
단계 4. 중간체 D-9는 중간체 D-4로부터 실시예 75에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C15H22N4O5: 338.16; found 339 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00044
단계 5. D-9의 탈보호를 화합물 5의 단계 2에서 기술된 방법에 따라 수행하여 76을 수득하였다.
화합물 77의 제조
Figure 112013094241716-pct00045
단계 1. D-10를 실시예 5 제조방법에 따라 D-4에서 제조하였으며, 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 컬럼으로 정제하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C27H38N4O7: 530.27; found 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.92 - 3.95 (m, 3 H), 5.13 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.05 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H)
Figure 112013094241716-pct00046
단계 2. D-10(2.14 g, 3.91 mmol)를 무수 THF(250 mL)에 녹였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF내 1M, 5.87 mL, 5.87 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl(sat., aq.)를 반응 혼합물에 적가하고 침전된 염을 여과로 제거하고 THF로 세척하였다. 여액을 증발 건조하고 조산물 D-11은 그대로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C21H30N4O4: 402.23; found 403 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00047
단계 3. D-11(1.57 g, 3.91 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 녹이고 여기에 HCl(이소프로판올 내 6 M, 50 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 조산물을 디클로로메탄 내지 메탄올 내 10% 디클로로메탄 구배를 사용한 실리카 컬럼으로 정제하여 경시적으로 고화되는 오일로서 77을 수득하였다.
78의 제조
Figure 112013094241716-pct00048
단계 1. 무수 THF(4　mL) 내 D-4(0.5 g, 1.31 mmol), 3- 피리다지닐메탄올(158 mg, 1.44 mmol) 및 트리페닐포스핀(377 mg, 1.44 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 DIAD 용액(0.28 mL, 1.44 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 물(10 mL)로 퀀칭하고, 10분간 교반하고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 조산물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최상 분획들을 합하여, 용매를 감압하에서 제거하여 D-12를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C23H34N6O5: 474.26; found 475 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00049
단계 2. D-11(620 mg, 1.31 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 녹이고 여기에 HCl(이소프로판올 내 6 M, 10 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 78을 수득하였다.
79의 제조
Figure 112013094241716-pct00050
단계 1. 500 mL 플라스크에서 무수 아세트산(300 mL) 내 B-1(30 g, 138 mmol) 및 황산(3　mL) 혼합물을 3 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과로 분리하고 디이소프로필에테르로 세척하고 진공 50℃에서 건조하여 백색 고체, B-5를 수득하였다.
Figure 112013094241716-pct00051
단계 2. 400 mL 멀티맥스 반응기에서 아세토니트릴(244 mL) 내 B-5(21.8 g, 84 mmol) 혼합물을 부드러운 질소 기류하 30℃에서 교반하였다. 포스포릴 클로라이드(18.14 mL, 195 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 혼합물을 15 분간 교반한 후, DIPEA(33 mL, 195 mmol)를 1.5 시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응액을 45℃에서 완결될 때까지 교반하였다(LC-MS로 모니터). 물(732 mL) 내 소듐 에타노에이트(65 g) 용액을 2 L 플라스크에서 35℃로 가열하고 반응 혼합물을 5 분에 걸쳐 이 용액 내로 넣었다. 온도는 외부 냉각 배스를 통해 35 내지 40℃로 유지하였다. 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 두고 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 진공 50℃에서 건조하여 C- 2 를 고체로 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C13H12ClN3O2: 277.06; found 278 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.11 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 10.65 (s, 1　H)
Figure 112013094241716-pct00052
단계 3. 아세토니트릴(100 mL) 내 중간체 C-2(5.9 g, 21.2 mmol), 메틸 (2S)-2-아미노헥사노에이트(5.79 g, 31.9 mmol) 및 트리에틸아민(14.8 mL, 106 mmol) 용액을 4일 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 소금물로 세척하였다. 유기층을 건조한 후(황산 마그네슘) 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 내 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카 컬럼으로 직접 정제하였다. 최상 분획들을 모으고 용매를 감압하에서 제거하여 D-13를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C20H26N4O4: 386.20; found 387 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00053
단계 2. D-13(3.7 g, 9.57 mmol)을 무수 THF(100 mL)에 녹였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 내 1M, 9.6 mL, 9.6 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl(sat., aq.)를 반응 혼합물에 적가하고 침전된 염을 여과로 제거하고 THF로 세척하였다. 여액을 증발 건조하고 잔류물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최상 분획들을 합하고 용매를 감압하에서 제거하여 D-14를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C19H26N4O3: 358.20; found 359 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00054
단계 3. D-15를 중간체 D-2를 위해 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C12H20N4O3: 268.15; found 269 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00055
단계 4. DMF(25 mL) 내 D-15(210 mg, 0.78 mmol) 및 세슘 카보네이트(765　mg, 2.35 mmol) 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열한 후 DMF(10 mL)내 5%(클로로메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸(113 mg, 0.78 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조산물 D-16은 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C18H28N6O3: 376.22; found 377 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00056
단계 5. 30 mL 유리 튜브내로 D-16(295 mg, 0.78 mmol) 및 NaOCH3(메탄올 내 30%, 2 mL) 및 메탄올(20 mL)을 넣고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 액체 크로마토그래피(Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. 이동상 물 내 0.25% NH4OAc 용액, 메탄올)로 정제하여 79를 유리 염기로서 수득하였다.
