CN101925584A - 用于治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、hpv、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物和其药用盐以及其制备方法、含有其的药物组合物和其在治疗中的用途，其中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。

Description

用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及嘧啶衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途。
背景技术
免疫系统由先天性免疫和获得性免疫构成，两者共同作用以保护宿主免受细菌引起的感染。已经显示的是，先天性免疫可以通过在免疫细胞表面表达的toll样受体(toll-like receptor，TLR)来识别保守的病原体相关分子模式。对侵入的病原体进行识别，然后触发细胞因子的产生(包括干扰素α(IFNα)，上调吞噬细胞上的共刺激分子，由此调节T细胞的功能。因此，先天性免疫与获得性免疫紧密相关，且可以影响获得性反应的发展和调节。
TLR是I型跨膜受体家族，其特征在于NH2末端的富含亮氨酸的胞外重复结构域(LRR)和COOH末端的胞内尾部，所述尾部含有称为Toll/IL-1受体(TIR)同源性结构域的保守区域。该胞外结构域含有可变数目的LRR，其被认为参与配体结合。迄今已经在人类和小鼠中描述了十一种TLR。它们在配体特异性、表达方式和它们可以诱导的靶标基因方面彼此不同。
已经开发了通过TLR发挥作用的配体(也称为免疫应答调节剂(IRM)，例如在美国专利4689338中所述的咪唑并喹啉衍生物，其包括治疗生殖器疣的咪喹莫特(Imiquimod)，和在WO 98/01448和WO 99/28321中所述的腺嘌呤衍生物。
发明内容
本专利申请描述了一类具有免疫调节性质的通过TLR7发挥作用的嘧啶衍生物，其可用于治疗病毒性疾病或者变应性疾病和肿瘤。
本发明因此提供了式(I)的化合物或者其药用盐：
其中
R1代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基硫基；
R2代表
Figure BPA00001185463500022
R3代表氢原子或者C1-C3烷基；
R4代表
(i)C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基或者C2-C8炔基，所述基团各自可任选被一个或者多个独立选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和C3-C6环烷基的取代基取代，或者
(ii)基团
其中m为1或者2，q为0、1或者2并且每个R独立代表卤素原子、羟基、甲基、氰基、三氟甲基、甲基-S(O)h-或者甲氧基；
X1代表氧原子、硫原子、NH或者CH2；
X2和X4各自独立代表键、氧原子或者硫原子；
R5和R5a各自独立代表氢原子或者C1-C3烷基；
R6代表任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、甲基磺酰基、甲基噻唑基和NR10R11的取代基取代的C1-C6烷基，或者R6代表任选被C1-C6烷基取代的饱和杂环基；
j为1或者2；
每个R7独立代表氢原子、卤素原子、羟基、甲基、氰基、卤代甲氧基或者甲氧基；
Z1代表C2-C6亚烷基或者C3-C8亚环烷基；
X3代表NR12、＞N-COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、＞N-SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13、NR13CONR12、S(O)p或者O；
p为0、1或者2；
Y1代表单键或者C1-C6亚烷基；
A代表单环或者二环C6-C10芳基或者含有1-3个环杂原子的单环或者二环C5-C12杂芳基；
R8代表任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、羟基、NR10R11和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；
n为0、1或者2；
每个R9独立代表卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷基硫基、C1-C3烷基磺酰基或者C1-C3烷基亚磺酰基；
R10和R11各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，所述杂环可任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子，该杂环任选被C1-C6烷基(所述烷基本身任选被C1-C6烷氧基取代)或者二-C1-C6烷基氨基取代；
R12代表氢原子、饱和或者不饱和的含有至少一个成环基团(ring group)O、S(O)t、N或者NR14的3至8元杂环基、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或者C3-C6环烷基任选被一个或者多个独立选自NR15R16和R17的取代基取代，或者
R12为C1-C6亚烷基，所述亚烷基可与在C2-C6亚烷基Z1中的碳原子连接以形成饱和的4至7元含氮环；
R14、R22和R35各自独立代表氢原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或者C3-C8环烷基，所述基团各自可任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、OR20和NR20R21的取代基取代；
R15和R16各自独立代表氢原子、含有至少一个成环基团O、S(O)z或者NR22的3至8元饱和杂环基、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或者C3-C6环烷基任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25或者含有至少一个成环基团O、S(O)b或者NR25的3至8元饱和杂环基的取代基取代，或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和的3至8元杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的一个或者多个独立选自氮、氧、硫和磺酰基的额外环杂原子，该杂环任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，所述C3-C8环烷基、C1-C6烷基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31和NR30R31的取代基取代；
R17代表卤素、氰基、C1-C3卤代烷氧基、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34或者含有成环基团NR35的3至8元饱和杂环基；
a、b、d、f、g、h、t、v、w和z各自独立代表0、1或者2；
R18、R26、R29和R33各自独立代表C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32和R34各自独立代表氢原子、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；和
R36代表氢原子或者C1-C3烷基。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，烷基、烯基或者炔基取代基或者在取代基中的烷基、烯基或者炔基部分可为直线型或者分支型。C1-C8烷基基团/部分的例子包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。C2-C8烯基基团/部分的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和1，4-己二烯基。C2-C8炔基基团/部分的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)或者2-丁炔基。
类似地，亚烷基基团/部分可为直线型或者分支型。C1-C6亚烷基基团/部分的例子包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1-、2-或者3-甲基亚丙基和1-、2-或者3-乙基亚丙基。C3-C8环烷基(亚C3-C8环烷基)为环丙基(亚环丙基)、环丁基(亚环丁基)、环戊基(亚环戊基)、环己基(亚环己基)、环庚基(亚环庚基)或者环辛基(亚环辛基)。C1-C6卤代烷基或者C1-C6卤代烷氧基取代基/部分将含有至少一个卤素原子，例如一、二、三、四或者五个卤素原子，所述C1-C6卤代烷基或者C1-C6卤代烷氧基取代基/部分的例子包括三氟甲基、三氟甲氧基或者五氟乙基。C1-C6羟基烷基取代基/部分将含有至少一个羟基，例如一、二、三、或者四个羟基，所述C1-C6羟基烷基取代基/部分的例子包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH(CH2OH)2。不饱和环(不饱和杂环)将是部分不饱和或者完全不饱和的。二-C1-C6烷基氨基中的烷基可以相同或者不同。当R6代表任选被NR10R11取代的C1-C6烷基(其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至7元饱和杂环，所述杂环可任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子)时，应该理解的是，该环可以通过任一适当的环原子(无论是碳原子还是杂原子)与烷基链相连。相同的说明应用于在R12中定义的3至8元饱和或者不饱和杂环和在R15、R16和R17中定义的杂环。
芳基基团/部分可以含有6至10个碳原子，且可以为单环或者其中两个或者更多个环进行稠合的多环(例如二环或者三环)。
杂环基团为这样的环，其可以是饱和的、部分不饱和的或者不饱和的，且含有3至20个原子，至少一个且适当地为1至4个原子为选自氧、硫和氮的杂原子。环可以为单环、稠环、桥环或者螺二环杂环系统。单环杂环在环中含有约3至12个环原子(其中有1至5个选自N、O和S的杂原子)，且适当地为3至7个环原子。二环杂环在环中含有7至17个环原子，且适当地为7至12个环原子。二环杂环含有约7至约17个环原子，且适当地为7至12个环原子。二环杂环可以为稠环、螺环或者桥环系统。
饱和的或者部分饱和的杂环基团的例子包括环状醚(环氧乙烷类)诸如环氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷和取代的环状醚。含氮杂环包括例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、1，3-二硫杂环戊烯-2-基(dihydro-1，3-dithiol-2-yl)和硫杂环庚烷-4-基(hexahydrothiepin-4-yl)。其他杂环包括氧杂硫杂环戊烯-4-基(dihydro-oxathiol-4-yl)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊烯基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。就含硫杂环而言，也包括含有SO或者SO2基团的氧化含硫杂环。例子包括四氢噻吩的硫氧化物形式和砜形式。带有1或者2个氧代或者硫代取代基的杂环基的适当例子为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或者2，6-二氧代哌啶基。
本质上为芳香性的杂环基团被称为“杂芳基”。这些基团为具有芳香性的单环杂环、二环杂环或者多环杂环，其含有一个或者多个(例如1至4个)选自N、O、和S的杂原子。术语杂芳基包括一价杂芳基和二价杂芳基。杂芳基的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、二氮杂萘基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-邻-噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基。“杂芳基”也涵盖这样的环系，其中至少一个环是芳香环，其含有一个或者多个选自O、S和N的杂原子，且一个或者多个其他环是非芳香性的饱和的或者部分不饱和的环，其任选含有一个或者多个选自O、S和N的杂原子，例如1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基。
为了避免疑问，应该理解的是，对式(I)中的杂环的定义不意在包括不稳定的结构或者任何O-O、O-S或者S-S键，且如果存在取代基，则取代基可与任一适当的环原子相连。
当将式(I)中的任一化学部分或者基团描述成被任选取代时，应该理解的是，该部分或者基团可以是未取代的或者被一个或者多个指明的取代基取代。应该理解的是，将对取代基的数目和性质进行选择，从而避免不理想的立体化学组合。
附图说明
图1A是2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯单糖精盐(monosaccharin salt)的X射线粉末衍射图。
图1B是与图1A的X射线衍射图中所显示的峰对应的2θ值和d-间距的列表。
具体实施方式
R1代表C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，C1-C6烷氧基，优选为C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基)，或者C1-C6烷基硫基，优选为C1-C4烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基或者正己基硫基)。
在本发明的一个实施方案中，R1代表C1-C6烷基，特别是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R3代表氢原子。
在本发明的一个实施方案中，R4代表C3-C8环烷基，优选为C3-C6环烷基，C1-C8烷基，优选为C4-C8烷基或者C5-C7烷基，C2-C8烯基，优选为C4-C7烯基，或者C2-C8炔基，优选为C4-C7炔基，所述基团各自可任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、C1-C6烷氧基(优选为C1-C4烷氧基)、C1-C6烷基硫基(优选为C1-C4烷基硫基)和C3-C6环烷基(优选为C5-C6环烷基)的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4代表C1-C8烷基，特别是任选被羟基取代的C4-C7烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2代表基团(Ia)。
在本发明的一个实施方案中，X1代表硫原子，或者特别是CH2。
X2优选地代表键或者氧原子。
在一个实施方案中，X2代表键。
R5优选地代表氢原子。
R6代表C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述基团任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、甲基磺酰基、甲基噻唑基和NR10R11的取代基取代，或者R6代表饱和杂环，例如5至6元饱和杂环诸如哌啶，所述杂环任选被C1-C6烷基(优选为C1-C4烷基)取代，特别是被甲基取代。
在一方面，R6代表C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述基团任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、羟基、C1-C3烷氧基和NR10R11的取代基取代。在另一方面，R6代表C1-C6烷基，特别是甲基。在另一方面，R6代表被NR10R11取代的C1-C6烷基。
每个R7独立代表氢原子、卤素(例如氟、氯、溴或者碘)原子、羟基、甲基、氰基、卤代甲氧基或者甲氧基。在另一方面，j为1且R7代表氢、羟基、氟或者甲氧基。
R10和R11各自独立代表氢，C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，或者C3-C6环烷基，优选为C5-C6环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，优选为5至6元饱和杂环，所述杂环可任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子，该杂环任选被C1-C6烷基(优选为C1-C4烷基)(所述烷基本身任选被C1-C6烷氧基(优选为C1-C4烷氧基)(例如甲氧基或者乙氧基)取代)或者二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基)取代。
在一方面，R10和R11各自独立代表氢，C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，或者C3-C6环烷基，优选为C5-C6环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，优选为5至6元饱和杂环，所述杂环可任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子。
在另一方面，R10和R11各自代表甲基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成5至6元饱和杂环，所述杂环可任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子，该杂环任选被C1-C2烷基(所述烷基本身任选被甲氧基取代)或者二甲基氨基取代。
在另一方面，R10和R11各自代表甲基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环，所述杂环含有选自氧或者NR36的额外环杂原子。
在一个可选择的实施方案中，R2代表基团(Ib)。
Z1代表C2-C6亚烷基，优选为C2-C4亚烷基，或者C3-C8亚环烷基，优选为C5-C6亚环烷基。在一方面，Z1代表直线型的C2-C6亚烷基，特别是直线型的C3-C4亚烷基。
在一方面，X3代表NR12、＞N-COR12、NR12CO或者＞N-SO2R12。
Y1代表单键，或者C1-C6亚烷基，优选为C1-C4亚烷基。在一方面，Y1代表C1-C6亚烷基，特别是亚甲基。
X4优选地代表键或者氧原子。
在一个实施方案中，X4代表键。
R5a优选地代表氢原子。
A代表单环或者二环C6-C10芳基或者单环或者二环C5-C12杂芳基，所述杂芳基含有1至3个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。在一方面，A代表苯基环。
R8代表C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述烷基任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、羟基、NR10R11和C1-C3烷氧基的取代基取代。
在一方面，R8代表C1-C6烷基，特别是甲基。
当n为1或者2时，每个R9独立代表卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、羟基、巯基、C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)、C1-C3羟基烷基(例如羟基甲基)、C1-C3卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者乙氧基)、C1-C3卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C3烷基硫基(例如甲基硫基或者乙基硫基)、C1-C3烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)或者C1-C3烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)。
在一方面，n为0。
R12代表氢原子，3至8元饱和或者不饱和杂环基，特别是5至8元饱和或者不饱和杂环基(所述杂环基含有至少一个(例如一、二、三或者四个成环基团)独立选自O、S(O)t、N或者NR14的成环基团)，C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，或者C3-C6环烷基，优选为C5-C6环烷基，所述烷基或者环烷基任选被一个或者多个(例如一、二或者三个取代基)独立选自NR15R16和R17的取代基取代，或者
R12为C1-C6亚烷基，所述亚烷基可与在C2-C6亚烷基Z1中的碳原子连接以形成饱和的4至7元含氮环。
在本发明的一个实施方案中，R12代表氢原子，5或者6元饱和或者不饱和杂环基(所述杂环基含有一个或者两个独立选自N和NR14的成环基团)，或者C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，所述烷基任选被一个或者多个(例如一、二或者三个取代基)独立选自NR15R16和R17的取代基取代。
在另一个实施方案中，R12代表氢原子、含有两个独立选自N和NR14的成环基团的5元不饱和杂环基或者任选被NR15R16或者R17取代的C1-C3烷基。
在本发明的一个实施方案中，R14代表C1-C6烷基，特别是甲基。
R15和R16各自独立代表氢原子，3至8元饱和杂环基(所述杂环基含有至少一个成环基团O、S(O)z或者NR22)，C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，或者C3-C6环烷基，优选为C5-C6环烷基，所述烷基或者环烷基任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25或者含有至少一个成环基团O、S(O)b或者NR25的3至8元饱和杂环基的取代基取代，或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成3至8元饱和杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的一个或者多个(例如一、二或者三个)独立选自氮、氧、硫和磺酰基的额外环杂原子，该杂环任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1-C6(优选为C1-C4)卤代烷基、C3-C8(优选为C3-C6)环烷基、C1-C6(优选为C1-C4)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，所述环烷基、烷基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素、氰基、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31和NR30R31的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R15和R16各自独立代表氢原子，或者C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，所述烷基任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素、氰基、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25或者含有至少一个成环基团O、S(O)b或者NR25的3至8元饱和杂环基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R15和R16各自独立代表C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C2烷基，所述烷基任选被OR24取代。
在一个可选择的实施方案中，R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成3至8元饱和杂环，特别是5至7元饱和杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的一个或者多个(例如一、二或者三个)独立选自氮、氧、硫和磺酰基的额外环杂原子，该杂环任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、OR27、CO2R27、COR27、C1-C6(优选为C1-C4)烷基和芳基的取代基取代，所述烷基和芳基任选被一个或者多个(例如一、二、三或者四个取代基)独立选自卤素、氰基、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31和NR30R31的取代基取代。
在另一个实施方案中，R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的第二个环氮原子或者环氧原子，该杂环任选被OR27、CO2R27、COR27、C1-C3烷基或者苯基取代，所述烷基或者苯基任选被S(O)fR30或者NR30R31取代。
在本发明的一个实施方案中，R17代表CO2R32。
R18、R26、R29和R33各自独立代表C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，或者C3-C6环烷基，优选为C5-C6环烷基。
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32和R34各自独立代表氢原子，C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，或者C3-C6环烷基，优选为C5-C6环烷基。
在本发明的一个实施方案中，
R1代表甲基；
R2代表
Figure BPA00001185463500121
R3代表氢原子；
R4代表任选被羟基取代的C4-C7烷基；
X1代表CH2；
X2代表键或者氧原子；
R5代表氢原子；
R6代表任选被NR10R11取代的C1-C6烷基；
j为1；
R7代表氢原子、卤素(特别是氟)原子或者甲氧基；
Z1代表C3-C4亚烷基；
X3代表NR12、＞N-COR12、NR12CO或者＞N-SO2R12；
Y1代表亚甲基；
X4代表键或者氧原子；
R5a代表氢原子；
A代表单环或者二环C6-C10芳基(特别是苯基)；
R8代表甲基；
n为0；
R10和R11各自代表甲基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环，所述杂环含有选自氧或者NR36的额外环杂原子；
R12代表氢原子、含有两个独立选自N和NR14的成环基团的5元不饱和杂环基或者任选被NR15R16或者R17取代的C1-C3烷基；
R14代表甲基；
R15和R16各自独立代表任选被OR24取代的C1-C2烷基，或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的第二个环氮原子或者环氧原子，该杂环任选被OR27、CO2R27、COR27、C1-C3烷基或者苯基取代，所述烷基或者苯基任选被S(O)fR30或者NR30R31取代；
f为2；
R17代表CO2R32；和
R24、R27、R30、R31和R32各自独立代表氢原子或者甲基。
在本发明的另一个实施方案中，
R1代表甲基；
R2代表
Figure BPA00001185463500131
R3代表氢原子；
R4代表任选被羟基取代的C4-C7烷基；
X1代表硫原子或者CH2；
X2代表键或者氧原子；
R5代表氢原子；
R6代表任选被羟基、甲基磺酰基、甲基噻唑基或者NR10R11取代的C1-C6烷基，或者R6代表任选被C1-C6烷基取代的5至6元饱和杂环基；
j为1；
R7代表氢原子、卤素(特别是氟)原子、羟基或者甲氧基；
Z1代表C3亚烷基；
X3代表NR12、＞N-COR12、NR12CO或者＞N-SO2R12；
Y1代表亚甲基；
X4代表键或者氧原子；
R5a代表氢原子；
A代表单环或者二环C6-C10芳基(特别是苯基)；
R8代表甲基；
n为0；
R10和R11各自代表甲基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成5或者6元饱和杂环，所述杂环任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子，该杂环任选被C1-C6烷基(所述烷基本身任选被C1-C6烷氧基取代)或者二-C1-C6烷基氨基取代；
v为2；
R12代表氢原子、含有一个或者两个独立选自N和NR14的成环基团的5至6元饱和或者不饱和杂环基或者任选被NR15R16或者R17取代的C1-C3烷基；
R14代表甲基；
R15和R16各自独立代表任选被OR24取代的C1-C2烷基，或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的第二个环氮原子或者环氧原子，该杂环任选被OR27、CO2R27、COR27、C1-C3烷基或者苯基取代，所述烷基或者苯基任选被S(O)fR30或者NR30R31取代；
f为2；
R17代表CO2R32或者S(O)gR32；
g为0；和
R24、R27、R30、R31和R32各自独立代表氢原子或者甲基。
本发明的化合物的实施例包括：
2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-1-(2-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基氨基)丁酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基氨基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丁基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
2-(4-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-吗啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-吗啉代乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-吗啉代丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯，
(4-{[2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酸4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-吗啉代丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌啶-4-基甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-羟基乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-羟基丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸3-(甲基磺酰基)丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸3-羟基丙基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
或者其药用盐。
应该注意的是，上述的每种化合物均代表本发明的一个具体的且独立的方面。
本发明也提供了用于制备如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐的方法，其包括：
(a)当R2代表式(Ia)的基团时，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，
式(II)的化合物如下：
Figure BPA00001185463500211
其中j、X1、X2、R1、R3、R4、R5和R7如式(I)中所定义，
式(III)的化合物如下：
R6-OH
其中R6如式(I)中所定义；或者
(b)当R2代表式(Ib)的基团时，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
式(IV)的化合物如下：
其中n、A、X3、X4、Y1、Z1、R1、R3、R4、R5a和R9如式(I)中所定义，
式(V)的化合物如下：
R8-OH
其中R8如式(I)中所定义；或者
(c)当R2代表式(Ib)的基团时，其中X3代表NH且Y1代表C1-C6亚烷基，使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应，
式(VI)的化合物如下：
Figure BPA00001185463500222
其中R1、R3、R4和Z1如式(I)中所定义，
式(VII)的化合物如下：
其中Y2代表-(C1-C5烷基)j-CHO，j为0或者1，且A、n、X4、R5a、R8和R9如式(I)中所定义；
且任选在(a)、(b)或者(c)后，进行以下步骤中的一个或者多个：
●将式(I)的化合物转化为式(I)的另一种化合物
●除去任何保护基团
●形成药用盐。
方法(a)可以在存在例如盐酸或者硫酸的酸性条件下以适当的式(III)的醇为溶剂来进行。可选择地，该反应可如下进行：在有机溶剂中，通常在适当的碱(例如三乙胺、许尼希碱(Hunigs base))存在下，在例如范围为0至50℃的温度，用偶联剂对式(II)的酸进行活化，该偶联剂为例如PyBop(苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)或者HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，该有机溶剂为例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或者四氢呋喃。
方法(b)可按与方法(a)相似的方式来进行。
方法(c)可以在适当的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下在有机溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二氯乙烷或者四氢呋喃)中在例如范围为0至150℃的温度来常规地进行。可选择地，亚胺中间体可如下预先制备：在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中，任选在酸(例如乙酸)存在下，在例如范围为室温至150℃的温度，对式(VI)和式(VII)的化合物进行搅拌。然后，当R2代表式(Ib)的基团时，可以加入还原剂(例如硼氢化钠)以产生式(I)的化合物。
式(IV)的化合物可通过使用上述方法(c)使式(VI)的化合物与式(VIIa)的化合物反应来制备，
式(VIIa)的化合物如下：
Figure BPA00001185463500231
其中取代基具有式(VII)中所定义的意义。
可选择地，式(IV)的化合物可根据本领域已知的技术通过对相应的式(I)的化合物进行去烷基化来制备。
式(II)的化合物，其中X1代表CH2，X2代表键且R5代表氢原子，可以按照下述的反应方案1来制备，其中j、R1、R3、R4和R7如式(II)中所定义，Et代表乙基，LG代表离去基团且R40代表C1-C6烷基。
式(C)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺)中，在例如0℃至室温(20℃)的温度，使式(B)的化合物与碱(例如氢化钠)反应，接下来加入式(A)的化合物。然后将该反应优选地在例如50℃至100℃的温度且任选地在添加剂(例如碘化钾)存在下加热。
式(D)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如甲醇或者乙醇)中，在例如范围为50℃至150℃的温度，使式(C)的化合物与胍或者碳酸胍反应。
式(E)的化合物可如下制备：在例如50℃至110℃的温度，使式(D)的化合物与磷酰氯反应。
式(F)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如丁醇或者1，2-二噁烷)中，在例如50℃至150℃的温度，使式(E)的化合物与过量的式R3R4NH的胺反应。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(G)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中，在例如0℃至60℃的温度，使式(F)的化合物与还原剂(例如氢化铝锂)反应。
式(H)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在例如0℃至50℃的温度，使式(G)的化合物与氯化剂(例如亚硫酰氯)反应。
式(J)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如二甲基亚砜或者N，N-二甲基甲酰胺(或者这两种溶剂的混合物)中，在例如室温至50℃的温度，使式(H)的化合物与氰化物盐(例如氰化钾)反应。
式(II)的化合物可如下制备：在适当的溶剂(例如甲醇或者乙醇和水)中，在例如50℃至100℃的温度，使式(J)的化合物与碱(例如氢氧化钾)反应。
可选择地，反应方案1中的步骤顺序可以改变，例如式(E)的化合物可以经历步骤(v)至(vi)，然后如在步骤(iv)中那样被胺R3R4NH置换。
在反应方案1中，可以使用已知的技术来容易地制备式(A)的化合物。例如，标记为(Av)的式(A)的化合物：
Figure BPA00001185463500251
其中LG代表离去基团，R40代表C1-C6烷基，j为1且R7为经保护基团P1保护的羟基，
可以通过下述途径来制备：
Figure BPA00001185463500252
式(Aii)的化合物可通过使式(Ai)的化合物与式P1LG的烷化剂反应来制备，其中LG为离去基团且P1代表适当的羟基保护基(例如甲基或者苄基)，该反应在碱(例如碳酸钾)存在下在适当的溶剂(例如四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺)中在例如室温至100℃的温度进行。
式(Aiii)的化合物可通过使式(Aii)的化合物与还原剂(例如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中在例如-60℃至室温的温度进行。
式(Aiv)的化合物可通过在醇R40OH存在下对式(Aiii)的化合物进行羰基化来制备。该反应在羰基化反应器中在一氧化碳的压力(1-5巴)下在30℃至150℃的温度用钯催化剂进行，该催化剂为例如[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物。
式(Av)的化合物，其中LG为氯化物离去基团，可通过使式(Aiv)的化合物与氯化剂(例如亚硫酰氯)反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中在例如0℃至50℃的温度进行。
式(F)的化合物也可通过使式(VIII)的化合物与过量的式R3R4NH的胺反应来制备，其中j、R1、R3、R4、R7和R40如上所定义且R41被定义为C1-C6烷基或者被一个或者多个C1-C6烷基取代的苯基环。
Figure BPA00001185463500261
该反应可在适当的溶剂(例如丁醇或者1，2-二噁烷)中在例如50℃至150℃的温度进行。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(VIII)的化合物可通过使式(D)的化合物与式(IX)即41RSO2Cl的化合物反应来制备。该反应可在适当的溶剂(例如DCM)和碱(例如三乙胺或者许尼希碱)中在例如0℃至50℃的温度进行。
式(J)的化合物也可通过使式(VIIIa)的化合物与式R3R4NH的胺反应来制备，其中取代基具有上述所定义的意义。式(VIIIa)的化合物可使用上述的方案和反应条件由式(VIIIb)的化合物来制备。
Figure BPA00001185463500262
式(VIIIb)的化合物可根据反应方案1的步骤(i)和(ii)通过用式(VIIIc)的化合物代替式(A)的化合物来制备，其中LG代表离去基团，P代表羟基保护基且j和R7如式(VIIIb)中所定义，然后除去羟基保护基P。
Figure BPA00001185463500271
式(C)的化合物也可通过对式(X)的化合物进行还原来制备：
Figure BPA00001185463500272
其中j、R1、R7和R40如上定义。该反应可用催化剂(例如钯/碳)在氢气气氛(1-20巴)下在适当的溶剂(例如乙醇)中在例如20℃至100℃的温度进行。
式(X)的化合物可通过使式(B)的化合物与式(XI)的化合物反应来制备：
Figure BPA00001185463500273
其中j、R7和R40如上定义。该反应可在乙酸和哌啶存在下在适当的溶剂(例如甲苯)中在例如50℃至150℃的温度进行。
式(J)的化合物也可按照下述的反应方案1a来制备：
式(c)的化合物可通过使式(b)的化合物与式(a)的化合物进行赫克(Heck)反应来制备，其中Hal＝溴或者碘且j、R1和R7如反应方案1中所定义。该反应可使用钯催化剂(例如Pd(OAc)2或者Pd-118)、碱(例如碳酸氢钠或者二环己基甲基胺)和四丁基氯化铵或者四丁基溴化铵来进行。该反应在适当的溶剂(例如四氢呋喃或者二甲基乙酰胺)中在例如50℃至150℃的温度进行。
式(d)的化合物可通过使式(c)的化合物与胍或者碳酸胍反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如甲醇或者乙醇)中在例如范围为50℃至150℃的温度进行。
式(e)的化合物，其中LG为离去基团例如卤素、烷基磺酰基或者苄基磺酰基，可通过使式(d)的化合物与磷酰氯在50℃至110℃的温度进行反应来制备。可选择地，式(e)的化合物可通过使式(d)的化合物与例如烷基磺酰氯反应来制备。该反应方便地在溶剂(例如二氯甲烷)中在碱(例如三乙胺或者许尼希碱)存在下在例如0℃至50℃的温度进行。
式(J)的化合物可通过使式(e)的化合物与过量的式R3R4NH的胺反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如丁醇或者1，4-二噁烷)中在例如50℃至150℃的温度进行。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(a)的化合物可商购得到或者可使用已知的技术来容易地制备。例如，标记为(av)的式(a)的化合物：
Figure BPA00001185463500291
其中Hal为碘，j为1且R7为经保护基团P1(例如甲基、乙基或者苄基)保护的羟基，
