EA027792B1 - Производные пиримидина для лечения вирусных инфекций - Google Patents

Производные пиримидина для лечения вирусных инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA027792B1
EA027792B1 EA201391495A EA201391495A EA027792B1 EA 027792 B1 EA027792 B1 EA 027792B1 EA 201391495 A EA201391495 A EA 201391495A EA 201391495 A EA201391495 A EA 201391495A EA 027792 B1 EA027792 B1 EA 027792B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
alkyl
mhz
nmr
compound
Prior art date
Application number
EA201391495A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391495A1 (ru
Inventor
Дэвид Мак Гоуен
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Вернер Эмбрехтс
Тим Хьюго Мария Йонкерс
Стефан Жюльен Ласт
Серж Мария Алоисиус Питерс
Яромир Влах
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43978015&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027792(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201391495A1 publication Critical patent/EA201391495A1/ru
Publication of EA027792B1 publication Critical patent/EA027792B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным пиримидина формулы I, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении вирусных инфекций, таких как вызываемые HCV или HBV.

Description

(57) Изобретение относится к производным пиримидина формулы I, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении вирусных инфекций, таких как вызываемые НСУ или ΗΒΥ
027792 Β1
Кз
I
Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении вирусных инфекций, таких как вызываемые НВУ или НСУ.
Настоящее изобретение относится к применению производных пиримидина в лечении вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которое вовлечены модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (ТЬК). Толл-подобные рецепторы представляют собой важнейшие трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, содержащим консервативный участок. Врожденная иммунная система может распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны с помощью этих ТЬК, экспрессирующихся на поверхности определенных типов иммунных клеток. Распознавание чужеродных патогенов активирует выработку цитокинов и регуляцию костимулирующих молекул на фагоцитах на повышенном уровне. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Было подсчитано, что большинство видов млекопитающих имеют от 10 до 15 типов толл-подобных рецепторов. В общей сложности у человека и мышей выявили 13 ТЬК (под названием ТЬК1-ТЬК13), а у других видов млекопитающих обнаружили эквивалентные формы многих из них. Однако эквиваленты определенных ТБК обнаруженных у человека, присутствуют не у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный ТЬК10 человека, присутствует у мышей, но, по-видимому, в некоторый момент в прошлом он был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются ТЬК 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у людей. У других млекопитающих могут экспрессироваться ТЬК, которые не обнаруживают у человека. Другие виды, не относящиеся к млекопитающим, могут иметь ТЬК, отличные от таковых у млекопитающих, как показано относительно ТБК14, обнаруживаемого у иглобрюха рода ТактГиди. Это может осложнить способ применения подопытных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Для подробного обзора толл-подобных рецепторов см. следующие журнальные статьи: НоГГтапп, кА., Ыа1иге, 426, р. 33-38, 2003; Акиа, 8., Такеба, К., аиб КаЫю, Т., Аппиа1 Кеу. 1ттиио1о§у, 21, р. 335-376, 2003; ШеуИск, К.Р, Ыа1иге Ке\ае\У5: 1ттипо1о§у, 4, р. 512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как производные пурина в \УО 2006/117670, производные аденина в \УО 98/01448 и \УО 99/28321 и пиримидины в \УО 2009/067081.
Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, более высокой эффективностью, более высокой метаболической стабильностью, а также улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
При лечении некоторых вирусных инфекций можно вводить интерферон (ΙΡΝα) в виде регулярных инъекций, как и в случае с вирусом гепатита С (НСУ) (Ргбеб е1. а1. Редш1егГетоп-а1Га р1ик пЪаушп Гог сЬтошс ЬераИИк С νίπικ тГесОоп, N Епд1. 1. Меб. 2002; 347: 975-82). Низкомолекулярные индукторы ΙΡΝ, доступные для перорального применения, предоставляют потенциальные преимущества в виде пониженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы ΙΡΝ представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. В качестве литературного примера низкомолекулярного индуктора ΙΡΝ, обладающего противовирусным эффектом, см. Эе Оегсс.], Е.; Эексатрк, 1.; Эе 8отег, Р. 8с1епсе, 1978, 200, 563-565.
При лечении некоторых видов рака ΙΡΝα также дают в комбинации с другими лекарственными средствами (Еиг. 1. Сапсег, 46, 2849-57 и Сапсег Кек. 1992, 52, 1056). Агонисты ТЬК 7/8 также представляют интерес в качестве адъювантов в вакцинах из-за их способности индуцировать выраженный ТЫ-ответ (Нит. Уассшек 2010, 6, 322-335; Нит. Уассшек, 2009, 5, 381-394).
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается соединение формулы (Ι)
со или его фармацевтически приемлемая соль, где Κι представляет собой водород или С1-4алкил;
К2 представляет собой С1-8алкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, С4-7гетероцикл, содержащий один гетероатом, независимо выбранный из Ν и О, ароматический, бициклический С6-10гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, С6-10арил-С0-8алкил, С^гетероарил, содержащий 1-4 атома Ν, С4-7гетероарил-С1-6алкил, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, карбокси, С!-3алкоксикарбонила, карбамоила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, С4-7гетероарила, содержащего один атом О, и нитрила, где С6-10арил и С4-7гетероарил необязательно до- 1 027792 полнительно замещены С!-3алкилом, С!-3алкокси, С!-3алкоксикарбонилом или карбамоилом;
К3 представляет собой С4-8алкил, С4-8алкокси или С2-6алкенил, где С4-8алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С3-6циклоалкила, при условии, что соединение не представляет собой 2-амино-5-(4-хлорфенокси)-(4гидроксипентиламино)пиридин.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К3 представляет собой бутил или пентил и К2 и К! определены выше.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом и К2 и Κι определены выше.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К3, будучи С4-8алкилом, замещенным гидроксилом, представляет собой один из следующих:
Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы (I), где К! представляет собой водород или -СН3 и К2 и К3 определены выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К2 представляет собой арилалкил или гетероарилалкил, замещенный С!-3алкилом, гидроксилом, алкокси, нитрилом или алкоксикарбонилом, и где Κι и К3 определены выше.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой С!-3алкил, замещенный арилом или гетероарилом, который дополнительно замещен С!-3алкилом, С!-3алкокси, алкоксикарбонилом или карбамоилом, и где Κι и К3 определены выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой один из следующих примеров, который может быть дополнительно замещен С!-6алкилом, гидроксилом, С!-6алкокси, нитрилом или алкоксикарбонилом:
Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются:
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемая соль обладают активностью как фармацевтические препараты, в частности как модуляторы активности толл-подобных рецепторов (особенно ТЬК7 и/или ТЬК8).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
Другим аспектом настоящего изобретения является то, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или указанная фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно соответственно применять для лечения нарушения или заболевания, в которое вовлечена модуляция Т1.К7 и/или Т1.К8.
Выражение алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему установленное число атомов углерода.
Выражение галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Выражение алкенил относится к алкилу в значении, определенном выше, состоящему по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере из одной углерод-углеродной двойной связи.
Выражение алкинил относится к алкилу в значении, определенном выше, состоящему по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере из одной углерод-углеродной тройной связи.
- 2 027792
Выражение циклоалкил относится к карбоциклическому кольцу, содержащему установленное число атомов углерода.
Выражение гетероарил означает ароматическую кольцевую структуру, определенную в отношении выражения арил, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в частности из N и О.
Выражение арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, в частности из N и О. Указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В частности, указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 кольцевых атомов.
Выражение бициклический гетероцикл означает ароматическую кольцевую структуру, определенную в отношении выражения арил, состоящую из двух конденсированных ароматических колец. Каждое кольцо необязательно содержит гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в частности из N и О.
Выражение арилалкил означает ароматическую кольцевую структуру, определенную в отношении выражения арил, необязательно замещенную алкильной группой.
Выражение гетероарилалкил означает ароматическую кольцевую структуру, определенную в отношении выражения гетероарил, необязательно замещенную алкильной группой.
Выражение алкокси относится к алкильной (с углеродной и водородной цепью) группе, связанной одинарной связью с кислородом, такой как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
Гетероцикл относится к молекулам, которые являются насыщенными или частично насыщенными и включают этилоксид, тетрагидрофуран, диоксан или другие циклические простые эфиры.
Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин и т.п. Другие гетероциклы включают, например, тиоморфолин, диоксолинил и циклические сульфоны.
Гетероарильные группы представляют собой гетероциклические группы, которые являются ароматическими по своей природе. Они являются моноциклическими, бициклическими или полициклическими, содержащими один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8. Гетероарильными группами могут быть, например, имидазолил, изоксазолил, фурил, оксазолил, пирролил, пиридонил, пиридил, пиридазинил или пиразинил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, образующих нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, образующих нетоксичные соли.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получить, например, в виде твердой прессованной массы, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Их можно вводить отдельно, или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями согласно настоящему изобретению, или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их вводят в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Выражение наполнитель применяется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения (соединений) согласно настоящему изобретению. Выбор наполнителя во многом зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, эффект наполнителя в отношении растворимости и стабильности и природы лекарственной формы.
Соединения согласно настоящему изобретению или любую их подгруппу можно составить в виде различных фармацевтических форм для введения. В качестве примера подходящих композиций можно привести все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, в некоторых случаях в форме соли присоединения, объединяют в качестве активного ингредиента в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в лекарственной форме с однократной дозировкой, пригодной, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, при этом, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Также сюда включают препараты в твердой форме, которые можно превратить в жидкие формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, усиливающее проникновение, и/или подходящее сма- 3 027792 чивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любого происхождения в незначительных количествах, причем эти добавки не оказывают значительный отрицательный эффект в отношении кожи. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными в получении желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например, посредством трансдермального пластыря, посредством точечного нанесения, посредством мази. Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, используемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в целом соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в лекарственной форме с однократной дозировкой для простоты введения и равномерности дозировки. Лекарственная форма с однократной дозировкой, как применяется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая единица дозы содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких лекарственных форм с однократной дозировкой служат таблетки (включая делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а также их разделенные кратные единицы.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество по результатам тестов, представленным ниже. В целом предполагается, что эффективное суточное количество должно быть от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие промежутки времени в течение суток может быть целесообразным. Указанные части дозы можно составить в виде лекарственных форм с однократной дозировкой, например, содержащих от 1 до 1000 мг, в частности от 5 до 200 мг, активного ингредиента на лекарственную форму с однократной дозировкой.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарства, которое может принимать лицо, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что можно уменьшить или увеличить эффективное количество в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Следовательно, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только общими указаниями и не предполагают ограничение объема или применения настоящего изобретения ни в какой мере.
Получение соединений
Соединения формулы (I), где К.1 представляет собой атом водорода, получают в соответствии со схемой 1.
Соединения типа А получают по схеме 1 в результате одной из двух реакций.
(ι) Реакция гетероциклического спирта с галогензамещенным сложным эфиром и пригодным основанием, например карбонатом калия, карбонатом цезия или гидридом натрия. Пример показан на схеме 2а.
(п) Реакция спирта или сложного гидроксиэфира, например 2-гидроксиэтилацетата, с алкилгалогенидом с применением соответствующего основания, например гидрида натрия. Пример показан на схеме 2Ь.
- 4 027792
Схема 2а
Схема 2Ь
Соединения формулы (I), где К! представляет собой алкил, циклоалкил, трифторметил или алкокси и К2 представляет собой арил или гетероарил, получают так, как показано на схеме 3. β-Кетоэфир (Е) можно хлорировать с помощью, например, тионилхлорида с получением промежуточного продукта 2-хлор-в-кетоэфира (Е). Фенол или гетероароматический спирт (К2ОН) объединяют с водным гидроксидом натрия в эквимолярном соотношении. Растворители затем удаляют при пониженном давлении с получением фенола или соли гетероароматического спирта К2. Эту соль объединяют с промежуточным продуктом 2-хлор-в-кетоэфиром (Е) с получением промежуточного продукта О в соответствии с методом, описанным в литературе. Затем промежуточный продукт О объединяют, с основанием или без него, с карбонатом гуанидина в соответствующем растворителе, например в этаноле. Затем промежуточный продукт Н вводят в реакцию с оксихлоридом фосфора с образованием промежуточного продукта хлорпиримидина (.1). Затем в результате нагревания (3) в присутствии избыточного количества амина и необязательно избыточного количества органического основания, например триэтиламина, при повышенной температуре образуются продукты. Это общая схема с применением способов, известных специалисту в данной области, см., например, Отдашс ЗупШезез уо1ише 33, р. 43 (1953).
Схема 3
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой алкил, циклоалкил, трифторметил или алкокси и К2 представляет собой ароматический или алифатический радикал, можно получить согласно схеме 4. Эта схема реакций начинается с перекрестной реакции Кляйзена, где ацилхлорид реагирует со сложноэфирным промежуточным продуктом А (показан на схеме 1) с образованием промежуточных продуктов (О), как на схеме 3. После получения промежуточного продукта О схема реакции следует тому же пути
- 5 027792 до образования продуктов, как и на схеме 3. Это общая схема с применением способов, известных специалисту в данной области, см., например, ТЬе 1оигпа1 о£ Ашепсап СЬетюа1 Зос1е1у, уо1ише 127, р. 2854 (2005).
Экспериментальная часть.
Синтез промежуточного продукта А-1.
А-1
К смеси этилгликолята [623-50-7] (250,00 г, 2,40 моль), ΝαΗ (105,65 г, 2,64 моль), йодида тетрабутиламмония (ТВА1) (88,70 г, 240,14 ммоль) в безводном ТНР (2 л) по каплям добавляли бензилбромид (451,80 г, 2,64 моль) при 0°С.
Полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (1 л), а водный слой экстрагировали этилацетатом (3x1 л). Объединенные органические слои промывали рассолом (1 л), высушивали над сульфатом магния, твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, а растворители фильтрата концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 6:1) с получением промежуточного продукта А-1 (200 г).
1Н-ЯМР (СЭС1з, 400 МГц): δ ч./млн 7,37-7,27 (м, 5Н), 4,62 (с, 2Н), 4,24-4,19 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 1,29-1,25 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Метод получения промежуточного продукта В-1.
К перемешанной суспензии ΝαΙ I (45,30 г, 1,13 моль) в безводном ТНР (1,2 л) добавляли этилформиат (114,42 г, 1,54 моль). Суспензию охлаждали в ледяной ванне, а затем через капельную воронку по каплям добавляли соединение А-1 (200 г, 1,03 моль) в безводном ТНР (300 мл). Белую смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 5 ч. В течение этого времени реакция была экзотермической, и реакционная смесь пожелтела. В отдельной колбе карбонат гуанидина [593-85-1] (111,31 г, 0,618 моль) обработали свежеприготовленным раствором этоксида натрия, полученным в результате осторожного добавления Να (28,41 г, 1,24 моль) к безводному этанолу (750 мл) при комнатной температуре. Затем беловатую взвесь, полученную после перемешивания в течение 1 ч, добавляли к желтому раствору, полученному выше. Полученную в результате бледно-желтую реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляли, а затем неочищенный остаток растворяли в воде (1,5 л). Смесь доводили до рН 5 с помощью уксусной кислоты. Твердое вещество собрали, тщательно промывали водой и этанолом с получением промежуточного продукта В-1 (160 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-+): δ ч./млн 4,90 (с, 2Н), 6,33 (уш.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, 5Н),
11,21 (уш.с, 1Н).
Метод получения промежуточного продукта С-1.
Суспензию промежуточного продукта В-1 (160 г, 0,74 моль) в РОС13 (900 мл) нагревали до 100°С в атмосфере Ν2 при перемешивании в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Избыточное количество РОС13 удаляли при пониженном давлении, масляный остаток вливали в холодный насыщ. водн. ΝηΙ 1СО3 (2 л), который перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x1,5 л). Объединенные органические слои разделяли и промывали рассолом (1 л), высушивали над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, а растворители фильтрата концентрировали с получением промежуточного продукта С-1 (70 г) в виде желтого твердого вещества. Продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
- 6 027792
Способ получения соединения 1.
К суспензии С-1 (70,00 г, 297,03 ммоль) в этаноле (1,4 л) добавляли н-бутиламин (217,24 г, 2,97 моль) и триэтиламин (60,11 г, 594,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, применяя градиент петролейный эфир/этилацетат, с получением 1 (26 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ ч./млн 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,32-1,43 (м, 2Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 3,38 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 5Н).
Получение промежуточного продукта Ώ-1.
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 1 (1 г, 3,67 ммоль) в уксусном ангидриде (40 мл). Желтый раствор оставляли перемешиваться с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью гель-хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат. Лучшие фракции собрали, а растворители удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, Ώ-1.
ГС-М5: аналит. рассч. для С19Н24Ы4О3: 356,19; найденное значение 357 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,31-1,45 (м, 2Н), 1,50-1,67 (м, 2Н),
2,31 (с, 6Н), 3,44 (м, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,41-5,52 (м, 1Н), 7,43 (м, 1=1,5 Гц, 5Н), 7,79 (с, 1Н).
Получение промежуточного продукта Ώ-2.
Способ А.
В колбу Эрленмейера на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали промежуточный продукт О-1 (1 г) и этанол (100 мл). Колбу опрыскивали азотом с последующим добавлением 10% Ρά на угле (100 мг). Колбу запаивали, а воздух вытесняли и заменяли водородом. Реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Гетерогенную смесь фильтровали через уплотненный целит, а растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением количественного выхода Ώ-2.
Способ В.
0,1 М раствор исходного материала в метаноле пропускали через Н-куб, снабженный картриджем с 10% Ρά/С, при 0,5 мл/мин и при давлении водорода 30 бар. ГС-М5 показала полное превращение. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции сводили воедино; растворители удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, Ώ-2.
ГС-М5: аналит. рассч. для С12Н18Ы4О3: 266,14; найденное значение 267 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ ч./млн 0,87 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,28 (дд, 1=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,49 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,15 (с, 6Н), 3,20-3,37 (м, 2Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 10,27 (уш.с, 1Н).
- 7 027792
Получение промежуточного продукта Ώ-3.
В круглодонную колбу на 100 мл помещали 1 (1 г, 3,67 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (7,5 г) и ацетонитрил (50 мл). Желтый раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя колонку, предварительно заполненную 80 г силикагеля, и градиент гептан/этилацетат с автоматическим сбором при 254 нм. Лучшие фракции сводили воедино с получением желтого масла, Ώ-3.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С25Н36Ы4О5: 472,269; найденное значение 473 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,33-1,42 (м, 2Н), 1,46 (с, 18Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 3,35-3,51 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 5,31-5,38 (м, 1Н), 7,36-7,48 (м, 5Н), 7,75 (с, 1Н).
Получение промежуточного продукта Ώ-4.
Промежуточный продукт Ώ-4 получают согласно методу получения промежуточного продукта Ώ-2 с использованием либо способа А, либо способа В.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С18Н30Ы4О5: 382,222; найденное значение 383 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39 (с, 18Н), 1,40-1,45 (м, 2Н),
1,53-1,64 (м, 2Н), 3,42-3,51 (м, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н).
Получение соединения 2.
Во флакон на 30 мл помещали промежуточный продукт О-4 (200 мг, 0,52 ммоль), ОМР (5 мл), 1-(3-бромпропил)-4-метоксибензол (130 мг, 0,57 ммоль) и карбонат цезия (508 мг, 1,56 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 15 ч при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации. Растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт восстанавливали в метаноле и к нему добавляли НС1 (6 М в изопропаноле), реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 15 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали посредством разделения на обращенной фазе с получением 2 в виде свободного основания.
Получение промежуточного продукта О-1.
К перемешанному раствору А-1 (60 г, 309 ммоль, 1 экв.) и 1-метилимидазола (30,4 г, 370 ммоль, 1,2 экв.) в СН2С12 (1 л) добавляли ацетилхлорид (24,3 г, 309 ммоль, 1 экв.) при -45°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 20 мин к смеси добавляли Т1С14 (210 г, 1,08 моль, 3,5 экв.) и трибутиламин (230 г, 1,2 4 моль, 4 экв.) при -45°С в атмосфере Ν2 и продолжали перемешивать в течение 50 мин при -45°С в атмосфере Ν2. После завершения добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, а водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, а растворители фильтра- 8 027792 та удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент гептан/этилацетат, с получением бледно-желтого масла, 0-1.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 4,27 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,41 (с, 1Н), 4,58 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 7,32-7,43 (м, 5Н).
Получение промежуточного продукта Н-1.
Во флакон на 20 мл для реакций под действием микроволнового излучения помещали промежуточный продукт 0-1 (500 мг, 2,12 ммоль), этанол (5 мл) и карбонат гуанидина (200 мг, 2,22 ммоль). Флакон запаивали и выдерживали при 120°С, перемешивая в течение 4 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду (25 мл). Смесь доводили до рН 5 посредством осторожного добавления уксусной кислоты. Осадок выделяли посредством фильтрования с получением белого твердого вещества, Н-1.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 1,88 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 6,38 (уш.с, 2Н), 7,24-7,49 (м, 5Н), 11,16 (с, 1Н).
Получение промежуточного продукта 0-2.
Р-1 С-2
Этап 1.
Фенолят натрия получили в результате выпаривания на роторном испарителе эквимолярных количеств фенола и гидроксида натрия в круглодонной колбе на 1 л. Толуол применяли при азеотропном удалении воды.
Этап 2.
Фенолят натрия (116 г, 1 моль), полученный на этапе 1, и толуол (1 л) помещали в трехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником с осушительным патроном. Суспензию нагревали с обратным холодильником, затем через капельную воронку при перемешивании добавляли α-хлорацетоацетат (165 г, 1 моль), при этом реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 4 ч. Светло-коричневую суспензию охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали водой (2x500 мл) и высушивали (с помощью безводного сульфата магния). Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, а растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе без очистки.
Получение промежуточного продукта Н-2.
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, добавляли промежуточный продукт 0-2 (1 г, 4,5 ммоль), этанол (50 мл) и карбонат гуанидина [593-85-1] (203 мг, 2,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду (25 мл). Смесь доводили до рН 5 посредством осторожного добавления уксусной кислоты. Осадок выделяли с помощью фильтрации с получением белого твердого вещества, Н-2. Его применяли без дополнительной очистки на следующем этапе.
Получение промежуточного продукта 1-1.
- 9 027792
В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, добавляли промежуточный продукт Н-2 (500 мг, 2,3 ммоль) и РОС13 (20 мл). Суспензию нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного коричневого масла, 1-1. Дополнительную очистку не проводили. Соединение применяли как таковое на последующем этапе. Получение 3.
В запаянную трубку на 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали промежуточный продукт 1-1 (150 мг, 0,64 ммоль), н-бутиламин (70 мг, 0,96 ммоль), основный оксид алюминия (100 мг) и диоксан (10 мл). Трубку запаивали, помещали в масляную баню при 120°С, а реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 15 ч. Сосуд охлаждали до комнатной температуры и аккуратно снимали крышку. Содержимое влили в круглодонную колбу, при этом удаляли растворители при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции сводили воедино, а растворители удаляли при пониженном давлении с получением 3.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С15Н20Ы4О: 272,16; найденное значение 273 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,80 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20 (дкв, 1=15,0, 7,3 Гц, 2Н), 1,331,47 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 3,20-3,34 (м, 2Н), 4,74 (уш.с, 2Н), 4,79 (уш.с, 1Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 6,91-7,01 (м,
1Н), 7,18-7,28 (м, 2Н). Получение 4.
Этап 1.
Во флакон на 20 мл для реакций под действием микроволнового излучения добавляли коммерчески доступный 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин (300 мг, 1,68 ммоль), этанол (5 мл) и н-бутиламин (0,166 мл, 1,68 ммоль). Флакон запаивали, затем нагревали под действием микроволнового излучения в течение 10 мин при температуре 120°С. ЬС-М8 показала полное превращение. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли как таковой на этапе 2.
Этап 2.
Соединение из этапа 1 помещали в сосуд высокого давления на 20 мл с водным аммиаком (10 мл) и к этой смеси добавляли бикарбонат аммония (200 мг, 2,6 ммоль) и СиО (24 мг, 0,17 ммоль, 0,1 экв.). Сосуд запаивали и смесь нагревали до 120°С при перемешивании в течение 24 ч. Реакционную смесь 3 раза экстрагировали 5 мл смеси дихлорметан:метанол (9:1), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Соединение фильтровали через силикагель, при этом элюируя смесью дихлорметан:метанол (9:1), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращеннофазовой хроматографии.
ЬС/М8: аналит. рассч. для С9Н16Ы4О: 196,13; найденное значение 197 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-1,48 (м, 2Н), 1,56-1,68 (м, 2Н), 3,44-3,52 (м, 2Н), 3,80 (с, 3н), 5,86 (с, 1Н), 5,97 (с, 2Н), 7,07-7,14 (м, 1Н).
Получение 5.
температура
Этап 1.
В тестовую пробирку 16x100 помещали промежуточный продукт Ώ-2 (180 мг, 0,66 ммоль), ЭМЕ (5 мл), пропилйодид (111 мг, 0,656 ммоль) и карбонат цезия (320 мг, 0,98 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента дихлорметан/10% мета- 10 027792 нол в дихлорметане. Лучшие фракции объединяли, растворители удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества.
Этап 2.
Во флакон на 10 мл для реакций под действием микроволнового излучения помещали вышеописанное белое твердое вещество (100 мг), гидроксид аммония (1 мл) и этанол (1 мл). Флакон запаивали и нагревали при перемешивании до 175°С в течение 10 мин. ЬС-М8 показала полное превращение в продукт. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции объединяли, растворители удаляли при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Добавление одного эквивалента НС1 (при применении от 5 до 6н. НС1 в изопропаноле) дало белое твердое вещество, 5.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С11Н20Н4О: 224,16; найденное значение 225 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ ч./млн 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,98 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 2Н), 1,54 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,69-1,75 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,46 (уш.с, 2Н), 8,28-8,37 (м, 1Н).
Схема синтеза для получения АА-9.
Синтез промежуточного продукта АА-3.
тнр, 16 ч., комнатная АА-3 температура
К раствору валерианового альдегида (43 г, 500 ммоль) в ТНР (1 л) добавляли АА-2 (200 г, 532 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривали, а остаток растворяли в петролейном эфире и отфильтровывали. Растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента петролейный эфир/3% этилацетат в петролейном эфире, с получением АА-3 (90 г) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ ч./млн 6,81-6,77 (м, 1Н), 5,68-5,64 (тд, 1=1,2 Гц, 15,6 Гц, 1Н), 2,11-2,09 (м, 2Н), 1,406 (с, 9Н), 1,38-1,26 (м, 4Н), 0,85-0,81 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения АА-5.
К перемешанному раствору АА-4 (165 г, 781 ммоль) в ТНР (800 мл) добавляли н-бутиллитий (290 мл, 725 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли АА-3 (90 г, 488,4 ммоль) в ТНР (400 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Смесь гасили насыщ. водн. раствором \Н4С1 и нагревали до комнатной температуры. Продукт
- 11 027792 распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 5% этилацетатом в петролейном эфире, с получением бесцветного масла, АА-5 (132 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ч./млн 7,36-7,16 (м, 10 Н), 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,43-3,39 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 3,33-3,15 (м, 1Н), 1,86-1,80 (м, 2Н), 1,47-1,37 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н), 1,26-1,17 (м, 7Н), 0,83-0,79 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Синтез АА-6.
АА-5 (130 г, 328 ммоль) растворяли в ТНР (1,5 л) и добавляли ЬЛН (20 г, 526 ммоль) небольшими порциями при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч и затем ей позволяли нагреться до комнатной температуры. Смесь гасили насыщ. водн. раствором ИН4С1. Продукт распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и выпаривали. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и концентрировали с получением АА-6 (100 г), применяемого на следующем этапе без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ч./млн 7,33-7,14 (м, 10 Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,80-3,77 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,63-3,60 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,43-3,42 (м, 1Н), 3,15-3,10 (м, 1Н), 2,70-2,63 (м, 2Н), 1,65-1,28 (м, 10 Н), 0,89-0,81 (м, 3Н),
Синтез АА-9.
Раствор АА-6 (38 г, 116,75 ммоль) и 10% Ρά/С в метаноле (200 мл) гидрировали при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровали, а растворитель выпарили с получением неочищенного продукта АА-7 (17 г). Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (200 мл), при 0°С добавляли триэтиламин (26,17 г, 259,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (84,7 г, 194,4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в петролейном эфире, с получением АА-8 (13 г) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ч./млн 4,08-4,03 (уш., 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,20-2,90 (уш., 1Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,42-1,17 (м, 15Н), 0,85-0,82 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
АА-8 (42 г, 0,182 моль) растворяли в диоксане (200 мл) и при 0°С добавляли диоксан/НС1 (4 М, 200 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли смесь дихлорметана/петролейного эфира (50 мл, 1:1, об./об.) и надосадочную жидкость декантировали. Этот метод повторяли дважды с получением масла, АА-9 (26,6 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ ч./млн 8,04 (с, 3Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,16-3,15 (м, 1Н), 1,71-1,67 (м, 2Н), 1,60-1,55 (м, 2Н), 1,33-1,26 (м, 4Н), 0,90-0,87 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 12 027792
Получение АА-10.
АА-10 получали согласно методу получения АА-9, применяя масляный альдегид вместо валерианового.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ ч./млн 8,07 (с, 3Н), 4,85 (уш., 1Н), 3,57-3,45 (м, 2Н), 3,14-3,12 (м, 1Н), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,56-1,49 (м, 2Н), 1,38-1,30 (м, 2Н), 0,90-0,80 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Получение 74.
Этап 1.
3,4-Диметоксикоричную кислоту (5 г, 24 ммоль) растворяли в ТНР (100 мл). К этому раствору в атмосфере Ν2 добавляли никель Ренея. Реакционную смесь подвергали воздействию атмосферы водорода и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали через картридж, наполненный диатомовой землей, и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С11Н14О4: 210,09; найденное значение 209 [М-Н].
Этап 2.
3-(3,4-Диметоксифенил)пропановую кислоту растворяли в ТНР (100 мл). Добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2 М в диэтиловом эфире, 20 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Медленно добавляли метанол, чтобы погасить реакционную смесь, затем добавляли кремнезем и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали на кремнеземе, применяя градиент элюента гептан/этилацетат, получая продукт в виде масла. Его применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С11Н16О3: 196,11; найденное значение 195 [М-Н].
Этап 3.
3-(3,4-Диметоксифенил)пропан-1-ол (3,8 г, 19,5 ммоль) и триэтиламин (3,8 мл, 2 7,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) и затем добавляли метансульфонилхлорид (1,5 мл, 19,5 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента гептан/этилацетат, получая продукт в виде прозрачного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ ч./млн 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,58-2,64 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,19 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,71-6,76 (м, 1Н), 6,81-6,89 (м, 2Н).
- 13 027792
Этап 4.
Раствор Ό-4 (400 мг, 1 ммоль), карбоната цезия (511 мг, 1,6 ммоль) и
3-(3,4-диметоксифенил)пропилметансульфоната (430 мг, 1,6 ммоль) в ацетоне (50 мл) нагревали до 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь помещали в центрифугу и надосадочную жидкость декантировали, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента гептан/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, сводили воедино и растворители удаляли при пониженном давлении с получением Ό-5.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С29Нд4Х4О7: 560,32; найденное значение 561 [М+Н]+.
Этап 5.
Соединение с Ьое-защитной группой растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли 6 М НС1 в изопропаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Добавляли эфир (5 мл) и образовавшийся осадок, 74, выделяли с помощью фильтрации, а затем высушивали в вакуумной печи в течение 15 ч.
Промежуточный продукт В-2 получали согласно способу, описанному для получения промежуточного продукта В-1.
Этап 2.
К раствору В-2 (1 г, 3,62 ммоль) и ΌΒϋ (5,4 мл, 36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли ВОР (2,08 г, 4,71 ммоль) и реакционная смесь стала прозрачной, ее перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли АА-9 (910 мг, 5,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при 50°С. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции сводили воедино и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт восстанавливали в дихлорметане (2 мл), затем добавляли НС1 в диэтиловом эфире с образованием соли НС1. Осадок выделяли с помощью фильтрации и высушивали в вакуумной печи с получением соединения 75.
Получение 76.
Этап 1.
С-1 (2 г, 8,49 ммоль), Ь-норвалин (1,75 г, 17 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,85 мл, 34 ммоль) растворяли в ацетонитриле (200 мл) в сосуде высокого давления на 500 мл с тефлоновым покрытием и нагревали до 130°С в течение 15 ч. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции сводили воедино и растворители удаляли при пониженном давлении с получением
- 14 027792 промежуточного продукта Ό-6.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для Ο16Η22Ν4Θ2: 302,17; найденное значение 303 [М+Н]+.
Этап 2.
Ό-6 (2 г, 6,61 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в уксусном ангидриде (100 мл) в круглодонной колбе на 250 мл. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента гептан/этилацетат, получая желтое масло, Ό-7.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С22Н2^4О5: 428,21; найденное значение 429 [М+Н]+.
Этап 3.
Ό-8 получали согласно способу получения промежуточного продукта Ό-2. ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С15Н22^О5: 338,16; найденное значение 339 [М+Н]+.
Этап 4.
Промежуточный продукт Ό-9 получали согласно способу, описанному в примере 75 для промежуточного продукта Ό-4.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С15Н22^О5: 338,16; найденное значение 339 [М+Н]+.
Этап 5.
Снятие защитных групп с Ό-9 проводили согласно способу, описанному в этапе 2 относительно соединения 5, с получением 76.
- 15 027792
Этап 1.
0-10 получали из 0-4 согласно способу получения примера 5 с очисткой с помощью колоночной хроматографии на капиллярной кварцевой колонке с градиентом элюента гептан/этилацетат.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С27Н38Х4О7: 530,27; найденное значение 531 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37 (дд, 1=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,531,62 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 3,92-3,95 (м, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,05 (дт, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
Этап 2.
Ώ-10 (2,14 г, 3,91 ммоль) растворяли в безводном ТНР (250 мл). Алюмогидрид лития (1 М в ТНР, 5,87 мл, 5,87 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. N11.|С1 (насыщ., водн.) добавляли по каплям к реакционной смеси, а выпавшие в осадок соли удаляли с помощью фильтрации и промывали ТНР. Фильтрат выпаривали досуха и неочищенный продукт О-11 применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С21Н30Х4О4: 4 02,23; найденное значение 403 [М+Н]+.
Этап 3.
Ώ-11 (1,57 г, 3,91 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и к нему добавляли НС1 (6 М в изопропаноле, 50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали при помощи капиллярной кварцевой колонки, применяя градиент элюента дихлорметан/10% дихлорметан в метаноле, получая 77 в виде масла, затвердевающего при стоянии.
Получение 78.
ϋ-12
Этап 1.
Раствор О-4 (0,5 г, 1,31 ммоль), 3-пиридазинилметанола (158 мг, 1,44 ммоль) и трифенилфосфина (377 мг, 1,44 ммоль) в безводном ТНР (4 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор ΏΣΆΏ (0,28 мл, 1,44 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при окружающей температуре. Растворитель гасили водой (10 мл), перемешивали в течение 10 мин и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента гептан/этилацетат. Лучшие фракции объединяли, растворители удаляли при пониженном давлении с получением 0-12.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С23Н34Х6О5: 474,26; найденное значение 475 [М+Н]+.
- 16 027792
Этап 2.
Ό-11 (620 мг, 1,31 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к нему добавляли НС1 (6 М в изопропаноле, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением 78.
Получение 79.
Этап 1.
В колбе на 500 мл нагревали смесь В-1 (30 г, 138 ммоль) и серной кислоты (3 мл) в уксусном ангидриде (300 мл) до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок выделяли с помощью фильтрации, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали в вакууме при 50°С с получением белого твердого вещества, В-5.
Этап 2.
Смесь В-5 (21,8 г, 84 ммоль) в ацетонитриле (244 мл) перемешивали при 30°С в слабом токе азота в реакторе Ми1йМАХ на 400 мл. Фосфорилхлорид (18,14 мл, 195 ммоль) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. После добавления реакционную смесь нагревали до 45°С и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем медленно добавляли ΌΙΡΕΑ (33 мл, 195 ммоль) в течение периода 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при 45°С до завершения (что отслеживалось с помощью ЙС-М8). Раствор ацетата натрия (65 г) в воде (732 мл) нагревали в колбе на 2 л до 35°С и реакционную смесь порционно добавляли в этот раствор в течение периода 5 мин. Температуру поддерживали при 35-40°С с помощью внешней охлаждающей бани. Смеси позволяли достичь окружающей температуры и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Осадок выделяли с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме при 50°С с получением С-2 в виде твердого вещества.
ЙС-М8: аналит. рассч. для СвН^СШзОг: 277,06; найденное значение 278 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ ч./млн 2,11 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 8, 59 (с, 1Н), 10, 65 (с, 1Н).
