CN103608335A - 用于治疗病毒感染的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

用于治疗病毒感染的嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗像HBV或HCV的病毒感染中的用途。
本发明涉及嘧啶衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎症疾病中的用途，由此涉及toll样受体(TLRs)的调节或激动作用。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12、和TLR13，它们均不呈现于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方纯(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。Hoffmann，J.A(霍夫曼，J.A)Nature(《自然》)426，p33-38，2003；Akira，S.(阿基拉，S)、Takeda，K.(竹田，K)和Kaisho，T.(贝少，T)Annual Rev.Immunology(《免疫学年鉴》)，21，p335-376，2003；Ulevitch，R.J.(尤勒维奇，R.J.)Nature Reviews：Immunology(《自然综述：免疫学》)4，p512-520，2004。
指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如WO2006／117670中的嘌呤衍生物、WO98／01448和WO99／28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO2009／067081中的嘧啶。
然而，存在一种强烈的对于新颖Toll样受体调节物的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全性。
在某些病毒感染的治疗中，可以给予干扰素(IFNα)的定期注射，例如在丙型肝炎病毒(HCV)的情况中，(Fried(弗里德)等人，Peginterferon-alfaplus ribavirin for c hr.onic hepatitis C virus infection(用于慢性丙型肝炎病毒感染的聚乙二醇干扰素-α加病毒唑)，N Engl J Med(，《新英格兰医学杂志》)2002；347：975-82)。可口服的小分子IFN诱导物提供了降低的免疫原性以及给予便利性的潜在优势。因此，新颖的IFN诱导物是用于治疗病毒感染的潜在有效的新药物类别。有关具有抗病毒效果的小分子IFN诱导物的文献的一个实例，参见De Clercq，E.(德克拉克，E)；Descamps，J.(迪斯卡帕斯，J)De Somer，P.(德索梅尔，P)Science(《科学》)1978，200，563-565。
在某些类型的癌症的治疗中还给出了与其他药物组合的IFNα(Eur.J.Cancer(《欧洲癌症杂志》)46，284957，以及Cancer Res.(《癌症研究》)1992，52，1056)。由于TLR7／8激动剂诱导显著的Thl应答的能力，它们也是感兴趣的疫苗佐剂(Hum.VacciRes(《人类疫苗》)2010，6，1-14；Hum.Vaccines(《人类疫苗》)2009，5，381-394)。
根据本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物
Figure BDA0000392294760000031
或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物，其中
R1是氢、甲基、C1-2烷基、环丙基、甲氧基、卤素、羟基、三氟甲基、或二氟甲基，
R2是C1-8烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环、芳香族二环杂环、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，它们各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-(C1-6)烷氨基、C1-6烷氨基、C16烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、腈，以及
R3是C4-8烷基、C4-8烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；它们各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基、腈。
在一个第一实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中R3是丁基或戊基，并且其中R2和R1是如以上所指定的。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物，其中R3是被羟基取代的C4-8烷基，并且其中R2和R1是如以上所指定的。
另一个实施例涉及具有化学式(I)的化合物，其中当R3是被羟基取代的C4-8烷基时R3是以下之一
此外，本发明还提供了具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢或-CH3，并且其中R2和R3是如以上所指定的。
在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中R2是被C1-3烷基、羟基、烷氧基、腈、杂环或酯取代的芳烷基或杂芳烷基，并且其中R1和R3是如以上所指定的。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物，其中R2是被芳基、杂环、或杂芳基取代的Ci-3烷基，该杂芳基进一步被C1-3烷基、烷氧基、羧酸酯或羧酸酰胺取代，并且其中R1和R3是如以上所指定的。
此外，本发明涉及具有化学式(I)的化合物，其中R2是可以进一步被C1-3烷基、羟基、烷氧基、腈、杂环或酯取代的以下实例之一。
Figure BDA0000392294760000042
根据本发明的优选的化合物是：
Figure BDA0000392294760000043
具有化学式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物具有作为药物的活性，特别是作为Toll样受体(尤其是TLR7和／或TLR8)调节物的活性。
在一个另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
此外，根据本发明的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
本发明的另一个方面是：具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗涉及TLR7和／或TLR8的调节的失调或疾病。
术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烯基”是指如以上定义的烷基，该烷基由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成。
术语“炔基”是指如以上定义的烷基，该烷基由至少两个碳原予以及至少一个碳-碳三键组成。
术语“环烷基”是指包含指定数目碳原子的碳环。
术语“杂芳基”是指如针对包括至少1个选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子的术语“芳基”所定义的芳族环结构。
术语“芳基”是指可任选地包括一个或两个选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子的芳族环结构。所述芳族环结构可以具有4、5、6或7个环原子。特别地，所述芳族环结构可以具有5或6个环原子。
术语“二环杂环”是指一种芳族环结构，如针对由两个稠合芳族环构成的术语“芳基”所定义的。每个环可任选地包括选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子。
术语“芳烷基”是指如针对可任选地被一种烷基基团取代的术语“芳基”所定义的一种芳族环结构。
术语“杂芳烷基”是指如针对可任选地被一种烷基基团取代的术语“杂芳基”所定义的芳族环结构。
术语“烷氧基”是指单键连接至氧的烷基(碳和氢链)基团，像例如甲氧基基团或乙氧基基团。
杂环是指以下这样的分子，它们是饱和的或部分饱和的，并且包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其他环醚。包含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷，等等。其他的杂环包括例如硫代吗啉、间二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)以及环砜。
杂芳基基团是本质上为芳族的杂环基团。它们是包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的单环、二环或多环。杂芳基基团可以是例如咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡啶酮基、吡啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。在此使用术语“溶剂化物”以描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。在此使用术语“赋形剂”以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于例如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给予目的的不同药物形式。可以引用所有的通常用于全身给药的组合物作为适当的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的、有效量的、可任选地处于加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体组合为紧密混合物，该载体可以取决于所希望的用于给予的制品形式而采取不同形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药用介质，例如，像在口服液体制品(例如悬浮剂、糖浆、酏剂、乳剂以及溶液)的情况中的水、乙二醇、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。片剂和胶囊因为它们易于给予而代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况中显然采用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制品。在适用于经皮给药的组合物中，载体可任选地包括渗透增强剂和／或适合的润湿剂，可任选地与占较小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不对皮肤引入显著的有毒作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和／或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏剂。还可以借助于在经由吸入或吹入方式给药的领域中采用的方法和配制品经由此方式来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮剂或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