80의 제조
Figure 112013094241716-pct00057
단계 1. 중간체 D- 17를 D-16을 위해 사용된 방법을 사용하여 D-15의 알킬화를 통해 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C19H24N6O3: 384.19; found 385 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00058
단계 2. 30 mL 유리 튜브에서 D-17(301 mg, 0.78 mmol) 및 NaOCH3(메탄올 내 30%, 2 mL)를 메탄올 (20 mL)에 녹이고 60℃에서 밤새 교반하였다. 물 10 mL을 반응 혼합물에 가하고 이를 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 액체 크로마토그래피(Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. 이동상 물 내 0.25% NH4OAc 용액, 메탄올)로 정제하여 80을 분말로서 얻었다.
81의 제조
Figure 112013094241716-pct00059
아세토니트릴(75 mL) 내 중간체 C-2(2 g, 7.2 mmol), AA-9(3.02 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민(5 mL, 36 mmol) 용액을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 소금물로 세척하였다. 유기층을 실리카 카트리지에 로딩하고 디클로로메탄 내지 디클로로메탄내 10% 메탄올 구배를 적용하였다. 산물 함유 분획을 증발 건조하여 백색 분말, D-18을 얻었다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C20H28N4O3: 372.22; found 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77 - 0.92 (m, 3 H) 1.15 - 1.36 (m, 4 H) 1.42 - 1.72 (m, 4 H) 2.12 (s, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 4.35 - 4.52 (m, 1 H) 6.42 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 9.63 (br. s., 1 H)
Figure 112013094241716-pct00060
D-19를 D-18로부터 중간체 D-2를 위해 사용된 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C13H22N4O3: 282.1; found 283 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00061
D-20를 D-19로부터 D-17 제조 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C19H30N6O3: 390.24; found 391 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00062
81을 D-20로부터 화합물 79 제조 방법에 따라 제조하였다.
82의 제조
Figure 112013094241716-pct00063
단계 1. 중간체 B-3를 B-1을 위해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C13H15N3O2: 245.12; found 246 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 2.66 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.54 (br. s., 2 H), 7.11 - 7.21 (m, 3 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 11.46 (br. s, 1 H)
Figure 112013094241716-pct00064
단계 2. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 POCl3(150 mL) 내 B-3(15 g, 61.15 mmol) 혼합물을 가열 환류하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류 분획을 디이소프로필에테르로 분말로 만들었다. 형성된 침전물을 여과로 분리하고, 디이소프로필에테르로 세척하고 진공하 50℃에서 건조하여 고체, C-3를 수득하고 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C13H14ClN3O: 263.08; found 264 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00065
단계 3. 20 mL 튜브에 C-3(0.45 g, 1.05 mmol), L-2-아미노헥산산 -메틸 에스테르 HCl(0.48 g, 2.62 mmol), DIPEA(1.18　mL, 6.82 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 넣었다. 튜브를 밀봉하고 마이크로웨이브에서 1.5 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응액을 냉각하고 용매를 감압하에서 제거하였다.
조 혼합물을 Prep HPLC(RP Vydac Denali C18 - 10　㎛, 250 g, 5 cm)상에서 정제하였다. 이동상(물 내 0.25% NH4OAc 용액, 메탄올)으로 원하는 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류 분획을 디클로로메탄/메탄올 혼합물에 녹이고 산 개질 고체상 추출 카트리지(SCX) 상에 부었다. 산물을 메탄올내 7N NH3을 사용하여 유출시켰다. 수집된 용액을 감압 하에 농축하여 원하는 고체, 82를 수득하였다.