Этап 3.
Раствор промежуточного продукта С-2 (5,9 г, 21,2 ммоль), метил-(28)-2-аминогексаноата (5,79 г, 31,9 ммоль) и триэтиламина (14,8 мл, 106 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали рассолом. Органи- 17 027792 ческий слой высушивали (сульфатом магния), а затем очищали напрямую при помощи капиллярной кварцевой колонки, применяя градиент элюента дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции сводили воедино и растворители удаляли при пониженном давлении с получением Ό-13.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С20Н26^О4: 3 8 6,20; найденное значение 387 [М+Н]+.
ϋ-13 ϋ-14
Этап 2.
Ό-13 (3,7 г, 9,57 ммоль) растворяли в безводном ТНР (100 мл). Алюмогидрид лития (1 М в ТНР, 9,6 мл, 9,6 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. N11.)С1 (насыщ., водн.) добавляли по каплям к реакционной смеси и выпавшие в осадок соли удаляли с помощью фильтрации и промывали ТНР. Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Лучшие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением Ό-14.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С19Н26^О3: 358,20; найденное значение 359 [М+Н]+.
Этап 3.
Ό-15 получали согласно способу, описанному для промежуточного продукта Ό-2. На следующем этапе его применяли без очистки.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С12Н2С№4О3: 268,15; найденное значение 269 [М+Н]+.
Этап 4.
Смесь Ό-15 (210 мг, 0,78 ммоль) и карбоната цезия (765 мг, 2,35 ммоль) в БМР (25 мл) нагревали до 60°С при перемешивании, затем по каплям добавляли раствор 5-(хлорметил)-1,3-диметил-1Н-пиразола (113 мг, 0,78 ммоль) в БМР (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт Ό-16 применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С18Н2^О3: 376,22; найденное значение 377 [М+Н]+.
- 18 027792
Этап 5.
В стеклянную пробирку на 30 мл помещали Ώ-16 (295 мг, 0,78 ммоль), КаОСН3 (30% в метаноле, 2 мл) и метанол (20 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью жидкостной обращенно-фазовой хроматографии (Зипйге Ргер С18 ΟΒΙ) 10 мм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор ΝΗ4ΟΑο в воде, метанол) с получением соединения 79 в виде свободного основания.
Получение 80.
Этап 1.
Промежуточный продукт Ώ-17 получали согласно методу, применяемому для Ώ-16, посредством алкилирования Ώ-15.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С19Н24Л6О3: 384,19; найденное значение 385 [М+Н]+.
Этап 2.
Ώ-17 (301 мг, 0,78 ммоль) и ΝαΟίΊ Ь (30% в метаноле, 2 мл) растворяли в метаноле (20 мл) в стеклянной пробирке на 30 мл и перемешивали при 60°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 10 мл воды и ее перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Реакционную смесь очищали с помощью жидкостной обращенно-фазовой хроматографии (Зипйге Ргер С18 ΟΒΏ 10 мм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор ΝΗ4ΟΆο в воде, метанол) с получением 80 в виде порошка.
Получение 81.
Раствор промежуточного продукта С-2 (2 г, 7,2 ммоль), АА-9 (3,02 г, 18 ммоль) и триэтиламина (5 мл, 36 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали рассолом. Органический слой загружали в картридж с кремнеземом и применяли градиент элюента дихлорметан/10% метанол в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, выпаривали досуха с получением белого порошка, Ώ-18.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С20Н2ЛО3: 372,22; найденное значение 373 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ ч./млн 0,77-0,92 (м, 3Н), 1,15-1,36 (м, 4Н), 1,42-1,72 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 4,11-4,24 (м, 1Н), 4,35-4,52 (м, 1Н), 6,42 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 9,63 (уш.с, 1Н).
- 19 027792
Ό-19 получали из Ό-18 согласно способу, применяемому в отношении промежуточного продукта
Ό-2.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для %3Η22Ν4Ο3: 282,1; найденное значение 283 [М+Н]+.
Ό-20 получали из Ό-19 согласно способу получения Ό-17.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С19Н3(Х603: 390,24; найденное значение 391 [М+Н]+.
получали из Ό-20 согласно способу получения соединения 79. Получение 82.
Этап 1.
Промежуточный продукт В-3 получали согласно способу, описанному в отношении В-1.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для %3Η15Ν3Ο2: 245,12; найденное значение 246 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0-бб): δ ч./млн 1,79-1,93 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,76 (т, 1=6,4 Гц,
2Н), 6,54 (уш.с, 2Н), 7,11-7,21 (м, 3Н), 7,22-7,29 (м, 3Н), 11,46 (уш.с, 1Н).
Этап 2.
Смесь В-3 (15 г, 61,15 ммоль) в РОС13 (150 мл) нагревали с обратным холодильником в круглодонной колбе на 250 мл и перемешивали в течение 2 ч. Реакционной смеси позволяли остыть и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаточную фракцию растирали в порошок с диизопропиловым эфиром. Образовавшийся осадок выделяли с помощью фильтрации, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали под действием вакуума при 50°С с получением твердого вещества, С-3, применяемого как таковое на следующем этапе.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С13Н14СШ30: 263,08; найденное значение 264 [М+Н]+.
- 20 027792
Этап 3.
В пробирку на 20 мл помещали С-3 (0,45 г, 1,05 ммоль), НС1-соль метилового эфира Ь-2-аминогексановой кислоты (0,48 г, 2,62 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,18 мл, 6,82 ммоль) и ацетонитрил (5 мл). Пробирку запаивали и нагревали под действием микроволнового излучения в течение 1,5 ч при 120°С. Реакционной смеси позволяли охладиться и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ПРЕС на (КР Уубае ОепаП С18 - 10 мкм, 250 г, 5 см) с подвижной фазой (0,25% раствор ΝΗςΟΛε в воде, метанол), при этом желательные фракции собирали и выпаривали досуха. Остаточную фракцию растворяли в смеси дихлорметан/метанол и пропускали через картридж для твердофазной экстракции (8СХ) с применением кислотно-модифицированных сорбентов. Продукт высвобождали при помощи 7н. ΝΗ3 в метаноле. Собранный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желательного твердого вещества, 82.
Получение 83.
Этап 1.
Промежуточный продукт В-4 получали согласно методу получения В-1.
БС-М8: аналит. рассч. для С14Н17^О3: 275,13; найденное значение 276 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ ч./млн 3,63 (дд, 1=5,4, 3,9 Гц, 2Н), 3,95 (дд, 1=5,4, 3,6 Гц, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,33 (уш.с, 2Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 4Н), 10,71-11,58 (м, 1Н).
Этап 2.
В круглодонную колбу на 2 50 мл помещали В-4 (10 г, 38,27 ммоль) и РОС13 (75 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч. Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и ее перемешивали в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт С-4 применяли как таковой на следующем этапе.
БС-М8: аналит. рассч. для С12Н12СШ3О2: 265,0 6; найденное значение 266 [М+Н]+.
Этап 3.
В пробирки на 50 мл помещали С-4 (10 г, 35,75 ммоль), н-бутиламин (10,6 мл, 107,25 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (30,8 мл, 178,75 ммоль) в ацетонитриле (40 мл). Смесь нагревали до 120°С под воздействием микроволнового облучения в течение 3 ч. Объединенные реакционные смеси концентрировали при пониженном давлении и остаточное масло растворяли в дихлорметане и промывали 1н. НС1 и водой. Органический слой высушивали (сульфатом магния), твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением красно-коричневой пены, 83.
- 21 027792
Получение 84.
°-2°
Этап 1.
В круглодонную колбу на 500 мл помещали 8 3 (13,5 г, 25,6 ммоль), Вос-ангидрид (27,94 г, 128 ммоль) и ацетонитрил (150 мл). Желтый раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаточную фракцию растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором КаНСО3 и водой. Органический слой высушивали (сульфатом магния), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением масла, Ό-20.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С22Н32^О4: 416,24; найденное значение 417 [М+Н]+.
Этап 2.
В колбе Эрленмейера на 1 л суспендировали 10% Ρά/С (4 г) в метаноле (350 мл) под током газа Ν2, затем добавляли Ό-20 (14,3 г, 34,33 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода, пока не был поглощен 1 эквивалент водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации через уплотненный декалит. Растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением масла, Ό-21. Остаток применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С15Н26^О4: 326,20; найденное значение 327 [М+Н]+.
Этап 3.
Раствор Ό-21 (8,7 г, 26,66 ммоль) и триэтиламина (7,41 мл, 53,31 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали в круглодонной колбе на 1 л при окружающей температуре и добавляли метансульфонилхлорид (3,1 мл, 40 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным №НСО3. Органические слои объединяли, высушивали (сульфатом магния), твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и растворитель фильтрата выпаривали досуха с получением Ό-22 в виде масла.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С16Н2^4О6З: 404,17; найденное значение 405 [М+Н]+.
Этап 4.
В стеклянную пробирку на 30 мл помещали смесь 4-гидроксипиридина (94 мг, 0,99 ммоль) и СЗ2СО3 (0,8 г, 2,47 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Флакон запаивали и встряхивали при окружающей температуре в течение 1 ч. Ό-22 (400 мг, 0,99 ммоль) в виде раствора в ацетонитриле (10 мл) добавляли к реакционной смеси и встряхивали в течение дополнительных 18 ч при комнатной температуре. Добавляли карбонат цезия (320 мг, 1 ммоль) и смесь встряхивали в течение 1 суток при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт обрабатывали смесью дихлорметан/метанол, 95/5 и встряхивали в течение 1 ч., затем отфильтровывали через 2 г уплотненного кремнезема. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и Ό-23 применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С20Н2^5О4: 403,22; найденное значение 404 [М+Н]+.
- 22 027792
Этап 5.
Снятие защитных групп с Ό-23 с получением 84 проводили согласно способу, применяемому для снятия защитных групп с 78.
Получение 85.
Этап 1.
В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали Ό-4 (0,35 г, 5,23 ммоль) и карбонат цезия (0,89 г, 2,75 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор алкилгалогенида (0,19 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре. Реакцию завершали и соли удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюента гептан/этилацетат, с получением промежуточного продукта Ό-24.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С24Н37^О7: 535,28; найденное значение 536 [М+Н]+.
Этап 2.
В колбе Эрленмейера на 100 мл под слоем газообразного азота суспендировали Ρί/С, 5% (100 мг) в тиофене (0,25 мл) и метаноле (20 мл), затем добавляли Ό-24 (130 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода. Катализатор удаляли с помощью фильтрации через уплотненный декалит. Растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением Ό-25 в виде масла, которое применяли как таковое на следующем этапе.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С24Н39^О5: 505,30; найденное значение 506 [М+Н]+.
Этап 3.
Снятие защитных групп с промежуточного продукта Ό-25 с получением 85 проводили согласно способу, применяемому для получения 78.
- 23 027792
Получение 86.
Этап 1.
В круглодонную колбу на 100 мл помещали азид натрия (6,85 г, 103,76 ммоль) в воде (12,5 мл), затем хлорметилпивалат (10,6 г, 70,38 ммоль) и смесь энергично перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и добавляли дихлорметан (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением А-2 в виде масла.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С6Н11Ы3О2: 157,09; найденное значение 158 [М+Н]+.
Этап 2.
В пробирку на 25 мл помещали Ό-26 (100 мг, 0,238 ммоль), А-2 (37,9 мг, 0,238 ммоль), трет-бутанол (2,5 мл) и воду (2,5 мл). Пробирку запаивали и смесь перемешивали при окружающей температуре. Добавляли пентагидрат сульфата меди(11) (3 мг, 0,012 ммоль) и натриевую соль Ь-аскорбиновой кислоты (15,5 мг, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду (2,5 мл). Осадок выделяли с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме при 60°С с получением белого порошка, Ό-27.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С27Н43Ы7О7: 577,32; найденное значение 578 [М+Н]+.
В круглодонной колбе на 100 мл перемешивали смесь Ό-27 (0,1 г, 0,17 ммоль) в НС1 (5 мл 6 М в изопропаноле) и дихлорметана (5 мл) при окружающей температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью жидкостной обращенно-фазовой хроматографии (КР УуТае 1)епаП С18 - 10 мкм, 250 г, 5 см) с подвижной фазой (0,25% раствор ЯН4НСО3 в воде, метанол), при этом желательные фракции собирали, выпаривали, растворяли в метаноле и обрабатывали 2 М НС1 в эфире. Твердое вещество выделяли с помощью фильтрации с получением 86 в виде соли НС1.
Получение 87.
- 24 02тт
Этап 1.
В круглодонную колбу на 100 мл помещали раствор С-2 (500 мг, 1,8 ммоль), АА-10 (692 мг, 4,5 ммоль) и триэтиламин (0,75 мл, 5,4 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч при перемешивании. Реакционной смеси позволяли охладиться и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и промывали рассолом. Органический слой высушивали (сульфатом магния), твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и растворитель фильтрата удаляли с получением масла, Ό-28.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С19Н26^О3: 358,20; найденное значение 359 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (360 МГц, ДМСО-б6): δ ч./млн 0,85 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,19-1,37 (м, 2Н), 1,38-1,53 (м, 1Н), 1,53-1,75 (м, 3Н), 2,13 (с, 3Н) 3,38-3,48 (м, 2Н), 4,19-4,31 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,69 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,297,41 (м, 3Н), 7,45-7,53 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н).
Этап 2.
Ό-29 получали согласно способу, применяемому для получения Ό-21. ТНР добавляли для повышения растворимости Ό-29.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С12Н20^О3: 268,15; найденное значение 269 [М+Н]+.
Этап 3.
В круглодонной колбе на 250 мл перемешивали смесь Ό-29 (5 г, 18,6 ммоль) и карбоната цезия (18,2 г, 55,9 ммоль) в ЭМР (80 мл) при окружающей температуре в течение 30 мин. Смесь нагревали до 60°С и добавляли по каплям раствор гидрохлорида 2-хлорметил-3,4-диметоксипиридина (3,97 г, 17,7 ммоль) в ЭМР (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Реакционной смеси позволяли охладиться и соли удаляли с помощью фильтрации. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и Ό-30 применяли как таковой на следующем этапе.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С20Н2^5О5: 419,22; найденное значение 420 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ ч./млн 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 2Н), 1,41-1,71 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,17-4,29 (м, 1Н), 4,41 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 1н), 7,15 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,75 (с, 1Н).
Этап 4.
получали согласно тому же способу, который применяли для получения 79 из промежуточного продукта Ό-16. 87 очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (Нурегргер С18 Н8 ΒΌ8) с подвижной фазой (градиент от 90% бикарбоната аммония в воде 0,25%, 10% ацетонитрила до 0% бикарбоната аммония в воде 0,25%, 100% ацетонитрила). Лучшие фракции сводили воедино, растворители удаляли при пониженном давлении, восстанавливали в метаноле и обрабатывали 2 М НС1 в эфире, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, соли НС1 87.
- 25 027792
Выделение соли НС1 87 посредством жидкостной обращенно-фазовой хроматографии привело к сопутствующему выделению 88 с низким выходом. Лучшие фракции сводили воедино и растворители удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, 88.
Получение 89.
Этап 1.
В круглодонную колбу на 100 мл помещали АА-8 (2 г, 8,65 ммоль), дихлорметан (6 мл), этилизоцианат (1,6 мл, 10,38 ммоль) и ОМАР (21 мг, 0,173 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и АА 12 применяли на последующем этапе без дополнительной очистки.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С15Н30К2О4: 302,22; найденное значение 303 [М+Н]+.
Этап 2.
В круглодонную колбу на 100 мл помещали неочищенный продукт АА-12 (2,61 г, 8,65 ммоль) и дихлорметан (30 мл). К этому раствору добавляли НС1 (20 мл, 4 М в диоксане). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре.
ЬС-М8: аналит. рассч. для С10Н22К2О2: 202,17; найденное значение 203 [М+Н]+.
н
АА-13 4763-35-3 89
Этап 3.
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 2-амино-4гидрокси-5-метоксипиримидин (500 мг, 3,54 ммоль), безводный ОМЕ (30 мл), АА-13 (1,27 г, 5,31 ммоль), ΌΒϋ (2,12 мл, 14,17 ммоль) и ВОР (1,96 г, 4,43 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 50°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между рассолом и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (сульфатом магния), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали посредством жидкостной обращенно-фазовой хроматографии (КР Уудас БепаН С18 - 10 мкм, 250 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% раствор НН4НСО3 в воде, метанол), лучшие фракции сводили воедино, растворители удаляли при пониженном давлении с получением 89.
- 26 027792
Получение 264.
Этап 1.
АА-14 получали согласно методу получения АА-10, используя соответствующий исходный альдегид.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для СМ ΙρΝΟ: 131,13; найденное значение 132 [М+Н] .
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ч./млн 0,81-0,89 (м, 6Н), 1,15-1,25 (м, 2Н), 1,33-1,47 (м, 1Н), 1,54-1,69 (м, 2Н), 2,71 (уш.с, 3Н), 2,88-2,98 (м, 1Н), 3,69-3,80 (м, 2Н).
Этап 2.
С-5 получали согласно способу, применяемому для получения С-2 из доступного исходного материала. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С5Н6СШ3О: 159,02; найденное значение 160 [М+Н]+.
Этап 3.
С-5 объединяли с АА-14 согласно способу, применяемому для получения соединения 1, за исключением того, что в качестве растворителя применяли ацетонитрил, с получением 264.
Получение 278.
Этап 1.
АА-15 получали согласно методу получения АА-10, используя соответствующий исходный альдегид.
ЬС-МЗ: аналит. рассч. для С7Н17ЫО: 131,13; найденное значение 132 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ ч./млн 0,81-0,89 (м, 6Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,27-1,40 (м, 1Н), 1,431,77 (м, 3Н), 3,05-3,19 (м, 1Н), 3,44-3,57 (м, 2Н), 4,82 (уш.с, 1Н), 7,94 (д, 1=18,6 Гц, 2Н).
Этап 2.
С-5 объединяли с АА-15 согласно способу, применяемому для получения соединения 1, за исключением того, что в качестве растворителя применяли ацетонитрил, с получением 278.
- 27 027792
Получение 295.
Этап 1.
АА-16 получали согласно методам, изложенным в общих чертах в СЬет. Кеу., 2010, Уо1. 110, Νο. 6, 3600-3740.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С8Н17№ 127,14; найденное значение 128 [М+Н]+.
Этап 2.
С-5 объединяли с АА-16 согласно способу, применяемому для получения соединения 1, за исключением того, что в качестве растворителя применяли ацетонитрил, с получением 295.
Получение 304.
Этап 1.
АА-17 получали согласно методам, изложенным в общих чертах в СЬет. Кеу., 2010, Уо1. 110, Νο. 6, 3600-3740.
ЬС-Μδ: аналит. рассч. для С8Н19\О: 145,15; найденное значение 146 [М+Н]+.
Этап 2.
С-5 объединяли с АА-17 согласно способу, применяемому для получения соединения 1, за исключением того, что в качестве растворителя применяли ацетонитрил, с получением 304.
- 28 027792
Соединения формулы (I)
Таблица 1
СТРУКТУРА Масса, точное значе- ние Масса, найден- ное значе- ние [М+Н] Время удерживания при ЬСМЗ, способ ΤΗ-ΗΜΡ
1 272,16 273 4,51, В ΤΗ-ΗΜΡ (400 МГц, МЕТАНОЛ- с?4) δ чнм 0,96 (т, Л=7,3 Гц, ЗН), 1,32-1,43 (м, 2Н), 1,521,61 (м, 2Н) , 3,38 (т, Л=7,2 Гц, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,31- 7,46 (м, 5Н)
2 Ты м 330,21 331 2,46, Е У-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМс() δ чнм 0,8 9 (т, Л=7,3 Гц, ЗН), 1,24-1,40 (м, 2Н), 1,431,59 (м, 2Н) , 1,88-2,07 (м, 2Н), 2,65 (т, Л=7,4 Гц, 2Н), 3,24-3,37 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,82 (т, Л=6,3 Гц, 2Н) , 4,54 (уш.с, 2Н) , 4,99-5,14 (м, 1Н), 6,726,82 (м, 2Н) , 7,04 (д, Л=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н)
- 29 027792
Ν Ν ,Γ V» № ό 272,16 273
№ ζ 196, 13 197
Ν \
λν ί- 224,16 225
^-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) δ ЧНМ 0, 80
(τ, Л=7,3 ГЦ,
3Η) , 1,20 (дкв,
σ=ΐ5, 0, 7, 3 Гц,
2Η) , 1,33 -1,47
(м, 2Н) , 1, 98
(с, ЗН) , 3,20-
3,34 (м, 2Н) ,
4,74 (уш.с,
2Н) , 4,79
(уш. с, 1Н) ,
6,78 -6, 84 (м,
2Н) , 6,91-7,01
(м, 1Н) , 7,18-
7,28 (м, 2Н)
τΗ-ΗΜΡ (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) , δ чнм 0, 97
(т, Л=7,3 ГЦ,
ЗН) , 1,35 -1,48
(м, 2Н) , 1,56-
1, 68 (м, 2Н) ,
3,44 -3,52 (м,
2Н) , 3, 80 (с,
ЗН) , 5,86 (с,
1Н) , 5, 97 (с,
2Н) , 7,07 -7, 14
(м, 1Н)
τΗ-ΗΜΡ (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) δ чнм 0, 92
(т, Л=7,3 ГЦ,
ЗН) , 1,03 (т,
0=7, 4 Гц, ЗН) ,
1,30 -1,40 (м,
2Н) , 1,50- -1, 62
(м, 2Н) , 1, 83
(м, Я=7,5 ГЦ,
2Н) , 2,27 (с,
6Н) , 3,34- -3,48
(м, 2Н) , 3, 99
(т, Л=6, 4 ГЦ,
2Н) , 5, 39- -5, 52
(м, 1Н) , 7, 63
(с, 1Н)
- 30 027792
6 Ν Αν 331,20 332 0, 88, ϋ ^-ЯМР (360
МГц, чнм σ=7, 1,21 2Η) , σ=7, 2,22 2,24 ДМСО-бб) δ 0,88 (т, 3 Гц, ЗН), -1,34 (м, 1,48 (т, 3 Гц, 2Н), (с, ЗН) , (с, ЗН) ,
у <°χ 3,26 ГЦ, (кв, Л=7, 0 2Н), 3,74
(с, ЗН) , 4,96
(с, 2Н) , 5,54
(с, 2Н) , 6,62
(с, 1Н) , 7,39
(с, 1Н), 8,21
(с, 1Н)
ТН-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
б) ( 5 чнм 0,80
(т, Л=7,2 Гц,
ЗН) , 1,12-1,29
Ν (м, 2Н), 1,34-
Ν ο- 1,47 (м, 2Н) ,
—Ν 2,03 (с, ЗН),
7 Η V 302,17 303 1, 55, Ε 3,21 -3,31 (м,
2Н) , 3,89 (с,
ο- -°ν ЗН) , 4, 67
\ (уш. с, 2Н),
4,93 -5,04 (м,
1Н) , 6, 55-6, 62
(м, 1Н) , 6,76
(тд, Л=7,4, 2,3
Гц, 1Н) , 6,90-
6, 96 (м, 2Н)
ТН-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
б) δ | чнм 0,82-
0, 94 (м, ЗН) ,
Ν 1,22 -1,39 (м,
2Н) , 1,41-1,56
Ο- -Ν (м, 2Н), 3,24-
8 Ηο 290,15 291 1, 64, Ε 3,38 (м, 2Н) ,
4,51 (уш.с,
2Н) , 4,92 (с,
2Н) , 5,16
(уш. с, 1Н),
6, 97 -7,15 (м,
2Н) , 7,23-7,37
(м, 2Н), 7,40
(С, 1Н)
- 31 027792
9 4 252,20 253 2,33, Ε ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМср δ чнм 0,8 40,93 (м, 9Н) , 1,24-1,39 (м, 2Η), 1,45-1,55 (м, 2Η), 1,531,62 (μ, 2Η) , 1,70 (дд, Л=13,5, 6,7 Гц, ΙΗ), 3,28-3,38 (м, 2Η), 3,84 (τ, Л=6,6 Гц, 2Η), 4,47 (уш.с, 2Η), 5,04-5,16 (μ, ΙΗ), 7,20 (с, ΙΗ)
10 Ν 238,18 239 2,15, Ε к-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМср δ чнм 0,8 50,90 (м, ЗН) , 0, 89-0, 95 (м, ЗН), 1,25-1,44 (м, 4Η), 1,451,58 (μ, 2Η), 1,61-1,73 (μ, 2Η), 3,27-3,39 (μ, 2Η), 3,82 (τ, Л=6,5 Гц, 2Η) , 4,57 (уш.с, 2Η), 5,05-5,21 (μ, ΙΗ) , 7,25 (с, ΙΗ)
11 Αν Α· 340,09 341 1,98, Ε ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМср δ чнм 0,8 5 (τ, 3=7,3 Гц, ЗН), 1,20-1,36 (м, 2Н), 1,401,54 (м, 2Η), 3,24-3,36 (μ, 2Η), 4,55 (уш.с, 2Η), 4,80 (с, 2Η), 5,00-5,11 (μ, ΙΗ), 7,11 (дд, Л=8,2, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,35 (с, ΙΗ), 7,38 (д, Л=2,5 Гц, 2Η)
- 32 027792
^-ЯМР (300
МГц, , ХЛОРОФОРМ-
с() δ чнм 0, 85
(т, 0=7,3 ГЦ,
ЗН) , , 1,28 (дд,
0=15,2, 7,2 Гц, 2Η), 1,39-1,54
(м, 2Н) , 3,25-
3,35 (м, 2Н) ,
3, 84 (с, ЗН) ,
4, 61 (УШ.С,
2Н) , 4,91 (с,
2Н) , 5, 07 -5, 17
(м, 1Н) , 7,17
(с, 1Н) , 7,35
(д, 0=8, 1 Гц,
2Н) , 7,97 (д,
0=8, 2 Гц, : 2Н)
^-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМс1) δ чнм 0,86 (т, 0=1,0 Гц,
ЗН), 1,17-1,31
(м, 2Н) , 1,33-
1,46 (м, 2Н) ,
2,98 (т, 0=6, 5
Гц, 2Н), 3,17-
3,27 (м, 2Н) ,
4,03 (т, 0=6, 6
Гц, 2Н) , 4, 61
(уш.с, 2Н) ,
4,83-4,97 (м,
1Н), 7,15 -7,22
(м, ЗН), 7,23-
7,31 (м, ЗН)
^-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) δ чнм 0,86
(т, 0=7,3 ГЦ,
ЗН) , 1,28 (дд,
0=15,3, 7, 3 Гц,
2Н) , 1,41 -1,54
(м, 2Н), 2,29
(с, ЗН), 3,26-
3,37 (м, 2Н) ,
4,79-4,84 (м,
1Н), 4,87 (с,
2Н) , 7,11 -7,27
(м, 4Н) , 7,31
(с, 1Н)
- 33 027792
- 34 027792
17 Ν λν -Ν 240,16 241 1,52, Ε ^-ЯМР (300 ФОРМ- 0, 88 ГЦ, (дкв, 2 Гц, -1,57 3,32 7,1,
МГц, с?) , (τ, 3Η) , σ=ΐ5 2Η) , (μ, (μ, ХЛОРО δ чнм Л=7,3 1,33 ,0, 7, 1,44 2Η) , Η=7,1,
/° 5,7 ГЦ, 2Н) ,
λ 3,36 (с, ЗН) ,
3,54 2Η) , -3, 62 3, 90 (м, -3, 96
(μ, 2Η) , 4,57
(уш. с, 2Н) ,
5, 55 -5, 69 (м,
ΙΗ) , 7,38 (с,
ΙΗ)
^-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) , 5 чнм 0, 89
(τ, Л=7,3 ГЦ,
3Η) , 1,32 : (Д
Ν ΚΒ, Л=15,0 , 7,3
Гц, 2Н) , 1,45-
ΝΖ V —Ν 1,59 (м, 2Н) ,
18 -( 273,16 274 0,58, Ε 3,35 Η=7, 0, 6,С (тд, ) Гц,
С Λ —Ν 2Η) , 4,59
(уш. с, 2Н) ,