可使用下述途径来制备。
Figure BPA00001185463500292
式(aii)的化合物可通过使式(ai)的化合物与还原剂(例如甲硼烷-四氢呋喃复合物)反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中在例如室温至80℃的温度进行。
式(aiii)的化合物可通过使式(aii)的化合物与式P1LG的烷化剂反应来制备，其中LG为离去基团且P1为羟基保护基，该反应在碱(例如碳酸钾)存在下在适当的溶剂(例如四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺)中在例如室温至100℃的温度进行。
式(aiv)的化合物，其中LG为氯化物离去基团，可通过使式(aiii)的化合物与氯化剂(例如亚硫酰氯)反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中在例如0℃至50℃的温度进行。
式(av)的化合物可通过使式(aiv)的化合物与氰化物盐(例如氰化钾)反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如二甲基亚砜或者N，N-二甲基甲酰胺(或者这两种溶剂的混合物)中在例如室温至50℃的温度进行。
式(I)的化合物，其中R2代表式(Ia)的基团，其中X1代表CH2，X2代表键且R5代表氢原子，可通过使式(f)的化合物与式R3R4NH的胺反应来制备，
式(f)的化合物如下：
Figure BPA00001185463500301
其中LG代表离去基团且j、R1、R6和R7如式(I)中所定义，
在所述式R3R4NH的胺中，R3和R4如式(I)中所定义，
该反应在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷)中在例如50℃至150℃的温度进行。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(f)的化合物可根据上述的反应方案1a以式(c1)的化合物为开始来制备。
Figure BPA00001185463500302
式(c1)的化合物可根据反应方案1a的步骤(i)使用适当的芳香溴化物或者芳香碘化物(g)来制备，或者使用上文所述的方法由化合物(h)或者(j)来制备：
Figure BPA00001185463500303
反应方案1中的式(C)的化合物也可使用上述的赫克化学反应用式(k)的化合物来制备：
Figure BPA00001185463500304
反应方案1a中的式(J)的化合物也可由其中LG为氯的式(e)的化合物通过与式(Pa)的经保护的氨基-醇进 行钯催化的偶联反应来制备：
Figure BPA00001185463500311
该反应在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷)[所述溶剂含有由乙酸钯和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽形成的钯催化剂]和碱(例如碳酸钾)中进行。该反应可在例如50℃至150℃的温度进行。
式(II)的化合物，其中X1代表硫原子，可如下制备：使式(XII)的化合物与式(XIII)或者式(XIIIa)的化合物反应，其中j、R1、R7和R40如上定义，然后进行反应方案1中始于式(D)的步骤，或者该式(II)的化合物可由式(XIIIb)的化合物先后根据反应方案1的步骤(vi)-(vii)、(iii)-(iv)和步骤(viii)来制备，其中j、R1和R7如上定义。
Figure BPA00001185463500312
该反应可在适当的溶剂(例如乙二醇)和碱(例如碳酸钾)中在例如80℃至200℃的温度进行。
式(II)的化合物，其中X1代表氧原子，可如下制备：使式(XIV)的化合物与式(XV)的化合物反应，其中R42代表适当的离去基团且j、R1、R7和R40如上定义，然后进行反应方案1中始于式(C)的步骤。
Figure BPA00001185463500313
该反应可在适当的溶剂(例如四氢呋喃)和碱(例如碳酸钾)中在例如20℃至100℃的温度进行。
式(II)的化合物，其中X1代表NH，可如下制备：使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物反应，其中j、R1、R7和R40如上定义，然后进行反应方案1中始于式(C)的步骤。苄基保护基可在该途径的方便阶段通过氢化作用来除去。
Figure BPA00001185463500321
该反应可在适当的溶剂(例如甲苯)和催化剂(例如乙酸铑)中在例如50℃至150℃的温度进行。
式(VI)的化合物，其中Z1代表直线型的C3-C6亚烷基，可根据下述的反应方案2来制备，其中PG代表氮保护基且R1、R3和R4如式(I)中所定义。
Figure BPA00001185463500322
式(L)的化合物可通过使式(K)的化合物与过量的式R3R4NH的胺反应来制备，其中R3和R4如上定义，该反应在适当的溶剂(例如丁醇或者1，2-二噁烷)中在例如50℃至150℃的温度进行。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(M)的化合物可如下制备：在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷和含水二氯甲烷)中，在碱(例如氢氧化钠)存在下，使式(L)的化合物与碘反应。该反应优选在例如50℃至150℃的温度进行。
式(N)的化合物可通过使式(M)的化合物与式(XVIII)即HC≡C(CH2)1-4N-PG的化合物反应来制备，其中PG为氮保护基。该反应可在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、碘化亚铜(I)和碱(例如三乙胺)存在下进行。该反应可在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中在例如50℃至150℃的温度进行。
式(P)的化合物可通过在氢化条件下对式(N)的化合物进行还原反应来制备。该反应可用催化剂(例如钯/碳)在氢气气氛(1-20巴)下在适当的溶剂(例如乙醇)中在例如20℃至100℃的温度进行。
式(VI)的化合物可根据本领域已知的技术通过从式(P)的化合物中除去氮保护基来制备。
可选择地，方案2中的步骤顺序可以如下改变：
Figure BPA00001185463500331
式(P)的化合物也可根据反应方案4来制备，其中LG1为离去基团，且R1和PG如上定义。
式(Q)和(R)的化合物可按与上述相似的方法来制备。
式(S)的化合物可由式(R)的化合物通过对羟基进行活化来制备。当LG1代表氯时，该反应可通过在例如50℃至110℃的温度使式(R)的化合物与磷酰氯反应来进行。可选择地，当LG1代表如式(VIII)中所定义的OSO2R41时，可使式(R)的化合物与式41RSO2Cl的化合物反应。该反应可在适当的溶剂(例如二氯甲烷)和碱(例如三乙胺或者许尼希碱)中在例如0℃至50℃的温度进行。
式(P)的化合物可通过使式(S)的化合物与过量的式R3R4NH的胺反应来制备，其中R3和R4如上定义，该反应在适当的溶剂(例如丁醇或者1，2-二噁烷)中在例如50℃至150℃的温度进行。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)的化合物和其它的式(II)的化合物可商购得到，在文献中公知，或者可使用已知的技术来容易地制备。
可使用常规方法将式(I)的化合物转化为其他的式(I)的化合物。例如，式(I)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团且X3为NH，可通过与式R12SO2Cl的化合物反应而转化为相应的式(I)的化合物，其中X3为＞NSO2R12。该反应在有机溶剂(例如二氯甲烷或者乙腈)中在碱(例如吡啶或者三乙胺)存在下适当地进行。适当的温度范围为0℃至80℃。
另外，式(I)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团且X3为NH，可通过与式R12COCl的化合物反应而转化为相应的式(I)的化合物，其中X3为＞NCOR12。该反应在有机溶剂(例如二氯甲烷或者乙腈)中在碱(例如吡啶或者三乙胺)存在下适当地进行。适当的温度范围为0℃至80℃。可选择地，该反应可如下进行：在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或者四氢呋喃)中，通常在适当的碱(例如三乙胺、许尼希碱)存在下，在例如范围为0℃至50℃的温度，用偶联剂(例如HATU或者PyBOP)对式R12CO2H的酸进行活化。
另外，式(I)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团且X3为NH，可通过先后与氯乙酰氯和式R15R16NH的胺反应而转化为相应的式(I)的化合物，其中X3为＞NCOCH2NR15R16。第一阶段在有机溶剂(例如二氯甲烷或者乙腈)中用一当量的氯乙酰氯适当地进行。适当的温度范围为0℃至30℃。在第二阶段，该反应在有机溶剂(例如二氯甲烷或者乙腈)中用过量的胺R15R16NH适当地进行。适当的温度范围为0℃至100℃。
式(I)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团且X3代表NR12CO或者NR12SO2，可通过使式(XIX)的化合物与式(XX)的化合物反应来制备：
Figure BPA00001185463500351
其中R50代表SO2-LG2或者CO-LG2，LG2为适当的离去基团(例如氯)，且其它取代基如式(I)中所定义。该反应在有机溶剂(例如二氯甲烷或者乙腈)中在碱(例如吡啶或者三乙胺)存在下适当地进行。适当的温度范围为0℃至80℃。可选择地，当R50＝CO2H时，该反应可如下进行：在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或者四氢呋喃)中，通常在适当的碱(例如三乙胺或者许尼希碱)存在下，在例如范围为0℃至50℃的温度，用偶联剂(例如HATU、T3P(1-丙烷膦酸环状酸酐(1-propanephosphonic acidcyclic anhydride))或者PyBOP)进行活化。
式(IV)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团且X3代表NR12CO或者NR12SO2，可使用与上述相似的条件通过使式(XIX)的化合物与式(XXI)的化合物反应来制备。
Figure BPA00001185463500352
式(XIX)的化合物可通过使式(VI)的化合物与醛或者酮在标准还原胺化条件下进行反应来制备。
式(II)的化合物，其中R2代表式(XXII)的基团，可通过使式(XXIII)的化合物与式(XXIV)的化合物反应来制备：
Figure BPA00001185463500353
其中R43为H或者甲基且R1、R3、R4如上定义。该反应可在酸性条件下(例如在盐酸水溶液中)在高温进行。
式(XXIII)的化合物可根据方案5来制备：
Figure BPA00001185463500361
式(A2)的化合物可通过使式(A1)的化合物与式R3R4NH的胺反应来制备。该反应可在碱(例如三乙胺)存在下在有机溶剂(例如甲醇)中进行。优选的温度范围为50℃至100℃。
式(A3)的化合物，其中R1为甲基，可通过使式(A2)的化合物与四甲基甲锡烷反应来制备。该反应可在催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。优选的温度为50℃至120℃。式(A3)的化合物，其中R1为烷氧基或者烷基硫基，可通过使式(A2)的化合物与适当的醇或者烷基硫醇在碱(例如氢化钠)存在下进行反应来制备。
式(A4)的化合物可通过使式(A3)的化合物与还原剂(例如硼氢化钠)反应来制备。该反应可在有机溶剂(例如甲醇)中在范围为0-50℃的温度进行。
式(I)的化合物，其中R2代表式(Ia)的基团，其中X1为CH2且X2为O，可通过使式(XXV)的化合物与式(XXVI)的化合物反应来制备：
其中LG3为离去基团(例如氯、溴或者甲磺酸酯基团)且j、R1、R3、R4、R5、R6和R7如式(I)中所定义。该反应可在碱(例如碳酸钾)存在下在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中在范围为20℃至100℃的温度进行。
式(XXV)的化合物可根据下述的方案6来制备：
Figure BPA00001185463500371
其中j、R1、R3、R4和R7如上定义且P’为氢或者保护基团。
式(B2)的化合物可通过使式(B1)的化合物与胍或者碳酸胍反应来制备，该反应在适当的溶剂(例如甲醇或者乙醇)中在例如范围为50℃至150℃的温度进行。
式(B3)的化合物可通过使式(B2)的化合物先后与式41RSO2Cl的化合物和式R3R4NH的胺反应而分两步来制备。第一步可在适当的溶剂(例如DCM)和碱(例如三乙胺或者许尼希碱)中在例如0℃至50℃的温度进行。第二步可在适当的溶剂(例如丁醇或者1，2-二噁烷)中在例如50℃至150℃的温度进行。可选择地，该反应可在微波条件下在例如50℃至200℃的温度进行。
式(I)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团，其中X3为NR12CONR13或者NR13CONR12，可通过使式(XXVII)的化合物与式(XXVIII)的化合物反应来制备：
Figure BPA00001185463500372
其中R51被定义为Cl-C(O)NR12/R13-且n、R1、R3、R4、R12、R13、Z1、Y1、A、X4、R9、R5a和R8如上定义。该反应可在适当的溶剂(例如二氯甲烷)和碱(例如三乙胺或者许尼希碱)中在例如0℃至50℃的温度进行。
式(I)的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团，可使用与上述的方案1和可实施的化学方法相同的方法由式(XXIX)或者式(XXX)的化合物来制备。例如，当式(XXIX)和式(XXX)中的X3为S(O)p或者O时，该途径是适当的。
Figure BPA00001185463500381
式(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)的化合物可商购得到，在文献中公知，或者可使用已知的技术来容易地制备。
本领域技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团，例如苯酚基团、羟基或者氨基，需要被保护基团保护。因此，式(I)的化合物的制备可在适当的阶段涉及一个或者多个保护基团的除去。
官能团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in Organic Synthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
上述的式(I)的化合物可转化为其药用盐，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、糖精盐(例如单糖精盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、1-羟基萘-2-甲酸盐(昔萘酸盐)、甲磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)的化合物的所有几何异构体和旋光异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明的一个方面。就对映异构体而言纯的形式是特别期望的。
式(I)的化合物和其药用盐具有作为药物的活性，特别是作为toll样受体(尤其是TLR7)调节剂的活性，因此可以在治疗以下疾病中使用：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，和引起气道高反应性的其它原因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
3.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫性疾病、变性疾病或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
4.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
5.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
6.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征(Sazary syndrome)；
7.肿瘤：对常见癌症的治疗，所述癌症包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
8.感染性疾病：病毒性疾病，如生殖器疣、寻常疣、脚底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人免疫缺陷症病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、细胞巨化病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠形病毒、流行性感冒、副流感；细菌性疾病，例如结核病、鸟分枝杆菌和麻风病；其他感染性疾病，例如真菌性疾病、衣原体、念珠菌、曲霉、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
因此，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐，其用于治疗。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非有相反的特殊说明，术语“治疗(therapy)”也包括“预防(prophylaxis)”。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”应该相应地解释。
预防被认为与对以下患者的治疗特别有关，所述患者患有所讨论的疾病或病症的先前发作或面临所讨论的疾病或病症的增加危险。面临形成具体疾病或病症危险的患者通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些患者或已通过遗传学试验或筛选而确定为特别易于形成该疾病或病症的那些患者。
特别地，本发明的化合物(包括药用盐)可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染和皮肤病。
本发明还提供了用于治疗疾病或者病症或者减少疾病或者病症危险的方法，所述疾病或者病症包含异常细胞生长(例如癌症)或者由异常细胞生长(例如癌症)引起，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
本发明也提供了用于治疗阻塞性气道疾病或者病症(例如哮喘或者COPD)或者减少阻塞性气道疾病或者病症(例如哮喘或者COPD)危险的方法，其包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在上面提到的治疗用途中，给药剂量当然应该根据所使用的化合物、给药的方式、所期望的治疗和所适应的紊乱来改变。例如，本发明的化合物的每日剂量，如果是吸入给药，可在每千克体重0.05微克(μg/kg)至每千克体重100微克(μg/kg)的范围内。可选择地，如果本发明的化合物是口服给药，本发明的化合物的每日剂量可在每千克体重0.01毫克(mg/kg)至每千克体重100毫克(mg/kg)的范围内。
式(I)的化合物及其药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式(I)的化合物/盐(活性成分)与药用辅料、稀释剂或者载体混合。有关选择和制备适当的药物制剂的常规程序描述在例如″Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据给药方式，该药物组合物所含有的活性成分可优选为0.05至99％w(重量百分比)，更优选为0.05至80％w，更优选为0.10至70％w，更优选为0.10至50％w，所有的重量百分比都是基于总组合物。
本发明还提供了药物组合物，其含有如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐及药用辅料、稀释剂或者载体。
本发明还提供了用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括将如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐与药用辅料、稀释剂或者载体混合。
该药物组合物可以通过以下形式来局部给药(例如给药至皮肤或者给药至肺和/或者气道)：例如乳膏剂、溶液剂、混悬液、七氟代烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂(例如在吸入器装置(已知为Turbuhaler
Figure BPA00001185463500411
)中的制剂)；或者通过以下形式来全身给药：例如口服给药的片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或者颗粒剂；或者通过以下形式来肠外给药：用于注射的无菌溶液剂、混悬剂或者乳剂(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射或者输注)；或者通过以下形式来直肠给药：栓剂。
本发明的化合物(包括药用盐)的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口服吸入或者经鼻吸入来给药。对于吸入，期望该化合物被精细分散。该精细分散的化合物优选具有小于10微米(μm)的质量中位直径，且可混悬在有分散剂辅助的推进剂混合物中，所述分散剂为例如C8-C20脂肪酸及其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化的或者聚乙氧基化的表面活性剂或者其他药用分散剂。
本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给药。该吸入器可为单剂量吸入器或者多剂量吸入器，及可以是由呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将精细分散的本发明的化合物与载体物质混合，所述载体物质为例如单糖、二糖或者多糖、糖醇或者其他多元醇。适当的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，该精细分散的化合物可被其他物质包衣。也可将该粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊含有所需剂量的该活性化合物。
另一种可能性是将该精细分散的粉末制成球状，其在吸入过程中破裂。可将该球状化的粉末装填到多剂量吸入器的药物贮库中，例如称为Turbuhaler的那种吸入器，其中给药单元对所需的剂量进行计量，然后所述剂量被患者吸入。带有或者不带有载体物质的活性成分用该系统递送至患者。
对于口服给药，本发明的化合物可与辅料或者载体混合，然后压缩成片剂，所述辅料或者载体为例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如土豆淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或者聚乙烯基吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜂蜡、石蜡等。如果需要包衣片，如上所述制备的芯可以用浓的糖溶液包衣，所述浓的糖溶液可含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，该片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的适当聚合物包衣。
对于软明胶胶囊剂的制备，本发明的化合物可与例如植物油或者聚乙二醇混合。硬明胶胶囊剂可使用上面提到的片剂赋形剂来包含该化合物的颗粒。也可将本发明的化合物的液体或者半固体配方填充到硬明胶胶囊中。
口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或者混悬剂，例如含有本发明的化合物的溶液剂，其余物质为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和/或者作为增稠剂的羧甲基纤维素或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本发明的化合物(即式(I)的化合物及其药用盐)也可与用于治疗上述病症的其他化合物联合给药。
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或者含有本发明的化合物的药物组合物或者制剂与用于治疗所列一种或者多种病症的其他治疗药物同时或者相继给药，或者与用于治疗所列一种或者多种病症的其他治疗药物一起呈组合制剂的形式。
如上定义的抗肿瘤治疗可作为单一疗法来应用，或者除本发明的化合物外还涉及常规手术、放疗或者化疗。这样的化疗可包括一种或者多种下述类别的抗肿瘤药物：
(i)在医用肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、temozolamide或者亚硝基脲)；抗代谢剂(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶、替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或者光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷，例如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere)；和polokinase抑制剂)；和拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或者喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或者iodoxyfene)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)；或者5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抗侵入药(例如c-Src激酶家族抑制剂(例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341))和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)、金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂或者类肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体panitumumab、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29所披露的任何生长因子抗体或者生长因子受体抗体)；这样的抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如lapatinib)、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板源性生长因子家族抑制剂(例如伊马替尼)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传到抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如sorafenib(BAY 43-9006))、经由MEK和/或者AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂、aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和/或者CDK4抑制剂)；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成药[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814))、在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中披露的那些化合物和通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及以上所列靶标的那些反义疗法，例如ISIS2503、抗ras反义物；
(viii)基因疗法措施，包括例如对异常的基因(例如异常的p53或者异常的BRCA1或者BRCA2)进行置换的方法；GDEPT(基因靶向酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些GDEPT方法；和提高患者化疗或者放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因疗法；和
(ix)免疫疗法措施，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无反应性的方法；使用经转染的免疫细胞(例如经细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
另外，对于炎性疾病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎的治疗，本发明的化合物可与如下药物组合：例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如Remicade，CDP-870和阿达木单抗)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)；非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂，无论是局部应用还是全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类(例如萘普生、氟联苯丙酸、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬)，灭酸酯类(例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗)，吡唑酮类(例如保泰松)，水杨酸类(例如阿司匹林)，COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；糖皮质激素(无论是局部、口服、肌内、静脉内还是关节内给药)；甲氨喋呤、来氟米特；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者其他肠外或者口服的金制剂。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或者5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二叔丁基苯酚腙类；甲氧基四氢吡喃类(例如Zeneca ZD-2138)；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物(例如L-739,010)；2-氰基喹啉化合物(例如L-746,530)；或者吲哚或者喹啉化合物(例如MK-591、MK-886和BAY x 1005)。
本发明还涉及本发明的化合物与白细胞三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂选自吩噻嗪-3-基化合物(例如L-651,392)；脒基化合物(例如CGS-25019c)；苯并噁胺类(benzoxalamine)(例如昂唑司特)；苯甲脒类(例如BIIL 284/260)；和化合物(例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195)。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤，包括胆茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、亚型PDE4D抑制剂或者PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克利嗪或者咪唑斯汀；口服、局部或者肠外应用。
本发明还涉及本发明的化合物与胃保护性组胺2型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经药，例如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、麻黄素、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或者盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明的化合物与抗胆碱能药的组合，所述抗胆碱能药包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或者替仑西平。
本发明还涉及本发明的化合物与β-肾上腺素受体(包括β受体亚型1-4)激动剂的组合，所述激动剂为例如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗或者吡布特罗。
本发明还涉及本发明的化合物与色原酮(例如色甘酸钠或者奈多罗米钠)的组合。
本发明还涉及本发明的化合物与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的组合。
本发明还涉及本发明的化合物与糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素包括例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或者糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，所述基质金属蛋白酶即溶基质蛋白酶、胶原酶和明胶酶及可聚蛋白聚糖，特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12。
本发明还涉及本发明的化合物与趋化因子受体功能调节剂的组合，所述趋化因子受体为例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6，、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：细胞因子或者细胞因子功能调节剂，所述细胞因子包括α-、β-和γ-干扰素；白介素(IL)，包括IL1至15；和白介素拮抗剂或者抑制剂，包括作用于细胞因子信号传导途径的物质。
本发明还涉及本发明的化合物与免疫球蛋白(Ig)或者Ig制品或者调节Ig功能的拮抗剂或者抗体(抗IgE(奥马珠单抗)的组合。
本发明还涉及本发明的化合物与另一种全身或者局部应用的抗炎药的组合，所述抗炎药为例如沙利度胺或者其衍生物、维甲酸、地蒽酚或者卡泊三醇。
本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合：抗菌剂，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、可吸入的氨基糖苷；抗病毒剂，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦和奥塞米韦；蛋白酶抑制剂，例如印地那韦、那非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他宾或者齐多夫定；或者非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平或者依法韦仑。
在另一方面，本发明提供了这样的组合(例如用于COPD、哮喘或者过敏性鼻炎的治疗)，其含有如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐与一种或者多种独立选自下述的物质：
●非类固醇类的糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
●选择性的β2肾上腺素受体激动剂(例如间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、柳丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或者茚达特罗)；
●磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE4抑制剂)；
●蛋白酶抑制剂(例如中性白细胞弹性蛋白酶或者间质金属蛋白酶MMP-12抑制剂)；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药；
●趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；和
●激酶功能(例如激酶p38或者IKK)抑制剂。
本发明还提供了药物产品，其以组合的形式含有第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂，用于在治疗中同时、相继或者分开使用，所述第一活性成分为如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐，所述第二活性成分为：
●非类固醇类的糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
●选择性的β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，其含有第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及有关将所述制剂同时、相继或者分开给予需要其的患者的说明书，所述第一活性成分为如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐，所述第二活性成分为：
●非类固醇类的糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
●选择性的β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂。
本发明将通过参考下述的说明性实施例来进一步解释。
除非另有说明，反应在氮气气氛下进行，且有机溶液用硫酸镁干燥。RPHPLC代表反相制备性HPLC，使用Waters Symmetry C8、Xterra、XBridge或者Phenomenex Gemini色谱柱，使用乙腈和水，如果需要，乙酸铵、氨、甲酸或者三氟乙酸作为缓冲剂。柱色谱在硅胶上进行。用SCX进行处理的意思是，将混合物吸附在SCX上，用适当的溶剂洗脱，所述溶剂为例如甲醇或者乙腈，然后呈游离碱形式的产物用氨水/甲醇洗脱。
下述缩写在实施例中使用：
EtOAc    乙酸乙酯
DCM      二氯甲烷
NMP      N-甲基吡咯烷酮
NBS      N-溴琥珀酰亚胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
THF      四氢呋喃
MeOH     甲醇
EtOH     乙醇
TFA      三氟乙酸
HCl      氯化氢
K2CO3    碳酸钾
NaHCO3   碳酸氢钠
TEA      三乙胺
MeCN     乙腈
Pd/C     钯/碳
T3P      1-丙烷膦酸环状酸酐
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
PS-TBD   经聚苯乙烯结合的1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]十碳-5-烯
MTBE     叔丁基甲基醚
DIBAL-H   二异丁基氢化铝
Pd-118    1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
KOH       氢氧化钾
sat.      饱和
aq.       水溶液
Et2O      乙醚
DMA       N，N-二甲基乙酰胺
TMS-Cl    三甲基甲硅烷基氯
conc.     浓的
rt        室温
h         小时
min       分钟
M         摩尔浓度
MS        质谱
PyBop     苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
          六氟磷酸盐
APCI      大气压化学电离法
ESI       电喷雾电离法
NMR       核磁共振
仪器细节：
XRPD-PANalytical CubiX PRO机器，在θ-θ配置下，扫描范围为2°至40°2θ，100秒暴露时间/0.02°增量。X射线由铜制的长的小焦点X射线管产生，其在45kV和40mA的条件下操作。铜X射线的波长为1.5418
Figure BPA00001185463500501
数据在零背景容器上收集，将～2mg的化合物置于所述容器上。该容器由单晶硅制造，所述单晶硅沿非衍射平面切割，然后在光学平面精制机上抛光。X射线在该平面上入射被布拉格(Bragg)消光所抵销。
实施例1
2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500511
(i)6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(10g)和戊胺(20ml)在二噁烷(100mL)中混合并回流42h。将溶剂蒸发，将产物吸收在DCM中，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物8.3g。LC-MS m/z 195 ESI。
(ii)5-碘-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
将碘(11.92g)在DCM(300mL)中的溶液加到搅拌的步骤(i)的产物(8.3g)和氢氧化钠(3.42g)在水(200mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将有机层分离，先后用焦亚硫酸钠溶液和盐水洗涤。将合并的有机层干燥，并在减压条件下将溶剂蒸发。产物通过色谱(用DCM∶MeOH 95∶5洗脱)来纯化，得到标题化合物11g。LC-MS m/z 321ESI。
(iii)3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
将丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(7.27g)溶于THF(50mL)中，用氮气简短清洁，然后加入碘化亚铜(I)(0.298g)。将反应混合物搅拌30min，然后加入步骤(ii)的产物(5g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.903g)和TEA(10mL)。将反应混合物在70℃加热20h，然后冷却至室温。有机层用水和盐水洗涤，然后在减压条件下将溶剂蒸发。将残留物吸收在MeOH中并通过SCX树脂来纯化。产物进一步通过色谱(用DCM∶MeOH 95∶5洗脱)来纯化，得到标题化合物3.7g。
LC-MS m/z 348 ESI。
(iv)3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将步骤(iii)的产物(3.7g)溶于EtOH(100mL)中，然后加入5％Pd/C(300mg)。将反应混合物在3巴的压力下氢化16h。催化剂通过过滤来除去并将溶剂蒸发，得到标题化合物3.8g。LC-MS m/z 352 ESI。
(v)5-(3-氨基丙基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
将步骤(iv)的产物(3.8g)溶于DCM(100mL)和TFA(35mL)中并将反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物吸收在MeOH中。产物通过SCX树脂来纯化，得到标题化合物2.3g。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.79-6.71(m，1H)，5.51-5.44(m，2H)，3.27-3.19(m，4H)，2.38-2.28(m，2H)，2.04(s，3H)，1.57-1.36(m，4H)，1.33-1.18(m，4H)，0.87(t，3H)。LC-MS m/z 252 ESI。
(vi)2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将步骤(v)的产物(1g)溶于THF(30mL)中，然后加入乙酸(0.239g，0.23ml)和2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(0.709g)，接着加入MeOH(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌72h，然后加入硼氢化钠(0.1506g)。2h后加入另一份硼氢化钠(0.0452g)并将反应混合物搅拌16h。加入另一份硼氢化钠(0.1506g)并搅拌2h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用EtOAc萃取。将溶剂蒸发，产物通过色谱(用DCM∶MeOH 97∶3至80∶20洗脱)来纯化，得到标题化合物0.5g。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.31-7.18(m，3H)，7.12(d，1H)，6.54(t，1H)，5.48(d，2H)，3.65(d，4H)，3.60(s，3H)，3.27-3.17(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，2.35(t，2H)，2.05(s，3H)，1.55-1.39(m，4H)，1.29-1.16(m，4H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 414ESI。
实施例2
2-(4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500521
将实施例1步骤(v)的产物(0.3g)和2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(0.213g)在THF(20mL)中混合，加入乙酸(0.072g)并将反应混合物在室温搅拌16h。加入硼氢化钠(0.0677g)和MeOH(3滴)并将反应混合物搅拌72h。将溶剂蒸发并将产物溶于MeOH中，然后通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.3g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.28(d，2H)，7.19(d，2H)，6.58-6.54(m，1H)，5.50-5.45(m，2H)，3.64(s，3H)，3.61(d，2H)，3.29(s，4H)，3.25-3.18(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.05(s，3H)，1.54-1.39(m，4H)，1.28-1.18(m，3H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 414 ESI。
实施例3
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500531
(i)2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-氯乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将实施例1的产物(0.1g)溶于MeCN(10mL)中并加入氯乙酰氯(0.027g)。将反应混合物搅拌16h并将溶剂蒸发，得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。LC-MS m/z 490 ESI。
(ii)2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将步骤(i)的产物(0.1g)溶于MeOH中并加入二甲基胺(浓度为2M的MeOH溶液，0.61ml)。将反应混合物在室温搅拌72h，将溶剂蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物24mg。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.35-7.21(m，1H)，7.21-7.03(m，3H)，6.21-6.09(m，1H)，5.54-5.47(m，2H)，4.46(s，1H)，3.67(s，1H)，3.63(s，5H)，3.59(s，4H)，3.30-3.21(m，2H)，3.05-3.02(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，2.16(d，6H)，2.02(s，2H)，1.98(s，1H)，1.66-1.54(m，1H)，1.54-1.42(m，3H)，1.34-1.19(m，2H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 499 ESI。
实施例4
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500532
标题化合物使用实施例2的产物和适当的胺通过实施例3的方法来制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22(dd，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.20-6.11(m，1H)，5.53-5.47(m，2H)，4.45(s，2H)，3.65(d，2H)，3.60(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，3.04(s，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.19-2.13(m，7H)，2.02(s，2H)，1.99(s，1H)，1.64-1.54(m，1H)，1.53-1.42(m，3H)，1.33-1.19(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 499ESI。
实施例5-10使用实施例3的方法和适当的胺来制备。
实施例5
(S)-1-(2-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001185463500541
1H NMR DMSO-d6@90℃；δ 7.33-7.19(m，1H)，7.19-7.03(m，3H)，5.80-5.70(m，1H)，5.21-5.12(m，2H)，3.68-3.51(m，6H)，3.45-3.21(m，5H)，2.98-2.92(m，6H)，2.33-2.22(m，2H)，2.00(s，4H)，1.84-1.71(m，3H)，1.59-1.45(m，4H)，1.34-1.22(m，6H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 583 ESI。
实施例6
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500542
1H NMR DMSO-d6 @90℃；δ7.34-7.19(m，1H)，7.19-7.03(m，3H)，5.84-5.75(m，1H)，5.20-5.11(m，2H)，3.61(s，4H)，3.36-3.23(m，4H)，3.08(s，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.47-2.17(m，10H)，2.13(s，3H)，2.02(s，3H)，1.60-1.47(m，4H)，1.34-1.23(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 554 ESI。
实施例7
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500551
1H NMR DMSO-d6：δ7.30-7.04(m，4H)，5.81-5.75(m，1H)，5.17(s，2H)，4.14(s，1H)，3.64-3.58(m，5H)，3.50-3.37(m，1H)，3.37-3.22(m，4H)，3.07(s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，2.01(s，3H)，1.72-1.45(m，6H)，1.43-1.21(m，6H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 555 ESI。
实施例8
2-(3-((2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500552
1H NMR DMSO-d6：δ7.40-7.02(m，4H)，6.23-6.13(m，1H)，5.57-5.46(m，2H)，4.68-4.44(m，2H)，3.71-3.62(m，4H)，3.60(s，4H)，3.48-3.36(m，4H)，3.30-3.23(m，5H)，2.68(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31-2.19(m，2H)，2.04-1.92(m，4H)，1.52-1.42(m，2H)，1.32-1.19(m，6H)，0.89-0.82(m，3H)。LC-MS m/z 596 ESI。
实施例9
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR DMSO-d6：δ 7.37-6.98(m，4H)，6.23-6.08(m，1H)，5.57-5.44(m，2H)，4.66(s，1H)，4.47(s，1H)，3.70-3.56(m，5H)，3.42-3.34(m，2H)，3.29-3.21(m，4H)，3.11-2.99(m，2H)，2.40-2.14(m，12H)，2.10(s，5H)，2.09-1.97(m，3H)，1.69-1.38(m，6H)，1.34-1.18(m，5H)，0.93-0.77(m，3H)。LC-MS m/z 625 ESI。
实施例10
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500562
1H NMR DMSO-d6：δ7.37-6.99(m，4H)，6.22-6.09(m，1H)，5.59-5.44(m，2H)，4.69(s，1H)，4.56-4.32(m，3H)，3.69-3.56(m，5H)，3.27-3.21(m，4H)，3.20-3.14(m，2H)，2.29-2.18(m，5H)，2.01(d，4H)，1.64-1.42(m，5H)，1.34-1.14(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 529 ESI。
实施例11
4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯
Figure BPA00001185463500571
将实施例1的产物(61mg)、琥珀酸单甲酯(23.4mg)和TEA(0.062ml)溶于DCM(15ml)中并加入HATU(61.7mg)。将所得溶液在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物吸收在MeOH中且粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物32mg，其为无色胶状物。1H NMR DMSO-d6：δ7.36-7.02(m，4H)，6.24-6.09(m，1H)，5.55-5.46(m，2H)，4.63-4.42(m，2H)，3.71-3.51(m，8H)，3.29-3.19(m，4H)，2.71-2.62(m，2H)，2.32-2.17(m，2H)，2.00(s，3H)，1.60-1.42(m，4H)，1.34-1.18(m，5H)，0.89-0.80(m，4H)。LC-MS m/z 528 ESI。
实施例12
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基氨基)丁酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500572
在氮气气氛下向搅拌的实施例1的产物(58mg)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(28.2mg)和TEA(0.059mL)的DCM(15mL)溶液中加入HATU(58.7mg)。将所得溶液在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物吸收在MeOH中且粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物5mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.37-7.21(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.22-6.11(m，1H)，5.54-5.46(m，2H)，4.59-4.44(m，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.60(s，3H)，3.29-3.20(m，2H)，2.39-2.30(m，2H)，2.30-2.14(m，4H)，2.09(s，4H)，2.04(s，2H)，1.99(s，3H)，1.72-1.57(m，2H)，1.57-1.42(m，4H)，1.33-1.18(m，6H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z527 ESI。
实施例13
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500581
在氮气气氛下向搅拌的实施例1的产物(70mg)的DCM溶液中加入甲磺酰氯(16μl)和TEA(28.3μl)。将所得溶液在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物重新溶解在MeOH中且粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物32mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.33-7.27(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，6.14-6.07(m，1H)，5.52-5.47(m，2H)，4.30(s，2H)，3.67(s，2H)，3.58(s，2H)，3.28-3.20(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，2.20-2.13(m，2H)，1.92(s，3H)，1.51-1.40(m，4H)，1.32-1.19(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 492 ESI。
实施例14
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500582
在氮气气氛下向搅拌的实施例1的产物(80mg)的DCM(5mL)溶液中加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯(38.4mg)和TEA(0.032mL)。将所得溶液在室温搅拌16h，将溶剂蒸发，将残留物重新溶解在MeOH中且粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物69mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.83-7.81(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.33-7.10(m，4H)，6.07-6.02(m，1H)，5.48(s，2H)，4.28(s，2H)，3.71(s，3H)，3.64(s，2H)，3.58(s，3H)，3.25-3.11(m，4H)，2.14-2.07(m，2H)，1.85(s，3H)，1.49-1.39(m，2H)，1.40-1.17(m，6H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 558 ES+。
实施例15
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500591
标题化合物使用实施例2的产物和N-(2-甲氧基乙基)甲胺通过实施例3的方法来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.27-7.10(m，4H)，6.18-6.10(m，1H)，5.54-5.46(m，2H)，4.67(s，1H)，4.45(s，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.59(s，3H)，3.41(t，1H)，3.29-3.20(m，8H)，3.16(s，1H)，3.12(s，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.30-2.17(m，5H)，2.01(d，3H)，1.62-1.41(m，4H)，1.33-1.18(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z543 ESI。
实施例16
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基氨基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500592
将实施例1的产物(80mg)和3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐(45mg)在DCM(5mL)中混合，然后加入TEA(73mg)和HATU(101mg)。将反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物溶解在MeOH中并通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物32mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.37-7.02(m，4H)，6.24-6.11(m，1H)，5.55-5.45(m，2H)，4.62-4.39(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，3.59(s，4H)，3.27-3.18(m，4H)，2.47-2.34(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08-1.95(m，6H)，1.57-1.44(m，4H)，1.32-1.19(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z513 ESI。
实施例17
2-(3-((4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丁基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500601
(i)4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丁-3-炔基氨基甲酸苄酯
将丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(0.666g)溶解在THF(20mL)中，用氮气简短清洁，并加入碘化亚铜(I)(0.042g)。将反应混合物搅拌30min，并加入实施例1步骤(ii)的产物(0.7g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.126g)和TEA(5mL)。将反应混合物加热至70℃且保持16h。将反应混合物冷却至室温且有机层用水和盐水洗涤。将有机层在减压条件下蒸发，加入MeOH并将固体滤出。滤液通过SCX树脂来纯化，然后通过色谱(用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱)来进一步纯化，得到标题化合物0.4g。LC-MS m/z 396 ESI。
(ii)5-(4-氨基丁基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
将步骤(i)的产物(0.2g)溶解在EtOH(20mL)中，然后加入5％Pd/C(100mg)在EtOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在4巴的压力下氢化过夜。将催化剂滤出，然后加入20％Pd(OH)2/C(100mg)在EtOH(5ml)中的溶液，并将反应混合物在4巴的压力下氢化3h。将催化剂滤出并将溶剂蒸发，得到标题化合物0.06g。LC-MS m/z 266 ESI。
(iii)2-(3-((4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丁基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
向步骤(ii)的产物(0.06g)、2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(0.0403g)和乙酸(0.0136g)在THF(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1102g)。将反应混合物搅拌72h，将溶剂蒸发，将残留物溶解在MeOH中，酸化并通过SCX树脂来纯化，然后通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物6mg。
LC-MS m/z 428 ESI。
实施例18
(S)-2-(4-((3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500611
(i)(E)-庚-2-烯酸叔丁酯
向戊醛(5.81g)在THF(100mL)中的溶液中加入叔丁氧基羰基亚甲基三苯基正膦(25.4g)并将反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物在乙醚中浆化并过滤。将滤液蒸发且残留通过色谱(用3％EtOAc/异己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物8.5g。1H NMR(CDCl3)：δ6.86(dt，1H)，5.73(dt，1H)，2.25-2.09(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.27(m，4H)，0.90(t，3H)。
(ii)(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)庚酸叔丁酯
在-78℃向搅拌的(S)-N-苄基-1-苯基乙胺(15.59g)在THF(150mL)中的溶液中加入正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液，27.66ml)。将反应混合物搅拌30min，然后加入步骤(i)的产物(8.5g)在THF(50mL)中的溶液并将反应混合物在-78℃搅拌2h。混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并温热至室温。将产物在EtOAc和水之间分配，有机相用水洗涤，干燥并蒸发。残留物通过柱色谱(用5％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物12.7g。
1H NMR(CDCl3)：δ7.49-7.15(m，10H)，3.87-3.70(m，2H)，3.48(d，1H)，3.35-3.21(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)，1.53(s，3H)，1.39(s，9H)，1.36-1.14(m，6H)，0.88(t，3H)。LC-MS m/z 396 ESI。
(iii)(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)庚酸
将步骤(ii)的产物(12g)溶解在DCM(40mL)和TFA(2mL)中并将反应混合物搅拌24h。将溶剂蒸发，得到标题化合物17g。LC-MS m/z 340 ESI。
(iv)(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)庚-1-醇
将步骤(iii)的产物(12g)溶解在THF(120mL)中并逐滴加入甲硼烷-四氢呋喃复合物(浓度为1M的THF溶液，132.3ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入MeOH，接着加入2M HCl(20mL)。将混合物蒸发，将残留物吸收在MeOH中并通过SCX树脂来纯化，残留物通过柱色谱(用10-20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱)来进一步纯化，得到标题化合物6g。1H NMR(CDCl3)：δ7.45-7.13(m，10H)，4.00-3.91(m，1H)，3.85(d，1H)，3.69(d，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.27-3.15(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.61(s，1H)，1.77-1.63(m，1H)，1.55(s，2H)，1.47-1.20(m，8H)，0.93(t，3H)。LC-MS m/z 326 ESI。
(v)(S)-3-氨基庚-1-醇
将步骤(iv)的产物(5g)和5％Pd/C(0.5g)在EtOH(25mL)中的溶液在5巴和rt的条件下氢化5天。加入另一份5％Pd/C(1.5g)并将反应混合物在5巴和rt的条件下氢化1天。将反应混合物过滤并将溶剂蒸发，得到标题化合物1.8g。
1H NMR(CDCl3)：δ3.89-3.74(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.79-2.41(m，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.55-1.38(m，2H)，1.39-1.19(m，5H)，0.96-0.83(m，3H)。
(vi)3-(2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
将丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(3.11g)、4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺(1.8g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.469g)在TEA(100mL)中混合。反应混合物用氮气清洁3min，然后加入碘化亚铜(I)(0.254g)。将所得混合物在70℃搅拌16h，然后冷却至室温并过滤。滤液用水和盐水洗涤，干燥并将溶剂蒸发。将粗物质溶解在MeOH(20mL)中，用乙酸(1mL)酸化并通过SCX来纯化，并通过色谱(用10％MeOH和0.25％氨(7N)在DCM中的溶液洗脱)来进一步纯化，得到标题化合物0.93g。1H NMR DMSO-d6：δ7.33(s，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.30(s，2H)，2.35(s，3H)，1.40(s，9H)。LC-MS m/z 297 ESI。
(vii)(S)-3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
将步骤(vi)的产物(200mg)和步骤(v)的产物(177mg)在丁-1-醇(5mL)中混合，且在CEM Microwave中以120℃反应1h。将溶剂蒸发，粗产物通过色谱(用5％MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物170mg。
LC-MS m/z 392 ESI。
(viii)(S)-3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将步骤(vii)的产物(100mg)和Pd/C(30mg)在EtOH(5mL)中的溶液在3巴和rt的条件下氢化16h。将催化剂滤出并将溶剂蒸发，得到标题化合物76mg。
LC-MS m/z 396 ESI。
(ix)(S)-3-(2-氨基-5-(3-氨基丙基)-6-甲基嘧啶-4-基氨基)庚-1-醇
将步骤(viii)的产物(76mg)溶解在DCM(5mL)和TFA(5mL)中并将混合物在室温搅拌1h。将溶剂蒸发，将粗物质溶解在MeOH(5mL)中并通过SCX来纯化。将产物溶解在THF(10mL)中，然后加入氢氧化锂(12.2mg)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流且保持1h，将溶剂蒸发且粗产物通过RPHPLC来纯化，得到小标题产物40mg。LC-MS m/z 297 ESI。
(x)(S)-2-(4-((3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
向步骤(ix)的产物(57mg)在THF(5mL)中的溶液中加入(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(51mg)和乙酸(0.011mL)。将所得混合物搅拌5h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg)并将所得溶液在室温搅拌16h。加入TEA(0.013mL)并将反应混合物再搅拌2h。将溶剂蒸发，将残留物重新溶解在MeOH中并通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物2.7mg。
1H NMR DMSO-d6：δ7.28(d，2H)，7.20(d，2H)，6.09-6.03(m，1H)，5.53(s，2H)，4.53-4.43(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.64(s，3H)，3.61(s，2H)，3.42-3.35(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.06(s，3H)，1.70-1.58(m，2H)，1.56-1.39(m，4H)，1.31-1.18(m，5H)，0.84(s，3H)。LC-MS m/z 458 ESI。
实施例19
(S)-2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500631
将实施例18的产物(5.7mg)溶解在乙腈(2mL)中并加入氯乙酰氯(0.991μL)。将反应混合物在室温搅拌16h。将溶剂蒸发并加入二甲基胺(浓度为2M的MeOH溶液，0.016mL)在MeOH(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌5h，接着加入二甲基胺(浓度为2M的MeOH溶液，0.016mL)并将反应混合物再搅拌16h。加入另一份二甲基胺(0.039mL)并将反应混合物搅拌16h。将溶剂蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物1.5mg。
1H NMR DMSO-d6 @90℃；δ7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，5.48-5.42(m，1H)，5.19(s，2H)，3.60(s，5H)，3.49-3.38(m，2H)，3.36-3.25(m，2H)，3.06(s，2H)，2.99-2.95(m，2H)，2.33-2.28(m，2H)，2.18(s，6H)，2.02(s，3H)，1.72-1.46(m，6H)，1.33-1.20(m，6H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 543 ESI。
实施例20
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)[3-(2-氨基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
向搅拌的3-(2-乙氧基羰基-3-氧代-丁基)-苯甲酸甲酯(2.12g)在EtOH(40mL)中的溶液中加入碳酸胍(2.71g)。将反应混合物加热至回流且保持6h并冷却。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物混悬在水(30mL)中。所得沉淀物通过过滤来收集并将固体混悬在EtOAc(30mL)中。固体通过过滤来收集，得到标题化合物2.12g，其为无色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ7.77-7.73(m，2H)，7.46-7.36(m，2H)，6.50(s，2H)，4.29(q，2H)，3.70(s，2H)，2.01(s，3H)，1.30(t，3H)。
(ii)[3-(2-氨基-4-氯-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
将步骤(i)的产物(1.9g)加到磷酰氯(30mL)中并将混合物在100℃加热15h。将混合物冷却并在减压条件下将磷酰氯蒸发。残留物用水(10mL)稀释并使用碳酸氢钠将混合物的pH调节至～7。然后将混合物在50℃加热2h并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥，并在减压条件下蒸发，得到标题化合物1.65g，其为淡黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ7.80(d，1H)，7.71(s，1H)，7.49-7.34(m，2H)，6.92(s，2H)，4.30(q，2H)，4.04(s，2H)，2.21(s，3H)，1.30(t，3H)。
(iii)[3-(2-氨基-4-甲基-6-戊基氨基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
向搅拌的步骤(ii)的产物(1.65g)在NMP(3mL)中的溶液中加入戊胺(2.5mL)。将混合物在150℃加热15h并冷却。溶液用EtOAc(50mL)稀释并加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。分离水相，用水洗涤有机相，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过色谱(用2％至5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物0.7g，其为橙色固体。1H NMR DMSO-d6：δ 7.79-7.71(m，2H)，7.45-7.32(m，2H)，6.36(s，1H)，5.78(s，2H)，4.29(q，2H)，3.82(s，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.01(s，3H)，1.49-1.38(m，2H)，1.28-1.07(m，4H)，0.79(t，3H)。
(iv)[3-(2-氨基-4-甲基-6-戊基氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-甲醇
在0℃将步骤(iii)的产物(0.7g)在THF(10mL)中的溶液加到氢化铝锂(浓度为1M的THF溶液，4.1mL)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2h，加入十水合硫酸钠(sodium sulfate decahydrate)(10g)并将混悬液搅拌1h。将混悬液过滤并用饱和氯化铵水溶液(20mL)将滤液稀释。分离水相，将有机相干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.60g，其不经进一步纯化即使用。1H NMR DMSO-d6：δ 7.19(t，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.97(d，1H)，6.34-6.27(m，1H)，5.81(s，2H)，5.15-5.08(m，1H)，4.43(d，2H)，3.73(s，2H)，3.26(q，2H)，2.03(s，3H)，1.45(五重峰，2H)，1.28-1.10(m，4H)，0.82(t，3H)。
(v)5-(3-氯甲基-苄基)-6-甲基-N4-戊基-嘧啶-2，4-二胺
在室温将亚硫酰氯(0.17mL)加到搅拌的步骤(iv)的产物(0.60g)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h并将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.62g，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ8.03-7.94(m，1H)，7.50(s，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.21(s，1H)，7.13(d，1H)，4.72(s，2H)，3.87(s，2H)，3.37(q，2H)，2.20(s，3H)，1.47(五重峰，2H)，1.26-1.17(m，2H)，1.15-1.06(m，2H)，0.80(t，3H)。
(vi)[3-(2-氨基-4-甲基-6-戊基氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-乙腈
将氰化钾(0.61g)加到搅拌的步骤(v)的产物(0.62g)在DMSO(5mL)和DMF(5mL)中的溶液中并将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EtOAc萃取水相。合并的有机相用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.59g，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。1H NMR DMSO-d6：δ7.27(t，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.17(t，1H)，5.66(s，2H)，3.97(s，2H)，3.75(s，2H)，3.24(q，2H)，2.01(s，3H)，1.49-1.39(m，2H)，1.27-1.09(m，4H)，0.82(t，3H)。
(vii)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将5M氢氧化钾水溶液(5mL)加到搅拌的步骤(vi)的产物(0.59g)在MeOH(10mL)中的溶液中。将混合物在65℃搅拌15h并冷却。在减压条件下除去有机溶剂并用浓盐酸将水相酸化至pH7。用EtOAc萃取水相，将合并的有机相干燥并在减压条件下蒸发。将残留物溶解在MeOH(10mL)中并加入浓硫酸(5mL)。将混合物在70℃加热2h并冷却。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过色谱(用5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物0.24g。1H NMR DMSO-d6：δ7.36(s，1H)，7.23(t，1H)，7.11-6.98(m，3H)，6.77(s，2H)，3.79(s，2H)，3.62(s，2H)，3.59(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，2.12(s，3H)，1.47(五重峰，2H)，1.29-1.06(m，4H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 357 ESI。
实施例21
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500661