83의 제조
Figure 112013094241716-pct00066
단계 1. 중간체 B-4를 B-1 제조 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C14H17N3O3: 275.13; found 276 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.63 (dd, J=5.4, 3.9 Hz, 2 H), 3.95 (dd, J=5.4, 3.6 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.33 (br. s., 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 4 H), 10.71 - 11.58 (m, 1 H)
Figure 112013094241716-pct00067
단계 2. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 B-4(10 g, 38.27 mmol) 및 POCl3 (75 mL)를 넣었다. 혼합물을 가열 환류하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조산물 C-4를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C12H12ClN3O2: 265.06; found 266 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00068
단계 3. 50 mL 튜브에 아세토니트릴(40　mL)내 C-4(10 g, 35.75 mmol), n-부틸아민(10.6 mL, 107.25 mmol) 및 DIPEA(30.8 mL, 178.75 mmol)를 넣었다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 3 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 합하여 감압하에서 농축하고 잔류 오일을 디클로로메탄에 녹이고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조(황산 마그네슘)하고, 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압하에서 제거하여 적갈색 거품, 83을 수득하였다.
84의 제조
Figure 112013094241716-pct00069
단계 1. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 83(13.5 g, 25.6 mmol), Boc-언하이드라이드 (27.94 g, 128 mmol) 및 아세토니트릴 (150 mL)을 넣었다. 황색 용액을 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류 분획을 디클로로메탄에 녹이고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조(황산 마그네슘)하고, 고체를 여과로 제거하고, 여액의 용매를 감압하에서 제거하여 오일, D-20을 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C22H32N4O4: 416.24; found 417 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00070
단계 2. 1L 삼각플라스크에서 메탄올(350 mL) 내 10% Pd/C(4 g)을 N2 기류에서 현탁한 후, D-20(14.3 g, 34.33 mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 수소 대기하에서 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 패킹된 데칼라이트 상에서 여과로 제거하였다. 여액의 용매를 감압하에서 제거하여 오일, D-21을 수득하였다. 잔류물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C15H26N4O4: 326.20; found 327 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00071
단계 3. 1L 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(300 mL) 내 D-21(8.7 g, 26.66 mmol) 및 트리에틸아민(7.41 mL, 53.31 mmol) 용액을 주변온도에서 교반하고 메탄설포닐 클로라이드(3.1 mL, 40 mmol)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조산물을 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조(황산 마그네슘)하고, 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 증발 건조하여 D-22를 오일로서 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C16H28N4O6S: 404.17; found 405 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00072
단계 4. 30 mL 유리 튜브에 아세토니트릴(10 mL) 내 4-하이드록시피리딘(94　mg, 0.99 mmol) 및 Cs2CO3(0.8 g, 2.47 mmol) 혼합물을 넣었다. 바이알을 밀봉하고 주변온도에서 1 시간 동안 진탕하였다. 아세토니트릴(10 mL) 내 용액으로서 D-22(400 mg, 0.99 mmol)를 반응 혼합물에 가하고 추가로 18 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 세슘 카보네이트(320 mg, 1 mmol)를 가하고 혼합물을 하루 동안 실온에서 진탕하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조산물을 디클로로메탄/메탄올, 95/5 혼합물로 처리하고 1 시간 동안 진탕한 후 2 g의 패킹된 실리카 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 D-23를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C20H29N5O4: 403.22; found 404 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00073
단계 5. 78의 탈보호에 적용된 방법을 사용하여 D-23를 탈보호하여 84를 수득하였다.
85의 제조
Figure 112013094241716-pct00074
단계 1. 마그네틱 교반 막대를 구비한 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(20 mL) 내 D-4(0.35 g, 5.23 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.89 g, 2.75 mmol)를 넣었다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(5mL) 내 알킬 할라이드(0.19 g, 1 mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키고 염을 여과로 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축하고 조산물을 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 D-24를 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C24H37N7O7: 535.28; found 536 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00075
단계 2. 100 mL 삼각 플라스크내에서 질소 가스 블랭킷 하에서 티오펜(0.25 mL) 및 메탄올(20 mL) 내 5% Pt/C(100 mg)를 현탁한 후, D-24(130 mg, 0.24 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 패킹된 데칼라이트 상에서 여과로 제거하였다. 여액의 용매를 감압하에 제거하여 D- 25 를 오일로서 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C24H39N7O5: 505.30; found 506 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00076
단계 3. 중간체 D-25를 78 제조에 사용된 방법에 따라 탈보호하여 85를 수득하였다.