4,92 (с, 2Н) ,
5, 11 -5, 19 (м,
ΙΗ) , 7,20 (с,
ΙΗ) , 7,23 (с,
2Η) , 8,54 -8,59
(μ, 2Н)
1н-ямр (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
с?) ( δ чнм 0, 90
(τ, Я=7, 1 ГЦ,
Ν 3Η) , 1,25 -1,39
м —Ν (м, (μ, 2Н) , Л=6, 7 1,50 ГЦ,
19 300,20 301 2,46, Ε 2Η) , (μ, 2,04 2Н) , -2,19 2, 66-
2,79 (м, 2Н) ,
Λ 3,37 (д, Л=4,5
ГЦ, 2Н) , 3,79-
3, 94 (м, 2Н) ,
5, 68 -5, 88 (м,
ΙΗ) , 7,05 -7,37
(μ, 6Н)
- 35 027792
20 7 264,20 265 2,38, Е А-ЯМР (300
МГц, с?) ί (т, ЗН) , (м, 1, 61 1, 65 2Н) , 4=7, 3,36 4=7, 2Н) , ХЛОРОФОРМ- 5 чнм 0,91 4=7,3 Гц, 1,27-1,42 2Н), 1,44- (м, 4Н) , -1,80 (м, 2,07 (кв, 2 Гц, 2Н), (тд, 0, 5,9 Гц, 3,84 (т,
/ 4=6, 5 Гц, 2Н),
\ 4, 60 (уш.с,
2Н) , 4,90-4,98
(м, 1Н) , 5,02
(кв, 4=1,6 Гц,
1Н) , 5,09-5,21
(м, 1Н), 5,77
(ддт , 4=17,0,
10,3 , 6, 6, 6, 6
Гц, 1Н), 7,27
(с, 1Н)
А-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
С?) ( 5 чнм 0,93
(т, 4=7,3 Гц,
N ЗН) , 1,30-1,46
У-ч (м, 2Н), 1,49-
1, 62 (м, 2Н) ,
3,20 (уш.с,
21 226, 14 227 0,82, Е 1Н) , 3,32-3,43
( (м, 2Н), 3,88-
> 3, 94 (м, 2Н) ,
0 3, 95 -4,00 (м,
2Н) , 4, 62
(уш. с, 2Н),
5, 68 (т, Л=5,2
ГЦ, 1Н), 7,39
(с, 1Н)
- 36 027792
22 Ν % 273,16 274 0,807, Ε ^-ЯМР (300 ΟΡΜΟ, 94 ГЦ, 1,45 1,55 = 7,3 3,39 гц, 4,57 2Η) ,
МГц, ά) δ (τ, 3Η) , (μ, (квин Гц, (кв, 2Η) , (уш. с ХЛ0Р0Ф ЧНМ σ=7, з 1,29- 2Η) , , ο 2Η) , σ=6,8
( 4,97 (с, 2Η) ,
5, 08- 5, 19 (м,
ο 1Н) , 7,34 (дд,
Я=7, 8 , 4,9 Гц,
1Н) , 7,44 (с,
1Н), 7,71 (м,
σ=7,8 ГЦ, ΙΗ) ,
8, 62 (дд,
σ=4,7 , 1,3 гц,
ΙΗ), 8, 67 (д,
σ=ι, 5 Гц, ΙΗ)
τΗ-ΗΜΡ (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
с?) δ ЧНМ 0, 94
(τ, σ=7, з Гц,
3Η), 1,30- 1,47
(μ, 2Η) , 1,56
Ν (квин , ο = 7,3
Гц, 2Η), 3 , 35-
\=ς χ\ 3,45 (μ, 2Н) ,
23 /° 4- 330,17 331 1, 65, Ε 3, 94 (с, ЗН) ,
4, 62 (уш.с,
2Η) , 5, 00 (с,
0 2Η) , 5, 15- 5, 25
(м, ΙΗ) , 7,40
(с, ΙΗ) , 7, 49
(Д, Д=7 , 6 гц,
ΙΗ) , 7,55- 7, 63
(μ, ΙΗ), 7 , 99-
8, 13 (μ, 2Η)
- 37 027792
24 N ν' у ”< —Ν 240,16 241 0, 97, Ε М-ЯМР МГц, ХЛОРО ά) δ чнм (300 ФОРМ- 0, 95 ГЦ, -1,46 1,51- 2Н) , КВИН, 2Н) , УШ.С, -3,45
(τ, ЗН) , (μ, 1, 65 2,01 σ=6, 2, 61 ΙΗ), Я=7,2 1,31 2Η) , (м, ( 0 Гц, ( 3,30
> (μ, 2Η) , 3, 84
< (τ, Я=5, 9 Гц,
0 2Η) , 4,01 (т,
σ=6, 0 Гц, 2Н) ,
4,55 (уш.с,
2Η) , 5, 31 -5, 42
(μ, 1Н) , 7,35
(с, 1Н)
М-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) 5 чнм 0, 95
(τ, Я=7,3 ГЦ,
3Η) , 1,28 -1,45
Ν \_ Ν (μ, 2Н) , 1,47-
< У- -</ 1, 60 (м, 2Н) ,
Μ 3,30 -3,40 (м,
25 'о 348,20 349 2, 02, Ε 2Η) , 4, 60
У (уш. с, 2Н) ,
4,87 (с, 2Н) ,
5, 10 (м, Я=5, 2
Гц, 1Н) , 7,20
(с, 1Н) , 7,31-
7,47 (м, 8Н) ,
7,49 ΙΗ) -7,56 (м,
М-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМά) δ чнм 0,9 6
(т, Л=7,3 Гц,
ЗН) , 1,28- 1,46
(м, 2Н) , 1 .мо-
1, 63 (м, ги) ,
2,32 (с, ЗН) ,
3,39 (тд,
Л=7, 1, 5, 9 ГЦ,
2Н) , 4,70
(уш. с, 2Н) ,
5, 00 (с, 2Н) ,
5, 18 -5, 27 (м,
1Н) , 6, 15 (С,
1Н) , 7,45 (с,
1Н)
М-ЯМР (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
М , δ чнм 0, 96
(т, Л=7,3 Гц,
ЗН) , 1,34- 1,47
(м, 2Н) , 1 .,52-
1, 67 (м, 2Н) ,
2,51 -2, 60 (м,
4Н) , 2, 69 (Т,
Л=5, 4 Гц, 2Н) ,
3,41 (тд,
Л=7, 1, 5, 9 Гц,
2Н) , 3,71- 3, 81
(м, 4Н) , 3, 98
(Т, Л=5, 4 Гц,
2Н) , 4, 60
(уш. с, 2Н) ,
5, 85 -5, 98 (м,
1Н) , 7,44 (с,
1Н)
- 38 027792
28 Ν Ν υ—Ν ’Γ Ν 267,17 268 0,94, Ε А-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМά) δ чнм 0,98
(τ, 3Η) , (μ, 1.70 2,06 ГЦ, (ДТ, 6, 4 2,37 2Η) , 0=7, 2Η) , Л=6, 4.70 2Н) , (м, (с, Л=7,3 Гц, 1.34- 1,50 2Н), 1,55- (м, 2Н) , (Д, Л=3,4 2Н) , 2,15 Л=13,0, Гц, 2Н), -2,47 (м, 3,42 (тд, 1, 5,8 Гц, 3,96 (т, 0 Гц, 2Н), (уш.с, 5.34- 5,44 1Н), 7,32 1Н)
τΗ-ΗΜΡ (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά] 5 чнм 0,98
(т, Л=7,3 Гц,
ЗН) , 1,34-1,50
(м, 2Н), 1,56-
Ν \—Ν 1, 69 (м, 2Н) ,
—Ν 2,15 (ДТ,
Л=13 , 0, 6,4 Гц,
29 249,16 250 1,18, Ε 2Н) , 2,39-2,47
> (м, 2Н), 3,42
(тд, Л=7 , 1, 5,8
Ν Гц, 2Н) , 3,96
(т, Л=6,0 Гц,
2Н) , 4,70
(уш. с, 2Н),
5, 45 -5,59 (м,
1Н) , 7,32 (с,
1Н)
- 39 027792
30 Ν 225,16 226 0,20, Е А-ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ- с?4) δ чнм 0,86 (т, Л=7,4 Гц, ЗН) , 1,22-1,37 (м, 2Н), 1,49 (т, Л=7,5 Гц, 2Н), 2,89 (т, Л=5,0 Гц, 2Н), 3,29 (т, 3=7,2 Гц, 2Н), 3,81 (т, 3=5, 1 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н)
31 ΊΑ 238,18 239 2,16, Е А-ямр (зоо МГц, МЕТАНОЛ- с(4) δ чнм 0,97 (т, 3=1,0 Гц, ЗН), 1,05 (д, 3=6,7 Гц, 6Н), 1,27-1,48 (м, 2Н) , 1,54-1,73 (м, 2Н) , 1,992,22 (м, 1Н), 3,45-3,60 (м, 2Н), 3,68-3,79 (м, 2Н), 7,157,22 (м, 1Н)
32 252,20 253 2,36, Е А-ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ- с?4) δ чнм 1,0ΟΙ, 13 (м, 6Н) , 1,38-1, 60 (м, 6Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,871,97 (м, 2Н) , 3,56-3, 64 (м, 2Н), 3,66-3,78 (м, 1Н), 4,00- 4,09 (м, 2Н)
- 40 027792
33 357,16 358 1,01, ϋ У-ЯМР (3 60 МГц, ДМСО-Йб) δ чнм 0,85 (т, Я=7,3 Гц, ЗН), 1,19-1,33 (м, 2Н), 1,41-1,53 (м, 2Н), 3,28 (кв, Я=6,6 Гц, 2Н) , 5,04 (с, 2Н) , 5,63 (с, 2Н), 6,52 (т, Д=5,9 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,91-7,98 (м, 2Н)
34 ССк._^ь„ 312,17 313 0, 71, ϋ 1Н-ЯМР (360 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,87 (т, Я=7,3 Гц, ЗН), 1,19-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,53 (м, 2Н), 3,26 (кв, Я=7,0 Гц, 2Н), 5,00 (с, 2Н) , 5,58 (с, 2Н) , 6,62 (т, Я=5,7 Гц, 1Н) , 6,90 (т, Д=6, 6 Гц, 1Н), 7,217,30 (м, 1Н) , 7, 46-7,57 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,53 (д, Д=7,0 Гц, 1Н)
35 369,18 370 0, 98, ϋ ^-ЯМР (360 й6) δ (т, ЗН) , (м, -1,53 3,23- 2Н) , ЗН) , 2Н) ,
МГц, чнм Я=7, 1,23 2Н) , (м, 3,31 3, 82 5, 09 дмсо0, 87 5 Гц, -1,32 1,42 2Н) , (м, (С, (с,
ίί) 5, 63 (С, 2Н) ,
т 6,48 -6, 56 (м,
1Н) , 7, 07 (д,
Я=8, 4 Гц, 2Н) ,
7,15 (с, 1Н) ,
7,46 (с, 1Н) ,
7,81 (д, Я=8,4
ГЦ, 2Н)
^-ЯМР (360
МГц, дмсо- А6) δ
чнм 0, 88 (т,
Я=7, 3 Гц, ЗН) ,
N 1,18 -1,31 (м,
2Н) , 1,38 -1,51
ν' Э—N (м, 2Н) , 2,20
36 'о λ- 291,17 292 0,78, ϋ (с, ЗН) , 2,33
(С, ЗН) , 3, 18-
3,29 (м, 2Н) ,
5Ζ 4,72 (С, 2Н) ,
5, 57 (с, 2Н) ,
6,40 (т, Я=5, 9
ГЦ, 1Н) , 7,38
(с, 1Н)
- 41 027792
37 Ν Ν 366,22 367 0,84, ϋ ^-ЯМР (360 МГц, ДМСО-с?б) δ чнм 0,88 (τ, σ=7,3 Гц, 3Η), 1,20-1,32 (μ, 2Η) , 1,38-1,49 (μ, 2Η) , 1,81 (д, σ=7,0 Гц, 3Η) , 3,21 (дт, σ=13,4, 6,9 Гц, 2Η) , 4,62 (д, σ=12,8 Гц, ΙΗ), 4,87 (д, 7=12,4 Гц, ΙΗ), 5,525,61 (μ, 3Η) , 6,12 (τ, σ=5,9 Гц, ΙΗ), 7,00 (с, ΙΗ), 7,15 (д, σ=7,0 Гц, 2Η), 7,25-7,37 (μ, 4Η), 7,99 (с, ΙΗ)
38 Ν /— Ар/ 302,17 303 0,99, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМά) δ чнм 0,8 60,94 (м, 3Η) , 1.26 (с, ΙΗ), 1,29-1,39 (μ, 4Η) , 1, 60 (τ, Л=7,2 Гц, 2Η), 3,40-3,49 (μ, 2Η), 3,87 (с, 3Η) , 5,50-5,64 (μ, ΙΗ), 5,745,84 (μ, ΙΗ) , 6,92 (дд, Я=7,3, 1,3 Гц, ΙΗ) , 6,95-7,01 (μ, 2Η), 7,117,17 (μ, ΙΗ), 7.26 (с, ΙΗ)
- 42 027792
39 Ν /° '— 236,16 237 1,91, Ε А-ЯМР (300 ιφΟΡΜ- 0,312Н) , (м, (т, ЗН) , (м, -1,49
МГц, ά) δ 0,43 0, 632Η) , σ=7, . 1,16ΙΗ) , ХЛОРС чнм (м, -0,78 0, 99 3 Гц, -1,31 1,35
< (μ, 2Н) , 1, 65
> (квин, Л=7,4
Гц, 2Н) , 3,43-
3,59 (м, 2Н) ,
3,72 (д, Я=7, 0
ГЦ, 2Н) , 6, 02-
6, 18 (м, 1Н) ,
7,01 (с, 1Н)
τΗ-ΜΜΡ (300
МГц, ХЛОРОФОРМ-
с?) δ чнм 0,77-
0, 85 (м, ЗН) ,
0, 88 (т, Л=7,3
ГЦ, ЗН) , 1,15-
1,40 (м, 8Н) ,
1,45- -1,58 (м,
2Н) , 1, 62 -1,73
40 Ν '-- 294,24 295 2,83, Ε (м, (м, 2Н), 1,77 Л=13,3 Гц,
( 2Н) , 3,33 (тд,
< Я=7, 1 0, 5, ( 3 Гц,
2Н) , 3,53 -3, 62
(м, 1Н) , 3, 66-
3,74 (м, 1Н) ,
3, 81 (т, Л=6, 6
ГЦ, 2Н) , 4,41
(уш. < з, 2Н) ,
5, 03- -5, 14 (м,
1Н) , 7,27 (с,
1Н)
- 43 027792
Л-ЯМР (360
МГц, ДМСО-с/б) δ
чнм 0,89 (т,
4=7, 3 Гц, ЗН),
1,23 -1,36 (м,
2Н) , 1,52 (т,
4=7, 1 Гц, 2Н),
3,27 -3,33 (м,
2Н) , 5,20 (с,
2Н) , 5,57 (с,
2Н) , 6,78 (с,
1Н) , 7,43 (с,
1Н) , 7,59-7,66
(м, 1Н), 7,74-
7,82 (м, 2Н) ,
8,01 (Д, 4=8,4
ГЦ, 2Н), 8,43
(д, 4=8,4 Гц,
1Н)
Л-ЯМР (360
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0, 89 (т,
4=7, 5 Гц, ЗН) ,
1,21 -1,36 (м,
2Н) , 1,42 -1,54
(м, 2Н) , 3,23-
3,30 (м, 2Н) ,
3,75 (с, ЗН) ,
3, 90 (с, ЗН) ,
4,90 (с, 2Н) ,
5, 59 (с, 2Н) ,
б, 72 (т, 4=5, 5
ГЦ, 1Н) , 7,14
(д, 4=5, 9 ГЦ,
1Н) , 7,44 (с,
1Н) , 8,23 (д,
4=5, 5 Гц, 1Н)
- 44 027792
^-ЯМР (3 60
МГц, ДМСО-с?б) δ
чнм 0,89 (т,
Я=7,3 Гц, ЗН) ,
1,28 (д кв,
Л=14,9, 7,3 Гц,
2Н) , 1,49
(квин, Л = 7,2
Гц, 2Н), 3,28
(кв., Л=6, 6 ГЦ,
2Н) , 4,98 (с,
2Н) , 5,60 (с,
2Н) , 6,40 (т,
Л=5,9 Гц, 1Н) ,
7,35 (с, 1Н) ,
7,37-7,54 (м,
ЗН), 7,70 (дд,
0=7,3, 1,5 Гц,
1Н)
ТН-ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
<Л) δ чнм 0, 95
(т, Л=7,3 ГЦ,
ЗН) , 1,38 (дкв,
Л=15, 1, 7, 4 Гц,
2Н) , 1,57
(квин, Л=7,3
Гц, 2Н), 3,36-
3,44 (м, 2Н) ,
3, 92 (С, ЗН) ,
3, 93 (С, ЗН) ,
4, 63- 4,72 (м,
2Н) , 5, 00 (с,
2Н) , 5, 32
(уш.с Г 1Н) ,
7,40 (д, Л=7, 8
Гц, 1Н), 7, 43
(с, 1Н), 7,57
(д, Л=1, 0 ГЦ,
1Н) , 7, 66 (дд,
Л=7, 8 , 1,5 Гц,
1Н)
- 45 027792
45 Ν Ν Γ ν 320,15 321 0, 83, ϋ ^-ЯМР МГц, дмсочнм 0,89 3=7,3 Гц, 1,22-1,36 2Н), 1,49 2Н), 3,22 (м, 2Н), (с, ЗН), (360 с?6) δ (т, ЗН) , (м, (с, -3,31 3, 82 5, 09
0-4 (с, 2Н), 5, 57
η (с, 2Н), 6, 52
(т, 3=5,9 Гц,
1Н) , 6,94 (д,
3=1,5 Гц, 1Н) ,
7,36 (с, 1Н) ,
7,95 (д, Гц, 1Н) 3=1, 8
ТН-ЯМР (360
МГц, ДМСО- аб) δ
чнм 0,88 (т,
3=7,5 Гц, ЗН) ,
1,21-1,29 (м,
2Н) , 1,29 (т,
Αν, 3=7,0 Гц, ЗН) ,
1,47 ( КВИН,
κ 4 3=7,4 Гц, 2Н) ,
ζ 3,25 (кв, 3=6, 8
46 334,16 335 0, 89, ϋ Гц, 2Н), 4,29
Ον° (кв, 3=7, 1 Гц,
Ί 2Н) , 4,95 (с,
2Н) , 5,60 (с,
2Н) , 6,41 (т,
3=5,9 Гц, 1Н) ,
6,76 (д, 3=3,7
Гц, 1Н), 7,28
(Д, 3=3,3 Гц,
1Н) , 7,39 1Н) (с,
47 N „Ад» 334,16 335 0, 93, Ό О-ЯМР (360 с?6) δ (т, ЗН) , 3=7,0 1,26- 2Н) , (м, -3,30 4,21
МГц, чнм 3=7, 1,24 Гц, 1,34 1,43 2Н) , (м, дмсо- 0,89 3 Гц, (т, ЗН) , (м, -1,54 3,21 2Н) ,
(кв, 3=7,0 Гц,
п 2Н) , 5, 11 (с,
2Н) , 5, 62 (с,
2Н) , 6, 42 (т,
3=5, 9 Гц, 1Н) ,
6,78 (д, 3=1,5
ГЦ, 1Н) , 7,29
(с, 1Н) , 7,78-
7,86 (м, 1Н)
^-ЯМР (360
МГц, дмсо- А6) δ
чнм 0,88 (т,
3=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,26 (дд,
3=15 ,2, 7, 5 Гц,
Ъ-· 2Н) , 1,41 -1,53
(м, 2Н) , 2,10
48 290,19 291 0,73, Ό (с, ЗН) , 3,21-
3,29 (м, 2Н) ,
3,73 (с, ЗН) ,
4,91 (С, 2Н) ,
5, 55 (с, 2Н) ,
6,11 (С, 1Н) ,
6,44 (Т, 3=5, 9
Гц, 1Н) , 7,39
(с, 1Н)
- 46 027792
49 № 0 ο τ 378,15 379 0,83, ϋ ^-ЯМР (360 с(6) δ (т, ЗН) , (дд, 5 Гц, (т, 2Н) , (м, (С, (с, (с, (С, -6,48 7,29 8,46
МГц, чнм 0=7, 1,27 0=15 2Н) , 0=7, 3,20 2Н) , ЗН) , ЗН) , 2Н) , 2Н) , (м, (с, (с, дмсо- 0, 88 3 Гц, ,2, 7, 1,46 1 Гц, -3,29 3,74 3,77 5, 00 5, 68 6, 38 1Н) , 1Н) , 1Н)
ТН-ЯМР (360
МГц, дмсо- Φ6) δ
чнм 0, 89 (т,
0=7, 3 Гц, ЗН) ,
1, 18 -1,31 (м,
2Н) , 1,37 -1,49
(м, 2Н) , 2,00
(С, ЗН) , 3, 19
λν/ (кв, 0=6, 8 5 Гц,
50 Μ 352,20 353 0, 82, ϋ 2Н) , 4, 61
/ \\ /> (уш. с, 2Н) ,
V 5,53 (с, 2Н) ,
5, 93 (т, 0=5, 9
ГЦ, 1Н) , 7,01
(с, 1Н) , 7,21
(с, 1Н) , 7,32
(дд, 0=8, 6 , 3,5
ГЦ, 1Н) , 7,40-
7,45 (м, ЗН) ,
7,82 (с, 1Н)
- 47 027792
- 48 027792
54 У» ~/° 254,17 255 0, 68, ϋ А-ЯМР (400
МГц, чнм 0=6, 1,14 4Н) , (м, 1,72 3,40 ГЦ, (с, 4, 18 4,39 1Н) , 2Н) , 0=9, 7,34 ДМСО-с?б) δ 0,84 (т, 9 Гц, ЗН), -1,33 (м, 1,44-1,54 2Н), 1,56- (м, 2Н) , (т, Л=6,4 2Н) , 3,67 ЗН), 4,05- (м, 1Н) , (уш.с, 5,45 (с, 6,13 (д, 0 Гц, 1Н), (с, 1Н)
τΗ-ΗΜΡ (400
МГц, ДМСО-с?6) δ
чнм 0,86 (т,
0=7, 4 Гц, ЗН),
1,19 -1,35 (м,
2Н) , 1,45 (дт,
0=13 ,5, 4,4 Гц,
ν Ν 1Н) , 1,50-1,62
ΛΛ-Ν (м, 1Н), 3,30-
55 226, 14 227 0,52, ϋ 3,49 (м, 2Н),
/° \ '— 3, 67 (с, ЗН) ,
' 0 4,05 (тд,
0=8, 8, 5,0 Гц,
1Н) , 4,36-4,96
(м, 1Н) , 5,46
(С, 2Н) , 5,89
(д, 0=9,0 Гц,
1Н) , 7,35 (с,
1Н)
τΗ-ΗΜΡ (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
ά) δ > чнм 0,86-
0, 98 (м, ЗН) ,
1,29 -1,43 (м,
Ν /—' 4Н) , 1,55-1,65
56 Ν у-' 210,15 211 0,75, ϋ (м, 2Н) , 3,39
^=Γ (тд, Л=7,2, 5,8
> Гц, 2Н), 3,78
(с, ЗН), 4,42
(уш. с, 2Н),
5, 14 (уш.с,
1Н) , 7,37 (с,
1Н)
- 49 027792
57 V 240,16 241 0,58, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,85 (τ, Я=7,4 Гц, ЗН), 1,15-1,34 (м, 2Н) , 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,561,73 (м, 2Н), 3.40 (т, Д=6,4 Гц, 2Н) , 3,67 (с, ЗН), 4,044,22 (м, 1Н), 4.40 (уш.с, 1Н) , 5,46 (с, 2Н), 6,13 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (уш.с, 1Н)
58 о о 348,20 349 1,16, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,84-0,93 (м, ЗН), 1,201,36 (м, 2Н) , 1,53 (т, Д=7,4 Гц, 2Н), 3,333,45 (м, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,517,60 (м, 4Н) , 7,64-7,73 (м, ЗН), 8,42-8,50 (м, 1Н), 12,15 (д, Д=4,8 Гц, 0 Н)
59 у. / 240,16 241 0,62, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,79-0,90 (м, ЗН), 1,161,34 (м, 4Н) , 1,37-1,49 (м, 1Н) , 1,53-1,67 (м, 1Н), 3,173,51 (м, 2Н) , 3,68 (с, ЗН), 3,95-4,11 (м, 1Н) , 4,67 (уш.с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,89 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н)
- 50 027792
60 210,15 211 3,93, В А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,83-0,92 (м, ЗН), 1,221,29 (м, 2Η) , 1,32 (τ, Я=7,0 Гц, ЗН), 1,52 (квин, Л=7,3 Гц, 2Η), 3,363,42 (м, 2Η), 3,96 (кв, Л=6, 9 Гц, 2Η), 7,41 (с, ΙΗ), 7,48 (уш.с, 2Η), 8,36 (τ, Л=5,9 Гц, ΙΗ)
61 Ν \—Ν Τ 284,18 285 0,68, ϋ А-ЯМР (360 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (τ, Л=7,3 Гц, ЗН), 1,23-1,37 (м, 2Η) , 1,44-1,55 (м, 2Η) , 3,26 (с, ЗН), 3,263,31 (μ, 2Η) , 3,47 (дд, Д=5,5, 3,7 Гц, 2Η) , 3,56-3,60 (μ, 2Η) , 3,65 (дд, Л=5,5, 3,7 Гц, 2Η) , 3,90 (дд, Л=5,3, 3,8 Гц, 2Η) , 5,60 (с, 2Н) , 6,28 (т, Л=5, 9 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н)
62 7е- 226, 14 227 0,52, Г) ^-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМά) δ чнм 0,9 6 (т, Л=7,3 Гц, ЗН), 1,33-1,48 (м, 2Н) , 1,501,67 (м, 2Н) , 3,61 (дд, Л=10, 9, 6,9 Гц, 1Н) , 3,76 (д, Л=3,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,87-4,00 (м, 1Н), 4,01-4,13 (м, 1Н), 4,45 (уш.с, 2Н), 5,22 (д, Л=6,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н)
63 224,16 225 3,23, С ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6) δ чнм 0,89 (τ, Л=7,0 Гц, ЗН) , 1,29 (дд, Л=15,3, 7,5 Гц, 2Н) , 1,24 (м, Л=3,0 Гц, 2Н), 1,32-1,38 (м, ЗН) , 1,51-1,62 (м, 2Н), 3,403,44 (м, 2Н), 3,98 (кв, Л=6, 9 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,49 (уш.с, 2Н), 8,39 (т, Л=5, 8 Гц, 1Н)
- 51 027792
64 288,16 289 0,91, ϋ ^-ЯМР МГц, ХЛОРО сР δ чнм (т, 3=7,3 ЗН), 1,26 1Н), 1,37 3=15,1, 7, 2Н) , 1,52 (м, 2Н), 3,50 (м, 3,88 (с, 5,31-5,44 1Н) , 5,60 (м, 1Н), 7,01 (м, 7,08-7,15 1Н), 7,33 1Н) , (400 ФОРМ- 0, 94 ГЦ, (с, (дд, 5 Гц, -1, 63 3,39- 2Н) , ЗН) , (м, -5,71 6, 87ЗН) , (м, (с,
^-ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
сР δ чнм 0,86-
0,99 (м, ЗН) ,
1,18 (д, 3=6, 5
Ν Гц, ЗН), 1,28-
-Ν 1,39 (м, 2Н) ,
65 210,15 211 0,73, ϋ 1,44-1,55 (м,
Ζ \— 2Н) , 3,76 (с,
ЗН), 4,08 -4,22
(м, 1Н) , 4,40
(уш.с, 2Н) ,
4,94 (д, 3=7,8
Гц, 1Н), (с, 1Н) 7,34
^-ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
с?) δ чнм 1,82-
Ν- Ν— Λ_/ 1,93 (м, 2Н) ,
Ν= 2,07-2,25 (м,
66 / 250,10 251 0, 66, ϋ 2Н) , 3,50 (кв,
$ 3=6,6 Гц, 2Н) ,
V 3,77 (с, ЗН) ,
Λ 4,54 (уш.с,
2Н) , 5,21 -5, 31
(м, 1Н) , (с, 1Н) 7,39
- 52 027792
67 346, 16 347 0,56, ϋ ^-ЯМР (400 с(6) δ (т, ЗН) , (м, (т, 2Н) , (м, (с, (с, (с, (с, (д, 1Н) , 1Н) , (дд, Гц, (д, 1Н)
МГц, чнм Л=7,3 1.242Н) , Л=7,2 3.252Н) , ЗН) , 2Н) , 1Н) , 1Н) , Л=7, 8 7,36 7,48 Л=7,7 1Н) , Л=1, 0 дмсо0, 89 ГЦ, 1,35 1,50 ГЦ, 3,33 3, 83 4, 88 5, 57 6, 32 7,33 ГЦ, (с, 7,54 ГЦ,
ТН-ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-
с?) δ чнм 0, 91
(т, Л=7,4 ГЦ,
ЗН) , 0, 96 (д,
Л=7, 0 ГЦ, ЗН),
1,19 (ддд,
Л=13, 6, 8,8,
7,3 ГЦ, 1Н) ,
1,53 (ддд,
Л=13, 5, 7,5,
Ν 4,1 ГЦ, 1Н) ,
68 'Са\ / 240,16 241 0, 61, ϋ 1,75 (ддд,
\ / V- Л=6, 6 , 4,2 , 2,3
/ \ Гц, 1Н), 3, 65-
3,71 (м, 1Н) ,
3,75 (С, ЗН),
3,77 (д, Л=3, 0
ГЦ, 1Н) , 3, 80
(д, Л=3,3 ГЦ,
1Н) , 3, 90 -4,00
(м, 1Н) , 4, 64
(уш. с Г 2Н) ,
5, 39 (д, Л=7, 8
Гц, 1Н), 7,32
(с, 1Н)
- 53 027792
Л-ЯМР (400
МГц, ХЛОРС ФОРМ-
ά) 3 чнм 0, 91
(τ, Д=7,4 Гц,
3Η) , 1,23 -1,36
(μ, 2Н) , 1,49-
Ν 1,57 (м, 2Н) ,
λμ 1,58 (д, Д=б, 5
\=/ ГЦ, ЗН) , 3,37-
69 г 286, 18 287 1,00, ϋ 3,47 (м, 2Н) ,
ο 5, 39 (д, Д=б, 5
Гц, 1Н) , 7,21
(с, 1Н), 7,27-
7,33 (м, 2Н) ,
7,34 -7,40 (м,
2Η) , 7,41 -7,46
(м, 1Н) , 8,43
(с, 1Н) , 1 1,05-
11,3 2 (м, 1Н)
ТН-ЯМР (400
МГц, ДМСО- сД) δ
чнм 0, 83 -0, 92
(м, ЗН) , 1,22-
Ν 1,31 (м, 7Н) ,
70 238,18 239 3,56, С 1,35 Гц, (т, ЗН) , Д=б, 9 1,49-
/° 1, 63 (м, 2Н) ,
3,40 -3,44 (м,
2Н) , 3, 99 (кв,
Д=6, 9 Гц, 2Н) ,
7,47 ( уш. с,
2Н) , 8,39 (т,
Д=5, 8 Гц, 1Н)
ТН-ЯМР (400
МГц, ХЛОРО ФОРМ-
ά) δ чнм 0,86-
0, 91 (м, ЗН) ,
1,24 -1,30 (м,
2Н) , (м, 1,44 2Н) , -1,54 3,37
71 > 258,15 259 0,94,Α (ТД, Д=7, 1 , 5, 9
/=( Гц, 2Н) , 4,97
V? (уш. з, ЗН) ,
б, 92 -б, 97 (м,
2Н) , 7,01 -7,06
(м, 1Н) , 7,25-
7,31 (м, 2Н) ,
7,58 (с, 1 Н)
- 54 027792
72 3- 226,14 227 0,52, ϋ У-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,86 (т, 0=7,3 Гц, ЗН) , 1,18-1,36 (м, 2Н), 1,45 (дд, 0=8,9, 4,9 Гц, 1Н), 1,51-1,62 (м, 1Н), 3,40 (д, 0=16,6 Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,95-4,13 (м, 1Н) , 4,65 (уш.с, 1Н), 5, 44 (с, 2Н) , 5,88 (д, 0=9, 0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н)
73 /° 240,16 241 0,63, ϋ У-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,81-0,90 (м, ЗН) , 1,ΙΟΙ,37 (м, ЗН) , 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 2,51 (дт, 0=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,343,41 (м, 1Н), 3,41-3,48 (м, 1Н) , 3,68 (с, ЗН), 4,04 (тд, 0=8,7, 5,0 Гц, 1Н), 4,43-4,91 (м, 1Н), 5,47 (с, 2Н) , 5,90 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 7,36 (с, 1Н)
%
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0, 91 (т,
0=7, 4 Гц, ЗН) ,
1,30 (дкв,
Д=14 , 9, 7,4
Гц, 2Н) , 1,49-
1, 61 (м, 2Н) ,
1,95 -2,09 (м,
2Н) , 2,70 (т,
0=7, 7 Гц , 2
6Н) , 3,42 (кв,
0=6, 8 Гц, 2Н) ,
3,71 (с, ЗН) ,
3,72 (с, ЗН) ,
3, 89 (т, 0=6, 3
Гц, 2Н) , 6, 72
(дд, О: = 8,2,
1,9 Гц, 1Н) ,
6, 81 (д, 0=1, 8
Гц, 1Н) , 6,86
(д, 0=8,3 Гц,
1Н) , 7,36 (д,
0=5, 8 Гц, 1Н) ,
7,43 (уш.с,
2Н) , 8,32 (т,
0=6, 0 Гц, 1Н) ,
11,77 (д,
0=5, 3 Гц, 1Н)
- 55 027792
75 ^хх, 389,24 390 0,88, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ чнм 0,84 (т, Я=6, 9 Гц, ЗН) , 1,15-1,38 (м, 4Н), 1,58 (м, Д=13,3, 13,3, 7,0 Гц, 1Н) , 1, 67-1,83 (м, 2Н), 1,84-1,99 (м, 6 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,41 (т, Я=6, 4 Гц, 2Н) , 3,97 (с, ЗН), 4,38 (дт, Д=9,0, 4,7 Гц, 1Н) , 5,35 (с, 2Н), 7,51 (уш.с, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н) , 8,96 (уш.с, 1Н), 12,20 (уш.с, 1Н)
76 χ 5Ж 361,21 362 0,75, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6) δ чнм 0,86 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,18-1,36 (м, 2Н), 1,36-1,50 (м, 1Н) , 1,501,63 (м, 1Н) , 2,22 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 6 3,29-3,48 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 4,03 (тд, Д=8,7, 4,6 Гц, 1Н) , 4,68 (уш.с, 1Н) , 4,91-5,05 (м, 2Н) , 5,53 (с, 2Н), 6,19 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н)
- 56 027792
77 ^АЛн, 302,17 303 0,75, ϋ А-ЯМР МГц, дмсочнм 0,89 Д=7,3 Гц, 1,22-1,35 2Н) , (квин, (400 -с/б) δ (т, ЗН) , (м, 1,50 Д=7,3 3,242Н) , Д=5, 3 , б 2Н) ,
Гц, 3,30 4,51 Гц, 4,95 2Н) , (м, (д, 2Н) (с,
5, 19 (т, Д=5, 6
Гц, 1Н) , 5, 52
(с, 2Н) , 6, 42
(т, Д=5, Е Ϊ Гц,
1Н) , 7,24 :-7,29
(м, 1Н) , 7,29-
7,34 (м, 2Н) ,
7,35 2Н) -7,40 (м,
А-ЯМР (400
МГц, дмсо- -с/б) δ
чнм 0, 90 (т,
Д=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,30 (дкв,
Д=14 7,3
Гц, 2Н) , 1,51
(квин, Д=7,3
Гц, 2Н) , 3,26-
η 3,32 (м, 2Н) ,
78 274,15 275 0,59, ϋ 5, 24 (с, 2Н) ,
°Ύ^ν ΝΗ|4γΝΗ2 6 2Н) , 5, 68 6, 7Е (с, Ϊ (т,
Д=5, 8 Гц, 1Н) ,
7,46 (с, 1Н) ,
7,76 (дд,
Д=8, 4, 4, 9 Гц,
1Н) , 7,93 (дд,
Д=8, 5, 1, 5 Гц,
1Н) , 9,21 (дд,
Д=5, 0, 1, 5 Гц,
1Н)
- 57 027792
79 он 334,21 335 0,7, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ чнм 0,85 (т, Д=7,0 Гц, ЗН) , 1,15-1,34 (м, 4Н), 1,36-1,50 (м, 1Н) , 1,511,64 (м, 1Н) , 2,11 (с, ЗН), 3,39-3,46 (м, 2 6Н), 3,73 (с, ЗН), 4,02 (тд, Д=8,8, 4,8 Гц, 1Н) , 4,66 (уш.с, 1Н) , 4,94 (с, 2Н) , 5,56 (с, 2Н), 5,85 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) , 6,09 (с, 1Н) , 7,43 (с, 1Н)
80 Хч 360,19 361 0, 63, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ чнм 0,84 (т, Д=6, 9 Гц, ЗН) , 1,14-1,34 (м, 4Н), 1,37-1,51 (м, 1Н) , 1,521,67 (м, 1Н) , 3,36-3,48 (м, 2Н) , 3,99-6 4,11 (м, 1Н), 4,69 (уш.с, 1Н) , 5,10 (с, 2Н) , 5,54 (с, 2Н) , 6,00 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) , 7,46 (с, 1Н), 7,68 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, Д=7,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н)
- 58 027792
81 чзс, 348,23 349 0,73, ϋ А-ЯМР (400 с/6) δ (т, ЗН) , (м, -1, 63 1, 632Н) , ЗН) , 7=6, 3 2Н) ,
МГц, чнм 7=7, 1,11 4Н) , (м, 1,79 2,13 3,40 ГЦ, дмсо- 0, 84 2 Гц, -1,37 1,47 2Н) , (м, (С, (т, 6
ϊι 3,75 (С, ЗН) ,
ΝΗ^Ν^Ηί 4,30 (м, 7=8, 0
ГЦ, 1Н) , 5, 08
(с, 2Н) , 6,21
(с, 1Н) , 7,48
(уш. с, 2Н) ,
7,55 (д, 7=5, 3
ГЦ, 1Н) , 8,11
(д, 7=8, 8 ГЦ,
1Н) , 11,96 (д,
7=5, 3 Гц, 1Н)
ТН-ЯМР (400
МГц, дмсо- -с/6) δ
чнм 0,77 -0, 91
(м, ЗН) 1,17-
1,37 (м, 4Н)
1,75 -1,91 (м,
2Н) 1,93 -2,09
\0 (м, 2Н) 2,74
(т, 7=7,65 Гц,
82 372,22 373 1,15, ϋ 2Н) 3, 63 (с,
\ ЗН) 3, 87 (кв,
с 7=6, 02 Гц, , 2Н)
о 4,58 (кв,
7=7, 2 8 Гц, , 1Н)
5,71 (УШ.С,
2Н) 6, 53 (д,
7=8, 2 8 Гц, , 1Н)
7,15 -7,35 (м,
5Н) 7,43
(уш. с, 1Н)
- 59 027792
83 и Та., 316,19 317 0,95, ϋ ^-ЯМР (360 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,85 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,17-1,31 (м, 2Н), 1,33-1,46 (м, 2Н) , 3,163,25 (м, 2Н), 3,71 (дд, Д=5,5, 3,7 Гц, 2Н) , 3,96 (дд, Д=5,5, 3,7 Гц, 2Н) , 4,55 (с, 2Н) , 5,60 (с, 2Н) , 6,26 (т, Д=5,5 Гц, 1Н) , 7,26-7,37 (м, 5Н), 7,41 (с, 1Н)
84 № 303, 17 304 0,65, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,86 (т, Д=7,28 Гц, ЗН) 1,20-1,31 (м, 2Н) 1,36-1,49 (м, 2Н) 3,173,27 (м, 2Н) 4,16 (дд, Д=5,27, 3,26 Гц, 2Н) 4,264,44 (м, 2Н) 5,57 (с, 2Н) 6,25 (с, 1Н) 6, 93-7,09 (м, 2Н) 7,44 (с, 1Н) 8,30-8,52 (м, 2Н)
85 45*5, 305,20 306 0,45, ϋ данные недоступны
- 60 027792
86 /%Ν Χλ, 263,15 264 0,58, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС) δ чнм 0,85-0,92 (м, 2Η) 1,181,36 (μ, 2Η) 1,42-1,57 (μ, 2Η) 3,23-3,52 (μ, 2Η) 5,16 (с, 2Η) 7,53 (уш.с, 2Η) 7,61 (д, Я=5, 02 Гц, 1Н) 8,09 (с, 1Н) 8,38 (уш.с, 1Н) 12,08 (с, 1Н)
87 ΟΗ ΐΡψ0 377,21 378 0,7, Ρ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС) δ чнм 0,86 (т, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,19-1,32 (м, 2Н) 1,49-1,59 (м, 1Н) 1,661,79 (м, 2Н) 1,83-1,93 (м, 1Н) 3,35-3,48 (м, 2Н) 3,90 (с, ЗН) 4,09 (с, ЗН) 4,354,51 (м, 1Н) 5,32 (с, 2Н) 7.52 (уш.с, 2Н) 7,56 (уш.с, 1Н) 7,71 (д, Д=5,27 Гц, 1Н) 8.53 (д, Д=6,27 Гц, 1Н) 8,82 (уш.с, 1Н) 12,01 (д, Д=4,27 Гц, 1Н)
- 61 027792
88 395,16 396 0,48, ϋ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,84-0,91 (м, ЗН) , 1,211,36 (μ, 2Η) , 1,47-1,55 (μ, 2Η), 1,57-1,78 (μ, 2Η), 3,45 (дд, 6=6,9, 6,1 Гц, 4Η) , 3,76 (с, ЗН), 4,06-4,22 (м, ΙΗ) , 4,89 (с, 2Η) , 5,31 (с, 2Η) , 6,07 (уш.с, ΙΗ), 6,40 (д, Я=6,1 Гц, ΙΗ), 7,47 (с, ΙΗ), 7,67 (д, Я=6,5 Гц, ΙΗ)
89 -Λ +0У 325,21 326 0, 87, Η 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,84 (т, Я=6,78 Гц, ЗН) 0,99 (т, Я=7,15 Гц, ЗН) 1,11-1,36 (м, 4Н) 1,49 (м, Я=5, 00 Гц, 2Н) 1,77 (кв, Я=6,78 Гц, 2Н) 2,97 (квин, Я=6,78 Гц, 2Н) 3,67 (с, ЗН) 3,90 (м, Я=4,00 Гц, 2Н) 4,05-4,25 (м, 1Н) 5,40 (уш.с, 2Н) 6,17 (д, Я=9, 03 Гц, 1Н) 6,99 (уш . т, Я=1,00, 1,00 Гц, 1Н) 7,35 (с, 1Н)
- 62 027792
90 / ΝΗ—ά ,Ν я—/ Ν— // νη2 180,10 181 0,47, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά} δ чнм 3,7 8 (с, ЗН) , 4,06 (тт, Д=5,7, 1,5 Гц, 2Н) , 4,44 (уш.с, 2Н), 5,15 (дкв, Д=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 5,23 (уш.с, 1Н), 5,23 (дкв, Д=17,1, 1,7 Гц, 1Н) , 5,94 (ддт, Я=17,2, 10,3, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н)
91 / νη—ά \ /—/ ν—С <Γ ΝΗζ 208,13 209 0,65, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά} δ чнм 0,05-0,13 (м, 2Н) , 0,420,52 (м, 2Н) , 0, 65-0, 80 (м, 1Н) , 1,50 (кв, Д=7,0 Гц, 2Н) , 3,49 (тд, Д=7,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,73-3,80 (м, ЗН), 4,42 (уш.с, 2Н), 5,27 (уш.с, 1Н) , 7,36 (с, 1Н)
92 к ΝΗ—(ч , N / / νη2 он 212,13 213 0,42, ϋ ^-ЯМР (400 -с/6) δ (т, ЗН) , (м, -1,71 3,38 10,7, 1Н) , (ДТ, 5, 1 3, 68
МГц, чнм Д=7, 1,37 1Н) , (м, (дт, 5, 3 3,45 Д=10 Гц, дмсо0, 84 5 Гц, -1,54 1,54 1Н) , Д= Гц, ,4, 1Н) ,
(с, ЗН) , 3, 85-
4,02 (м, 1Н) ,
4, 66 (т, Д=5, 4
Гц, 1Н) , 5, 45
(уш. с, 1Н) ,
5, 88 (д, Д=8, 8
Гц, 1Н), 7,36
(с, 1Н)
^-ЯМР (400
МГц, дмсо- -ά6) δ
чнм 0, 87 (дд,
Д=6, 7, 4, ! э Гц,
6Н) , 1,31 -1,49
(м, 2Н) , 1,50-
1, 64 (м, 1Н) ,
3,37 -3,44 (м,
93 240,16 241 0, 61, ϋ 2Н) , 3, 67 (с,
ЗН) , 4,15
/к (ткв , 6 Д = 9,7,
4,8 Гц, 1Н) ,
4, 65 (уш.с,
1Н) , 5, 42 (с,
2Н) , 5, 88 (д,
Д=9, 3 Гц, 1Н) ,
7,35 (с, 1Н)
- 63 027792
94 !%х 330,17 331 1,65, Е ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сО δ чнм 0,98 (т, Л=7,3 Гц, ЗН) , 1,35-1,49 (м, 2Н), 1,54-1,74 (м, 2Н) , 3,363,47 (м, 2Н), 3, 88-3, 96 (м, ЗН), 4,84 (уш.с, 2Н), 5,19 (с, 2Н) , 6,15 (уш.с, 1Н) , 6,94-7,05 (м, 2Н) , 7,45 (с, 1Н) , 7,86- 7,98 (м, 2Н)
95 А АО, 290,15 291 1,67, Е ^-ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ- с?4) δ чнм 0,84 (т, Л=7,3 Гц, ЗН), 1,17-1,33 (м, 2Н) , 1,361,52 (м, 2Н), 3,26 (т, Л=7,1 Гц, 2Н) , 4,86 (с, 2Н) , 6,947,05 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н) , 3 лабильных протона не видны.
