TWI461198B - 新穎化合物 - Google Patents

新穎化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI461198B
TWI461198B TW097145157A TW97145157A TWI461198B TW I461198 B TWI461198 B TW I461198B TW 097145157 A TW097145157 A TW 097145157A TW 97145157 A TW97145157 A TW 97145157A TW I461198 B TWI461198 B TW I461198B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
amino
acetate
phenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
TW097145157A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200927123A (en
Inventor
Nicholas J Bennett
Thomas Mcinally
Stephen Thom
Tobias Mochel
Anna-Karin Tiden
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, Dainippon Sumitomo Pharma Co filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200927123A publication Critical patent/TW200927123A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI461198B publication Critical patent/TWI461198B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

新穎化合物
本發明係相關於一種嘧啶衍生物、其製備方法、包含其之醫藥組成物，以及其用於治療之用途。
免疫系統包含內生性與獲得性免疫反應，二者會互相合作以保護宿主免受微生物感染。目前已知內生性免疫反應可經由免疫細胞表面上表現出之Toll-like受體(TLRs)，辨識保留性病原相關路徑。辨識出入侵之病原，之後驅動細胞激素之產生(包括干擾素α(INFα))，並加強調節共刺激分子對於噬菌細胞之作用，導致T細胞功能之調整。因此，內生性免疫反應與獲得性免疫反應有密切的關係，並會影響獲得性免疫反應之發展與調節。
TLRs為第I型穿膜受體家族之一，特徵為NH2 -端具有細胞外富含亮胺酸重複區塊(LRR)，而COOH-端則具有細胞外尾部，含有一保守性區域，稱之為Toll/IL-1受體(TIR)同源區塊。該細胞外區塊包含一可變異數目之LRR，其被認為涉及配位基之結合。目前在人類與小鼠中已有11種TLRs被報導。每一者在配位基之特異性、表現狀況，以及其可誘發之標的基因方面皆不相同。
經由TLRs活化之配位基(亦已知為免疫反應修飾劑(IRMS))已發展出，例如，描述於美國專利號4689338之咪唑喹啉衍生物，其包括產品咪奎莫(Imiquimod)，用於治療生殖器疣，以及描述於WO 98/01448以及WO 99/28321之腺嘌呤衍生物。
本專利申請案係描述一群具有免疫調節特性之嘧啶衍生物，經由對於TLR7之作用，其可用於治療病毒或過敏性疾病，以及癌症。
依據本發明，係提供一種如式(I)之化合物
其中R1 代表C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基硫基；R2 代表
任一者；R3 代表氫原子或C1 -C3 烷基；R4 代表
(i)C3 -C8 環烷基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C8 炔基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基與C3 -C6 環烷基，或者
(ii)基團
其中m為1或2，q為0、1或2，以及每一R皆獨立地代表鹵素原子或羥基、甲基、氰基、三氟甲基、S(O)h -甲基或甲氧基；X1 代表氧或硫原子，或基團NH或CH2 ；X2 與X4 每一者皆獨立地代表一鍵結或氧或硫原子；R5 與R5a 每一者皆獨立地代表氫原子或C1 -C3 烷基；R6 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、甲基磺醯基、甲基噻唑基，以及NR10 R11 ，或R6 代表一飽和雜環，選擇性地經C1 -C6 烷基取代；j為1或2；每一R7 皆獨立地代表氫或鹵素原子，或羥基、甲基、氰基、鹵素甲氧基或甲氧基；Z1 代表C2 -C6 伸烷基或C3 -C8 環伸烷基；X3 代表NR12 、>N-COR12 、CONR12 、NR12 CO、SO2 NR12 、>N-SO2 R12 、NR12 SO2 、NR12 CONR13 或NR13 CONR12 、S(O)p 或O；
p為0、1或2；Y1 代表單鍵或C1 -C6 伸烷基；A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，或單環或雙環C5 -C12 雜芳基，含有1至3個環上雜原子；R8 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、NR10 R11 ，以及C1 -C3 烷氧基；n為0、1或2；每一R9 皆獨立地代表鹵素、氰基、羥基、硫基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵素烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵素烷氧基、C1 -C3 烷基硫基、C1 -C3 烷基磺醯基或C1 -C3 烷基亞磺醯基；R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 烷氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基取代；R12 代表一氫原子、3-至8-員飽和或不飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)t 、N或NR14 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 ，或R12 為C1 -C6 伸烷基，其可與Z1 基團之C2 -C6 伸烷基上之一碳原子聯結，形成一飽和4-至7-員含氮雜環；R14 、R22 與R35 每一者皆獨立地代表一氫原子、CO2 R18 、S(O)w R18 、COR19 ，或C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C3 -C8 環烷基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、OR20 與NR20 R21 ；R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子、3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)z 或NR22 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)b 或NR25 ，或R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)d R27 、OR27 、CO2 R27 、COR27 、OC(O)R27 、SO2 NR27 R28 、CONR27 R28 、NR27 R28 、NR27 SO2 R29 、NR27 COR28 、C1 -C6 鹵素烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基、芳基與雜芳基，後四基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 ；R17 代表鹵素、氰基、C1 -C3 鹵素烷基、CO2 R32 、S(O)g R32 、OR32 、SO2 NR32 R34 、CONR32 R34 、NR32 SO2 R33 、NR32 CO2 R33 、NR32 COR34 ，或一3至8員飽和雜環，包含一環上基團NR35 ；a、b、d、f、g、h、t、v、w與z每一者皆獨立地代表0、1或2；R18 、R26 、R29 與R33 每一者皆獨立地代表C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R13 、R19 、R20 、R21 、R23 、R24 、R25 、R27 、R28 、R30 、R31 、R32 與R34 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；以及R36 代表一氫原子或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
在本說明書中，除非另有指出，烷基、烯基或炔基取代基，或一取代基上之烷基、烯基或炔基片段，可為直線型或分支型。C1 -C8 烷基/片段之範例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基、n-庚基，以及n-辛基。C2 -C8 烯基/片段包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基與1,4-己二烯基。C2 -C8 炔基/片段之範例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)或2-丁炔基。
類似地，伸烷基/片段亦可為直線型或分支型。C1 -C6 伸烷基/片段包括伸甲基、伸乙基、n-伸丙基、n-伸丁基、n-伸戊基、n-伸己基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1-乙基伸乙基、2-乙基伸乙基、1-、2-或3-甲基伸丙基，以及1-、2-或3-乙基伸丙基。C3 -C8 環(伸)烷基為環(伸)丙基、環(伸)丁基、環(伸)戊基、環(伸)己基、環(伸)庚基，或環(伸)辛基。C1 -C6 鹵素烷基或C1 -C5 鹵素烷基取代基/片段包含至少一鹵素原子，如一、二、三、四或五個鹵素原子，範例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。C1 -C6 羥基烷基取代基/片段包含至少一羥基，如一、二、三或四個羥基，範例包括-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH，以及-CH(CH2 OH)2 。一不飽和雜環(雜環)為部分或完全不飽和。在二-C1 -C6 烷基胺基上之烷基可為相同或不同。當R6 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經R10 與R11 取代，其中R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，應可瞭解到該環可經由任一適當之環上原子，不論是碳原子或雜原子，與該烷鏈聯結。同樣的情況亦用於R12 中定義之3-至8-員飽和或不飽和雜環，以及R15 、R16 與R17 中定義之雜環。
芳基/片段可包含6至10個碳原子，並可為單環或多環(如雙環或三環)，其中二或多個環係融合在一起。
雜環為飽和、部分飽和或不飽和之環，並含有3至20個原子，至少1個且較佳為1-4個原子為雜原子，選自於氧、硫與氮。該環可為單環、融合、橋聯或螺雙環雜環系統。單環雜環含有3至12個環原子，具有1至5個雜原子，選自於N、O與S，較佳環上有3至7個原子。雙環雜環含有7至17個環原子，較佳為7至12員環。雙環雜環含有約7至約17個環原子，較佳為7至12個環原子。雙環雜環可為融合、螺或橋聯系統。
飽和或部分飽和之雜環基團範例包括環醚(噁烷類)如伸乙基氧、四氫呋喃、二噁烷，以及經取代環醚。含氮之雜環包括，如氮雜丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑，及類似物。典型之含硫雜環包括四氫噻吩、二氫-1,3-二硫-2-基，以及六氫硫雜卓-4-基。其他雜環包括二氫-噁硫-4-基、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫-二噁唑基、四氫-噁噻唑基、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、二噁烷基(dioxolinyl)、八氫苯並呋喃基、八氫苯並咪唑基，以及八氫苯並噻唑基。就含硫雜環而言，包括含SO或SO2 之氧化硫雜環。範例包括四氫噻吩之亞碸與碸形式。適當之雜環基值為含有1或2個氧代或硫代取代基，如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧吡咯烷基、2,5-氧代咪唑烷基，或2,6-二氧代哌啶基。
本質為芳烴類之雜環為較佳之“雜芳”基團。這些基團為芳香性單、雙或多環雜環，加入一或多個(如1-4個)雜原子，選自於N、O與S。術語雜芳基包括單價與二價物質二者。雜芳基之範例包括呋喃基、吡咯基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯並噻嗯基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻唑基、吲噠唑基(indazolyl)、嘌呤基、苯並呋嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、蝶啶基、萘噻啶基(naphthyridinyl)、咔唑基、吩嗪基、苯並異喹啉基、吡啶吡嗪基、噻嗯[2,3-b]呋喃基、2H-氟[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑並[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑[4,5-d]噻唑基、吡嗪[2,3-d]噠嗪基、咪唑[2,1-b]噻唑基、咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“雜芳基”亦涵蓋環系統，其中至少一環為含有一或多個雜原子，選自O、S與N，之芳香環，以及一或多個其他環為非芳香、飽和或部分飽和環，選擇性地含有一或多個雜原子，選自於O、S與N，如1,2,3,4-四氫-1,8-萘噻啶基、1,2,3,4-四氫吡啶[2,3-6]吡嗪基，以3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b]][1,4]噁嗪基。
為了避免疑惑，應瞭解到式(I)中雜環之定義並未包括不穩定之結構，或任一O-O、O-S或S-S鍵，且任一取代基，若存在的話，可聯結至任一適當之環原子上。
當式(I)中之任一化學片段或基團描述為經選擇性取代時，應瞭解到該片段基團可為未經取代，或經一或多個特定取代基取代。應瞭解到該取代基之數目與性質應經篩選，以防止空間上不希望之組合。
圖式簡單說明
第1A圖 為4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，單糖精鹽之X-光粉末繞射圖樣。
第1B圖 為列出28個(2θ)值與晶面距(d-spacings)之表，對應於第1A圖之X-光繞射圖樣。
R1 代表C1 -C6 烷基，較佳為C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)、C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷氧基(如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、n-戊氧基或n-己氧基)，或C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷基硫基(如甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基、異丁基硫基、第三-丁基硫基、n-戊基硫基，或n-己基硫基)。
在本發明之一實施例中，R1 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。
在本發明之一實施例中，R3 代表氫原子。
在本發明之一實施例中，R4 代表C3 -C8 ，較佳為C3 -C6 環烷基、C1 -C8 ，較佳為C4 -C8 或C5 -C7 烷基、C2 -C8 ，較佳為C4 -C7 烯基，或C2 -C8 ，較佳為C4 -C7 炔基，其中每一者皆獨立地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷硫基與C3 -C6 ，較佳為C5 -C6 環烷基。
在另一實施例中，R4 代表C1 -C8 烷基，尤其是C4 -C7 烷基，其選擇性地經一羥基取代。
在本發明之一實施例中，R2 代表式(Ia)。
在本發明之一實施例中，X1 代表硫原子，尤其是CH2 。
X2 較佳代表一鍵結或氧原子。
在一實施例中，X2 代表一鍵結。
R5 較佳代表氫原子。
R6 代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，其選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、甲基磺醯基、甲基噻唑基，以及NR10 R11 ，或R6 代表一飽和雜環，如5-至6-員飽和雜環如哌啶，選擇性地經C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基，尤其是甲基取代。
在一觀點中，R6 代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，其選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基，以及NR10 R11 。在另一觀點中，R6 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。在又一觀點中，C1 -C6 烷基經NR10 R11 取代。
每一R7 皆獨立地代表氫或鹵素原子(如氟、氯、溴或碘)，或羥基、甲基、氰基、鹵素甲氧基或甲氧基。在一觀點中，j為1，且R7 代表氫、羥基、氟或甲氧基。
R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員，較佳5-至6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷氧基，如甲氧基或乙氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基(如二甲基胺基)取代。
在一觀點中，R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員，較佳5-至6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 。
在一觀點中，R10 與R11 每一者皆獨立地代表一甲基，或R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一5-至6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C2 烷基(其本身選擇性地經甲氧基取代)或二甲基胺基取代。
在又一觀點中，R10 與R11 每一者皆獨立地代表一甲基，或R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧或NR36 。
在本發明之一實施例中，R2 代表式(Ib)。
Z1 代表C2 -C6 ，較佳C2 -C4 伸烷基或C3 -C8 ，較佳C5 -C6 環伸烷基。在一觀點中，Z1 代表直線型C2 -C6 伸烷基，尤其是直線型C3 -C4 伸烷基。
在一觀點中，X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO、或>N-SO2 R12 。
Y1 代表單鍵或C1 -C6 ，較佳C1 -C4 伸烷基。在一觀點中，Y1 代表C1 -C6 伸烷基，較佳為伸甲基。
X4 代表一鍵結或氧原子。
在一實施例中，X4 代表一鍵結。
R5a 較佳代表一氫原子。
A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，或單環或雙環C5 -C12 雜芳基，含有1至3個環上雜原子，獨立地選自於氮、氧與硫。在一觀點中，A代表一苯基。
R8 代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，其選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、NR10 R11 ，以及C1 -C3 烷氧基。
在一觀點中，R8 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。
當n為1或2，每一R9 皆獨立地代表鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、硫基、C1 -C3 烷基(如甲基或乙基)、C1 -C3 羥基烷基(如羥基甲基)、C1 -C3 鹵素烷基(如三氟甲基)、C1 -C3 烷氧基(甲氧基或乙氧基)、C1 -C3 鹵素烷氧基(如三氟甲氧基)、C1 -C3 烷基硫基(如甲基硫基或乙基硫基)、C1 -C3 烷基磺醯基(如甲基磺醯基)，或C1 -C3 烷基亞磺醯基(如甲基亞磺醯基)。
在一觀點中，n為0。
R12 代表一氫原子、3-至8-員，尤其是5-至8-員飽和或不飽和雜環，包含至少一(如一、二、三或四個獨立選擇之)環上基團O、S(O)t 、N或NR14 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二或三個取代基)取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 ，或者R12 為C1 -C6 伸烷基，其可與Z1 基團之C2 -C6 伸烷基上之一碳原子聯結，形成一飽和4-至7-員含氮雜環。
在一實施例中，R12 代表一氫原子、5-或6-員飽和或不飽和雜環，包含一或二個環基團，獨立地選自於N與NR14 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基，選擇性地經一或多個取代基(如一、二或三個取代基)取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 。
在又一實施例中，R12 代表一氫原子、5-員不飽和雜環，包含二個環基團，獨立地選自於N與NR14 ，或C1 -C3 烷基，選擇性地經NR15 R16 或R17 取代。
在本發明之一實施例中，R14 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。
R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子、3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)z 或NR22 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)b 或NR25 ，或R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個(如一、二或三個)其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)d R27 、OR27 、CO2 R27 、COR27 、OC(O)R27 、SO2 NR27 R28 、CONR27 R28 、NR27 R28 、NR27 SO2 R29 、NR27 COR28 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 鹵素烷基、C3 -C8 ，較佳C3 -C6 環烷基、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基、芳基與雜芳基，後四基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 。
在本發明之一實施例中，R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基，選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)b 或NR25 。