86의 제조
Figure 112013094241716-pct00077
단계 1. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 물(12.5 mL) 내 소듐 아지드(6.85 g, 103.76 mmol) 이후 클로로메틸 피발레이트(10.6 g, 70.38　mmol)를 가하고 90℃에서 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄(20 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압하에서 제거하여 A-2를 오일로서 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C6H11N3O2: 157.09; found 158 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00078
단계 2. 25 mL 튜브에 D-26(100 mg, 0.238 mmol), A-2(37.9　mg, 0.238 mmol), t-부탄올(2.5 mL) 및 물(2.5 mL)을 넣었다. 튜브를 밀봉하고 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 구리(II) 설페이트 펜타하이드레이트(3 mg, 0.012 mmol) 및 L- 아스코르브산 소듐염(15.5 mg, 0.079 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(2.5 mL)을 가하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 진공하 60℃에서 건조하여 백색 분말, D-27을 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C27H43N7O7: 577.32; found 578 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00079
단계 3. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 HCl(5 mL 이소프로판올 내 6M) 내 D-27(0.1 g, 0.17 mmol) 및 디클로로메탄(5 mL) 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 65℃로 가열하고 16 시간 더 교반하였다.용매를 감압 하에 제거하였다.
조산물을 역상 액체 크로마토그래피(RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 250 g, 5 cm), 이동상(물 내 0.25% NH4HCO3 용액, 메탄올)로 원하는 분획들을 수집하고, 증발시키고, 메탄올에 녹이고 에테르 내 2M HCl로 처리하였다. 고체를 여과로 분리하여 86를 HCl 염으로 수득하였다.
87의 제조
Figure 112013094241716-pct00080
단계 1. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(30 mL) 내 C-2(500　mg, 1.8 mmol), AA-10(692 mg, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.75 mL, 5.4　mmol) 용액을 넣었다. 혼합물을 교반하면서 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응액을 냉각하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄에 녹이고 소금물로 세척하였다. 유기층을 건조하고(황산 마그네슘), 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 제거하여 오일, D-28을 수득하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C19H26N4O3: 358.20; found 359 [M+H]+
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.19 - 1.37 (m, 2 H) 1.38 - 1.53 (m, 1 H) 1.53 - 1.75 (m, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 2 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.69 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 3 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H)
Figure 112013094241716-pct00081
단계2. D-29를 D-21 제조에 사용되는 방법에 따라 제조하였다. D-29의 용해도를 증가시키기 위해 THF를 가하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C12H20N4O3: 268.15; found 269 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00082
단계 3. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DMF(80 mL) 내 D-29(5 g, 18.6 mmol) 및 세슘 카보네이트(18.2 g, 55.9 mmol) 혼합물을 주변 온도에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 DMF(60 mL) 내 2-클로로메틸-3,4-디메톡시 피리딘 하이드로클로라이드(3.97 g, 17.7 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안　60℃에서 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 염을 여과로 제거하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 D-30를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C20H29N5O5: 419.22; found 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.18 - 1.32 (m, 2　H), 1.41 - 1.71 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H)
Figure 112013094241716-pct00083
단계 4. 87을 중간체 D-16로부터 79 제조에 사용된 동일한 방법에 따라 제조하였다. 87을 역상 크로마토그래피(Hyperprep C18 HS BDS)로 정제하였다. 이동상(물 0.25% 내 90% 암모늄 바이카보네이트, 10% 아세토니트릴부터 물 0.25% 내 0% 암모늄 바이카보네이트, 100% 아세토니트릴까지 구배). 최상 분획들을 모으고, 용매를 감압하에서 제거하고, 메탄올 내에 재구성하고 에테르 내 2M HCl로 처리한 후 감압하에서 농축하여 백색 고체, 87의 HCl염을 수득하였다.
Figure 112013094241716-pct00084
역상 액체 크로마토그래피를 통한 87의 HCl염 분리는 낮은 수율의 88의 동시 분리를 초래하였다. 최상 분획들을 모으고 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체, 88을 수득하였다.