尤其有利的是配制处于单位剂型的前述的药物组合物，以便于给予和剂量的一致性。如在此使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上的离散单位，每个单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮剂以及类似剂型，及其分离的多个。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。大体上，应考虑到日有效量将是从0.01mg／kg至50mg／kg体重，更优选从0.1mg／kg至10mg／kg体重。可以适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。可以所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个单位剂型包含1mg至1000mg、并且特别是5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、以及总体身体健康状况，连同个体可能正在服用的其他药物。此外，显然的是有效量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和／或取决于对本发明的这些化合物开处方的医师的评估。因此以上所提及的有效量的范围仅仅是指导而不是旨在将本发明的范围或用途限制至任何程度。
化合物的制备
根据方案1制备具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢原子。
Figure BDA0000392294760000091
方案1
在方案1中的A型化合物是通过以下二者之一制备
(i)使一种杂环醇与一种卤化酯和一种合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠)发生反应。实例显示在方案2a中。
(ii)使用一种适当的碱(例如氢化纳)使一种醇或羟基酯(例如2-羟基乙酸乙酯)与一种卤代烷发生反应。实例显示在方案2b中。
方案2b
如在以下方案3中的来制备具有化学式(I)的化合物，其中R1是烷基、环烷基、三氟甲基、或烷氧基并且其中R2是芳基或杂芳基。可以使用例如亚硫酰二氯对β-酮酯(E)进行氯化，以提供2-氯-β-酮酯中间体(F)。使苯酚或杂芳醇(R20H)与等摩尔比的水性氢氧化钠进行化合。然后将这些溶剂在减压下去除以提供R2的苯酚盐或杂芳醇盐。根据文献程序，这种盐与2-氯-β-酮酯中间体(F)化合以提供中间体G。然后在具有碱或不具有碱的情况下使中间体G与碳酸胍在一种适当的溶剂中(例如乙醇)进行化合。然后使中间体H与三氯氧磷发生反应以形成氯嘧啶中间体(J)。然后在升高的温度下，在过量胺以及可任选地过量有机碱(例如三乙胺)的存在下，加热(J)，则形成了这些产物。这是一个使用本领域普通技术人员已知的方法的通用方案，参见例如Organic Syntheses(《有机合成》》)33卷，43页(1953)。
Figure BDA0000392294760000101
方案3
Figure BDA0000392294760000111
方案4
具有化学式(I)的化合物(其中R1是烷基、环烷基、三氟甲基、或烷氧基并且其中R2是芳族的或脂肪族的)可以根据方案4制备。这个反应方案起始于克莱森交叉反应(crossed-Claisen reaction)，在该克莱森交叉反应中一种酰氯与酯中间体A(在方案1中显示)发生反应以形成如在方案3中的中间体(G)。从中间体G，该反应方案遵循与方案3同样的途径直到这些产物。这是一个使用本领域普通技术人员已知的方法的通用方案，参见例如TheJournal of American Chemical Society(《美国化学学会杂志》)127卷，2854页(2005)。
实验部分。
中间体A-1的合成。
Figure BDA0000392294760000112
在0℃，向乙醇酸乙酯[623-50-7](250.00g，2.40mol)、NaH(105.65g，2.64mo1)、碘化四丁铵(TBAI)(88.70g，240.14mmol)于无水THF(2L)中的混合物逐滴添加苄基溴(451.80g，2.64mol)。将产生的混合物在25C搅拌16小时。将该反应混合物用饱和水性氯化铵(1L)进行淬灭，并且将水层用乙酸乙酯(3×1L)进行萃取。将合并的有机层用盐水(1L)进行洗涤，用硫酸镁进行干燥，将固体经由过滤而去除，并且将滤液的溶剂在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=6：1)进行纯化，以获得中间体A-1(200mg)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δppm7.37-7.27(m，5H)；4.62(s，2H)，4.24-4.19(q，J=6.8Hz，2H)；4.07(s，2H)；1.29-1.25(t，J=6.8Hz，3H)。
用于中间体B-1的制备的程序。
向NaH(45.30g，1.13mol)于无水THF(1.2L)中的搅拌的悬浮液里添加甲酸乙酯(114.42g，1.54mol)。将该悬浮液在冰浴中冷却，并且然后经由加料漏斗逐滴添加在无水THF(300mL)中的化合物A-1(200g，1.03mol)。将白色混合物在0℃至室温搅拌5小时。在这段时间内，该反应放热并变成黄色。在一个单独的烧瓶中，将碳酸胍[593-85-1](111.31g，0.618mol)用乙醇钠溶液(该乙醇钠溶液是在室温下通过将Na(28.41g，1.24mol)小心添加至无水乙醇(750mL)而新鲜制备的)进行处理，。然后将搅拌1小时后获得的灰白色浆料添加至以上制备的黄色溶液中。将产生的淡黄色反应混合物加热至回流持续15小时。将溶剂去除，并且然后将粗制残余物溶解在水中(1.5L)。将该混合物用乙酸调整至pH=5。将固体进行收集，用水和乙醇进行彻底地洗涤，以给出中间体B-1(160g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.90(s，2H)，6.33(br.s.，2H)，7.25(s，1H)，7.29-7.42(m，5H)，11.21(br.s.，1H)
用于中间体C-1的制备的程序。
反应方案：
Figure BDA0000392294760000131
在N2下，伴随着搅拌下，将中间体B-1(160g，0.74mol)于POCl3(900mL)中的悬浮液加热至100℃持续5小时。将该反应混合物冷却至室温。在减压下，将过量的POCl3去除，将油残余物倾倒至冷的饱和水性NaHCO3(2L)中，将其搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯(3×1.5L)进行萃取。将合并的有机层进行分离，并且用盐水(1L)进行洗涤，用硫酸钠进行干燥，将固体经由过滤而去除，并且将滤液的溶剂进行浓缩以提供呈黄色固体状的中间体C-1(70g)。将该产物不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
用于化合物1的制备程序。
Figure BDA0000392294760000132
向C-1(70.00g，297.03mmol)于乙醇(1.4L)中的悬浮液添加正丁胺(217.24g，2.97mol)和三乙胺(60.11g，594.05mmol)。将该反应混合物加热至回流持续16小时。将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂在减压下去除。将该残余物通过硅胶快速层析使用石油醚至乙酸乙酯的梯度进行纯化，以获得呈淡黄色固体状的1(26g)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.43(m，2H)，1.52-1.61(m，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，5.01(s，2H)，7.28(s，1H)，7.31-7.46(m，5H)
Figure BDA0000392294760000141
中间体D-1的制备。
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放置在乙酸酐(40mL)中的1(1g，3.67mmol)。允许将黄色溶液在回流下搅拌15小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将最好的级分进行收集并将溶剂在减压下去除以提供白色固体，D-1。
LC-MS：对于C19H24N4O3的分析计算值：356.19；发现值357[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)，2.31(s，6H)，344(m，J＝6.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，5.41-5.52(m，1H)，7.43(m，J＝1.5Hz，5H)，7.79(s，1H)
中间体D-2的制备。
Figure BDA0000392294760000142
方法A。向配备有磁力搅拌棒的250mL锥形瓶中放置中间体D-1(1g)和乙醇(100mL)。将该烧瓶用氮气进行喷雾，随后添加10％钯碳(100mg)。将该烧瓶密封，并且将气体去除并用氢气进行替代。允许将反应在室温下搅拌15小时。将该非均质混合物通过填充的硅藻土进行过滤，并且将滤液的溶剂在减压下去除，以提供定量产率的D-2。
方法B。使在甲醇中的0.1M的起始材料的溶液在0.5mL／min和30bar氢气压力下运行通过配备有10％Pd／C筒柱的H-立方体(H-cube)。LC-MS显示完全转化。将溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池；将溶剂在减压下去除以提供白色固体，D-2。
LC-MS：对于C12H18N4O3的分析计算值：266.14；发现值267[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(dd，Ｊ＝１4.9，7.4Hz，2H)，1.49(t，J=7.2Hz，2H)，2.15(s，6H)，3.20-3.37(m，2H)，7.02-7.12(m，1H)，7.58(s，1H)，10.27(br.s，1H)
中间体D-3的制备。
Figure BDA0000392294760000151
向100mL圆底烧瓶中放置1(1g，3.67mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.5g)以及乙腈(50mL)。将黄色溶液在回流下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将残余物经由硅胶层析使用预先填充好的80g硅胶柱以及庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化，在254nm自动收集。将最好的级分进行聚池以提供一种黄色油，D-3。
LC-MS：对于C25H36N4O5的分析计算值：472.269；发现值473[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33-1.42(m，2H)，1.46(s，18H)，1.50-1.65(m，2H)，3.35-3.51(m，2H)，5.09(s，2H)，5.31-5.38(m，1H)，7.36-7.48(m，5H)，7.75(s，1H)