在一實施例中，R15 與R16 每一者皆獨立地代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 ，更佳C1 -C2 烷基，選擇性地經OR24 取代。
在另一實施例中，R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員，較佳5-至7-員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個(如一、二或三個)其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基與芳基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 。
在其他實施例中，R15 及R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一5-至7-員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地第二環上氮或氧原子，該雜環可選擇性地經OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C3 烷基或苯基取代，後二基團可選擇性地經S(O)f R30 或NR30 R31 取代。
在本發明之一實施例中，R17 代表CO2 R32 。
R18 、R26 、R29 與R33 每一者皆獨立地代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基。
R13 、R19 、R20 、R21 、R23 、R24 、R25 、R27 、R28 、R30 、R31 、R32 與R34 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基。
在本發明之一實施例中，R1 代表甲基；R2 代表
任一者；R3 代表氫原子；R4 代表C4 -C7 烷基，選擇性地經羥基取代；X1 代表CH2 ；X2 代表一鍵結或氧原子；R5 代表氫原子；R6 代表C1 -C6 烷基，選擇性地經NR10 R11 取代；j為1；R7 代表氫原子或鹵素(尤其是氟)原子，或甲氧基；Z1 代表C3 -C4 伸烷基X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO，或>N-SO2 R12 ；Y1 代表伸甲基；X4 代表一鍵結或氧原子；R5a 代表氫原子；A代表單環或雙環C6 -C10 芳基(尤其是苯基)；R8 代表甲基；n為0；R10 與R11 每一者皆獨立地代表甲基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一6員飽和雜環，更包含一環上雜原子，選自於氧或NR36 ；R12 代表一氫原子、5-員不飽和雜環，包含二環基團，獨立地選自於N與NR14 ，或C1 -C3 烷基，選擇性地經NR15 R16 或R17 取代；R14 代表甲基；R15 與R16 每一者皆獨立地代表C1 -C2 烷基，選擇性地經OR24 取代，或者R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一5至7員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地第二環上氮原子或氧原子，該雜環可選擇性地經OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C3 烷基或苯基取代，後二者可選擇性地經S(O)f R30 或NR30 R31 取代；f為2；R17 代表CO2 R32 ；以及R24 、R27 、R30 、R31 與R32 每一者皆獨立地代表一氫原子或甲基。
在本發明之另一實施例中，R1 代表甲基；R2 代表
任一者；R3 代表氫原子；R4 代表C4 -C7 烷基，選擇性地經羥基取代；X1 代表一硫原子或CH2 ；X2 代表一鍵結或氧原子；R5 代表氫原子；R6 代表C1 -C6 烷基，選擇性地經羥基、甲基磺醯基、甲基噻唑基或NR10 R11 取代，或者R6 代表5-員至6-員飽和雜環，選擇性地經C1 -C6 烷基取代；j為1；R7 代表氫原子或鹵素(尤其是氟)原子，或羥基或甲氧基；Z1 代表C3 伸烷基；X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO，或>N-SO2 R12 ；Y1 代表伸甲基；X4 代表一鍵結或氧原子；R5a 代表氫原子；A代表單環或雙環C6 -C10 芳基(尤其是苯基)；R8 代表甲基；n為0；R10 與R11 每一者皆獨立地代表甲基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一5-或6-員飽和雜環，更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 烷氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基取代；v為2；R12 代表一氫原子、5-至6-員飽和或不飽和雜環，包含一或二個環上基團，獨立地選自於N與NR14 ，或C1 -C3 烷基，選擇性地經NR15 R16 或R17 取代；R14 代表甲基；R15 與R16 每一者皆獨立地代表C1 -C2 烷基，選擇性地經OR24 取代；或者R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一5至7員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一第二環上氮原子或氧原子，該雜環可選擇性地經OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C3 烷基或苯基取代，後二者可選擇性地經S(O)f R30 或NR30 R31 取代；f為2；R17 代表CO2 R32 或S(O)g R32 ；以及g為0；以及R24 、R27 、R30 、R31 與R32 每一者皆獨立地代表一氫原子或甲基。
本發明之範例化合物包括：甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基1-(2-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-羧酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-4-氧代丁酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基胺基)丁醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-嗎啉乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-嗎啉乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(二甲基胺基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-羧醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-嗎啉丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、1-甲基哌啶-4-基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(1,1-二氧基硫基嗎啉-4-基)丁基(4-{[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)醋酸酯、4-嗎啉丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-羥基丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(甲基磺醯基)丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、3-羥基丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、(S)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，或其醫藥上可接受之鹽類。
應注意到所列出之化學化合物代表本發明一特定與獨立之觀點。
本發明更提供一種製備本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類，如上述定義，之方法，其包含
(a)當R2 代表式(Ia)之一基團，將式(II)化合物
其中j、X1 、X2 、R1 、R3 、R4 、R5 與R7 係如式(I)所定義，與式(III)化合物R6 -OH，其中R6 係如式(I)所定義，反應；或
(b)當R2 代表式(Ib)之一基團，將式(IV)化合物
其中n、A、X3 、X4 、Y1 、Z1 、R1 、R3 、R4 、R5a 與R9 係如式(I)所定義，與式(V)化合物R8 -OH，其中R8 係如式(I)所定義，反應；或
(c)當R2 代表式(Ib)之一基團，其中X3 代表NH，且Y1 代表C1 -C6 伸烷基，將式(VI)化合物
其中R1 、R3 、R4 與Z1 係如式(I)所定義，與式(VII)化合物
其中Y2 代表-(C1 -C5 烷基)j -CHO，j為0或1，以及A、n、X4 、R5a 、R8 與R9 係如式(I)所定義，反應；以及選擇性地在(a)、(b)或(c)之後進行下列步驟之一或多者：
●轉換一式(I)化合物為另一式(I)化合物
●移除任一保護基
●形成醫藥上可接受之鹽類。
方法(a)可於酸性條件下進行，在如氫氯酸或鹽酸存在下，式(III)之適當醇類作為溶劑。此外，該反應係經由將式酸類活化，以耦合試劑如PyBop(苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯)，或HATU(O-(7-吖苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)在有機溶劑中，如N -甲基吡咯酮、N,N -二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃，通常在適當之鹼基存在下(如三乙胺、Hunigs鹼)，於室溫，如範圍自0至50℃，進行。
方法(b)可於類似於方法(a)之條件下進行。
方法(c)可方便地在適當還原劑存在下進行(如三乙氧基溴氫化鈉)，在有機溶劑中，如1-甲基-2-吡咯酮、1,2-二氯乙烷，或四氫呋喃，於溫度範圍0至150℃。此外，亞胺中間物可藉由將式(VI)化合物與式(VII)化合物於適當溶劑中，如四氫呋喃，攪拌，並選擇性地於醋酸存在下，於溫度範圍如室溫至150℃下預形成。之後可加入還原試劑如溴氫化鈉，得式(I)化合物，當R2 代表式(Ib)之基團。
式(IV)化合物可以將式(VI)化與式(VIIa)化合物反應而製備，其中該取代基具有如式(VII)中所定義者，使用上述方法(c)。
此外，式(IV)化合物可以將對應之式(I)化合物進行去烷基化而得，依據此領域已知之技術。
式(II)化合物，其中X1 代表CH2 ，X2 代表一鍵結，以及R5 代表一氫原子，可依據下列反應流程1製備，其中j、R1、R3 、R4 與R7 如式(II)所定義，Et代表一乙基，LG代表離去基，以及R40 代表C1 -C6 烷基。
式(C)化合物可藉由將式(B)化合物與鹼，如氫化鈉，反應，於適當溶劑中如四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺，如自0℃至室溫(20℃)，之後加入式(A)化合物而得。該反應較佳於溫度，如50℃至100℃，下加熱，選擇性地在添加物如碘化鉀存在下進行。
式(D)化合物可以將式(C)化合物與胍或碳酸胍反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇中，於溫度範圍如50℃至150℃。
式(E)化合物可將式(D)化合物與三氯氧磷反應而製備，於溫度範圍如50℃至110℃。
式(F)化合物可將式(E)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，於適當溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度範圍如50℃至150℃。此外，該反應可於微波下進行，於溫度範圍如50℃至200℃。
式(G)化合物可將式(F)化合物與還原試劑如鋰鋁氫化物反應而製備，於適當之溶劑中，如四氫呋喃，於溫度範圍如0℃至60℃。
式(H)化合物可將式(G)化合物與氯化試劑如亞硫醯氯反應而製備，於適當溶劑如二氯甲烷中，於溫度範圍如0℃至50℃。
式(J)可將式(H)化合物與氰化物鹽類如氰化鉀反應而製備，於適當溶劑中，如二甲基亞碸，或N,N -二甲基甲醯胺(或二溶劑之混合物)，於溫度如室溫至50℃下。
式(II)化合物可將式(J)化合物與鹼金族鹼，如氫氧化鉀反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇與水中，於溫度範圍如50℃至100℃。
此外，反應流程1中之步驟順序可變更，如式(E)化合物可於步驟(v)變更為(vi)，之後在步驟(iv)中以胺類R3 R4 NH取代。
在反應流程1中，式(A)化合物可容易地以已知技術製備。例如，式(A)化合物，標示為(Av)，其中LG代表離去基，R40 代表C1 -C6 烷基，j為1，以及R7 為經保護基P1 保護之羥基，
可以下列路徑製備：
式(Aii)化合物可藉由將式(Ai)化合物與烷基試劑P1 LG反應而製備，其中LG為離去基，以及P1 代表一適當之羥基保護基團，如甲基或芐基，在鹼如碳酸鉀存在下，於適當之溶劑如四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺中，於溫度如室溫至100℃。
式(Aiii)化合物可藉由將式(Aii)化合物與還原劑，如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)反應而製備，於適當溶劑如四氫呋喃中，於溫度如-60℃至室溫。
式(Aiv)化合物可藉由將式(Aiii)化合物羰基化，在醇類R40 OH存在下，而製備。該反應可於羰基化器內進行，於一氧化碳壓力(1-5巴)下，使用鈀催化劑，如二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]Pd(II)二氯甲烷添加物，於溫度30℃至150℃。
式(Av)化合物，其中LG為氯離去基，可藉由將式(Aiv)化合物與氯化試劑如亞硫醯氯反應而製備，於適當溶劑如二氯甲烷中，於溫度0℃至50℃。
式(F)化合物可藉由將式(VIII)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，其中j、R1 、R3 、R4 、R7 與R40 如上述所定義，R41 係定義為C1 -C6 烷基或苯環，經一或多個C1 -C6 烷基取代。
該反應可於適當之溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中進行，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(VIII)化合物可藉由將式(D)化合物與式(IX)化合物41 RSO2 Cl反應而製備。該反應可於適當溶劑，如DCM中進行，以及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼，於溫度如0℃至50℃。
式(J)化合物亦可藉由將式(VIIIa)化合物與式R3 R4 NH反應而製備，
其中該取代基具有如上述定義。式(VIIIa)化合物可製備自式(VIIIb)化合物，使用上述流程與反應條件。
式(VIIIb)化合物可依據反應流程1之步驟(i)與(ii)製備，藉由取代式(A)化合物為式(VIIIc)化合物，其中LG代表一離去基，P代表羥基保護基團，以及j與R7 如式(VIIIb)所定義，之後移除羥基保護基P，
式(C)化合物亦可藉由將式(X)化合物還原而製備，
其中j、R1 、R7 與R40 如上述定義。該反應可以催化劑如附於碳上之鈀進行，在氫氣環境下(1-20巴)，於適當溶劑如乙醇中，於溫度如20℃至100℃。
式(X)化合物可藉由將式(B)化合物與式(XI)化合物反應而製備
其中j、R7 與R40 如上述定義該反應可於醋酸與哌啶存在下進行，於適當之溶劑如甲苯中，於溫度如50℃至150℃。
式(J)化合物可依據下列反應流程1a製備：
式(c)化合可藉由將式(b)化合物與式(a)化合物進行Heck反應而製備，其中Hal=溴或碘，以及j、R1 與R7 如流程1所定義。該反應可使用鈀催化劑進行，如Pd(OAc)2 或Pd-118，以及鹼如碳酸氫鈉或二氯己基甲基胺，及四丁基氯化或溴化銨。該反應係於適當之溶劑如四氫呋喃或二甲基乙醯胺中進行，於溫度如50℃至150℃。
式(d)化合物可藉由將式(c)化合物與胍或碳酸胍反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇中，於溫度範圍如50℃至150℃。
式(e)化合物，其中LG為離去基，如鹵素或烷基磺醯基或芐基磺醯基，可藉由將式(d)化合物與氧氯化磷反應而製備，於溫度如50℃至110℃。此外，式(e)化合物可藉由將式(d)化合物與如烷基磺醯基氯反應而製備。該反應可方便地於溶劑如二氯甲烷中進行，在鹼如三乙基胺或Hunigs鹼存在下，於溫度如0℃至50℃。
式(J)化合物可藉由將式(e)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類，於適當溶劑如丁醇或1,4-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃下。此外，該反應可於微波條件下進行。於溫度如50℃至200℃。
式(a)化合物為商業上可購得，或可使用已知技術簡易製備。例如，式(a)之一化合物，命名為(av)，其中Hal為碘，j為1，且R7 為經保護基團P1 (如甲基、乙基或芐基)保護之羥基，
可使用下列路徑製備。
式(aii)化合物可藉由將式(ai)化合物與還原試劑如硼烷-四氫呋喃錯合物，反應而製備，於適當溶劑如四氫呋喃中，於溫度如室溫至80℃。
式(aiii)化合物可藉由將式(aii)化合物與式P1 LG之烷基化試劑反應而製備，其中LG為離去基，且P1 為羥基保護基團，在鹼如碳酸鉀存在下，於適當之溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中，於溫度如室溫至100℃。
式(aiv)化合物，其中LG為氯離去基，可藉由將式(aiii)化合物與氯化試劑，如亞硫醯氯反應而製備，於溶劑如二氯甲烷中，於溫度如0℃至50℃。
式(av)化合物可藉由將式(aiv)化合物與氰化物鹽類如氰化鉀反應而製備，於適當溶劑如二甲基亞碸，或N,N-二甲基甲醯胺(或二溶劑之混合物)，於溫度如室溫至50℃。
式(I)化合物，其中R2 代表式(1a)之一基團，其中X1 代表CH2 ，X2 代表一鍵結，以及R5 代表一氫原子，可藉由將式(f)化合物
其中LG代表離去基，且j、R1 、R6 與R7 如式(I)所定義，與式R3 R4 NH，其中R3 與R4 如式(I)所定義，之胺類反應，於適當溶劑如1,4-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(f)化合物可依據上述反應流程1a製備，起始於式(cl)化合物。
式(c1)化合物可依據反應流程1a之步驟(i)製備，使用適當之芳香族溴化物或碘化物(g)，或製備自化合物(h)或(j)，使用此述之方法：
反應流程1中之式(C)化合物亦可使用上述Heck化學法製備，使用式(k)化合物：
反應流程1a中之式(J)化合物亦可製備自式(e)化合物，其中LG為氯，使用鈀催化之與式(Pa )經保護胺基醇之耦合反應
該反應可於適當之溶劑如1,4-二噁烷中進行，使用鈀催化劑，形成自醋酸鈀與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸，以及鹼如碳酸鉀。該反應係於溫度如50℃至150℃下進行。
式(II)化合物，其中X1 代表硫原子，可藉由將式(XII)化合物與式(XIII)或(XIIIa)化合物反應而製備，其中j、R1 、R7 與R40 如上述定義，之後進行反應流程1中之步驟，起始自式(D)，或式(II)化合物可製備自式(XIIIb)化合物，其中j、R1 與R7 如上述定義，之後進行反應流程1中之步驟(vi)-(vii)，(iii)-(iv)，之後為(viii)。
該反應可於適當溶劑如乙二醇，以及鹼如碳酸鉀中進行，於溫度如80℃至200℃。
式(II)化合物，其中X1 代表氧原子，可藉由將式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應而製備，其中R42 代表一適當之離去基，以及j、R1 、R7 與R40 如上述定義，之後進行反應流程1中之步驟，起始自式(C)
該反應可於適當之溶劑如四氫呋喃，以及鹼如碳酸鉀中進行，於溫度如20℃至100℃。
式(II)化合物，其中X1 代表基團NH，可藉由將式(XVI)化合物與式(XVII)化合物，其中j、R1 、R70 與R40 皆如上述所定義，反應而製備，之後進行反應流程1中之步驟，起始自式(C)。該芐基保護基可藉由氫化反應移除，在此路徑之方便步驟中。
該反應可於適當溶劑如甲苯，以及催化劑如醋酸銠中進行，於溫度如50℃至150℃。
式(VI)化合物，其中Z1 代表直線形C3 -C6 伸烷基，可依據下列反應流程2製備，其中PG代表一氮-保護基團，以及R1 、R3 與R4 如式(I)所定義。
式(L)化合物可藉由將式(K)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，其中R3 與R4 如上述定義，於適當之溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(M)化合物可藉由將式(L)化合物與碘反應而製備，在鹼如氫氧化鈉存在下，於適當有機溶劑，如二氯甲烷與水中。該反應較佳於溫度如50℃至150℃下進行。
式(N)化合物可藉由將式(M)化合物與式(XVIII)化合物，HC≡C(CH2)1-4 N-PG，其中PG為氮保護基團。該反應可於鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、碘化銅(I)，以及鹼如三乙基胺存在下進行。該反應可於適當溶劑如四氫呋喃中進行，於溫度如50℃至150℃。
式(P)化合物可藉由將式(N)化合物還原而製備，在氫化條件下。該反應可以催化劑進行，如附於碳上之鈀，在氫氣環境(1-20巴)，於適當溶劑如乙醇中，於溫度如20℃至100℃。
式(VI)化合物可藉由自式(P)化合物移除氮保護基團而製備，依據此領域已知技術。
此外，流程2中之步驟順序可變更如下：
式(P)化合物可依據流程4製備，其中LG1 為離去基，R1 與PG如上述定義。
式(Q)與(R)化合物可使用類似於上述之方法製備。
式(S)化合物可製備自式(R)化合物，藉由將羥基活化。當LG1 代表氯，該反應可藉由將式(R)化合物與氧氯化磷反應而進行，於溫度如50℃至110℃。此外，當LG1 代表OSO2 R41 ，如式(VIII)中所定義，式(R)化合物可與式41 RSO2 Cl化合物反應。該反應可於適當溶劑，如二氯甲烷，及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼中進行，於溫度如0℃至50℃。
式(P)化合物可藉由將式(S)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，其中R3 與R4 如上述定義，於適當之溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，如自50℃至200℃。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)化合物，與另一式(II)化合物，為商業上可購得或文獻上已知，或可容易地使用已知技術製備。
式(I)化合物可使用一般技術轉換為其他式(I)化合物。例如，式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)基團，且X3 為NH，可轉換為對應之式(I)化合物，其中X3 為>NSO2 R12 ，藉由與式R12 SO2 Cl之化合物反應。該反應係適當地於有機溶劑，如二氯甲烷或乙腈中進行，在鹼如吡啶或三乙基胺存在下。溫度範圍為0℃至80℃較適用。
此外，式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)之基團，且X3 為NH，可轉換為對應之式(I)化合物，其中X3 為>NCOR12 ，藉由與式R12 COCl化合物反應。該反應係適當地於有機溶劑，如二氯甲烷或乙腈中進行，在鹼如吡啶或三乙基胺存在下。溫度範圍為0℃至80℃較適用。此外，該反應可藉由將式R12 CO2 H酸活化而進行，使用耦合試劑如HATU或PyBOP，於有機溶劑如N,N-二甲基吡咯酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃中，一般存在有適當之鹼(如三乙基胺、Hunigs鹼)，於溫度範圍0℃至50℃。