(i)4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃历时10min将氢化钠(浓度为60％的矿物油分散体；1.45g)分批加到乙酰基乙酸乙酯(4.4mL)在THF(60mL)中的溶液中。将所得混悬液在0℃搅拌10min并历时10min分批加入4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.5g)在THF(40mL)中的溶液。将混合物温热至70℃并搅拌15h。将混合物冷却，然后小心倒入冰/水(300mL)中并搅拌30min。用EtOAc萃取水相，将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。反应以相同规模重复进行并将两批粗产物合并，通过色谱(用20-30％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物14.70g，其为无色油状物。1H NMR DMSO-d6：δ7.48(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.24(d，1H)，4.05(q，2H)，3.95(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.00(dd，1H)，2.17(s，3H)，1.09(t，3H)。
(ii)4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将碳酸胍(8.73g)一次性加到步骤(i)的产物(14.7g)在MeOH(200mL)中的溶液中。将所得混合物在65℃搅拌16h并冷却。沉淀物通过过滤来收集并混悬在水(50mL)中。固体通过过滤来收集，用MeOH(20mL)和EtOAc(20mL)洗涤，得到标题化合物8.60g，其为无色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR DMSO-d6：δ10.78(s，1H)，7.46(d，2H)，7.45(s，2H)，6.98(d，1H)，6.34(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.61(s，2H)，1.93(s，3H)。LC-MS m/z 304ESI。
(iii)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将步骤(ii)的产物(8.6g)加到磷酰氯(50ml)中并将所得混悬液在100℃搅拌15h。将反应混合物冷却并在减压条件下将磷酰氯蒸发。用水(100mL)将残留物稀释并用NaHCO3将混悬液调节至pH7。将混合物在50℃加热1h并冷却。固体通过过滤来收集，用水、EtOAc洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物9.05g。1H NMR DMSO-d6：δ7.50(s，1H)，7.49(d，1H)，6.90(s，2H)，6.81(d，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.84(s，2H)，2.16(s，3H)。
(iv)4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将戊胺(7.2mL)加到步骤(iii)的产物(5g)在NMP(80mL)中的溶液中。将所得溶液在150℃搅拌15h。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥并在减压条件下蒸发。将残留物混悬在乙醚(20mL)中且固体通过过滤来收集，得到标题化合物1.2g，其为无色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ7.48(d，1H)，7.45(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.07(t，1H)，5.68(s，2H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，3.25-3.20(m，2H)，1.93(s，3H)，1.47-1.38(m，2H)，1.27-1.08(m，4H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 374 ESI。
(v)(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
在0℃和氮气气氛下历时10min将步骤(iv)的产物(2.4g)在THF(50mL)中的溶液分批加到搅拌的氢化铝锂(浓度为1M的THF溶液；12.89mL)在THF(50mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌1h。历时10min分批加入EtOAc(20mL)并将所得混合物再搅拌20min。将混合物分批加到2M NaOH(300mL)中并搅拌30min。所得混悬液经硅藻土垫过滤并将所得二相滤液分离。用EtOAc(200mL)萃取水相并将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱(用5至10％MeOH在DCM中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物0.94g，其为无色胶状物。1H NMR DMSO-d6：δ6.94(s，1H)，6.75(d，1H)，6.66(d，1H)，6.03-5.96(m，1H)，5.67(s，2H)，5.10(t，1H)，4.44(d，2H)，3.84(s，3H)，3.59(s，2H)，3.25-3.19(m，2H)，1.98(s，3H)，1.43(五重峰，2H)，1.30-1.10(m，4H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 345 ESI。
(vi)5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
在氮气下将亚硫酰氯(0.239mL)分批加到步骤(v)的产物(0.94g)在DCM(20mL)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌1h。将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.99g，其为无色胶状物，所述胶状物不经进一步纯化即使用。1H NMR DMSO-d6：δ7.88(t，1H)，7.46(s，2H)，7.10(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.73(s，2H)，3.86(s，3H)，3.69(s，2H)，3.38-3.33(m，2H)，2.11(s，3H)，1.48(五重峰，2H)，1.30-1.11(m，4H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 363ES+。
(vii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
在氮气下将氰化钾(0.53g)加到步骤(vi)的产物(0.99g)在DMSO(10mL)和DMF(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌20h并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。用EtOAc萃取混合物且合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱(用5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物0.6g，其为橙色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ6.97(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.10(t，1H)，5.75(s，2H)，3.96(s，2H)，3.86(s，3H)，3.60(s，2H)，3.25-3.20(m，2H)，1.96(s，3H)，1.43(五重峰，2H)，1.28-1.10(m，4H)，0.82(t，3H)。
(viii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸
将5M氢氧化钾的水溶液(5mL)加到步骤(vii)的产物(0.60g)在MeOH(10mL)中的溶液中。将所得混合物在65℃搅拌15h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。用2M HCl将所得含水混合物中和，并用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.329g，其为无色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ6.88(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.30-6.21(m，1H)，5.99(s，2H)，3.83(s，3H)，3.59(s，2H)，3.49(s，3H)，3.27-3.18(m，2H)，1.98(s，3H)，1.44(五重峰，2H)，1.30-1.09(m，4H)，0.82(t，3H)。
(ix)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将步骤(viii)的产物(0.329g)一次性加到硫酸(2ml)和MeOH(4mL)的混合物中。将所得溶液在70℃搅拌2h。将混合物冷却并倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中。水相用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到无色胶状物，其用己烷(5mL)研磨。固体通过过滤来收集，得到标题化合物0.089g，其为无色固体。1H NMR DMSO-d6：δ6.89(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.64(d，1H)，5.98(t，1H)，5.63(s，2H)，3.84(s，3H)，3.61(s，2H)，3.59(s，3H)，3.58(s，2H)，3.26-3.18(m，2H)，1.97(s，3H)，1.43(五重峰，2H)，1.29-1.10(m，4H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 387 ESI。
实施例22
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500691
(i)4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃和氮气下历时10min将氢化钠(浓度为60％的矿物油分散液；2.45g)分批加到乙酰基乙酸乙酯(7.5mL)在THF(60mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌10min并历时10min加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(12.1g)在THF(40mL)中的溶液。将混合物在65℃加热15h并冷却。将混合物小心倒入冰/水(300mL)中并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱(用10至20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物11.10g，其为无色油状物。
1H NMR DMSO-d6：δ7.73(d，1H)，7.64(d，1H)，7.46(dd，1H)，4.11-4.00(m，2H)，3.86(s，3H)，3.65-3.58(m，1H)，3.22-3.04(m，2H)，2.22(s，3H)，1.10(t，3H)。
(ii)4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将碳酸胍(6.86g)加到搅拌的步骤(i)的产物(11.1g)在MeOH(200mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃搅拌15h。将混合物冷却至室温且所得沉淀物通过过滤来收集。将固体混悬在水(50mL)中，通过过滤来收集并用MeOH洗涤，得到标题化合物6.60g，其为无色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR DMSO-d6：δ10.83(s，1H)，7.68(d，1H)，7.63(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.70(s，2H)，2.00(s，3H)。LC-MS m/z 292 ESI。
(iii)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在氮气下将步骤(ii)的产物(6.6g)加到磷酰氯(40ml)中。将所得混合物在90℃搅拌15h。在减压条件下将磷酰氯蒸发并用水(50mL)将残留物小心稀释。用NaHCO3将水相中和并在50℃加热1h。将混合物冷却且沉淀物通过过滤来收集。将固体混悬在MeCN(40mL)中并通过过滤来收集，得到标题化合物3.70g，其为霜状固体，所述固体不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ7.72(d，1H)，7.69(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.95(s，2H)，4.02(s，2H)，3.85(s，3H)，2.22(s，3H)。LC-MS m/z 310 ESI。
(iv)4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将戊胺(5.82mL)加到步骤(iii)的产物(3.1g)在二噁烷(50mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌50h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱(用2至5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物1.52g，其为黄色固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.70-7.63(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.31(t，1H)，5.75(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，2H)，3.28-3.20(m，2H)，1.94(s，3H)，1.51-1.36(m，2H)，1.31-1.10(m，4H)，0.81(t，3H)。
(v)(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
在0℃和氮气下将步骤(iv)的产物(1.52g)在THF(30mL)中的溶液分批加到搅拌的氢化铝锂(浓度为1M的THF溶液；8.43mL)在THF(30mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2h。将EtOAc(10mL)小心加到反应混合物中并将混合物分批加到2M NaOH(100mL)中。将混合物搅拌30min并用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱(用2至5％MeOH在乙腈中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物0.85g，其为黄色油状物。
1H NMR DMSO-d6：δ7.22-6.90(m，2H)，6.79(s，1H)，6.28(s，2H)，5.36-5.09(m，1H)，4.47(s，2H)，4.11(s，1H)，3.72(s，2H)，3.29-3.12(m，2H)，1.97(s，3H)，1.57-1.39(m，2H)，1.37-1.15(m，4H)，0.94-0.78(m，3H)。
(vi)5-(4-(氯甲基)-2-氟苄基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
在氮气下将亚硫酰氯(0.224mL)加到步骤(v)的产物(0.85g)在DCM(15mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在减压条件下蒸干，得到标题化合物0.85g，其为黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。
1H NMR DMSO-d6：δ12.24(s，1H)，8.02(t，1H)，7.46(s，2H)，7.30(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.74(s，2H)，3.83(s，2H)，3.39-3.32(m，2H)，2.14(s，3H)，1.54-1.41(m，2H)，1.32-1.08(m，4H)，0.82(t，3H)。
(vii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
将氰化钾(0.473g)加到搅拌的步骤(vi)的产物(0.85g)在DMSO(10mL)和DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌15h，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱(用0至5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物0.530g，其为黄色固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.17(d，1H)，7.06(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.34-6.25(m，1H)，5.76(s，2H)，4.01(s，2H)，3.72(s，2H)，3.27-3.22(m，2H)，1.95(s，3H)，1.45(五重峰，2H)，1.30-1.11(m，4H)，0.83(t，3H)。
(viii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸
将5M氢氧化钾的水溶液(3.10mL)加到步骤(vii)的产物(0.53g)在MeOH(6mL)中的溶液中。将混合物在65℃搅拌15h并冷却。将溶剂在减压条件下蒸发且所得水溶液用浓HCl调节至pH～7。水相用DCM和EtOAc萃取，将合并的有机相在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.547g，其为无色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ7.08(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.52-6.42(m，1H)，3.74(s，2H)，3.55(s，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.03(s，3H)，1.50-1.43(m，2H)，1.29-1.11(m，4H)，0.83(t，3H)。
(ix)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
将硫酸(3ml)加到步骤(viii)的产物(0.54g)在MeOH(6mL)中的溶液中。将混合物在70℃加热2h并冷却。混合物用冷水(10mL)稀释并使用NaHCO3将pH调节至～7。水相用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.08g，其为无色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ7.08(d，1H)，6.95(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.25(t，1H)，5.70(s，2H)，3.70(s，3H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)，3.27-3.22(m，2H)，1.95(s，3H)，1.45(五重峰，2H)，1.29-1.11(m，4H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 375 ESI
实施例23
2-(4-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500721
(i){4-[2-({3-[2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]苯基}乙酸
将T3P的溶液(1.591ml，浓度为1.57M的THF溶液)加到实施例1步骤(v)的产物(0.2g)、TEA(0.333ml)和2，2’-(1，4-亚苯基)二乙酸(0.463g)在THF(15mL)中的混合物中，并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。以粗品形式用于下一步。LC-MS m/z 428APCI+。
(ii)2-(4-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯
将步骤(i)的产物溶解在MeOH(20mL)中，然后加入HCl在二噁烷中的溶液(4M，0.3ml)并搅拌过夜。除去溶剂且残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.032g。1H NMR DMSO-d6：δ8.06-7.98(m，1H)，7.23-7.14(m，5H)，6.19-6.12(m，1H)，5.52-5.45(m，2H)，3.67-3.57(m，7H)，3.13-3.02(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.00(s，3H)，1.55-1.37(m，4H)，1.33-1.22(m，4H)，0.85(t，3H)。
LC-MS m/z 442多模式+。
实施例24
2-(3-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500722
标题化合物使用实施例23的方法来制备。
1H NMR DMSO-d6：δ8.05-7.98(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.16-7.09(m，3H)，6.18-6.13(m，1H)，5.52-5.47(m，2H)，3.64(s，2H)，3.60-3.58(m，3H)，3.39(s，2H)，3.29-3.22(m，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)，1.97(s，1H)，1.53-1.41(m，4H)，1.35-1.19(m，4H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 442多模式+。
实施例25
2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500731
将实施例1步骤(v)的产物(0.2g)溶解在THF(10mL)中，然后加入2-(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(0.154g)并在室温搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.0301mg)并搅拌3小时。反应用水淬灭并用EtOAc萃取，干燥且将溶剂在减压条件下除去。残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.038g。
1H NMR DMSO-d6：δ6.98-6.89(m，2H)，6.82-6.72(m，1H)，6.67-6.58(m，1H)，5.61-5.52(m，2H)，4.81-4.70(m，2H)，3.71-3.67(m，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.07-2.04(m，3H)，1.57-1.42(m，4H)，1.30-1.17(m，4H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 429多模式+。
实施例26
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500732
标题化合物通过实施例3的方法使用实施例2的产物和适当的胺来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.88-7.79(m，2H)，7.56-7.47(m，2H)，7.27(d，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，6.21-6.11(m，1H)，5.50(s，2H)，4.77-4.59(m，1H)，4.56-4.35(m，1H)，3.70-3.56(m，5H)，3.29-3.19(m，3H)，3.17(s，3H)，3.14-3.04(m，1H)，2.86-2.78(m，2H)，2.77-2.63(m，1H)，2.38-2.07(m，4H)，2.05-1.93(m，2H)，1.85-1.54(m，5H)，1.55-1.40(m，5H)，1.32-1.18(m，5H)，0.84(六重峰，3H)。LC-MS m/z 693多模式+。
实施例27
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-吗啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物通过实施例3的方法使用实施例2的产物和适当的胺来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.29-7.08(m，4H)，6.23-6.11(m，1H)，5.56-5.44(m，2H)，4.64(s，1H)，4.47(s，1H)，3.68-3.63(m，2H)，3.60(s，3H)，3.56-3.45(m，4H)，3.30-3.21(m，4H)，3.11(s，1H)，3.05(s，2H)，2.41-2.30(m，4H)，2.02(s，2H)，1.98(s，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.52-1.43(m，3H)，1.33-1.19(m，5H)，0.88-0.82(m，3H)。LC-MS m/z 541多模式+。
实施例28
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物通过实施例3的方法使用实施例2的产物和适当的胺来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.34-7.09(m，9H)，6.23-6.12(m，1H)，5.54-5.46(m，2H)，4.71(s，1H)，4.48(s，1H)，3.70-3.62(m，2H)，3.59(s，2H)，3.29-3.22(m，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.94-2.75(m，2H)，2.38-2.18(m，3H)，2.17-1.97(m，5H)，1.79-1.42(m，8H)，1.33-1.18(m，5H)，0.90-0.79(m，3H)。LC-MS m/z 615多模式+。
实施例29
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500751
标题化合物通过实施例3的方法使用实施例2的产物和适当的胺来制备。
1H NMR DMSO-d6：δ7.28-7.07(m，4H)，6.16(t，1H)，5.50(d，2H)，4.68(s，1H)，4.46(s，1H)，3.68-3.57(m，4H)，3.28-3.13(m，5H)，3.07-2.95(m，2H)，2.37-2.25(m，6H)，2.05-1.94(m，3H)，1.66-1.38(m，7H)，1.39-1.18(m，7H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 539多模式+。
实施例30
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500752
(i)(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
在0℃历时10min将二异丁基氢化铝的溶液(浓度为1M的己烷溶液，5.44mL)加到实施例21步骤(iii)的产物(0.5g)在THF(10mL)中的混悬液中。将混合物温热至室温并搅拌1h。小心加入EtOAc(10mL)，然后将反应混合物加到冰/水(100mL)中。将混合物搅拌30min并用EtOAc(50mL)稀释。分离有机相并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.39g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.96(s，1H)，6.84(s，2H)，6.78(d，1H)，6.58(d，1H)，5.13(t，1H)，4.45(d，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，2H)，2.15(s，3H)。
(ii)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-2-胺
在0℃将亚硫酰氯(0.12mL)加到步骤(i)的产物(0.39g)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h并将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物(0.40g)，其不经纯化即使用。1H NMR DMSO-d6：δ7.09(1H，s)，6.92(1H，d)，6.66(1H，d)，4.72(2H，s)，3.92-3.73(5H，m)，2.17(3H，s)
(iii)2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
将氰化钾(0.17g)加到搅拌的步骤(ii)的产物(0.40g)在DMSO(5mL)和DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌15h，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.20g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 6.98(1H，d)，6.86(2H，s)，6.83(1H，dd)，6.66(1H，d)，3.98(2H，s)，3.85(3H，s)，3.82(2H，s)，2.16(3H，s)
(iv)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
将(S)-2-氨基戊-1-醇(0.136g)加到步骤(iii)的产物在NMP(2mL)中的溶液中。将所得混合物在140℃搅拌50h，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过柱色谱(用5至10％MeOH/DCM的梯度洗脱)来纯化，得到标题化合物0.095g。1H NMRDMSO-d6：δ6.98(1H，s)，6.84-6.78(2H，m)，4.62(1H，t)，4.21-4.12(1H，m)，3.97(2H，s)，3.86(3H，s)，3.65(2H，s)，3.41-3.33(2H，m)，2.06(3H，s)，1.55-1.41(1H，m)，1.35-1.21(1H，m)，1.15-1.00(2H，m)，0.78(3H，t)。
(v)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸
将5M氢氧化钾的水溶液(0.5mL)加到搅拌的步骤(iv)的产物(0.095g)在MeOH(1mL)中的溶液中。将混合物在70℃搅拌15h，然后将溶剂在减压条件下蒸发。使用浓HCl将所得水溶液调节至pH～7。水相用EtOAc萃取并将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.09g。
1H NMR DMSO-d6：δ6.87(1H，s)，6.66(2H，s)，5.65(2H，s)，5.45(1H，d)，4.13-4.05(1H，m)，3.82(3H，s)，3.58(2H，s)，3.33(2H，s)，3.42-3.34(1H，m)，3.27-3.22(1H，m)，3.17-3.11(1H，m)，2.03(3H，s)，1.53-1.41(1H，m)，1.39-1.20(1H，m)，1.20-1.05(2H，m)，0.78(3H，t)。
(vi)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将浓硫酸(0.3mL)加到步骤(v)的产物(0.09g)在MeOH(1mL)中的溶液中。将溶液在70℃加热3h并倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中。水相用EtOAC萃取并将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.007g。1H NMR DMSO-d6：δ6.89(1H，s)，6.74-6.69(2H，m)，5.62(2H，s)，5.44(1H，d)，4.59-4.53(1H，m)，4.13-4.04(1H，m)，3.84(3H，s)，3.62(2H，s)，3.59(3H，s)，3.30-3.23(4H，m)，2.03(3H，s)，1.52-1.41(1H，m)，1.33-1.21(1H，m)，1.17-0.99(2H，m)，0.77(3H，t)。LC-MS m/z 403多模式+。
实施例31
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500771
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸
将(S)-3-氨基庚-1-醇(108mg)加到实施例30步骤(iii)的产物(0.1g)在丁-1-醇(2mL)中的混悬液中。在CEM微波中将所得混合物在180℃搅拌3h。然后混合物用5M氢氧化钾的水溶液(0.5mL)稀释并在CEM微波中以150℃加热3h。用浓HCl将混合物调节至pH7并将有机相分离。水相用丁-1-醇萃取并将合并的有机相在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.124g。1HNMR(DMSO-d6)：δ6.88(1H，s)，6.70(1H，d)，6.67(1H，d)，5.90(2H，s)，5.70(1H，d)，4.23-4.12(1H，m)，3.83(3H，s)，3.60(2H，s)，3.46(2H，s)，3.35-3.27(2H，m)，2.00(3H，s)，1.65-1.52(1H，m)，1.50-1.29(3H，m)，1.27-0.97(4H，m)，0.77(3H，t)。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将浓HCl(1mL)加到步骤(i)的产物(0.1g)在MeOH(2mL)中的溶液中。将混合物在70℃加热2h，倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中并通过加入NaHCO3将水相调节至pH～7。水相用EtOAc萃取并将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.018g。
1H NMR DMSO-d6：δ6.89(1H，s)，6.71(1H，d)，6.69(1H，d)，5.66(2H，s)，5.57(1H，d)，4.37(1H，t)，4.21-4.11(1H，m)，3.84(3H，s)，3.62(2H，s)，3.60(2H，s)，3.59(3H，s)，3.29-3.26(2H，m)，2.00(3H，s)，1.62-1.52(1H，m)，1.48-1.30(3H，m)，1.27-1.01(4H，m)，0.77(3H，t)。LC-MS m/z 431多模式+。
实施例32
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500781
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸
将(S)-2-氨基己-1-醇(0.077g)加到实施例30步骤(iii)的产物(0.1g)在丁-1-醇(2mL)中的混悬液中。在CEM微波中将所得混合物在180℃搅拌2h。然后混合物用5M氢氧化钾的水溶液(0.5mL)稀释并在100℃加热15h。用浓HCl将混合物调节至pH7并将有机相分离。水相用丁-1-醇萃取并将合并的有机相在减压条件下蒸发，得到标题化合物0.1g。1H NMR DMSO-d6：δ6.88(1H，s)，6.69(2H，s)，5.67(2H，s)，5.45(1H，d)，4.11-4.03(1H，m)，3.83(3H，s)，3.59(2H，s)，3.43(2H，s)，3.39-3.33(1H，m)，3.28-3.22(1H，m)，2.04(3H，s)，1.58-1.46(1H，m)，1.31-0.99(3H，m)，0.90-0.82(2H，m)，0.77(3H，t)。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将浓盐酸(1mL)加到搅拌的步骤(i)的产物(0.1g)在MeOH(2mL)中的溶液中并将混合物在70℃加热2h。将混合物冷却，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中。通过加入NaHCO3将混合物调节至pH～7并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.014g。1H NMR DMSO-d6：δ6.89(1H，s)，6.74-6.69(2H，m)，5.62(2H，s)，5.43(1H，d)，4.56(1H，t)，4.12-4.02(1H，m)，3.84(3H，s)，3.61(2H，s)，3.59(5H，s)，3.39-3.33(1H，m)，3.29-3.22(1H，m)，2.03(3H，s)，1.58-1.47(1H，m)，1.30-0.99(5H，m)，0.76(3H，t)。LC-MS m/z 417多模式+。
实施例33
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500791
(i)(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
在0℃历时10min将二异丁基氢化铝的溶液(浓度为1M的己烷溶液，8.8mL)逐滴加到实施例22步骤(iii)的产物(0.78g)在THF(10mL)中的混悬液中。将混合物温热至室温并搅拌1h。加入EtOAc(10mL)，然后将混合物搅拌10min，接着加到冰/水(100mL)中。将混合物搅拌30min并用EtOAc(50mL)稀释。分离有机相并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.3g。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(d，1H)，7.04(d，1H)，6.89(s，1H)，6.84(dd，2H)，5.27(t，1H)，4.46(d，2H)，3.92(s，2H)，2.21(s，3H)。
(ii)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-胺
将亚硫酰氯(0.078mL)加到搅拌的步骤(i)的产物(0.30g)在DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后将溶剂在减压条件下蒸发。粗产物通过柱色谱来纯化，得到标题化合物0.13g。1H NMR DMSO-d6：δ7.29(d，1H)，7.19(d，1H)，6.96-6.87(m，3H)，4.73(s，2H)，3.94(s，2H)，2.22(s，3H)。
(iii)2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
将氰化钾(0.056g)加到搅拌的步骤(ii)的产物(0.13g)在DMSO(1mL)和DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌15h，然后用EtOAc(10mL)稀释。有机相用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.12g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.20(d，1H)，7.11(d，1H)，6.97-6.88(m，3H)，4.03(s，2H)，3.93(s，2H)，2.22(s，3H)。
(iv)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
将(S)-3-氨基庚-1-醇(0.135g)加到搅拌的步骤(iii)的产物(0.12g)在NMP(2mL)中的溶液中。将混合物在150℃加热48h，然后在170℃再加热8h。将混合物冷却，用水(10mL)稀释并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥并蒸发。粗产物通过柱色谱来纯化，得到标题化合物0.11g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.17(d，1H)，7.05(d，1H)，6.86(dd，1H)，5.87(s，2H)，4.38(t，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.01(s，2H)，3.75(s，2H)，3.37-3.33(m，2H)，1.96(s，3H)，1.65-1.36(m，4H)，1.31-1.05(m，4H)，0.79(t，3H)。