中间体D-4的制备。
Figure BDA0000392294760000161
中间体D-4是根据制备中间体D-2的程序采用方法A或B来制备。
LC-MS：对于C18H30N405的分析计算值：382.222；发现值383[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39(s，18H)，1.40-1.45(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，5.66(s，1H)，7.43(s，1H)
化合物2的制备。
Figure BDA0000392294760000162
向30mL的小瓶里放置中间体D-4(200mg，0.52mmol)、DMF(5mL)、1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯(130mg，0.57mmol)、以及碳酸铯(508mg，1.56mmol)。允许将反应在室温下搅拌15小时。将固体经由过滤去除。将滤液的溶剂在减压下去除，并且将粗产物重建于甲醇中并且向其添加HCl(6M于异丙醇中)，并且允许将反应在室温下搅拌15小时。将溶剂在减压下去除，并且将粗产物经由反相分离进行纯化以提供呈游离碱的2。
中间体G-1的制备。
Figure BDA0000392294760000171
在-45℃在N2下，向A-1(60g，309mmol，1当量)和1-甲基咪唑(30.4g，370mmol，1.2当量)于CH2Cl2(1L)中的搅拌的溶液中添加乙酰氯(24.3g，309mmol，1当量)。搅拌20min后，在-45℃在N2下，将TiCl4(210g，1.08mol，3.5当量)和三丁胺(230g，1.24mol，4当量)添加至该混合物，并且在-45℃在N2下继续搅拌50分钟。完成后，添加水和乙酸乙酯。将有机层进行分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水进行洗涤，并且用硫酸钠进行干燥。将固体通过过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化，以提供一种淡黄色的油，G-1。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.30(t，J=7.2Hz，3H)，2.28(s，3H)，4.27(q，J=7.2Hz，2H)，4.41(s，1H)，4.58(d，J=11.8Hz，1H)，4.75(d，J=11.8Hz，1H)，7.32-7.43(m，5H)
中间体H-1的制备。
Figure BDA0000392294760000172
向20mL的微波小瓶中放置中间体G-1(500mg，2.12mmol)、乙醇(5mL)、以及碳酸胍(200mg，2.22mmol)。将该小瓶密封，并且允许其在120℃伴随着搅拌进行反应4小时。将溶剂在减压下去除。添加水(25mL)。将混合物通过小心添加乙酸而调至pH=5。将沉淀物经由过滤进行分离以提供白色固体，H-1。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.88(s，3H)，4.85(s，2H)，6.38(br.s.，2H)，7.24-7.49(m，5H)，11.16(s，1H)
中间体G-2的制备。
Figure BDA0000392294760000181
步骤1。在旋转蒸发器上在一个1L的圆底烧瓶中，通过蒸发等摩尔量的苯酚和氢氧化钠来制备苯酚钠。甲苯用于水的共沸去除。
步骤2。将步骤1中制备的苯酚钠(116g，1mol)和甲苯(1L)放置在2L的三颈烧瓶中，该三颈烧瓶装有机械搅拌器、加料漏斗以及具有干燥管的回流冷凝器。将悬浮液加热至回流，然后伴随着搅拌通过加料漏斗添加α-氯乙酰乙酸乙酯(165g，1mol)，其中该反应继续在回流下加热4小时。将浅棕色悬浮液冷却至室温，用水(2×500mL)进行萃取，并且进行干燥(无水硫酸镁)。将固体经由过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除。将粗产物不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
中间体H-2的制备。
Figure BDA0000392294760000182
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中添加中间体G-2(1g，4.5mmol)、乙醇(50mL)以及碳酸胍[593-85-1](203mg，2.25mmol)。使反应混合物进行回流15小时。将溶剂在减压下去除。添加水(25mL)。将混合物通过小心添加乙酸而调至pH=5。将沉淀物经由过滤进行分离以提供白色固体，H-2。将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
中间体J-1的制备。
Figure BDA0000392294760000191
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中添加中间体H-2(500mg，2.3mmol)和POCl3(20mL)。伴随着搅拌将悬浮液加热至回流持续6小时。将溶剂在减压下去除以提供一种粗制棕色油，J-1。不进行进一步纯化。按照这样将化合物用于随后的步骤中。
3的制备。
Figure BDA0000392294760000192
向配备有磁力搅拌棒的50mL密封管中放置中间体J-1(150mg，0.64mmol)、正丁胺(70mg，0.96mmol)、碱性氧化铝(100mg)以及二噁烷(10mL)。将该管密封，放置在120℃的油浴中，并且伴随着搅拌将该反应加热15小时。将该容器冷却至室温并且将盖子小心移除。将内容物倾倒入圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中将溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶柱层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中5％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池并且将溶剂在减压下去除以提供3。
LC-MS：对于C15H20N40的分析计算值：272.16；发现值273[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.80(t，J=7.3Hz，3H)，1.20(dq，J=15.0，7.3Hz，2H)，1.33-1.47(m，2H)，1.98(s，3H)，3.20-3.34(m，2H)，4.74(br.s.，2H)，4.79(br.s.，1H)，6.78-6.84(m，2H)，6.91-7.01(m，1H)，7.18-7.28(m，2H)
4的制备
Figure BDA0000392294760000201
步骤1。
向20mL的微波小瓶里添加可商购的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(300mg，1.68mmol)、乙醇(5mL)以及正丁胺(0.166mL，1.68mmol)。将该小瓶密封然后在120℃在微波中加热10分钟。LC-MS显示完全转化。将溶剂在减压下去除。按照这样将粗产物用于步骤2中。
步骤2。
将来自步骤1的化合物放置在具有氨水(10mL)的20mL压力容器中，并且向其添加碳酸氢铵(200mg，2.6mmol)和CuO(24mg，0.17mmol，0.1当量)。将该容器密封并且伴随着搅拌将混合物加热至120℃持续24小时。将反应混合物用5mL的二氯甲烷：甲醇(9：1)萃取3次并且将挥发物在减压下去除。将化合物过滤通过硅石使用二氯甲烷：甲醇(9：1)洗脱，并且将挥发物在减压下去除。将残余物通过反相层析进行纯化。
LC-MS：对于C9H16N4O的分析计算值：196.13；发现值197[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35-1.48(m，2H)，1.56-1.68(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.80(s，3H)，5.86(s，1H)，5.97(s，2H)，7.07-7.14(m，l H)
5的制备。
Figure BDA0000392294760000211
步骤1。
向16×100的试管中放置中间体D-2(180mg，0.66mmol)、DMF(5mL)、丙基碘(111mg，0.656mmol)以及碳酸铯(320mg，0.98mmol)。允许将反应在室温下搅拌15小时。将固体通过过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池，将溶剂在减压下去除以提供白色固体。
步骤2。
向10mL的微波小瓶中放置以上白色固体(100mg)、氢氧化铵(1mL)以及乙醇(1mL)。将小瓶密封并且伴随着搅拌将其加热至175℃持续10分钟。LC-MS显示完全转化为产物。将溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池，将溶剂在减压下去除以提供无色的油。一个当量的HCl(使用在异丙醇中的5N至6N的HCl)的添加提供了白色固体，5。
LC-MS：对于C11H20N4O的分析计算值：224.16；发现值225[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90(t，J=7.3Hz，3H)，0.98(t，J=7.4Hz，3H)，1.20-1.35(m，2H)，1.54(t，J=7.2Hz，2H)，1.69-1.75(m，2H)，3.40(d，J=7.0Hz，2H)，3.87(t，J=6.5Hz，2H)，7.39(d，J=5.5Hz，1H)，7.46(br.s.，2H)，8.28-8.37(m，1H)
用于AA-9的制备的合成方案
Figure BDA0000392294760000221
中间体AA-3的合成
Figure BDA0000392294760000222
向戊醛(43g，500mmo1)于THF(1L)中的溶液添加AA-2(200g，532mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂进行蒸发，并且将残余物稀释在石油醚中并且进行过滤。将滤液的溶剂在减压下去除，并且将残余物通过硅胶层析使用石油醚至在石油醚中3％的乙酸乙酯的梯度进行纯化，以给出呈无色油状物的AA-3(90g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm6.81-6.77(m，1H)，5.68-5.64(td，J=1.2Hz，15.6Hz，1H)，2.11-2.09(m，2H)，1.406(s，9H)，1.38-1.26(m，4H)，0.85-0.81(t，J=7.2Hz，3H)。
化合物AA-5的合成
Figure BDA0000392294760000231