此外，式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)基團，以及X3 為NH，可轉換為相對應之式(I)化合物，其中X3 為>NCOCH2 NR15 R16 ，藉由與氯化乙醯基氯反應，之後與式R15 R16 NH之胺類反應。該第一步驟可適當地於有機溶劑中進行，如二氯甲烷或乙腈，使用一當量之氯化乙醯基氯。溫度範圍為0℃至30℃較適用。在該反應之第二步驟中，係適當地於有機溶劑如二氯甲烷或乙腈中進行，與過量之R15 R16 NH胺類反應。溫度範圍為0℃至100℃較佳。
式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)之基團，且X3 代表NR12 CO或NR12 SO2 可藉由將式(XIX)化合物與式(XX)化合物反應而製備
其中R50 代表SO2 -LG2 或CO-LG2 ，LG2 為適當之離去基，如氯，且其餘之取代基如式(I)所定義。該反應可適當地於有機溶劑如二氯甲烷或乙腈中，於鹼如吡啶或三乙基胺存在下進行。溫度範圍為0℃至80℃較佳。此外，當R50 =CO2 H，該反應可藉由使用耦合試劑如HATU、T3 P(1-丙烷膦環酸酐)或PyBOP活化該酸，於有機溶劑如N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃中，一般於適當鹼(如三乙基胺、Hunigs鹼)存在下，於溫度範圍如0℃至50℃。
式(IV)化合物，其中R2 代表式(Ib)基團，且X3 代表NR12 CO或NR12 SO2 ，可藉由將式(XIX)化合物與式(XXI)化合物反應而製備，使用上述類似條件。
式(XIX)化合物可藉由將式(VI)化合物與醛類或酮類反應而製備，在標準還原胺基化條件下。
式(II)化合物，其中R2 代表式(XXII)基團，可藉由將式(XXIII)化合物與式(XXIV)化合物反應而製備
其中R43 為H或甲基，且R1 、R3 、R4 如上述定義。該反應可於酸性條件下進行，如於鹽酸水溶液中，並於高溫下。
式(XXIII)化合物可依據流程5製備：
式(A2)化合物可藉由將式(A1)化合物與式R3 R4 NH胺類反應而製備。該反應可於鹼如三乙基胺存在下，於有機溶劑如甲醇中進行。溫度範圍為50-100℃較佳。
式(A3)化合物，其中R1 為甲基，可藉由將式(A2)化合物與四甲基錫反應而製備。該反應可於催化劑存在下進行，如Pd(PPh3 )4 ，於有機溶劑如二甲基甲醯胺。溫度範圍為50-120℃較佳。式(A3)化合物，其中R1 為烷氧基或烷硫基，可藉由將式(A2)化合物與適當之醇類反應而製備，或烷硫基，在鹼如氫化鈉存在下。
式(A4)化合物可藉由將式(A3)化合物與還原試劑，如硼氫化鈉反應而製備。該反應可於有機溶劑如甲醇中進行，於溫度範圍0-50℃。
式(I)化合物，其中R2代表式(1a)之基團，其中X1 為CH2 ，且X2 為O，可藉由將式(XXV)化合物與式(XXVI)化合物反應而製備
其中LG3 為離去基，如氯、溴或甲磺酸，以及j、R1 、R3 、R4 、R5 、R6 與R7 如式(I)所定義。該反應可於鹼如碳酸鉀存在下進行，於有機溶劑二甲基甲醯胺中，於溫度範圍20-100℃。
式(XXV)化合物可依據流程6製備：
其中j、R1 、R3 、R4 與R7 如上述定義，且P'為氫或保護基團。
式(B2)化合物可藉由將式(B1)化合物與胍或碳酸胍反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇中，於溫度範圍如50℃至150℃。
式(B3)化合物可由二步驟製備，藉由將式(B2)化合物與式41 RSO2 Cl化合物反應，之後與式R3 R4 NH胺類反應。該第一步驟可於適當之溶劑中進行，如DCM，以及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼，於溫度如0℃至50℃。該第二步驟可於適當溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)，基團其中X3 為NR12 CONR13 或NR13 CONR12 可藉由將式(XXVII)化合物與式(XXVIII)化合物反應而製備
其中R51 係定義為Cl-C(O)NR12 /R13 -，以及n、R1 、R3 、R4 、R12 、R13 、Z1 、Y1 、A、X4 、R9 、R5a 與R8 如上述定義。該反應可於適當溶劑中進行，如二氯甲烷，以及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼，於溫度如0℃至50℃。
式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)之基團，可製備自式(XXIX)或(XXX)化合物，使用與流程1相同之方法，以及可用之化學物質。此路徑較佳，其中式(XXIX)與(XXX)中之X3 為S(O)p 或O。
式(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)與(XXX)化合物，為商業上可購得、為文獻中已知，或可以已知技術簡易製備。
此技術領域者應瞭解到在本發明方法中，某些官能基如試劑中之酚、羥基或胺基，需要經保護基團保護。因此，式(I)化合物之製備可能涉及移除一或多個保護基團，在適當階段中。
官能基之保護或去保護如同'Protective Groups in Organic Chemistry',edited by J.W.F. McOmie,Plenum Press(1973)，以及'Protective Groups in Organic Synthesis',3rd edition,T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Wiley-Interscience(1999)中所描述。
上式(I)化合物可轉換為其醫藥上可接受之鹽類，較佳為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、苯基磺酸鹽(苯磺酸鹽)、糖精鹽(單糖精鹽)、三氟醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽(羥萘甲酸鹽)、甲基磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽。
式(I)化合物可存在有空間異構物。應瞭解到本發明包含式(I)化合物所有的空間與光學異構物(包括阻旋異構物(atropisomers))，及其混合物，包括外消旋物。使用其互變物與混合物亦可形成本發明之一觀點。對映異構體性純之形式為特別希望的。
式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類具有作為藥物之活性，尤其是作為toll-類似受體(尤其是TLR7)調節劑之活性，因此可用於治療：
1.呼吸道：氣管阻塞性疾病包括：氣喘，包括支氣管、過敏、內在、外在、運動誘發性、藥物誘發性(包括阿斯匹靈與NSAID誘發性)與粉塵誘發性氣喘，週期性與持續性之嚴重性，以及呼吸道過度反應之其他原因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括感染性與嗜伊紅性支氣管炎；肺氣腫(emphysema)；支氣管擴張(bronchiectasis)；囊胞性纖維症(cystic fibrosis)；肉狀瘤病(sarcoidosis)；農夫肺(farmer’s lung)與相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性纖維性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis)、特發性肺纖維化(idiopathic interstitial pneumonias)、纖維化併發抗腫瘤治療及慢性感染，包括結核病與黴菌症(aspergillosis)及其他真菌感染；肺移植併發症；肺動脈血管與血栓失調，與肺動脈高血壓；抗組織活性，包括治療慢性咳嗽而產生的氣管發炎性與分泌性症狀，以及幻想性咳嗽(iatrogenic cough)；急性與慢性鼻炎(rhinitis)，包括藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)與血管運動性鼻炎(vasomotor rhinitis)；常年性與季節過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(rhinitis nervosa)(枯草熱)；鼻息肉症(nasal polyposis)；急性病毒感染，包括常見感冒，以及呼吸道融合病毒、流感病毒、冠狀病毒(包括SARS)與腺病毒之感染；
2.皮膚：牛皮癬(psoriasis)、異位性皮炎(atopic dermatitis)、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病(eczematous dermatoses)與遲緩型過敏反應；光接觸性皮炎(phyto-and photodermatitis)；脂溢性皮膚炎(seborrhoeic Dermatitis)、皰疹狀皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、扁平苔癬(Lichen planus)、萎縮硬化性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、皮膚肉樣瘤(skin sarcoid)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus)、天皰瘡(pemphigus)、天皰瘡(pemphigoid)、表皮分解性水皰症(epidermolysis bullosa)、蕁麻疹(urticaria)、血管性水腫(angioedema)、血管炎(vasculitides)、中毒性紅腫(toxic erythemas)、皮膚嗜酸粒細胞增多症(cutaneous eosinophilias)、班禿(alopecia areata)、雄性禿(male-pattern baldness)、史維特症候群(Sweet’s syndrome)、韋伯-克里斯琴症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑(erythema multiforme)；蜂窩性組織炎(cellulites)，包括感染性與非感染性；脂膜炎(panniculitis)；皮膚淋巴瘤(cutaneous lymphomas)、非黑色素細胞瘤皮膚癌與其他分化不良之病變；藥物誘發性失調，包括固定型藥疹(fixed drug eruptions)；
3.眼睛：眼瞼炎(blepharitis)；結膜炎(conjunctivitis)，包括常年性與春季型過敏性結膜炎(perennial and vernal allergic conjunctivitis)；虹膜炎(iritis)；前與後葡萄膜炎(anterior and posterior uveitis)；脈絡膜炎(choroiditis)；自體免疫性、退化性或發炎性失調以影響視網膜；眼球炎(ophthalmitis)，包括交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)；結節病(sarcoidosis)；感染，包括病毒性、真菌性與細菌性；
4.泌尿生殖器：腎炎(nephritis)，包括間隙型與腎絲球腎炎型(interstitial and glomerulonephritis)；腎病症候群；膀胱炎(cystitis)，包括急性與慢性(間隙型)膀胱炎與胡樂氏潰瘍(Hunner’s ulcer)；急性與慢性尿道炎(urethritis)、前列腺炎(prostatitis)、副睪丸炎(epididymitis)、卵巢炎(oophoritis)與輸卵管炎(salpingitis)；陰戶陰道炎(vulvo-vaginitis)；佩洛尼氏病(Peyronie’s disease)；勃起功能障礙(包括雄性與雌性)；
5.移植排斥：以下之急性與慢性情況，舉例而言，腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或眼角膜移植，或輸血；或宿主慢性排斥；
6.其他自體免疫與過敏性失調，包括風濕性關節炎、大腸激躁症、系統性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病(Graves’disease)、Addison’s disease(愛迪生氏症)、糖尿病、自發性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、高IgE症候群、抗磷脂質症與塞扎里症候群(Sezary syndrome)；
7.腫瘤學：常見癌症之治療，包括攝護腺、乳房、肺臟、卵巢、胰臟、腸與結腸、胃臟、皮膚與腦部腫瘤及影響骨髓(包括，白血病)及淋巴增生系統，例如霍奇金氏與非霍奇金氏淋巴癌(Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma)之惡性疾病；包括轉移性疾病與腫瘤再發之預防與治療，及副腫瘤併發症；以及
8.感染性疾病：病毒疾病如生殖器疣、一般疣、腳底疣、B型肝炎、C型肝炎、單純皰疹病毒、傳染性軟疣、天花、人類後天免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳突狀病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒；細菌性疾病如肺結核與非典型結核分支桿菌、痲瘋；其他感染性疾病，如黴菌疾病、衣原體、白色念珠菌、海洋真菌、隱球菌腦膜炎、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病、組織漿菌症、弓型蟲感染症、錐蟲感染與利實曼原蟲病(leishmaniasis)。
因此，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義，用於治療。
在另一觀點中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義，之用途，用於製造治療用藥物。
在本發明之內文中，術語“治療”亦包括“預防”，除非另有指出意義不同。術語“治療的”與“治療地”亦依此定義。
預防係特別相關於治療患有前期症狀，或被認為具有高風險罹患此疾病或症狀。有風險會發展出一特定疾病或病症之個體一般包括有家族史者，或已經基因測試或篩選有可能發展出該疾病或病症者。
尤其是，本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽類)可用於治療氣喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌性感染與皮膚病。
本發明更提供一種治療或降低一病症或症狀風險之方法，該疾病或症狀包含或起引因於不正常之細胞增生(如癌症)，該方法包含投以有需要的病患治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義。
本發明亦提供一種治療或降低阻塞性呼吸道疾病或病症(如氣喘或COPD)風險之方法，其包含投以有需要的病患治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義。
就上述治療用途而言，其投藥劑量因所使用化合物、給藥方式、所欲之治療及治療之病症而異。例如，本發明化合物，若吸入，之每日投劑量範圍由0.05微克每公斤體重(μg/kg)至100微克每公斤體重(μg/kg)。此外，若該化合物口服投藥，範圍則為0.01微克每公斤體重(μg/kg)至100毫克每公斤體重(mg/kg)。
式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類可單獨使用，但一般而言係以醫藥組成物形式投藥，其中式(I)化合物/鹽類(活性成分)係結合醫藥上可接受賦形劑、稀釋劑與/或載劑。篩選與製備適當醫藥配方之一般流程係描述於如"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M. E. Aulton,Churchill Livingstone,1988。
依據投藥方式，本發明醫藥組成物較佳之情況為包含由0.05至99%w(重量百分比)，更佳之情況為由0.05至80%w、尤其更佳之情況為由0.10至70%w，且甚而更佳之情況為由0.10至50%w之活性成分，其中所有的重量百分比係依據總組成物重量而定。
本發明亦提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑，之醫藥組成物。
本發明更提供一種製備本發明醫藥組成物之方法，其包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
該醫藥組成物可局部投藥(如投至皮膚或肺臟及/或呼吸道)，形式為如乳霜、溶液、懸浮液、七氟烷類(HFA)氣霧，與乾粉配方，例如，於名為之吸入器裝置中之配方；或系統性投藥，如藉由口服投藥，形式為藥錠、膠囊、糖漿、粉末或顆粒；或非經腸胃投藥，形式為無菌溶液、懸浮抑或注射用乳狀物(包括靜脈內、皮下、肌肉內或灌入)；或藉由直腸投藥，形式為栓劑。
本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽類)之乾粉配方與加壓HFA氣霧，可口服或鼻吸入投藥。就吸入投藥而言，化合物較佳經微細地分散。經微細分散之化合物較佳具有質量中間直徑小於10微米(μm)，且可懸浮於推進劑混合物中，在分散劑，如C8 -C20 脂肪酸或其鹽類(如油酸)、膽鹽、磷脂質、烷基醣類、過氟化或聚乙氧基化界面活性劑，或其他醫藥上可接受之分散劑，之幫助下。
本發明化合物亦可使用乾粉吸入器投藥。該吸入器可為單劑量或多劑量吸入器，且可為呼吸啟動式乾粉吸入器。
可混合本發明微細分散之化合物與一載劑物質，如單、二或多醣，糖醇類，或另一多醇。適當之載劑為醣類，如乳醣、葡萄醣、棉籽醣、松三醣、乳醣醇、麥芽糖醇、海藻醣、蔗糖、甘露醣；以及澱粉。此外，經微細分散之化合物可與另一物質接觸。該粉末混合物亦可分散於硬明膠膠囊中，每一者皆含有希望劑量之活性化合物。
亦可將微細分散之粉末加工至微球體內，其在吸入過程中會崩解。此微球體化粉末可填充至如名為之多劑量吸入器之藥物儲存器中，其中劑量單元可定量出希望由患者吸入之劑量。使用此系統，該活性成分，具有或不具載劑物質，便可傳送至病患。
就口服投藥而言，本發明化合物可與佐劑或載劑混合，如乳醣、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；黏著劑如明膠或聚乙烯基吡咯酮；及/或潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟，及類似物，之後壓製成藥錠。若需要包膜藥錠，如上所述製備之核心，可包覆一濃縮醣類溶液，其可含有如阿拉伯膠、明膠、滑石與二氧化鈦。此外，該藥錠可包覆一適當之聚合物，其溶解於可立即揮發之有機溶劑中。
就軟明膠膠囊之製備而言，本發明化合物可與蔬菜油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有化合物顆粒，使用上述用於藥錠之賦形劑。本發明化合物之液體或半固體配方亦可填充至硬明膠膠囊中。
用於口服投藥之液體製劑可為糖漿或懸浮液形式，如含有本發明化合物之溶液，其內為醣類與乙醇、水、甘油與丙二醇混合物之平衡物。選擇性地，此類液體製劑可含有增色劑、香味劑、糖精及/或羧基甲基纖維素，作為增稠劑，或技術上已知之其他賦形劑。
本發明化合物(即式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類)，亦可與其他用於治療上述病症之化合物結合投藥。
因此，本發明更相關於一種組合治療，其中本發明化合物，或包含本發明化合物之醫藥組成物或配方，係與另一治療試劑或試劑群同時或依序或作為組合製劑投藥，用於治療上述一或多種病症。
上述定義之抗癌治療可為單一治療，或可涉及，除了本發明化合物之外，一般手術或放射療法或化學療法。此化學治療可包括一或多種下列抗癌試劑類型：
(i)　其他抗增生/抗腫瘤新生藥物或其組合，用於醫療腫瘤學，如烷基化試劑(如順鉑、奧沙立鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、硝基化芥氣、威克瘤(melphalan)、苯丁氯氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑醯胺(temozolamide)或硝基尿素)；抗代謝物(如吉賽他濱(gemcitabine)、抗葉酸，如氟嘧啶如5-氟脲嘧啶或替加福(tegafur)、雷替曲賽(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)與羥基尿素)；抗腫瘤抗生素(如蒽環類如阿黴素(adriamycin)、平陽黴素(bleomycin)、去氧比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、依達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、達汀黴素(dactinomycin)或米拉黴素(mithramycin))；抗有絲分裂試劑(如長春花生物鹼(vinca alkaloid)如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地新(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)，或石斛鹼(taxoid)如汰癌勝(taxol)或泰所地(taxotere)，以及波羅激酶(polo激酶)抑制劑))；或拓樸酶抑制劑(如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托伯苷(etoposide)、替尼伯苷(teniposide)、胺苯吖啶(amsacrine)、托伯替康(topotecan)或喜樹鹼(camptothecin))；
(ii)細胞抑制試劑，如抗雌激素(如他莫斯芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、拓瑞米芬(toremifene)、拉羅西芬(raloxifene)、卓羅西芬(droloxifene)或碘西芬(iodoxyfene))，抗雄激素(如比卡魯胺(bicalutamide)、氟它醯胺(flutamide)、尼路醯胺(nilutamide)或環丙孕酮(cyproterone)醋酸鹽)、LHRH拮抗劑或LHRH協同劑(如戈舍瑞林(goserelin)、魯普瑞林(leuprorelin)或布舍瑞林(buserelin))、牛孕酮(progestogen)(如甲地孕酮(megestrol)醋酸鹽)、芳香酶抑制劑(如瑞寧得(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏率唑(vorazole)或伊美西坦(exemestane))，或5α-還原酶抑制劑，如柔沛(finasteride)；
(iii)抑制癌細胞入侵之試劑(如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-伸甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請號WO 01/94341)與N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑-5-羧醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)，以及金屬蛋白酶抑制劑如，美瑞馬坦(marimastat)或尿激酶血纖維蛋白溶解酶活化劑受器功能抑制劑，或肝素酶(Heparanase)之抗體)；