96 300,20 301 1,09, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,88 (т, Я=7,0 Гц, ЗН) , 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,46-1,51 (м, 2Н) , 1,52 (д, Л=6,5 Гц, ЗН), 3,22-3,29 (м, 2Н) , 5,17 (кв, Д=6, 3 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н) , 6,34 (т, Я=5, 9 Гц, 1Н) , 7,20 (с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,387,44 (м, 2Н)
97 1 214,12 215 0,53, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 1,68-1,87 (м, 4Н) , 3,46 (кв, Д=6, 5 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,43 (уш.с, 2Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 4,55 (т, Я=5, 9 Гц, 1Н) , 5,19 (уш.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н)
- 64 027792
98 ^хх 286,18 287 0, 96, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Я=7,4 Гц, ЗН) , 1,29 (дкв, Я=14,9, 7,3 Гц, 2Н) , 1,451,50 (м, 2Н) , 1,52 (д, Я=6,5 Гц, ЗН), 3,233,30 (м, 2Н) , 5,16 (кв, Я=6,4 Гц, 1Н) , 5,41 (с, 2Н) , 6,33 (т, Я=5, 9 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н) , 7,237,29 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,37-7,44 (м, 2Н)
99 Οψ у(Х 286,18 287 0, 97, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Я=7,4 Гц, ЗН) , 1,29 (дкв, Я=15,0, 7,3 Гц, 2Н), 1,441,50 (м, 2Н) , 1,52 (д, Я=6,3 Гц, ЗН), 3,233,29 (м, 2Н) , 5,17 (кв, Я=6,3 Гц, 1Н) , 5,42 (с, 2Н), 6,35 (т, Я=5, 9 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н) , 7,227,29 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н)
- 65 027792
100 266, 17 267 1,4, Е ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ чнм 0,95 (т, Л=7,3 Гц, ЗН) , 1,32-1,48 (м, 2Н) , 1,51-1,61 (м, 2Н) , 1,621,73 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,10 (м, 1Н) , 3,38 (тд, Л=7,0, 5,8 Гц, 2Н) , 3,73-3,81 (м, 1Н), 3,82-3,95 (м, ЗН) , 4,134,27 (м, 1Н), 4,73 (уш.с, 2Н) , 5,84 (уш.с, 1Н), 7,42 (с, 1Н)
101 νη2 N 273,16 274 1,28, Е Х-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ чнм 0,89 (т, Л=7,4 Гц, ЗН) , 1,26-1,43 (м, 2Н) , 1,47-1,61 (м, 2Н) , 3,35 (тд, Л=7,0, 5,8 Гц, 2Н) , 4,53 (уш.с,
2Н) , 4,97 (с, 2Н) , 5,91 (уш.с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,30 (д, Л=7,8 Гц, 1Н) , 7,38 (с, 1Н), 7, 66 (тд, Л=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,55 (д, Л=4,7 Гц, 1Н)
- 66 027792
102 ΝΗΖ 366, 22 367 0, 83, ϋ Х-ЯМР МГц, дмсочнм 0,88 Д=7,3 Гц, 1,26 Д=14,8, Гц, 2Н), 1,50 (м, 1,82 (д, Гц, ЗН) , 3,29 (м, 4, 63 Д=12,5 1Н), 4,87 (400 V) δ (т, ЗН) , (дкв, 7,3 1,382Н) , Д=7,3 3, 122Н) , (д, ГЦ, (д,
Д=12,9 Гц,
1Н) , 5,51 (с,
Ν 2Н) , 5,58 (кв,
Д=6, 9 Гц, 1Н) ,
6,08 (т, Д=5, 9
Гц, 1Н), 7,01
(с, 1Н), 7,12-
7,18 (м, 2Н) ,
7,25-7,30 (м,
1Н), 7,27 (с,
1Н), 7,30 -7,37
(м, 2Н), (с, 1Н) 7,97
Х-ЯМР МГц, (300
ХЛОРОФОРМ- ά) δ
чнм 0,82 (т,
Д=7,3 Гц, ЗН) ,
1,18-1,33 (м,
2Н) , 1,38 -1,51
Π Π (м, 2Н) , 3,22-
103 376, 19 377 2,52, Γ 3,34 (м, 2Н) ,
χχχ 4,50 (уш.с, 2Н) , 4,92 (с,
2Н) , 5,05 -5, 15
(м, 1Н), 7,13
(с, 1Н), 7,32-
7,41 (м, 4Н) ,
7,43-7,52 (м,
1Н) , 7,63 (м, 4Н) -7,74
- 67 027792
104 268,19 269 1,74, Г Л-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 0,89 (тд, Л=7,4, 5,0 Гц, 6Н), 1,20 (с, ЗН), 1,25-1,39 (м, 2Н) , 1,441,62 (м, 4Н) , 1,81-2,20 (м, 1Н), 3,33 (тд, Л=7,0, 5,8 Гц, 2Н) , 3,60-3,69 (м, 2Н) , 4,55 (уш.с, 2Н), 5,40 (уш.с, 1Н), 7,19 (с, 1Н)
105 л, °ύ^ν ^νηΕνΆνη2 254,17 255 1,56, Г Л-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сД δ чнм 0,84-0,93 (м, ЗН), 1,27 (с, 6Н) , 1,281,39 (м, 2Н) , 1,45-1,58 (м, 2Н), 3,34 (тд, Л=7,0, 5,8 Гц, 2Н) , 3,62-3,65 (м, ЗН) , 4, 62 (уш.с, 2Н), 5, 37-5, 55 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н)
106 ι 240,16 241 0,64, ϋ Л-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД ) δ чнм 0,86 (т, Л=7,3 Гц, ЗН) , 1,15-1,35 (м, 2Н), 1,44-1,60 (м, 2Н), 3,23 (с, 2Н) , 3,353,38 (м, 1Н) , 3,40-3,47 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,36-4,49 (м, 1Н) , 7,39 (с, 1Н), 7,44 (уш.с, 2Н) , 8,16 (д, Л=8,8 Гц, 1Н), 11,88 (уш.с, 1Н)
- 68 027792
107 336,18 337 2,57, Г А-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМ- (300 ά) δ (τ, ЗН) , (м, -1, 66 2,012Η) , Л=7,5 3,33-
чнм Л=7, 1,32 2Н) , (м, 2,14 2,78 Гц, 0, 97 2 Гц, -1,48 1,52 2Н) , (м, (т, 2Н) ,
о 3,47 (м, 2Η) ,
3, 91 (т, Л=6, 1
Гц, 2Н) , 4,55
(уш. с, 2Н) ,
5, 12 (уш.с,
1Н) , 6, 74 -6, 88
(м, 2Н) , 7,07-
7,22 (м, 1Н) ,
7,31 (с, 1Н)
^-ЯМР (300
МГц,
ХЛОРОФОРМ- ά) δ
чнм 0, 89 (τ,
Л=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,24 -1,40 (м,
2Н) , 1,44 -1,58
У- (м, 2Н) , 1,96-
2,09 (м, 2Η) ,
\0 ν=γ_ 2,73 -2,90 (м,
108 < 378,11 379 2, 62, Г 2Н) , 3,26 -3,43
\_7Г (м, 2Н) , 3, 87
о (т, Я=6, 1 Гц,
2Н) , 4,43
(уш. с, 2Η) ,
5, 09 (уш.с,
1Н) , 6, 93 -7,06
(м, 1Н) , 7,11-
7,22 (м, 3Η) ,
7,48 (д, Л=8,2
Гц, 1Н)
- 69 027792
109 —ΟΧ 334,16 335 2,68, Г ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ф) δ чнм 0,83-0,97 (м, ЗН) , 1,251,41 (м, 2Н), 1,50 (дт, Л=14,6, 7,3 Гц, 2Н) , 1,932,05 (м, 2Н), 2,68 (т, Л=7,5 Гц, 2Н), 3,243,40 (м, 2Н), 3,82 (т, Л=6,2 Гц, 2Н), 4,42 (уш.с, 2Н) , 4,95 (уш.с, 1Н), 7,01-7,12 (м, 2Н) , 7,167,22 (м, ЗН)
110 1у„н 314,21 315 2,64, Г ТН-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ф) δ чнм 0,88 (т, Л=7,3 Гц, ЗН) , 1,31 (дкв, Л=15,0, 7,3 Гц, 2Н) , 1,431,57 (м, 2Н), 1,65-1,78 (м, 4Н) , 2,61 (т, Л=6, 9 Гц, 2Н) , 3,27-3,38 (м, 2Н), 3,77-3,89 (м, 2Н), 4,48 (уш.с, 2Н), 5,09 (уш.с, 1Н), 7,09-7,16 (м, ЗН) , 7,18- 7,23 (м, ЗН)
- 70 027792
111 328,23 329 2,75, Г Ν-ημρ (зоо МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ чнм 0,88 (т, Л=7,3 Гц, ЗН) , 1.24- 1,43 (м, 4Н), 1,44-1,55 (м, 2Н) , 1,551,65 (м, 2Н) , 1,66-1,77 (м, 2Н), 2,57 (т, Л=7,6 Гц, 2Н) , 3.25- 3,37 (м, 2Н), 3,80 (т, Л=6,5 Гц, 2Н) , 4,45 (уш.с, 2Н) , 5,07 (уш.с, 1Н), 7,07-7,15 (м, ЗН), 7,17-7,24 (м, ЗН)
112 [Τι ΝΗ 314,21 315 1,12, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(б) δ чнм 0,86 (т, Л=7,28 Гц, ЗН) 1,11 (Д, Л=6,53 Гц, ЗН) 1,20-1,35 (м, 2Н) 1,36-1,59 (м, 2Н) 1,942,05 (м, 2Н) 2,65-2,78 (м, 2Н) 3,83 (т, Л=6,40 Гц, 2Н) 4,07-4,18 (м, 1Н) 5,60 (с, 2Н) 5,99 (д, Л=8,53 Гц, 1Н) 7,14-7,32 (м, 5Н) 7,33 (с, 1Н)
- 71 027792
113 ι 358,24 359 1,04, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) δ чнм 0,79-0,87 (м, ЗН) 1,181,31 (м, 4Η) 1,42-1,59 (м, 2Η) 1,59-1,75 (м, 2Η) 1,942,02 (м, 2Η) 2,66-2,75 (μ, 2Η) 3,41-3,50 (μ, 2Η) 3,793,87 (μ, 2Η) 4,10-4,18 (μ, ΙΗ) 4,44-4,49 (μ, ΙΗ) 5,71 (уш.с, 2Η) 6,25 (уш. с, ΙΗ) 7,12-7,31 (μ, 5Η) 7,33 (с, ΙΗ)
114 Ια, 342,24 343 1,25, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,28 Гц, 6Η) 1,13-1,38 (м, 4Н) 1,38-1,54 (м, 4Н) 1,952,09 (м, 2Н) 2,72 (τ, Д=7,15 Гц, 2Н) 3,71-3,85 (м, 2Н) 4,01-4,21 (м, 1Н) 5,59 (уш.с, 2Н) 5,92 (д, Д=9, 03 Гц, 1Н) 7,29 (с, 1Н) 7,15-7,43 (м, 5Н)
- 72 027792
115 344,22 345 0,98, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,82-0,88 (м, ЗН) 0,89 (д, Д= 6, 8 6 Гц, ЗН) 1,06-1,17 (м, ΙΗ) 1,441,53 (м, ΙΗ) 1,71-1,78 (μ, ΙΗ) 1,95-2,04 (μ, 2Η) 2,72 (τ, Д=7,67 Гц, 2Η) 3,48-3,60 (м, 2Η) 3,843,90 (μ, 2Η) 3, 90-3, 96 (μ, ΙΗ) 4,38 (τ, Д=5,25 Гц, ΙΗ) 5,21 (уш.с, 2Η) 5,55 (д, Д=8,88 Гц, ΙΗ) 7,14-7,31 (м, 5Η) 7,37 (с, ΙΗ)
116 329,15 330 0, 9, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,86 (т, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,21-1,33 (м, 2Н) 1,42-1,53 (м, 2Н) 3,243,31 (м, 2Н) 5,04 (с, 2Н) 5,58 (с, 2Н) 6,52 (т, Д=5, 90 Гц, 1Н) 6,73 (дд, Д=3,51, 1,76 Гц, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,14 (д, Д=3,26 Гц, 1Н) 7,49 (с, 1Н) 7,96 (дд, Д=1,76, 0,50 Гц, 1Н)
- 73 027792
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,89 (т,
4=7, 40 Гц, ЗН)
1,28 (квин,
4=1, 00 Гц, 2Н)
1,43 -1,52 (м,
2Н) 2,22 (с,
ЗН) 3,21-3,27
(м, 2Н) 3,68
(с, ЗН) 4,76
(с, 2Н) 5,48
(с, 2Н) 6,10
(с, 1Н) 6,26
(т, 4=5,65 Гц,
1Н) 7,40 (с,
1Н)
Ш-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,86 (т,
4=7, 4 0 Гц, ЗН)
1,20 -1,30 (м,
2Н) 1,4 0- 1,49
(м, 2Н) 2,27
(С, ЗН) 3 ,21-
3,29 (м, 2Н)
4,87 (с, 2Н)
5, 56 (с, 2Н)
6,40 (т,
4=5, 77 Гц, 1Н)
7,37 (с, 1Н)
7,53 -7, 60 (м,
ЗН) 7,71- 7,77
(м, 2Н)
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-йб) δ
чнм 0, 88 (т,
4=7, 2 8 Гц, ЗН)
1,21 -1,33 (м,
2Н) 1,41- 1,52
(м, 2Н) 3 ,16-
3,29 (м, 2Н)
4,95 (с, 2Н)
5, 58 (с, 2Н)
6, 39 (т,
4=5, 77 Гц, 1Н)
6,78 (д,
4=3, 01 Гц, 1Н)
7,21 (дд,
4=3, 51, 1,25
ГЦ, 1Н) 7,38
(с, 1Н)
- 74 027792
120 320,15 321 0,79, ϋ ^-ЛМР МГц, дмсочнм 0,88 Я=7,40 Гц, 1,22-1,32 2Н) 1,42 (м, 2Н) 3,28 (м, 3,81 (с, 4,94 (с, (400 -й6) δ (т, , ЗН) (м, -1,52 3,212Н) ЗН) 2Н)
5,57 (с, 2Н)
6, 38 (т,
Я=5,65 Гц, , 1Н)
6, 75 (д,
Я=3,51 Гц, , 1Н)
7,29 (д,
Я=3,51 Гц, , 1Н)
7,39 (с, 1Н)
^-ЯМР (400
МГц, дмсо- -й6) δ
чнм 0,89 (т,
Я=7,2 8 Гц, , ЗН)
1,20-1,35 (м,
ΝΗ, 2Н) 1,39 -1,55
νΚ, (м, 2Н) 3,21-
3,30 (м, 2Н)
121 С 341,15 342 0, 89, ϋ 5,11 (с, 2Н)
Ь 5,54 (с, 2Н)
6,58 (с, 1Н)
г г 7,47 (с, 1Н)
7,93 (д,
Д=8,03 Гц, , 1Н)
8,14-8,22 (м,
1Н) 8,85 (м, 1Н) -8,93
- 75 027792
122 \ Χνη 5=ν /=\ /ЧЖНг у/ Ν 287,17 288 0,79, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Я=7,28 Гц, ЗН) 1,23-1,37 (м, 2Н) 1,45-1,58 (м, 2Н) 2,48 (с, ЗН) 3,293,33 (м, 2Н) 4,93 (с, 2Н) 5,54 (с, 2Н) 6,75 (с, 1Н) 7,20 (д, Я=7,78 Гц, 1Н) 7,37 (д, Я=7,53 Гц, 1Н) 7,40 (с, 1Н) 7,71 (т, Я=7,65 Гц, 1Н)
123 323,17 324 0,87, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,82-0,91 (м, ЗН) 1,181,28 (м, 2Н) 1.38- 1,47 (м, 2Н) 3,19-3,27 (м, 2Н) 5,50 (с, 2Н) 5,52 (с, 2Н) 6,49 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 7,71 (ддд, Я=8,41, 7,03, 1,13 Гц, 1Н) 7,81 (ддд, Я=8,09, 6, 96, 1,25 Гц, 1Н) 7,85 (д, Д=5,52 Гц, 1Н) 8,02 (д, Я=8,03 Гц, 1Н) 8.38- 8,42 (м, 1Н) 8,48 (д, Я=5,77 Гц, 1Н)
- 76 027792
124 (Х-л 300,20 301 1,08, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ чнм 0,88 (т, 3=1,2 Гц, ЗН) , 1,16-1,37 (м, 4Н), 1,53 (квин, 3=1,3 Гц, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 3,37 (кв, Д=6, 6 Гц, 2Н) , 4,36 (уш.с, 2Н), 4,83 (с, 2Н) , 7,29-7,58 (м, 5Н), 8,30 (т, Д=5, 9 Гц, 1Н) , 12,68 (уш.с, 1Н)
125 он Ъч 330,21 331 0,9, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ чнм 0,87 (т, Д=7,28 Гц, ЗН) 1,19-1,38 (м, 2Н) 1,40-1,51 (м, 1Н) 1,511,62 (м, 1Н) 1,94-2,02 (м, 2Н) 2,66-2,76 (м, 2Н) 3,Οδό,48 (м, 2Н) 3,83 (тд, Д=6,34, 2,64 Гц, 2Н) 4,004,10 (м, 1Н) 4,69 (уш.с, 1Н) 5,48 (с, 2Н) 5,72-5,79 (м, 1Н) 7,057,33 (м, 5Н) 7,35 (с, 1Н)
- 77 027792
126 Μη ^νΑιη2 327,17 328 0, 84, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-М) δ чнм 0,86 (τ, Я=7,40 Гц, ЗН) 1,19-1,31 (м, 2Η) 1,37-1,48 (μ, 2Η) 3,203,27 (μ, 2Η) 4,13-4,23 (μ, 2Η) 4,30-4,42 (μ, 2Η) 5,57 (с, 2Η) 6,22 (с, ΙΗ) 7,127,20 (μ, 2Η) 7,45 (с, ΙΗ) 7,75-7,83 (μ, 2Η)
127 332,18 333 0, 94, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сМ δ чнм 0,80-0,91 (м, ЗН) 1,201,32 (м, 2Η) 1,37-1,50 (м, 2Η) 3,17-3,28 (м, 2Η) 3,73 (с, ЗН) 4,13 (дд, 0=5,52, 3,26 Гц, 2Н) 4,23 (дд, Д=5,52, 3,26 Гц, 2Н) 5,56 (с, 2Н) 6,20 (с, 1Н) 6,496,59 (м, ЗН) 7,16-7,22 (м, 1Н) 7,45 (с, 1Н)
- 78 027792
- 79 027792
130 362,20 363 0,87, ϋ Л-ЯМР (400
МГц, чнм 4=7, 1,20 2Н) (м, 3,28 3, 67 3,77 4,11 2Н) (м, (с, (т, 1Н) (м, 7,01 7,47 ДМСО-сД) δ 0,86 (т, 28 Гц, ЗН) -1,31 (м, 1,39-1,48 2Н) 3,21- (м, 2Н) (с, ЗН) (с, ЗН) -4,18 (м, 4,22-4,29 2Н) 5,56 2Н) 6,18 4=5,90 Гц, б,бб-б,74 2Н) 6,96- (м, 1Н) (с, 1Н)
ои ΉΗ Та,
Л-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0, 85 (т,
4=7, 28 Гц, ЗН)
1, 18 -1,30 (м,
2Н) 1,36-1,47
(м, 2Н) 3,17-
1 3,28 (м, 2Н)
Vе 4,12 -4,22 (м,
131 Гр Ч|Н 370,16 371 1,05, ϋ 2Н) 4,33-4,43
Ά (м, 2Н) 5,61
СЛн2 (с, 2Н) 5,98
(с, 1Н) 7,09-
7,15 (м, 1Н)
7,33 (д,
4=8, 53 Гц, 1Н)
7,47 (с, 1Н)
7, 63 (д,
4=7, 78 Гц, 2Н)
- 80 027792
132 390,19 391 0,86, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,28 Гц, ЗН) 1,19-1,32 (м, 2Н) 1,37-1,49 (м, 2Н) 3,173,28 (м, 2Н) 3,83 (с, ЗН) 3,82 (с, ЗН) 4,16 (дд, Д=5,27, 3,26 Гц, 2Н) 4,32 (дд, Д=5,27, 3,26 Гц, 2Н) 5,59 (с, 2Н) 6,18 (с, 1Н) 7,14 (д, Д=8,53 Гц, 1Н) 7,45-7,53 (м, 2Н) 7,59 (дд, Д=8,53, 2,01 Гц, 1Н)
133 392,21 393 0,84, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,86 (τ, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,20-1,34 (м, 2Н) 1,40-1,52 (м, 2Н) 3,143,28 (м, 2Н) 3.58 (с, ЗН) 3,75 (с, 6Н) 4,13 (дд, Д=5,52, 3,26 Гц, 2Н) 4,23 (дд, Д=5,52, 3,01 Гц, 2Н) 5.58 (с, 2Н) 6,22 (с, 1Н) 6,28 (с, 2Н) 7,46 (с, 1Н)
- 81 027792
134 390,19 391 0,83, ϋ ^-ЯМР (400 с/б) δ (т, ЗН) (м, -1,48 3,20- 2Н) ЗН) ЗН) (м, (дд,
МГц, чнм 0=7, 1,20 2Н) (м, 3,28 3,73 3, 81 4,13 2Н) дмсо0, 85 4 0 Гц -1,30 1,39 2Н) (м, (с, (с, -4,19 4,34
XX 0=5, 27, 3,26
ГЦ, 2Н) 5, 56
(с, 2Н) 6,20
(с, 1Н) 6, 63
(дд, 0= 8, 66,
2,38 ГЦ, 1Н)
6, 68 (д,
0=2, 2 6 Гц 1Н)
7,46 (с, 1Н)
7,71 (д,
0=8, 53 Гц, 1Н)
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО- сД) δ
чнм 0, 85 (т,
0=7, 4 0 Гц ЗН)
1,18 -1,34 (м,
2Н) 1,36 -1,47
1 (м, 2Н) 3,17-
3,27 (м, 2Н)
135 п 0 А 370,16 371 1,06, ϋ 4,13 -4,23 (м,
Хл 2Н) 4,29 -4,41
(м, 2Н) 5, 57
(с, 2Н) 6,21
(с, 1Н) 7,17
(м, 0=8,53 Гц,
2Н) 7,46 (с,
1Н) 7, 67 (м,
0=8, 53 Гц, 2Н)
- 82 027792
136 Ад 359,14 360 0,77, ϋ Х-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-бе) δ чнм 0,81 (т, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,16-1,25 (м, 2Н) 1,34-1,42 (м, 2Н) 3,193,25 (м, 2Н) 4,24-4,28 (м, 2Н) 4,55-4,60 (м, 2Н) 5,57 (с, 2Н) 6,16 (с, 1Н) 7,07 (д, Д=5,27 Гц, 1Н) 7,50 (с, 1Н) 7,53 (д, Д=5,52 Гц, 1Н) 8,07 (д, Д=5,52 Гц, 1Н) 8,55 (д, Д=5,52 Гц, 1Н)
137 рАА·4 344,18 345 0,88, ϋ Х-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (т, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,22-1,34 (м, 2Н) 1,44-1,54 (м, 2Н) 3,253,30 (м, 2Н) 3,61 (с, ЗН) 3,69 (с, 2Н) 4,93 (с, 2Н) 5,50 (с, 2Н) 6,39 (с, 1Н) 7,22 (д, Д=6,00 Гц, 1Н) 7,33 (с, 1Н) 7,28-7,37 (м, 2Н) 7,38 (с, 1Н)
138 А- 344,18 345 0,94, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (т, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,20-1,37 (м, 2Н) 1,42-1,57 (м, 2Н) 2,022,19 (м, 2Н) 3,26-3,32 (м, 2Н) 4,07-4,18 (м, 4Н) 4,89 (с, 2Н) 5,52 (с, 2Н) 6,31 (с, 1Н) 6,887,04 (м, 2Н) 7,12 (д, Д=6,70 Гц, 1Н) 7,37 (с, 1Н)
139 Αν Ауд, 385,17 386 0,93, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,88 (т, Д=7,28 Гц, ЗН) 1,22-1,36 (м, 2Н) 1,42-1,57 (м, 2Н) 2,20 (с, ЗН) 3,223,29 (м, 2Н) 4,84-4,98 (м, 2Н) 5,01 (с, 2Н) 5,50 (с, 2Н) 6,59 (с, 1Н) 7,13 (д, Д=5, 77 Гц, 1Н) 7,40 (с, 1Н) 8,34 (д, 3=5,52 Гц, 1Н)
- 83 027792
- 84 027792
142 425,24 426 1, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6) δ чнм 0,77 (τ, 3=7,40 Гц, ЗН) 1,13-1,19 (м, 2Н) 1,28-1,35 (м, 6Н) 1,281,35 (м, 2Н) 3,05-3,15 (м, ΙΗ) 3,16-3,21 (м, 2Η) 3,89 (с, ЗН) 4,294,32 (м, 2Η) 4,50-4,52 (μ, 2Η) 5,57 (с, 2Η) 6,22 (с, ΙΗ) 6,83 (с, ΙΗ) 7,08 (дд, 3=9,29, 2,51 Гц, ΙΗ) 7,25 (д, 3=2,51 Гц, 1Н) 7,52 (с, 1Н) 7,93 (д, 3=9,03 Гц, 1Н)
143 303,17 304 0,68, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6) δ чнм 0,86 (т, 3=7,40 Гц, ЗН) 1,20-1,35 (м, 2Н) 1,38-1,51 (м, 2Н) 3,223,28 (м, 2Н) 4,09-4,25 (м, 2Н) 4,27-4,40 (м, 2Н) 5,60 (с, 2Н) 6,27 (с, 1Н) 7,317,37 (м, 1Н) 7,41-7,45 (м, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 8,19 (дд, 3=4,52, 1,25 Гц, 1Н) 8,33 (д, 3=2,76 Гц, 1Н)
- 85 027792
^-ЯМР (400
МГц, дмсо- Τ6) δ
чнм 0,87 (т,
Д=7,28 Гц, . ЗН)
1, 19-1,25 (м,
2Н) 1,39 (т,
Д=7,40 Гц, . 2Н)
3, 17-3,22 (м,
2Н) 3,90 (С,
ЗН) 4,11-4,22 (м, 2Н) 4,59 (м, Д=4,90,
4,90 Гц, 2Н)
5, 53 (с, 2Н)
5,86 (с, 1Н)
5, 97 (д,
Д=7,53 Гц, 1Н)
6, 99 (д,
Д=8,80 Гц, 1Н)
7,11 (д,
Д=2,26 Гц, 1Н)
7,32 (с, 1Н)
8,04 (д,
Д=7,78 Гц, 1Н)
8,09 (д,
Д=9,03 Гц, 1Н)
^-ЯМР (300
МГц,
ХЛОРОФОРМ-Φ) δ чнм 0,76-0,87
(м, ЗН), 1,14-
1,31 (м, 5Н) ,
1,33 -1,57 (м,
ЗН) , 1,80 (м,
Д=11 ,4, 5,1,
2,7 Гц, 1Н) ,
3,31 -3,43 (м,
1Н), 3,45- 3,56
(м, 1Н) , 4,03
(д, Д=3,3 Гц,
1Н), 4,44 (с,
2Н) , 4,81- 4,89
(м, 1Н) , 4,91
(с, 2Н) , 7 , 27-
7,35 (м, 5Н) ,
7,39 (с, 1Н)
- 86 027792
146 А у 330,21 331 1,03, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,91 (т, Я=7,3 Гц, ЗН) , I, 30 (дкв, Я=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,55 (квин, Я=7,3 Гц, 2Н) , 1,972,08 (м, 2Н), 2,69-2,78 (м, 6 2Н), 3,42 (кв, Я=6, 8 Гц, 2Н) , 3,73 (с, ЗН), 3,90 (т, Я=6,3 Гц, 2Н) , 6, 73-6, 78 (м, 1Н) , 6,78-6,83 (м, 2Н) , 7,177,25 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (уш.с, 2Н) , 8,32 (т, Я=6, 0 Гц, 1Н) , II, 83 (уш.с, 1Н)
147 °\А —-АЛнг 360,22 361 1,02, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ц) δ чнм 0,90 (т, Я=7,4 Гц, ЗН) , 1,24-1,37 (м, 2Н), 1,55 (т, Я=7,3 Гц, 2Н) , 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,65-2,74 (м, 2Н), 3,42 (кв, Я=6, 9 Гц, 2Н), 3,71 (с, 6Н) , 3,89 (т, Я=6, 1 Гц, 2Н) , 6,31-6,35 (м, 1Н) , 6,38 (д, Я=2,3 Гц, 2Н) , 7,34 (с, 1Н), 7,39 (уш.с, 2Н), 8,31 (с, 1Н)
- 87 027792
148 7 360,22 361 1,03, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, 4=7,4 Гц, ЗН) , I, 23-1,36 (м, 2Н) , 1,49-1,60 (м, 2Н) , 1,922,04 (м, 2Н), 2,68 (т, Д=7,5 Гц, 2Н), 3,41 (кв, 6 Д=6,8 Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН) , 3,89 (т, 4=6,3 Гц, 2Н) , 6,69-6,77 (м, 2Н) , 6, 846,91 (м, 1Н) , 7,34 (с, 1Н), 7,41 (уш.с, 2Н), 8,31 (τ, 4=5, 9 Гц, 1Н) , II, 70 (с, 1Н)
149 7 ^ЛЛн2 330,21 331 1,06, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0, 90 (т, 4=7,4 Гц, ЗН) , 1,24-1,37 (м, 2Н) , 1,49-1,61 (м, 2Н) , 1,922,05 (м, 2Н) , 2, 67-2,76 (м, 2Н) , 3,41 (кв, 6 Д=6,9 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,90 (τ, Д=6,3 Гц, 2Н) , 6,87 (тд, 4=7,4, 1,0 Гц, 1Н) , 6,96 (д, 4=7,5 Гц, 1Н) , 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40 (уш.с, 2Н), 8,31 (т, Д=5,9 Гц, 1Н) , 11,67 (уш.с, 1Н)
150 7 360,22 361 1,02, ϋ А-ЯМР МГц, ДМСО-( чнм 0,90 4=7,4 Гц, 1,24-1,36 2Н) , (квин, ϋ Гц, 2Н) , 1 2,04 (м, 2,69-2,76 2Н) , 6 (кв, Я=б, 8 2Н), 3,70 ЗН), 3,78 (400 46) δ (т, ЗН) , (м, 1,55 = 7,3 , 932Н) , (м, 3,41 ГЦ, (с, (с,
—Ал, ЗН), 3,91 Д=6,4 Гц, (т, 2Н) ,
6,79 (дд,
4=7,5, 1,5 Гц,
1Н) , 6,87- 6, 92
(м, 1Н), 6, 99
(т, 4=7,9 ГЦ,
1Н) , 7,36 (с,
1Н) , 7,44
(уш.с, 2Н) ,
8,31 (т, 0 = 6, 0
Гц, 1Н), 11,81
(с, 1Н)
- 88 027792
151 /-°. А 344,18 345 1, Г) А-ЯМР МГц, дмсочнм 0,91 7=7,3 Гц, 1,30 7=14,9, Гц, 2Н), (квин, Гц, 2Н) , 2,04 (м, 2,68 (т, 6 Гц, 3,42 Д=6, 8 Гц, (400 -X) δ (т, ЗН) , (дкв, 7,4 1,55 7=7,3 1,932Н) , 7=7,5 2Н) , (кв, 2Н) ,
—XX 3,88 (т, Д=6, 1 Гц, 2Н) , 5,945,99 (м, 2Н) , 6,67 (дд, 7=7,9, 1,6 Гц, 1Н) , 6,82 (д, Д=6, 0 Гц, 1Н) , 6,83 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42 (уш.с, 2Н), 8,31 (т, 7=5, 9 Гц, 1Н) , 11,77 (уш.с, 1Н)
152 368,12 369 1,13, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-си δ чнм 0,86-0,95 (м, ЗН) , 1,241,36 (м, 2Н) , 1,55 (квин, 7=7,3 Гц, 2Н) , I, 97-2,07 (м, 2Н), 2,82-2,90 (м, 2Н), 3,42 6 (кв, Д=6, 8 Гц, 2Н) , 3,92 (т, 7=6,1 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,38-7,40 (м, 2Н) , 7,43 (уш.с, 2Н), 7,55-7,61 (м, 1Н), 8,32 (т, 7=5, 9 Гц, 1Н) , II, 80 (уш.с, 1Н)
- 89 027792
153 368,18 369 1,15, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,91 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,31 (дкв, Д=14,9, 7,4 Гц, 2Н) , 1,56 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н) , 1,992,11 (м, 2Н), 2,87 (т, Д=7,8 6 Гц, 2Н) , 3,38-3,47 (м, 2Н), 3,92 (т, Д=6,1 Гц, 2Н) , 7,38 (с, 1Н), 7,43 (уш.с, 1Н), 7,48 (д, Д=8,0 Гц, 2Н) , 7,66 (д, Д=8,0 Гц, 2Н) , 8,33 (т, Д=6,0 Гц, 1Н) , 11,83 (уш.с, 1Н)
154 344,22 345 0,98, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,84 (т, Д=6, 90 Гц, ЗН) 1,22-1,36 (м, 4Н) 1,44-1,67 (м, 2Н) 1,952,08 (м, 2Н) 2,73 (т, Д=7,65 Гц, 2Н) 3,41-3,64 (м, 2Н) 3,81-3,96 (м, 2Н) 4,054,20 (м, 1Н) 4,80 (уш.с, 1Н) 6,69 (уш.с, 2Н) 6,99 (д, Д=8,53 Гц, 1Н) 7,14-7,34 (м, 5Н) 7,39 (с, 1Н) 7,90 (уш.с, 1Н)
- 90 027792
155 км 340,16 341 0,99, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-М) δ чнм 0,89 (τ, Д=1,00 Гц, ЗН) 1,20-1,37 (м, 2Н) 1,47-1,60 (м, 2Н) 3,393,47 (м, 2Н) 5,53 (с, 2Н) 7,55-7, 67 (м, 5Н) 7,71 (с, 1Н) 7,97-8,08 (м, 2Н) 8,59 (с, 1Н) 12,05 (уш.с, 1Н)
156 ΝΗ, /Ανη 340,16 341 0,97, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) δ чнм 0,86 (τ, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,21-1,33 (м, 2Н) 1,44-1,57 (м, 2Н) 3,363,46 (м, 2Н) 5,34 (с, 2Н) 7,58 (уш.с, 2Н) 7,67 (с, 1Н) 7,63-7,70 (м, 2Н) 7,72- 7,78 (м, 1Н) 8,10-8,18 (м, 2Н) 8,50 (с, 1Н) 11,98 (уш.с, 1Н)
- 91 027792
157 νη2 323,17 324 0,33, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Л=7,40 Гц, ЗН) 1,25-1,37 (м, 2Н) 1,50-1,61 (м, 2Н) 3,393,50 (м, 2Н) 5,39 (с, 2Н) 7,54 (уш.с, 2Н) 7,59 (д, Я=4,77 Гц, 1Н) 7,69 (т, Я=7,40 Гц, 1Н) 7,81-7,91 (м, 2Н) 8,08 (д, Я=8,28 Гц, 1Н) 8,12 (д, Я=8,03 Гц, 1Н) 8,57 (д, Я=8,78 Гц, 1Н) 8,68 (уш.с, 1Н) 11,94 (уш.с, 1Н)
158 409,25 410 1,21, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,91 (т, Л=7,28 Гц, ЗН) 1,00 (д, Я=6,78 Гц, 6Н) 1,31-1,41 (м, 2Н) 1,48-1,63 (м, 4Н) 1,ΙΟΙ,80 (м, 1Н) 3,33-3,42 (м, 2Н) 4,28-4,37 (м, 2Н) 4,75 (с, 2Н) 5,62 (с, 2Н) 7,08 (т, Я=1,00 Гц, 1Н) 7,31 (т, Л=7,28 Гц, 1Н) 7,49 (с, 1Н) 7,57 (д, Я=8,53 Гц, 1Н) 7,6 6 (дд, Я=7,15, 1,38 Гц, 1Н) 7,79 (дд, Я=7,78, 1,25 Гц, 1Н) 8,12 (с, 1Н)
- 92 027792
159 Ж ж 362,19 363 0,89, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (т, Я=7,28 Гц, ЗН) I, 27-1,37 (м, 2Н) 1,49-1,57 (м, 2Н) 3,323,39 (м, 2Н) 5,10 (с, 2Н) 5,53 (с, 2Н) 6,83 (с, 1Н) 7,23-7,28 (м, 1Н) 7,48 (с, 1Н) 7,56 (дд, Я=6,90, 1,13 Гц, 1Н) 7,597,62 (м, 1Н) 8,25 (д, Я=8,03 Гц, 1Н) 8,28 (с, 1Н) 8,88 (д, Я=1,00 Гц, 1Н) II, 64 (с, 1Н)
160 д Да, 390,23 391 0,95, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Я=7,3 Гц, ЗН) , 1,30 (дкв, Я=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,55 (квин, Я=7,3 Гц, 2Н) , 1,942,12 (м, 2Н), 2,70 (т, Я=7,7 6 Гц, 2Н) , 3,37-3,44 (м, 2Н) , 3,62 (с, ЗН), 3,70-3,79 (м, 6Н), 3,89 (т, Я=6,3 Гц, 2Н) , 6,51 (с, 2Н) , 7,27 (уш.с, 2Н), 7,39 (с, 1Н) , 8,15 (т, Я=5,6 Гц, 1Н)
- 93 027792