在-78℃，将正丁基锂(290mL，725mmol，1.5当量)添加至在THF(800mL)中的AA-4(165g，781mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟然后添加在THF(400mL)中的AA-3(90g，488.4mmol)，并且将反应在-78℃搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液进行淬灭并且加温至室温。使产物在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机相用盐水进行洗涤，进行干燥并且进行蒸发。将残余物通过柱层析(用在石油醚中5％的乙酸乙酯洗脱)进行纯化，以提供无色油，AA-5(132g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.36-7.16(m，10H)，3.75-3.70(m，2H)，3.43-3.39(d，J=15.2Hz，1H)，3.33-3.15(m，1H)，1.86-1.80(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.32(s，9H)，1.26-1.17(m，7H)，0.83-0.79(t，J=7.2Hz，3H)。
AA-6的合成
Figure BDA0000392294760000232
将AA-5(130g，328mmol)溶解在THF(1.5L)中并且在0℃以数小份添加LAH(20g，526mmo1)。将产生的混合物在相同的温度下搅拌2小时，并且然后允许加温至室温。将混合物用饱和NH4Cl水溶液进行淬灭。将产物在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机相用盐水进行洗涤，进行干燥并且进行蒸发。将合并的有机层用硫酸钠进行干燥，将固体经由过滤去除并且进行浓缩以提供粗制AA-6(100g)，将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.33-7.14(m，10H)，3.91-3.86(m，IH)，3.80-3.77(d，J=13.6Hz，IH)，3.63-3.60(d，J=13.6Hz，1H)，3.43-3.42(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.70-2.63(m，2H)，1.65-1.28(m，10H)，0.89-0.81(m，3H)。
AA-9的合成
Figure BDA0000392294760000241
在50℃，将AA-6(38g，116.75mmol)和10％Pd／C于甲醇(200mL)中的溶液在50PSI氢气下氢化24小时。将反应混合物进行过滤，并且将溶剂进行蒸发以给出粗产物AA-7(17g)。
将粗产物溶解于二氯甲烷(200mL)中，并且在0℃添加三乙胺(26.17g，259.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(84.7g，194.4mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌16小时。使混合物在二氯甲烷与水之间进行分配。将有机相用盐水进行洗涤，进行干燥并且进行蒸发。将该残余物通过硅胶层析(用在石油醚中20％的乙酸乙酯洗脱)进行纯化，以给出呈无色油状物的AA-8(13g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm4.08-4.03(br，1H)，3.68(m，1H)，3.58-3.55(m，2H)，3.20-2.90(br，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.42-1.17(m，15H)，0.85-0.82(t，J=6.8Hz，3H)。
将AA-8(42g，0.182mol)溶解在二噁烷(200mL)中，并且在0℃添加二噁烷／HCl(4M，200mL)。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂进行蒸发以提供粗产物。将二氯甲烷／石油醚混合物(50mL，1：1，v／v)添加至该粗产物，并将上清液轻轻倒出。将此程序重复两次以获得油，AA-9(26.6g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.04(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，3.16-3.15(m，1H)，1.71-1.67(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.33-1.26(m，4H)，0.90-0.87(t，J=6.8Hz，3H)。
AA-10的制备
根据AA-9的制备来制备AA-10，使用丁醛代替戊醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.07(s，3H)，4.85(br，1H)，3.57-3.45(m，2H)，3.14-3.12(m，1H)，1.70-1.64(m，2H)，1.56-1.49(m，2H)，1.38-1.30(m，2H)，0.90-0.80(t，J=6.8Hz，3H)。
74的制备
步骤1。将3,4-二甲氧基肉桂酸(5g，24mmol)溶解在THF(100mL)中。在N2气氛下将拉内镍添加至此溶液。将反应混合物暴露于氢气氛并且在室温下搅拌15小时。将反应混合物用填充有硅藻土的筒柱进行过滤并且将滤液的溶剂在减压下去除。按照这样将残余物用于下一步骤中。
LC-MS：对于C11H14O4的分析计算值：210.09；发现值209[M+H]+
Figure BDA0000392294760000262
步骤2。将3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸溶解在THF(100mL)中。添加硼烷-二甲基硫醚复合物(2M于二乙醚中，20mL，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。缓慢添加甲醇以淬灭反应混合物，然后添加硅石并且将挥发物在减压下去除。将残余物在硅石上使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化，产生呈油状物的产物。按照这样将此用于下一步骤中。
LC-MS：对于C11H16O3的分析计算值：196.11；发现值195[M+H]+
Figure BDA0000392294760000263
步骤3。将3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-醇(3.8g，19.5mmol)和三乙胺(3.8mL，27.3mmol)溶解在乙腈(15mL)中，并且然后添加甲磺酰氯(1.5mL，19.5mmol)。将反应混合物在室温下振荡过夜。将挥发物在减压下去除，并且将残余物经由硅胶层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化，从而产生呈清晰油状物的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.91-2.01(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，3.17(s，3H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，6.71-6.76(m，1H)，6.81-6.89(m，2H)
Figure BDA0000392294760000271
步骤4。将D-4(400mg，1mmol)、碳酸铯(511mg，1.6mmol)和3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯(430mg，1.6mmol)于丙酮(50mL)中的溶液加热至50C持续15小时。将反应混合物放置在离心机中，并且将上清液轻轻倒出然后蒸发至干燥。将残余物经由硅胶柱层析使用从庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将包含该产物的部分进行聚池，并且将溶剂在减压下去除以提供D-5。
LC-MS：对于C29H44N4O7的分析计算值：560.32；发现值561[M+H]+
Figure BDA0000392294760000272
步骤5。将boc-保护的化合物溶解在二氯甲烷(5mL)中并且添加在异丙醇(3mL)中6M的HCl。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将挥发物在减压下去除。添加醚(5mL)并且形成了沉淀，通过过滤将74分离然后在真空烘箱中干燥15小时。
75的制备
Figure BDA0000392294760000281
步骤1。根据针对中间体B-1的制备描述的方法来制备中间体B-2。
步骤2。向B-2(1g，3.62mmol)和DBU(5.4mL，36mmol)于乙腈(20mL)中的溶液添加BOP(2.08g，4.71mmol)，并且反应混合物变成透明的并且在室温下将其搅拌15分钟。添加AA-9(910mg，5.43mmol)，并且将反应混合物在50C搅拌2天。将挥发物在减压下去除，并且将该残余物在硅石上使用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池，并且将溶剂在减压下去除。将粗产物重建于二氯甲烷(2mL)中，然后添加在二乙醚中的HCl以形成HCl盐。将沉淀物通过过滤进行分离，并且在真空烘箱中进行干燥以提供化合物75。
76的制备
Figure BDA0000392294760000282
步骤1。将C-1(2g，8.49mmol)、L-正缬氨醇(1.75g，17mmol)以及二异丙基乙胺(5.85mL，34mmol)溶解于在500mL的特氟纶涂覆的压力容器中的乙腈(200mL)中，并且加热至130℃持续15小时。允许混合物冷却至室温，将挥发物在减压下去除，并且将粗产物经由硅胶柱层析使用从二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池，并且将溶剂在减压下去除以提供中间体D-6。
LC-MS：对于C16H22N4O2的分析计算值：302.17；发现值303[M+H]+
Figure BDA0000392294760000291
步骤2。在一个250mL的圆底烧瓶中在乙酸酐(100mL)中，将D-6(2g，6.61mmol)加热至回流持续4J、时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物经由硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化，从而产生一种黄色的油，D-7。
LC-MS：对于C22H28N4O5的分析计算值：428.21；发现值429[M+H]+
Figure BDA0000392294760000292
步骤3。根据制备中间体D-2的方法来制备D-8。
LC-MS：对于C15H20N4O5的分析计算值：338.16；发现值339[M+H]+
Figure BDA0000392294760000301
步骤4。根据在实例75中描述的方法从中间体D-4来制备中间体D-9。
LC-MS：对于C15H20N4O5的分析计算值()：338.16；发现值339[M+H]+
Figure BDA0000392294760000302
步骤5。根据在化合物5的步骤2中描述的方法将D-9进行脱保护以提供76。
化合物77的制备
Figure BDA0000392294760000303
步骤1。根据制备实例5的方法从D-4制备D-10，经由硅胶柱使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。