(iv)生長因子功能抑制劑，此抑制劑包括生長因子抗體與生長因子受體之抗體(如抗-erb B2抗體曲妥珠美(trastuzumab)[HerceptinTM ]，抗EGFR抗體盤尼托姆(panitumumab)、抗-erb B1抗體西圖司美(cetuximab)[C225])，以及任何揭示於Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol. 54,ppll-29之生長因子抗體與生長因子受體之抗體，此類抗體包括酪胺酸激酶抑制劑，如內皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(金菲替尼(gefitinib)、AZD1839)、N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(而羅替尼(erlotinib)，OSI-774)，或6-丙烯醯胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erb B2酪胺酸激酶抑制劑，如拉帕替尼(lapatinib)、肝細胞生長因子家族抑制劑、血小板衍生生長因子家族抑制劑如依瑪替尼(imatinib)、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(如Ras/Raf訊息傳遞抑制劑如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，如索拉斐尼(sorafenib)(BAY 43-9006))、細胞訊息傳遞抑制劑，經由MEK及/或AKT激酶路徑、肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素-類似生長因子)激酶抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528與AX39459)，以及細胞週期素依賴型激酶抑制劑，如CDK2，及/或CDK4抑制劑；
(v)　抗血管生長試劑，如可抑制血管內皮生長因子作用者(如抗-血管內皮細胞生長因子抗體，倍伐西美(bevacizumab)(AvastinTM )，以及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，如4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651之範例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212之範例240)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)，以及SU11248(蘇尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、化合物如揭示於國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856與WO 98/13354者，以及其他機制作用之化合物(如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素(integrin)αvβ3功能抑制劑或血管生成抑制素(angiostatin)；
(vi)血管傷害試劑如康伯斯坦(Combretastatin)A4，或揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213者；
(vii)用於反義股療法(antisense therapy)之試劑，如相關於列於，如ISIS 2503標靶者、抗-ras反義股；
(viii)用於基因療法之試劑，包括如置換不正常基因之療法，如不正常之p53或不正常之BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因-引導酵素前驅藥物療法)，如使用於胞嘧啶去胺基酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶酵素法，以及增進病患對於化學療法或放射療法之耐受度，如多重抗藥性基因，之療法；或
(ix)用於免疫療法之試劑，如體外與體內之方法，增進病患腫瘤細胞之免疫性，如轉染細胞激素如介白素2、介白素4，或顆粒細胞巨噬體群落刺激因子，降低T-細胞反應低落法，使用轉染免疫細胞法如細胞激素-轉染樹突細胞法，使用細胞激素-轉染腫瘤細胞株法，以及使用抗原發性抗體法。
此外，用於治療發炎性疾病COPD、氣喘與過敏性鼻炎，本發明化合物可與試劑如腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑，如抗-TNF單株抗體(如雷米凱(Remicade)、CDP-870與阿達姆瑪(adalimumab))，以及TNF受體免疫球蛋白分子(如安倍爾(Enbrel))；非選擇性環-氧化酶COX-1/COX-2抑制劑，其為局部或系統性施加(如如匹羅斯康(piroxicam)、雙氯芬(diclofenac)、丙酸如那波松(naproxen)、福畢普芬(flurbiprofen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮普芬(ketoprofen)與衣布普芬(ibuprofen)，滅酸鹽(fenamates)如甲滅酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、蘇林達(sulindac)、吖丙嗪酮(azapropazone)、吡唑啉酮如苯基保太松、水楊酸鹽如阿司匹靈)、COX-2抑制劑(如美羅司康(meloxicam)、思來考昔(celecoxib)、羅芙考昔(rofecoxib)、凡迪考昔(valdecoxib)、錄麻考昔(lumarocoxib)、沛兒考昔(parecoxib)以及依托考昔(etoricoxib))；葡萄醣皮質激素(不論是經由局部、口服、肌肉內、靜脈內或動脈內路徑)；甲胺蝶呤；來氟米特(leflunomide)；羥基氯喹啉；d-盤尼西林胺；金諾芬(auranofin)或其他非經腸胃或口服金製劑，合併。
本發明更相關於本發明化合物與白三烯生合成抑制劑、5-脂質氧化酶(5-LO)抑制劑，或5-脂質氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，如齊留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；地帕西(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三-丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代2-氰基萘化合物，如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，如MK-591、MK-886與BAY x 1005，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與白三烯受體拮抗劑(LTB4、LTC4、LTD4與LTE4)，選自於由酚噻嗪-3-1s，如L-651,392；醯胺基化合物如CGS-25019c；苯噁胺，如昂唑司特(ontazolast)；苯甲亞醯胺醯胺類，如BIIL 284/260；以及化合物如薩福盧卡(zafirlukast)、阿普卡(ablukast)、蒙特盧卡(montelukast)、普昂盧卡(pranlukast)、凡盧卡(verlukast)(MK-679)、R G-12525、Ro-245913、依拉盧卡(iralukast)(CGP 45715A)，以及BAY x 7195，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與磷二酯酶(PDE)抑制劑，如甲基黃原質，包括茶鹼與胺非林(aminophylline)；選擇性PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、PDE4D同功酶抑制劑，或PDE5抑制劑，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與組織胺第1型受器拮抗劑，如西特辛(cetirizine)、羅他定(loratadine)、地所羅他定(desloratadine)、菲所芬那定(fexofenadine)、阿伐司汀(acrivastine)、特芬那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿拉司汀(azelastine)、左卡巴司汀(levocabastine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、察異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)，或咪唑司汀(mizolastine)；經口服、局部或非經腸胃施加，組合。
本發明更相關於本發明化合物與腸胃保護第2型組織胺受體拮抗劑之組合。
本發明更相關於本發明化合物與第4型組織胺受體拮抗劑之組合。
本發明更相關於本發明化合物與α-1/α-2腎上腺素受器協同劑血管收縮擬交感試劑，如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯基丙醇胺、麻黃素(ephedrine)、偽麻黃素(pseudoephedrine)、萘甲唑啉氯化氫、羥甲唑啉氯化氫、四氫唑啉氯化氫、二甲苯甲唑啉氯化氫、曲馬唑啉(tramazoline)氯化氫或乙基正腎上腺素氯化氫，組合。
本發明更相關於本發明化合物與抗膽鹼試劑，包括蕈毒鹼(muscarinic)受體(M1、M2或M3)之拮抗劑，如阿托品(atropine)、東莨菪鹼(hyoscine)、甘吡咯酸鹽(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌崙西平(pirenzepine)或泰樂西平(telenzepine)，組合。
本發明更相關於本發明化合物與β-腎上腺素受器協同劑(包括β受體亞型1-4)，如異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西納林(orciprenaline)、甲磺酸比拖特羅(bitolterol mesylate)，或吡布特羅(pirbuterol)，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與色酮(chromone)，如色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或奈米多羅鈉(nedocromil sodium)，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與胰島素-類似生長因子第I型(IGF-1)模擬物。
本發明更相關於本發明化合物與葡萄醣皮質素，如福尼所松(flunisolide)、曲安奈得(triamcinolone acetonide)、倍氯米松(beclomethasone)二丙酸鹽、布地奈得(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)丙酸鹽、環索奈得(ciclesonide)或糖酸莫美他松(mometasone furoate)，組合。
本發明更相關於本發明化合物與基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，即，司卓密新(stromelysins)、膠原蛋白酶、明膠酶，以及聚蛋白多醣酶；尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、司卓密新-1(MMP-3)、司卓密新-2(MMP-10)，以及司卓密新-3(MMP-11)，及MMP-9與MMP-12，組合。
本發明更相關於本發明化合物與趨化因子受體作用調節劑，如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10與CCR11(就C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4與CXCR5(就C-X-C家族)與CX3CR1，就C-X3-C家族之拮抗劑，組合。
本發明更相關於本發明化合物與細胞激素或細胞激素功能調節劑，包括α、β與γ-干擾素；介白素(IL)，包括IL1至15，以及介白素拮抗劑或抑制劑，包括作用於細胞激素訊息傳遞路徑之試劑。
本發明更相關於本發明化合物與免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑，或一拮抗劑或調節Ig功能之抗體，如抗-IgE(如歐馬紮美(omalizumab))，組合。
本發明更相關於本發明化合物與一系統性或局部施加抗發炎試劑，如沙立度胺(thalidomide)或其衍生物，視黃醇(retinoid)、蒽三酚(dithranol)或卡伯三醇(calcipotriol)，組合。
本發明更相關於本發明化合物與抗菌劑，如盤尼西林衍生物、四環黴素、大環內酯(macrolide)、β-內醯胺、氟喹啉酮、甲硝唑(metronidazole)、吸入性胺基葡萄醣苷；抗病毒試劑，包括無環鳥苷(acyclovir)、凡樂(famciclovir)、伐昔韋洛(valaciclovir)、甘席韋洛(ganciclovir)、西多夫韋(cidofovir)、金剛胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、瑞巴凡(ribavirin)、紮那馬(zanamavir)與歐達馬(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，如印地那韋(indinavir)、納福那韋(nelfinavir)、瑞他那韋(ritonavir)與撒昆那韋(saquinavir)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，如去羥肌苷(didanosine)、拉脈優錠(lamivudine)、司達優錠(stavudine)、札西他賓(zalcitabine)或季朵優錠(zidovudine)；或非-核苷酸反轉錄酶抑制劑，如尼韋拉平(nevirapine)或依伐韋倫(efavirenz)，之組合。
在又一觀點中，本發明係提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義，以及一或多種下述試劑之組合物(例如用於治療COPD、氣喘或過敏性鼻炎)：‧非類固醇葡萄醣皮質素受體(GR-受體)協同劑；‧選擇性β2 -腎上腺素受體協同劑(如異丙喘寧(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、歐布地羅(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫替羅(formoterol)、沙美地羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、歐西諾林(orciprenaline)、必妥替羅(bitolterol)、普布替羅(pirbuterol)或印達替羅(indacaterol)；‧磷二脂酶抑制劑(如PDE4抑制劑)；‧蛋白酶抑制劑(如中心粒彈性蛋白酶或基質金屬蛋白酶MMP-12抑制劑)；‧葡萄醣皮質素；‧抗膽撿試劑；‧趨化因子受體功能調節劑(如CCR1受體拮抗劑)；以及‧激酶(如激酶p38或IKK)功能抑制劑。
本發明亦提供一種醫藥產物，包含第一活性成分製劑，其為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，以及第二活性成分製劑，其為：‧非類固醇葡萄醣皮質素受體(GR-受體)協同劑；‧選擇性β2 -腎上腺素受體協同劑；‧磷二脂酶抑制劑；‧蛋白酶抑制劑；‧葡萄醣皮質素；‧抗膽撿試劑；‧趨化因子受體功能調節劑；以及‧激酶功能抑制劑；之組合，用於同時、依序或單獨使用於治療上。
在另一觀點中，本發明係提供一種套組，包含第一活性成分製劑，其為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，以及第二活性成分製劑，其為：‧非類固醇葡萄醣皮質素受體(GR-受體)協同劑；‧選擇性β2 -腎上腺素受體協同劑；‧磷二脂酶抑制劑；‧蛋白酶抑制劑；‧葡萄醣皮質素；‧抗膽撿試劑；‧趨化素受體功能調節劑；以及‧激酶功能抑制劑；之組合，用於同時、依序或單獨投藥製劑，投至有需要之病患。
本發明更以下列範例進行詳細說明。
除非另有指出，反應皆於氮氣下進行，且有機溶劑係以硫酸鎂除水。RPHPLC代表逆相製備級HPLC，使用Waters Symmetry C8、Xterra、XBridge或Phenomenex Gemini管柱，使用乙腈與醋酸銨水溶液、氨水、甲酸或三氟醋酸作為緩衝液，在適當時機。管柱層析法係於矽膠凝膠上進行。經SCX處理代表該混合物吸附於SCX上，並經適當之溶劑沖提，如甲醇或乙腈，之後自由鹼產物以氨水/甲醇沖提出。
下列縮寫係用於範例：
EtOAc　乙基醋酸酯
DCM　二氯甲烷
NMP　N-甲基吡咯酮
NBS　N-溴化琥珀亞醯胺
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
THF　四氫呋喃
MeOH　甲醇
EtOH　乙醇
TFA　三氟醋酸
HCl　氯化氫
K2 CO3 　碳酸鉀
NaHCO3 　碳酸氫鈉
TEA　三乙基胺
MeCN　乙腈
Pd/C　附於碳上之鈀
T3 P　1-丙烷膦酸環酸苷
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
PS-TBD　聚苯乙烯結合之1,5,7-三雜氮二環[4.4.0]癸-5-烯
MTBE　第三丁基甲基醚
DIBAL-H　二異丁基氫化鋁
Pd-118　1,1'-雙(二-第三-丁基膦)二茂鐵氯化鈀(II)
KOH　氫氧化鉀
sat.　經飽和
aq. 水性
Et2O 乙醚
DMA N,N-二甲基乙醯胺
TMS-C1 三甲基矽烷氯
cone. 經濃縮
rt 室溫
h 小時
min 分鐘
M 莫耳濃度
MS 質譜分析
PyBop 苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯
HATU O-(7-雜氮苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
APCI 大氣化學離子化法
SI 電灑離子化法
NMR 核磁共振
儀器詳述：
○ XRPD-PANalytical CubiX PRO機器，為Φ-Φ組態，掃瞄範圍為2°至40°2Φ，每增加0.02°，曝光100秒。X-光由銅長-微細聚焦管產生，於45kV與40mA下操作。銅X-光波長為1.5418 A。資料係於0背景值支撐器下收集，其上置有~2mg化合物。支撐器由單晶矽製造，其沿著無繞射面切割，之後於光學平面拋光儀上拋光。此表面上之X-光入射無效，依據Bragg消光原理。
範例1
甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶(10g)與戊基胺(20ml)係合併溶於二噁烷中(100mL)，並回流加熱42h。溶劑揮發後，產物溶於DCM中，以水、飽和碳酸氫鈉溶液、濃鹽水清洗，並除水，溶劑揮發後，得如副標題化合物8.3g。
LC- MSm/z195ESI
(ii)5-碘-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
碘(11.92g)之DCM溶液(300mL)係加至攪拌中之步驟(i)產物(8.3g)與氫氧化鈉(3.42g)之水溶液(200mL)之混合物中。反應混合物於室溫下攪拌至隔日。有機層分離出，並以焦硫酸鈉清洗，之後以濃鹽水清洗。合併之有機層係經除水，並減壓揮發掉溶劑。產物經層析法純化，以DCM:MeOH;95：5沖提，得如副標題化合物11g。
LC-MS m/z 321 ESI
(iii)第三-丁基3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙-2-炔基胺基甲酸酯
第三-丁基丙-2-炔基胺基甲酸酯(7.27g)係溶於THF(50mL)中，簡單以氮氣沖洗，之後加入碘化銅(I)(0.298g)。反應混合物攪拌30分鐘後，加入步驟(ii)產物(5g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.903g)與TEA(10mL)。反應混合物係於70℃加熱20h，之後冷卻至室溫。有機層以水與濃鹽水清洗，溶劑減壓揮發。殘餘物溶於MeOH中，並經SCX樹脂純化。產物更進一步以層析法純化，以DCM:MeOH 95:5沖提，得如副標題化合物3.7g。
LC-MS m/z 348 ESI
(iv)第三-丁基3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基甲酸酯
步驟(iii)產物(3.7g)係溶於EtOH(100mL)中，之後加入5% Pd/C(300mg)。反應混合物於3巴下氫化16h。催化劑過濾移除，溶劑揮發，得如副標題化合物3.8g。
LC-MS m/z 352 ESI
(v)5-(3-胺基丙基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
步驟(iv)產物(3.8g)係溶於DCM(100mL)與TFA(35mL)中，反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH。產物經SCX樹脂純化，得如副標題化合物2.3g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ6.79-6.71(m,1H),5.51-5.44(m,2H),3.27-3.19(m,4H),2.38-2.28(m,2H),2.04(s,3H),1.57-1.36(m,4H),1.33-1.18(m,4H),0.87(t,3H)
LC-MS m/z 252 ESI
(vi)甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(v)產物(1g)係溶於THF(30mL)中，之後加入醋酸(0.239g,0.23ml)與甲基2-(3-甲醯基苯基)醋酸酯(0.709g)，之後加入MeOH(0.5mL)。反應混合物於室溫下攪拌72h，之後加入硼氫化鈉(0.1506g)。2h後，加入另一部分之硼氫化鈉(0.0452g)，反應混合物攪拌16h。另一部分之硼氫化鈉(0.1506g)加入並攪拌2h。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以EtOAc萃取。溶劑揮發，產物經層析法純化，以DCM：MeOH97：3至80：20沖提，得如標題化合物0.5g。
1 H NMR(DMSO-d6 )：δ57.31-7.18(m,3H),7.12(d,1H),6.54(t,1H),5.48(d,2H),3.65(d,4H),3.60(s,3H),3.27-3.17(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.35(t,2H),2.05(s,3H),1.55-1.39(m,4H),1.29-1.16(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 414 ESI
範例2
甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
範例1步驟(v)產物(0.3g)與甲基2-(4-甲醯基苯基)醋酸酯(0.213g)合併於THF中(20mL)，加入醋酸(0.072g)，反應混合物於室溫下攪拌16h。加入硼氫化鈉(0.0677g)與MeOH(3滴)，反應混合物攪拌72h。溶劑揮發，產物溶於MeOH，經RPHPLC純化，得如標題產物0.3g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ7.28(d,2H),7.19(d,2H),6.58-6.54(m,1H),5.50-5.45(m,2H),3.64(s,3H),3.61(d,2H),3.29(s,4H),3.25-3.18(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.05(s,3H),1.54-1.39(m,4H),1.28-1.18(m,3H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 414 ESI
範例3
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-氯乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
範例1產物(0.1g)係溶於MeCN中(10mL)，加入氯化乙醯氯(0.027g)。反應混合物攪拌16h，溶劑揮發，得如副標題化合物，其直接使用不需純化。
LC-MS m/z 490 ESI
(ii)甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(i)產物(0.1g)係溶於MeOH中，加入二甲基胺(2M於MeOH中，0.61ml)。反應混合物於室溫下攪拌72h，溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物24mg。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ 7.35-7.21(m,1H),7.21-7.03(m,3H),6.21-6.09(m,1H),5.54-5.47(m,2H),4.46(s,1H),3.67(s,1H),3.63(s,5H),3.59(s,4H),3.30-3.21(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.16(d,6H),2.02(s,2H),1.98(s,1H),1.66-1.54(m,1H),1.54-1.42(m,3H),1.34-1.19(m,2H),0.86(t,3H)