(v)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸
将5M氢氧化钾的水溶液(0.58mL)加到搅拌的步骤(iv)的产物(0.11g)在MeOH(1.5mL)中的溶液中。将混合物在70℃加热15h。将溶剂在减压条件下蒸发并用浓HCl将含水残留物调节至pH～7。水相用EtOAc萃取并将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物0.102g。1H NMR DMSO-d6：δ7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.75-6.68(m，1H)，5.78-5.66(m，3H)，4.25-4.14(m，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.69(s，2H)，3.58(s，2H)，3.45-3.37(m，2H)，1.96(s，3H)，1.62-1.53(m，1H)，1.51-1.37(m，3H)，1.30-1.08(m，4H)，0.80(t，3H)。
(vi)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
将浓硫酸(0.3mL)加到搅拌的步骤(v)的产物(0.08g)在MeOH(1mL)中的溶液中并将混合物在70℃加热2h。将混合物冷却，用水(2mL)稀释并用NaHCO3中和。水相用EtOAc萃取并将合并的有机相干燥且蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.005g。1H NMR DMSO-d6：δ7.09(d，1H)，6.95(d，1H)，6.78(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.71(s，2H)，4.39(t，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.72(s，2H)，3.66(s，2H)，3.60(s，3H)，3.37-3.33(m，2H)，1.95(s，3H)，1.65-1.54(m，2H)，1.53-1.35(m，2H)，1.30-1.04(m，4H)，0.79(t，3H)。LC-MS m/z 419多模式+。
实施例34
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500801
(i)3-氧代-2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苄基)丁酸乙酯
在0℃和氮气下将乙酰基乙酸乙酯(11.7ml)加到搅拌的氢化钠(浓度为60％的油分散液，3.8g)在THF(200ml)中的混悬液中。1h后，加入2-(4-(氯甲基)苄基氧基)四氢-2H-吡喃(22.2g)在THF(50ml)中的溶液，将混合物温热至室温，然后加入碘化钾(16g)并在回流条件下加热48h。将混合物在水和乙醚之间分配，分离有机相，用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过柱色谱(用20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物15.66g。
LC-MS m/z 333 APCI-。
(ii)2-氨基-6-甲基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苄基)嘧啶-4-醇
在回流条件下将步骤(i)的产物(15.66g)和碳酸胍(8.7g)在EtOH(150ml)中的混合物加热48h。将混合物冷却，在减压条件下除去溶剂且残留物用水研磨。将固体过滤，先后用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物11.58g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.18(d，2H)；7.14(d，2H)；4.64(t，1H)；4.61-4.35(m，2H)；3.81-3.75(m，1H)；3.62(s，2H)；3.48-3.43(m，1H)；1.96(s，3H)；1.74-1.60(m，2H)；1.53-1.43(m，4H)。LC-MS m/z 330APCI+。
(iii)2，4，6-三甲基苯磺酸2-氨基-6-甲基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苄基)嘧啶-4-基酯
在室温和氮气下将均三甲基苯-2-磺酰氯(3.65g)加到搅拌的步骤(ii)的产物(5g)、TEA(4.2ml)和DMAP(0.2g)在DCM(100ml)中的混合物中。将混合物在室温搅拌4h，然后在DCM和水之间分配。分离有机相，用NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物6.49g。
LC-MS m/z 512 APCI+。
(iv)6-甲基-N4-戊基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺
在回流条件下将步骤(iii)的产物(6.49g)和正戊胺(7.34ml)在1-丁醇中的混合物加热24h。将溶剂蒸发并将残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过柱色谱(用8％MeOH/DCM洗脱)来纯化，得到标题化合物3.4g。LC-MS m/z 399 APCI+。
(v)(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)甲醇
将2M HCl(10ml)加到搅拌的步骤(iv)的产物(3.4g)在MeOH(30ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3天，然后将溶剂在减压条件下蒸发。将残留物在DCM/NaHCO3水溶液之间分配，分离有机相，干燥并在减压条件蒸发，得到标题化合物2.38g。LC-MS m/z 315 APCI+。
(vi)5-(4-(氯甲基)苄基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2，4-二胺
将亚硫酰氯(1ml)加到步骤(v)的产物(1.2g)在DCM(20ml)中的混合物中并在室温搅拌2h。将溶剂在减压条件下蒸发，残留物以粗品形式用于下一步。
(vii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
将氰化钾(0.75g)加到步骤(vi)的粗产物在DMSO(10ml)和DMF(10ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18h，并在EtOAc/水之间分配。分离有机相，用NaHCO3水溶液洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物1.2g。
LC-MS m/z 324 APCI+。
(viii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
在回流条件下将步骤(vii)的产物(1.2g)和KOH(浓度为5M的水溶液，5ml)在MeOH(15ml)中的混合物加热18h。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物溶解在水(15ml)中。用2M HCl将溶液调节至pH7，然后对固体进行过滤，先后用水和乙醚洗涤，得到标题化合物1.13g。LC-MS m/z 343多模式+。
(ix)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
将2M HCl在乙醚(2ml)中的溶液加到步骤(viii)的产物(0.1g)在MeOH(5ml)中的混合物中并将混合物在室温搅拌18h。将溶剂蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化。将胶状物(0.06g)溶解在MeCN(2ml)中，然后加入苯磺酸(0.027g)并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨并过滤，得到标题化合物0.069g。
1H NMR DMSO-d6：δ11.87(s，1H)；7.93(t，1H)；7.62-7.59(m，2H)；7.41-7.25(m，4H)；7.18(d，2H)；7.09(d，2H)；3.82(s，2H)；3.63(s，2H)；3.59(s，3H)；3.39-3.34(m，2H)；2.18(s，3H)；1.51-1.44(m，2H)；1.27-1.07(m，4H)；0.81(t，3H)。
LC-MS m/z 357多模式+。
实施例35
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-吗啉代乙基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500821
将T3P的溶液(浓度为1.57M的THF溶液，0.28ml)加到实施例34步骤(viii)的产物(0.1g)、4-(2-羟基乙基)吗啉(0.06g)、TEA(0.14ml)和DMAP(0.01g)在DMF(5ml)中的混合物中并在室温搅拌24h。将混合物在DCM/水之间分配，分离有机相，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到胶状物0.06g。将胶状物溶解在MeCN(4ml)中并加入苯磺酸(0.021g)，将溶液在减压条件下蒸发且残留物用乙醚/EtOAc研磨，将固体过滤并干燥，得到题化合物0.042g。
1H NMR DMSO-d6：δ11.85(宽单峰，1H)；7.94(宽单峰，1H)；7.60(m，2H)；7.40-7.26(宽多重峰，4H)；7.20(d，2H)；7.09(d，2H)；4.14(s，2H)；3.82(s，2H)；3.62(s，2H)；3.52(s，4H)；3.37-3.31(m，2H)；2.37(宽单峰，4H)；1.50-1.45(m，2H)；1.26-1.11(m，4H)；0.81(t，3H)。LC-MS m/z 456多模式+。
实施例36
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯
Figure BPA00001185463500831
将T3P的溶液(浓度为1.57M的THF溶液，0.42ml)加到实施例34步骤(viii)的产物(0.15g)、N，N-二甲基乙醇胺(0.08ml)、TEA(0.3ml)和DMAP(0.02g)在DMF(5ml)中的混合物中并在室温搅拌24h，将混合物在DCM/水之间分配，分离有机相，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，然后将产物溶解在MeCN(10ml)中，加入PS-TBD(0.1g)并静置2h。过滤混合物，将溶剂在减压条件下蒸发，残留物用异己烷研磨并过滤，得到标题化合物0.034g。1H NMR DMSO-d6：δ7.14(d，2H)；7.04(d，2H)；6.14(t，1H)；5.63(s，2H)；4.08(t，2H)；3.71(s，2H)；3.58(s，2H)；3.26-3.22(m，2H)；2.43(t，2H)；2.12(s，6H)；1.99(s，3H)；1.47-1.40(m，2H)；1.27-1.13(m，4H)；0.82(t，3H)。LC-MS m/z 414多模式+。
实施例37
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙基酯
Figure BPA00001185463500841
标题化合物使用与实施例36相同的方法来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.13(s，2H)；7.04(s，2H)；6.14(t，1H)；5.63(s，2H)；4.02(t，2H)；3.71(s，2H)；3.58(s，2H)；3.26-3.22(m，2H)；2.18(t，2H)；2.06(s，6H)；2.00(s，3H)；1.69-1.62(m，2H)；1.47-1.40(m，2H)；1.27-1.12(m，4H)；0.82(t，3H)。LC-MS m/z 428多模式+。
实施例38
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯·二苯磺酸
Figure BPA00001185463500842
标题化合物使用与实施例36相同的方法来制备。二苯磺酸盐如下制备：将产物(0.098g)溶解在MeCN(4ml)中，然后加入苯磺酸(0.066g)并将溶液在减压条件下蒸发，得到标题化合物。
1H NMR DMSO-d6(宽的光谱)(报告主要峰)：δ11.89(s，1H)；9.31(s，1H)；7.95(s，1H)；7.61-7.30(m，12H)；7.19(d，2H)；7.10(d，2H)；4.15(s，2H)；3.82(s，2H)；3.63(s，2H)；3.37(宽单峰，4H)；3.00(宽单峰，4H)；2.79(s，3H)；2.18(s，3H)；1.49-1.45(m，2H)；1.23-1.07(m，4H)；0.81(t，3H)。LC-MS m/z 469多模式+。
实施例39
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯
(i)2-氨基-4-氯-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛
在回流条件下将2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)、戊胺(18.5ml)和TEA(22ml)在MeOH(600ml)中的混合物加热3h，然后在EtOAc/水之间分配。分离有机相，用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙醚/异己烷研磨，得到标题化合物20g。LC-MS m/z 243/5 APCI+。
(ii)2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛
将步骤(i)的产物(20g)、四甲基锡(20ml)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在DMF(200ml)中的混合物在100℃加热16h，然后在减压条件下蒸发。将残留物在EtOAc/盐水之间分配，分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过硅胶色谱(用50-60％EtOAc/异己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物14.4g。
LC-MS m/z 223 APCI+。
(iii)(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲醇
在0-5℃将硼氢化钠(0.6g)加到步骤(ii)的产物(2g)在MeOH(30ml)中的溶液中。将混合物温热至室温，搅拌3h，然后将溶剂在减压条件下蒸发。将残留物在EtOAc和盐水之间分配，分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物1.78g。
1H NMR DMSO-d6：δ6.14(t，1H)；5.73(s，2H)；4.64(t，1H)；4.30(d，2H)；3.30-3.25(m，2H)；2.10(s，3H)；1.54-1.47(m，2H)；1.34-1.24(m，4H)；0.87(t，3H)。
(iv)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯
将步骤(iii)的产物(1.5g)和4-羟基苯基乙酸(1.02g)在水(35ml)和2MHCl(5ml)中的混合物在100℃加热48h，冷却并在减压条件下蒸发。将残留物与甲苯一起共沸并将残留物溶解在MeOH(20ml)中。加入浓HCl(1ml)并将混合物在室温搅拌4h，然后在减压条件下蒸发。将残留物在EtOAc/NaHCO3水溶液之间分配，分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过柱色谱(用8％MeOH/DCM洗脱)来纯化，得到固体，然后所述固体通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.23g。1H NMR DMSO-d6：δ9.66(s，1H)；6.87(d，1H)；6.76(d，1H)；6.66(s，1H)；6.05(宽单峰，1H)；5.61(s，2H)；3.56(s，2H)；3.54(s，3H)；3.43(s，2H)；3.25-3.20(m，2H)；2.07(s，3H)；1.48-1.40(m，2H)；1.28-1.14(m，4H)；0.83(t，3H)。LC-MS m/z 373多模式+。
实施例40
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500861
(i)2-(4-(苄基氧基)-2-甲氧基亚苄基)-3-氧代丁酸乙酯
在回流条件下将4-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲醛(28.3g)、乙酰基乙酸乙酯(18ml)、乙酸(1.74ml)和哌啶(0.56ml)在甲苯(400ml)中的溶液加热48h。加入乙酸(1.74ml)和哌啶(0.56ml)在甲苯(10ml)中的溶液并将溶液在回流条件下再加热48h。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物在EtOAc和盐水之间分配。分离有机相，用NaHCO3水溶液，1M HCl和盐水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物40g(以粗品形式用于下一步)。
(ii)2-(4-羟基-2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯
将步骤(i)的产物(40g)和5％Pd/C(3g)在EtOAc中的混合物在压力为3巴的条件下氢化48h。混合物通过硅藻土来过滤并在减压条件下蒸发。残留物通过柱色谱(用30％EtOAc/异己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物23.35g。
LC-MS m/z 265 APCI-。
(iii)2-氨基-5-(4-羟基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇
在回流条件下将步骤(ii)的产物(23.35g)和碳酸胍(15.9g)在EtOH(300ml)中的混合物加热24h。将混合物冷却，过滤固体，先后用EtOH、水、EtOH和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物11.36g。
1H NMR DMSO-d6：δ9.10(s，1H)；6.61(d，1H)；6.35(s，1H)；6.27(s，2H)；6.20(d，1H)；3.74(s，3H)；3.42(s，2H)；1.92(s，3H)。
(iv)2，4，6-三甲基苯磺酸4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基酯
将均三甲苯-2-磺酰氯(5.25g)加到步骤(iii)的产物(5g)、TEA(7ml)和DMAP(120mg)在DCM(100ml)中的混合物中并在室温搅拌24h。加入DMF(10ml)并将混合物在回流条件下加热12h。加入另一份均三甲苯-2-磺酰氯(2g)并在回流条件下再加热24h。将混合物在DCM/水之间分配，分离有机相，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙醚/异己烷研磨并过滤，得到标题化合物9.515g。LC-MS m/z 626 APCI+。
(v)4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯酚
在回流条件下将步骤(iv)的产物(9.51g)和戊胺(12ml)在二噁烷(100ml)中的混合物加热48h。将溶剂蒸发并将残留物在EtOAc/水之间分配。分离有机相，用NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。将残留物溶解在MeOH(200ml)中，然后加入NaOH水溶液(2M，40ml)并将混合物在回流条件下加热6h。用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH7，将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物在DCM/水之间分配。分离有机相，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙酸乙酯研磨并过滤，得到标题化合物2.43g。1H NMR DMSO-d6：δ9.24(s，1H)；6.56-6.54(m，2H)；6.43(s，1H)；6.29(s，2H)；6.23(d，1H)；3.78(s，3H)；3.51(s，2H)；3.27(q，2H)；2.04(s，3H)；1.48-1.40(m，2H)；1.29-1.11(m，4H)；0.83(t，3H)。LC-MS m/z 331 APCI+。
(vi)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯
将溴乙酸甲酯(57μl)加到步骤(v)的产物(0.2g)和K2CO3(0.251g)在DMF(10ml)中的混合物中并将混合物在室温搅拌24h。将混合物在EtOAc/水之间分配，分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.057g。
1H NMR DMSO-d6：δ6.60-6.58(m，2H)；6.35(dd，1H)；5.92(t，1H)；5.62(s，2H)；4.73(s，2H)；3.83(s，3H)；3.68(s，3H)；3.52(s，2H)；3.22(m，2H)；1.97(s，3H)；1.46-1.39(m，2H)；1.27-1.09(m，4H)；0.83(t，3H)。LC-MS m/z 403多模式+。
实施例41
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯·苯磺酸
Figure BPA00001185463500871
(i)2-氨基-5-(4-(羟基甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇
在室温将浓HCl(4ml)加到实施例34步骤(ii)的产物(5.2g)在MeOH(100ml)中的混合物中并搅拌30min。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物溶解在水(150ml)中。加入饱和NaHCO3水溶液直到呈碱性，然后将固体过滤，用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物3.48g。LC-MS m/z 246 APCI+。
(ii)2-氨基-5-(4-(氯甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇·氯化氢
将亚硫酰氯(6ml)加到步骤(i)的产物(2.38g)在DCM(80ml)中的混合物中并将混合物在室温和氮气下搅拌18h。将混合物在减压条件下蒸发，得到标题化合物，其以粗品形式用于下一步。LC-MS m/z 264/266 APCI+。
(iii)2-(4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
将氰化钾(2g)加到步骤(ii)的产物在DMF(20ml)和DMSO(10ml)中的溶液中并将混合物在室温搅拌18h。混合物用氮气吹洗20min，然后用盐水(80ml)稀释，搅拌10min并将沉淀物过滤，先后用水和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物2.46g。1H NMR DMSO-d6：δ10.92(s，1H)；7.22-7.17(m，4H)；6.41(s，2H)；3.95(s，2H)；3.63(s，2H)；1.99(s，3H)。
(iv)2，4，6-三甲基苯磺酸2-氨基-5-(4-(氰基甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
将步骤(iii)的产物(3.4g)、均三甲苯-2-磺酰氯(3.51g)、TEA(5.59ml)和DMAP(82mg)的混合物在室温搅拌18h。将混合物在DCM/水之间分配，分离有机相，用NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙醚/乙酸乙酯研磨并过滤，得到标题化合物5.08g。LC-MS m/z 437 APCI+。
(v)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
将步骤(iv)的产物(0.3g)和丁胺(1ml)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物密封于微波管中并在CEM微波中以160℃和100W进行反应。将溶剂在减压条件下蒸发，且残留物以粗品形式用于下一步。
(vi)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
在回流条件下将步骤(v)的产物/MeOH(10ml)和5M KOH/水(3ml)加热18h。用乙酸将混合物中和并通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.168g。
1H NMR DMSO-d6：δ7.06(d，2H)；6.91(d，2H)；6.11(t，1H)；5.64(s，2H)；3.67(s，2H)；3.27-3.22(m，2H)；3.15(s，2H)；2.00(s，3H)；1.47-1.40(m，2H)；1.26-1.17(m，2H)；0.84(t，3H)。
(vii)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯·苯磺酸
将步骤(vi)的产物(0.146g)和4M HCl/二噁烷(3ml)在MeOH(7ml)中的混合物在室温搅拌18h。将溶剂蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化，得到酯0.098g。将酯溶解在MeCN(4ml)中，然后加入苯磺酸(0.045g)。将溶剂蒸发，得到固体，其用乙醚研磨并过滤，得到标题化合物0.111g。1H NMR DMSO-d6：δ11.88(s，1H)；7.93(t，1H)；7.62-7.59(m，2H)；7.37-7.28(m，4H)；7.18(d，2H)；7.09(d，2H)；3.82(s，2H)；3.63(s，2H)；3.59(s，3H)；3.39-3.34(m，2H)；2.18(s，3H)；1.49-1.42(m，2H)；1.21-1.11(m，2H)；0.82(t，3H)。LC-MS m/z 343多模式+。
实施例42
(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500891
(i)4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃和氮气气氛下历时10min将亚硫酰氯(5.68ml)逐滴加到4-氟-3-甲基苯甲酸(10g)在MeOH(150mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌24h。除去溶剂且残留物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物9.85g。LC-MS m/z 169 ESI。
(ii)3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯
将NBS(14.60g)和AIBN(2.89g)加到步骤(i)的产物(9.85g)在EtOAc(200mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃搅拌20h。冷却后，混合物用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥，过滤并除去溶剂。粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物5.30g。LC-MS m/z 248 ESI。
(iii)3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯
标题化合物使用步骤(ii)的产物通过实施例22步骤(i)-(iii)的方法来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.92-7.87(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.37(dd，1H)，6.98(s，2H)，4.01(s，2H)，3.81(s，3H)，2.23(s，3H)。LC-MS m/z 310ESI。
(iv)2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙腈
标题化合物使用步骤(iii)的产物通过实施例30步骤(i)-(iii)的方法来制备。1H NMR DMSO-d6：δ7.27-7.20(m，2H)，6.95-6.87(m，3H)，3.97(s，2H)，3.95(s，2H)，2.22(s，3H)。LC-MS m/z 291 ESI。
(v)(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙腈
将(S)-3-氨基己-1-醇(101mg)加到搅拌的步骤(iv)的产物(100mg)在丁-1-醇(2mL)中的溶液中。该反应在微波且180℃条件下进行2h。除去溶剂并将粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物70mg。1H NMR DMSO d-6：δ6.99(s，1H)，6.93-6.77(m，5H)，4.70(t，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.69(s，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.12(s，3H)，1.39-1.27(m，2H)，1.15-1.03(m，2H)，0.79(t，3H)。LC-MS m/z 370 ESI。
(vi)(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙酸甲酯
将5M KOH水溶液(0.5mL)加到搅拌的步骤(v)的产物(70mg)在丁-1-醇(1mL)中的溶液中并在100℃加热15h，将混合物冷却，用水(2mL)稀释，然后用浓HCl调节至pH7。分离有机相且水相用丁-1-醇(5mL)萃取。将合并的有机萃取物蒸发，将残留物溶解在MeOH中并加入浓HCl(0.3mL)并将混合物在70℃加热1h。冷却后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(10mL)中并用EtOAc萃取，干燥并除去溶剂。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物22mg，其为无色胶状物。1H NMR DMSO d-6：δ7.12-7.06(m，2H)，6.76(d，1H)，5.83(d，1H)，5.72(s，2H)，4.38(t，1H)，4.30-4.17(m，1H)，3.73(s，2H)，3.58-3.51(m，5H)，3.39-3.34(m，2H)，1.95(s，3H)，1.68-1.33(m，4H)，1.30-1.11(m，2H)，0.80(t，3H)。
LC-MS m/z 405多模式+。
实施例43
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500901
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
向实施例41步骤(iv)的产物(300mg)在丁醇(2ml)中的溶液中加入(S)-(+)-2-氨基-1-戊醇(213mg)并在微波中将反应混合物在180℃加热2h。将溶剂在减压条件下蒸发且粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物150mg。
1H NMR DMSO d-6：δ7.26(，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.74(s，2H)，6.29(s，1H)，4.67(t，1H)，4.25-4.16(m，1H)，3.95(s，2H)，3.87(d，1H)，3.79(d，1H)，3.44-3.33(m，2H)，2.17(s，3H)，1.56-1.46(m，1H)，1.40-1.28(m，1H)，1.12-1.00(m，2H)，0.78(t，3H)。LC-MS m/z 340 ESI。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
将5M KOH水溶液(1ml)加到搅拌的步骤(i)的产物(0.15g)在丁-1-醇(2mL)中的溶液中。将混合物在100℃加热15h，然后冷却。使用浓HCl将pH调节至约7并分离有机相。水相用丁醇(5mL)萃取，然后将合并的有机相在减压条件下蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物0.041g，其为无色固体。LC-MS m/z 359多模式+。
(iii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
将浓HCl(0.5mL)加到搅拌的步骤(ii)的产物(40mg)在MeOH(1mL)中的溶液中并将混合物在70℃加热2h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，然后用固体碳酸氢钠调节至pH～7。水相用EtOAc萃取并将合并的有机相干燥，过滤并在减压条件下蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到胶状物。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐12mg，其为白色固体。
1H NMR DMSO d-6：δ11.83(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.41-7.24(m，4H)，7.18(d，2H)，7.11(d，2H)，4.79-4.67(m，1H)，4.33-4.21(m，1H)，3.90(d，1H)，3.81(d，1H)，3.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.43-3.37(m，2H)，2.19(s，3H)，1.59-1.20(m，2H)，1.13-1.01(m，2H)，0.78(t，3H)。LC-MS m/z 373多模式+。
实施例44
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500921
标题化合物使用(S)-2-氨基-1-己醇通过实施例43的方法来制备。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐15mg，其为白色固体。1H NMR DMSO d-6：δ7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，6.23-6.02(m，3H)，4.61(t，1H)，4.17-4.05(m，1H)，3.97(s，2H)，3.82(d，1H)，3.75(d，1H)，3.43-3.35(m，2H)，2.07(s，3H)，1.60-1.48(m，1H)，1.37-0.97(m，5H)，0.77(t，3H)。LC-MS m/z 387多模式+。
实施例45
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500922
标题化合物使用(S)-3-氨基己-1-醇通过实施例33的方法来制备，得到白色固体102mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.08(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.78(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.71(s，2H)，4.39(t，1H)，4.28-4.17(m，1H)，3.72(s，2H)，3.66(s，2H)，3.60(s，3H)，3.36-3.32(m，2H)，1.94(s，3H)，1.65-1.54(m，1H)，1.53-1.32(m，3H)，1.22-1.08(m，2H)，0.79(t，3H)。LC-MS m/z 405多模式+。
实施例46
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500923
标题化合物使用丁胺通过实施例30的方法来制备。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐140mg，其为白色固体。
1H NMR DMSOd-6：δ6.85(s，1H)，6.59(d，1H)，6.53(d，1H)，5.90(t，1H)，5.60(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(s，2H)，3.25-3.20(m，2H)，3.08(s，2H)，1.99(s，3H)，1.42(q，2H)，1.22(六重峰，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 373多模式+。
实施例47
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500931
标题化合物使用(S)-2-氨基戊-1-醇通过实施例33的方法来制备。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐34mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ11.88(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.47(d，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.13(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.94(dd，1H)，4.72(t，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.85(s，2H)，3.69(s，2H)，3.60(s，3H)，3.44-3.35(m，2H)，2.12(s，3H)，1.59-1.46(m，1H)，1.44-1.32(m，1H)，1.28-1.06(m，2H)，0.80(t，3H)。LC-MS m/z 390多模式+。
实施例48
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500932
标题化合物使用(S)-3-氨基己-1-醇通过实施例30的方法来制备。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐76mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ11.82(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.37(d，1H)，7.34-7.26(m，5H)，6.93(s，1H)，6.78-6.74(m，2H)，4.42-4.32(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.65(s，2H)，3.60(s，3H)，3.36-3.27(m，2H)，2.13(s，3H)，1.65-1.59(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，1.19-1.05(m，2H)，0.80(t，3H)。LC-MS m/z 417多模式+。
实施例49
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500941
标题化合物使用(S)-3-氨基己-1-醇通过实施例43的方法来制备。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐56mg，其为白色固体。
1H NMR DMSOd-6：δ7.61-7.56(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，4.40-4.23(m，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.65-3.55(m，5H)，2.11(s，3H)，2.05-1.93(m，1H)，1.64-1.54(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)，1.13-1.02(m，2H)，0.77(t，3H)。LC-MS m/z 387多模式+。
实施例50
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500942
标题化合物使用(S)-3-氨基庚-1-醇通过实施例43的方法来制备。如实施例41步骤(vii)中那样来形成盐51mg，其为白色固体。
1H NMR DMSOd-6：δ11.86-11.78(m，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.18(d，2H)，7.09(d，2H)，4.39-4.28(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.61(d，5H)，2.17(s，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.67-1.59(m，2H)，1.50-1.39(m，2H)，1.26-1.10(m，3H)，1.07-0.99(m，2H)，0.77(t，3H)。LC-MS m/z 401多模式+。
实施例51