89의 제조
Figure 112013094241716-pct00085
단계 1. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 AA-8(2 g, 8.65 mmol), 디클로로메탄(6 mL), 에틸 이소시아네이트(1.6 mL, 10.38 mmol) 및 DMAP(21　mg, 0.173 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 AA -12는 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C15H30N2O4: 302.22; found 303 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00086
단계 2. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 조산물 AA-12(2.61 g, 8.65 mmol) 및 디클로로메탄(30 mL)을 넣었다. 이 용액에 HCl(20 mL, 디옥산 내 4M)를 가하였다. 반응액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C10H22N2O2: 202.17; found 203 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00087
단계 3. 마그네틱 교반 막대를 구비한 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-4-하이드록시-5-메톡시-피리미딘(500 mg, 3.54 mmol), 무수 DMF(30 mL), AA-13(1.27 g, 5.31 mmol), DBU(2.12 mL, 14.17　mmol) 및 BOP(1.96 g, 4.43 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 소금물 및 에틸 아세테이트 간에 분배하였다. 유기층을 합하고, 건조하고(황산 마그네슘), 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압하에 제거하였다. 조산물을 역상 액체 크로마토그래피(RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 250 g, 5　cm. 이동상 물 내 0.25% NH4HCO3 용액, 메탄올)로 정제하고, 최상 분획들을 모으고 용매를 감압하에 제거하여 89를 수득하였다.
264의 제조
Figure 112013094241716-pct00088
단계 1. 적합한 시작 알데하이드를 사용하여, AA-10 제조 과정에 따라 AA -14를 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C7H17NO: 131.13; found 132 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.81 - 0.89 (m, 6 H), 1.15 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 1 H), 1.54 - 1.69 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H)
Figure 112013094241716-pct00089
단계 2. C-5를 입수 가능한 시작 물질로부터 C-2 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조산물을 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C5H6ClN3O: 159.02; found 160 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00090
단계 3. 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1 제조에 사용된 방법에 따라 C-5를 AA-14와 합하여 264를 수득하였다.
278의 제조
Figure 112013094241716-pct00091
단계 1. 적합한 시작 알데하이드를 사용하여, AA-10 제조 과정에 따라 AA -15를 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C7H17NO: 131.13; found 132 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.81 - 0.89 (m, 6 H), 1.05 - 1.20 (m, 1 H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 1.43 - 1.77 (m, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 2 H), 4.82 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=18.6 Hz, 2 H)
Figure 112013094241716-pct00092
단계 2. 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1 제조에 사용된 방법에 따라 C-5를 AA-15와 합하여 278를 수득하였다.
295의 제조
Figure 112013094241716-pct00093
단계 1. AA -16를 Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740에 서술된 과정에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C8H17N: 127.14; found 128 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00094
단계 2. 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1 제조에 사용된 방법에 따라 C-5를 AA-16와 합하여 295를 수득하였다.
304의 제조
Figure 112013094241716-pct00095
단계 1. AA - 17를 Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740에 서술된 과정에 따라 제조하였다.
LC-MS: Anal. Calcd. For C8H19NO: 145.15; found 146 [M+H]+
Figure 112013094241716-pct00096
단계 2. 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1 제조에 사용된 방법에 따라 C-5를 AA-17와 합하여 304를 수득하였다.
Figure 112013094241716-pct00097
Figure 112013094241716-pct00098
Figure 112013094241716-pct00099
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Figure 112013094241716-pct00182
Figure 112013094241716-pct00183
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Figure 112013094241716-pct00185
Figure 112013094241716-pct00186
분석방법.
모든 화합물들은 LC-MS에 의해 특성화되었다. 하기 LC-MS 방법이 사용되었다:
방법 A. PDA 검출기(210-400 nm)를 구비한 Waters Aquity UPLC 및 이중 모드 이온 공급원 ES+/-을 갖는 워터스 SQD를 사용하였다. 50℃로 가열시킨 Halo C18, 2.7 ㎛, 2.1 x 50 mm 컬럼을 사용하였다. 1.5 분에 걸쳐 95% 수성 포름산 (0.1%)/5% 아세토니트릴부터 100% 아세토니트릴까지의 구배를 적용하고, 0.6분간 유지한 후, 0.5분간 100% 수성 포름산(0.1%)으로 되돌아간다. 유속은 0.6 mL/분으로 하였다.
방법 B.