161 χ 390,23 391 0,97, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ чнм 0,90 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,30 (дкв, Д=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,55 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н) , 1,892,03 (м, 2Н), 2,64 (т, Д=7,3 6 Гц, 2Н) , 3,38-3,46 (м, 2Н) , 3,65 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН) , 3,76 (с, ЗН), 3,87 (т, Д=6,4 Гц, 2Н) , 6,66 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 7,39 (с, 1Н) , 7,48 (уш.с, 2Н) , 8,30 (т, Д=5,9 Гц, 1Н)
162 368,18 369 1,15, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ чнм 0,90 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,31 (дкв, Д=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,55 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н) , 1,982,09 (м, 2Н), 2,87-2,96 (м, 6 2Н), 3,363,44 (м, 2Н) , 3,97 (т, Д=6,3 Гц, 2Н), 7,17 (уш.с, 2Н) , 7.42 (с, 1Н), 7.43 (т, Д=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, Д=7,8 Гц, 1Н) , 7,63 (т, Д=7,5 Гц, 1Н) , 7,69 (д, Д=7,8 Гц, 1Н) , 7,97 (т, Д=5,6 Гц, 1Н)
- 94 027792
163 360,22 361 1,05, ϋ ^-ЯМР МГц, дмсочнм 0,90 Д=7,4 Гц, 1,30 Д=14,9, Гц, 2Н), (квин, Гц, 2Н) , 2,01 (м, 2,63 (т, 6 Гц, 3,37-3,44 2Н), 3,75 (400 с(6) δ (т, ЗН) , (дкв, 7,4 1,55 Д=7,3 1,8 8 — 2Н) , Д=7,4 2Н) , (м, (с,
Μ ЗН), 3,73 (с,
ЗН) , 3,86 (т,
/° Д=6,4 Гц, 2Н) ,
6, 44 (дд,
Д=8,3, 2,5 Гц,
1Н) , 6,52 (д,
Д=2,3 Гц, 1Н) ,
7,02 (д, Д=8, 0
Гц, 1Н), 7,29
(уш.с, 2Н) ,
7,35 (с, 1Н) ,
8,14 (т, Гц, 1Н) Д=5, 9
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО- с(6) δ
чнм 0,90 (т,
Д=7,3 Гц, ЗН) ,
1,30 (дкв,
Д=14,9, 7,3
Гц, 2Н), 1,55
(квин, Д=7,3
Гц, 2Н) , 1, 90-
2,03 (м, 2Н) ,
1 2,66 (т, Д=7,5
6 Гц, 2Н) ,
164 390,23 391 1,02, ϋ 3,37-3,46 (м,
2Н), 3,73 (с,
°Ύ^ν ЗН), 3,76 (с,
/^^νη%Αη2 6Н) , 3,86 -3, 95
(м, 2Н), 6, 72
(д, Д=8,5 Гц,
1Н) , 6,86 (д,
Д=8,5 Гц, 1Н) ,
7,38 (с, 1Н) ,
7,46 (уш.с,
2Н) , 8,30 (т,
Д=5, 9 Гц, 1Н) ,
11,94 (уш.с,
1Н)
- 95 027792
165 А 344,22 345 0,97, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,21-1,34 (м, 2Н) 1,41-1,57 (м, 2Н) 1,571,70 (м, 2Н) 1,94-2,01 (м, 2Н) 2,69-2,75 (м, 2Н) 3,Οδ- Ο,46 (м, 2Н) 3,82 (тд, Д=6,34, 1,88 Гц, 2Н) 4,114,18 (м, 1Н) 4,45 (т, Д=5, 02 Гц, 1Н) 5,48 (с, 2Н) 6,00 (д, Д=8,78 Гц, 1Н) 7,11-7,31 (м, 5Н) 7,33 (с, 1Н)
166 А 323,17 324 5,32, С ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,02-1,14 (м, 2Н) 1,23-1,38 (м, 2Н) 1,461,59 (м, 2Н) 3,36-3,46 (м, 2Н) 5,13 (с, 2Н) 5,55 (с, 2Н) 6,79 (уш.с, 1Н) 7,48 (с, 1Н) 7,70 (ДДД, Д=8,16, 6,90, 1,00 Гц, 1Н) 7,78-7,85 (м, 1Н) 8,00 (д, Д=1,00 Гц, 1Н) 7,99 (с, 1Н) 8,16 (д, Д=7,53 Гц, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
- 96 027792
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-с?6) δ
чнм 0, 92 (т,
0=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,27 -1,38 (м,
2Н) , 1,51 -1, 63
(м, 2Н) , 3,40-
3,48 (м, 2Н) ,
3,78 (т, 0=6, 1
ГЦ, 2Н) , 4,32
(т, 0=8, С 1 Гц,
1Н) , 7,13 -7,22
(м, 2Н) , 7,25-
7,36 (м, 10
Н) , 7,49
(уш. с, 2Н) ,
8,33 (т, 0=6, 0
ГЦ, 1Н) , 12,01
(с, 1Н), 214
ТН-ЯМР (400
МГц, дмсо- -с(б) δ
чнм 0,87 (т,
0=7,3 Гц, ЗН) ,
1,12 (д, 0=6, 8
Гц, ЗН) , 1,19-
1,31 (м, 2Н) ,
1,39-1,50 (м,
1Н), 1,52 -1, 64
(м, 1Н), 2,03
(с, ЗН), 4,07
(уш.с, 2Н) ,
4,15-4,27 (м,
1Н), 4,78 -4,91
(м, 2Н) , 7,35-
7,43 (м, ЗН) ,
7,44-7,48 (м,
2Н) , 7,92 (д,
0=8,8 Гц, 1Н)
- 97 027792
169 ί 368,12 369 1, 19, ϋ ^-ЯМР МГц, дмсочнм 0,91 Д=7,3 Гц, 1,31 Д=14,9, Гц, 2Н), (квин, 0 (400 Об) δ (т, ЗН) , дкв, 7,4 1,55 г=7,3 , 962Н) , (м, 3,42 ГЦ, (т,
Гц, 2,09 2,74 6 (кв, 2Н) , 2Н) , 1 (м, -2,83 2Н) , Д=6, 8 3, 90
к Д=6, 1 Гц, 2Н) ,
7,25 (дд,
С1 Д=8, 3, 2,0 ГЦ,
1Н) , 7,38 (с,
1Н) , 7,44
(уш. с, 1Н) ,
7,53 (Д, Д=2,0
Гц, 1Н) , 7,55
(д, Д=8, 0 Гц,
1Н) , 8,31 (т,
Д=5, 9 Гц, 1Н) ,
11,84 (уш.с,
1Н)
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО-Фе) δ
чнм 0, 90 (т,
Д=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,24 -1,33 (м,
2Н) , 1,35 (т,
Д=7, 2 Гц, ЗН) ,
1,55 (м,
Д=7, 3, 7,3,
7,3, 7,3 ГЦ,
2Н) , 3,42 (кв,
|^Ν 6 Д=6, 9 Гц,
170 345,18 346 0,36, ϋ 2Н) , 4,38 (кв,
° °Хл Д=7, 1 Гц, 1Н) ,
5,26 (с, 2Н) ,
7,56 (уш.с,
2Н) , 7,57 (с,
1Н) , 7,85 (дд,
Д=5, 0, 1,5 ГЦ,
1Н) , 8,04 (с,
1Н) , 8, 61 (т,
Д=5, 8 Гц, 1Н) ,
8,82 (дд,
Д=5, 0, 0, 8 гц,
1Н) , 12,05
(уш. с, 1Н)
- 98 027792
171 А ОхАг /^ν/4Αη2 303,17 304 0,75, ϋ Л-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,31 (дкв, 4=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,59 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н), 3,44 (кв, Д=б, 9 Гц, 2Н), 4,07 (с, 3 6Н) , 5,36 (с, 2Н) , 7,417,51 (м, 1Н), 7,52-7, 69 (м, 4Н), 8,71 (д, Д=6, 8 Гц, 1Н) , 9,06 (уш.с, 1Н), 12,08 (уш.с, 1Н)
172 435,23 436 1,02, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,87 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,22-1,36 (м, 2Н) , 1,52 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н), 3,03 (дд, 4=17,1, 2,0 Гц, 2Н) , 3,32 (кв, 4=6,9 б Гц, 2Н), 3,40 (дд, 4=17,2, 6,1 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН) , 4,95 (с, 2Н) , 5,295,37 (м, 1Н), 5,94 (уш.с, 2Н), 7,07 (т, Д=5, 6 Гц, 1Н) , 7,14-7,22 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, ЗН), 7,45 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н)
- 99 027792
173 АХХ, 387,23 388 0,96, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС) δ чнм 0,90 (τ, 0=7,3 Гц, ЗН) , 1,31 (дкв, 0=15,0, 7,4 Гц, 2Н) , 1,521,62 (м, 2Н) , 1, 62-1, 86 (м, 6Н), 1,97-2,13 (м, 2Н) , 6 3,43 (кв, 0=6, 9 Гц, 2Н) , 3,96 (с, ЗН) , 5,11-5,20 (м, 1Н) , 5,35 (с, 2Н) , 7,62 (уш.с, 2Н), 7,65 (д, 0=3,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н) , 9,06 (т, 0=5,4 Гц, 1Н), 12,21 (уш.с, 1Н)
174 αχ ХСл, 389,21 390 0,73, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сО δ чнм 0,90 (т, 0=7,3 Гц, ЗН) , I, 30 (дкв, 0=15,0, 7,4 Гц, 2Н) , 1,57 (квин, 0=7,3 Гц, 2Н) , 1, ΟδΟ, 10 (м, 1Н), 2,28-2,43 (м, 6 1Н), 3,42 (кв, 0=6, 9 Гц, 2Н), 3,79 (тд, 0=8,4, 4,8 Гц, 1Н) , 3,83-3,94 (м, ЗН) , 3,95 (с, ЗН), 5,27 (с, 2Н), 5,305,37 (м, 1Н), 7,49-7,69 (м, 4Н), 8,31 (с, 1Н) , 8,92 (уш.с, 1Н), II, 99-12,13 (м, 1Н)
- 100 027792
175 1 Тг 373,21 374 0,52, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Α) δ чнм 0,35-0,44 (м, 2Н) , 0, 610,69 (м, 2Η), 0,90 (τ, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,231,39 (μ, ΙΗ) , 1,23-1,39 (μ, 2Η) , 1,58 6 (квин, Д=7,3 Гц, 2Η), 3,43 (кв, Д=6, 9 Гц, 2Н) , 4,00 (с, ЗН), 4,18 (д, Я=7,3 Гц, 2Н) , 5.33 (с, 2Н) , 7,62 (уш.с, 2Н), 7,64 (д, Д=5, 0 Гц, 1Н) , 7,69 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 9,04 (т, Д=5,6 Гц, 1Н) , 12,16 (д, Д=4,8 Гц, 1Н)
176 А Οχγ^Ν /'^^νηχ4ιΑιηζ 316,16 317 0,65, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) δ чнм 0,89 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1.28 (дкв, Д=15,0, 7,4 Гц, 2Н) , 1,441,56 (м, 2Н) , 3.29 (кв, Д=6, 9 Гц, 2Н) , 5,09 (с, 2Н), 5, 52 6 (уш . с, 2Н) , 6,59 (т, Д=5, 9 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н), 7,68 (уш.с, 1Н) , 7,79 (дд, Д=7,5, 1,3 Гц, 1Н) , 7,96 (дд, Д=7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н)
- 101 027792
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,89 (т,
Я=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,20 -1,38 (м,
2Н) , 1,44-1,56
(м, 2Н) , 1,95-
2,06 (м, 2Н),
2,73 -2,80 (м,
2Н) , 3,23-6
3,32 (м, 2Н),
3, 82 (т, Я=6,3
Гц, 2Н) , 5,49
(с, 2Н) , 6,32
(т, Л=5,9 Гц,
1Н) , 7,23-7,29
(м, 2Н) , 7,34
(с, 1Н), 8,42-
8,51 (м, 2Н)
τΗ-ΗΜΡ (400
МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (т,
Я=7,3 Гц, ЗН) , 1,20-1,34 (м,
2Н) , 1,52 (квин, Я=7,3
Гц, 2Н) , 2,31
(с, ЗН) , 2,36
(с, ЗН) , 3,37
(кв, , Я=6, 8 Гц,
6 2Н) , 4,85
(С, 2Н) , 7,57
(уш • с, ЗН) ,
8,32 (т, Л=5, 9
Гц, 1Н), 12,26 (уш.с, 1Н)
179 ος ----- ΝΗ'+Ι-γ'ΝΗς 303,17 304 0,77, ϋ ^-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,8 9 (τ, Я=7,4 Гц, ЗН) , 1,24-1,36 (м, 2Н), 1,51-1,59 (м, 2Η) , 3,373,45 (м, 2Η), 3,92 (с, ЗН) , 5,21 (с, 2Η), 7,50 (уш.с, 2Η) , 7,58-7,66 (м, 2Η), 7,79 (д, Я=7,8 Гц, 1Н), 8,28 (д, Я=4,3 Гц, 1Н) , 8,73-8,91 (м, 1Н) , 11,86 (д, Я=5,5 Гц, 1Н)
180 νη2 333,18 334 0,75, ϋ ΤΗ-ΗΜΡ (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Л=7,40 Гц, ЗН) 1,18-1,37 (м, 2Н) 1,51-1,66 (м, 2Н) 3,333,53 (м, 2Н) 3,93 (с, ЗН) 4,17 (с, ЗН) 5,44 (с, 2Н) 7,62 (уш.с, 2Н) 7,73 (д, Я=7,03 Гц, 1Н) 7,83 (уш.с, 1Н) 8,63 (д, Д=6,78 Гц, 1Н) 9,58 (т, Л=5, 90 Гц, 1Н) 12,45 (уш.с, 1Н)
- 102 027792
181 344,16 345 0,93, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (т, Д=7,28 Гц, ЗН) I, 17-1,32 (м, 2Н) 1,47-1,56 (м, 2Н) 3,353,43 (м, 2Н) 3,97 (с, ЗН) 5,02 (с, 2Н) 7,11 (с, 1Н) 7,48 (уш.с, 2Н) 7,56 (с, 1Н) 8,35 (т, Д=6, 02 Гц, 1Н) II, 85 (уш.с, 1Н)
182 °γ^Ν '^^ΧΧΝΗ^Ν'^>ΙΗΖ 326, 19 327 0,75, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,86 (т, Д=7,28 Гц, ЗН) 1,15-1,31 (м, 2Н) 1,32-1,48 (м, 2Н) 3,153,26 (м, ЗН) 4,03 (с, ЗН) 5,26 (с, 2Н) 5,51 (с, 2Н) 6,28 (с, 1Н) 7,15 (тд, Д=7,53, 0,75 Гц, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 7,367,49 (м, 1Н) 7,62 (д, Д=8,53 Гц, 1Н) 7,79-7,89 (м, 1Н)
- 103 027792
- 104 027792
186 'х^хА'»хЛ'он 381,22 382 0, 9, ϋ С-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ чнм 0,80-0,89 (м, ЗН) , 1,201,35 (м, 5Н), 1,44 (д, Д=3,5 Гц, 1Н) , 1,59 (дд, Л=8,3, 5,8 Гц, 2Н) , 1, 86-1,98 (м, 1Н), 3,11-3,40 (м, 2Н) , 3,55 (дд, Л=10,8, 3,0 Гц, 1Н) , 3,59 (дд, Д=5,0, 3,3 Гц, 1Н), 4,14-4,27 (м, 1Н) , 5,25 (с, 2Н) , 6,32 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) , 7,46 (с, 1Н), 7,48 (д, Д=8,5 Гц, 1Н) , 7,57 (ДДД, Д=8,1, 7,0, 1.3 Гц, 1Н) , 7,75 (ДДД, Д= 8,5, 7,0, 1.4 Гц, 1Н) , 7,84 (д, Д=8,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, Д=8,5 Гц, 1Н) , 8,21 (д, Д=8,5 Гц, 1Н) , взято по свободному основанию
187 Ас 4 °хх 375,23 376 0,81, ϋ С-ЯМР (400 МГц, ДМСО-О δ чнм 0,87 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,21-1,36 (м, 2Н), 1,47-1,63 (м, 1Н) , 1,691,88 (м, 2Н) , 1,89-2,04 (м, 1Н), 2,29 (с, 3 6Н), 2,43 (с, ЗН), 3,41 (т, Д=6,5 Гц, 2Н) , 4,03 (с, ЗН), 4,36-4,50 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,53 (уш.с, 2Н), 7,86 (д, Д=5,5 Гц, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 9,19 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 12,35 (д, Д=5,3 Гц, 1Н)
- 105 027792
188 367,20 368 0,78, Η ^-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ц) δ чнм 0,85 (τ, Я=7,40 Гц, ЗН) 1,25-1,43 (м, ЗН) 1,50-1,59 (м, 2Η) 1,821,94 (μ, ΙΗ) 2,92-3,32 (μ, ΙΗ) 3,42-3,51 (μ, ΙΗ) 3,533,60 (μ, ΙΗ) 4,11-4,23 (μ, ΙΗ) 4,83 (с, 2Η) 5,22 (с, 2Η) 5,73 (д, Я=8,78 Гц, 1Н) 7,46 (д, Я=8,53 Гц, 1Н) 7,53 (с, 1Н) 7,55-7,59 (м, 1Н) 7,73 (ддд, Я=8,47, 6, 96, 1,38 Гц, 1Н) 7,82 (д, Я=8,03 Гц, 1Н) 8,08 (д, Я=8,28 Гц, 1Н) 8,18 (д, Я=8,53 Гц, 1Н)
189 со%. ^^ΛνΛιη2 365,22 366 1,13, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,79-0,87 (м, ЗН) , 1,151,21 (м, 4Н), I, 22-1,28 (м, 6Н), 4,16-4,40 (м, 1Н) , 5,355,40 (м, 2Н) , 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,50-7,54 (м, 1Н) , 7,627,68 (м, 1Н) , 7,73-7,77 (м, 1Н), 7,78-7,85 (м, 1Н), 7,998,07 (м, 2Н), 8,31-8,38 (м, 1Н), 8,45-8,51 (м, 1Н), II, 47-11,58 (м, 1Н)
- 106 027792
190 νη2 Ν ЧК 316,19 317 0, 84, ϋ Х-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ чнм 0,84 (τ, Л=7,4 Гц, ЗН) , 1,14-1,55 (μ, 6Η), 1,75-1,90 (μ, ΙΗ) , 3,303,43 (μ, ΙΗ), 3,45-3,57 (μ,
σ ΙΗ) , 4,06 (ддд, Л=11,3, 5,2, 3,3 Гц, ΙΗ), 4,42 (с, 2Η), 4,80-4,86 (м, ΙΗ) , 4,90 (с, 2Η), 7,277,34 (μ, 5Η), 7,40 (с, ΙΗ)
191 νη2 Ν 4— ΝΗ к 293,13 294 0,71, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (τ, Л=7,28 Гц, ЗН) 1,12-1,40 (м, 2Н) 1,43-1,60 (м, 2Н) 2,68 (с, ЗН) 3,323,48 (м, 2Н) 5,07 (с, 2Н) 7,57 (уш.с, 2Н) 7,61 (уш.с, 1Н) 7,78 (с, 1Н) 8,45 (т, Л=5, 90 Гц, 1Н) 12,21 (уш.с, 1Н)
- 107 027792
192 ЧР °\ / \=< ΝΗΖ 353,19 354 0,78, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,87 (τ, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,16-1,35 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2Н) , 3,483,55 (м, 2Н) , 4,28 (д, Д=6,0 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,51 (уш.с, 2Н) , 7,58 (д, Д=5,5 Гц, 1Н) , 7,68 (тд, Д=7,5, I, 0 Гц, 1Н) , 7,79 (д, Д=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (ддд, Д=8,5, 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, Д=7,3 Гц, 1Н) , 8,11 (д, Д=8,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, Д=9,0 Гц, 1Н), 8,55 (д, Д=8,5 Гц, 1Н) , II, 83 (д, Д=5,5 Гц, 1Н)
193 312,17 313 0,76, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (τ, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,25-1,36 (м, 2Н) 1,47-1,55 (м, 2Н) 3,253,29 (м, 2Н) 5,13 (с, 2Н) 5.58 (с, 2Н) 6,71 (т, Д=5, 77 Гц, 1Н) 7,19 (уш.с, 2Н) 7,51 (с, 1Н) 7,53 (уш.с, 1Н) 7.59 (уш.с, 1Н) 12,60 (уш.с, 1Н)
- 108 027792
194 ΝΗ Ν& сх -ΝΗ 375,23 376 0,82, ϋ Х-ЯМР (400 с/6) δ (т, ЗН) , (м, -1, 80 2,29 2,42 3,512Н) , (с,
МГц, чнм Д=6, 1,14 4Н) , (м, (с, (с, 3, 61 6 дмсо- 0, 84 9 Гц, -1,35 1,59 2Н) , ЗН) , ЗН) , (м, 4,02
к / ЗН) , 4,26 -4,39
(м, 1Н) , 5,41
\= (с, 2Н) , 7,54
(уш. с, 2Н) ,
7,86 (д, Д=3,3
ГЦ, 1Н) , 8, 61
(с, 1Н) , 9, 00
(д, Д=8, 0 ГЦ,
1Н) , 12,41 (д,
3=3, 3 Гц, 1Н)
Х-ямр (400
МГц, дмсо- с?б) δ
чнм 0, 88 (т,
Г=7, 6 Гц, ЗН) ,
1,18 -1,39 (м,
2Н) , 1,56 -1, 69
(м, 1Н) , 1, 69-
1,84 (м, 1Н) ,
3,53 -3, 68 (м,
2Н) , 4 , 33-6
4,45 (м, 1Н),
Χ'ΐιΝΗ 6, 08 (с, 2Н) ,
195 ΟΗ—' 0—Ζ \_ΝΗ2 353,19 354 0,76, ϋ 7,55 (уш.с,
2Н) , 7,96 -8,08
Ул (м, 2Н) , 8,17
(т, Д=7,5 ГЦ,
1Н) , 8,33 (д,
Д=8, 3 Гц, 1Н) ,
8,41 (д, Д=6, 3
ГЦ, 1Н) , 8, 65
(д, Д=6, 5 ГЦ,
1Н) , 8,70 (д,
Д=8, 5 Гц, 1Н) ,
9, 10 -9,28 (м,
1Н) , 12,58
(уш. с, 1Н)
- 109 027792
196 Ε Ч^ХХ, 270,17 271 1,37, Γ А-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 0,95 (τ, Я=7,1 Гц, ЗН) , 1,30-1,48 (м, ЗН) , 1,49-1,67 (м, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,553,64 (м, 1Н) , 3,67 (т, Л=4,4 Гц, 2Н), 3,733,80 (м, 1Н), 3, 97-4, 04 (м, 2Н), 4,09 (д, Я=2,6 Гц, 1Н) , 4,80 (уш.с, 2Н), 5,91 (д, Я=7,0 Гц, 1Н) , 7,47 (с, 1Н)
197 ОН у V. ) 284,18 285 1,62, Γ ТН-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 0,86-0,97 (м, ЗН) , 1,241,43 (м, 4Н) , 1,46-1,72 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, ЗН) , 3,48 (уш.с, 1Н), 3,60 (дд, Л=11,1, 6,7 Гц, 1Н) , 3,67 (т, Л=4,3 Гц, 2Н), 3,72-3,81 (м, 1Н) , 4,00 (кв, Л=3, 9 Гц, 2Н), 4,04-4,14 (м, 1Н) , 4,92 (уш.с, 2Н), 5,96 (д, Л=7,4 Гц, 1Н) , 7,45 (с, 1Н)
- 110 027792
198 / он 367,20 368 0,85, ϋ А-ЯМР (400
МГц, чнм (м, 1,34 1,48 Гц, 1, 67 3,39 2Н) , 0=5, 4,72 1Н) , 2Н) , 0=9, ДМСО-с(б) δ 0,77-0,84 ЗН) , 1,14- (м, 5Н) , (д, 0=5, 8 2Н), 1,56- (м, 1Н), -3,51 (м, 4,07 (д, 0 Гц, 1Н) , (уш.с, 5, 63 (с, 6,35 (д, 0 Гц, 1Н) ,
7,47 7, 62 (с, 1Н), (ддд,
0=8, 1, 6,8,
1,1 Гц, 1Н) ,
7, 69 (д, 0=8,5
Гц, 1Н), 7,79
(ддд , Ο=θ,4,
6, 9, 1,5 Гц,
1Н) , 7,98-8,05
(м, 2Н), 8,41
(д, 0=8,5 Гц,
1Н)
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-с?6) δ
чнм 0,88-0,94
(м, ЗН) , 1,20-
1,37 (м, 2Н),
ΝΗΖ 1,55 (квин,
ЛЛ-ин 0=7, 3,42 3 Гц, 2Н) , (кв,
199 274,15 275 0,65, ϋ 0=6, 5, 22 8 Гц, 2Н) , (с, 2Н),
ь 7,59 2Н) , (уш. (уш.с, 7, 66 с, 1Н),
8,51 (т, 0=5,9
ГЦ, 1Н), 8,68
(с, 2Н) , 9,02
(с, 1Н), 12,24
(уш. с, 1Н)
- 111 027792
200 360,22 361 2,21, Г А-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМчнм 0,96 Я=7,2 Гц, 1,36-1,50 ЗН), 1,50 (м, ЗН) , 2,14 (м, 2,72 (т, Гц, 2Н) , 3,66 (м, (300 с?) δ (т, ЗН) , (м, -1, 69 2,002Н) , Л=7,4 3,581Н) ,
3,80 (с, ЗН) ,
3,91 (т, Гц, 2Н), Я=6, 3 4,05
(д, Я=5,9 Гц,
1Н) , 4,59
(уш.с, 2Н) ,
5,25 (д, Л=6, 9
Гц, 1Н) , 6, 80-
6,88 (м, 2Н) ,
7,11 (Д, Л=8,5
Гц, 2Н), (с, 1Н) 7,34
А-ЯМР МГц, (300
ХЛОРОФОРМ- с?) δ
чнм 0,85 -0, 96
(м, ЗН) , 1,23-
1,43 (м, 5Н) ,
1,46-1,71 (м,
2Н) , 1,99 -2,13
(м, 2Н), 2,71
(т, Л=7,5 2Н) , 3,57 Гц, -3, 66
ч (м, 1Н), 3,74
201 < 374,23 375 2,43, Г (д, Л=3,2 Гц,
1Н), 3,78 (с,
о ЗН) , 3,90 (т,
/ Л=6,3 Гц, 2Н) ,
4,03 (т, Л=5, 5
Гц, 1Н), 4, 63
(уш.с, 2Н) ,
5,26 (д, Л=7, 1
Гц, 1Н) , 6, 80-
6,89 (м, 2Н) ,
7,10 (д, Л=8,5
Гц, 2Н), (с, 1Н) 7,32
- 112 027792
202 Г 317,19 318 1,35, Г Л-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМ- (300 -ά) δ (τ, ЗН) , (м, -1, 68 2,59 3,581Η) , (м, (тд, 0 Гц,
чнм Л=7, 1,32 ЗН) , (м, (С, 3, 68 3,74 1Н) , Л=б, 0, 94 3 Гц, -1,52 1,53 2Н) , ЗН) , (м, -3, 84 4,12 9, 3,
он „ХХ,
1Н) , 4, 61
(уш. с, 2Η) ,
4,99 (с, 2Н) ,
5, 94 (д, Л=7, 1
Гц, 1Н), 7,15
(дд, л= 11,7,
7,7 Гц, 2Н) ,
7,49 (с, 1Н) ,
7, 62 (т, Л=7,7
Гц, 1Н)
Л-ЯМР (300
МГц,
ХЛОРОФОРМ- -ά) δ
чнм 0, 85 -0, 96
(м, ЗН) , 1,18-
1,46 (м, 5Н) ,
1,50 -1,72 (м,
2Н) , 2,5ί (С,
к си ЗН) , (м, 3,58 1Н) , -3, 69 3,75-
ΝΗ 3, 84 (м, 1Н) ,
203 А 331,20 332 1, 63, Г 4,09 (тд,
<° Л=б, 9, 2, 6 Гц,
> 'V 1Н) , 4, 62
ί А (уш. с, 2Н) ,
5, 00 (с, 2Н) ,
5, 95 (д, Л=7, 0
Гц, 1Н) , 7,15
(дд, Л= 12,3,
7,8 Гц, 2Н) ,
7,49 (с, 1Н) ,
7, 62 (т, Л=7,7
Гц, 1Н)
- 113 027792
204 ' Ϋ ОН \ Я =< νη2 374,20 375 2,26, Г ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ чнм 0,97 (т, Д=7,2 Гц, ЗН) , 1,32-1,49 (м, ЗН), 1,51-1,70 (м, ЗН) , 1,982,14 (м, 2Н), 2,70 (т, Д=7,5 Гц, 1Н) , 3,593,71 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 1Н) , 3,91 (т, Д=6,4 Гц, 1Н) , 3,99-4,15 (м, 1Н) , 4,68 (уш.с, 2Н), 5, 26-5, 33 (м, 2Н) , 5,92-5,95 (м, 2Н) , 6,596,66 (м, 1Н) , 6,69 (д, Д=1,4 Гц, 1Н) , 6,726,78 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н)
205 О 356,20 357 0,66, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) δ чнм 0,84 (τ, Д=7,28 Гц, ЗН) 1,15-1,30 (м, 2Н) 1,43-1,57 (м, 1Н) 1,571,69 (м, 1Н) 1, 69-1, 87 (м, 2Н) 3,37-3,45 (м, 2Н) 4,244,43 (м, 1Н) 5,30 (с, 2Н) 7,28 (т, Д=6,53 Гц, 1Н) 7,55 (уш.с, 2Н) 7,70 (с, 1Н) 7,62-7,77 (м, 1Н) 7,81 (д, Д=8,78 Гц, 1Н) 8,31 (с, 1Н) 8,27-8,35 (м, 1Н) 8,81 (д, Д=6,78 Гц, 1Н) 12,15 (уш.с, 1Н)
- 114 027792
206 νη2 Ν υ— ΝΗ у- 266,17 267 0,72, Ό А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) δ чнм 0,8 9 (τ, Я=7,40 Гц, ЗН) 1,15-1,33 (м, 2Н) 1,35 (с, ЗН) 1,43-1,56 (м, 2Н) 3,123,30 (м, 2Н) 3,91 (с, 2Н) 4,28 (д, Я=5,77 Гц, 2Н) 4,46 (д, Я=5,77 Гц, 2Н) 5,50 (с, 2Н) 6,20 (т, Д=5, 90 Гц, 1Н) 7,41 (с, 1Н)
207 СДК,^гу,„, / Ν г 370,21 371 0,71, Ό А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,83 (т, Я=1,00 Гц, ЗН) 1,13-1,33 (м, 4Н) 1,47-1,61 (м, 1Н) 1,611,78 (м, 2Н) 1,79-1,89 (м, 1Н) 3,29-3,47 (м, 2Н) 4,274,38 (м, 1Н) 5,37 (с, 2Н) 7,47 (уш.с, 1Н) 7,57 (уш.с, 2Н) 7,73 (уш.с, 1Н) 7,86-8,01 (м, 2Н) 8,35 (д, Я=9,03 Гц, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 8,94 (д, Я=6,27 Гц, 1Н) 12,19 (уш.с, 1Н)
208
381,22
382
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0, 84 (т,
Я=7, 03 Гц, , ЗН)
1,13 -1,36 (м,
4Н) 1,52-1,67
(м, 1Н) 1,71-
1,84 (м, 2Н)
1,88 -2,00 (м,
1Н) 3,33-3,48
(м, 2Н) 4,42
(м, Я=8,80,
4, 60, 4, 60 Гц,
1Н) 6 , 02 (с,
2Н) 7,51
(уш. С, 2Н)
7,96 (т,
Я=1, 00 ГЦ, , 1Н)
7,96 (т,
Я=1, 00 Гц, , 1Н)
8,13 (т,
Я=7, 65 Гц, , 1Н)
8,21 -8, 47 (м,
1Н) 8 , 32 (д,
Я=1, 00 гц, , 1Н)
8, 65 (с, 1Н)
8, 64 (д,
Я=1, 00 Гц, , 1Н)
9, 17 ( уш.с,
1Н) 12,34
(уш. с, 1Н)
- 115 027792
209 СЕУл_р^„, ж 312,17 313 0, 69, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (τ, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,29 (дкв, Д=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,57 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н), 3,43 (дд, Д=13,6, 6,8 Гц, 2Н) , 5, 38 6 (с, 2Н) , 7,48 (тд, Я=6,7, 1,3 Гц, 1Н) , 7,62 (уш.с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,87-8,02 (м, 2Н) , 8,46 (с, 1Н), 8,82 (т, Д=5, 9 Гц, 1Н) , 8,94 (д, Д=6, 8 Гц, 1Н) , 12,29 (уш.с, 1Н)
210 ΝΗ^ΝΗ 297,16 298 0, 85, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,22-1,35 (м, 2Н), 1,49-1,60 (м, 2Н) , 3,373,47 (м, 2Н) , 5,18 (с, 2Н) , 7,49-7, 62 (м, 3 6Н), 7,71 (м, Д=8,5 Гц, 2Н) , 7,86-7,93 (м, 2Н), 8,51 (т, Д=5,9 Гц, 1Н), 12,1712,31 (м, 1Н)
- 116 027792
211 Ζ 313,17 314 0,59, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,89 (τ, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,48-1,62 (м, 2Н) , 3,41 (кв, Д=6, 8 Гц, 2Н) , 5,33 (с, 2Н) , 7,60 (уш.с, 2 6Н), 7,69 (уш.с, 1Н), 8,09 (д, Я=4,5 Гц, 1Н) , 8,50-8, 67 (м, 2Н), 8,85 (д, Д=4,3 Гц, 1Н) , 9,32 (с, 1Н), 12,29 (уш.с, 1Н)
212 337,19 338 0,94, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,17 (д, Д=6,5 Гц, ЗН) , 1, ΙΟΙ,29 (м, 2Н), I, 40-1,55 (м, 1Н), 1,57-1,72 (м, 1Н) , 4,216 4,35 (м, 1Н) , 5,81 (с, 2Н) , 7,47 (уш.с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,78-7,86 (м, 1Н) , 7,95 (т, Д=7,3 Гц, 1Н), 8,08 (уш.с, 1Н) , 8,15 (д, Д=8,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, Д=8,3 Гц, 1Н) , 8,56 (д, Д=5, 8 Гц, 1Н) , II, 73 (уш.с, 1Н)
- 117 027792
213 νη2 ΝΜ 291,15 292 0,75, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-М) δ чнм 0,88 (τ, 0=7,4 Гц, ЗН) , 1,27 (дкв, 0=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 1,51 (квин, 0=7,3 Гц, 2Н), 3,38 (кв, 0=6, 9 Гц, 2Н) , 5,20 (д, 6 0=1,8 Гц, 2Н) , 7,51 (уш.с, 2Н), 7,54-7, 62 (м, 2Н) , 7,84 (ддд, 0=9,9, 8,6, 1,1 Гц, 1Н) , 8,39-8,53 (м, 2Н) , 11,85 (д, 0=5,5 Гц, 1Н)
214 I ' ά лох 363,19 364 0,65, ϋ М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-М) δ чнм 0,86 (τ, 0=7,3 Гц, ЗН) , 1,18-1,35 (м, 2Н), 1,36-1,48 (м, 1Н) , 1,511,64 (м, 1Н) , 3,31-3,49 (м, 2Н) , 3,78 (с, 3 6Н) , 3,90 (с, ЗН), 3,994,09 (м, 1Н) , 4,68 (уш.с, 1Н) , 4,86-4,97 (м, 2Н) , 5, 59 (с, 2Н) , 6,38 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 0=5,5 Гц, 1Н) , 7,49 (с, 1Н), 8,23 (д, 0=5,5 Гц, 1Н)
- 118 027792
215 о Р т 342,18 343 0, 6, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,85 (т, 7=7,3 Гц, ЗН) , 1,14-1,33 (м, 2Н), 1,49-1,72 (м, 2Н) , 3,473, 61 (м, 2Н) , 4,21-4,33 (м, 1Н), 5,41 (с, 2 6Н), 7,50 (тд, 7=6,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (уш.с, 2Н), 7,78 (с, 1Н) , 7,91-8,03 (м, 2Н) , 8,22 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,97 (д, 7=6, 8 Гц, 1Н) , 12,42 (уш.с, 1Н)
216 \=/ »ν г 367,20 368 0,82, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,80 (т, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,08-1,18 (м, 2Н), 1,18-1,27 (м, 2Н) , 1,271,37 (м, 1Н), 1,49-1,61 (м, 1Н) , 3,27-6 3,33 (м, 2Н), 3, 92-4,04 (м, 1Н) , 4,65 (уш.с, 1Н), 5,47-5,63 (м, 4Н) , 6,08 (д, 7=9,0 Гц, 1Н) , 7,51 (с, 1Н), 7, 66-7,74 (м, 1Н), 7,78-7,83 (м, 1Н) , 7, 85 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, Д=8,0 Гц, 1Н) , 8,40 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, 7=5,8 Гц, 1Н)