LC-MS：对于C27H38N4O7的分析计算值：530.27；发现值531[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.93(t，J=7.3Hz，3H)，1.37(dd，J=14.9，7.4Hz，2H)，1.53-1.62(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.92-3.95(m，3H)，5.13(s，2H)，5.33(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.73(s，1H)，8.05(dt，J=7.7，1.4Hz，1H)，8.09(d，J=1.5Hz，1H)
步骤2。将D-10(2.14g，3.91mmol)溶解在无水THF(250mL)中。逐滴添加氢化铝锂(在THF中1M，5.87mL，5.87mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物逐滴添加NH4Cl(饱和水性)，并且通过过滤将沉淀的盐去除并且用THF进行洗涤。将滤液蒸发至干燥并且按照这样将粗制D-11用于下一步骤中。
LC-MS：对于C21H30N4O4的分析计算值：402.23；发现值403[M+H]+
Figure BDA0000392294760000312
步骤3。将D-11(1.57g，3.91mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且向其添加HCl(在异丙醇中6M，50mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物在减压下去除，并且将粗产物经由硅胶柱使用二氯甲烷至在
甲醇中10％的二氯甲烷的梯度进行纯化，从而产生在静置时凝固的呈一种油状物的77。
78的制备
Figure BDA0000392294760000321
步骤1。将D-4(0.5g，1.31mmol)、3-哒嗪基甲醇(158mg，1.44mmol)以及三苯基膦(377mg，1.44mmol)于无水THF(4mL)中的溶液冷却至0℃，并且在0℃逐滴添加DIAD(0.28mL，1.44mmol)的溶液。添加后，将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将溶剂用水(10mL)进行淬灭，搅拌10分钟并且将挥发物在减压下去除。将水层用二氯甲烷进行萃取，将有机层合并，并且将溶剂在减压下去除。将粗产物经由硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将最好的级分进行合并，将溶剂在减压下去除以提供D-12。
LC-MS：对于C23H34N6O5的分析计算值：474.26；发现值475[M+H]+
Figure BDA0000392294760000322
步骤2。将D-11(620mg，1.31mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且向其添加HCl(在异丙醇中6M，10mL)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过反相层析进行纯化以提供78。
79的制备
Figure BDA0000392294760000331
步骤1。在500mL烧瓶中将B-1(30g，138mmol)和硫酸(3mL)于乙酸酐(300mL)中的混合物加热至90℃持续3小时。将反应冷却至室温，并且将沉淀物通过过滤进行分离，用二异丙醚进行洗涤，并且在真空中在50℃进行干燥以获得一种白色固体，B-5。
Figure BDA0000392294760000332
步骤2。在一个400mL的multimax反应器中，将B-5(21.8g，84mmol)于乙腈(244mL)中的混合物在30℃在温和氮气流下进行搅拌。经5分钟的时间逐滴添加磷酰氯(18.14mL，195mmol)。添加后，将反应混合物加热至45℃，并且将混合物搅拌15分钟，然后经1.5小时的时间缓慢添加DIPEA(33mL，195mmol)。将该反应在45℃进行搅拌直至完成(通过LC-MS监测)。将乙酸钠(65g)于水(732mL)中的溶液在一个2L的烧瓶中加热至35℃，并且将反应混合物经5分钟的时间分部分添加到此溶液中。经由一个外部冷却浴将温度保持在35℃-40℃之间。允许混合物达到环境温度，并且继续搅拌1小时。将沉淀物通过过滤进行分离，用水洗涤并且在真空中在50℃干燥，以获得呈固体状的C-2。
LC-MS：对于C13H12ClN3O2的分析计算值：277.06；发现值278[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)，5.31(s，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.51(m，2H)，8.59(s，1H)，10.65(s，1H)
Figure BDA0000392294760000341
步骤3。将中间体C-2(5.9g，21.2mmol)、甲基(2S)-2-氨基己酸盐(5.79g，31.9mmol)以及三乙胺(14.8mL，106mmol)于乙腈(100mL)中的溶液加热至回流持续4天。将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且用盐水进行洗涤。将有机层进行干燥(硫酸镁)，然后将其经由硅胶柱使用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度直接进行纯化。将最好的级分进行聚池，并且将溶剂在减压下去除以提供D-13。
LC-MS：对于C20H26N4O4的分析计算值：386.20；发现值387[M+H]+
Figure BDA0000392294760000342
步骤2。将D-13(3.7g，9.57mmol)溶解在无水THF(100mL)中。逐滴添加氢化铝锂(在THF中1M，9.6mL，9.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物逐滴添加NH4C1(饱和水性)，并且经由过滤将沉淀的盐去除并且用THF进行洗涤。将滤液蒸发至干燥，并且将残余物经由硅胶柱层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度进行纯化。将最好的级分进行合并，并且将溶剂在减压下去除以提供D-14。
LC-MS：对于C19H26N4O3的分析计算值：358.20；发现值359[M+H]+
Figure BDA0000392294760000351
步骤3。根据针对中间体D-2描述的方法来制备D-15。不经纯化而用于下一步骤中。
LC-MS：对于C12H20N4O3的分析计算值：268.15；发现值269[M+H]+
步骤4。伴随着搅拌将D-15(210mg，0.78mmol)和碳酸铯(765mg，2.35mmol)于DMF(25mL)中的混合物加热至60℃，然后逐滴添加5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑(113mg，0.78mmol)于DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将固体通过过滤去除，并且将溶剂在减压下去除。按照这样将粗制D-16用于下一步骤中。
LC-MS：对于C18H28N6O3的分析计算值：376.22；发现值377[M+H]+
Figure BDA0000392294760000361
步骤5。向30mL的玻璃管中放置D-16(295mg，0.78mmol)和NaOCH3(在甲醇中30％，2mL)以及甲醇(20mL)，并且将该混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物经由反相液相层析(Sunfire Prep C18OBD10mm，30×150mm。流动相为在水中0.25％NH4OAc溶液，甲醇)进行纯化以提供呈游离碱的79。
80的制备
Figure BDA0000392294760000362
步骤1。根据用于D-16使用的方法经由D-15的烷化来制备中间体D-17。
LC-MS：对于C19H24N6O3的分析计算值：384.19；发现值385[M+H]+
步骤2。在30mL的玻璃瓶中，将D-17(301mg，0.78mmol)和NaOCH3(在甲醇中30％，2mL)溶解在甲醇(20mL)中，并且在60℃搅拌过夜。向反应混合物添加10mL的水，并且将其在60℃搅拌2小时。将反应混合物经由反相液相层析(Sunfire Prep C18OBD10mm，30×150mm。流动相为在水中0.25％NH4OAc溶液，甲醇)进行纯化，从而产生呈粉末状的80。
81的制备
Figure BDA0000392294760000372
将中间体C-2(2g，7.2mmol)、AA-9(3.02g，18mmol)以及三乙胺(5mL，36mmol)于乙腈(75mL)中的溶液加热至回流持续6小时。将反应混合物冷却并且将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且用盐水进行洗涤。将有机层加载到一个硅石筒柱上，并且应用二氯甲烷至在二氯甲烷中10％的甲醇的梯度。将包含该产物的部分蒸发至干燥，从而产生白色粉末，D-18。
LC-MS：对于C20H28N4O3的分析计算值：372.22；发现值373[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.77-0.92(m，3H)1.15-1.36(m，4H)1.42-1.72(m，4H)2.12(s，3H)3.35-3.42(m，2H)4.11-4.24(m，1H)4.35-4.52(m，1H)6.42(d，J＝8.80Hz，1H)7.42(s，1H)9.63(br.s.，1H)
Figure BDA0000392294760000381
根据针对中间体D-2采用的方法从D-18制备D-19。
LC-MS：对于C13H22N4O3的分析计算值：282.1；发现值283[M+H]+
Figure BDA0000392294760000382
根据制备D-17的方法从D-19来制备D-20。
LC-MS：对于C19H30N6O3的分析计算值：390.24；发现值391[M+H]+
Figure BDA0000392294760000383
根据制备化合物79的方法从D-20来制备81。
82的制备
Figure BDA0000392294760000391
步骤1。根据针对B-1苗述的方法来制备中间体B-3。
LC-MS：对于C13H15N302的分析计算值：245.12；发现值246[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.93(m，2H)，2.66(t，J=7.8Hz，2H)，3.76(t，J=6.4Hz，2H)，6.54(br.s.，2H)，7.11-7.21(m，3H)，7.22-7.29(m，3H)，11.46(br.s，1H)
Figure BDA0000392294760000392
步骤2。在一个250mL的圆底烧瓶中，将B-3(15g，61.15mmol)于POCl3(150mL)中的混合物加热至回流并且搅拌2小时。允许反应冷却，并且将溶剂在减压下去除。将残余部分用二异丙醚进行研磨。将形成的沉淀物通过过滤进行分离，用二异丙醚洗涤并且在真空下在50℃进行干燥以获得固体C-3，按照这样用于下一步骤中。
LC-MS：对于C13H14ClN3O的分析计算值：263.08；发现值264[M+H]+
Figure BDA0000392294760000393
步骤3。向20mL的管中放置C-3(0.45g，1.05mmol)、L-2-氨基己酸-甲酯HCl(0.48g，2.62mmol)、DIPEA(1.18mL，6.82mmol)、以及乙腈(5mL)。将该管密封并且在微波中在120℃加热1.5小时。允许该反应冷却，并且将溶剂在减压下去除。