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500951
向实施例2的产物(50mg)在DMF(4ml)和TEA(0.118ml)中的溶液中加入1-甲基哌啶-4-甲酸·氯化氢(23.89mg)，接着加入T3P(浓度为1.57M的THF溶液，0.092ml)。将反应混合物搅拌1h。将溶剂蒸发，粗产物通过RPHPLC来纯化。将所得胶状物溶解在MeCN中，加入苯磺酸并除去溶剂，得到标题化合物15mg，其为白色固体。1H NMR DMSO d-6 δ7.65-7.59(m，1H)，7.32-7.18(m，5H)，7.16-7.08(m，2H)，4.60-4.42(m，2H)，3.66-3.57(m，5H)，3.41-3.23(m，4H)，2.40-2.16(m，9H)，2.11(s，3H)，1.82-1.43(m，9H)，1.35-1.18(m，5H)，0.87(t，3H)。
LC-MS m/z 539多模式+。
实施例52
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
标题化合物使用2-(甲基硫基)乙酸通过实施例51的方法来制备，得到胶状物27mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.32-7.11(m，4H)，6.27-6.13(m，1H)，5.60-5.45(m，2H)，4.64-4.44(m，2H)，3.76-3.55(m，5H)，3.44-3.37(m，2H)，2.34-2.20(m，3H)，2.18-1.97(m，8H)，1.66-1.41(m，4H)，1.35-1.20(m，5H)，0.86(t，3H)。LC-MS m/z 502多模式+。
实施例53
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500961
(i)(S)-2-(2-羟基丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向苯-1，2-二甲酰亚胺(1，2-benzenedicarboximide)(4.29g)在DMF(10ml)中的溶液中加入(S)-(-)-1，2-环氧丁烷(2.1g)，接着加入K2CO3(4.03g)并在60℃加热48h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥并除去溶剂，得到标题化合物1.8g，其为白色固体。LC-MS m/z 220 ESI。
(ii)(S)-1-氨基丁-2-醇
向步骤(i)的产物(0.8g)在MeOH(30ml)中的溶液中加入水合肼(浓度为60％的水溶液，0.6ml)并将混合物在室温搅拌48h。用乙酸将混合物酸化，过滤并除去溶剂。产物通过SCX树脂来纯化，得到标题化合物0.31g，其为胶状物。1H NMR DMSOd-6：δ5.54-5.28(m，3H)，3.45-3.32(m，1H)，2.52-2.39(m，2H)，1.46-1.20(m，2H)，0.85(t 3H)。
(iii)(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-1-胺
向步骤(ii)的产物(310mg)在DMF(10mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(734mg)，接着加入咪唑(474mg)并在室温搅拌24h。混合物用水洗涤并用EtOAc萃取，干燥并除去溶剂，得到标题化合物610mg，其为黄色油状物。
LC-MS m/z 204 ESI。
(iv)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈·氯化氢
将步骤(iii)的产物(605mg)加到实施例30步骤(iii)的产物(300mg)在丁-1-醇(3mL)中的溶液中并在微波中以180℃搅拌6h。除去溶剂并将残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤，干燥并除去溶剂。产物通过色谱来纯化，得到经保护的化合物(105mg)，其为白色固体(LC-MS m/z 470 ESI)。将其溶解在MeOH(5ml)中并加入2M HCl(1ml)，然后搅拌过夜。除去溶剂，得到标题化合物80mg，其为黄色胶状物。LC-MS m/z 356 ESI。
(v)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
标题化合物使用步骤(iv)的产物(80mg)通过实施例42步骤(vi)的方法来制备。制备苯磺酸盐15mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ11.91-11.87(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，3.85(s，3H)，3.70(s，2H)，3.66(s，2H)，3.62(s，3H)，3.57-3.51(m，1H)，3.41-3.25(m，2H)，2.18(s，3H)，1.36-1.17(m，2H)，0.89-0.81(m，3H)。LC-MS m/z 389多模式+。
实施例54
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463500971
(i)2-氨基-4-氯-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛
向2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)在MeOH(600ml)和TEA(22ml)中的溶液中加入戊胺(18.5ml)并在回流条件下加热3h。除去溶剂并将残留物在EtOAc和水之间分配，将有机层干燥并将溶剂蒸发。残留物用乙醚/异己烷研磨，得到标题化合物20.2g，其为固体。LC-MS m/z 243 APCI+。
(ii)2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛
向步骤(i)的产物(20g)在DMF(200ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(2g)，接着加入SnMe4(20ml)并将混合物在100℃加热16h。将溶剂蒸发且将残留物在EtOAc和盐水之间分配，将有机相干燥并除去溶剂。产物通过硅胶色谱来纯化，得到标题化合物14.4g。LC-MS m/z 233 APCI+。
(iii)(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲醇
历时5min向步骤(ii)的产物(4g)在MeOH(50ml)中的溶液中分批加入硼氢化钠(0.7g)。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压条件下除去溶剂。将残留物在EtOAc和水之间分配，分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物3.89g。LC-MS m/z 225 APCI+。
(iv)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
向步骤(iii)的产物(0.8g)在1M HCl水溶液(20ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基乙酸(1.8g)并在回流条件下加热48h。将溶剂蒸发且残留物先后通过SCX和RPHPLC来纯化，得到标题化合物164mg。LC-MS m/z 373 APCI+。
(v)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将步骤(iv)的产物(135mg)/MeOH(5ml)和4M HCl/二噁烷(0.5ml)的溶液在室温搅拌18h。将溶剂蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物31mg，其为固体。
1H NMR DMSO-d6：δ7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，6.65(s，1H)，5.97(t，1H)，3.84(s，3H)，3.60(s，2H)，3.54(s，3H)，3.48(s，2H)，3.26-3.19(m，2H)，1.98(s，3H)，1.48-1.38(m，2H)，1.29-1.14(m，4H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 387多模式+。
实施例55
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基酯苯磺酸盐
标题化合物使用3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体65mg。
1H NMR DMSOd-6：δ7.62-7.55(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.12-6.91(m，3H)，3.84-3.73(m，4H)，3.63(s，2H)，2.22-1.93(m，11H)，1.54-1.40(m，3H)，1.29-1.08(m，6H)，0.88-0.74(m，8H)。LC-MS m/z 456多模式+。
实施例56
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463500991
标题化合物使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体63mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.64-7.53(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，6.95-6.81(m，1H)，4.03(t，2H)，3.79(s，2H)，3.59(s，2H)，3.48-3.36(m，2H)，3.36-3.27(m，4H)，2.65-2.54(m，2H)，2.40-2.28(m，6H)，2.13(s，3H)，1.75-1.65(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)，1.28-1.17(m，3H)，1.16-1.05(m，2H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 483多模式+。
实施例57
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯二苯磺酸盐
标题化合物使用4-二甲基氨基-1-丁醇通过实施例35的方法来制备，得到泡沫状物131mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.94-7.30(m，10H)；7.18(d，2H)；7.09(d，2H)；4.03(s，2H)；3.82(s，2H)；3.63(s，2H)；3.37-3.32(m，2H)；3.04-3.01(m，2H)；2.75(s，6H)；2.18(s，3H)；1.61-1.44(m，6H)；1.23-1.10(m，4H)；0.80(t，3H)。LC-MS m/z 442多模式+。
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯单糖精盐
向搅拌的4-(二甲基氨基)丁-1-醇(1.54g)、实施例34步骤(viii)的产物(1.5g)和许尼希碱(2.295mL)在DMF(30mL)中的混悬液中加入HATU(1.666g)。4h后，加入另一份HATU(250mg)并继续搅拌2h。溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到棕色油状物2g。粗产物先后通过柱色谱(用DCM∶MeCN∶Et3N(90∶10∶10至70∶20∶20)洗脱)和RPHPLC来纯化。将残留物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥并浓缩，得到澄清油状物0.45g。将油状物溶解在MeCN中并加入糖精(saccharin)(0.18g)。蒸发溶剂，得到泡沫状物，其用乙醚研磨60h，得到白色固体，将其收集，用乙醚洗涤并在40℃真空干燥(产率0.5g)。1H NMR DMSO-d6：δ7.66-7.56(m，4H)，7.2-7.18(d，2H)，7.17-7.06(m 3H)，6.56(s，2H)，4.02(t，2H)，3.78(s，2H)，3.60(s，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.50(s，6H)，2.10(s，3H)，1.60-1.40(m，6H)，1.30-1.20(m，4H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 442多模式+。
实施例58
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-吗啉代丙基酯苯磺酸盐
标题化合物使用3-吗啉代丙-1-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体115mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.84(s，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.34-7.2(m，4H)，7.18(d，2H)，7.09(d，2H)，4.04(t，2H)，3.81(s，2H)，3.61(s，2H)，3.55(宽单峰，4H)，3.38-3.33(m，2H)，2.33(宽单峰，6H)，2.17(s，3H)，1.75-1.68(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)，1.27-1.08(m，4H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 470多模式+。
实施例59
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯
Figure BPA00001185463501002
标题化合物使用1-甲基哌啶-4-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体25mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.14(d，2H)，7.04(d，2H)，6.15(t，1H)，5.64(s，2H)，4.68-4.61(m，1H)，3.71(s，2H)，3.57(s，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.12(s，3H)，2.12-2.07(m，2H)，1.99(s，3H)，1.80-1.70(宽多重峰，2H)，1.59-1.39(m，4H)，1.27-1.13(m，4H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 440多模式+。
实施例60
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501011
将T3P的溶液(浓度为1.57M的THF溶液，0.56ml)加到实施例34步骤(viii)的产物(0.15g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(114mg)和TEA(0.3ml)在DMF(5ml)中的混合物中并在室温搅拌24h。将混合物在DCM/水之间分配，分离有机相，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到胶状物100mg。将胶状物溶解在MeCN(5ml)中，然后加入苯磺酸(35mg)并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨并过滤，得到103mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.61-7.59(m，2H)；7.34-7.28(m，3H)；7.16(d，2H)；7.08-7.06(m，3H)；6.54(s，2H)；3.90(d，2H)；3.77(s，2H)；3.62(s，2H)；3.33-3.27(m，2H)；3.07-3.04(m，2H)；2.45(s，3H)；2.45-2.34(m，2H)；2.09(s，3H)；1.71-1.65(m，3H)；1.50-1.42(m，2H)；1.33-1.09(m，6H)；0.82(t，3H)。LC-MS m/z454多模式+。
实施例61
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501012
标题化合物使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体26mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.59(dd，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.16(d，2H)，7.07(d，2H)，4.03(t，2H)，3.75(s，2H)，3.60(s，2H)，2.95-2.76(m，5H)，2.07(d，4H)，2.03-1.91(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.64-1.51(m，5H)，1.49-1.39(m，2H)，1.29-1.19(m，4H)，1.18-1.09(m，2H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 468多模式+。
实施例62
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基酯二苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501021
标题化合物使用(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇通过实施例35的方法来制备，得到泡沫状物168mg。1H NMR DMSOd-6：δ11.94(s，1H)，9.12(s，1H)，7.95(t，1H)，7.60(d，4H)，7.43(宽单峰，2H)，7.34-7.27(m，6H)，7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，3.90(d，2H)，3.82(s，2H)，3.66-3.61(m，4H)，3.49(d，2H)，3.39-3.33(m，2H)，3.31(s，3H)，3.27-3.18(m，2H)，2.98-2.89(m，2H)，2.18(s，3H)，1.89-1.78(m，3H)，1.52-1.42(m，4H)，1.25-1.07(m，4H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z498多模式+。
实施例63
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501022
标题化合物使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体151mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.62-7.57(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.16(d，2H)，7.07(d，2H)，4.01(t，2H)，3.77(s，2H)，3.60(s，2H)，2.34-2.28(m，2H)，2.11(s，3H)，2.07(s，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.61-1.50(m，2H)，1.50-1.37(m，4H)，1.27-1.18(m，4H)，1.17-1.09(m，2H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 497多模式+。
实施例64
(4-{[2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酸4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)丁基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501031
标题化合物使用4-(4-羟基丁基)硫吗啉1，1-二氧化物通过实施例35的方法来制备，得到白色固体98mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.95-7.88(m，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.82(s，2H)，3.61(s，2H)，3.40-3.34(m，1H)，3.09-3.02(m，4H)，2.85-2.79(m，4H)，2.46-2.39(m，2H)，2.19(s，3H)，1.59-1.50(m，1H)，1.50-1.36(m，4H)，1.26-1.17(m，2H)，1.15-1.06(m，2H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 532多模式+。
实施例65
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-吗啉代丁基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501032
标题化合物使用4-吗啉代丁-1-醇通过实施例35的方法来制备，得到白色固体30mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.60-7.55(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，4.02(t，2H)，3.77(s，2H)，3.62-3.51(m，5H)，3.31(2H，m)，2.35-2.20(m，6H)，2.11(s，3H)，1.59-1.51(m，2H)，1.50-1.36(m，4H)，1.27-1.17(m，3H)，1.17-1.07(m，2H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 484多模式+。
实施例66
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501041
标题化合物使用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇通过实施例35的方法来制备，得到胶状物90mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.61-7.58(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.15(d，2H)，7.07(d，2H)，6.40(s，1H)，4.05(t，2H)，3.76(s，2H)，3.59(s，2H)，3.32-3.27(m，2H)，3.13-3.05(m，2H)，2.54-2.50(m，3H)，2.08(s，3H)，1.73-1.67(m，2H)，1.53-1.37(m，6H)，1.29-1.05(m，7H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 468多模式+。
实施例67
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌啶-4-基甲基酯
Figure BPA00001185463501042
(i)4-((2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通过实施例60的方法来制备，得到粗固体237mg。LCMS m/z 540 APCI+ve。
(ii)2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌啶-4-基甲基酯
向步骤(i)的产物(237mg)在DCM(7ml)中的溶液中加入TFA(2ml)并将其在室温搅拌7h。除去溶剂并将粗产物在DCM/NaHCO3(水溶液)之间分配，干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到白色固体54mg。
1H NMR DMSOd-6：δ7.13(d，2H)，7.04(d，2H)，6.14(t，1H)，5.63(s，2H)，3.83(d，1H)，3.71(s，2H)，3.59(s，2H)，3.27-3.22(m，2H)，2.90-2.84(m，2H)，2.41-2.33(m，2H)，1.99(s，3H)，1.66-1.55(m，1H)，1.51-1.40(m，4H)，1.27-0.95(m，6H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 440多模式+。
实施例68
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯糖精盐
向实施例34步骤(viii)的产物(250mg)在DMF(7ml)中的溶液中加入4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁-1-醇(292mg)，接着加入许尼希碱和HATU(278mg)并在室温搅拌3h。产物然后通过RPHPLC来纯化，得到胶状物(193mg)，将其溶解在MeCN(6ml)中，然后加入糖精(67mg)并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物156mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ7.66-7.55(m，4H)，7.16(d，2H)，7.07(d，2H)，6.88(s，1H)，6.38(s，2H)，4.02(t，2H)，3.76(s，2H)，3.60(s，2H)，3.32-3.27(m，2H)，2.95(d，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.33(宽单峰，2H)，2.09(s，3H)，1.97(宽单峰，2H)，1.84(d，2H)，1.57-1.39(m，8H)，1.26-1.09(m，4H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 525多模式+。
实施例69
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501052
向实施例41步骤(vi)的产物(140mg)在DMF(5ml)中的溶液中加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.11g)、DMAP(5mg)和TEA(0.2ml)，接着加入HATU(195mg)。将混合物搅拌18h，然后通过RPHPLC来纯化，得到胶状物(75mg)。将胶状物溶解在MeCN(5ml)中，加入糖精(31mg)并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨，将固体过滤并干燥，得到标题化合物80mg。
1H NMR DMSOd-6：δ7.66-7.55(m，4H)，7.16(d，2H)，7.07(d，2H)，6.57(s，2H)，3.90(d，2H)，3.77(s，2H)，3.62(s，2H)，3.34-3.29(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.47(s，3H)，2.46-2.36(m，2H)，2.09(s，3H)，1.70-1.67(m，2H)，1.48-1.41(m，2H)，1.33-1.13(m，4H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 440多模式+。
实施例70
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯糖精盐
(i)2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
将实施例41步骤(iii)的产物(3.7g)和POCl3(30ml)在100℃加热18h，然后在减压条件下蒸发。残留物用冷水稀释，用5M NaOH水溶液中和并在50℃加热2h。将标题化合物过滤，用水洗涤并在45℃和真空下干燥，得到1.81g。
1H NMR DMSOd-6：δ7.27(d，2H)，7.12(d，2H)，6.88(s，2H)，3.98(s，2H)，3.96(s，2H)，2.21(s，3H)。LC-MS m/z APCI+273。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
向步骤(i)的产物(0.4g)在丁-1-醇(3ml)中的溶液中加入(S)-(+)-2-氨基-1-戊醇(0.5g)并将反应混合物在微波条件下以160℃和100W加热1.5h。冷却后，加入5M KOH水溶液(1ml)并将混合物在100℃加热48h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到TFA盐，其通过SCX(先后用MeCN和10％氨水/MeCN洗脱)来纯化，得到标题化合物174mg。
LC-MS m/z APCI+372。
(iii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯1.75糖精盐
标题化合物使用步骤(ii)的产物及4-(二甲基氨基)丁-1-醇通过实施例68的方法来制备，得到145mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.68-7.58(m，8H)，7.19(d，2H)，7.11(d，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.04(t，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.63(s，2H)，3.37-3.29(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.76(s，6H)，2.20(s，3H)，1.66-1.58(m，6H)，1.46-1.40(m，2H)，1.09-1.04(m，2H)，0.77(t，3H)。LC-MS m/z 458多模式+。
实施例71
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯苯磺酸盐
向实施例30步骤(v)的产物(100mg)在DMF(3ml)中的溶液中加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(90mg)、TEA(0.17ml)和DMAP(6.3mg)，接着加入T3P(浓度为1.57M的THF溶液，0.24ml)并在室温搅拌15h。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水洗涤，干燥，过滤并在减压条件下蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到产物，其为胶状物，将其溶解在MeCN(0.5mL)中并加入苯磺酸(6.33mg)并将溶剂蒸发。残留物用Et2O研磨，得到标题化合物25mg，其为白色固体。
1H NMR DMSOd-6：δ7.61-7.58(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，6.91(s，1H)，6.78(d，1H)，6.73(d，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.91(d，2H)，3.83(s，3H)，3.65(s，2H)，3.64(s，2H)，3.41-3.35(m，4H)，3.13-3.01(m，2H)，2.49-2.44(m，3H)，2.10(s，3H)，1.74-1.66(m，3H)，1.55-1.43(m，1H)，1.37-1.22(m，4H)，1.09(t，3H)，0.78(t，3H)。LC-MS m/z 500多模式+。
实施例72
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯二苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501072
(i)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸
向实施例30步骤(iii)的产物(400mg)在丁-1-醇(3ml)中的溶液中加入丁胺(0.39mL)并将反应混合物在微波中以180℃加热1h。反应以相同规模重复进行并将两批反应混合物合并。加入5M KOH水溶液(1ml)并将混合物在100℃加热36h。冷却后，将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用水(5mL)稀释并使用浓HCl将pH调节至～7。所得沉淀物通过过滤来收集并将固体在MeCN(10mL)中混悬10min。将混悬液过滤并将收集的固体在真空下干燥，得到标题化合物560mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ6.88(d，1H)，6.70(dd，1.4Hz，2H)，6.64(d，2H)，6.23-6.18(m，1H)，5.91(s，1H)，3.83(s，3H)，3.59(s，2H)，3.49(s，2H)，3.27-3.21(m，8H)，1.98(s，3H)，1.42(q，2H)，1.25-1.16(m，3H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 359多模式+。
(ii)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯二苯磺酸盐
标题化合物使用步骤(i)的产物通过实施例71的方法来制备，得到白色固体35mg。1H NMR DMSOd-6：δ11.90(s，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.62-7.57(m，4H)，7.35-7.26(m，6H)，6.92(s，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.92(d，2H)，3.83(s，3H)，3.67(s，2H)，3.65(s，2H)，3.46-3.32(m，4H)，2.97-2.85(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.52-2.51(m，3H)，2.10(s，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.52-1.30(m，4H)，1.28-1.15(m，4H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 470多模式+。
实施例73
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501081
标题化合物使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇通过实施例72的方法来制备，得到胶状物64mg。
1H NMR DMSOd-6：δ7.60-7.57(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.90(s，1H)，6.72(d，1H)，6.68(d，1H)，4.04(t，2H)，3.84(s，3H)，3.62(s，2H)，3.61(s，2H)，2.92-2.78(m，2H)，2.58-2.50(m，4H)，2.02(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.65-1.50(m，4H)，1.48-1.38(m，4H)，1.31-1.14(m，4H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 484多模式+。
实施例74
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501091
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
将(S)-3-氨基己-1-醇(0.966g)加到实施例33步骤(iii)的产物(1.2g)在丁-1-醇(9mL)中的混悬液中。反应在CEM微波中以180℃进行2h。将溶剂在减压条件下蒸发且粗产物通过快速硅胶色谱来纯化，得到标题化合物0.98g，其为橙色固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.17(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.01(d，1H)，5.91(s，2H)，4.44-4.36(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，4.01(s，2H)，3.75(s，2H)，3.41-3.23(m，2H)，1.96(s，3H)，1.65-1.32(m，2H)，1.30-1.05(m，4H)，0.79(t，3H)。LC/MS m/z 372 APCI+。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸
将5M KOH(3ml)加到搅拌的步骤(i)的产物(0.98g)在丁-1-醇(3mL)中的溶液中。将溶液在100℃加热15h，然后冷却。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物用水(5mL)稀释。使用浓HCl将pH调节至～7且水相用DCM/MeOH(9∶1)萃取。将合并的有机相蒸发至干。将水相也蒸发至干并将残留物混悬在MeOH(10mL)中。固体通过过滤来除去并将滤液与来自有机萃取物的残留物合并并蒸发至干，得到标题化合物0.830g，其为淡棕色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ7.13-6.93(m，5H)，6.90-6.82(m，1H)，4.41-4.24(m，1H)，3.80(s，2H)，3.55(s，2H)，3.41-3.29(m，2H)，2.07(s，3H)，1.67-1.54(m，1H)，1.48-1.07(m，5H)，0.81(t，3H)。LC/MS m/z 391 APCI+。
(iii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
向步骤(ii)的产物(157mg)在DCM(1.5ml)/DMF(1.5ml)中的溶液中加入TEA(0.067ml)、DMAP(4.9mg)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(156mg)，接着加入HATU(183mg)，然后在室温搅拌1h。反应混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀释。分离有机相并在减压条件下蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，所得残留物用甲醇(0.5mL)稀释并加入糖精(12.82mg)，然后将溶剂蒸发。残留物用乙醚(0.5mL)研磨，得到标题化合物45mg。其为无色泡沫状物。
1H NMR DMSOd-6：δ7.66-7.54(m，4H)，7.11(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.42-4.25(m，2H)，3.92(d，2H)，3.78(s，2H)，3.68(s，2H)，3.44-3.33(m，2H)，3.18-3.03(m，4H)，2.52-2.52(m，3H)，2.02(s，3H)，1.77-1.66(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)，1.49-1.38(m，1H)，1.36-1.21(m，2H)，1.21-1.11(m，2H)，0.80(t，3H)。LC-MS m/z 502多模式+。
实施例75
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯
(i)2-(苄基氧基)-4-碘苯甲酸甲酯
将2-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(22.8g)、苄基溴(10.3ml)和K2CO3(22.67g)在DMF(200ml)中的混合物在室温搅拌72h。将混合物在乙醚和水之间分配，分离有机相，用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到白色固体29.5g。
1H NMR CDCl3：δ7.54-7.30(m，8H)，5.14(s，2H)，3.88(s，3H)。
LC-MS m/z 369 APCI+。
(ii)(2-(苄基氧基)-4-碘苯基)甲醇
在室温将DIBAL-H的溶液(179mL，1M)加到步骤(i)的产物(26.4g)在THF(400ml)中的溶液中。将混合物搅拌3h，然后再加入10ml DIBAL-H并再搅拌1h。混合物小心用EtOAc淬灭，然后用2M HCl水溶液淬灭。将混合物在乙醚/2M HCl之间分配，分离有机相，用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发。残留物用异己烷研磨并过滤，得到标题化合物21g，其为固体。
LC-MS m/z 341 APCI+。
(iii)3-(苄基氧基)-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
向步骤(ii)的产物(21g)在MeOH(150mL)中的溶液中加入许尼希碱(53.9ml)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(2.54g)。在羰基化反应器中将所得混合物在90℃和一氧化碳(4巴)下搅拌16h。冷却后，反应混合物通过过滤盘来过滤，蒸发并通过色谱来纯化，得到标题化合物10g，其为白色固体。LC-MS m/z 273 APCI+。