- 119 027792
217 ъ ОХ -Νί 0— 377,21 378 0,73, ϋ Х-ЯМР (400
МГц, чнм Д=6, 1, 15 4Н) , (м, 3, 64 3, 93 4,16 6 (м, 5, 47 ДМСО-А) δ 0,84 (т, 9 Гц, ЗН) , -1,37 (м, 1,58-1,79 2Н) , 3,50- (м, 2Н), (с, ЗН), (с, ЗН), 4,25-4,37 1Н) , 5,37- (м, 2Н),
7,58 (уш.с,
V \ 2Н) , 7,71 (д,
Д=6, 8 Гц, 1Н) ,
7,81 (д, Д=4,3
Гц, 1Н) , 8,62
(д, Д=6,8 Гц,
1Н) , 8,89 (д,
Д=8, 8 Гц, 1Н) ,
12,30-12,47
(м, 1Н)
Х-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,82 (т,
Д=7, 0 Гц, ЗН) ,
1, 09 -1,36 (м,
4Н) , 1,61 (кв,
Д=7, 2 Гц, 2Н) ,
3,45 -3,59 (м,
2Н) , 4,18-4,31
О Х—ХУиНг (м, 1Н) , 5,33-
>/ 6 5,45 (м,
218 Г 356,20 357 0, 68, ϋ 2Н) , 7,47 (т,
/ он Д=6, 7 Гц, 1Н) ,
< 7,59 (уш.с,
2Н) , 7,76 (с,
1Н) , 7,86-8,02
(м, 2Н), 8,20
(д, Д=9,0 Гц,
1Н), 8,45 (с,
1Н), 8,94 (д,
Д=6, 8 Гц, 1Н) ,
12,33 (уш.с,
1Н)
- 120 027792
219 337,19 338 0,94, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,85 (τ, Я=7,3 Гц, ЗН) , 1,18 (д, Я=б,5 Гц, ЗН) , 1,201,29 (м, 2Η), 1,41-1,56 (μ, ΙΗ) , 1,67 (дд, Я=13,4, 6,7 Гц, ΙΗ) , 4,244,36 (μ, ΙΗ), 5,84 (уш.с, 2Η), 7,47 (уш.с, 2Η), 7.70 (уш.с, ΙΗ), 7,80-7,89 (μ, ΙΗ) , 7,98 (τ, Я=7,2 Гц, ΙΗ), 8,11 (уш.с, ΙΗ), 8,17 (д, Я=8,3 Гц, ΙΗ) , 8,50 (д, Я=8,3 Гц, ΙΗ), 8,57 (д, я=б,о гц, ίη) , 8.71 (уш.с, ΙΗ), 11,79 (уш.с, ΙΗ)
220 ΝΗ, Ν / 0 \ 282,17 283 0,76, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (τ, Я=7,4 Гц, ЗН) , 1,30 (дкв, Я=14,9, 7,3 Гц, 2Н) , 1,54 (дт, Я=14,5, 7,4 Гц, 2Н), I, 97 (квин, Я=6,7 Гц, 2Н) , 2,55 6 (т, Я=7,4 Гц, 2Н) , 3,37-3,45 (м, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,93 (т, Я=6,1 Гц, 2Н) , 7,39 (с, 1Н), 7,47 (уш.с, 2Н), 8,34 (т, Я=5, 8 Гц, 1Н) , II, 96 (уш.с, 1Н)
- 121 027792
221 А 310,20 311 0,91, ϋ О-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,90 (τ, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,19 (д, Д=6,3 Гц, 6Н), 1,30 (дкв, Д=14,9, 7,4 Гц, 2Н) , 1,54 (дт, Д=14,5, 7,4 Гц, 2Н) , 1,896 2,02 (м, 2Н), 3,36-3,44 (м, 2Н) , 3,92 (т, Д=6,1 Гц, 2Н) , 4,90 (квин, Д=6,3 Гц, 1Н) , 7,36 (с, 1Н), 7,41 (уш.с, 2Н), 8,35 (т, Д=6,0 Гц, 1Н) , 11,73 (уш.с, 1Н)
222 329,13 330 0,27, ϋ О-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (τ, Д=7,28 Гц, 2Н) 1,22-1,40 (м, 2Н) 1,42-1,58 (м, 2Н) 3,253,38 (м, 2Н) 5,39 (с, 2Н) 5,63 (с, 1Н) 6,56 (т, Д=5, 77 Гц, 1Н) 7,43-7,61 (м, 2Н) 8,01 (д, Д=7,53 Гц, 1Н) 8,13 (дд, Д=7,91, 0,63 Гц, 1Н)
223 381,22 382 0,86, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,83 (τ, Д=7,00 Гц, ЗН) 1,17-1,34 (м, 4Н) 1,53-1,67 (м, 2Н) 1,711,83 (м, 2Н) 3.46 (т, Д=6,30 Гц, 2Н) 4,34 (м, Д=7,80 Гц, 1Н) 5,33 (с, 2Н) 7,49 (уш.с, 2Н) 7,64 (д, 3=5,52 Гц, 1Н) 7,79 (т, 3=1,50 Гц, 1Н) 7,91 (т, 3=1,53 Гц, 1Н) 8,10 (с, 1Н) 8,06 (д, Д=8,30 Гц, 1Н) 8,26 (д, 3=3,23 Гц, 1Н) 8.46 (д, Д=8,78 Гц, 1Н) 9,48 (с, 1Н)
- 122 027792
224 СОг,_р^ 312,17 313 0,26, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ο δ чнм 0,88 (т, Я=7,40 Гц, ЗН) I, 19-1,31 (м, 2Н) 1,51 (квин, Д=7,28 Гц, 2Н) 3,39 (м, Я=6,80, 6, 80, 6, 80 Гц, 2Н) 5,24 (с, 2Н) 6,78 (с, 1Н) 6,92 (т, 3=6,90 Гц, 1Н) 7,25 (дд, 3=8,28, 7,28 Гц, 1Н) 7,47 (уш.с, 2Н) 7,55 (д, Я=5,77 Гц, 1Н) 7,70 (д, Д=9, 03 Гц, 1Н) 8,42 (т, Д=5,77 Гц, 1Н) 8,65 (д, Д=7,03 Гц, 1Н) II, 74 (д, Д=5,77 Гц, 1Н)
225 V / 388,25 389 2,51, Г Х-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ чнм 0,74-0,88 (м, ЗН) , 1,141,36 (м, 4Н) , 1, 40-1, 65 (м, 2Н), 1,77-1,93 (м, 2Н) , 2,00 (квин, Д=6, 9 Гц, 2Н), 2,64 (тд, Д=7,4, 2,4 Гц, 2Н) , 3,38-3,42 (м, 1Н), 3,46 (дд, Д=11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,52 (дд, Д=5,1, 2,2 Гц, 1Н) , 3,72 (с, ЗН), 3, 84 (тд, 3=6,3, 1,8 Гц, 2Н) , 4,06 (д, 3=2,3 Гц, 1Н) , 4,48 (уш.с, 2Н), 4,89 (д, Д=8,7 Гц, 1Н) , 6, 72-6, 80 (м, 2Н), 7,02 (д, Д=8,7 Гц, 2Н) , 7,25 (с, 1Н)
- 123 027792
226 ΝΗΖ У Ιλ 1 374,23 375 2,36, Г ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 0,85 (τ, Л=7,2 Гц, ЗН) , 1,24-1,39 (м, ЗН), 1,41-1,54 (м, 2Н) , 1,85 (д, Я=5,4 Гц, 1Н), 2,00 (т, Л=6, 9 Гц, 2Н) , 2,64 (тд, Л=7,4, 2,1 Гц, 2Н), 3,42 (с, 1Н), 3,46 (дд, Л=11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,52 (д, Я=2,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН) , 3,84 (тд, Л=6,4, 1,4 Гц, 2Н) , 4,01-4,17 (м, 1Н) , 4,46 (уш.с, 2Н), 4,85 (уш.с, 1Н) , 6,71-6,82 (м, 2Н) , 6,977,08 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н)
227 Χ°Η 331,20 332 1,5, Г А-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ чнм 0,90 (т, Л=7,3 Гц, ЗН) , 1,22-1,50 (м, 4Н) , 1,52-1,67 (м, 2Н) , 1,832,05 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 3,43-3,55 (м, 1Н) , 3,56-3,65 (м, 1Н) , 4,20 (уш.с, 1Н), 4,60-4,76 (м, 2Н) , 4,99 (с, 2Н), 5,82 (д, Л=8,7 Гц, 1Н) , 7,14 (т, Л=6, 8 Гц, 2Н) , 7,50 (с, 1Н) , 7,61 (т, Я=7,7 Гц, 1Н)
- 124 027792
228 1 он 388,21 389 2,4, Г А-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ чнм 0, 92 (т, Я=1,0 Гц, ЗН) , 1,22-1,43 (м, 5Н), 1,47-1,71 (м, 2Н) , 1,972,12 (м, 2Н), 2,64-2,75 (м, 2Н) , 3, 63 (дд, Я=10,9, 6,8 Гц, 1Н) , 3,743,83 (м, 1Н), 3,91 (т, Я=6,3 Гц, 2Н) , 3,974,10 (м, 1Н), 4,57 (уш.с, 2Н), 5,26 (д, Я=6,7 Гц, 1Н) , 5,94 (с, 2Н) , 6,59-6,66 (м, 1Н) , 6,69 (д, Я=1,5 Гц, 1Н) , 6, 72-6, 78 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н)
229 „н /° 254,17 255 1,59, Г А-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά} δ чнм 0,90 (т, Я=1,0 Гц, ЗН) , I, 30-1,46 (м, 5Н), 1,48-1,73 (м, ЗН) , 1,95 (тдд, Я=11,2, II, 2, 5,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,54 (дд, Я=11,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,58-3, 67 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН) , 4,16 (дд, Я=5,7, 3,0 Гц, 1Н) , 4,99 (уш.с, 2Н), 5,10 (д, Я= 8,5 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н)
- 125 027792
230 > 387,23 388 5, 75, С ^-ЯМР (360 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,89 (τ, Л=7,32 Гц, ЗН) 1,03-1,20 (м, ЗН) 1,29 (м, Л=7,70 Гц, 2Η) 1.52 (д, Л=6,95 Гц, 2Η) 3,38 (μ, Л=7,00 Гц, 2Η) 3,48-3,63 (μ, 2Η) 4,07 (кв, Л=7,20 Гц, 4Η) 4.53 (с, 2Η) 7,19-7,29 (м, ЗН) 7,30-7,38 (м, 2Η) 7,42 (с, ΙΗ) 7,457,56 (μ, 2Η) 8,09-8,32 (μ, ΙΗ) 11,8412,01 (μ, ΙΗ)
231 5 -,ΝΗ 0Η?3>ν р_у^СгНг 367,20 368 0,8, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,86 (τ, Л=7,40 Гц, ЗН) 1,19-1,30 (м, 2Η) 1,48-1,58 (μ, ΙΗ) 1,651,78 (μ, 2Η) 1,82-1,92 (μ, ΙΗ) 3,35-3,45 (μ, 2Η) 4,374,45 (μ, ΙΗ) 5,93 (с, 2Η) 7,49 (уш.с, 2Η) 7,80 (уш.с, ΙΗ) 7,90 (τ, Л=7,40 Гц, ΙΗ) 8,04 (τ, Л=6, 90 Гц, ΙΗ) 8,22 (д, Д=8,03 Гц, 2Н) 8,54-8, 63 (м, 2Н) 8,88 (уш.с, 1Н) 12,04 (уш.с, 1Н)
- 126 027792
232 $ X ) 297,18 298 4,18, С ^-ЯМР (360 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,91 (т, Д=7,32 Гц, ЗН) 1,17 (т, Д=7,14 Гц, ЗН) 1.32 (м, Д=7,40, 7,40, 7,40, 7,40, 7,40 Гц, 2Н) I, 56 (м, Д=7,30, 7,30, 7,30, 7,30 Гц, 2Н) 3,38-3,48 (м, 2Н) 3,88 (т, Д=5, 12 Гц, 2Н) 4,01 (кв, Д=7,20 Гц, 2Н) 7,32-7,40 (м, 2Н) 7,44 (уш.с, 2Н) 8.32 (т, Д=5, 67 Гц, 1Н) II, 71 (уш.с, 1Н)
233 νη2 /νΝΗ 224,16 225 4,53, С ТН-ЯМР (360 МГц, ДМСО-с(6) δ чнм 0,90 (т, Д=7,32 Гц, ЗН) 1,19-1,34 (м, 8Н) 1,45-1,58 (м, 2Н) 3,353,43 (м, 2Н) 4,41 (м, Д=6, 00, 6, 00, 6, 00, 6, 00 Гц, 1Н) 7,35-7,54 (м, ЗН) 8,26 (т, Д=6, 04 Гц, 1Н) 11,89 (уш.с, 1Н)
- 127 027792
234 Λ}-™ Г 268,19 269 0, 84, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,90 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,10 (д, Я=6,0 Гц, 6Н), 1,241,35 (м, 2Н) , 1,54 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н) , 3,40 (кв, Д=6,9 Гц, 2 6Н) , 3,62 (дт, Д=12,2, 6,1 Гц, 1Н) , 3,68 (дд, Д=5,3, 4,0 Гц, 2Н) , 4,01-4,07 (м, 2Н), 7,36-7,52 (м, ЗН), 8,27 (т, Д=5,9 Гц, 1Н), 11,77 (уш.с, 1Н)
235 я 266, 17 267 0,71, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фе) δ чнм 0,90 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,30 (дкв, Д=14,9, 7,3 Гц, 2Н) , 1,491,57 (м, 2Н), 1,57-1, 67 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н) , 6 2,59-2,71 (м, 1Н) , 3,40 (кв, Д=6, 8 Гц, 2Н) , 3,52 (дд, Д=8,7, 5,4 Гц, 1Н) , 3,65 (кв., Я=7,7 Гц, 1Н) , 3,723,85 (м, ЗН), 3, 86-3, 93 (м, 1Н), 7,32-7,48 (м, ЗН), 8,30 (т, Д=5,9 Гц, 1Н), 11,88 (уш.с, 1Н)
- 128 027792
236 324,17 325 0,71, ϋ Л-ЯМР МГц, дмсочнм 0,91 4=7,4 Гц, 1,32 (с Л=7,4 Гц, 1,52-1,65 2Н) , 3,46 Л=6, 8 Гц, 5,43 (с, 7,59 ( 2Н) , 7,65 (400 -с/6) δ (т, ЗН) , екст, 2Н) , (м, (кв, 2Н) , 2Н) , уш.с, (д,
ΝΗΖ 4=4,5 Гц, 1Н) ,
7, 81 (дд,
4=8,2, 4, 4 Гц,
1Н), 8,05 (д,
4=8,5 Гц, 1Н) ,
8,64-8,77 (м,
ЗН) , 9,20 (дд,
4=4,4, 1, Э Гц,
1Н) , (уш.с, 1Н) 12,13
ТН-ЯМР (400
МГц, ДМСО- -с?б) δ
чнм 0,84 (м,
4=7,20, 7,20
Гц, ЗН) 1,14-
1,34 (м, 4Н)
1,55 (м,
Я=16,10, 8, 00,
он \ , 8,00 Гц, 2Н)
А \5 Г~^ 1,62-1,78 (м,
2Н) 2,23 (с,
237 348,23 349 0,73, ϋ 2Н) 3,39 (м,
4=6,40, 6,40
Гц, 2Н) 3, 69
СА (с, ЗН) 4,23-
1 4,33 (м, 1Н)
4,93 (с, 2Н)
6,15 (с, 1Н)
7,46 (уш.с,
1Н) 7,52 (с,
1Н) 8,04 (д,
4=9,03 Гц 1Н)
11,92 (д,
4=5,27 Гц, 1Н)
Л-ЯМР (300
МГц,
ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 0,93 (т,
Л=7,2 Гц, ЗН) , 1,29-1,47 (м,
ЗН), 1,49-1,64 (м, ЗН) , 1,872,00 (м, 1Н),
2,07 (квин,
Л=6, 9 Гц, 2Н) , 2,66-2,73 (м,
он
2Н) , 3,46-3,57
(м, 1Н) , 3,58-
3, 68 (м, 1Н),
3, 91 (тд,
4=6, 4, 1,4 Гц,
2Н) , 4,16
(ддд, 4=11,2,
5,4, 3, 0 ГЦ,
1Н) , 4,52 (с,
2Н) , 4,93 (д,
4=8,7 ГЦ, 1Н) ,
5, 94 (с, 2Н) ,
6, 60- 6, 65 (м,
1Н) , 6, 69 (д,
4=1,5 ГЦ, 1Н) ,
6, 72- 6, 77 (м,
1Н) , 7,34 (с,
1Н)
- 129 027792
(.Χλ, 303,17 304
М-ЯМР (300
МГц,
ХЛОРОФОРМ- ά) δ
чнм 0, 88 -1,01
(м, ЗН) , 1,22-
1,51 (м, ЗН) ,
1,54 -1,71 (м,
2Н) , 3, 62 (дд,
Я=11 , о, 6, 7
Гц, 1Н) , 3,78
(дд, Д= 11,0,
3,2 Гц, 1Н) ,
4,11 (тд,
Я=6, 8, 3,0 Гц,
1Н), 4,56
(уш. с, 2Н) ,
4,92 -5, 13 (м,
2Н) , 6,21 (д,
Я=7, 0 Гц, 1Н) ,
7,30 (м, Я=5, 4
Гц, 1Н) , 7,36
(д, Я=7,7 ГЦ,
1Н) , 7,52 (с,
1Н) , 7,74 (тд,
Я=7, 7, 1, ( 5 Гц,
1Н), 8, 61 (д,
Я=4, 7 Гц, 1Н)
М-ямр (400
МГц, дмсо- О6) δ
чнм 0,73 -0, 87
(м, ЗН) 1,08-
1, 19 (м, 2Н)
1, 19 -1,31 (м,
2Н) 1,43 -1,59
(м, 2Н) 1,59-
1,75 (м, 2Н)
3,35 -3,42 (м,
2Н) 4,03 (с,
ЗН) 4,20 -4,33
(м, 1Н) 5, 44
(с, 2Н) 7,16
(т, Д=7,40 Гц,
1Н) 7,43
(уш. с, 1Н)
7,43 (т,
Д=7, 7 0 Гц, , 1Н)
7,51 (с, 1Н)
7, 65 (д,
Д=8, 53 Гц, , 1Н)
7,88 (д,
Д=8, 03 Гц, , 1Н)
8,08 (д,
Д=8, 7 8 Гц, , 1Н)
11,70 (с, 1Н)
- 130 027792
241 ОН у. Дч нй 361,21 362 0,88, ϋ У-ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ чнм 0,8 4 (м, Д=7,00, 7,0 0 Гц, ЗН) 1,141,35 (м, 4Н) I, 53-1,66 (м, 2Н) 1,68-1,83 (м, 2Н) 3,40 (м, Д=6, 70, 6,70 Гц, 2Н) 3,91 (с, ЗН) 4,28-4,41 (м, 1Н) 5,22 (с, 2Н) 7,49 (уш.с, 2Н) 7,61 (д, Д=1,00 Гц, 1Н) 7,61 (с, 1Н) 7,77 (д, Д=7,78 Гц, 1Н) 8,26 (д, Д=4,52 Гц, 1Н) 8,53 (д, Д=8,03 Гц, 1Н) II, 84 (д, Д=5,50 Гц, 1Н)
242 он νη2 / —/ Ч Ν^-ΟΗ 375,23 376 , о У-ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ чнм 0,79-0,87 (м, ЗН) 1,161,34 (м, 4Н) I, 54-1,63 (м, 1Н) 1,68-1,79 (м, 2Н) 1,851,95 (м, 1Н) 2,17 (с, ЗН) 2,24 (с, ЗН) 3,38-3,46 (м, 2Н) 4,33-4,43 (м, 1Н) 5,30 (с, 2Н) 7,48 (уш.с, 2Н) 7,74 (д, Д=4,77 Гц, 1Н) 8,29 (с, 1Н) 8,87 (д, Д=8,53 Гц, 1Н) II, 99 (уш.с, 1Н)
243 -1чЙ 317,19 318 1,66, Г У-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМчнм 0,90 Д=1,0 Гц, 1,30-1,46 5Н) , 1,51- (м, 2Н) , : 3, 68 (м, 3,75-3,84 1Н) , 4,09 Д=6,9, 2, с 1Н), (300 О) δ (т, ЗН) , (м, -1,75 3,571Н) , (м, (тд, ) Гц, 4, 63
(уш.с, 2Н) ,
Λ 4,94-5,12 (м,
\= =/ 2Н) , 6,25 (д,
Д=7,0 Гц, 1Н) ,
7,28-7,32 (м,
1Н), 7,37 (д,
Д=7,7 Гц, 1Н) ,
7,52 (с, 1Н) ,
7,74 (тд,
0=7,7, 1,Е Ϊ Гц,
1Н) , 8,62 (д,
σ=4,1 Гц, 1Н)
- 131 027792
244 А , νηΛ Л 402,23 403 2,46, Γ Х-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМ- (300 -с?) δ -0, 94 I, 235Н) , (м, : (М, II, 3, гц, 2,06 Я=6, 9 2,70 = 7,4, 2Н) , (м,
чнм (м, 1.44 1,46 2Н) , Я=14 5,3, 2Н) , (кви: Гц, (тд, 1, 6 3.45 0, 85 ЗН) , (м, -1,71 1,94 , о, 3, 0 н, 2Н) , σ гц, -3,57
X/—(τ Χη2 1Н) , 3,58 -3, 68
(м, 1Н) , 3, 85-
3, 98 (м, 2Н) ,
4, 13 (ддд,
Я=11 ,2, 5,4,
3, 0 гц, 1Н) ,
4,53 (С, 2Н) ,
4,94 (д, Я=8,7
Гц, 1Н) , 5, 93
(с, 2Н) , 6, 60-
6, 65 (м, 1Н) ,
6, 68 (д, Я=1,5
Гц, 1Н) , 6,71-
6, 77 (м, 1Н) ,
7,35 (с, 1Н)
245 он / / 391,22 392 0,77, Г) Х-ЯМР (4 00
МГц, чнм (м, 1,33 1,52 1Н) (м, 1,91 3,35 2Н) ЗН) ДМСО-сД) δ 0,78-0,87 ЗН) 1,16(м, 4Н) -1,62 (м, 1,63-1,78 2Н) 1,81- (м, 1Н) -3,42 (м, 3,89 (с, 4,08 (с,
(у- ЗН) 4,32-4,41
(м, 1Н) 5,29
(с, 2Н) 7,52
(с, 1Н) 7,51
(с, 2Н) 7,68
(д, Я=5,52 Гц,
1Н) 8,51 (д,
Я=6, 02 Гц, 1Н)
8,74 (уш.с,
1Н) 11,90 (с,
1Н)
Х-ЯМР (4 00
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,78-0,90
(м, ЗН) 1,15-
1,29 (м, 2Н)
1,40 -1,62 (м,
2Н) 1,63-1,78
ОН (м, 2Н) 2,23
к у (С, ЗН) 3,32-
246 334,21 335 0,66, Г) 3,43 (м, 2Н)
Ха 3,70 4,25 (с, ЗН) -4,33 (м,
2Н) 4,93 (с,
2Н) 6,15 (с,
1Н) 7,47
(уш. с, 2Н)
7,52 (с, 1Н)
8,04 (Д,
Д=8, 78 Гц, 1Н)
11,93 (с, 1Н)
- 132 027792
247 ^χχ 424,26 425 0,27, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм -0,05-0,01 (м, 2Η) 0,770,87 (м, 3Η) 1,12-1,35 (μ, 4Η) 1,48-1,59 (μ, 2Η) 1,661,79 (μ, 2Η) 1,90 (д, Д=7,03 Гц, ЗН) 3,41-3,47 (м, 2Η) 4,25-4,36 (μ, ΙΗ) 4,85 (д, Д=13,30 Гц, ΙΗ) 5,12 (д, 7=13,05 Гц, ΙΗ) 5,81 (д, 7=7,03 Гц, ΙΗ) 7,27-7,43 (μ, 5Η) 7,457,61 (μ, 2Η) 7,54 (уш.с, ΙΗ) 7,95-8,05 (μ, ΙΗ) 9,47 (с, ΙΗ) 12,16 (уш.с, ΙΗ)
248 Ν-Λ ΝΗΖ_,Μ—0\_ ΝΗ 220,13 221 0,75, ϋ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,87-0,93 (м, ЗН) 1,221,35 (м, 2Η) 1,54 (μ, Д=1, 00, 1, 00, 1,00 Гц, 2Η) 3,33-3,43 (μ, 2Η) 4,79 (д, 7=2,51 Гц, 2Η) 7,50 (д, Д=4,02 Гц, ΙΗ) 7,56 (уш.с, 2Η) 8,51 (τ, 7=5,77 Гц, 1Н) 12,02 (уш.с, 1Н)
- 133 027792
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0, 87 (т,
Я=7, 4 0 Гц , ЗН)
1,21 -1,31 (м,
2Н) 1,49-1,58
(м, 1Н) 1,58-
1, 69 (м, 1Н)
1,70-1,85 (м,
2Н) 3,38-3,50
(м, 2Н) 4 , 30-
4,42 (м, 1Н)
5, 35 (с, 2Н)
7,51 (уш.с,
2Н) 7 , 65 (д,
Я=5,52 Гц, 1Н)
7,81 (т,
Я=7,53 Гц, 1Н)
7,93 (т,
Я=7,40 Гц, 1Н)
8,08 (д,
Я=8,03 Гц, 1Н)
8,13 (с, 1Н)
8,29 (д,
Я=8,28 Гц, 1Н)
8,46 (д,
Я=8,78 Гц, 1Н)
9, 52 (С, 1Н)
11,84 (д,
Я=5,27 Гц, 1Н)
^-ЯМР (600
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0, 84 (т,
Я=7, 0 Гц, ЗН) ,
1,05 (д, Я=7, 0
Гц, ЗН) , 1,06
(Д/ Д=7, 0 гц,
ЗН) , 1,16 -1,32
(м, 4Н) , 1,45-
1,55 (м, 2Н) ,
6 1 , 80 (кв. ,
Я=6, 9 Гц, 2Н) ,
2,48 (с, Я=6, 9
ГЦ, 1Н) , 3, 67
(с, ЗН) , 3, 95-
4,03 (м, 2Н) ,
4,13 -4,21 (м,
1Н) , 5, 37 (с,
2Н) , 6,20 (д,
Д=9, 1 Гц, 1Н) ,
7,35 (с, 1Н)
- 134 027792
251 Ад 326, 19 327 0,79, ϋ А-ЯМР (400 -с/6) δ (т, ЗН) , Я=6, 8 1,212Н) , (м, (дд, 7,4 4,211Н) ,
МГц, чнм Я=7, 1,20 ГЦ, 1,28 1,44 1Н) , Я=13 Гц, 4,36 дмсо- 0, 85 4 Гц, (д, ЗН) , (м, -1,56 1,71 ,4, 1Н) , (м,
~кХХ 5,3/ ГЦ, (т, (д, 2Н) , Д=6, 7 Д=1, 8 7,47 Гц,
1Н) , 7,59
(УШ. с, 2Н) ,
7,73 (С, 1Н) ,
7,86 -8,00 (м,
2Н) , 8,36 -8,46
(м, 2Н) , 8,93
(д, Я=6, 5 Гц,
1Н) , 12,24
(уш. с, 1Н)
А-ямр (400
МГц, ДМСО- -с/6) δ
чнм 0, 87 (т,
Я=7, 4 Гц, ЗН) ,
1,24 (д, Д=6, 5
Гц, ЗН) , 1,25-
1,33 (м, 2Н) ,
1,47 -1, 60 (м,
1Н) , 1,71 -1,86
> 1 (м, 1Н) , 3, 91
Да 6 (с, ЗН) ,
252 А ^^ΝΗΪΧη2 347,20 348 0,86, ϋ 4,12 4,28 1Н) , 2Н) , (с, -4,42 5,36 ЗН) , (м, (с, 7,57
(уш. с, 2Н) ,
7, 63 (д, Я=6, 5
Гц, 1Н), 7,72-
7,80 (м, 1Н) ,
8,56 (д, Я=6, 5
Гц, 1Н) , 8,99-
9, 10 (м, 1Н) ,
12,27 (уш.с,
1Н)
- 135 027792
253 Χ*Ν 326, 19 327 0,79, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ο δ чнм 0,85 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,21 (д, Д=6,5 Гц, ЗН), 1,231,29 (м, 2Н) , 1,45-1,58 (м, 1Н), 1,66-1,80 (м, 1Н) , 4,214,38 (м, 1Н), 5, 33-5, 45 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 1Н) , 7,62 (уш.с, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89-8,02 (м, 2Н), 8,40-8,52 (м, 2Н) , 8,96 (д, Д=6,8 Гц, 1Н), 12,39 (уш.с, 1Н)
254 .Хи Χ он 320,20 321 0,62, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ο δ чнм 0,86 (т, 3=1,3 Гц, ЗН) , 1,17-1,35 (м, 2Н), 1,36-1,47 (м, 1Н) , 1,47- 1,60 (м, 1Н) , 2,11 (с, ЗН), 3,36-3,47 (м, 2 6Н), 3,73 (с, ЗН), 4,05 (тд, Д=8,8, 4.9 Гц, 1Н) , 4,66 (уш. с, 1Н) , 4,94 (с, 2Н) , 5,58 (с, 2Н), 5,86 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н) , 6.10 (с, 1Н) , 7,43 (с, 1Н)
- 136 027792
255 \ -Д он 334,21 335 0,72, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,84 (τ, 3=1,0 Гц, ЗН) , 1,11-1,38 (м, 4Н) , 1,39-1,67 (м, 2Н) , 2,23 (с, ЗН) , 3,383,52 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 6 4,13-4,24 (м, 1Н) , 4,93 (с, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 7,47 (уш.с, 2Н) , 7,53 (д, Д=5,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, Д=9,0 Гц, 1Н), 11,96 (д, Д=5,3 Гц, 1Н)
256 ΝΗψ0 ός |У*>\ он 346, 18 347 0,55, ϋ ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,86 (τ, 3=1,3 Гц, ЗН) , 1,17-1,33 (м, 2Н), 1,39-1,50 (м, 1Н) , 1,501,62 (м, 1Н) , 3,37-3,48 (м, 2Н), 4,01-6 4,14 (м, 1Н), 4,69 (уш.с, 1Н) , 5,10 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н) , 6,00 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н) , 7,46 (с, 1Н), 7,68 (уш. с, 1Н), 7,72 (дд, 3=1,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,94-8,03 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н)
- 137 027792
257 \ А Ха. он 320,20 321 0,63, ϋ А-ЯМР МГц, дмсочнм 0,86 0=7,3 Гц, 1,13-1,34 2Н) , 1,46 (м, 2Н), (с, ЗН), 3.53 (м, 3,70 (с, 4,18-4,28 1Н) , 4,93 2Н) , 6,16 1Н) , (уш.с, 7.54 (д, Гц, 1Н), (д, 0=8,8 1Н) , 11,9^ 0=5,5 Гц, (400 + ) δ (т, ЗН) , (м, -1, 60 2,24 3,38- 2Н) , ЗН) , (м, (с, (с, 7,48 2Н) , 0=5, 5 7,78 ГЦ, (д, 1Н)
ТН-ЯМР (400
МГц, дмсо- с(6) δ
чнм 0,87 (т,
0=7,4 Гц, ЗН) ,
1,18-1,37 (м,
2Н) , 1,58 (кв,
0=7,7 Гц, 2Н) ,
3,45-3,58 (м,
2Н), 4,21 -4,32
(м, 1Н), 5, 37
6 (с, 2Н) ,
7,54 (уш.с,
258 мн^|Д*н2 353,19 354 0,79, ϋ 2Н) , 7,69 (д,
Д=5, 0 Гц, 1Н) ,
Г 7,84 (т, 0=7,5
Гц, 1Н), 7,97
(т, Д=7,5 ГЦ,
1Н), 8,11 (д,
0=8,3 Гц, 1Н) ,
8,21 (с, 1Н) ,
8,32 (т, 0=8,5
Гц, 2Н), 9, 58
(с, 1Н) , 11,98
(Д, 0=5,0 1Н) Гц,
- 138 027792
- 139 027792
- 140 027792
263 ί/ 347,20 348 0,86, ϋ Ч-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМ- (400 ά) δ (τ, ЗН) , Д=6, 5 1,292Н) , (м, (с, (С,
чнм Д=7, 1,17 Гц, 1,40 1,40 2Н) , ЗН) , 0, 90 2 Гц, (д, ЗН) , (м, -1,59 3,86 3, 93
~Хч ЗН) , (м, (уш. 4,07 1Н) , с, -4,20 4,71 2Н) ,
5, 02 (с, 2Н) ,
6,28 (д, Д=8,3
Гц, 1Н) , 6, 85
(д, Д=5, 5 Гц,
1Н) , 7,59 (с,
1Н) , 8,26 (д,
Д=5, 5 Гц, 1Н)
Ч-ЯМР (400
МГц, дмсо- с/6) δ
чнм 0,86 (т,
Д=7, 3 Гц, ЗН) ,
1,16 -1,30 (м,
2Н) , 1,43' -1, 63
(м, 2Н) , 1, 63-
264 Чу 334,21 335 0, 65, ϋ 1,80 2,14 3,40 Гц, 3,75 4,26 (м, (с, (т, 6 (С, -4,39 2Н) , ЗН) , Д=6, 4 2Н) , ЗН) , (м,
1Н) , 5, 08 (с,
2Н) , 6, 23 (с,
1Н) , 7,53
(УШ. с, 2Н) ,
7,59 (д, Д=4, 8
Гц, 1Н), 8, 10
(д, Д=8, 8 Гц,
1Н) , 12,22 (д,
Д=5, 0 Гц, 1Н)
- 141 027792
265 СОи^. /Эу ^Нг 358,20 359 2, 62, Г ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ чнм 0,94 (т, Л=1,0 Гц, ЗН) , 1,19 (д, Л=6,5 Гц, ЗН), 1,311,44 (м, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 1,98-2,11 (м, 2Н), 2,70 (т, Л=7,5 Гц, 2Н), 3,89 (τ, Л=6, 3 Гц, 2Н) , 4,15 (м, Л= 8,4 , 6,6, 6,6, 6,6 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,90 (д, Л=8,4 Гц, 1Н) , 5,94 (с, 2Н) , 6,60-6,66 (м, 1Н) , 6,69 (д, Л=1,5 Гц, 1Н) , 6, 72-6, 77 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н)
266 л .Ху 298,20 299 1,7, Г ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ чнм 0,86-0,94 (м, ЗН) , 1,251,45 (м, 5Н), 1,46-1, 69 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, 1Н), 2,05 (с, 1Н), 3,43 (с, ЗН) , 3,463,56 (м, 1Н) , 3,57-3, 63 (м, 1Н) , 3,64-3,69 (м, 2Н) , 3,964,04 (м, 2Н), 4,06-4,24 (м, 1Н) , 5,18 (уш.с, 2Н), 5,72 (д, Л=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н)
- 142 027792
267 254,17 255 1,75, Γ А-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά} δ чнм 0,93 (τ, Л=1,0 Гц, ЗН) , 1,18 (д, Л=6,5 Гц, ЗН) , 1,291,60 (м, 4Н) , 3,44 (с, ЗН), 3,60-3,70 (м, 2Н) , 3,95-4,02 (м, 2Н) , 4,054,21 (м, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 5,51 (д, Л=7,8 Гц, 1Н) , 7,46 (с, 1Н)
268 он 284,18 285 1,46, Γ ^-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с?) δ чнм 0, 92 (т, Л=7,2 Гц, ЗН) , 1,30-1,49 (м, 4Н) , 1,51-1,65 (м, 2Н) , 1,851,98 (м, 1Н) , 3,43 (с, ЗН), 3,52 (дд, Л=11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,60 (тд, Л=5,9, 2,5 Гц, 1Н) , 3, 63-3, 69 (м, 2Н), 3,95-4,03 (м, 2Н), 4,14 (ддд, Л=8,3, 5,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,85 (уш.с, 2Н), 5,65 (д, Л=8,7 Гц, 1Н) , 7,48 (с, 1Н)
- 143 027792
269 0 °Ύ^Ν 295,20 296 0,63, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-X) δ чнм 0,74-0,93 (м, ЗН) 1,30 (м, Д=1,00, I, 00, 1,00 Гц, 2Н) 1,43-1,65 (м, 2Н) 3,093,18 (м, 2Н) 3,40-3,45 (м, 2Н) 3,49-3,60 (м, 2Н) 3,723,88 (м, 1Н) 3,88-4,13 (м, 5Н) 4,25 (т, Д=4,77 Гц, 2Н) 7,45 (с, 1Н), 7,51 (уш.с, 2Н) 9,31 (т, Д=5,77 Гц, 1Н) II, 69 (уш.с, 1Н) 12,01 (уш.с, 1Н)
270 Τ Χχ 360,19 361 0,61, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,24 (дкв, Д=14,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,391,56 (м, 2Н) , 1,56-1,73 (м, 2Н), 3,41 (уш.с, 2Н), 6 4,09-4,22 (м, 1Н), 4,44 (уш.с, 1Н), 5,10 (с, 2Н) , 5,54 (с, 2Н) , 6,26 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н) , 7,68 (уш.с, 1Н), 7,74 (д, Д=7,5 Гц, 1Н) , 7,938,03 (м, 2Н), 8,06 (уш.с, 1Н)
- 144 027792
271 № 7 мн4-чХ\ 317,19 318 0, 64, ϋ ^-ЯМР (400 06) δ 0, 92 , 174Н) (м, 1,81 ,291Н) , 2Н) ш. с, (д, Гц,
МГц, чнм (м, 1.36 1,47 2Н) (м, 4.37 5,26 7,52 2Н) Д=5, дмсо- 0,80- ЗН) 1 (м, -1, 65 1, 67- 2Н) 4 (м, (с, (У 7, 62 02
Τα. 1Н) , 7,99 (дд,
Д=8, 03, 5, 52
Гц, 1Н) , 8,19
(д, Д=8,78 Гц,
1Н) , 8,51 (д,
Д=8, 03 ГЦ,
1Н) , 8,87 (д,
Д=5, 02 Гц,
1Н) , 9, 02 (с,
1Н) , 11,98 (с,
1Н)
^-ЯМР (400
МГц, ДМСО-Фе) δ
чнм 0, 85 (т,
Д=7, 15 Гц, ЗН)
1, 10 -1,38 (м,
4Н) 1,56 (ДД,
Д=14 , 56, 7,53
Гц, 2Н) 1,74
(дд, Д=13 , 68,
5, 90 Гц, 2Н)
он 4,25 -4,39 (м,
2Н) 4,25- 4,39
272 331,20 332 0,72, ϋ (м, 1Н) , 5, 19
о .л о -Αϊν (с, 2Н) 7,52
^Ачн2 (уш. с, 2Н)
7, 61 (с, 1Н) ,
7, 66 (дд,
Д=7, 78, 5, 02
Гц, 1Н) , 8,16
(т, Д=8,41 ГЦ,
2Н) 8, 69 (д,
Д=4, 27 ГЦ,
1Н) , 8,83 (с,
1Н) , 12,08
(уш. с, 1Н)
- 145 027792
273 303,17 304 0,59, ϋ А-ЯМР (400 с/6) δ -0, 91 1,172Н) (м, -3,54 4,201Н) , 2Н) УШ.С, (д,