LC-MSm/z 499 ESI
範例4
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物使用如範例3之方法，以及範例2之產物與適當之胺類製備。
1 H NMR(DMSO-d6 )：δ7.22(dd,2H),7.17-7.11(m,2H),6.20-6.11(m,1H),5.53-5.47(m,2H),4.45(s,2H),3.65(d,2H),3.60(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.04(s,2H),2.30-2.20(m,2H),2.19-2.13(m,7H),2.02(s,2H),1.99(s,1H),1.64-1.54(m,1H),1.53-1.42(m,3H),1.33-1.19(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 499 ESI
範例5-10係使用範例3之方法與適當之胺類製備。
範例5
(S)-甲基1-(2-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-羧酸酯
1 H NMR DMSO-d6 ＠90℃;δ7.33-7.19(m,1H),7.19-7.03(m,3H),5.80-5.70(m,1H),5.21-5.12(m,2H),3.68-3.51(m,6H),3.45-3.21(m,5H),2.98-2.92(m,6H),2.33-2.22(m,2H),2.00(s,4H),1.84-1.71(m,3H),1.59-1.45(m,4H),1.34-1.22(m,6H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 583 ESI
範例6
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 @90℃;δ7.34-7.19(m,1H),7.19-7.03(m,3H),5.84-5.75(m,1H),5.20-5.11(m,2H),3.61(s,4H),3.36-3.23(m,4H),3.08(s,2H),2.98-2.93(m,2H),2.47-2.17(m,10H),2.13(s,3H),2.02(s,3H),1.60-1.47(m,4H),1.34-1.23(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 554 ESI
範例7
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.30-7.04(m,4H),5.81-5.75(m,1H),5.17(s,2H),4.14(s,1H),3.64-3.58(m,5H),3.50-3.37(m,1H),3.37-3.22(m,4H),3.07(s,2H),2.98-2.95(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.33-2.24(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.01(s,3H),1.72-1.45(m,6H),1.43-1.21(m,6H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 555 ESI
範例8
甲基2-(3-((2-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.40-7.02(m,4H),6.23-6.13(m,1H),5.57-5.46(m,2H),4.68-4.44(m,2H),3.71-3.62(m,4H),3.60(s,4H),3.48-3.36(m,4H),3.30-3.23(m,5H),2.68(s,3H),2.33(s,3H),2.31-2.19(m,2H),2.04-1.92(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.32-1.19(m,6H),0.89-0.82(m,3H)
LC-MS m/z 596 ESI
範例9
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-6.98(m,4H),6.23-6.08(m,1H),5.57-5.44(m,2H),4.66(s,1H),4.47(s,1H),3.70-3.56(m,5H),3.42-3.34(m,2H),3.29-3.21(m,4H),3.11-2.99(m,2H),2.40-2.14(m,12H),2.10(s,5H),2.09-1.97(m,3H),1.69-1.38(m,6H),1.34-1.18(m,5H),0.93-0.77(m,3H)
LC-MS m/z 625 ESI
範例10
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-6.99(m,4H),6.22-6.09(m,1H),5.59-5.44(m,2H),4.69(s,1H),4.56-4.32(m,3H),3.69-3.56(m,5H),3.27-3.21(m,4H),3.20-3.14(m,2H),2.29-2.18(m,5H),2.01(d,4H),1.64-1.42(m,5H),1.34-1.14(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 529 ESI
範例11
甲基4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-4-氧代丁酸酯
範例1產物(61mg)、單-甲基琥珀酸酯(23.4mg)與TEA(0.062ml)係溶於DCM(15ml)中,之後加入HATU(61.7mg)。所得之溶液於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH，粗產物係以RPHPLC純化，得如標題產物，為無色膠體，32mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.36-7.02(m,4H),6.24-6.09(m,1H),5.55-5.46(m,2H),4.63-4.42(m,2H),3.71-3.51(m,8H),3.29-3.19(m,4H),2.71-2.62(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.00(s,3H),1.60-1.42(m,4H),1.34-1.18(m,5H),0.89-0.80(m,4H)
LC-MS m/z 528 ESI
範例12
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基胺基)丁醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
在攪拌中之範例1產物(58mg)、4-(二甲基胺基)丁酸氯化氫(28.2mg)與TEA(0.059mL)之DCM溶液中(15mL)，在氮氣下加入HATU(58.7mg)。所得溶液於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH，粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物5mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.22-6.11(m,1H),5.54-5.46(m,2H),4.59-4.44(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.60(s,3H),3.29-3.20(m,2H),2.39-2.30(m,2H),2.30-2.14(m,4H),2.09(s,4H),2.04(s,2H),1.99(s,3H),1.72-1.57(m,2H),1.57-1.42(m,4H),1.33-1.18(m,6H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 527 ESI
範例13
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
在攪拌中之範例1(70mg)之DCM溶液中加入甲烷磺醯氯(16μl)與TEA(28.3ul)，在氮氣條件下。所得溶液於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物重新溶於MeOH中，粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物32mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.33-7.27(m,1H),7.23-7.15(m,3H),6.14-6.07(m,1H),5.52-5.47(m,2H),4.30(s,2H),3.67(s,2H),3.58(s,2H),3.28-3.20(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.94(s,3H),2.20-2.13(m,2H),1.92(s,3H),1.51-1.40(m,4H),1.32-1.19(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 492 ESI
範例14
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
攪拌中之範例1產物(80mg)溶於DCM中(5mL)，加入1-甲基咪唑-4-磺醯氯(38.4mg)與TEA(0.032mL)，在氮氣環境下。所得溶液於室溫下攪拌16h，溶劑揮發，殘餘物溶解於MeOH，粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物69mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.83-7.81(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.33-7.10(m,4H),6.07-6.02(m,1H),5.48(s,2H),4.28(s,2H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),3.58(s,3H),3.25-3.11(m,4H),2.14-2.07(m,2H),1.85(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.40-1.17(m,6H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 558 ES+
範例15
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法製備，以及範例2之產物與N-(2-甲氧基乙基)甲基胺。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27-7.10(m,4H),6.18-6.10(m,1H),5.54-5.46(m,2H),4.67(s,1H),4.45(s,1H),3.67-3.61(m,2H),3.59(s,3H),3.41(t,1H),3.29-3.20(m,8H),3.16(s,1H),3.12(s,1H),2.59-2.53(m,1H),2.30-2.17(m,5H),2.01(d,3H),1.62-1.41(m,4H),1.33-1.18(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 543 ESI
範例16
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
範例1產物(80mg)與3-(二甲基胺基)丙酸氯化氫(45mg),係合併於DCM(5mL)中,之後加入TEA(73mg)與HATU(101mg)。反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發,殘餘物溶於MeOH,經RPHPLC純化,得如標題產物32mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-7.02(m,4H),6.24-6.11(m,1H),5.55-5.45(m,2H),4.62-4.39(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.59(s,4H),3.27-3.18(m,4H),2.47-2.34(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.13(s,3H),2.08-1.95(m,6H),1.57-1.44(m,4H),1.32-1.19(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 513 ESI
範例17
甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)芐基4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁-3-炔基胺基甲酸酯
芐基丁-3-炔基胺基甲酸酯(0.666g)溶於THF(20mL)中，簡單以氮氣清洗，加入碘化銅(0.042g)。反應混合物攪拌30分鐘，加入範例1步驟(ii)產物(0.7g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.126g)與TEA(5mL)。反應混合物加熱至70℃，16h。反應混合物冷卻至室溫，有機層以水與濃鹽水清洗。有機層減壓揮發，經SCX樹脂純化，更進一步由層析法純化，以DCM：MeOH(95:5)沖提，得如副標題產物0.4g。
LC-MS m/z 396 ESI
(ii)5-(4-胺基丁基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
步驟(i)產物(0.2g)溶解於EtOH(20mL)中，之後加入5%Pd/C(100mg)之EtOH(5mL)溶液。反應混合物於4巴下氫化整夜。催化劑過濾移除，之後加入20%Pd(OH)2 /C(100mg)之EtOH(5ml)溶液，反應混合物於4巴下氫化3h。催化劑過濾移除，溶劑揮發，得如副標題產物0.06g。
LC-MS m/z 266 ESI
(iii)甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(ii)產物(0.06g)、甲基2-(3-甲醯基苯基)醋酸酯(0.0403g)與醋酸(0.0136g)之THF(10mL)溶液中，係加入三乙氧基硼氫化鈉(0.1102g)。反應混合物攪拌72h，溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH、酸化，經SCX樹脂純化，之後經RPHPLC純化，得如標題產物6mg。
LC-MS m/z 428 ESI
範例18
(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)(E)-第三-丁基庚-2-酸酯
戊醛(5.81g)之THF(100mL)溶液中，加入第三-丁氧基羰基伸甲基三苯基膦(25.4g)，反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物於乙醚中攪拌並過濾。濾液揮發，殘餘物經層析法純化，以3% EtOAc之異己烷溶液沖提，得副標題產物8.5g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ6.86(dt,1H),5.73(dt,1H),2.25-2.09(m,2H),1.47(s,9H),1.47-1.27(m,4H),0.90(t,3H)
(ii)(S)-第三-丁基3-(芐基((S)-1-苯基乙基)胺基)庚酸酯
n-丁基鋰(2.5M於己烷中，27.66ml)係於-78℃加至攪拌中之(S)-N-芐基-1-苯基乙胺(15.59g)之THF(150mL)溶液。反應混合物攪拌30分鐘，之後加入步驟(i)產物(8.5g)之THF(50mL)，反應混合物於-78℃攪拌2h。混合物以飽和NH4 Cl溶液中止反應，並回溫至室溫。產物於EtOAc與水中分層，有機相以水清洗、除水並揮發。殘餘物經管柱層析法純化，以5% EtOAc之異己烷溶液沖提，得如副標題產物12.7g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ7.49-7.15(m,10H),3.87-3.70(m,2H),3.48(d,1H),3.35-3.21(m,1H),1.99-1.78(m,2H),1.53(s,3H),1.39(s,9H),1.36-1.14(m,6H),0.88(t,3H)
LC-MS m/z 396 ESI
(iii)(S)-3-(芐基((S)-1-苯基乙基)胺基)庚酸步驟(ii)產物(12g)係溶於DCM(40mL)與TFA(2mL)中，反應混合物攪拌24h。溶劑揮發，得如副標題產物17g。
LC-MS m/z 340 ESI
(iv)(S)-3-(芐基((S)-1-苯基乙基)胺基)庚-1-醇步驟(iii)產物(12g)係溶於THF(120mL)中，滴加入硼烷-四氫呋喃錯合物(1M於THF中，132.3ml)。反應混合物於室溫下攪拌至隔日，之後加入MeOH，之後加入2M HCl(20mL)。混合物揮發，殘餘物溶於MeOH中，並經由SCX樹脂純化，殘餘物更進一步經管柱層析法純化，以10-20% EtOAc之異己烷沖提，得如副標題產物6g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ7.45-7.13(m,10H),4.00-3.91(m,1H),3.85(d,1H),3.69(d,1H),3.56-3.43(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.61(s,1H),1.77-1.63(m,1H),1.55(s,2H),1.47-1.20(m,8H),0.93(t,3H)
LC-MS m/z 326 ESI
(v)(S)-3-胺基庚-1-醇
步驟(iv)產物(5g)溶液與5% Pd/C(0.5g)之EtOH(25mL)溶液,係於室溫5巴下氫化5天。加入另一部分之5% Pd/C(1.5g),反應於室溫5巴下繼續氫化1天,反應混合物經過濾,溶劑揮發,得如副標題產物1.8g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ3.89-3.74(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.79-2.41(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.55-1.38(m,2H),1.39-1.19(m,5H),0.96-0.83(m,3H)
(vi)第三-丁基3-(2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)丙-2-炔基胺基甲酸酯
第三-丁基丙-2-炔基胺基甲酸酯(3.11g)、4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺(1.8g)與雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.469g)係合併於TEA中(100mL)。反應混合物以氮氣沖洗3分鐘，之後加入碘化銅(1)(0.254g)。所得混合物於70℃攪拌16h，之後於室溫下冷卻並過濾。濾液以水與濃鹽水清洗，除水，溶劑揮發。殘餘物溶於MeOH(20mL)，以醋酸酸化(1mL)，並以SCX純化，並進一步以層析法純化，以10% MeOH與0.25%氨(7N)之DCM溶液純化，得如副標題產物0.93g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.33(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.30(s,2H),2.35(s,3H),1.40(s,9H)
LC-MSm/z297ESI
(vii)(S)-第三-丁基3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙-2-炔基胺基甲酸酯
步驟(vi)產物(200mg)與步驟(v)產物(177mg)係合併於丁-1-醇中(5mL)，並於CEM微波系統下反應，於120℃反應1h。溶劑揮發，粗產物經層析法純化，以5%MeOH之EtOAc沖提，得如副標題產物170mg。
LC-MS m/z 392 ESI
(viii)(S)-第三-丁基3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基甲酸酯
步驟(vii)產物(100mg)與Pd/C(30mg)之EtOH溶液(5mL)，係於室溫3巴下氫化16h。催化劑過濾移除，溶劑揮發，得如副標題產物76mg。
LC-MS m/z 396 ESI
(ix)(S)-3-(2-胺基-5-(3-胺基丙基)-6-甲基嘧啶-4-基胺基)庚-1-醇
步驟(viii)產物(76mg)係溶解於DCM(5mL)與TFA(5mL)中，混合物於室溫下攪拌1小時。溶劑揮發，粗產物溶於MeOH(5mL)，並經SCX純化。產物溶解於THF中(10mL)，之後加入氫氧化鋰(12.2mg)之水溶液(5mL)。反應混合物回流加熱lh，溶劑揮發，粗產物經RPHPLC純化，得如副標題產物40mg。
LC-MS m/Z 297ESI
(x)(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(ix)產物(57mg)之THF溶液中(5mL)，係加入(4-甲醯基苯基)醋酸甲酯(51mg)與醋酸(0.011mL)。所得混合物攪拌5h，加入三乙氧基硼氫化鈉(90mg)，所得溶液於室溫下攪拌16h。加入TEA(0.013mL)，反應混合物繼續攪拌2h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH，並經RPHPLC純化，得如標題產物2.7mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.28(d,2H),7.20(d,2H),6.09-6.03(m,1H),5.53(s,2H),4.53-4.43(m,1H),4.19-4.09(m,1H),3.64(s,3H),3.61(s,2H),3.42-3.35(m,2H),3.30-3.28(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.06(s,3H),1.70-1.58(m,2H),1.56-1.39(m,4H),1.31-1.18(m,5H),0.84(s,3H)
LC-MS m/z 458 ESI
範例19
(S)-甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
範例18產物(5.7mg)係溶於乙腈中(2mL)，加入氯化乙醯氯(0.991μL)。反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，加入二甲基胺(2M於MeOH中，0.016mL)之MeOH(1mL)溶液。反應混合物攪拌5h，之後加入其他二甲基胺(2M於MeOH中，0.016mL)，反應混合物繼續攪拌16h。加入另一部分之二甲基胺(0.039mL)，反應混合物攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物1.5mg。
1 H NMR DMSO-d6 @90℃;δ7.21(d,2H),7.14(d,2H),5.48-5.42(m,1H),5.19(s,2H),3.60(s,5H),3.49-3.38(m,2H),3.36-3.25(m,2H),3.06(s,2H),2.99-2.95(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.18(s,6H),2.02(s,3H),1.72-1.46(m,6H),1.33-1.20(m,6H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 543 ESI