将粗制混合物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10tm，250g，5cm)上进行纯化。流动相为在水中0.25％NH4OAc溶液、甲醇，将所希望的部分进行收集并且蒸发至干燥。将残余部分溶解在二氯甲烷／甲醇的混合物中，并且倾倒在酸改性的固相萃取筒柱上(SCX)。使用在甲醇中的7NNH3将产物释放。将收集的溶液在减压下浓缩以获得所希望的固体，82。
83的制备
步骤1。根据制备B-1的方法来制备中间体B-4。
LC-MS：对于C14H17N3O3的分析计算值：275.13；发现值276[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.63(dd，J=5.4，3.9Hz，2H)，3.95(dd，J=5.4，3.6Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.33(br.s.，2H)，7.22-7.29(m，2H)，7.30-7.36(m，4H)，10.71-11.58(m，1H)
Figure BDA0000392294760000402
步骤2。向250mL圆底烧瓶中放置B-4(10g，38.27mmol)和POCl3(75mL)。将混合物加热至回流并且搅拌5小时。允许反应混合物达到室温并且搅拌15小时。将溶剂在减压下去除。按照这样将粗制C-4用于下一步骤中。
LC-MS：对于C12H12ClN3O2的分析计算值：265.06；发现值266[M+H]+
Figure BDA0000392294760000411
步骤3。向50mL的管中放置在乙腈(40mL)中的C-4(10g，35.75mmol)、正丁胺(10.6mL，107.25mmol)和DIPEA(30.8mL，178.75mmol)。在微波辐射下将混合物加热至120℃持续3小时。将合并的反应混合物在减压下进行浓缩，并且将残余的油溶解在二氯甲烷中并且用1N HCl和水进行洗涤。将有机层进行干燥(硫酸镁)，将固体通过过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除以获得红棕色泡沫，83。
84的制备
步骤1。向500mL圆底烧瓶里放置83(13.5g，25.6mmol)、Boc-酸酐(27.94g，128mmol)以及乙腈(150mL)。将黄色溶液在回流下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将残余部分溶解在二氯甲烷中，并且用饱和NaHCO3水溶液和水进行洗涤。将有机层进行干燥(硫酸镁)，将固体经由过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除以获得一种油，D-20。
LC-MS：对于C22H32N4O4的分析计算值：416.24；发现值417[M+H]+
Figure BDA0000392294760000413
步骤2。在N2气流下，将在甲醇(350mL)中的10％Pd／C(4g)悬浮在1L的锥形瓶中，然后添加D-20(14.3g，34.33mmol)。在50℃在氮气氛下将混合物进行搅拌直至1当量的氢被吸收。将催化剂通过过滤(利用填充的硅藻土)去除。将滤液的溶剂在减压下去除以获得一种油，D-21。按照这样将残余物用于下一步骤中。
LC-MS：对于C15H26N404的分析计算值：326.20；发现值327[M+H]+
步骤3。在1L的圆底烧瓶中，将D-21(8.7g，26.66mmol以及三乙胺(7.41mL，53.31mmol)于乙腈(300mL)中的溶液在环境温度下进行搅拌，并且添加甲磺酰氯(3.1mL，40mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并且用饱和水性NaHCO3进行洗涤。将有机层合并，进行干燥(硫酸镁)，通过过滤将固体去除并且将滤液的溶剂蒸发至干燥，以获得呈一种油的D-22。
LC-MS：对于C16H28N4O6S的分析计算值：404.17；发现值405[M+H]+
Figure BDA0000392294760000422
步骤4。向30mL的玻璃管中放置4-羟基比啶(94mg，0.99mmol)和Cs2CO3(0.8g，2.47mmol)于乙腈(10mL)中的混合物。将该小瓶密封并且在环境温度下振荡1小时。将D-22(400mg，0.99mmol)作为在乙腈(10mL)中的溶液添加至反应混合物，并且在室温下再振荡18小时。添加碳酸铯(320mg，1mmol)，并且将混合物在室温下振荡1天。将溶剂在减压下去除，并且将粗产物用二氯甲烷／甲醇(95／5)的混合物进行处理并振荡1h，然后利用2g的填充硅石进行过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将D-23按照这样用于下一步骤中。
LC-MS：对于C20H29N5O4的分析计算值：403.22；发现值404[M+H]+
Figure BDA0000392294760000431
步骤5。使用用于将78脱保护的方法将D-23进行脱保护以提供84。
85的制备
Figure BDA0000392294760000432
步骤1。向配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中放置在乙腈(20mL)中的D-4(0.35g，5.23mmol)以及碳酸铯(0.89g，2.75mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加卤代烷(0.19g，1mmol)于乙腈(5mL)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌1天。完成该反应，并且将盐通过过滤去除。将滤液在减压下浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化以提供中间体D-24。
LC-MS：对于C24H37N7O7的分析计算值：535.28；发现值536[M+H]+
步骤2。在氮气层下，将在噻吩(0.25mL)和甲醇(20mL)中的5％Pt／C(100mg)悬浮在100mL的锥形瓶中，然后添加D-24(130mg，0.24mmol)。将反应混合物在50℃在氢气氛下进行搅拌。将催化剂通过过滤(利用填充的硅藻土)去除。将滤液的溶剂在减压下去除以获得呈一种油状物的D-25，按照这样将其用于下一步骤中。
LC-MS：对于C24H39N7O5的分析计算值：505.30；发现值506[M+H]+
步骤3。根据用于制备78的方法将中间体D-25进行脱保护以提供85。
86的制备
Figure BDA0000392294760000443
步骤1。向一个100mL的圆底烧瓶中放置在水(12.5mL)中的叠氮化钠(6.85g，103.76mmol)，然后放置新戊酸氯甲酯(10.6g，70.38mmo1)，并且在90℃剧烈搅拌16小时。允许将反应混合物冷却至室温，并且添加二氯甲烷(20mL)。将有机层分离，用无水硫酸钠进行干燥，将固体通过过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除以获得呈一种油状物的A-2。
LC-MS：对于C6H11N3O2的分析计算值：157.09；发现值158[M+H]+
Figure BDA0000392294760000451
步骤2。向25mL的管中放置D-26(100mg，0.238mmo1)、A-2(37.9mg，0.238mmol)、叔丁醇(2.5mL)和水(2.5mL)。将管进行密封并且将混合物在环境温度下进行搅拌。添加五水合硫酸铜(II)(3mg，0.012mmol)和L-抗坏血酸钠盐(15.5mg，0.079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后添加水(2.5mL)。将沉淀物通过过滤进行分离，用水进行洗涤，并且在真空中在60℃进行干燥以获得一种白色粉末，D-27。
LC-MS：对于C27H43N7O7的分析计算值：577.32；发现值578[M+H]+
Figure BDA0000392294760000452
步骤3。在一个100mL的圆底烧瓶中，将D-27(0.1g，0.17mmol)于HCl(在异丙醇中6M，5mL)和二氯甲烷(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应加热至65C并且再搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。
将粗产物通过反相液相层析(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)进行纯化。流动相(在水中0.25％NH4HCO3溶液，甲醇)，将所希望的部分进行收集、蒸发，溶解在甲醇中并且用在乙醚中的2M HCl进行处理。将固体通过过滤进行分离以提供呈HCl盐的86。
87的制备
Figure BDA0000392294760000461
步骤1。向100mL圆底烧瓶里放置C-2(500mg，1.8mmol)、AA-10(692mg，4.5mmol)和三乙胺(0.75mL，5.4nmol)于乙腈(30mL)中的溶液。伴随着搅拌，将混合物加热至80℃持续16小时。允许将反应冷却，并且将溶剂在减压下去除。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并且用盐水进行洗涤。将有机层进行干燥(硫酸镁)，将固体通过过滤去除，并且将滤液的溶剂去除以获得一种油，D-28。
LC-MS：对于C19H26N4O3的分析计算值：358.20；发现值359[M+H]+
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm0.85(t，J=7.32Hz，3H)1.19-1.37(m，2H)1.38-1.53(m，1H)1.53-1.75(m，3H)2.13(s，3H)3.38-3.48(m，2H)4.19-4.31(m，1H)5.16(s，2H)6.69(d，J=9.15Hz，1H)7.29-7.41(m，3H)7.45-7.53(m，2H)7.66(s，1H)9.77(s，1H)
Figure BDA0000392294760000471
步骤2。根据用于制备D-21的方法来制备D-29。添加THF以增加D-29的溶解度。
LC-MS:对于Cl2H2oN40，的分析计算值:268.15;发现值269[M+H]+
Figure BDA0000392294760000472
步骤3。在一个25OmL的圆底烧瓶中，将D-29(5g，18.6mmol)和碳酸铯(18.2g，55.gmmol)于DMF(8OmL)中的混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物加热至60℃，并且逐滴添加2-氯甲基3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(3.979，17.7mmol)于DMF(6OmL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。允许将反应冷却，并且将盐通过过滤去除。将反应混合物在减压下浓缩，并且将D-30按照这样用于下一步骤中。
LC-MS:对于C20H29N5O5的分析计算值:419.22;发现值420[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm0.83(t,J=7.4Hz,3H),1.18-1.32(m,2H)，1.41-1.71(m，4H)，2.14(s，3H)，3.34-3.40(m，2H)，3.78(s，3H)，3.91(s，3H)，4.17-4.29(m，1H)，4.41(t，J=5.3Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝5.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，８.24(d，J＝5.5Hz，1H)，9.75(s，1H)