МГц, чнм (м, 1,32 1,47 2Н) (м, 4,34 5,21 7,50 2Н) дмсо0, 81 ЗН) (м, -1, 60 3,41· 2Н) (м, (с, 0 7,59
ОР ΙΑ, 7=4, 77 ГЦ,
1Н) , 7,78 (дд,
7=7, 65, 5,40
ГЦ, 1Н) , 8,00
(д, 7=9,03 Гц,
1Н) , 8,29 (д,
7=7, 53 ГЦ,
1Н) , 8,75 (д,
7=4, 27 ГЦ,
1Н) , 8,92 (с,
1Н) , 11,95
(уш. с, 1Н)
А-ЯМР (400
МГц, дмсо- X) δ
чнм 0, 85 (т,
7=7, 03 Гц, ЗН)
1, 13 -1,36 (м,
4Н) 1,47· -1, 66
(м, 2Н) 3,40-
3,52 (м, 2Н)
4,16 -4,30 (м,
1Н) , 5, 24 (с,
ΌΗ 2Н) 7,53
(уш. с, 2Н)
274 Си Ύα 317,19 318 0,57, ϋ 7, 62 7=4, 02 (д, ГЦ,
^ν·^η2 1Н) , 7,86 (дд,
7=7, 91, 5,40
ГЦ, 1Н) , 8,02
(д, Д=8,78 Гц,
1Н) , 8,39 (д,
7=8, 03 ГЦ,
1Н) , 8,80 (д,
7=4, 27 ГЦ,
1Н) , 8,98 (с,
1Н) , 12,08
(уш. с, 1Н)
- 146 027792
275 V Ά 254,17 255 0, 67, ϋ М-ЯМР (400
МГц, чнм (м, 1,16 1,33 ΙΗ) , (μ, (μ, 2Η) 3Η) (μ, (τ, ΙΗ) , (уш. 5, 94 Д=1, ΙΗ) , ΙΗ) ДМСО-Ое) δ 0,73-0,91 6Н) 0,94- (м, 1Н), -1,47 (м, 1,49-1,75 ЗН) 3,38 Д=9,00 Гц, 3,67 (с, 3,93-4,18 1Н), 4,34 Д=1,00 Гц, 5, 44 с, 2Н) (д, 00 Гц, 7,35 (с,
1Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-Ое) δ
чнм 0,90 (т,
Η=7 , 28 Гц, ЗН)
1,30 (секст,
Д=7, 43 Гц, 2Н)
1,47 -1,60 (м,
2Н) 3,41 (кв,
276 308,15 309 4,89, 6 Д=6, 78 Гц, 2Н)
3, 90 -3,97 (м,
’ Ια„, 2Н) 4,09-4,13
(м, 2Н) 4,18
(кв, Д=1,00
Гц, 2Н) 7,46
(С, 1Н), 7,49
(уш. с, 1Н),
8,32 (т,
Д=5, 90 Гц, 1Н)
- 147 027792
277 о, Хс 304,16 305 0,5, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-О δ чнм 0,87 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,17-1,35 (м, 2Н), 1,47-1,62 (м, 2Н) , 3,433,54 (м, 2Н), 4,19-4,31 (м, 1Н) , 5,39 (с, 2 6Н), 7,55 (уш.с, 2Н), 7,65 (д, Д=4,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, Д=8,5, 5,0 Гц, 1Н) , 8,00 (дд, Д=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) , 9,27 (дд, Д=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 12,0312,17 (м, 1Н)
278 X Хе 318,18 319 0,58, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ο δ чнм 0,85 (т, 3=1,0 Гц, ЗН) , 1,14-1,38 (м, 4Н), 1,45-1,71 (м, 2Н) , 3,423,53 (м, 2Н), 4,23 (тд, Д=9,0, 5,4 Гц, 1Н) , 6 5,39 (с, 2Н), 7,55 (уш.с, 2Н), 7,65 (д, Д=3,3 Гц, 1Н) , 7,84 (дд, Д=8,4, 4,9 Гц, 1Н), 8,00 (дд, Д=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) , 9,27 (дд, Д=5,0, 1,8 Гц, 1Н) , 12,10 (уш.с, 1Н)
- 148 027792
279 ζλ, Хс ^Χ5''*χΛ'0Η 318,18 319 0,54, ϋ Л-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,87 (τ, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,25 (дкв, Д=14,9, 7,4 Гц, 2Н) , 1,451,66 (м, 2Н) , 1, 66-1,83 (м, 2Н), 3,43 (τ, Д=6,4 Гц, 2 6Н), 4,28-4,40 (м, 1Н) , 5, 39 (с, 2Н) , 7,56 (уш.с, 2Н), 7,66 (д, Д=4,0 Гц, 1Н) , 7, 85 (дд, Д=8,5, 5,0 Гц, 1Н) , 7,98 (дд, Д=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н) , 9,27 (дд, Д=4,9, 1,6 Гц, 1Н) , 12,13 (уш.с, 1Н)
280 332,20 333 0,62, ϋ Л-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Ц6) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,0 Гц, ЗН) , 1,15-1,35 (м, 4Н), 1,49-1,66 (м, 2Н) , 1,681,80 (м, 2Н), 3,43 (т, Д=6,4 Гц, 2Н) , 4,266 4,39 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н) , 7,55 (уш.с, 2Н), 7,66 (д, Д=4,3 Гц, 1Н) , 7, 85 (дд, Д=8,5, 5,0 Гц, 1Н) , 7,97 (дд, Д=8,5, 1,5 Гц, 1Н) , 8,26 (д, Д=8,8 Гц, 1Н) , 9,27 (дд, Д=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 12,05- 12,16 (м, 1Н)
- 149 027792
281 ΝΗ Ι< ΝΗ О ОН 302,17 303 0,71, ϋ ^-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Эб) δ чнм 0,8 9 (т, Я=7,3 Гц, ЗН) , 1,28 (дкв, Я=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,49 (квин, Д=7,3 Гц, 2Н) , 3,233,31 (м, 2Н), 4,49 (уш.с, 2 6Н) , 4,93 (с, 2Н) , 5,17 (уш.с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 6,37 (τ, Я=5, 8 Гц, 1Н) , 7,267,33 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, ЗН)
282 374,21 375 0,66, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,8 4 (т, Я=7,0 Гц, ЗН) , 1,13-1,33 (м, 4Н), 1,42-1,56 (м, 2Н) , 1,561,73 (м, 2Н), 3,40 (уш.с, 2Н), 4,06-4,20 6 (м, 1Н) , 4.44 (уш.с, 1Н) , 5,10 (с, 2Н) , 5,55 (с, 2Н), 6,28 (д, Я=8,8 Гц, 1Н) , 7.45 (с, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н) , 7,938,03 (м, 2Н) , 8,06 (уш.с, 1Н)
283 л νΠνΉιη2 377,16 378 0,91, ϋ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,82 (т, Я=7,40 Гц, ЗН) 1,11-1,22 (м, 2Н) 1,43-1,55 (м, 2Н) 1,661,76 (м, 2Н) 2,25-2,34 (м, 1Н), 2,52-2,65 (м, 1Н), 2,882,97 (м, 1Н) , 3,10-3,22 (м, 1Н) , 3,43 (τ, Я=6,40 Гц, 2Н) 4,24-4,34 (м, 1Н), 5,61 (дд, Я=7,40, 4,14 Гц, 1Н), 7,51 (д, Я=7,60 Гц, 1Н), 7,53 (уш.с, 2Н) 7,84 (с, 1Н), 8,17 (д, Я=8,78 Гц, 1Н), 8,44 (д, Я=5,52 Гц, 1Н), 11,77 (уш.с, 1Н)
- 150 027792
284 ΝΗ-Ъ'-*^^ χν\ΑΝ 377,16 378 0,92, ϋ А-ЯМР (400
МГц, чнм 0=7 , 1,11 2Η) (м, 1,76 2,25 ΙΗ) , (μ, 2,97 3, 10 ΙΗ) , ο=6, ДМСО-сД) δ 0,82 (т, 40 Гц, ЗН) -1,22 (м, 1,43-1,55 2Н) 1,66- (м, 2Н) -2,34 (м, 2,52-2,65 1Н), 2,88- (м, 1Н), -3,22 (м, 3,43 (т, 40 Гц, 2Н)
Ρ ΤΑ 4,24 -4,34 (м,
ΙΗ) , 5,61 (дд,
0=7, 40, 4,14
ГЦ, 1Н) , 7,51
(Д, 3=1,60 Гц,
ΙΗ) , 7,53
(уш. с, 2Н)
7,84 (с, 1Н),
8,17 (д,
0=8, 7 8 Гц,
ΙΗ) , 8,44 (д,
0=5, 52 Гц,
ΙΗ) , 11,77
(уш. с, 1Н)
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,62-0,92
(Μ, ЗН) 1,14-
1,31 (м, 2Н)
1,42 -1,63 (м,
2Н) 1,63-1,82
(м, 2Н) 3,40
(τ, 0=6,40 Гц,
285 Да. 383,21 384 0,8, ϋ 2Η) (м, (с, 4,25-4,36 1Н) , 5,22 2Н) 7,47-
ΖΛ 7,59 (м, 1Н),
Ρ 7,47 -7,59 (м,
2Η) 7,59-7,67
(м, 2Н) 7,72
(уш. с, 1Н),
7,85 -7,98 (м,
2Н) 8,08 (д,
0=8, 7 8 Гц,
1Н) , 9,07 (с,
1Н) , 12,16
(уш. с, 1Н)
- 151 027792
У-ЯМР (400
МГц, ДМСО-О6) δ чнм 0,84 (τ,
0=7,28 Гц, ЗН) 1,18-1,30 (м,
2Н) 1,50-1,64 (м, 2Н) 1,75 (дт, Я=12,80, 6,40 Гц, 2Н)
2,14 (с, ЗН)
3,40-3,44 (м,
2Н) 4,31 (м,
0=7,50 Гц,
1Н), 5,64 (с,
2Н) 7,46 (уш.с, 2Н)
7,78-7,85 (м,
1Н), 7,91 (τ,
0=7,65 Гц,
1Н), 8,00 (д,
Я=6,02 Гц,
1Н), 8,11 (д,
0=8,28 Гц,
1Н), 8,37 (д,
0=8,28 Гц,
1Н), 8,56 (д,
0=5,77 Гц,
1Н) , 9,30 (уш.с, 1Н),
12,20 (с, 1Н)
У-ЯМР (400
МГц, ДМСО-Об) δ
чнм 0, 90 (т,
0=7, 40 ГЦ, ЗН)
1,17 (д,
0=6, 52 ГЦ, ЗН)
1,23-1,38 (м, 2Н) 1,54 (квин, Я=7,34
ГЦ, 2Н) 3,30
(с, ЗН) 3,41
(кв, 0= -6, 69
Гц, 2Н) 3 , 60-
3,75 (м, 1Н)
3,78 -3, 98 (м,
2Н) 7,32- 7,58
(м, ЗН) 8,24
(т, 0=5,77 ГЦ,
1Н)
- 152 027792
288 ^Дн2 268,19 269 0,86, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 4=7, ГЦ, 1,36 1,47 4Н) ЗН) (м, (д, 2Н) (м, (т, 1Н) 0,90 (тт, 40, 3,50 6Н) 1,23- (м, 2Н) -1,69 (м, 3,33 (с, 3,36-3,52 ЗН) 3,92 4=4,77 Гц, 7,19-7,68 ЗН) 8,21 Я=6,02 Гц,
А-ЯМР (400
МГц, ДМСО-сД) δ
чнм 0,85 (д,
4=6, 78 Гц, 6Н)
0, 90 (т,
4=7, 40 Гц, ЗН)
1,22 -1,37 (м,
2Н) 1,54
(квин, Я=7,28
ГЦ, 2Н) 1,78
289 \н 282,21 283 5, 45, С (м, Я=13,40,
6,70 , 6,70 Гц,
/= ί 1Н) 3,21 (д,
4=6, 52 Гц, 2Н)
3,40 (кв,
4=6, 69 Гц, 2Н)
3,56 -3,75 (м,
2Н) 3,99-4,14
(м, 2Н) 7,32-
7, 60 (м, ЗН)
8,29 (т,
4=5, 65 Гц, 1Н)
- 153 027792
290 ОН Λ —Χχ 240,16 241 3,38, О А-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,91 (т, Я=7,28 Гц, ЗН) 1,12 (д, Я=6,52 Гц, ЗН) 1,31 (секст, Я=7,43 Гц, 2Н) 1,56 (квин, Я=7,34 Гц, 2Н) 3,34-3,48 (м, 2Н) 3,61 (дд, Я=9,41, 7,40 Гц, 1Н) 3,83 (дд, Я=9,54, 3,51 Гц, 1Н) 3, 90-4,02 (м, 1Н) 6,10 (уш.с, 1Н) 7,40 (д, Я=5,27 Гц, 1Н) 7,48 (уш.с, 2Н) 8,54 (т, Я=5, 65 Гц, 1Н) 12,02 (уш.с, 1Н)
291 У νηΑιΧη2 А 331,20 332 0,7, ϋ А-ЯМР (4 00 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ чнм 0,90 (т, Я=6, 9 Гц, ЗН) , 1,27-1,45 (м, 5Н), 1,47-1,69 (м, 2Н) , 1,871,99 (м, 1Н) , 3,49-3,58 (м, 1Н), 3,60-3,66 (м, 1Н), 4,17 (ддд, Я=10,8, 5,5, 3,0 Гц, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 5,15 (д, Д=8,5 Гц, 1Н) , 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 8,57-8,67 (м, 2Н), подтверждается структура, но не видно обмениваемых протонов
- 154 027792
292 5+ 250,18 251 4,51, В ^-ЯМР МГц, ХЛОРОФОРМчнм 0,82 (м, ЗН) , 1,37 (м, 1,40-1,51 1Н), 1,52 (м, 1Н) , 2,39 (м, 3,75 (с, (400 ά) δ -0, 93 1,224Н) , (м, -1, 63 2,202Н) , ЗН) ,
4,09-4,23 (м,
1Н) , 4,72
(уш.с, 2Н) ,
5,04 (с, 1Н) ,
5,08 (д, Л=4, 8
Гц, 2Н) , 5,70-
5,87 (м, 1Н) ,
7,30 (с, 1Н)
2Η-ΗΜΡ МГц, (300
ХЛОРОФОРМ- ά] δ
чнм 0,92 (τ,
Л=7,3 Гц, ЗН) ,
1,31-1,50 (м,
ЗН), 1,55 -1, 67
(м, 2Н), 1,94
(м, Л= 11,2,
Ι^ΙΪ 11,2, 5,5 2, 6
Цх Гц, 2Н) , 3,42-
1 \_ Ύχ 3,54 (м, ΙΗ) ,
293 317,19 318 1,55, Г 3,56-3,69 1Н), 4,17 (μ, (Д,
Γ* Л=7,3 Гц, ΙΗ),
он 4,53 (уш.с,
2Н) , 5,04 (с,
2Н) , 6,05 (д,
Л=8,5 Гц, ΙΗ) ,
7,29-7,38 (μ,
2Н) , 7,54 (с,
1Н), 7,74 (ТД,
Л=7,7, 1, 5 Гц,
1Н) , 8,63 (д,
Л=4,7 Гц, ΙΗ)
- 155 027792
294 г1 он 331,20 332 1,76, Г Х-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сО δ чнм 0,80 (τ, Д=6, 9 Гц, ЗН) , 1,13-1,39 (м, 5Н), 1,44-1,60 (м, ЗН) , 1,801,95 (м, 1Н) , 3,35-3,47 (м, 1Н), 3,48-3,59 (м, 1Н), 4,08 (ддд, Д=11,0, 5,5, 2,7 Гц, 1Н) , 4,49 (с, 2Н) , 4,97 (с, 2Н) , 6,04 (д, Д=8,2 Гц, 1Н) , 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,27 (д, Д=7,7 Гц, 1Н) , 7,45 (с, 1Н), 7,66 (тд, Д=7,7, 2,2 Гц, 1Н), 8,51-8,60 (м, 1Н)
295 0у XX X 345,22 346 1,7, Г Х-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ чнм 0,88 (τ, Д=7,0 Гц, ЗН) , I, 17-1,45 (м, 4Н), 1,50-1,81 (м, 4Н) , 1,95 (тдд, Д=11,2, II, 2, 5,5, 2,6 Гц, 1Н), 2,59 (с, ЗН) , 3,423,54 (м, 1Н), 3,56-3, 66 (м, 1Н) , 4,17 (м, Д=11,1, 5,6, 2,8 Гц, 1Н) , 4,51 (уш.с, 2Н) , 5,00 (с, 2Н), 5,77 (д, Д=8,7 Гц, 1Н) , 7,14 (т, Д=6,7 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н) , 7,62 (т, Д=7,6 Гц, 1Н)
- 156 027792
296 Ж А ' 326, 23 327 0,84, ϋ Х-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-X) δ чнм 0,85 (τ, Д=6, 8 Гц, ЗН) , 1,12 (д, Д=6,3 Гц, 6Н), 1,181,36 (м, 4Н) , 1,41-1,73 (м, 4Н), 3,41 (т, Д=6,4 Гц, 2Н) , 3, 55-3, 67 (м, ЗН), 3,82-3,90 (м, 2Н) , 4,044,18 (м, 1Н) , 4,40 (уш.с, 1Н), 5,58 (с, 2Н) , 5,86 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н)
297 Л νΧνΧη2 322,19 323 0,48, ϋ Х-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Х) δ чнм 0,85 (τ, Д=7,00 Гц, ЗН) I, 13-1,39 (м, 4Н) 1,51-1,65 (м, 2Н) 1,661,81 (м, 2Н) 3, 36-3,45 (м, 2Н) 4,28-4,39 (м, 1Н) 5,46 (с, 2Н) 7,51 (уш.с, 2Н) 7,62 (с, 1Н) 8,23 (д, Д=9, 03 Гц, 1Н) II, 85 (уш.с, 1Н)
298 нА? 321,19 322 0,58, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,84 (τ, Д=7,15 Гц, ЗН) 1,09-1,34 (м, 4Н) 1,46-1,61 (м, 2Н) 1,611,77 (м, 2Н) 4,24-4,34 (м, 1Н) 5,17 (с, 2Н) 7,47 (уш.с, 2Н) 7,59 (д, Д=5,52 Гц, 1Н) 8,05 (с, 1Н) 7,99-8,11 (м, 1Н) 11,89 (д, Д=5,52 Гц, 1Н)
299 он 318,18 319 0,58, ϋ Х-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ чнм 0,87 (τ, Д=7,40 Гц, ЗН) 1,16-1,32 (м, 2Н) 1,47-1,65 (м, 2Н) 1,671,80 (м, 2Н) 4,29-4,40 (м, 1Н) 5,03-5,20 (м, 2Н) 5,23 (с, 2Н) 7,53 (уш.с, 2Н) 7,63 (д, 3=5,21 Гц, 1Н) 8,18 (д, Д=8,78 Гц, 1Н) 8,61-8,71 (м, 2Н) 8,94 (с, 1Н) 12,05 (д, 3=5,52 Гц, 1Н)
- 157 027792
300 /=Ν Η/И > У—Ν ΝΗ ОН 268,19 269 4,13, В А-ЯМР (4 00 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά} δ чнм 0,8 9 (τ, Я=7,0 Гц, ЗН) , 1,16 (д, Я=6,3 Гц, ЗН) , 1,261,44 (м, 6Н), 1,51 (дд, Я=8,7, 4,6 Гц, 1Н) , 1,57-1,67 (м, 2Н) , 3,633,75 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 4,07-4,24 (м, 1Н) , 4,62 (уш.с, 2Н), 5,07 (д, Я=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н)
301 4'~АСХ νη·'4ν^4’'Ή2 Λ 312,22 313 0,75, ϋ ТН-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-с?6) δ чнм 0,86 (τ, Д=7,3 Гц, ЗН) , 1,12 (д, Я=6,0 Гц, 6Н), 1,28 (дт, Д=14,7, 7,5 Гц, 2Н) , 1,48 (кв, Д=7,4 Гц, 2Н) , 1,54-1, 62 (м, 1Н) , 1,63-1,74 (м, 1Н) , 3,383,46 (м, 2Н) , 3, 54-3, 68 (м, ЗН), 3,86 (дд, Д=5,5, 4,0 Гц, 2Н), 4,14 (д, Д=4,8 Гц, 1Н) , 4,34-4,48 (м, 1Н) , 5,58 (с, 2Н) , 5,86 (д, Д=9, 0 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н)
302 У Ал., 317,19 318 0,61, ϋ А-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(б) δ
чнм Д=7, 1,19 2Н) , (м, (с, (д, 2Н) , (м, 0,87 (т, 4 Гц, ЗН) , -1,34 (м, 1,41-1,60 2Н) , 1,66 2Н), 3,44 Д=6,5 Гц, 4,09-4,26 1Н), 4,41-
+1 4,50 (м, 1Н),
5, 04 (с, 2Н),
5, 61 (уш.с,
2Н) , 6,36 (д,
Д=8, 5 Гц, 1Н) ,
7,39 (с, 1Н),
7,42 -7,46 (м,
2Н) , 8,52-8,61
(м, 2Н)
- 158 027792
Аналитические способы
Все соединения были охарактеризованы с помощью ЬС-М5. Применяли следующие методы ЬС-М8.
Способ А.
Система Ацийу ИРЬС от Аа1сг%, оснащенная ΡϋΑ-детектором (210-400 нм), и δ^^ от Аа1сг% с двухрежимным источником ионов Е8+/-. Применяли колонку На1о С18, 2,7 мкм, 2,1x50 мм, нагретую до 50°С. Градиент от 95% водной муравьиной кислоты (0,1%)/5% ацетонитрила до 100% ацетонитрила линейно изменяли в течение 1,5 мин, выдерживали в течение 0,6 мин, а затем возвращали к 100% водной муравьиной кислоте (0,1%) в течение 0,5 мин. Скорость потока составляла 0,6 мл/мин.
Способ В.
Колонка УМС-РАСК ОР)3-А<2, 50x2,0 мм, 5 мкм
Подвижная фаза А: Н2О (0,1% ТГА)
В: ацетонитрил (0,05% ТГА)
Градиент Время остановки: 10 мин.
Время перерыва: нет
ВРЕМЯ (мин.) А% В%
0 100 0
1 100 0
5 40 60
7,5 40 60
8 100 0
Скорость потока 0,8 мл/мин
Длина волны υν 220 нм
Температура колонки 50°С
Полярность в М3 положительная
ьс-мз АдИепГ 1100
- 159 027792
Способ С.
Колонка УМС-РАСК ΟϋΞ-Αζ), 50x2,0 мм, 5 мкм
Подвижная фаза А: Н2О (0,1% ТГА)
В: ацетонитрил (0,05% ТГА)
Градиент Время остановки: 10 мин.
Время перерыва: нет
Время (мин.) А% В%
0 90 10
0, 8 90 10
4,5 20 80
7,5 20 80
8 90 10
Скорость потока 0,8 мл/мин
Длина волны ИД 220нм
Температура термостата 50°С
Полярность в М3 положительная
ЪС-МЗ АдИепД 1100
Способ Ώ.
Обращенно-фазовую ИРБС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) проводили на колонке с мостиковым этилсилоксаном/гибридным кремнеземом (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Аа1ег% Асцийу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для прогона в условиях градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и выдерживания в течение 0,7 мин. Применяли объем вводимой пробы, составляющий 0,75 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В в режиме положительной ионизации и 30 В в режиме отрицательной ионизации.
Способ Е.
Применение колонки РБепошепех Кте1ех (ХВ-С18 50x4,6 мм, ГО=2,6 мкм) с выдерживанием при 35°С. Μδ-детектирование: режим положительной ионизации АР1-Б5, диапазон масс 100-1200, РБА-детектирование (λ=190-400 нм). Применяли следующий градиент с вводимой пробой на 2 мкл.
Растворитель А Н2О + 0,1% муравьиная кислота
Растворитель В ацетонитрил
Время (мин.) % А % В Скорость потока (мл/мин)
0, 0 95 5 3, 0
4,2 5 95 3, 0
4, 9 5 95 3, 0
5, 0 95 5 3, 0
Способ Р. Применение УМС Οϋδ-АЭ С-18; 50x4,6 мм, ГО=3 мкм, с выдерживанием при 35°С. Μδ-детектирование: режим положительной ионизации АРI-Εδ, диапазон масс 100-1400.
РБА-детектирование (λ=190-400 нм). Применяли следующий градиент с вводимой пробой на 2 мкл.
Растворитель А Н2О + 0,1% муравьиная кислота
Растворитель В ацетонитрил
Время (мин.) % А % В Скорость потока (мл/мин)
0, 0 95 5 2,6
4, 8 5 95 2, 6
5, 8 5 95 2, 6
6, 0 95 5 2, 6
- 160 027792
Способ С.
Система ЛШаисе НТ 2790 (^а1ет8), содержащая насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночный термостат (установленный на 40°С). Поток из колонки был разделен к масс-спектрометру. Μδ-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Колонка Х1егга Μδ С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали для прогона в условиях градиента от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин. до 100% В в течение 0,5 мин., 100% В в течение 1 мин и повторного уравновешивания со 100% А в течение 1,5 мин. Применяли объем вводимой пробы, составляющий 10 мкл.
Способ Н.
Обращенно-фазовую ИРЬС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) проводили на колонке с мостиковым этилсилоксаном/гибридным кремнеземом (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^а1ет8 ЛссцЩу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для прогона в условиях градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и выдерживания в течение 0,2 мин. Применяли объем вводимой пробы, составляющий 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В в режиме положительной ионизации и 20 В в режиме отрицательной ионизации.
Биологическая активность соединений формулы (I)
Описание биологических анализов.
Оценка активности ТЬК7 и ТЬК8.
Способность соединений активировать ТЬК7 и/или ТЬК8 человека оценивали в клеточном анализе по генам-репортерам с применением клеток НЕК293, подвергнутых транзиентной трансфекции с помощью вектора экспрессии ТЬК7 или ТЬК8 и конструкта ИРкВ-1ис, содержащего репортерный ген. В одном случае конструкт экспрессии ТЬК экспрессирует соответствующую последовательность дикого типа или мутантную последовательность, содержащую делецию во втором богатом лейцином повторе ТЬК. Ранее было показано, что такие мутантные ТЬК-белки являются более восприимчивыми к активации, вызываемой агонистом (υδ 7498409).
Вкратце, клетки НЕК293 выращивали в культуральной среде (ΌΜΕΜ, дополненной 10% РСδ и 2 мМ глутамином). Для трансфекции клеток в чашках на 10 см клетки пассировали трипсином-ЕОТЛ, подвергали трансфекции с помощью смеси плазмид ΕΜν-ΡΕΚΤ или ТЬК8 (750 нг), плазмиды ИРкВ-1ис (375 нг) и реагента для трансфекции, и инкубировали в течение 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. Клетки, подвергнутые трансфекции, затем пассировали трипсином-ЕОТЛ, промывали в ΡΒδ и ресуспендировали в питательной среде до плотности 1,67х105 клеток/мл. Затем в каждую лунку 384-луночного планшета, где уже присутствовало 10 мкл соединения в 4% ДМСО, распределяли 30 мкл клеток. Через 6 ч инкубации при 37°С в 5% СО2 определяли активность люциферазы путем добавления 15 мкл субстрата δΐеаάу Ьйе Р1и8 (Реткш Е1тег) в каждую лунку и считывание выполняли на микропланшетном визуализаторе Ще^Ьих ^^α^δ (Реткш Е1тег). Кривые доза-ответ строили на основе измерений, проведенных в четырех повторностях. Величины наименьших эффективных концентраций (ЬЕС), определяемые как концентрации, которые вызывают эффект, по меньшей мере в два раза превосходящий стандартное отклонение в анализе, были определены для каждого соединения.
Токсичность соединений определяли одновременно, применяя аналогичные серии разведений соединения с 30 мкл на лунку клеток, подвергнутых трансфекции только конструктом ΕΜν-ΕΕΚ7 (1,67х105 клеток/мл), в 384-луночных планшетах.
Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубации при 37°С в 5% СО2 путем добавления 15 мкл ЛТРШе (Реткш Е1тег) на лунку и считывания на микропланшетном визуализаторе Ще^Ьих ^^π^δ (Реткш Е1тег). Данные представляли как СС50.
Супрессия репликации репликона НСV.
Активизация ТЬК7 человека приводит в результате к устойчивой выработке интерферона плазмацитоидными дендритными клетками, присутствующими в крови человека. Возможность соединений индуцировать выработку интерферона оценивали, рассматривая противовирусную активность в системе репликона НСV при инкубировании с кондиционированной средой от мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). Анализ репликона НСV основан на конструкте бицистронной экспрессии, как описано у ЬоЬтапи е! а1. ^аеисе (1999), 285: 110-113; 1оитиа1 о£ Щто1о§у (2003) 77: 3007-15 3019) с модификациями, описанными у Кпедег е! а1. (1оитиа1 о£ Щто1о§у (2001), 75: 4614-4624). В анализе использовали подвергнутую стабильной трансфекции клеточную линию Нцй-7 1ис/пео, содержащие РНК, кодирующую конструкт бицистронной экспрессии, содержащий участки дикого типа Νδ3-Νδ5Β НСV типа 1Ь, транслированные с участков внутренней посадки рибосом (Ι^δ) вируса энцефаломиокардита ^ΜΟν), которым предшествует ген-репортер (люциферазы светлячков) и селектируемый маркерный ген (пеоК, неомицинфосфотрансферазы). Конструкт фланкирован 5'- и 3'-ИТК (нетранслируемыми участка- 161 027792 ми) из НСУ типа 1Ь. Непрерывное культивирование клеток с репликонами в присутствии 0418 (пеоК) зависит от репликации РНК НСУ. Подвергнутые стабильной трансфекции клетки с репликонами, в которых, автономно и до высоких уровней, происходит репликация РНК НСУ, кодирующей, ш1ега11а, люциферазу, применяли для анализа профиля в кондиционированных средах для культур клеток.
Вкратце, РВМС получали из лейкоцитарных пленок по меньшей мере двух доноров, применяя стандартный протокол центрифугирования Еюо11. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде ΚΡΜΙ, дополненной 10% АВ-сывороткой человека, и 2х105 клеток/лунка распределяли в 384-луночные планшеты, содержащие соединения (общий объем 70 мкл). После инкубирования в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости перенесли в 384-луночные планшеты, содержащие 2,2х 103 клеток с репликонами/лунка в 30 мкл (высеянных накануне). После 24 ч инкубирования степень репликации измеряли посредством анализа активности люциферазы, применяя субстрат §1еабу ЬИе Р1и8 (Регкш Е1тег) при 40 мкл/лунка, и измеряли при помощи микропланшетного визуализатора У1е\\Си\ и11гаНТ8 (Регкш Е1тег). Ингибирующую активность каждого соединения в отношении клеток НиЬ7-1ис/пео представляли в виде величины ЕС50, определяемой как применяемая к РВМС концентрация соединений, дающая в результате 50% снижение активности люциферазы, что, в свою очередь, указывает на степень репликации РНК-репликона в переносимом желательном количестве культуральной среды для РВМС. Рекомбинантный интерферон α2а (роферон-А) применяли в качестве стандартного контрольного соединения.
Биологическая активность соединений формулы (I). Все соединения показали СС50>24 мкМ в ТОХ-анализе НЕК293, описанном выше.
Активация промоторных элементов Ι8ΚΕ.
Возможность соединений индуцировать выработку ΙΡΝ-Ι также оценивали путем измерения активации интерферон-стимулируемых элементов ответа (Ι8ΚΕ) кондиционированными средами из РВМС. ΙδΚΕ-элемент последовательности ОАААСТОАААСТ высокочувствителен к фактору транскрипции 8ΤΑΤ1-8ΤΑΤ2-ΙΚΕ9, который активируется при связывании ΙΡΝ-Ι с его рецептором ΙΡΝΛΡ (С1оп1есЬ, РТ3372-5\У). Плазмида ρΙδΚΕ-Рис от С1оп1есЬ (кодовый номер 631913) содержит пять копий этого Ι8ΚΕэлемента, за которыми следует ОКЕ люциферазы светлячка. Клеточная линия НЕК293, подвергнутая стабильной трансфекции с помощью рШКЕ-Ьис (НЕК-ШКЕ1ис), была создана с целью анализа профиля в кондиционированных средах для культур клеток РВМС.