(iv)3-(苄基氧基)-4-(氯甲基)苯甲酸甲酯
将步骤(iii)的产物(9.5g)溶解在DCM(200ml)中，冷却至0℃并加入亚硫酰氯(3.57ml)，然后在室温搅拌2h。将溶剂蒸发并将残留物吸收在DCM中，然后用NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物9.60g，其为棕色油状物。LC-MS m/z 291 APCI+。
(v)3-(苄基氧基)-4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)苯甲酸甲酯
标题化合物使用步骤(iv)的产物(9.6g)通过实施例34步骤(i)的方法来制备，得到油状物8.6g。LC-MS m/z 385 APCI+。
(vi)4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯甲酸甲酯
标题化合物使用步骤(v)的产物(8.6g)通过实施例34步骤(ii)的方法来制备，得到固体5.87g。1H NMR DMSOd-6：δ7.59-7.37(m，7H)，7.37-7.28(m，2H)，7.01(d，1H)，6.48-6.33(m，1H)，5.24(s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，1.90(s，3H)。LC-MS m/z 380 APCI+。
(vii)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯甲酸甲酯
将POCl3(25ml)加到步骤(vi)的产物(4.8g)中并在80℃搅拌18h。冷却后，将反应混合物蒸干且残留物用水(100mL)稀释，然后用固体NaHCO3中和。将混合物在50℃加热30min并冷却。标题化合物通过过滤来收集，得到3.78g，其为固体。1H NMR DMSOd-6：δ7.63-7.29(m，8H)，6.93-6.77(m，2H)，5.28(s，2H)，3.97(s，2H)，3.83(s，3H)，2.15(s，3H)。LC-MS m/z 398 APCI+。
(viii)(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)甲醇
在-20℃历时30min将DIBAL-H的溶液(28.5ml，浓度为1M的THF溶液)分批加到搅拌的步骤(vii)的产物(3.78g)在THF(40mL)中的溶液中。历时2h将混合物温热至0℃，然后加入EtOAc(30mL)和异丙醇(10mL)。将反应混合物倒入饱和硫酸钠溶液中并搅拌1h。分离有机相，干燥，过滤并将溶剂在减压条件下蒸发。粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物2.60g，其为白色固体。LC-MS m/z 370 APCI+。
(ix)5-(2-(苄基氧基)-4-(氯甲基)苄基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺
在0℃将亚硫酰氯(0.513ml)加到搅拌的步骤(viii)的产物(2.6g)在DCM(120mL)中的溶液中。将混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中并用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥，过滤并将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物2.78g，其为黄色固体。
LC-MS m/z 389 APCI+。
(x)2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)乙腈
标题化合物使用步骤(ix)的产物(2.78g)通过实施例20步骤(vi)的方法来制备，得到固体2.1g。1H NMR DMSOd-6：δ7.53-7.29(m，5H)，7.10(d，1H)，6.89-6.80(m，3H)，6.68(d，1H)，5.19(s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(s，2H)，2.14(s，3H)。LC-MS m/z 379 APCI+。
(xi)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)乙酸
标题化合物使用步骤(x)的产物(250mg)与(S)-3-氨基己-1-醇通过实施例72步骤(i)的方法来制备，得到固体250mg。LC-MS m/z 479 APCI+。
(xii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸
将步骤(xi)的产物(250mg)溶解在EtOH(25mL)中并加入Pd/C(200mg)在EtOH(5mL)中的溶液，然后在室温和氢气(4巴)下将混合物搅拌16h。滤出催化剂并将溶剂蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物70mg。其为白色固体。LC-MS m/z 460 APCI+。
(xiii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯
将步骤(xii)的产物(70mg)溶解在MeOH(5mL)中并加入TMSCl(2ml)，然后搅拌1h。将溶剂蒸发，残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物50mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ6.76-6.67(m，2H)，6.57-6.48(m，1H)，5.60(s，2H)，4.22-4.08(m，1H)，3.59-3.46(m，6H)，2.11(s，3H)，1.65-1.51(m，1H)，1.51-1.18(m，4H)，1.16-1.01(m，2H)，0.76(t，3H)。LC-MS m/z 403多模式+。
实施例76
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯
Figure BPA00001185463501131
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)乙酸
标题化合物使用实施例75步骤(x)的产物(200mg)和(S)-(+)-2-氨基-1-戊醇(188mg)通过实施例72步骤(i)的方法来制备，得到黄色固体100mg。
LC-MS m/z 479 APCI+。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯
标题化合物使用步骤(i)的产物(260mg)通过实施例71的方法来制备，得到白色固体100mg。LC-MS m/z 576 APCI+。
(iii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯
将步骤(ii)的产物(100mg)溶解在EtOAc(10mL)中并加入Pd/C(73.9mg)在EtOAc(1mL)中的溶液，将反应混合物在室温和氢气(4巴)下搅拌16h。滤出催化剂并将溶剂蒸发。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物22mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ6.74-6.70(m，2H)，6.56(d，1H)，5.62-5.54(m，3H)，4.14-3.99(m，1H)，3.86(d，2H)，3.55(s，2H)，3.50(s，2H)，3.24-3.19(m，1H)，2.75-2.62(m，2H)，2.15-2.04(m，6H)，1.82-1.71(m，2H)，1.59-1.43(m，4H)，1.34-0.98(m，6H)，0.77(t，3H)。LC-MS m/z 486多模式+。
实施例77
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯
向实施例72步骤(i)的产物(550mg)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入BBr3(0.29ml)并将反应混合物搅拌5h。加入MeOH(4mL)，接着加入4M HCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液，搅拌16h并将溶剂蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物8mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ6.73(d，1H)，6.69-6.65(m，1H)，6.58-6.53(m，1H)，6.12-5.98(m，1H)，5.59(d，2H)，3.58(s，3H)，3.55(s，2H)，3.51(s，2H)，3.24-3.17(m，2H)，2.05(s，3H)，1.47-1.35(m，2H)，1.26-1.15(m，3H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 359多模式+。
实施例78
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)乙酸
标题化合物使用实施例75步骤(x)的产物和(S)-3-氨基己-1-醇通过实施例72步骤(i)的方法来制备，得到白色固体300mg。LC-MS m/z 479 APCI+。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苄基氧基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯二(三氟乙酸盐)
标题化合物使用步骤(i)的产物(154mg)和4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(18mg)通过实施例74步骤(iii)的方法来制备。产物通过RPHPLC来纯化，得到产物170mg，其为TFA盐。LC-MS m/z 603 APCI+。
(iii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯
标题化合物使用步骤(ii)的产物(170mg)通过实施例76步骤(iii)的方法来制备，得到白色固体50mg。1H NMR DMSOd-6：δ6.76-6.68(m，2H)，6.59-6.54(m，1H)，5.69-5.58(m，3H)，4.19-4.10(m，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.49(s，2H)，3.42-3.34(m，1H)，2.39-2.27(m，6H)，2.08(s，3H)，1.69-1.49(m，7H)，1.47-1.21(m，6H)，1.12-1.01(m，2H)，0.81-0.70(m，3H)。LC-MS m/z 514多模式+。
实施例79
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯
(i)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸
向实施例77的产物(100mg)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH(35.1mg)在水(5mL)中的溶液并在室温搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物重新溶解在水中并加入AcOH。将沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物50mg，其为白色固体。LC-MS m/z 345 APCI+。
(ii)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯
标题化合物使用步骤(i)的产物(50mg)和4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(64.2mg)通过实施例74步骤(iii)的方法来制备，得到褐色固体9mg。
1H NMR DMSOd-6：δ6.75-6.64(m，2H)，6.57-6.51(m，1H)，5.60(s，2H)，4.01(t，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.38-2.24(m，6H)，2.05(s，3H)，1.68-1.50(m，5H)，1.51-1.33(m，4H)，1.29-1.11(m，3H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 470多模式+。
实施例80
(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
Figure BPA00001185463501161
(i)2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
将NBS(2.72g)和AIBN(0.136g)一次性加到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(2.99g)在EtOAc(50ml)中的溶液中并在80℃搅拌2h。加入另一份AIBN(0.136g)并将混悬液再搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液、2M HCl、水和饱和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物4.10g。LC-MS m/z 260 APCI+。
(ii)2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将亚硫酰氯(1.359ml)逐滴加到步骤(i)的产物(4.02g)在MeOH(50mL)中的溶液中。将所得混悬液在0℃搅拌10min，然后温热至室温且保持18h。将溶剂蒸发且残留物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物1.47g，其为黄色油状物。LC-MS m/z 274 APCI+。
(iii)2-(2-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-3-氧代丁酸乙酯
标题化合物使用步骤(ii)的产物(1.2g)通过实施例34步骤(i)的方法来制备，得到固体0.52g。1H NMR DMSOd-6：δ7.09(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.90(d，1H)，4.08-3.99(m，3H)，3.77(s，3H)，3.58(s，3H)，3.54(s，2H)，3.03(dd1H)，2.90(dd，1H)，2.15(s，3H)，1.10(t，3H)。LC-MS m/z 323 APCI+。
(iv)2-(3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将碳酸胍(0.443g)加到步骤(iii)的产物(0.52g)在MeOH(10ml)中的溶液中并在50℃搅拌15h。将溶剂蒸发并将残留物在EtOAc(10mL)和水(10mL)中搅拌，将所得固体滤出。额外产物通过对滤液进行蒸发来收集，将固体合并，得到标题化合物0.607g，其为黄色固体。1H NMR DMSOd-6：δ7.01(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.73(d，1H)，6.33(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(s，2H)，3.54(s，2H)，3.49(s，3H)，1.92(s，3H)。LC-MS m/z 318 APCI+。
(v)2-(3-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺酰基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
标题化合物使用步骤(iv)的产物(0.55g)通过实施例34步骤(iii)的方法来制备，得到固体0.6g。1H NMR DMSOd-6：δ7.08-7.06(m，3H)，6.90(d，1H)，6.58(d，1H)，6.46(s，2H)，3.77(s，3H)，3.66(s，2H)，3.55(s，3H)，3.48(s，2H)，2.47(s，6H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)。LC-MS m/z 500 APCI+。
(vi)(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
将(S)-(+)-2-氨基-1-戊醇(100mg)加到步骤(v)的产物(243mg)在丁-1-醇(2mL)中的混悬液中。将反应混合物在微波中以160℃加热2h。加入5MKOH(0.5mL)并将混合物在微波中以100℃加热1h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物60mg，其为白色固体。
LC-MS m/z 389 APCI+。
(vii)(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸盐
标题化合物使用步骤(vi)的产物(50mg)通过实施例34步骤(ix)的方法来制备，得到白色固体36mg。
1H NMR DMSOd-6：δ7.62-7.56(m，2H)，7.36-7.22(m，6H)，7.11(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.79(d，1H)，4.74(t，1H)，4.33-4.21(m，1H)，3.83(s，3H)，3.72(s，2H)，3.56(s，3H)，3.53(s，2H)，3.44-3.33(m，2H)，2.16(s，3H)，1.59-1.44(m，1H)，1.42-1.29(m，1H)，1.17-1.04(m，2H)，0.79(t，3H)。LC-MS m/z 403多模式+。
实施例81
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501171
(i)2-(4-(氰基甲基)苄基)-3-氧代丁酸甲酯
将搅拌的3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(19.5g)、2-(4-溴苯基)乙腈(40g)、PdOAc2(2g)、四丁基溴化铵(40g)和NaHCO3(31.5g)在THF(300ml)中的混合物在N2和回流条件下加热24h。将混合物冷却，用乙醚(500ml)稀释并通过硅藻土来过滤。滤液用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到油状物，其以粗品形式用于下一步。LC-MS m/z 244 APCI-。
(ii)2-(4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
在回流条件下将步骤(i)的粗产物和胍(16g)在EtOH(350ml)中的混合物加热5h。将混合物冷却，用乙酸中和，将固体过滤并干燥，得到22.1g。
1H NMR DMSOd-6 δ10.91(宽单峰，1H)，7.20-7.17(m，4H)，6.38(s，2H)，3.95(s，2H)，3.63(s，2H)，2.00(s，3H)。LC-MS m/z 255 APCI+。
(iii)2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
标题化合物使用步骤(ii)的产物(4g)通过实施例75步骤(vii)的方法来制备，得到固体3.2g。LC-MS m/z 274 APCI+。
(iv)(E)-N’-(4-氯-5-(4-(氰基甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal)(0.147ml)加到搅拌的步骤(iii)的产物(200mg)在甲苯(3mL)中的混悬液中。将混合物在110℃加热3h，然后将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物240mg，其为棕色油状物。
1H NMR DMSOd-6：δ8.58(s，2H)，7.27(d，2H)，7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，7.13(d，2H)，4.05(s，2H)，3.98(s，2H)，3.32(s，4H)，3.14(s，6H)，3.02(s，6H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)。LC-MS m/z 328 APCI+。
(v)(S)-5-乙基噁唑烷-2-酮
将4-硝基苯甲酸(0.348g)加到搅拌的(R，R)-(-)-N，N’-二(3，5-二叔丁基邻羟亚苄基)环己烷-1，2-二氨基钴(II)[(R，R)-(-)-N，N’-bis(3，5-di-t-butylsalicylid-ene)-1，2-cyclohexanediaminocobalt(II)](0.628g)在MTBE(10mL)中的溶液中。加入乌拉坦(urethane)(3.09g，)和2-乙基环氧乙烷(6.02ml)并将混合物在室温搅拌18h。然后将溶液分批加到氢化钠(2.77g)在THF(50mL)中的混悬液中并搅拌3h，然后加入饱和NH3Cl。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压条件下蒸发。粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物1g，其为白色固体。
1H NMR DMSOd-6：δ5.34(s，1H)，4.66-4.53(m，1H)，3.67(dd，1H)，3.25(dd，1H)，1.88-1.65(m，2H)，1.02(t，3H)。
(vi)(S，E)-N’-(5-(4-(氰基甲基)苄基)-4-(5-乙基-2-氧代噁唑烷-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒
将二乙酸钯(II)(8.22mg)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(42.4mg)加到二噁烷(3mL)中并将溶液在室温搅拌10min。加入步骤(iv)的产物(240mg)、(S)-5-乙基噁唑烷-2-酮(169mg)和K2CO3(202mg)并将混合物在100℃加热1h。将溶剂在减压条件下蒸发且粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物136mg，其为白色固体。
1H NMR DMSOd-6：δ8.59(s，1H)，7.24(d，2H)，7.02(d，2H)，4.49-4.37(m，1H)，3.97(s，2H)，3.96(s，2H)，3.17(t，2H)，3.12(s，3H)，3.01(s，3H)，2.32(s，3H)，1.54-1.42(m，2H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 407 APCI+。
(vii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
将5M KOH水溶液(1ml)加到搅拌的步骤(vi)的产物(136mg)在丁-1-醇(2mL)中的溶液中。将溶液在100℃加热15h并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用MeOH(2mL)稀释并使用乙酸将pH调节至～7。溶液通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物55mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，5.94(t，1H)，5.70(s，2H)，3.67(s，2H)，3.41-3.29(m，2H)，3.18-3.06(m，3H)，2.03(s，3H)，1.38-1.17(m，2H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 345 APCI+。
(viii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
标题化合物使用步骤(vii)的产物通过实施例74步骤(iii)的方法来制备，得到白色固体20mg。1H NMR DMSOd-6：δ7.65-7.61(m，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.15(d，2H)，7.07(d，2H)，4.78-4.72(m，1H)，3.90(d，2H)，3.75(s，2H)，3.62(s，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.23-3.16(m，2H)，3.06-2.93(m，2H)，2.43-2.36(m，3H)，2.06(s，3H)，1.71-1.60(m，4H)，1.35-1.14(m，5H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 454多模式+。
实施例82
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯糖精盐
向实施例41步骤(vi)的产物(240mg)在DMF(10ml)中的混合物中加入4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(209mg)和许尼希碱(0.4ml)，接着加入HATU(278mg)，将混合物搅拌24h并通过RPHPLC来纯化。将产物溶解在MeCN(5ml)中，加入糖精(80mg)并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨并过滤，得到标题化合物195mg，其为固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.66-7.56(m，4H)，7.16(d，2H)，7.07(d，2H)，6.84(s，1H)，6.34(s，2H)，4.03(t，2H)，3.76(s，2H)，3.61(s，2H)，3.32-3.28(m，2H)，2.96-2.80(m，6H)，2.08(s，3H)，1.92(s，4H)，1.82(s，4H)，1.48-1.40(m，2H)，1.23-1.14(m，2H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 454多模式+。
实施例83
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯
Figure BPA00001185463501201
(i)2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯
将N，N-二甲基乙酰胺(200mL)加到Pd-118(1.009g)和四丁基氯化铵水合物(0.916g)中，接着加入2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙腈(7g)。加入3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(5.64mL)和二环己基胺(9.25mL)并将溶液在80℃加热3天。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水萃取。将有机相干燥，过滤并在减压条件下蒸发。粗产物通过色谱来纯化，得到标题化合物5.01g，其为橙色油状物。
LC-MS m/z 276 APCI+。
(ii)2-(3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
将碳酸胍(5g)加到搅拌的步骤(i)的产物(5.01g)在MeOH(80mL)中的溶液中。将混悬液在50℃加热15h，然后将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用水(20mL)和乙醚(20mL)稀释。所得沉淀物通过过滤来收集并将固体在真空下干燥，得到标题化合物2.8g，其为橙色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ7.11(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.81(d，1H)，6.46(s，2H)，3.86(s，2H)，3.82(s，3H)，3.56(s，2H)，1.93(s，3H)。LC-MS m/z 285APCI+。
(iii)2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
将步骤(ii)的产物(2.8g)加到POCl3(25ml)中并在90℃加热15h，然后在减压条件下蒸发。残留物用冰/水(20mL)稀释且混合物用碳酸氢钠调节至pH～7。将混合物在50℃加热1h且沉淀物通过过滤来收集。将固体在真空下干燥，得到标题化合物2.88g，其为棕色固体。LC-MS m/z 303 APCI+。
(iv)2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
将丁胺(0.393mL)加到搅拌的步骤(iii)的产物(0.4g)在丁-1-醇(3mL)中的混悬液中并在微波中以150℃加热1h。反应以相同规模重复进行并将两批反应混合物合并。加入5M KOH(3mL)并将混合物在100℃加热48h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物用水(5mL)稀释。使用浓HCl将pH调节至～7且沉淀物通过过滤来收集，然后在真空下干燥，得到标题化合物0.7g。LC-MS m/z359 APCI+。
(v)2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
将4M HCl在二噁烷(1mL)中的溶液加到搅拌的步骤(iv)的产物(650mg)在MeOH(2mL)中的混悬液中。将混悬液在60℃加热2h。将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物630mg，其为棕色固体。LC-MS m/z 373 APCI+。
(vi)2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯
将4M HCl在二噁烷(1.5mL)中的溶液加到步骤(v)的产物(300mg)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(520mg)的混合物中。将混悬液在80℃加热24h并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物10mg，其为胶状物。1H NMR DMSO-d6：δ7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，6.65(s，1H)，5.98(t，1H)，5.69(s，2H)，3.84-3.79(m，5H)，3.60(s，2H)，3.47(s，2H)，3.28-3.19(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.13(s，3H)，1.98(s，3H)，1.82-1.72(m，2H)，1.57-1.35(m，5H)，1.26-1.04(m，4H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 470多模式+。
实施例84
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯糖精盐
(i)2-(3-(氰基甲基)苄基)-3-氧代丁酸甲酯
在回流条件下将搅拌的3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(11.37ml)、2-(3-溴苯基)乙腈(22g)、PdOAc2(3.15g)、四丁基溴化铵(30.1g)和NaHCO3(19.64g)在THF(40ml)中的混合物加热24h。将混合物在乙醚和水之间分配，分离有机相，用水洗涤，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物22g。
LC-MS m/z 244 APCI-。
(ii)2-(3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
标题化合物使用步骤(i)的产物(22g)通过实施例83步骤(ii)的方法来制备，得到标题化合物16.2g，其为胶状物。LC-MS m/z 255 APCI+。
(iii)2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
标题化合物使用步骤(ii)的产物(3g)通过实施例83步骤(iii)的方法来制备，得到标题化合物1.76g，其为固体。LC-MS m/z 273 APCI+。
(iv)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
将步骤(iii)的产物(1g)与丁-1-醇(25mL)混合并加入戊-1-胺(4mL)。将反应混合物在110℃加热18h。将溶剂蒸发且产物通过色谱来纯化，得到标题化合物600mg，其为橙色油状物。LC-MS m/z 324 APCI+。
(v)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
将步骤(iv)的产物(600mg)溶解在丁-1-醇(50mL)中并加入5M KOH水溶液(2mL)。将反应混合物在微波中以160℃加热8h。将溶剂蒸发且产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物252mg，其为固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.20-7.12(m，1H)，7.03(d，2H)，6.92(d，1H)，6.23(s，1H)，5.81(s，2H)，3.71(s，2H)，3.40(s，2H)，3.28-3.18(m，2H)，2.00(s，3H)，1.49-1.39(m，2H)，1.29-1.19(m，2H)，1.20-1.09(m，2H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 343 APCI+。
(vi)2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯糖精盐
标题化合物使用步骤(v)的产物(115mg)和4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(96mg)通过实施例82的方法来制备，得到白色固体29mg。
1H NMR DMSO-d6：δ7.66-7.53(m，1H)，7.26-7.19(m，4H)，7.11-7.06(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.79(s，2H)，3.61(d，3H)，3.11-3.02(m，4H)，3.02-2.93(m，2H)，2.13(d 4H)，1.88(s，4H)，1.66-1.54(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)，1.30-1.19(m，2H)，1.19-1.07(m，2H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 468多模式+。
实施例85
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯
标题化合物使用实施例84步骤(v)的产物(115mg)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(87mg)通过实施例82的方法来制备，得到固体19mg。
1H NMR DMSO-d6：δ7.22-7.17(m，1H)，7.07-6.96(m，3H)，6.17-6.11(m，1H)，5.63(s，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.71(s，2H)，3.59(s，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.12(s，3H)，1.99(s，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.57-1.40(m，5H)，1.27-1.11(m，6H)，0.82(t，3H)。LC-MS m/z 454多模式+。
实施例86
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501232
标题化合物使用4-(二甲基氨基)丁-1-醇通过实施例74的方法来制备，得到白色固体9mg。
1H NMR DMSO-d6：δ7.67-7.54(m，5H)，7.10(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.28(s，1H)，6.15(s，2H)，4.44-4.33(m，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.03(t，2H)，3.75(s，2H)，3.66(s，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.36(s，6H)，1.99(s，3H)，1.66-1.34(m，10H)，1.21-1.10(m，2H)，0.80(t，3H)。LC-MS m/z 490多模式+。
实施例87
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501241
标题化合物使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇通过实施例74的方法来制备，得到泡沫状物63mg。1H NMR DMSO-d6：δ7.65-7.55(m，4H)，7.11(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.77-6.62(m，2H)，4.42-4.27(m，2H)，4.03(t，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，2H)，3.53-3.36(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.40-2.29(m，11H)，2.05(s，3H)，1.65-1.50(m，4H)，1.50-1.35(m，4H)，1.22-1.07(m，2H)，0.80(t，3H)。LC-MS m/z 545多模式+。
实施例88
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463501242
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸
向实施例30步骤(v)的产物(250mg)在DMF(20ml)中的溶液中加入甲硫醇钠(180mg)并在100℃搅拌16h。将溶剂蒸发，且粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物120mg，其为无色胶状物。LC/MS m/z 375 APCI+。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯
将步骤(i)的产物(120mg)溶解在MeOH(10mL)中，加入TMS-Cl(0.205ml)，并在室温搅拌过夜。粗产物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物35mg，其为白色固体。1H NMR DMSOd-6：δ6.74-6.70(m，2H)，6.56(dd，1H)，5.62-5.54(m，3H)，4.11-4.01(m，1H)，3.59-3.53(m，5H)，3.52-3.48(m，2H)，3.40-3.32(m，1H)，3.30-3.17(m，1H)，2.10(s，3H)，1.55-1.45(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)，1.15-0.99(m，2H)，0.76(t，3H)。LC-MS m/z 389多模式+。
实施例89
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-羟基乙基酯
Figure BPA00001185463501251
(i)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
历时5min将实施例21步骤(ii)的产物(7g)分批加到POCl5(32ml)中并在100℃加热20h，然后冷却。在减压条件下除去溶剂且残留物小心用冰水(100mL)稀释，使用NaHCO3调节至pH～7，然后在50℃加热1h。沉淀物通过过滤来收集并在真空下干燥，得到标题化合物3g，其为霜状固体。
LC/MS m/z 322 APCI+。
(ii)4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将搅拌的步骤(i)的产物(8g)和丁胺(7.40ml)在二噁烷(100ml)中的混合物在90℃加热72h。再加入丁胺(7.40ml)并将反应混合物再搅拌70小时。将溶剂蒸发且粗产物通过色谱(5％MeOH/DCM)来纯化，得到标题化合物4.5g，其为黄褐色固体。1H NMR DMSO d-6：δ7.51-7.45(m，2H)，7.39-7.22(m，1H)，6.89(d，1H)，6.87-6.70(m，2H)，3.91(d，3H)，3.84(s，3H)，3.73(s，2H)，2.03(s，3H)，1.51-1.38(m，2H)，1.27-1.13(m，2H)，0.84(t，3H)。LC/MS m/z 359 APCI+。
(iii)(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
在0℃历时20min将DIBAL-H的溶液(80ml，浓度为1M的己烷溶液)分批加到搅拌的步骤(ii)的产物(3.8g)在THF(25mL)中的溶液中。将混合物温热至室温，搅拌2h，然后冷却至0℃。加入异丙醇(2mL)，搅拌10min，然后加到饱和硫酸钠溶液(50mL)中。混合物用DCM(100mL)稀释，然后搅拌1h。分离有机相且水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并过滤。粗产物通过硅胶色谱(10％MeOH/DCM)来纯化，得到标题化合物2.2g，其为霜状固体。