Figure BDA0000392294760000481
步骤4。根据用于从中间体D-16制备79的相同的方法来制备87。将87通过反相层析(Hyperprep C18HS BDS，流动相(梯度为：从90％的0.25％碳酸氢铵水溶液、10％的乙腈到0％的0.25％碳酸氢铵水溶液、100％的乙腈)进行纯化。将最好的级分进行聚池，将溶剂在减压下去除，重建于甲醇中，并且用在醚中的2M HCl进行处理，并且然后在减压下进行浓缩以获得一种白色固体，87的HCl盐。
Figure BDA0000392294760000482
经由反相液相层析对87的HCl盐进行的分离导致伴随着88的低产率分离。将最好的级分进行聚池，并且将溶剂在减压下去除以提供一种白色固体，88。
89的制备
Figure BDA0000392294760000491
步骤1。向100mL圆底烧瓶里放置AA-8(2g，8.65mm01)、二氯甲烷(6mL)、异氰酸乙酯(1.6mL，lO.38mm01)和DMAP(21mg，0.173mmo1)。允许将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除，并且将AA一12不进行进一步纯化而用于随后的步骤中。
Lc-Ms：对于c15H30N2O4的分析计算值：302．22；发现值303[M+H]+
Figure BDA0000392294760000492
步骤2。向100mL圆底烧瓶里放置粗制AA-12(2.61g，8.65mmo1)以及二氯甲烷(30mL)。向此溶液添加HCl(20mL，4M于二嗯烷中)。允许将反应在室温下搅拌3小时。
Lc-Ms：对于c10H22N：O2的分析计算值：202.17；发现值203[M+H]+
Figure BDA0000392294760000493
步骤3。向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放置2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-嘧啶(500mg，3.54mmo1)、无水DMF(30mL)、AA-13(1.27g，5.31mmo1)、DBU(2.12mL，14.17mmo1)和BOP(1.96g，4.43mmo1)。允许将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在50C搅拌16小时。将溶剂在减压下去除，并且使残余物在盐水与乙酸乙酯之间进行分配。将有机层进行合并，进行干燥(硫酸镁)，将固体经由过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除。将粗产物经由反相液相层析(RP VydaC Denali C18-10μm，250g，5cm，流动相为在水中的0.25％NH4HCO3溶液，甲醇)进行纯化，将最好的级分进行聚池，将溶剂在减压下去除以提供89。
264的制备
Figure BDA0000392294760000501
步骤1。根据制备AA-10的程序采用适当的起始醛来制备AA-14。
LC-MS：对于C7H17NO的分析计算值：131.13；发现值132[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.81-0.89(m，6H)，1.15-1.25(m，2H)，1.33-1.47(m，1H)，1.54-1.69(m，2H)，2.71(br.s.，3H)，2.88-2.98(m，1H)，3.69-3.80(m，2H)
步骤2。根据用于制备C-2的方法从可供使用的起始材料来制备C-5。不进行进一步纯化而使用该粗产物。
LC-MS：对于C5H6ClN3O的分析计算值：159.02；发现值160[M+H]+
Figure BDA0000392294760000511
步骤3。根据用于制备化合物1的方法(除了将乙腈用作溶剂之外)将C-5与AA-14进行化合，以提供264。
278的制备
步骤1。根据制备AA-10的程序采用适当的起始醛来制备AA-15。
LC-MS：对于C7H17NO的分析计算值：131.13；发现值132[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81-0.89(m，6H)，1.05-1.20(m，1H)，1.27-1.40(m，1H)，1.43-1.77(m，3H)，3.05-3.19(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，4.82(br.s.，1H)，7.94(d，J＝18.6Hz，2H)
Figure BDA0000392294760000513
步骤2。根据用于制备化合物1的方法将C-5与AA-15进行化合(除了将乙腈用作溶剂之外)，以提供278。
295的制备
Figure BDA0000392294760000521
步骤1。AA-16是根据概述于Chem.Rev(《化学综述》)2010，110卷，第6期，3600-3740中的程序来制备的。
LC-MS：对于C8H17N的分析计算值：127.14；发现值128[M+H]+
Figure BDA0000392294760000522
步骤2。根据用于制备化合物1的方法将C-5与AA-16进行化合(除了将乙腈用作溶剂之外)，以提供295。
304的制备
Figure BDA0000392294760000523
步骤1。AA-17是根据概述于Chem.Rev(《化学综述)》)2010，110卷，第6期，3600-3740中的程序来制备的。
LC-MS：对于C8H19NO的分析计算值：145.15；发现值146[M+H]+
Figure BDA0000392294760000531
步骤2。根据用于制备化合物1的方法将C-5与AA-17进行化合(除了将乙腈用作溶剂之外)，以提供304。
表I：具有化学式(I)的化合物。
Figure BDA0000392294760000532
Figure BDA0000392294760000551
Figure BDA0000392294760000561
Figure BDA0000392294760000571
Figure BDA0000392294760000581
Figure BDA0000392294760000591
Figure BDA0000392294760000601
Figure BDA0000392294760000611
Figure BDA0000392294760000621
Figure BDA0000392294760000631
Figure BDA0000392294760000641
Figure BDA0000392294760000651
Figure BDA0000392294760000671
Figure BDA0000392294760000681
Figure BDA0000392294760000701
Figure BDA0000392294760000721
Figure BDA0000392294760000731
Figure BDA0000392294760000741
Figure BDA0000392294760000751
Figure BDA0000392294760000761
Figure BDA0000392294760000771
Figure BDA0000392294760000781
Figure BDA0000392294760000791
Figure BDA0000392294760000801
Figure BDA0000392294760000811
Figure BDA0000392294760000821
Figure BDA0000392294760000841
Figure BDA0000392294760000851
Figure BDA0000392294760000861
Figure BDA0000392294760000891
Figure BDA0000392294760000901
Figure BDA0000392294760000911
Figure BDA0000392294760000931
Figure BDA0000392294760000941
Figure BDA0000392294760000961
Figure BDA0000392294760000981
Figure BDA0000392294760001001
Figure BDA0000392294760001011
Figure BDA0000392294760001021
Figure BDA0000392294760001031
Figure BDA0000392294760001051
Figure BDA0000392294760001071
Figure BDA0000392294760001081
Figure BDA0000392294760001091
Figure BDA0000392294760001111
Figure BDA0000392294760001121
Figure BDA0000392294760001131
Figure BDA0000392294760001141
Figure BDA0000392294760001161
Figure BDA0000392294760001171
Figure BDA0000392294760001181
Figure BDA0000392294760001191
Figure BDA0000392294760001201
Figure BDA0000392294760001211
Figure BDA0000392294760001221
Figure BDA0000392294760001231
Figure BDA0000392294760001241
Figure BDA0000392294760001261
Figure BDA0000392294760001281
Figure BDA0000392294760001291
Figure BDA0000392294760001301
Figure BDA0000392294760001331
Figure BDA0000392294760001341
Figure BDA0000392294760001351
Figure BDA0000392294760001361
Figure BDA0000392294760001371
Figure BDA0000392294760001381
Figure BDA0000392294760001391
Figure BDA0000392294760001401
Figure BDA0000392294760001411
分析方法
所有的化合物均通过LC-MS表征。使用了以下LC-MS方法：
方法A.沃特斯(Waters)Aquity UPLC，配备有PDA检测器(210nm-400nm)以及具有双重模式离子源ES+／-的沃特斯(Waters)SQD。使用的柱是HaloC18，2.7μm，2.1×50mm，加热至50℃。经1.5分钟运行95％的水性甲酸(0.1％)／5％乙腈倾斜上升至100％的乙腈的梯度，保持O6分钟，然后返回至100％的水性甲酸(0.1％)保持0.5分钟。流速是06mL／min。
方法B.
Figure BDA0000392294760001412
Figure BDA0000392294760001421
方法C.