Figure 112013094241716-pct00187
방법 C.
Figure 112013094241716-pct00188
방법 D. 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 x 50　mm; Waters Acquity)상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 두 개의 이동상(H2O 내 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 1.3 분에 95% A 및 5% B 부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 주고 0.7 분간 유지시킨다. 0.75 ㎕의 주입 용적이 사용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30 V이고 네거티브 이온화 모드의 경우 30 V이었다.
방법 E. 35℃로 유지된 Phenomenex Kinetex 컬럼(XB-C18 50 x 4.6 mm I.D. 2.6u) 사용. MS 검출: API-ES 포지티브 이온화 모드, 질량 범위 100-1200. PDA 검출 (λ= 190-400nm). 2㎕ 주입과 함께 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112013094241716-pct00189
방법 F. 35℃로 유지된 YMC ODS-AQ C-18; 50 x 4.6 mm, ID = 3 ㎛ 사용. MS 검출: API-ES 포지티브 이온화 모드, 질량 범위 100-1400. PDA 검출 (λ=190-400nm). 2㎕ 주입과 함께 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112013094241716-pct00190
방법 G. 탈기장치가 있는 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐(40℃로 설정)을 포함하는 Alliance HT 2790(Waters) 시스템 사용. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 모세 바늘전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. Xterra MS C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 x 100　mm)을 1.6 mL/분의 유속으로 사용하고, 세 개의 이동상(이동상 A: 95% 25　mM 암모늄아세테이트 + 5 - 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 6.5 분에 100% A 부터 50% B 및 50% C, 0.5분에 100% B, 1분에 100% B 까지의 구배 조건을 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형화시킨다. 10 ㎕의 주입 용적을 사용하였다.
방법 H. 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7　㎛, 2.1 x 50　mm; Waters Acquity)상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 두 개의 이동상(이동상 A: H2O 내 10mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 1.3 분간 95 - A 및 5% B부터 5% A 및 95% B 까지의 구배 조건을 수행하고 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입 용량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10 V이고 네거티브 이온화 모드의 경우 20 V이었다.
화학식 (I) 화합물의 생물학적 활성
생물학적 어세이의 기술
TLR7 및 TLR8 활성 평가
화합물의 인간 TLR7 및/또는 TLR8을 활성화시키는 능력을 TLR7 또는 TLR8 발현 벡터 및 NFκB-luc 리포터 구축체로 일시적으로 트랜스펙션한 HEK293 세포를 사용하여 세포 리포터 어세이에서 평가하였다. 일 예로 TLR 발현 구축체는 각 야생형 서열 또는 TLR의 두번째 루이신-풍부 반복체에서 결실을 포함하는 돌연변이 서열을 발현한다. 이러한 돌연변이 TLR 단백질은 작용제 활성화에 더 높은 감수성을 보인다(US 7498409).
간략하게, HEK293 세포를 배양 매질(10% FCS 및 2 mM 글루타민으로 보충한 DMEM)에서 성장시켰다. 10 cm 접시에서 세포를 트랜스펙션하기 위해, 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, CMV-TLR7 또는 TLR8 플라즈미드(750 ng), NFκB-luc 플라즈미드(375 ng) 및 트랜스펙션 시약의 혼합물로 트랜스펙션하고 습윤한 5% CO2 대기에서 48 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후 트랜스펙션된 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, PBS에서 세척하고 매질 내 1.67 x 105 세포 /mL의 밀도로 재현탁하였다. 이후 4% DMSO 내 화합물 10 μL가 이미 존재하는 384-웰 플레이트의 각 웰에 30 마이크로리터의 세포를 분배하였다. 그 후 37℃, 5% CO2에서 6 시간 인큐베이션하고, 15 μL의 스테디 라이트 플러스 기질(Perkin Elmer)을 각 웰에 가하고 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마져(Perkin Elmer) 상에서 판독하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 사중으로 수행된 측정으로부터 용량 반응 곡선을 생성하였다. 각 화합물에 대해 최저효과농도(LEC)값을 결정하였으며, LEC는 어세이의 표준편차 위로 적어도 두 배의 효과를 유발하는 농도로 정의된다.