Вкратце, РВМС получали из лейкоцитарных пленок по меньшей мере двух доноров, применяя стандартный протокол центрифугирования Етсо11. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде ΚΡΜΙ, дополненной 10% АВ-сывороткой человека, и 2х105 клеток/лунка распределяли в 384-луночные планшеты, содержащие соединения (общий объем 70 мкл). После инкубирования в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости перенесли в 384-луночные планшеты, содержащие 5х103 клеток НЕК-ШКЕ1ис/лунка в 30 мкл (высеянных накануне). После 24 ч инкубирования активацию ШКЕ-элементов измеряли посредством анализа активности люциферазы, применяя субстрат δΐеаάу ЬИе Р1и8 (Регкш Е1тег) при 40 мкл/лунка, и измеряли при помощи микропланшетного визуализатора У1е\\Си\ υ1ΐΓαΒΤδ (Регкш Е1тег). Ингибирующую активность каждого соединения в отношении клеток НЕК-ШКЕ1ис представляли в виде величины ЬЕС, определяемой как применяемая к РВМС концентрация соединений, дающая в результате активность люциферазы, по меньшей мере в два раза превосходящую стандартное отклонение в анализе. ЬЕС, в свою очередь, указывает на степень активации ШКЕ в переносимом желательном количестве культуральной среды для РВМС. Рекомбинантный интерферон а-2а (роферон-А) применяли в качестве стандартного контрольного соединения.
Для данного соединения величина ЬЕС, полученная в этом анализе, находилась в том же диапазоне, что и значения ЕС50, полученные в анализе супрессии репликации НСУ. Таким образом, можно сравнить возможности соединений индуцировать выработку ΙΕΝ-Ι с помощью РВМС, измеренные посредством одного из 2 анализов.
- 162 027792
Биологическая активность соединений
Таблица 2
СТРУКТУРА ТЬН7- мЬ ЬЕС ТЬН7- сИКВ.2 ЬЕС ТЬН8-мЬ ЬЕС ТЬН8- сИКВ.2 ЬЕС РВМС- нин7 ес50
N Ν\__ζ-\
1 Ул 0, 90 0,55 2,42 1,30 0,70
2 0, 02 1,34 0,31 0, 04
3 14^_ 21, 69 4,91 1, 66 10, 80
4 N ·% 6, 71 1,17 2,56 1, 10 1, 14
5 6, 18 1, 69 4,53 2,30 2, 65
6 N Ν Ό-N 0, 01 0,16 0,10 0, 02
7 А 0-\ 1,11 5, 84 3,03 3, 11
8 и О 0,38 1,88 0,81 0,37
9 4 1,55 19, 00 9,70 9, 72
- 163 027792
- 164 027792
16 0,49 2, 68 0,59 0,79
17 “ό— № 0,34 2,03 0, 67 0,71
18 о 0, 83 1,87 0, 85 0, 63
19 1 1,53 0,16 7,94 2,36 0,43
20 Αχ 0,79 10,21 2,87 1,33
21 >к_ ί 1, 61 2, 69 0, 64 3, 08
22 Н_ V 0,31 2,35 0, 94 0,25
- 165 027792
23 % ь< 0,26 2,55 1,45 10, 84
24 Ά Г 1,99 2,42 1,50 2,75
25 Ν ,- 0, 64 >25 >25 1,55
26 н -Ν\ Уч 0,49 3, 90 1,52 0,58
27 /-Ν Ο 0,78 5,36 0, 64 1,03
28 У Ν 2,47 9, 18 6, 99 1,75
- 166 027792
29 С7ч 1,32 2,86 1,19 2,97
30 ’Л >25 6, 44 1,16 9, 07
31 7 >24,59 5, 27 17,53 6,46 10,36
32 '........... 10, 60 1,35 9, 97 4,43 1,06
33 Ν^-Νν^ \= Ν Г г 0,36 1,78 1,17 1,48
34 СОл^у. I у—N 0, 06 0, 83 0, 61 0, 05
- 167 027792
- 168 027792
41 Ν 0, 03 0, 83 0,51 0, 10
42 Ν и 0, 04 1, 15 0,41 0, 04
43 /- _С/°-1-г Ο Γ 0, 08 8,22 1, 66 0,79
44 μ °\0 0,16 3,11 1,96 0,59
45 Ν 'V А 0, 17 0,58 0,40 0, 17
46 Ν Άρ Ьу Ί 0, 19 3, 85 1,96 2,51
- 169 027792
- 170 027792
- 171 027792
59 Μ /Г \\ Ν ρ—Ν / 1,20 0,36 0, 13 0,40
60 Ν Ν ρ—Ν 5, 58 1,38 2,08 0, 65 1,91
61 км \ / 1,38 3,59 1,56 1,91
62 Ν Ул Ν ρ—Ν 21,26 1,76 0,55 0, 15 0,74
63 Ν ρ—Ν Ί 2,78 1,79 6, 35 1,94 2, 69
64 Γν Ν ρ—Ν мк 8,47 2,03 18,43 7, 65 4,29
- 172 027792
65 Ак 21,59 2,04 3, 68 1,13 2,30
66 / Ν=ς Ν 2,29 9, 03 1,89 2,27
67 \ /0— ο 2=0 2,31 >24,59 >24,59 2,43
68 Ν 2,54 0,56 0,43 1,17
69 Ν ί/ _ Ο 3,75 6, 43 2,22 6,16
70 Χκ 15, 84 4,96 >24,59 >24,59 >23,81
71 >24,59 >24,59 >24,59 4,96
72 X-, > <κ >25 6, 57 6, 24 17,50
73 у- С X >25 0, 80 0,47 1,39
- 173 027792
Структура ТЪН 7 мЪ ЪЕС ТЬН 8 мЪ ЪЕС РВМС нин-7 ес50 НЕК- 13НЕ1ис ЪЕС
74 XXX 0, 713 1,720 0, 157 Νϋ
75 Ά/ νη^νγ'νηζ Χ---'б'^'0Н 0, 023 0,218 0, 007 Νϋ
76 χ он X 4 [| ΝΗ^ΚΓΝΗζ 0, 021 0, 055 ΝΡ 0, 008
77 П 0,449 0, 623 Νϋ 0, 137
78 ζ\ 0,519 0, 827 Νϋ 0, 123
79 χ X он 1, 620 0,329 Νϋ 0,235
80 X .XX X 0,560 0,041 ΝΏ 0,027
81 0χχΝ ΝΗ^νΧιΗ;, 0, 101 0,429 Νϋ 0, 086
82 4,420 13,590 14,020 Νϋ
83 5 ХЛн2 0, 997 1, 610 0,204 Νϋ
- 174 027792
84 N^4, ик- ΆχΑν кИн2 0,860 0,250 0, 076 Νϋ
85 N νη2 1. кЛн2 0,509 2,960 0,209 Νϋ
86 с Δ, 0, 646 3,750 Νϋ 0, 131
87 У Χί%Ν кНн2 0, 013 0,567 0, 012 Νϋ
„„
88 05 3, 090 6, 960 Νϋ 0, 050
^νΛ
89 ·ιΛνη2 1, 670 6, 670 Νϋ 0,526
90 и -Ъ νη2 >25 8,460 6, 950 Νϋ
/
91 <г ΝΗ—ά ;ν νη2 >25 20,850 7, 650 Νϋ
- 175 027792
92 X он >25 14,570 20,160 ΝΌ
93 1 χ'1' >25 15,880 9, 050 ΝΌ
94 ^Όγ-. 1,590 3, 170 0, 696 ΝΌ
95 Ά -АО, 2,730 2,010 0,726 ΝΌ
96 Οφ >25 6, 340 4,310 ΝΌ
97 1 21,810 5, 070 2, 640 ΝΌ
98 >25 10,100 21,960 ΝΌ
99 Οφ Χτ 7 8,980 1,820 1,280 ΝΌ
- 176 027792
100 % Х^— ΝΙ-Γ^Ν^ΓνΙ-12 18,950 6, 160 5, 120 Νϋ
101 νη2 0,277 0,597 0, 055 Νϋ
102 νη2 0, 141 5, 690 0, 012 Νϋ
103 1, 190 1,270 0,725 Νϋ
104 °χ[Γ'ν Χ^— ΝΙ-γ'^Ν^’ΊΗζ >25 12,390 >23,81 Νϋ
105 0-^СЗ>| >25 22,020 19,050 Νϋ
106 1 1 16,100 5, 940 3, 150 Νϋ
107 2,460 3, 940 1,590 Νϋ
- 177 027792
- 178 027792
- 179 027792
123 0, 008 0, 143 0, 002 Νϋ
124 15,610 13,650 >23,81 Νϋ
125 1, 630 0,598 0,336 Νϋ
126 1,000 1,020 0,264 Νϋ
127 '· \ 0С^А. >ί^Ηζ 1, 030 2,050 0,256 Νϋ
128 \н ДХ|Н2 2,430 3,740 0,284 Νϋ
129 /Ц т 1 Ха, 2,090 3,250 0,432 Νϋ
130 X* \νΧη2 0, 676 6,560 0,103 Νϋ
- 180 027792
- 181 027792
139 νη2 Γ 0, 025 0,286 0, 009 Νϋ
140 \ ο Ο-0 χ^ 0, 617 2,250 0, 175 Νϋ
141 ^Χ(Ανη2 4,360 0,704 0,733 Νϋ
142 —0 / у—ΝΗ >25 2,370 19,680 ΝΌ
143 (/о 1,810 0, 880 0,443 Νϋ
144 νμ2 <1 13,010 20,790 1,320 Νϋ
145 ΟΗ 2,140 1,920 0, 632 Νϋ
146 \ Xх4—'^ΝΚ^Ν'Χηζ 1,230 2,300 0,707 Νϋ
- 182 027792
- 183 027792
- 184 027792
162 α 11,850 >25 Νϋ Νϋ
Ρ °γ^Ν 4ΝΗΧ%Χ™Η2
ъ ι—ΝΗ
163 _ρ— 0,573 2,500 0,728 Νϋ
ζ
164 1 0, 606 23,030 0,769 Νϋ
^Ха, ^ΝΗ^Ν-^Η,
ΝΜΖ Ν О -ΝΗ
165 0, 683 1, 800 0, 187 Νϋ
166 Со V °%^Ν νη^νΑνηζ 0, 128 0, 980 0, 046 Νϋ
XI Μ
167 О— Ο 1,200 >25 0,764 Νϋ
168 (X νη^4η2 7\ >25 14,900 11,740 Νϋ
- 185 027792
169 ΝΗ V С1 5, 110 >25 3, 130 Νϋ
170 0 у. /м\ААн2 0,319 1,750 2, 630 Νϋ
171 кк 1 АМ 0,396 1,060 0, 158 Νϋ
172 А> 0, 187 2,000 0, 045 Νϋ
173 1 ΆηΑΛη2 0,222 2,550 0, 086 Νϋ
174 1 °АДЫ ΜχΜ'νηΑνΑη2 0,447 2, 610 0, 052 Νϋ
175 1 °Μ^Ν мД ΜχΜ^νηΉνΑη2 0,367 2,480 0,167 Νϋ
- 186 027792
176 ί 0,868 0,463 0, 173 Νϋ
177 Α °γ^Ν νιΓί/^ 0,795 0, 819 0, 197 Νϋ
178 Η Λ 0, 810 0,410 0,302 Νϋ
179 Οζ °γ^Ν 0, 078 0,142 0,021 Νϋ
180 ΝΗ2 \— Ν Ολ Α 0, 135 0,524 0, 047 Νϋ
181 Γ\£-ΖΝ~\ ^μη γ 4 τχ 0, 146 1,210 0, 096 Νϋ
182 Α Οχγ^Ν 0, 014 0, 178 0, 007 Νϋ
- 187 027792
183 . 1 _ΝΗ 0, 056 1,580 0, 023 Νϋ
184 ----- ΝηΆνΆ-ΝΗ2 0, 157 1, 650 0, 053 Νϋ
185 ΟΑν. 0,743 2,340 0,488 Νϋ
186 Ку ΝηΆ^ΝΗζ χ——4'^^ΟΗ 0, 122 0, 680 0, 065 Νϋ
187 Рс ΝΙ-γΆΑ-νΗζ 0, 074 0, 178 0, 022 Νϋ
188 θυρ%ρΝ νη'Α'^Ηζ ^Ч^он 0,237 0,530 0, 086 Νϋ
189 ШСА ^^ΡνΑιη2 11,990 >25 17,570 Νϋ
190 ΝΗ > 0” 8, 620 4,330 3,230 Νϋ
- 188 027792
191 νη2 V- 0,286 0,743 0, 066 Νϋ
192 °н\ / Ν \“°ΟΗ 5 νη2 0, 080 0,220 0, 044 Νϋ
193 Ν Η2 Ζ у—ΝΗ 0, 032 0, 654 0, 017 Νϋ
194 ν сх /νΝί5 0, 031 0,164 0, 019 Νϋ
195 Η Υ'ΊΝΗ д>5~ 0, 003 0, 056 0, 003 Νϋ
196 Ί^ΧΧ 1,900 0,469 0, 687 Νϋ
197 ОН у ΝΗΖ / _/ νΡ^-ν< 2, 650 0, 624 0,767 Νϋ
- 189 027792
198 кД. / он 0, 076 0,511 0, 089 Νϋ
199 νη2 8 0,512 2,280 0,218 Νϋ
200 __Г νΝΗζ 0,253 0, 181 0,200 Νϋ
201 УуХ / 0,566 0, 647 0,758 Νϋ
202 А дХХ 0,164 0, 089 0, 049 Νϋ
203 6Н у х <^г А 0, 124 0, 160 0, 054 Νϋ
204 гК ' Д он \ О % 0,791 0,791 0,493 Νϋ
- 190 027792
205 οη^'-^Όη 0,369 1,110 0, 047 Νϋ
206 νη2 Ν ρ—ΝΗ X >25 9, 450 >23,81 Νϋ
207 Λ Хон 0, 177 1,450 0, 063 Νϋ
208 он & \νΧη2 0, 001 0, 093 0, 000 Νϋ
209 СХТл-р-ч, ΐ у—ΝΗ 0, 074 0, 667 0, 076 Νϋ
νη2 Ν
210 Ο 0, 686 0, 896 0,237 Νϋ
211 ΟζΗχχ, λ=Ν 0,208 1,040 0, 097 Νϋ
- 191 027792
- 192 027792
219 0, 125 1, 640 Νϋ 0, 029
220 νη2 Г 1,940 1,450 Νϋ 1,720
221 0, 654 0, 859 Νϋ 0,496
222 ΟΑςμ / /—νη 0,277 2, 600 Νϋ 0, 106
223 ^χ-ΝΗζ У 0, 100 1,400 Νϋ 0, 033
224 СхХХл—0^2 Ζ у—ΝΗ 0,206 1,270 Νϋ 0, 037
225 0,385 2,180 Νϋ 0, 129
- 193 027792
- 194 027792
232 ΝΗη λχΝΗ X ΝΗ >=° > 0, 967 1, 680 ΝΌ 0, 110
233 ΝΗΖ Ν у—ΝΗ Χ^ 10,070 0, 662 ΝΌ 0,503
234 7у«„ 1,850 1,170 ΝΌ 0,464
235 4 >25 10,410 ΝΌ 1,890
236 ЧЭ ΝΧ νη2 0,241 0,333 ΝΌ 0, 031
237 он хк^ и 0, 156 1,830 ΝΌ 0, 051
- 195 027792
- 196 027792
245 0, 040 0,507 Νϋ 0, 011
246 Хл, 0, 157 1,150 Νϋ 0, 048
247 у Хо 12,390 8,240 Νϋ 3,200
248 νηζ_^2^—О\_ ΝΗ 2,120 0, 654 Νϋ 0,529
249 он η / ХА. 0, 039 0, 172 Νϋ 0, 036
250 Δ ΝΗ 5 Ά, 0,724 3,250 Νϋ 0,580
251 '—^54ΝΐΑ^ί^4ΝΗ2 0,164 0,556 Νϋ 0, 087
- 197 027792
252 4 I 4,020 >25 Νϋ 1,310
253 СД 12,760 >25 Νϋ 6, 230
254 Чу °γν νηΧνΧη2 Α- ΟΗ 1,770 0,467 Νϋ 0,364
255 С Хё он 0,552 0,515 Νϋ 0,315
256 и .Хи он 1, 630 0, 100 Νϋ 0, 039
257 \ ,ν~ν Чу °ΊΧΝ νηΑ|Ανη2 А- он 0, 697 0,444 Νϋ 0,304
258 ОСу Хи ДА он 0, 074 0, 153 ΝΌ 0, 060
- 198 027792
259 ОНЛЗ г'Г ' ох он 6, 980 3, 150 Νϋ 1,250
260 он^о ά, Ж он 4,850 2,830 Νϋ >8,14
261 он кА, 10,790 2,300 Νϋ 7,460
262 νη2 ΪΓ 0, 658 0, 168 Νϋ 0,363
263 \θ α = °Ύ^ν 0, 049 0, 159 Νϋ 0, 056
264 -Ц уа. 0,215 0,489 Νϋ 0, 087
265 0,752 3,700 Νϋ 0,591
- 199 027792
266 А Ху ι 1,070 1,890 Νϋ 0,557
267 4,880 0,719 Νϋ 1,710
268 λ 5ХУ 2,100 1, 800 Νϋ 1, 170
269 0 24,550 8,280 Νϋ 9, 750
270 У 'ΪΑ Λ' 0, 109 0, 131 Νϋ 0, 006
271 / ΝΛ/\ 3Χη2 0,261 0,511 Νϋ 0, 088
272 ОН Ο./— 0,207 1,110 Νϋ 0, 084
- 200 027792
273 Λ. 1,100 0,516 Νϋ 0,552
274 СмАн2 1,140 0,303 Νϋ 0,357
275 'V Ά 10,380 2, 600 Νϋ 2,230
276 3,260 0,707 Νϋ 0, 652
277 α, ,·.·.. ^Алн 1, 180 0,438 Νϋ 0, 135
278 ζ\ >χ 0, 880 0,270 Νϋ 0, 136
279 ζ\ 3Χ 0,724 1, 100 Νϋ 0, 034
- 201 027792
280 Хи 0,392 1,450 Νϋ 0, 038
281 ΝΗ, ο он 0,472 1, 630 Νϋ 0, 191
282 νΧ Τα 0, 133 0,502 Νϋ 0, 005
283 Α Λ. νΗ'Χγ'ν^ 17,180 8,320 Νϋ 4,350
284 ОН ΝΗ^5'%Κ\ 9, 910 10,300 Νϋ 2,150
285 СК2Х- νηΑν·Χη2 X- он 0,266 0,530 Νϋ 0, 036
286 Ά 0, 620 7, 660 Νϋ 0, 128
- 202 027792
287 1 Ι'^ΝΗ Μ™, 15,530 5, 380 Νϋ 3,560
288 \Α/°γζΝ ^Αιη2 >25 10,200 Νϋ 14,890
289 χ·~Α, 0, 875 0, 930 Νϋ 0, 647
290 Λ .Λ», >25 9, 110 Νϋ 12,460
291 У °γ^Ν νη'Άγ'™^ Α 0, 120 0,407 Νϋ 0, 106
292 χ°^7νΆ2 0, 913 3, 082 Νϋ Νϋ
293 %. \^νιΧΑιη2 Α он 0, 197 0,530 Νϋ 0, 088
- 203 027792
294 ц 5 I ί 0, 133 0,521 Νϋ 0, 042
295 к χχ он 0, 047 0,430 Νϋ 0, 034
296 Л 0, 664 2,540 Νϋ 0,310
297 А ΝΗΧχ°χΜ^Ν νηΉν·Ανη2 2,810 >25 Νϋ 2,540
298 он ыу кДиНг 0,394 2,840 Νϋ 0, 058
299 он г/У| ΝΗ^δ’ΆΜ 0,211 0,433 Νϋ 0, 159
300 /°^кНг ΝΗ ОН 1,740 0,720 Νϋ 0,475
301 ΝΗΧ^ΝίίΗ2 Λ 1,170 2, 640 Νϋ 0,534
302 νηχ^ν'4ιη2 Λ 0,385 0,487 Νϋ 0, 070
ΝΌ = не делали.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой водород или С1-4алкил;
    К2 представляет собой С1-8алкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, С4-7гетероцикл, содержащий один гетероатом, независимо выбранный из N и О, ароматический, бициклический С6-10гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, С6-10арил-С0-8алкил, С1-5гетероарил, содержащий 1-4 атома Ν, С4-7гетероарил-С1-6алкил, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из N и О, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1-6алкила, С1-6алкокси, С36циклоалкила, карбокси, С1-3алкоксикарбонила, карбамоила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, С47гетероарила, содержащего один атом О, и нитрила, где С6-10арил и С4-7гетероарил необязательно дополнительно замещены С1-3алкилом, С1-3алкокси, С1-3алкоксикарбонилом или карбамоилом;
    К3 представляет собой С4-8алкил, С4-8алкокси или С2-6алкенил, где С4-8алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С36циклоалкила, при условии, что соединение не представляет собой 2-амино-5-(4-хлорфенокси)-(4гидроксипентиламино)пиридин.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где К3 представляет собой бутил или пентил и К1 и К2 определены выше.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, где К3 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом, и К1 и К2 определены выше.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.3, где К3, будучи С4-8алкилом, замещенным гидроксилом, представляет собой один из следующих:
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой водород или -СН3 и К2 и К3 определены выше.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.1, где К2 представляет собой арилалкил или гетероарилалкил, замещенный С1-3алкилом, гидроксилом, алкокси, нитрилом или алкоксикарбонилом, и К1 и К3 определены выше.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.1, где К2 представляет собой С1-3алкил, замещенный арилом или гетероарилом, который дополнительно замещен С1-3алкилом, С1-3алкокси, алкоксикарбонилом или карбамоилом, и К1 и К3 определены выше.
  8. 8. Соединение формулы (I) по п.1, где
    К2 представляет собой:
    каждый из которых может быть дополнительно замещен С1-6алкилом, гидроксилом, С1-6алкокси, нитрилом или алкоксикарбонилом; и
    К1 и К3 определены выше.
  9. 9. Соединение по п.1, имеющее формулу
    - 205 027792 он или
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 или фармацевтической композиции по п.10 для лечения нарушения или заболевания, в которое вовлечена модуляция ΤΙ.Κ7 и/или ΤΙ.Κ8.
EA201391495A 2011-04-08 2012-04-10 Производные пиримидина для лечения вирусных инфекций EA027792B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11161595 2011-04-08
PCT/EP2012/056388 WO2012136834A1 (en) 2011-04-08 2012-04-10 Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391495A1 EA201391495A1 (ru) 2014-06-30
EA027792B1 true EA027792B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=43978015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391495A EA027792B1 (ru) 2011-04-08 2012-04-10 Производные пиримидина для лечения вирусных инфекций

Country Status (31)

Country Link
US (5) US9422250B2 (ru)
EP (3) EP2694484B1 (ru)
JP (1) JP6046694B2 (ru)
KR (3) KR101946499B1 (ru)
CN (1) CN103608335B (ru)
AU (4) AU2012238564A1 (ru)
BR (3) BR122019023564B1 (ru)
CA (1) CA2832685C (ru)
CL (1) CL2013002877A1 (ru)
CY (3) CY1121363T1 (ru)
DK (3) DK3330257T3 (ru)
EA (1) EA027792B1 (ru)
ES (3) ES2887303T3 (ru)
HK (1) HK1256490A1 (ru)
HR (3) HRP20181464T1 (ru)
HU (3) HUE040565T2 (ru)
IL (1) IL228317A (ru)
LT (3) LT3590928T (ru)
ME (1) ME03782B (ru)
MX (1) MX349588B (ru)
MY (1) MY170941A (ru)
PH (1) PH12013502033B1 (ru)
PL (3) PL2694484T3 (ru)
PT (3) PT2694484T (ru)
RS (3) RS57758B1 (ru)
SG (1) SG194131A1 (ru)
SI (3) SI2694484T1 (ru)
TR (1) TR201815062T4 (ru)
UA (1) UA113956C2 (ru)
WO (1) WO2012136834A1 (ru)
ZA (1) ZA201307472B (ru)

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2694484T (pt) 2011-04-08 2018-11-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para o tratamento de infeções virais
EA033830B1 (ru) 2011-11-09 2019-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
PL2872515T3 (pl) 2012-07-13 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Puryny makrocykliczne do leczenia infekcji wirusowych
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
UA118018C2 (uk) 2012-10-05 2018-11-12 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Ациламінопіримідинові похідні для лікування вірусних інфекцій та інших захворювань
PL2906563T3 (pl) 2012-10-10 2018-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo[3,2-d]pirymidyny do leczenia infekcji wirusowych i innych chorób
BR112015011036B1 (pt) 2012-11-16 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de 2-amino-quinazolina substituídos heterocíclicos, composição farmacêutica
AU2014220717B2 (en) * 2013-02-21 2018-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2978429B1 (en) 2013-03-29 2017-02-22 Janssen Sciences Ireland UC Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201509520QA (en) * 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EP3030563B1 (en) 2013-06-27 2017-08-09 Janssen Sciences Ireland UC Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
SG11201510736PA (en) * 2013-07-30 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc THIENO[3,2-d]PYRIMIDINES DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10246420B2 (en) 2014-07-24 2019-04-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole derivatives
RS56787B1 (sr) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
AU2016359907B2 (en) 2015-11-27 2021-04-01 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection
TWI814056B (zh) 2015-12-15 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 人類免疫不全病毒中和抗體
CA3010327A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
BR112018073858A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3
CN109476675B (zh) * 2016-07-01 2022-12-09 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
AU2017335205B2 (en) * 2016-09-29 2021-11-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
JP7071392B2 (ja) * 2016-12-05 2022-05-18 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド 酸性基を含有するピリミジン化合物
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CA3057813A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Vaccine adjuvant formulation
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
WO2019040102A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10766854B2 (en) * 2017-10-20 2020-09-08 Sabic Global Technologies B.V. Synthesis method for the preparation of dibenzoate compounds, such as 4-[benzoyl(methyl)amino]pentane-2-yl dibenzoate
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
WO2019084271A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN111601822A (zh) 2017-12-15 2020-08-28 希沃尔拜克治疗公司 用于治疗肝炎的抗体构建体-药物缀合物
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3730152A4 (en) 2017-12-21 2022-01-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. COMBINATION DRUGS WITH TLR7 AGONIST
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
CN112055712B (zh) 2018-02-16 2023-07-14 吉利德科学公司 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体
ES2962605T3 (es) 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
WO2020010223A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CA3103987C (en) 2018-07-06 2023-08-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
CN112839673A (zh) 2018-07-23 2021-05-25 日本国立感染症研究所所长代表之日本国 包含流感疫苗的组合物
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN112673007A (zh) * 2018-09-11 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的吡唑并吡啶胺化合物
CN113164618A (zh) 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
BR112021015577A8 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Research & Business Found Sungkyunkwan Univ Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7/8, composição de nanopartícula, composição adjuvante, composição de vacina, composição para regular uma função imunológica, composição farmacêutica e uso do complexo
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
MX2021013594A (es) 2019-05-06 2021-12-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de la infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020255035A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyrimidine derivatives
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
WO2020255042A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and a pyrimidine derivative
CA3140707A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
WO2020257407A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112174823B (zh) * 2019-07-01 2023-12-01 南京富润凯德生物医药有限公司 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
AU2020357502A1 (en) 2019-09-30 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021222522A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN115996925A (zh) 2020-06-25 2023-04-21 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
US20230277525A1 (en) 2020-08-04 2023-09-07 Progeneer Inc Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
CN116322751A (zh) 2020-08-04 2023-06-23 蛋白科技先锋 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗
KR20230048118A (ko) 2020-08-07 2023-04-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202308699A (zh) 2021-04-23 2023-03-01 美商普方生物製藥美國公司 Ｃｄ７０結合劑、其結合物及其使用方法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CA3234909A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
AU2022401696A1 (en) 2021-12-03 2024-05-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
EP4245756A1 (en) 2022-03-17 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
CN116120282B (zh) * 2022-08-04 2024-02-20 苏州系统医学研究所 具有ev71和/或cva16病毒抑制活性的化合物及其应用
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061562A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
WO2009067081A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
TW552261B (en) 1996-07-03 2003-09-11 Japan Energy Corp Novel purine derivative
HUP9903965A3 (en) 1996-08-28 2002-02-28 Pfizer Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CN1083841C (zh) 1996-10-04 2002-05-01 杏林制药株式会社 吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CN1297447A (zh) 1998-02-17 2001-05-30 图拉列克股份有限公司 抗病毒嘧啶衍生物
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
JP4497340B2 (ja) 1998-08-27 2010-07-07 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
WO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2003-12-18 協和醱酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
TWI349671B (en) 2002-09-27 2011-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine derivative and its use
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
BRPI0411514A (pt) 2003-06-20 2006-08-01 Coley Pharm Gmbh antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena
ES2342069T4 (es) 2003-09-05 2011-01-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c.
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
CN1938307B (zh) 2004-03-26 2010-06-16 大日本住友制药株式会社 9-取代的8-氧代腺嘌呤
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
CA2586105A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoquinazolines compounds
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
AU2006242920A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as Toll-Like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis C
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
CN101296907B (zh) 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007056208A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090182140A1 (en) 2005-12-02 2009-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic Heterocyclic Compound
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
KR101507182B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
HUE025555T2 (en) 2007-02-07 2016-02-29 Univ California Conjugates and applications of synthetic tlr agonists
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
US8067413B2 (en) 2007-03-19 2011-11-29 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JP5268120B2 (ja) 2007-05-22 2013-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害薬
AR067182A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Moduladores del receptor 7 tipo toll
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
KR101174201B1 (ko) 2007-08-28 2012-08-16 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
DK2238142T3 (da) 2007-12-24 2012-10-08 Janssen R & D Ireland Makrocykliske indoler som hepatitis C-virusinhibitorer
EA201001264A1 (ru) 2008-02-07 2011-04-29 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
DK2313111T3 (da) 2008-08-01 2013-12-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-lignende receptoragonistformuleringer og anvendelse deraf
SG175796A1 (en) * 2009-05-21 2011-12-29 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
EP2491033A4 (en) 2009-10-20 2013-03-13 Eiger Biopharmaceuticals Inc AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION
AU2010310813B2 (en) 2009-10-22 2015-06-18 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
CN103237549A (zh) 2010-10-01 2013-08-07 帆德制药股份有限公司 过敏性疾病的治疗方法
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
PT2694484T (pt) * 2011-04-08 2018-11-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para o tratamento de infeções virais
KR102038895B1 (ko) 2011-05-18 2019-10-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
EA033830B1 (ru) 2011-11-09 2019-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7
SG11201404743TA (en) 2012-02-08 2014-09-26 Janssen R & D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
KR102089239B1 (ko) 2012-04-24 2020-03-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
PL2872515T3 (pl) 2012-07-13 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Puryny makrocykliczne do leczenia infekcji wirusowych
CN109232439A (zh) 2012-08-10 2019-01-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
UA118018C2 (uk) 2012-10-05 2018-11-12 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Ациламінопіримідинові похідні для лікування вірусних інфекцій та інших захворювань
PL2906563T3 (pl) 2012-10-10 2018-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo[3,2-d]pirymidyny do leczenia infekcji wirusowych i innych chorób
BR112015011036B1 (pt) 2012-11-16 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de 2-amino-quinazolina substituídos heterocíclicos, composição farmacêutica
AU2014220717B2 (en) 2013-02-21 2018-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2978429B1 (en) 2013-03-29 2017-02-22 Janssen Sciences Ireland UC Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
SG11201509520QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EP3030563B1 (en) 2013-06-27 2017-08-09 Janssen Sciences Ireland UC Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
SG11201510736PA (en) 2013-07-30 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc THIENO[3,2-d]PYRIMIDINES DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
US9701661B2 (en) 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
CN109476675B (zh) 2016-07-01 2022-12-09 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061562A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
WO2009067081A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012136834A9 (en) 2012-12-27
US20170239245A1 (en) 2017-08-24
HRP20181464T1 (hr) 2018-11-02
CY1123324T1 (el) 2021-12-31
HRP20200538T1 (hr) 2020-07-10
PL3330257T3 (pl) 2020-06-15
PT2694484T (pt) 2018-11-07
IL228317A (en) 2017-07-31
BR112013025987B1 (pt) 2021-04-06
CN103608335B (zh) 2018-02-23
US20200061059A1 (en) 2020-02-27
KR20140027165A (ko) 2014-03-06
EP2694484A1 (en) 2014-02-12
ES2887303T3 (es) 2021-12-22
DK3330257T3 (da) 2020-04-27
EP3590928A1 (en) 2020-01-08
MX2013011686A (es) 2014-02-11
AU2012238564A1 (en) 2013-09-26
AU2020281180A1 (en) 2021-01-07
ES2786569T3 (es) 2020-10-13
CL2013002877A1 (es) 2014-03-07
HUE055286T2 (hu) 2021-11-29
NZ615301A (en) 2016-03-31
PL3590928T3 (pl) 2022-02-14
PT3590928T (pt) 2021-08-19
SI3330257T1 (sl) 2020-07-31
BR122017025423B1 (pt) 2021-05-11
HUE048561T2 (hu) 2020-07-28
RS60191B1 (sr) 2020-06-30
KR102058946B1 (ko) 2019-12-24
SI2694484T1 (sl) 2018-10-30
HUE040565T2 (hu) 2019-03-28
PT3330257T (pt) 2020-04-30
US10272085B2 (en) 2019-04-30
KR20190015766A (ko) 2019-02-14
EP3330257A1 (en) 2018-06-06
EA201391495A1 (ru) 2014-06-30
AU2018236703B2 (en) 2020-09-17
LT3590928T (lt) 2021-08-25
UA113956C2 (xx) 2017-04-10
US20140045849A1 (en) 2014-02-13
EP2694484B1 (en) 2018-07-18
JP2014512360A (ja) 2014-05-22
WO2012136834A1 (en) 2012-10-11
AU2016256732B2 (en) 2018-06-28
PH12013502033B1 (en) 2014-01-06
KR101946499B1 (ko) 2019-02-11
CA2832685C (en) 2020-09-01
JP6046694B2 (ja) 2016-12-21
SI3590928T1 (sl) 2021-10-29
KR102024766B1 (ko) 2019-09-25
LT3330257T (lt) 2020-07-10
DK2694484T3 (en) 2018-11-05
LT2694484T (lt) 2018-10-10
ME03782B (me) 2021-04-20
PL2694484T3 (pl) 2019-02-28
MY170941A (en) 2019-09-19
ES2691745T3 (es) 2018-11-28
CN103608335A (zh) 2014-02-26
CA2832685A1 (en) 2012-10-11
MX349588B (es) 2017-08-03
EP3590928B1 (en) 2021-06-09
BR112013025987A2 (pt) 2016-12-20
US9422250B2 (en) 2016-08-23
US10420767B2 (en) 2019-09-24
AU2016256732A1 (en) 2016-11-24
ZA201307472B (en) 2014-06-25
CY1124469T1 (el) 2022-07-22
CY1121363T1 (el) 2020-05-29
US20180207155A1 (en) 2018-07-26
US20210023082A1 (en) 2021-01-28
US11541050B2 (en) 2023-01-03
KR20190108659A (ko) 2019-09-24
TR201815062T4 (tr) 2018-11-21
BR122019023564B1 (pt) 2021-06-22
RS57758B1 (sr) 2018-12-31
US10780089B2 (en) 2020-09-22
HK1256490A1 (zh) 2019-09-27
HRP20211224T1 (hr) 2021-11-12
EP3330257B1 (en) 2020-03-11
RS62254B1 (sr) 2021-09-30
SG194131A1 (en) 2013-11-29
AU2018236703A1 (en) 2018-10-18
DK3590928T3 (da) 2021-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027792B1 (ru) Производные пиримидина для лечения вирусных инфекций
JP6893501B2 (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
US20230357233A1 (en) Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
EP3018132B1 (en) Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors
EA028254B1 (ru) Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний
KR20200115448A (ko) Nlrp3 인플라마좀의 선택적 억제제
EA035327B1 (ru) Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
EP3929185A1 (en) Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
WO2020198323A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3851436B1 (en) Novel heteroaromatic amide derivative and medicine containing same
BR112020026434A2 (pt) derivados de amino-pirimidonila, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os
EP3686197A1 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
RU2812959C2 (ru) Новое производное гетероароматического амида и содержащий его лекарственный препарат
WO2023184327A1 (en) Kinase inhibitors, preparation methods and uses thereof