範例20
甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)[3-(2-胺基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
碳酸胍(2.71g)係加至攪拌中之3-(2-乙氧基羰基-3-氧代-丁基)-苯甲酸甲酯(2.12g)之EtOH(40mL)溶液中。反應混合物回流加熱6h並冷卻。溶劑減壓揮發，殘餘物懸浮於水中(30mL)。所得沈澱物經過濾收集，固體懸浮於EtOAc中(30mL)。固體經過濾收集，得如副標題產物，為無色固體2.12g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.77-7.73(m,2H),7.46-7.36(m,2H),6.50(s,2H),4.29(q,2H),3.70(s,2H),2.01(s,3H),1.30(t,3H)
(ii)[3-(2-胺基-4-氯-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-苯甲酸乙酯
步驟(i)產物(1.9g)係加入氧氯化磷(30mL)中，混合物於100℃加熱15h。混合物冷卻，氧氯化磷減壓揮發。殘餘物以水(10mL)稀釋，混合物之pH使用碳酸氫鈉調整至pH~7。混合物之後於50℃加熱2h，水相以EtOAc萃取。合併之有機相經除水，並減壓揮發，得如副標題產物，為淡黃色固體，1.65g，其直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.80(d,lH),7.71(s,lH),7.49-7.34(m,2H),6.92(s,2H),4.30(q,2H),4.04(s,2H),2.21(s,3H),1.30(t,3H)
(iii)[3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
戊基胺(2.5mL)係加入攪拌中之步驟(ii)產物(1.65g)之NMP溶液中(3mL)。混合物於150℃加熱15h，並冷卻。溶液以EtOAc(50mL)稀釋，並加入飽和NaHCO3 (50mL)溶液。水相分離出，有機相以水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經層析法純化，以2%至5%MeOH之DCM溶液沖提，得如副標題產物，為橘色固體0.7g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.79-7.71(m,2H),7.45-7.32(m,2H),6.36(s,1H),5.78(s,2H),4.29(q,2H),3.82(s,2H),3.29-3.22(m,2H),2.01(s,3H),1.49-1.38(m,2H),1.28-1.07(m,4H),0.79(t,3H)
(iv)[3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-甲醇
步驟(iii)產物(0.7g)之THF溶液(10mL)係於0℃加至氫化鋁鋰(1M於THF中，4.1mL)之THF(10mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌2h，加入硫酸鈉十水合物(10g)，懸浮物攪拌1h。懸浮物過濾，濾液以飽和氯化銨溶液(20mL)稀釋。水相分離出，有機相除水並減壓揮發，得如副標題產物0.60g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.19(t,1H),7.12-7.05(m,2H),6.97(d,1H),6.34-6.27(m,1H),5.81(s,2H),5.15-5.08(m,1H),4.43(d,2H),3.73(s,2H),3.26(q,2H),2.03(s,3H),1.45(quintet,2H),1.28-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
(v)5-(3-氯甲基-芐基)-6-甲基-N4-戊基-嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(0.17mL)係加入攪拌中之步驟(iv)產物(0.60g)之DCM(10mL)溶液中。混合物攪拌1h，溶劑減壓揮發，得如副標題產物，為黃色油狀物0.62g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6:δ8.03-7.94(m,1H),7.50(s,2H),7.34-7.26(m,3H),7.21(s,1H),7.13(d,1H),4.72(s,2H),3.87(s,2H),3.37(q,2H),2.20(s,3H),1.47(quintet,2H),1.26-1.17(m,2H),1.15-1.06(m,2H),0.80(t,3H)
(vi)[3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-乙腈
氰酸鉀(0.61g)係加入攪拌中之步驟(v)產物(0.62g)之DMSO(5mL)與DMF溶液中(5mL)，混合物於室溫下攪拌1h。反應混合物以飽和NaHCO3 (10mL)溶液稀釋，水相以tOAc萃取。合併之有機層以水清洗、除水並減壓揮發，得如副標題產物，為黃色油狀物0.59g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27(t,1H),7.15-7.04(m,3H),6.17(t,1H),5.66(s,2H),3.97(s,2H),3.75(s,2H),3.24(q,2H),2.01(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.09(m,4H),0.82(t,3H)
(vii)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
5M之氫氧化鉀溶液(5mL)係加入攪拌中之步驟(vi)產物(0.59g)之MeOH(10mL)溶液中。混合物於65℃攪拌15h，並冷卻。有機溶劑減壓移除，水相以濃HCl酸化至pH 7。水相以EtOAc萃取，合併之有機層除水，並減壓揮發。殘餘物溶於MeOH中(10mL)，並加入濃硫酸(5mL)。混合物於70℃加熱2h，並冷卻。混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液中(30mL)，水相以EtOAc萃取。合併之有機層經除水，並減壓揮發。殘餘物經層析法純化，以5% MeOH之DCM沖提，得如標題產物0.24g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.36(s,1H),7.23(t,1H),7.11-6.98(m,3H),6.77(s,2H),3.79(s,2H),3.62(s,2H),3.59(s,3H),3.30-3.26(m,2H),2.12(s,3H),1.47(quintet,2H),1.29-1.06(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 357 ESI
範例21
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)甲基4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-甲氧基苯甲酸酯
氫化鈉(60%於礦物油中；1.45g)係於0℃部分加入乙醯乙酸乙酯(4.4mL)之THF(60mL)溶液中，歷時10分鐘。所得懸浮亦於0℃攪拌10分鐘。並滴加入甲基4-(溴化甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯(7.5g)之THF(40mL)溶液，歷時10分鐘。混合物回溫至70℃，並攪拌15h。混合物冷卻，之後仔細倒入冰/水中(300mL)，攪拌30分鐘。水相以EtOAc萃取，合併之有機層經除水、過濾並揮發，得粗產物。反應以等量重複一次，二批次之粗產物合併，經層析法純化，以20-30%EtOAc之異己烷沖提，得如副標題產物，為無色油狀物，14.70g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.48(dd,1H),7.45(d,1H),7.24(d,lH),4.05(q,2H),3.95(dd,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.10(dd,1H),3.00(dd,1H),2.17(s,3H),1.09(t,3H)
(ii)甲基4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
碳酸胍(8.73g)係部分加入步驟(i)產物(14.7g)之MeOH(200mL)溶液中。所得混合物於65℃攪拌16h，並冷卻。沈澱物經過濾收集，並懸浮於水中(50mL)。固體經過濾收集，以MeOH(20mL)與EtOAc(20mL)清洗，得如副標題產物，為無色固體，8.60g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ10.78(s,1H),7.46(d,2H),7.45(s,2H),6.98(d,1H),6.34(s,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.61(s,2H),1.93(s,3H)
LC-MS m/z 304 ESI
(iii)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
步驟(ii)產物(8.6g)係加至氧氯化磷中(50ml),所得之懸浮物於100℃攪拌15h。反應混合物冷卻,氧氯化磷減壓揮發。殘餘物以水(100mL)稀釋,懸浮液以NaHCO3 調整至pH7。混合物於50℃加熱1h,並冷卻。固體經過濾收集,以水、EtOAc清洗,並真空乾燥,得如副標題產物9.05g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.50(s,1H),7.49(d,1H),6.90(s,2H),6.81(d,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.84(s,2H),2.16(s,3H).
(iv)甲基4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
戊基胺(7.2mL)加至步驟(iii)產物(5g)之NMP(80mL)溶液中。所得溶液於150℃攪拌15h。反應混合物冷卻,以EtOAc稀釋，並以水與濃鹽水清洗。有機相除水，減壓揮發。殘餘物懸浮於乙醚中(20mL)，固體經過濾收集，得如副標題產物，為無色固體1.2g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.48(d,1H),7.45(dd,1H),6.81(d,1H),6.07(t,1H),5.68(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),3.25-3.20(m,2H),1.93(s,3H),1.47-1.38(m,2H),1.27-1.08(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 374 ESI
(v)(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
步驟(iv)產物(2.4g)之THF(50mL)溶液係於0℃部分地加至攪拌中之氫化鋰鋁(1M於THF中；12.89mL)之THF溶液(50mL)中，於氮氣環境下，歷時10分鐘。所得混合物於0℃下攪拌10分鐘，之後於室溫下攪拌1h。EtOAc(20mL)部分地加入，歷時10分鐘，所得混合物繼續攪拌20分鐘。混合物部分地加至2M NaOH(300mL)中，並攪拌30分鐘。所得懸浮液經矽藻土墊過濾，所得之雙相濾液分離。水相以EtOAc(200mL)萃取，合併之有機層除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，5至10% MeOH之DCM沖提，得如副標題產物，為無色膠體0.94g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.94(s,1H),6.75(d,1H),6.66(d,1H),6.03-5.96(m,1H),5.67(s,2H),5.10(t,1H),4.44(d,2H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),3.25-3.19(m,2H),1.98(s,3H),1.43(quintet,2H),1.30-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 345 ESI
(vi)5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(0.239mL)係部分加至步驟(v)產物(0.94g)之DCM(20mL)溶液中，在氮氣環境下。所得溶液於室溫下攪拌1h。溶劑減壓揮發，得如副標題產物，為無色膠體，0.99g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.88(t,1H),7.46(s,2H),7.10(d,1H),6.92(dd,1H),6.79(d,1H),4.73(s,2H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),3.38-3.33(m,2H),2.11(s,3H),1.48(quintet,2H),1.30-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 363 ES+
(vii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
氰酸鉀(0.53g)係加至步驟(vi)產物(0.99g)之DMSO(10mL)溶液與DMF(10mL)中,在氮氣環境下。所得混合物於室溫下攪拌20h,並以飽和NaHCO3 (50mL)水溶液稀釋。混合物以EtOAc萃取,合併之有機層以水與濃鹽水清洗,除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化,以5% MeOH之DCM溶液沖提,得如副標題產物,為橘色固體0.6g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.97(d,1H),6.80(dd,1H),6.70(d,1H),6.10(t,1H),5.75(s,2H),3.96(s,2H),3.86(s,3H),3.60(s,2H),3.25-3.20(m,2H),1.96(s,3H),1.43(quintet,2H),1.28-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
(viii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
5M氫氧化鉀溶液(5mL)係加至步驟(vii)產物(0.60g)之MeOH(10mL)溶液中。所得混合物於65℃攪拌15h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發。所得水性混合物以2M HCl中和，並以EtOAc萃取。合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物，為無色固體0.329g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ6.88(d,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),6.30-6.21(m,1H),5.99(s,2H),3.83(s,3H),3.59(s,2H),3.49(s,3H),3.27-3.18(m,2H),1.98(s,3H),1.44(quintet,2H),1.30-1.09(m,4H),0.82(t,3H)
(ix)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
步驟(vii)產物(0.329g)係部分地加至硫酸(2ml)與MeOH(4mL)混合物中。所得溶液於70℃攪拌2h。混合物冷卻，倒入飽和之NaHCO3 水溶液中(20mL)。水相以EtOAc萃取，合併之有機層除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得無色之膠體，經己烷(5mL)研磨。固體經過濾收集，得如標題產物，為無色固體0.089g。
1 H NMRDMSO-d6 ：δ6.89(d,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),5.98(t,1H),5.63(s,2H),3.84(s,3H),3.61(s,2H),3.59(s,3H),3.58(s,2H),3.26-3.18(m,2H),1.97(s,3H),1.43(quintet,2H),1.29-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 387 ESI
範例22
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
(i)甲基4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-氟化苯甲酸酯
氫化鈉(60%分散於礦物油中；2.45g)係於0℃部分地加入乙醯乙酸乙酯(7.5mL)之THF(60mL)溶液中，歷時10分鐘，於氮氣環境下。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，加入甲基4-(溴化甲基)-3-氟苯甲酸酯(12.1g)之THF(40mL)溶液，歷時10分鐘。混合物於65℃加熱15h，並冷卻。混合物仔細倒入冰/水中(300mL)，水相以EtOAc萃取。合併之有機層除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，以10至20% EtOAc之異己烷溶液沖提，得如副標題產物，為無色油狀物，11.l0g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.73(d,1H),7.64(d,1H),7.46(dd,lH),4.11-4.00(m,2H),3.86(s,3H),3.65-3.58(m,lH),3.22-3.04(m,2H),2.22(s,3H),1.10(t,3H)
(ii)甲基4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯甲酸酯
碳酸胍(6.86g)係加至攪拌中之步驟(i)產物(11.1g)之MeOH(200mL)溶液中。所得混合物於70℃攪拌15h。混合物冷卻至室溫，所得沈澱物經過濾收集。固體懸浮於水中(50mL)，經過濾收集，並以MeOH清洗，得如副標題產物，為無色固體6.60g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ10.83(s,1H),7.68(d,1H),7.63(d,1H),7.23(dd,1H),6.39(s,2H),3.85(s,3H),3.70(s,2H),2.00(s,3H)
LC-MS m/z 292 ESI
(iii)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯甲酸酯
步驟(ii)產物(6.6g)係加入氧氯化磷(40ml)中，在氮氣環境下。所得混合物於90℃攪拌15h。氧氯化磷減壓揮發，殘餘物仔細地以水(50mL)稀釋。水相係以NaHCO3 中和，並於50℃加熱1h。混合物冷卻，沈澱物經過濾收集。固體懸浮於MeCN(40mL)中，並經過濾收集，得如副標題產物，為乳霜狀固體3.70g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.72(d,1H),7.69(d,1H),7.08(dd,1H),6.95(s,2H),4.02(s,2H),3.85(s,3H),2.22(s,3H)
LC-MS m/z 310 ESI
(iv)甲基4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯甲酸酯
戊基胺(5.82mL)係加至步驟(iii)產物(3.1g)之二噁烷溶液中(50mL)。所得混合物於100℃攪拌50h。混合物冷卻，之後溶劑減壓揮發。粗產物經快速矽膠層析法純化，以2至5% MeOH之DCM溶液沖提，得如副標題產物，為黃色固體1.52g。
1 H NMR DMSO-d6 :67.70-7.63(m,2H),6.95(dd,1H),6.31(t,1H),5.75(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,2H),3.28-3.20(m,2H),1.94(s,3H),1.51-1.36(m,2H),1.31-1.10(m,4H),0.81(t,3H)
(v)(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
步驟(iv)產物(1.52g)之THF(30mL)溶液係於0℃部分加入氫化鋰鋁(1M於THF中；8.43mL)之THF(30mL)溶液中，於氮氣環境下。所得混合物於室溫下攪拌2h。EtOAc(10mL)係仔細地加入反應混合物中，混合物部分滴加入2M NaOH(100mL)中。混合物攪拌30分鐘，水溶液以EtOAc萃取。合併之有機層經除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，以2至5% MeOH之乙腈溶液沖提，得如副標題產物，為黃色油狀物0.85g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.22-6.90(m,2H),6.79(s,1H),6.28(s,2H),5.36-5.09(m,1H),4.47(s,2H),4.11(s,1H),3.72(s,2H),3.29-3.12(m,2H),1.97(s,3H),1.57-1.39(m,2H),1.37-1.15(m,4H),0.94-0.78(m,3H)
(vi)5-(4-(氯甲基)-2-氟化芐基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(0.224mL)係加入步驟(v)產物(O.85g)之DCM溶液(15mL)中，在氮氣環境下。所得混合物係於室溫下攪拌2h。反應混合物減壓揮發至乾燥，得如副標題產物，為黃色固體0.85g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ12.24(s,1H),8.02(t,1H),7.46(s,2H),7.30(dd,1H),7.17(dd,1H),6.96(dd,1H),4.74(s,2H),3.83(s,2H),3.39-3.32(m,2H),2.14(s,3H),1.54-1.41(m,2H),1.32-1.08(m,4H),0.82(t,3H)
(vii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
氰酸鉀(0.473g)係加入攪拌中之步驟(vi)產物(0.85g)之DMSO(10mL)與DMF(10mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌15h,以EtOAc稀釋,以飽和NaHCO3 溶液與飽和濃鹽水清洗，除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，以0至5% MeOH之DCM溶液沖提，得如副標題產物，為黃色固體0.530g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.17(d,1H),7.06(d,1H),6.83(dd,1H),6.34-6.25(m,1H),5.76(s,2H),4.01(s,2H),3.72(s,2H),3.27-3.22(m,2H),1.95(s,3H),1.45(quintet,2H),1.30-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
(viii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸
5M氫氧化鉀溶液(3.10mL)係加至步驟(vii)產物(0.53g)之MeOH溶液中(6mL)。混合物於65℃攪拌15h，並冷卻。溶劑減壓揮發，所得水溶液以濃HCl調整至pH~7。水相以DCM與EtOAc萃取，合併之有機相減壓揮發，得如副標題產物，為無色固體0.547g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08(dd,1H),6.95(dd,1H),6.80(dd,1H),6.52-6.42(m,1H),3.74(s,2H),3.55(s,2H),3.28-3.24(m,2H),2.03(s,3H),1.50-1.43(m,2H),1.29-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
(ix)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
硫酸(3ml)係加至步驟(viii)產物(0.54g)之MeOH(6mL)溶液中，混合物於70℃加熱2h，並冷卻。混合物以冷水(10mL)稀釋，pH使用NaHCO3 調整至~7。水相經EtOAc萃取，合併之有機層經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物，為無色固體0.08g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08(d,1H),6.95(d,1H),6.76(dd,1H),6.25(t,1H),5.70(s,2H),3.70(s,3H),3.66(s,2H),3.60(s,2H),3.27-3.22(m,2H),1.95(s,3H),1.45(quintet,2H),1.29-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 375 ESI
範例23
甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯
(i){4-[2-({3-[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]丙基)胺基)-2-氧代乙基]苯基)醋酸
T3 P溶液(1.591ml,1.57M於THF中)，係加至範例1步驟(v)產物(0.2g)、TEA(0.333ml)與2,2'-(1,4-伸苯基)二醋酸(0.463g)之THF(15mL)溶液中，該混合物於室溫下攪拌至隔日。反應以EtOAc稀釋，以水清洗，除水並減壓揮發。使用粗產物於下一步驟。
LC-MS m/z 428 APCI+
(ii)甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯
步驟(i)產物係溶解於MeOH(20mL)中，之後加入HCl之二噁烷溶液(4M,0.3ml)，並攪拌至隔日。溶劑移除，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物0.032g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ8.06-7.98(m,1H),7.23-7.14(m,5H),6.19-6.12(m,1H),5.52-5.45(m,2H),3.67-3.57(m,7H),3.13-3.02(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.00(s,3H),1.55-1.37(m,4H),1.33-1.22(m,4H),0.85(t,3H)
LC-MSm/z442多重模式＋
範例24
甲基2-(3-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例23之方法製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ8.05-7.98(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.09(m,3H),6.18-6.13(m,1H),5.52-5.47(m,2H),3.64(s,2H),3.60-3.58(m,3H),3.39(s,2H),3.29-3.22(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.97(s,1H),1.53-1.41(m,4H),1.35-1.19(m,4H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 442多重模式+
範例25
甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯氧基)醋酸酯
範例1步驟(v)產物(0.2g)係溶解於THF中(10mL)，之後加入甲基2-(3-甲醯基苯氧基)醋酸酯(0.154g)，並於室溫下攪拌至隔日。加入硼氫化鈉(0.0301mg)，並攪拌3hr。反應以水中止，並以EtOAc萃取，除水，溶劑減壓移除。殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物0.038g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.98-6.89(m,2H),6.82-6.72(m,1H),6.67-6.58(m,1H),5.61-5.52(m,2H),4.81-4.70(m,2H),3.71-3.67(m,3H),3.68-3.65(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.07-2.04(m,3H),1.57-1.42(m,4H),1.30-1.17(m,4H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 429多重模式+
範例26
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係以範例3之方法，使用範例2之產物與適當之胺類製備。
l H NMRDMSO-d6 :δ7.88-7.79(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.27(d,1H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.08(m,lH),6.21-6.11(m,1H),5.50(s,2H),4.77-4.59(m,lH),4.56-4.35(m,1H),3.70-3.56(m,5H),3.29-3.19(m,3H),3.17(s,3H),3.14-3.04(m,lH),2.86-2.78(m,2H),2.77-2.63(m,lH),2.38-2.07(m,4H),2.05-1.93(m,2H),1.85-1.54(m,5H),1.55-1.40(m,5H),1.32-1.18(m,5H),0.84(sextet,3H)
LC-MS m/z 693多重模式+
範例27
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-嗎啉乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法，以及範例2之產物與適當之胺類製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.29-7.08(m,4H),6.23-6.11(m,1H),5.56-5.44(m,2H),4.64(s,1H),4.47(s,1H),3.68-3.63(m,2H),3.60(s,3H),3.56-3.45(m,4H),3.30-3.21(m,4H),3.11(s,1H),3.05(s,2H),2.41-2.30(m,4H),2.02(s,2H),1.98(s,1H),1.66-1.57(m,1H),1.52-1.43(m,3H),1.33-1.19(m,5H),0.88-0.82(m,3H)
LC-MS m/z 541多重模式+
範例28
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法,以及範例2產物與適當之胺類製備。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.34-7.09(m,9H),6.23-6.12(m,1H),5.54-5.46(m,2H),4.71(s,1H),4.48(s,1H),3.70-3.62(m,2H),3.59(s,2H),3.29-3.22(m,4H),3.18-3.05(m,2H),2.94-2.75(m,2H),2.38-2.18(m,3H),2.17-1.97(m,5H),1.79-1.42(m,8H),1.33-1.18(m,5H),0.90-0.79(m,3H)
LC-MSm/z615多重模式＋
範例29
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法，使用範例2產物與適當之胺類。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.28-7.07(m,4H),6.16(t,1H),5.50(d,2H),4.68(s,1H),4.46(s,1H),3.68-3.57(m,4H),3.28-3.13(m,5H),3.07-2.95(m,2H),2.37-2.25(m,6H),2.05-1.94(m,3H),1.66-1.38(m,7H),1.39-1.18(m,7H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 539多重模式+
範例30
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
二異丁基氫化鋁(1M於己烷中，5.44mL)之溶液係於0℃加至範例21步驟(iii)產物(0.5g)之THF溶液中(10mL)。混合物回溫至室溫，並攪拌1h。仔細加入EtOAc(10mL)，之後反應混合物加入冰/水中(100mL)。混合物攪拌30分鐘，之後以EtOAc(50mL)稀釋。有機相分離出，水相以EtOAc萃取。合併之有機相除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.39g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ6.96(s,1H),6.84(s,2H),6.78(d,1H),6.58(d,1H),5.13(t,1H),4.45(d,2H),3.83(s,3H),3.81(s,2H),2.15(s,3H)
(ii)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-2-胺
亞硫醯氯(0.12mL)係於0℃加至步驟(i)產物(0.39g)之DCM(10mL)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1h，之後溶劑減壓揮發，得如副標題產物(0.40g)，其直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(1H,s),6.92(1H,d),6.66(1H,d),4.72(2H,s),3.92-3.73(5H,m),2.17(3H,s)
(iii)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
氰酸鉀(0.17g)係加至攪拌中之步驟(ii)產物(0.40g)之DMSO(5mL)與DMF(5mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌15h，以水稀釋，之後以EtOAc萃取。合併之有機相除水、過濾，並揮發，得如副標題產物0.20g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ6.98(1H,d),6.86(2H,s),6.83(1H,dd),6.66(1H,d),3.98(2H,s),3.85(3H,s),3.82(2H,s),2.16(3H,s)
(iv)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
(S)-2-胺基戊-1-醇(0.136g)係加至步驟(iii)產物之NMP(2mL)溶液中。所得混合物係於140℃攪拌50h，之後以EtOAc稀釋，並以飽和NaHCO3 溶液與飽和食鹽水清洗。有機相經除水、過濾並揮發。粗產物經管柱層析法純化，以5至10% MeOH之DCM溶液梯度沖提，得如副標題產物0.095g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.98(1H,s),6.84-6.78(2H,m),4.62(1H,t),4.21-4.12(1H,m),3.97(2H,s),3.86(3H,s),3.65(2H,s),3.41-3.33(2H,m),2.06(3H,s),1.55-1.41(1H,m),1.35-1.21(1H,m),1.15-1.00(2H,m),0.78(3H,t)
(v)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
5M氫氧化鉀溶液(0.5mL)係加至攪拌中之步驟(iv)產物(0.095g)之MeOH溶液(1mL)中。混合物於70℃攪拌15h，之後溶劑減壓揮發。所得之水性溶液使用濃HCl調整至pH~7。水相以EtOAc萃取，合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.09g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.87(1H,s),6.66(2H,s),5.65(2H,s),5.45(1H,d),4.13-4.05(1H,m),3.82(3H,s),3.58(2H,s),3.33(2H,s),3.42-3.34(1H,m),3.27-3.22(1H,m),3.17-3.11(1H,m),2.03(3H,s),1.53-1.41(1H,m),1.39-1.20(1H,m),1.20-1.05(2H,m),0.78(3H,t)
(vi)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
濃硫酸(0.3mL)係加入步驟(v)產物(0.09g)之MeOH溶液中(1mL)。溶液係於70℃加熱3h，之後倒入飽和之NaHCO3 溶液中(10mL)。水相以EtOAC萃取，合併之有機相經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物0.007g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ6.89(1H,s),6.74-6.69(2H,m),5.62(2H,s),5.44(1H,d),4.59-4.53(1H,m),4.13-4.04(1H,m),3.84(3H,s),3.62(2H,s),3.59(3H,s),3.30-3.23(4H,m),2.03(3H,s),1.52-1.41(1H,m),1.33-1.21(1H,m),1.17-0.99(2H,m),0.77(3H,t)
LC-MS m/z 403多重模式+
範例31
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
(S)-3-胺基庚-1-醇(108mg)係加至範例5步驟(iii)產物(0.1g)之丁-1-醇懸浮液中(2mL)。所得混合物係於180℃攪拌3h，在CEM微波條件下。混合物之後以5M氫氧化鉀水溶液(0.5mL)稀釋，並於150℃加熱3h，於CEM微波條件下。混合物以濃HCl調整至~pH7，有機相分離出。水相以丁-1-醇萃取，合併之有機相減壓揮發，得如副標題產物0.124g。
1 H NMR(DMSO-d6 )；δ6.88(1H,s),6.70(1H,d),6.67(1H,d),5.90(2H,s),5.70(1H,d),4.23-4.12(1H,m),3.83(3H,s),3.60(2H,s),3.46(2H,s),3.35-3.27(2H,m),2.00(3H,s),1.65-1.52(1H,m),1.50-1.29(3H,m),1.27-0.97(4H,m),0.77(3H,t)
(ii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
濃HCl(1mL)係加至步驟(i)產物(0.1g)之MeOH(2mL)溶液中。混合物於70℃加熱2h,倒入飽和之NaHCO3 水溶液中(10mL),水相調整至pH~7,藉由加入NaHCO3 溶液。水相以EtOAc萃取,合併之有機層經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化,得如標題產物0.018g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.89(1H,s),6.71(1H,d),6.69(1H,d),5.66(2H,s),5.57(1H,d),4.37(1H,t),4.21-4.11(1H,m),3.84(3H,s),3.62(2H,s),3.60(2H,s),3.59(3H,s),3.29-3.26(2H,m),2.00(3H,s),1.62-1.52(1H,m),1.48-1.30(3H,m),1.27-1.01(4H,m),0.77(3H,t)
LC-MS m/z 431多重模式+
範例32
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
(S)-2-胺基己-1-醇(0.077g)係加至範例30步驟(iii)產物(0.1g)之丁-1-醇懸浮液中(2mL)。所得混合物於180℃攪拌2h，於CEM微波系統下。混合物之後以5M氫氧化鉀水溶液(0.5mL)稀釋，並於100℃加熱15h。混合物以濃HCl調整至~pH 7，有機相分離出。水相以丁-1-醇萃取，合併之有機相減壓揮發，得如副標題產物，0.1g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.88(1H,s),6.69(2H,s),5.67(2H,s),5.45(1H,d),4.11-4.03(1H,m),3.83(3H,s),3.59(2H,s),3.43(2H,s),3.39-3.33(1H,m),3.28-3.22(1H,m),2.04(3H,s),1.58-1.46(1H,m),1.31-0.99(3H,m),0.90-0.82(2H,m),0.77(3H,t)
(ii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
濃鹽酸(1mL)係加至攪拌中之步驟(i)產物(0.1g)之MeOH溶液中(2mL)，混合物於70℃攪拌2h。混合物冷卻，之後倒入飽和之NaHCO3 溶液(5mL)。混合物以NaHCO3 溶液調整至pH~7，水相以EtOAc萃取。合併之有機相經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物0.014g。
1 H NMR DMSO-d6:δ 6.89(1H,s),6，74-6.69(2H,m),5.62(2H,s),5.43(1H,d),4.56(1H,t),4.12-4.02(1H,m),3.84(3H,s),3.61(2H,s),3.59(5H,s),3.39-3.33(1H,m),3.29-3.22(1H,m),2.03(3H,s)，1.58-1.47(1H,m),1.30-0.99(5H,m),0.76(3H,t)
LC-MS m/z 417多重模式+
範例33
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
(i)(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
二異丁基氫化鋁(1M於己烷中，8.8mL)係於0℃滴加入範例22步驟(iii)產物(0.78g)之THF(10mL)懸浮液中，歷時10分鐘。混合物回溫至室溫，並攪拌1h。加入EtOAc(10mL)，之後混合物攪拌10分鐘，之後加入冰/水(100mL)。混合物攪拌30分鐘，之後以EtOAc(50mL)稀釋。有機相分離出，水相以EtOAc萃取。合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.3g。
l H NMR(DMSO-d6 ):δ7.11(d,1H),7:04(d,1H),6.89(s,1H),6.84(dd,2H),5.27(t,1H),4.46(d,2H),3.92(s,2H),2.21(s,3H)
(ii)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-氟芐基)-6-甲基嘧啶-2-胺
加入亞硫醯氯(0.078mL)至攪拌中之步驟(i)產物(0.30g)之DCM溶液中(5mL)。混合物於室溫下攪拌1h，之後溶劑減壓揮發。粗產物經管柱層析法純化，得如副標題產物0.13g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.29(d,1H),7.19(d,1H),6.96-6.87(m,3H),4.73(s,2H),3.94(s,2H),2.22(s,3H)
(iii)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
氰酸鉀(0.056g)係加入攪拌中之步驟(ii)產物(0.13g)之DMSO(1mL)與DMF(1mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌15h，以EtOAc稀釋(10mL)。有機相以水與濃鹽水清洗，之後除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.12g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.20(d,1H),7.11(d,1H),6.97-6.88(m,3H),4.03(s,2H),3.93(s,2H),2.22(s,3H)
(iv)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯基)乙腈
(S)-3-胺基庚-1-醇(0.135g)係加至攪拌中之(iii)產物(0.12g)之NMP溶液中(2mL)。混合物於150℃加熱48h，之後於170℃繼續加熱8h。混合物冷卻，以水稀釋(10mL)，水相以EtOAc萃取。合併之有機相除水並揮發。粗產物經管柱層析純化，得如副標題產物0.11g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.17(d,1H),7.05(d,1H),6.86(dd,1H),5.87(s,2H),4.38(t,1H),4.26-4.16(m,1H),4.01(s,2H),3.75(s,2H),3.37-3.33(m,2H),1.96(s,3H),1.65-1.36(m,4H),1.31-1.05(m,4H),0.79(t,3H)
(v)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸
5M氫氧化鉀水溶液(0.58mL)係加至攪拌中之步驟(iv)產物(0.11g)之MeOH溶液中(1.5mL)。混合物於70℃攪拌15h。溶劑減壓揮發，水性殘餘物以濃HCl調整至pH~7。水相以EtOAc萃取，合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.102g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.03(d,1H),6.87(d,1H),6.75-6.68(m,1H),5.78-5.66(m,3H),4.25-4.14(m,1H),3.82-3.70(m,2H),3.69(s,2H),3.58(s,2H),3.45-3.37(m,2H),1.96(s,3H),1.62-1.53(m,1H),1.51-l.37(m,3H),1.30-1.08(m,4H),0.80(t,3H)
(vi)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