화합물 독성은 384-웰 플레이트에서 CMV-TLR7 구축체 단독(1.67 x 105 세포/mL)으로 트랜스펙션된 세포 웰 당 30 μL로 유사한 일련의 희석 화합물을 사용하여 병렬로 측정하였다. 웰당 15 μL의 ATP 라이트(Perkin Elmer)를 가하고 37℃, 5% CO2 에서 6 시간 인큐베이션한 후 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마져(Perkin Elmer) 상에서 판독하여 세포 생육성을 측정하였다. 데이터는 CC50으로 보고되었다.
HCV 리플리콘 복제 억제
인간 TLR7 활성화는 인간 혈액에 존재하는 플라즈마사이토이드 수지상 세포에 의한 확고한 인터페론 생성을 결과한다. 인터페론을 유도하는 화합물의 잠재력은 말초혈액단핵세포(PBMC)로부터 조건화된 매질과 인큐베이션할 때 HCV 리플리콘 시스템에서의 항바이러스 활성을 관찰하여 평가되었다. HCV 리플리콘 어세이는 비시스토론(bicistronic) 발현 구축체에 기초한 것으로, 이는 Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624)에 의한 변경과 함께 Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019)에 의해 기술된 바와 같다. 어세이는 엔세팔로마이오카디티스 바이러스(EMCV)로부터의 내부 리보좀 유입 부위(IRES)에서 번역된 HCV 타입 1b 의 야생형 NS3-NS5B 영역, 선행하는 리포터 유전자(개똥벌레-루시퍼라제) 및 선택적 마커 유전자(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)를 포함하는 비시스트로닉 발현 구축제를 인코딩하는 RNA를 포함하는 안정하게 트랜스펙션된 세포주 Huh-7 luc/neo을 사용하였다. 구축체는 HCV 타입 1b 유래 5'및 3' NTR(비-번역 영역)이 측면에 배치된다. G418(neoR) 존재 하에서 리플리콘 세포의 계속적인 배양은 HCV RNA의 복제에 의존한다. HCV RNA를 자체적으로 고수준으로 복제하는 특히 이중에서도 루시퍼라제를 인코딩하는 안정하게 트랜스펙션된 리플리콘 세포들이 조건화된 세포 배양 매질의 프로파일링에 사용되었다.
간략하게, PBMC는 표준 피콜 원심분리 프로토콜을 사용하여 적어도 두 도너의 버피코트로부터 제조하였다. 분리된 PBMC들을 10% 인간 AB 세럼으로 보충한 RPMI 매질내에 재현탁하고, 2 x 105 세포/웰을 화합물(전체 용적 70 μL)을 함유하는 384-웰 플레이트내로 분배하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 10 μL의 상등액을 30 μL(전날에 플레이팅된)내 2.2 x 103 리플리콘 세포/웰을 함유하는 384-웰 플레이트내로 옮겼다. 후속하여 24 시간 동안 인큐베이션하고, 40 μL/웰 스테디 라이트 플러스 기질(Perkin Elmer)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 어세이하고 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마져(Perkin Elmer)로 측정하여 복제를 측정하였다. Huh7-luc/neo 세포에 대한 각 화합물의 저해 활성은 EC50 값으로 보고하였으며, 이는 루시퍼라제 활성의 50% 감소를 결과하는 PBMC에 적용된 화합물 농도로 정의되며, 차례로 정의된 함량의 PBMC 배양 매질의 이송에 리플리콘 RNA의 복제 정도를 나타낸다. 재조합 인터페론 α-2a(Roferon-A)를 표준 대조 화합물로서 사용하였다.
화학식 (I) 화합물의 생물학적 활성. 모든 화합물들은 전술한 HEK 293 TOX 어세이에서 24 μM 초과의 CC50을 나타내었다.
ISRE 프로모터 요소의 활성화
IFN-I 를 유도하는 화합물의 잠재력은 또한 PBMC로부터의 조건화된 매질에 의해 인터페론-자극된 반응성 요소(ISRE)의 활성화를 측정함으로써 평가되었다. 서열 GAAACTGAAACT의 ISRE 요소는 IFN-I의 그 수용체 IFNAR(클론테크, PT3372-5W)에 대한 결합에 의해 활성화된 STAT1-STAT2-IRF9 전사 인자에 매우 반응성이다. 클론테크(ref. 631913)로부터의 플라즈미드 pISRE-Luc는 5 카피의 ISRE 요소를 포함하고, 개똥벌레 루시퍼라제 ORF가 후속하였다. pISRE-Luc(HEK-ISREluc)로 안정하게 트랜스팩션된 HEK293 세포주는 조건화된 PBMC 세포 배양 매질의 프로파일로 수립되었다.