LC/MS m/z 331 APCI+。
(iv)N4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-2，4-二胺
将步骤(iii)的产物(2.2g)在DCM(100mL)中的溶液冷却至0℃并逐滴加入SOCl2(0.486ml)。将反应混合物历时1小时温热至室温并小心倒入饱和NaHCO3中，并将水相分离。将有机相干燥，过滤并将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物2.260g，其为黄色固体。LC/MS m/z 349 APCI+。
(v)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
将KCN(0.844g)加到搅拌的步骤(iv)的产物(2.78g)在DMF(10mL)和DMSO(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌15h。反应混合物用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)稀释。分离有机相，干燥并除去溶剂，得到标题化合物2.2g，其为固体。LC/MS m/z 340 APCI+。
(vi)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸
将步骤(v)的产物(2.1g)溶解在丁-1-醇(20mL)中，加入5M KOH水溶液(3.71ml)，并将混合物在100℃加热36h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用水(5mL)稀释并使用浓HCl将pH调节至～7。所得沉淀物通过过滤来收集，然后将固体在MeCN(10mL)中混悬10min。将混悬液过滤并将固体在真空下干燥过夜，得到标题化合物2.60g，其为白色固体。
LC/MS m/z 359 APCI+。
(vii)2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-羟基乙基酯
将步骤(vi)的产物(100mg)、乙-1，2-二醇(0.031ml)和许尼希碱(0.146ml)在DMF(5mL)中混合，加入HATU(106mg)并在室温搅拌1h。反应混合物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物6mg，其为固体。
1H NMR DMSO d-6：δ6.91(s，1H)，6.72(d，1H)，6.64(d，1H)，6.02-5.92(m，1H)，5.69-5.57(m，2H)，4.80(t，1H)，4.04(t，2H)，3.84(s，3H)，3.62(s，1H)，3.59-3.54(m，3H)，3.26-3.18(m，2H)，1.96(s，3H)，1.50-1.33(m，2H)，1.28-1.09(m，4H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 403多模式+。
实施例90
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501271
标题化合物使用实施例89步骤(vi)的产物(150mg)和4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁-1-醇(168mg)通过实施例89步骤(vii)的方法来制备。制备糖精盐，得到标题化合物43mg，其为白色固体。1H NMR DMSO d-6：δ7.66-7.54(m，5H)，6.90(s，1H)，6.75-6.66(m，2H)，6.64-6.49(m，1H)，6.28-6.13(m，2H)，4.03(t，2H)，3.83(s，3H)，3.61(s，3H)，3.31-3.23(m，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.44(s，5H)，2.35-2.26(m，2H)，2.02(s，3H)，1.99-1.85(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.49-1.37(m，6H)，1.27-1.13(m，3H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 541多模式+。
实施例91
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-羟基丁基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501272
标题化合物使用实施例89步骤(vi)的产物(150mg)和丁-1，4-二醇(75mg)通过实施例89步骤(vii)的方法来制备。在MeCN中形成糖精盐(含有1当量的糖精)，得到标题化合物30mg。
1H NMR DMSO d-6：δ11.93-11.81(m，1H)，7.87(t，1H)，7.68-7.54(m，5H)，7.43-7.28(m，2H)，6.93(s，1H)，6.74(s，2H)，4.44-4.38(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.83(s，3H)，3.69-3.58(m，4H)，3.41-3.35(m，3H)，2.11(s，3H)，1.64-1.53(m，2H)，1.52-1.38(m，4H)，1.26-1.14(m，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 431多模式+。
实施例92
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸3-(甲基磺酰基)丙基酯
Figure BPA00001185463501281
标题化合物使用实施例89步骤(vi)的产物(150mg)和3-(甲基磺酰基)丙-1-醇(116mg)通过实施例89步骤(vii)的方法来制备，得到标题化合物6.3mg，其为胶状物。
1H NMR DMSO d-6：δ6.90(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.02-5.95(m，1H)，5.66-5.61(m，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.84(s，3H)，3.63(s，2H)，3.58(s，2H)，3.26-3.19(m，2H)，3.17-3.09(m，2H)，2.96(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.97(s，3H)，1.46-1.34(m，2H)，1.26-1.14(m，2H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 479多模式+。
实施例93
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸3-羟基丙基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501282
标题化合物使用实施例89步骤(vi)的产物(150mg)和丙-1，3-二醇(63mg)通过实施例89步骤(vii)的方法来制备。在MeCN中形成糖精盐(含有1当量的糖精)，得到标题化合物30.6mg。1H NMR DMSO d-6：δ11.84(s，1H)，7.93-7.85(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.60-7.53(m，4H)，7.39-7.32(m，1H)，6.93(s，1H)，6.74(s，2H)，4.53-4.46(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，3.62(s，2H)，3.47-3.35(m，2H)，2.10(s，3H)，1.77-1.65(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.24-1.13(m，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 417多模式+。
实施例94
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯二糖精盐
Figure BPA00001185463501291
(i)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸
将实施例81步骤(iii)的产物(0.4g)和(S)-3-氨基己-1-醇(0.5g)在丁-1-醇(3mL)中的混合物密封于微波管中。将反应混合物在CEM微波中以160℃和100W加热1.5h。加入5M KOH水溶液(1ml)并将混合物在100℃加热48h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物174mg。LC/MS m/z 373 APCI+。
(ii)(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯二糖精盐
在室温将HATU(0.193g)加到搅拌的步骤(i)的产物(0.172g)、4-(二甲基氨基)丁-1-醇(0.216g)和许尼希碱(0.25ml)在DMF(6mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3h，然后通过RPHPLC来纯化，得到胶状物130mg。将胶状物溶解在MeCN(4ml)中，加入糖精(100mg)并将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物230mg，其为固体。1H NMR DMSO-d6/D2O：δ7.68-7.58(m，8H)，7.19(d，2H)，7.11(d，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.04(t，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.63(s，2H)，3.37-3.29(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.76(s，6H)，2.20(s，3H)，1.66-1.58(m，6H)，1.46-1.40(m，2H)，1.09-1.04(m，2H)，0.77(t，3H)。LC-MS m/z 472多模式+。
实施例95
2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
(i)2-氨基-5-(4-(羟基甲基)苯基硫基)-6-甲基嘧啶-4-醇
将搅拌的(4-巯基苯基)甲醇(6.72g)、2-氨基-5-溴-6-甲基嘧啶-4-醇(10.76g)和K2CO3(7.29g)在乙二醇(120ml)中的混合物在155℃加热9h。冷却后，将混合物倒入水(500ml)中并用浓HCl中和。将沉淀物过滤，先后用水和50％EtOH/乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物6.7g，其为固体。
1H NMR DMSO-d6：δ11.07(宽单峰，1H)；7.18(d，2H)；6.99(d，2H)；6.87(宽单峰，2H)；5.09(s，1H)；4.41(s，2H)；2.24(s，3H)。LC/MS m/z 264APCI+。
(ii)2-氨基-5-(4-(氯甲基)苯基硫基)-6-甲基嘧啶-4-醇
将SOCl2(20ml)缓慢加到搅拌的步骤(i)的产物(6.7g)在DCM(50ml)中的混合物中并在室温搅拌24h。将溶剂在减压条件下蒸发，得到标题化合物8.7g。
LC/MS m/z 282 APCI+。
(iii)2-(4-(2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
将步骤(ii)的产物(8.7g)和KCN(8.28g)在DMF(20ml)和DMSO(20ml)中的混合物在室温搅拌2h，然后在50℃搅拌2h。加入水(150ml)并搅拌30min。将所得固体滤出并加到MeOH(150ml)中，在回流条件下加热5min并进行热过滤，然后冷却至室温。将沉淀物过滤并在45℃和高真空下干燥，得到标题化合物2.3g，其为棕色固体。LC/MS m/z 273 APCI+。
(iv)2-(4-(2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
在回流条件下将步骤(iii)的产物(2.3g)和POCl3(25ml)的混合物加热8h。将混合物在减压条件下蒸发并将冰/水加到残留物中。将混合物在室温搅拌15min，然后用2M NaOH水溶液中和并在40℃加热2h，然后用DCM萃取。将有机相干燥，在减压条件下蒸发且残留物通过柱色谱(2％MeOH/DCM)来纯化，得到标题化合物530mg，其为固体。
1H NMR CDCl3：δ7.22(d，2H)；7.07(d，2H)；5.36(s，2H)；3.70(s，2H)；2.50(s，3H)。LC/MS m/z 291 APCI+。
(v)2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
在回流条件下将步骤(iv)的产物(525mg)和丁胺(3ml)在BuOH(14ml)中的混合物加热5h。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物在EtOAc/水之间分配。分离有机相，干燥并在减压条件下蒸发，得到标题化合物610mg，其为胶状物。LC/MS m/z 328 APCI+。
(vi)2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸
在回流条件下将步骤(v)的产物(610mg)和5M KOH水溶液(2ml)在EtOH(8ml)中的混合物加热18h。混合物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物392mg，其为固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.09(d，2H)；6.87(d，2H)；6.54(t，1H)；6.30(s，2H)；3.29-3.24(m，2H)；3.20(s，2H)；2.19(s，3H)；1.45-1.38(m，2H)；1.23-1.13(m，2H)；0.82(t，3H)。LC/MS m/z 347 APCI+。
(vii)2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精盐
在室温将HATU(0.209g)加到搅拌的步骤(vi)的产物(0.19g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.142g)和许尼希碱(0.3ml)在DMF(6ml)中的混合物中。将混合物搅拌24h，然后通过RPHPLC来纯化，得到胶状物(130mg)。将胶状物溶解在MeCN(5ml)中并加入糖精(52mg)，并将溶液在减压条件下蒸发，用乙醚研磨并过滤，得到标题化合物173mg，其为固体。
1H NMR DMSO-d6：δ7.65-7.56(m，4H)；7.17(d，2H)；6.98(d，2H)；6.70(s，1H)；6.43(s 2H)；3.93(d，2H)；3.62(s，2H)；3.31-3.23(m，2H)；2.91-2.81(宽多重峰，2H)；2.71(s，3H)；2.20(s，3H)；1.85-1.75(m，3H)；1.45-1.33(m，4H)；1.20-1.11(m，2H)；0.81(t，3H)。LC-MS m/z 458多模式+。
实施例96
2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501311
标题化合物使用实施例95步骤(vi)的产物(180mg)和4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(149mg)通过实施例95的方法来制备，得到固体189mg。
1H NMR DMSO-d6：δ7.65-7.55(m，4H)；7.17(d，2H)；6.97(d，2H)；6.66(s，1H)；6.41(s，2H)；4.04(t，2H)；3.61(s，2H)；3.27(m，2H)；3.08(宽多重峰，2H)；2.20(s，3H)；1.91(s，4H)；1.65-1.58(m，4H)；1.44-1.37(m，2H)；1.20-1.07(m，2H)；0.81(t，3H)。LC-MS m/z 472多模式+。
实施例97
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501321
将HATU(382mg)加到搅拌的实施例83步骤(iv)的产物(300mg)、4-(二甲基氨基)-1-丁醇(196mg)和三乙胺(0.233ml)在DMF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后用MeCN(2mL)稀释并通过RPHPLC来纯化。将经纯化的产物溶解在MeCN(1mL)中并加入糖精(14.84mg)，然后将溶液搅拌10min。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物用乙醚研磨，得到标题化合物31mg，其为白色固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.66-7.55(m，7H)，7.10(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.72(d 1H)，4.00(t，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，3.53(s，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.02-2.93(m，2H)，2.71(s，6H)，2.10(s，3H)，1.68-1.51(m，4H)，1.47(q，2H)，1.27-1.15(m，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 458多模式+。
实施例98
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
在0℃历时30min将溴化硼的溶液(13.95ml，浓度为1M的DCM溶液)分批加到搅拌的实施例83步骤(iv)的产物(1g)在DCM(15mL)中的混悬液中。将混悬液温热至室温并搅拌5h。将混悬液冷却至0℃，然后加入MeOH(10mL)和4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液并将混合物搅拌1h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物通过快速硅胶色谱(5％MeOH/DCM)来纯化，得到标题化合物(次要产物)51mg，其为白色固体。
1H NMR DMSO-d6：δ9.81(s，1H)，7.51(s，1H)，6.99(s，2H)，6.92(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.70(d，1H)，3.63(s，2H)，3.55(s，3H)，3.47(s，2H)，3.38-3.33(m，2H)，2.16(s，3H)，1.53-1.41(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 373多模式+。
实施例99
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯
Figure BPA00001185463501331
在0℃历时30min将三溴化硼的溶液(2.51ml，浓度为1M的DCM溶液)分批加到搅拌的实施例83步骤(iv)的产物(300mg)在DCM(5mL)中的混悬液中。将混悬液温热至室温并搅拌3h。加入另一份三溴化硼(1.674ml，浓度为1M的DCM溶液)并将混合物在室温再搅拌2h。加入MeOH(2mL)和4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液并将混合物搅拌1h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物通过RPHPLC来纯化，得到标题化合物27mg，其为白色固体。1H NMRDMSO-d6：δ9.65(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.66(d，1H)，6.05(t，1H)，5.61(s，2H)，3.56(s，2H)，3.54(s，3H)，3.43(s，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.06(s，3H)，1.43(q，2H)，1.21(六重峰，2H)，0.84(t，3H)。LC-MS m/z 359多模式+。
实施例100
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基酯糖精盐
Figure BPA00001185463501332
将HATU(175mg)加到搅拌的实施例74步骤(ii)的产物(150mg)、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(110mg)和三乙胺(0.107ml)在DMF(2ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h并用MeCN(3ml)稀释。溶液通过RPHPLC来纯化，将所得胶状物溶解在MeCN(0.5mL)中，加入糖精(11.72mg)并蒸发溶剂。残留物用乙醚研磨，得到标题化合物22mg，其为固体。1H NMR DMSO-d6：δ7.67-7.55(m，5H)，7.12(d，1H)，6.99(d，1h)，6.92-6.82(m，3H)，4.41-4.29(m，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.81(s，2H)，3.67(s，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.80-2.69(m，2H)，2.67(s，3H)，2.08(s，3H)，1.84-1.75(m，2H)，1.67-1.49(m，6H)，1.48-1.38(m，2H)，1.37-1.06(m，6H)，0.81(t，3H)。LC-MS m/z 516多模式+。
实施例101
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基酯
Figure BPA00001185463501341
标题化合物使用实施例89步骤(vi)的产物(150mg)和2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(60mg)通过实施例89步骤(vii)的方法来制备，得到标题化合物10mg，其为胶状物。1H NMR DMSO-d6：δ8.80(s，1H)，6.84(d，1H)，6.69-6.58(m，2H)，5.98(t，1H)，5.64(s，2H)，4.18(t，2H)，3.81(s，3H)，3.59(d，4H)，3.27-3.16(m，2H)，3.07(t，2H)，2.27(s，3H)，1.99(d，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.28-1.11(m，2H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 484多模式+。
实施例102
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯
Figure BPA00001185463501342
标题化合物使用实施例79步骤(i)的产物(80mg)和4-(二甲基氨基)丁-1-醇通过实施例74步骤(iii)的一般偶联方法来制备。产物通过RPHPLC来纯化，得到产物25mg。1H NMR DMSO-d6：δ6.73-6.64(m，2H)，6.54-6.46(m，1H)，5.57(s，2H)，4.00(t，2H)，3.54(s，2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.26-3.16(m，4H)，2.19-2.11(m，2H)，2.07(s，6H)，1.60-1.48(m，2H)，1.47-1.28(m，4H)，1.26-1.14(m，3H)，0.83(t，3H)。LC-MS m/z 444 APCI+。
实施例103
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯二(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001185463501351
标题化合物使用实施例79步骤(i)的产物(90mg)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇通过实施例74步骤(iii)的一般偶联方法来制备。产物通过RPHPLC来纯化，得到产物15.4mg。1H NMR DMSO-d6：δ12.32-12.11(m，1H)，10.04-9.86(m，1H)，9.40-9.18(m，1H)，7.92-7.78(m，1H)，7.57-7.42(m，2H)，6.80-6.69(m，2H)，6.65-6.54(m，1H)，3.91(s，2H)，3.63(s，2H)，3.55(s，2H)，3.45-3.29(m，4H)，2.97-2.79(m，3H)，2.79-2.70(m，3H)，2.18(s，3H)，1.90-1.76(m，2H)，1.52-1.29(m，4H)，1.27-1.14(m，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 456 APCI+。
生物学测定
人TLR7测定
将重组人TLR7稳定表达在已稳定表达pNiFty2-SEAP报告子质粒的HEK293细胞系中；报告子基因的整合通过用抗生素Zeocin进行选择来维持。将人TLR7的最常见变异序列(称为EMBL序列AF240467)克隆到哺乳动物细胞表达载体pUNO中并转染到上述报告子细胞系中。使用抗生素杀稻瘟菌素(blasticidin)来选择具有稳定表达的转染子。在上述报告子细胞系中，分泌型碱性磷酸酶(SEAP)的表达通过NFkB/ELAM-1复合启动子来控制，所述复合启动子包含五个NFkB位点及相邻的ELAM-1启动子。TLR的信号传导引起NFkB的易位且启动子的活化导致SEAP基因的表达。TLR7的特异性活化如下评价：在0.1％(v/v)二甲基亚砜(DMSO)存在下将细胞与标准化合物在37℃一起孵育过夜后，确定所产生的SEAP的水平。将化合物对SEAP产生的浓度依赖性诱导表达成这样的化合物浓度，所述浓度产生该化合物诱导SEAP的最大水平的一半(pEC50)。所得结果示于下表1中。
                      表1
  实施例化合物序号  pEC50   化合物实施例序号  pEC50
  1  6.3   2  6.0
  实施例化合物序号  pEC50   化合物实施例序号  pEC50
  3  6.2   4  6.4
  5  6.2   6  5.9
  7  5.6   8  5.6
  9  5.4   10  5.8
  11  6.0   12  5.8
  13  5.6   14  5.9
  15  6.4   16  5.8
  17  6.0   18  5.8
  19  5.6   20  5.7
  21  7.8   22  6.2
  23  6.0   24  6.0
  25  6.1   26  6.1
  27  5.7   28  5.9
  29  6.1   30  7.5
  31  8.2   32  7.3
  33  7.3   34  6.4
  35  6.6   36  6.6
  37  6.9   38  6.9
  39  7.0   40  6.9
  41  6.0   42  6.2
  43  6.1   44  6.2
  45  7.3   46  7.6
  47  6.3   48  8.7
  49  6.7   50  6.8
  51  6.1   52  6.2
  53  7.4   54  7.1
  55  6.9   56  6.6
  57  6.9   58  6.9
  59  6.9   60  6.7
  61  6.9   62  6.7
  63  6.8   64  5.6
  65  6.5   66  6.8
  67  6.1   68  6.2
  69  6.9   70  5.9
  71  7.7   72  7.8
  73  8.3   74  7.4
  75  8.2   76  6.2
  77  7.2   78  7.3
  79  6.9   80  7.7
  81  6.0   82  7.0
  83  7.7   84  6.5
  85  6.3   86  6.7
  87  7.6   88  7.0
  89  7.3   90  7.6
  91  7.7   92  7.7
  93  7.7   94  6.9
  95  7.2   96  7.3
  97  7.5   98  7.3
  99  7.1   100  7.5
  101  7.4   102  7.0
  103  6.9

Claims (20)

1.式(I)的化合物或者其药用盐：
其中
R1代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基硫基；
R2代表
R3代表氢原子或者C1-C3烷基；
R4代表
(i)C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基或者C2-C8炔基，所述基团各自可任选被一个或者多个独立选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和C3-C6环烷基的取代基取代，或者
(ii)基团
其中m为1或者2，q为0、1或者2并且每个R独立代表卤素原子、羟基、甲基、氰基、三氟甲基、甲基-S(O)h-或者甲氧基；
X1代表氧原子、硫原子、NH或者CH2；
X2和X4各自独立代表键、氧原子或者硫原子；
R5和R5a各自独立代表氢原子或者C1-C3烷基；
R6代表任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、甲基磺酰基、甲基噻唑基和NR10R11的取代基取代的C1-C6烷基，或者R6代表任选被C1-C6烷基取代的饱和杂环基；
j为1或者2；
每个R7独立代表氢原子、卤素原子、羟基、甲基、氰基、卤代甲氧基或者甲氧基；
Z1代表C2-C6亚烷基或者C3-C8亚环烷基；
X3代表NR12、＞N-COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、＞N-SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13、NR13CONR12、S(O)p或者O；
p为0、1或者2；
Y1代表单键或者C1-C6亚烷基；
A代表单环或者二环C6-C10芳基或者含有1-3个环杂原子的单环或者二环C5-C12杂芳基；
R8代表任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、羟基、NR10R11和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；
n为0、1或者2；
每个R9独立代表卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷基硫基、C1-C3烷基磺酰基或者C1-C3烷基亚磺酰基；
R10和R11各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，所述杂环可任选含有选自氧、S(O)v或者NR36的额外环杂原子，该杂环任选被C1-C6烷基(所述烷基本身任选被C1-C6烷氧基取代)或者二-C1-C6烷基氨基取代；
R12代表氢原子、饱和或者不饱和的含有至少一个成环基团O、S(O)t、N或者NR14的3至8元杂环基、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或者C3-C6环烷基任选被一个或者多个独立选自NR15R16和R17的取代基取代，或者
R12为C1-C6亚烷基，所述亚烷基可与在C2-C6亚烷基Z1中的碳原子连接以形成饱和的4至7元含氮环；
R14、R22和R35各自独立代表氢原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或者C3-C8环烷基，所述基团各自可任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、OR20和NR20R21的取代基取代；
R15和R16各自独立代表氢原子、含有至少一个成环基团O、S(O)z或者NR22的3至8元饱和杂环基、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或者C3-C6环烷基任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25或者含有至少一个成环基团O、S(O)b或者NR25的3至8元饱和杂环基的取代基取代，或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和的3至8元杂环，所述杂环含有环氮原子和任选的一个或者多个独立选自氮、氧、硫和磺酰基的额外环杂原子，该杂环任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，所述C3-C8环烷基、C1-C6烷基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立选自卤素、氰基、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31和NR30R31的取代基取代；
R17代表卤素、氰基、C1-C3卤代烷氧基、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34或者含有成环基团NR35的3至8元饱和杂环基；
a、b、d、f、g、h、t、v、w和z各自独立代表0、1或者2；
R18、R26、R29和R33各自独立代表C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32和R34各自独立代表氢原子、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；和
R36代表氢原子或者C1-C3烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表C1-C6烷基。
3.权利要求1或者2的化合物，其中R3代表氢原子。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4代表任选被一个或者多个独立选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C8烷基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表式(Ia)的基团。
6.权利要求5的化合物，其中X1代表CH2，X2代表键且R5代表氢原子。
7.权利要求5或者6的化合物，其中j为1且R7代表氢、羟基、氟或者甲氧基。
8.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2代表式(Ib)的基团。
9.权利要求8的化合物，其中Z1代表C2-C6亚烷基。
10.权利要求8或者9的化合物，其中X3代表NR12、＞N-COR12、NR12CO或者＞N-SO2R12。
11.权利要求8至10中任一项的化合物，其中Y1代表C1-C6亚烷基。
12.权利要求8至11中任一项的化合物，其中A代表选自苯基的单环或者二环C6-C10芳基。
13.权利要求8至12中任一项的化合物，其中R8代表C1-C6烷基。
14.权利要求1的化合物或者其药用盐，所述化合物为：
2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-1-(2-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基氨基)丁酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基氨基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丁基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
2-(4-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-吗啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-吗啉代乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-吗啉代丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯，
(4-{[2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酸4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-吗啉代丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌啶-4-基甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
(S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羟基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-羟基乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸4-羟基丁基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸3-(甲基磺酰基)丙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸3-羟基丙基酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，
2-(4-(2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基酯，
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯，或者
2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羟基苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁基酯。
15.用于制备权利要求1的式(I)的化合物或者其药用盐的方法，其包括：
(a)当R2代表式(Ia)的基团时，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，
式(II)的化合物如下：
Figure FPA00001185463400111
其中X1、X2、R1、R3、R4、R5和R7如式(I)中所定义，
式(III)的化合物如下：
R6-OH
其中R6如式(I)中所定义；或者
(b)当R2代表式(Ib)的基团时，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
式(IV)的化合物如下：
Figure FPA00001185463400112
其中n、A、X3、X4、Y1、Z1、R1、R3、R4、R5a和R9如式(I)中所定义，
式(V)的化合物如下：
R8-OH
其中R8如式(I)中所定义；或者
(c)当R2代表式(Ib)的基团时，其中X3代表NH且Y1代表C1-C6亚烷基，使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应，
式(VI)的化合物如下：
Figure FPA00001185463400121
其中R1、R3、R4和Z1如式(I)中所定义，
式(VII)的化合物如下：
Figure FPA00001185463400122
其中Y2代表-(C1-C5烷基)j-CHO，j为0或者1，且A、n、X4、R5a、R8和R9如式(I)中所定义；
且任选在(a)、(b)或者(c)后，进行以下步骤中的一个或者多个：
●将式(I)的化合物转化为式(I)的另一种化合物
●除去任何保护基团
●形成药用盐。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐及药用辅料、稀释剂或者载体。
17.权利要求1至14中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐，其用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染或者皮肤病。
18.权利要求1至14中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染或者皮肤病的药物中的用途。
19.在患有阻塞性气道疾病或者面临阻塞性气道疾病危险的患者中治疗阻塞性气道疾病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1至14中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐。
20.权利要求1至14中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐和一种或者多种药物的组合，所述药物独立选自：
●非类固醇类的糖皮质激素受体激动剂；
●选择性的β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂。
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