Figure BDA0000392294760001423
方法D.在桥联的乙基硅氧烷／硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；沃特斯(Waters)Acquity)上以0.8ml／min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用两种流动相(在H2O／乙腈95／5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.7分钟。使用0.75μl的注射体积。锥孔电压，对于正离子模式是30V，并且对于负离子模式是30V。
方法E.使用菲罗门(Phenomenex)的Kinetex柱(XB-C1850×4.6mm ID.2.6u)，保持在35℃。MS检测：API-ES正离子模式，质量范围100-1200。PDA检测(λ=190nm-400nm)。使用以下梯度，2μL的注射：
Figure BDA0000392294760001431
方法F.使用YMC ODS-AQ C-18；50×4.6mm，ID=3μm，保持在35℃。MS检测：API-ES正离子模式，质量范围100-1400。PDA检测(λ=190nm-400nm)。使用以下梯度，2μL的注射：
Figure BDA0000392294760001432
方法G.Alliance HT2790(沃特斯)系统，该系统包括具有脱气机的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为40℃)。来自该管柱的流量被分到MS光谱仪。该MS检测器被配置为具有一个电喷射离子源。毛细管针电压是3kV并且将源温度维持在140℃。将氮气用作雾化气体。Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)，流速为1.6mL／min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行梯度条件：在6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，在0.5分钟内至100％B，保持100％B1分钟并用100％A重新平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。
方法H.在桥联的乙基硅氧烷／硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；沃特斯(Waters)Acquity)上以0.8mL／min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。采用两个流动相(流动相A：在H2O／乙腈95／5中10mM的乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在13分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。锥孔电压，对于正离子模式是10V，并且对于负离子模式是20V。
具有化学式（I）的化合物的生物活性
生物测定说明
TLR7和TLR8活性的评估
在细胞报告基因测定中使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFKB-luc报告基因构建体的HEK293细胞对这些化合物活化人TLR7和／或TLR8的能力进行评估。在一种情况中，TLR表达构建体分别表达野生型序列或突变型序列，该突变型序列在TLR的第二富含亮氨酸重复序列中包括一个缺失。先前已经显示出此类突变型TLR蛋白质更易受激动剂活化的影响(US7498409)。
简言之，将HEK293细胞在培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中进行培养。对于在10cm培养皿中的细胞的转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分散，用CMV-TLR7或TLR8质粒(750ng)、NFκB-luc质粒(375ng)和转染试剂的混合物对细胞进行转染，并且在37℃在湿润的5％CO2气氛下孵育48小时。然后用胰蛋白酶-EDTA将转柒的细胞分散，在PBS中洗涤并且在培养基中重悬至1.67×105细胞／mL的密度。然后将三十微升的细胞分配至384-孔板中的每一个孔中，在孔中已经存在10μL的化合物(在4％DMSO中)。在37℃、5％CO2孵育6小时后，通过向每个孔中添加15μl的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(microplate imager)(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。从按一式四份进行的测量值生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行确定，该最低有效浓度值定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。
在384-孔板中，使用化合物的类似稀释系列和每孔30μL的用CMV-TLR7构建体单独转染的细胞(1.67×105cells／mL)对化合物毒性进行平行确定。在37℃、5％CO2下经6小时孵育后，通过每孔中添加15μl的ATP lite(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上读取来测量细胞活力。数据以CC50进行报告。
HCV复制子复制的抑制
人TLR7的活化导致由存在于人血液中的浆细胞样树突状细胞强劲地产生干扰素。通过在用来自外周血单核细胞(PBMC)的条件培养基孵育时观察HCV复制子系统中的抗病毒活性而对这些化合物诱导干扰素的潜力进行评估。该HCV复制子测定是基于一种双顺反子表达构建体，如由Lohmann(勒曼)等人描述的(Science(《科学》)(1999)285：110-113；Journal of Virology(《病毒学杂志》)(2003)77：3007-153019)，其中具有由Krieger(克里格)等人所描述的修改(Journal of Virology(《病毒学杂志》)(2001)75：4614-4624))。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc／neo，该细胞系含有对一种双顺反子表达构建体进行编码的RNA，该双顺反子表达构建体包含从来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV1b型的野生型NS3-NS5B区，该区前面是一个报告基因(萤火虫-荧光素酶)以及一个选择性标记基因(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该构建体的侧翼是来自HCV1b型的5’和3’NTR(非翻译区)。在G418(neoR)的存在下对这些复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。将自主复制HCV RNA并且达高复制水平的稳定转染型复制子细胞(编码尤其是荧光素酶)用于分析条件细胞培养基。
简言之，使用标准的Ficoll离心方案从至少两个供体的血沉棕黄层制备PBMC。将分离的PBMC重悬于补充有10％人AB血清的RPMI培养基中，并且将2×105细胞／孔分配至包含化合物(70μL总体积)的384-孔板中。孵育过夜后，将10μL的上清液转移至包含22×103复制子细胞／孔(30μL)(前一天铺板)的384-孔板。经24小时孵育后，通过测定荧光素酶活性(使用40μL／孔Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司)，并且用ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)测量)而对复制进行测量。各个化合物对Huh7-luc／neo细胞的抑制活性被报告为EC50值，该EC50值定义为施用至PBMC导致荧光素酶活性减少50％的化合物浓度，这进而指示在转移定义量的PBMC培养基时复制子RNA的复制程度。将重组干扰素α-2a(罗扰素-A)用作标准对照化合物。
具有化学式(I)的化合物的生物活性在以上描述的HEK293TOX测定中，所有化合物显示CC50＞24uM。
ISRE启动子元件的活化
还通过测量由来自PBMC的条件培养基造成的干扰素刺激应答元件(ISRE)的活化而对这些化合物诱导IFN-I的潜力进行了评估。具有序列GAAACTGAAACT的ISRE元件高度响应于STATl-STAT2-IRF9转录因子，在IFN-I结合至它们的受体IFNAR(Clontech，PT3372-5W)时被活化。来自Clontech(参考号631913)的质粒pISRE-Luc包含5个这种ISRE元件拷贝，随后是萤火虫荧光素酶ORF。建立一种稳定转柒pISRE-Luc(HEK-ISREluc)的HEK293细胞系来分析PBMC条件细胞培养基。
简言之，从至少两个供体的血沉棕黄层使用标准的Ficoll离心方案来制备PBMC。将分离的PBMC重悬于补充有10％人AB血清的RPMI培养基中，并且将2×105细胞／孔分配至包含化合物(70μL总体积)的384-孔板中。孵育过夜后，将10μL的上清液转移至包含5×103HEK-ISREluc细胞／孔(30μL)(前一天铺板)的384-孔板。经24小时孵育后，通过测定荧光素酶活性(使用40μL／孔Steady LitePlus底物(珀金埃尔默公司)，并且用ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)测量)而对ISRE元件的活化进行测量。各个化合物对HEK-ISREluc细胞的刺激活性被报告为LEC值，该LEC值定义为施用至PBMC导致荧光素酶活性至少超出测定标准偏差两倍的化合物浓度。LEC进而指示在转移定义量的PBMC培养基时ISRE活化的程度。将重组干扰素α-2a(罗扰素-A)用作标准对照化合物。
对于一个给定的化合物，从这个测定获得的LEC值处于与从“HCV复制测定抑制”获得的EC50值相同的范围内。因此，有可能对通过2种测定中的任一种所测量的化合物经由PBMC诱导IFN-I的潜力进行比较。
表II化合物的生物活性
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ND=未进行

Claims (12)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物，其中
R1是氢、C1-4烷基、环丙基或C1-6烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基，
R2是C1-8烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环、芳香族二环杂环、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，它们各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-(C1-6)烷氨基、C1-6烷氨基、C16烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、腈，
R3是C4-8烷基、C4-8烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，它们各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基、腈。
2.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物，其中R3是丁基或戊基，并且其中R2和R1是如以上所指定的。
3.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物，其中R3是被羟基取代的C4-8烷基，并且其中R2和R1是如以上所指定的。
4.根据权利要求3所述的具有化学式(I)的化合物，其中当R3是被羟基取代的C4- 8烷基时R3是以下之一
Figure FDA0000392294750000021
5.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢或-CH3，并且其中R2和R3是如以上所指定的。
6.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物，其中R2是被C1-3烷基、羟基、烷氧基、腈、杂环或酯取代的芳烷基或杂芳烷基，并且其中R1和R3是如以上所指定的。
7.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物，其中R2是被芳基、杂环或杂芳基取代的C1-3烷基，该杂芳基进一步被C1-3烷基、烷氧基、羧酸酯或羧酸酰胺取代，并且其中R1和R3是如以上所指定的。
8.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物，其中R2是
Figure FDA0000392294750000022
它们各自可以可任选地进一步被C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、腈、杂环或酯取代，并且其中R1和R3是如以上所指定的。
9.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式：
Figure FDA0000392294750000031
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1-9中的一项所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
11.根据权利要求1-9中的一项所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物，或一种根据权利要求10所述的的药物组合物，用作一种药剂。
12.根据权利要求1-9中的一项所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物，或一种根据权利要求10所述的药物组合物，用于在治疗涉及TLR7和／或TLR8的调节的失调或疾病中使用。
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