간략하게, PBMC는 표준 피콜 원심분리 프로토콜을 사용하여 적어도 두 도너의 버피코트로부터 제조하였다. 분리된 PBMC들을 10% 인간 AB 세럼으로 보충한 RPMI 매질내에 재현탁하고, 2 x 105 세포/웰을 화합물(전체 용적 70 μL)을 함유하는 384-웰 플레이트내로 분배하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 10 μL의 상등액을 30 μL(전날에 플레이팅 된)내 5 x 103 HEK-ISREluc 세포/웰을 함유하는 384-웰 플레이트내로 옮겼다. 후속하여 24 시간 동안 인큐베이션하고, 40 μL/웰 스테디 라이트 플러스 기질(Perkin Elmer)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 어세이하고 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마져(Perkin Elmer)로 측정하여 ISRE 요소의 활성화를 측정하였다. HEK-ISREluc 세포에 대한 각 화합물의 자극 활성은 어세이의 표준 편차 위로 적어도 두배의 루시퍼라제 활성을 결과하는 PBMC에 적용된 화합물 농도로 정의되는 LEC 값으로 보고하였다. LEC 값은 차례로 정의된 함량의 PBMC 배양 매질의 이송에 ISRE 활성화 정도를 나타낸다. 재조합 인터페론 α-2a(Roferon-A)를 표준 대조 화합물로서 사용하였다.
주어진 화합물에 대해, 이 어세이에서 수득된 LEC 값은 "HCV 복제 억제 어세이"에서 수득된 EC50값과 동일한 범위 내 이었다. 따라서 두 어세이 중 어느 것에 의해서 측정된, PBMC에 의해 IFN-I를 유도할 수 있는 화합물의 잠재력을 비교할 수 있다.
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Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 토토머 또는 용매화물:
    Figure 112018105742372-pct00240

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R2는 C1-8알킬, (C1-4)알콕시-(C1-4)알킬, C4-7아릴C1-6알킬 또는 C4-7헤테로아릴C1-6알킬이며, 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6알킬, 디-(C1-6)알킬아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, 카복실산, 카복실 에스테르, 카복실 아미드, C4-7헤테로사이클, C4-7아릴, C2-6알케닐, C4-7아릴C1-6알킬, C4-7헤테로아릴, C4-7헤테로아릴C1-6알킬 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며,
    R3는 C4-8알킬, C4-8알콕시 또는 C2-6알케닐이며, 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록실, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 C3-6사이클로알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6알킬, 디-(C1-6)알킬아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, 카복실산, 카복실 에스테르, 카복실 아미드, C4-7헤테로사이클, C4-7아릴, C2-6알케닐, C4-7아릴C1-6알킬, C4-7헤테로아릴, C4-7헤테로아릴C1-6알킬 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화합물 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112017119724938-pct00241

    Figure 112017119724938-pct00242


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    Figure 112017119724938-pct00258
  4. 제1항에 있어서, R3은 부틸 또는 펜틸이고, R2 및 R1은 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3은 하이드록실로 치환된 C4-8알킬이고, R2 및 R1은 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 C1-8알킬, (C1-4)알콕시-(C1-4)알킬, C4-7아릴C1-6알킬 또는 C4-7헤테로아릴C1-6알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화합물 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112017119724938-pct00259

    Figure 112017119724938-pct00260

    Figure 112017119724938-pct00261

    Figure 112017119724938-pct00262
  8. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 -CH3이고, R2 및 R3은 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2은 C1-3알킬, C1-3알콕시, 카복실 에스테르 또는 카복실 아미드로 더 치환되는 C4-7아릴, C4-7헤테로사이클 또는 C4-7헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬이고, R1 및 R3은 위와 같이 특정된 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 토토머 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, TLR7, TLR8, 또는 TLR7 및 TLR8 조절이 관련된 질병 또는 질환으로서 바이러스 감염, 면역 질환 또는 염증 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 바이러스 감염이 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염인 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 토토머 또는 용매화물을 포함하는, TLR7, TLR8, 또는 TLR7 및 TLR8 조절이 관련된 질병 또는 질환으로서 바이러스 감염, 면역 질환 또는 염증 질환의 치료용 약제.
  13. 제12항에 있어서, 바이러스 감염이 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염인 약제.
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