濃硫酸(0.3mL)係加至攪拌中之步驟(v)產物(0.08g)之MeOH溶液中(1mL)，混合物加熱至70℃，2h。混合物冷卻，以水稀釋(2mL)，並以NaHCO3 中和。水相以EtOAc萃取，合併之有機相經除水並揮發。粗產物經RPHPLC純化。得如標題產物0.005g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(d,1H),6.95(d,1H),6.78(dd,1H),5.83(d,1H),5.71(s,2H),4.39(t,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72(s,2H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),3.37-3.33(m,2H),1.95(s,3H),1.65-1.54(m,2H),1.53-1.35(m,2H),1.30-1.04(m,4H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 419多重模式+
範例34
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
(i)乙基3-氧代-2-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)丁酸酯
乙醯乙酸乙酯(11.7ml)係於0℃加至攪拌中之氫化鈉(60%分散於油中，3.8g)之THF溶液中(200ml)，在氮氣環境下。1h後，加入2-(4-(氯甲基)芐基氧基)四氫-2H-吡喃(22.2g)之THF溶液(50ml)，混合物回溫至室溫，之後加入碘化鉀(16g)，並回流加熱48h。混合物於水與醚中分層，有機層分離出，以水清洗、除水並減壓揮發。殘餘物經管柱層析法純化，以20%EtOAc之異己烷沖提，得如副標題產物15.66g。
LC-MS m/z 333 APCI-
(ii)2-胺基-6-甲基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧啶-4-醇
步驟(i)產物(15.66g)與碳酸胍(8.7g)之EtOH(150ml)混合物係回流加熱48h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發，殘餘物以水研磨。固體經過濾、以水清洗，之後以乙醚清洗，並除水，得如副標題產物11.58g。
l H NMR DMSO-d6 :δ7.18(d,2H);7.14(d,2H);4.64(t,lH);4.61-4.35(m,2H);3.81-3.75(m,1H);3.62(s,2H);3.48-3.43(m,lH);1.96(s,3H);1.74-1.60(m,2H);1.53-1.43(m,4H)
LC-MS m/z 330 APCI+
(iii)2-胺基-6-甲基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧啶-4-基2,4,6三甲基苯磺酸酯
2-均三甲苯基磺醯氯(3.65g)係於室溫加至攪拌中之步驟(ii)混合物(5g)、TEA(4.2ml)與DMAP(0.2g)之DCM混合物中(100ml)，在氮氣環境下。混合物於室溫攪拌4h，之後於DCM與水中分層。有機層分離出、以NaHCO3 、水清洗，除水並減壓揮發，得如副標題產物6.49g。
LC-MS m/z 512 APCI+
(iv)6-甲基-N4-戊基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧啶-2,4-二胺
步驟(iii)產物(6.49g)與n-戊基胺(7.34ml)之1-丁醇混合物係回流加熱24h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc與水中分層。有機層分離出，除水並減壓揮發。殘餘物經管柱層析純化，以8% MeOH/DCM沖提，得如副標題產物3.4g。
LC-MSm/z 399 APCI+
(v)(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)甲醇
2M HCl(10ml)係加至攪拌中之步驟(iv)產物(3.4g)之MeOH溶液中(30ml)。混合物於室溫攪拌3天，之後溶劑減壓揮發。殘餘物於DCM/NaHCO3 水溶液間分層，有機層分離出、除水，並減壓揮發，得如副標題產物2.38g。
LC-MS m/z 315 APCI+
(vi)5-(4-(氯甲基)芐基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(1ml)係加至步驟(v)產物(1.2g)之DCM(20ml)混合物中，並於室溫下攪拌2h。溶劑減壓揮發，殘餘物直接使用於下一步驟。
(vii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
氰酸鉀(0.75g)係加入步驟(vi)粗產物之DMSO(10ml)與DMF(10ml)中。反應物於室溫下攪拌18h，之後於EtOAc/水中分層。有機層分離出，以NaHCO3 水溶液清洗、除水，並減壓揮發，得如副標題產物1.2g。
LC-MS m/z 324 APCI+
(viii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(vii)產物(1.2g)與KOH(5M in water,5ml)之MeOH(15ml)混合物係回流加熱18h。溶劑減壓揮發，殘餘物溶於水中(15ml)。溶液以2M HCl調整至pH7，之後固體經過濾、以水清洗，之後醚類清洗，得如副標題產物1.13g。
LC-MS m/z 343多重模式+
(ix)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
2M HCl之醚類(2ml)係加至步驟(viii)產物(0.1g)之MeOH溶液(5ml)混合物中，混合物於室溫下攪拌18h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化。膠體(0.06g)溶解於MeCN(2ml)中，之後加入苯磺酸(0.027g)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨並過濾，得如標題化合物0.069g。
1 H NMR DMSO-d6:δ11.87(s,1H);7.93(t,1H);7.62-7.59(m,2H);7.41-7.25(m,4H);7.18(d,2H);7.09(d,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.59(s,3H);3.39-3.34(m,2H);2.18(s,3H);1.51-1.44(m,2H);1.27-1.07(m,4H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 357多重模式+
範例35
2-嗎啉乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
T3 P(1.57M於THF，0.28ml)溶液加至範例34步驟(viii)之產物(0.1g)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(0.06g)、TEA(0.14ml)與DMAP(0.01g)之DMF(5ml)溶液混合物中，於室溫下攪拌24h。混合物於DCM/水之間分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化得一膠狀物0.06g。該膠狀物溶於MeCN(4ml)中，加入苯磺酸(0.021g)，溶劑減壓揮發，殘餘物經醚類/EtOAc研磨，固體經過濾並乾燥，得如標題化合物0.042g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.85(brs,1H);7.94(brs,1H);7.60(m,2H);7.40-7.26(brm,4H);7.20(d,2H);7.09(d,2H);4.14(s,2H);3.82(s,2H);3.62(s,2H);3.52(s,4H);3.37-3.31(m,2H);2.37(brs,4H);1.50-1.45(m,2H);1.26-1.11(m,4H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 456多重模式+
範例36
2-(二甲基胺基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(苯基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
T3 P(1.57M於THF，0.28ml)溶液加至範例34步驟(viii)之產物(0.15g)、N,N-二甲基乙醇胺(0.08ml)、TEA(0.3ml)與DMAP(0.02g)之DMF(5ml)溶液混合物中，於室溫下攪拌24h。混合物於DCM/水之間分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，之後產物溶於MeCN(10ml)中，加入PS-TBD(0.lg)，靜置2小時。混合物經過濾，溶劑減壓揮發，殘餘物經異己烷研磨並過濾，得如標題化合物0.034g。
l H NMRDMSO-d6 ：δ7.14(d,2H)；7.04(d,2H)；6.14(t,1H);5.63(s,2H);4.08(t,2H);3.71(s,2H);3.58(s,2H);3.26-3.22(m,2H);2.43(t,2H);2.12(s,6H);1.99(s,3H);1.47-1.40(m,2H);1.27-1.13(m,4H);0.82(t,3H)
LC-MS m/z 414多重模式+
範例37
3-(二甲基胺基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係以如同範例36之流程製備。
l H NMR DMSO-d6 ：δ7.13(s,2H);7.04(s,2H);6.14(t,1H);5.63(s,2H);4.02(t,2H);3.71(s,2H);3.58(s,2H);3.26-3.22(m,2H);2.18(t,2H);2.06(s,6H);2.00(s,3H);1.69-1.62(m,2H);1.47-1.40(m,2H);1.27-1.12(m,4H);0.82(t,3H)
LC-MS m/z 428多重模式+
範例38
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，二苯磺酸
如標題化合物係以如同範例36之流程製備。
二苯磺酸鹽類係藉由將產物(0.098g)溶解於MeCN(4ml)中，之後加入苯磺酸(0.066g)，之後該溶液減壓揮發而製備，得如標題化合物。
1 H NMR DMSO-d6 (係報導寬光譜，主要尖峰)：δ11.89(s,1H);9.31(s,1H);7.95(s,1H);7.61-7.30(m,12H);7.19(d,2H);7.10(d,2H);4.15(s,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.37(brs,4H);3.00(brs,4H);2.79(s,3H);2.18(s,3H);1.49-1.45(m,2H);1.23-1.07(m,4H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 469多重模式+
範例39
甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯
(i)2-胺基-4-氯-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)、戊基胺(18.5ml)與TEA(22ml)之MeOH混合物溶液(600ml)，係回流加熱3h，之後於EtOAc/水中分層。有機層分離出，以水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經醚類/異己烷研磨，得如如副標題化合物20g。
LC-MS m/z 243/5 APCI+
(ii)2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
步驟(i)之產物(20g)、四甲基錫(20ml)與四(三苯基膦)鈀(0)(2g)之DMF(200m1)溶液係於100℃加熱16h，之後減壓揮發。殘餘物於EtOAc/濃鹽水中分層，有機層分離出，除水並減壓揮發。殘餘物經矽膠管柱層析法純化，以50-60%EtOAc/異己烷沖提，得如副標題化合物14.4g。
LC-MS m/z 223 APCI+
(iii)(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲醇
溴氫化鈉(0.6g)係於0-5℃加至步驟(ii)產物(2g)之MeOH溶液中(30ml)。混合物回溫至室溫，攪拌3h，之後溶劑減壓揮發。殘餘物於EtOAc與濃鹽水中分層，有機層分離出，除水並減壓揮發，得如副標題化合物1.78g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.14(t,1H);5.73(s,2H);4.64(t,1H);4.30(d,2H);3.30-3.25(m,2H)；2.10(s,3H);1.54-1.47(m,2H);1.34-1.24(m,4H);0.87(t,3H)
(iv)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯
步驟(iii)產物(1.5g)與4-羥基苯基醋酸(1.02g)混合物之水(35ml)與2M HC1(5ml)溶液，係於100℃加熱48h，經冷卻並減壓揮發。殘餘物與甲苯共沸，殘餘物溶解於MeOH中(20ml)。濃HCl(1ml)加入，該混合物於室溫下攪拌4h，之後減壓揮發。殘餘物於EtOAc/NaHCO3 水溶液中分層，有機層分離出，除水並減壓揮發。殘餘物經管柱層析純化，以8%MeOH/DCM沖提，得固體，其之後經RPHPLC純化，得如標題化合物0.23g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ9.66(s,1H);6.87(d,1H);6.76(d,1H);6.66(s,1H);6.05(brs,1H);5.61(s,2H);3.56(s,2H);3.54(s,3H);3.43(s,2H);3.25-3.20(m,2H);2.07(s,3H);1.48-1.40(m,2H);1.28-1.14(m,4H);0.83(t,3H)
LC-MS m/z373多重模式+
範例40
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯
(i)乙基2-(4-(芐基氧基)-2-甲氧基亞芐基)-3-氧代丁酸酯
4-(芐基氧基)-2-甲氧基苯甲醛(28.3g)、乙醯乙酸乙酯(18ml)、醋酸(1.74ml)與哌啶(0.56ml)之甲苯溶液(400ml)，係回流加熱48h。加入醋酸(1.74ml)與哌啶(0.56ml)之甲苯(10ml)溶液，該溶液繼續回流加熱48h。溶劑減壓揮發，殘餘物於EtOAc與濃鹽水中分層。有機層分離出，以NaHCO3 溶液、1M HCl、濃鹽水清洗，除水，並減壓揮發，得如副標題化合物40g(粗產物使用於下一步驟)。
(ii)乙基2-(4-羥基-2-甲氧基芐基)-3-氧代丁酸酯
步驟(i)之產物(40g)與5%Pd-C(3g)之EtOAc混合物，係於3巴下氫化48h。混合物經矽藻土過濾，並減壓揮發。殘餘物經管柱層析純化，以30%EtOAc/異己烷沖提，得如副標題化合物23.35g。
LC-MSm/z265APCI-
(iii)2-胺基-5-(4-羥基-2-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-4-醇
步驟(ii)產物(23.35g)與碳酸胍混合物(15.9g)之EtOH溶液(300ml)係回流加熱24h。混合物冷卻，固體經過濾並以EtOH、水、EtOH，之後乙醚清洗，除水，得如副標題化合物11.36g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 9.10(s,lH);6.61(d,1H);6.35(s,1H);6.27(s,2H);6.20(d,1H);3.74(s,3H);3.42(s,2H);1.92(s,3H)
(iv)4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
2-均三甲苯基磺醯氯(5.25g)係加至步驟(iii)產物(5g)、TEA(7ml)與DMAP(120mg)之DCM(100ml)混合物溶液中，並於室溫下攪拌24h。加入DMF(10ml)，混合物加熱回流12h。加入另一部分之2-均三甲苯基磺醯氯(2g)，並繼續回流加熱24h。混合物於DCM/水之間分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水，並減壓揮發。殘餘物經醚類/異己烷研磨，經過濾，得如副標題化合物9.515g。
LC-MS m/z 626 APCI+
(v)4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基酚
步驟(iv)產物(9.51g)與戊基胺(12ml)之二噁烷混合物(100ml)係回流加熱48h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc/水中分層。有機層分離出，經NaHCO3 溶液、水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物溶於MeOH(200ml)中，之後加入NaOH水溶液(2M,40ml)，混合物回流加熱6h。混合物以2M HCl溶液酸化至pH 7，溶劑減壓揮發，殘餘物於DCM/水中分層。有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水，並減壓揮發。殘餘物經乙酸乙酯研磨，並過濾，得如副標題化合物2.43g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ9.24(s,1H);6.56-6.54(m,2H);6.43(s,1H);6.29(s,2H);6.23(d,1H);3.78(s,3H);3.51(s,2H);3.27(q,2H);2.04(s,3H);1.48-1.40(m,2H);1.29-1.11(m,4H);0.83(t,3H)
LC-MS m/z 331 APCI+
(vi)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯
甲基溴醋酸酯(57ul)係加入步驟(v)產物(0.2g)與K2 CO3 (0.251g)之DMF(10ml)混合物中，混合物於室溫下攪拌24h。混合物於EtOAc/水中分層，有機層分離出，除水，並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如副標題化合物0.057g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ6.60-6.58(m,2H)；6.35(dd,1H)；5.92(t,lH)；5.62(s,2H)；4.73(s,2H)；3.83(s,3H)；3.68(s,3H)；3.52(s,2H)；3.22(m,2H)；1.97(s,3H)；1.46-1.39(m,2H)；1.27-1.09(m,4H)；0.83(t,3H)
LC-MSm/z403多重模式＋
範例41
甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯,苯磺酸
(i)2-胺基-5-(4-(羥基甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-醇
濃HCl(4ml)係於室溫下加入範例34步驟(ii)產物(5.2g)之MeOH溶液(100ml)混合物中，攪拌30分鐘。溶劑減壓揮發，殘餘物溶解於水中(150ml)。加入飽和NaHCO3 水溶液至鹼性，之後將固體過濾出，以水、醚類清洗，並乾燥，得如副標題化合物3.48g。
LC-MS m/z 246 APCI+
(ii)2-胺基-5-(4-(氯甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-醇，氫氯酸
亞硫醯氯(6ml)係加至步驟(i)產物(2.38g)之DCM溶液(80ml)混合物中，混合物於室溫氮氣下攪拌18h。混合物減壓揮發，得如副標題化合物，使用粗產物於下一步驟。
LC-MS m/Z 264/266 APCI+
(iii)2-(4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
氰酸鉀(2g)係加至步驟(ii)產物之DMF(20ml)與DMSO(10ml)溶液中，混合物於室溫下攪拌18h。混合物沖入氮氣20分鐘，之後以濃鹽水(80ml)稀釋，攪拌10分鐘後，過濾出沈澱物，以水之後以醚類清洗，並乾燥，得如副標題化合物2.46g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ10.92(s,1H);7.22-7.17(m,4H);6.41(s,2H);3.95(s,2H);3.63(s,2H);1.99(s,3H)
(iv)2-胺基-5-(4-(氰基甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
步驟(iii)產物(3.4g)、2-均三甲苯基磺醯氯(3.51g)、TEA(5.59ml)與DMAP(82mg)之混合物係於室溫下攪拌18h。混合物於DCM/水中分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、水清洗，除水，並減壓揮發。殘餘物經醚類/乙酸乙酯研磨，並過濾，得如副標題化合物5.08g。
LC-MS m/z 437 APCI+
(v)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
步驟(iv)產物(0.3g)與丁基胺(1ml)之1,4-二噁烷(6ml)混合物，係密封於微波管中，反應係於CEM微波系統中進行，於160℃，100W，1h。溶劑減壓揮發，殘餘物直接使用於下一步驟作為原料。
(vi)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(v)產物之MeOH溶液(10ml)與5M KOH之水溶液(3ml)，係回流加熱18h。混合物以醋酸中和，之後經RPHPLC純化，得如副標題化合物0.168g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.06(d,2H);6.91(d,2H);6.11(t,1H);5.64(s,2H);3.67(s,2H);3.27-3.22(m,2H);3.15(s,2H);2.00(s,3H);1.47-1.40(m,2H);1.26-1.17(m,2H);0.84(t,3H)
(vii)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸
步驟(vi)產物(0.146g)與二噁烷(3ml)中之4M HCl之MeOH(7ml)混合物係於室溫下攪拌18h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得酯類0.098g。酯類溶解於MeCN(4ml)中，之後加入苯磺酸(0.045g)。溶劑揮發，得一固體，經醚類研磨，並過濾，得如標題化合物0.111g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.88(s,lH);7.93(t,lH);7.62-7.59(m,2H);7.37-7.28(m,4H);7.18(d,2H);7.09(d,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.59(s,3H);3.39-3.34(m,2H);2.18(s,3H);1.49-1.42(m,2H);1.21-1.11(m,2H);0.82(t,3H)
LC-MS m/z 343多重模式+
範例42
(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯
(i)甲基4-氟-3-甲基苯甲酸酯
亞硫醯氯(5.68ml)係於0℃滴加入4-氟-3-甲基苯甲酸(10g)之MeOH溶液(150mL)中，歷時10分鐘，在氮氣環境下。所得混合物於室溫下攪拌24h。溶劑移除，殘餘物以EtOAc稀釋，經飽和NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水、過濾，並減壓揮發，得如副標題化合物9.85g。
LC-MS m/z 169 ESI
(ii)甲基3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸酯
NBS(14.60g)與AIBN(2.89g)係加入步驟(i)產物(9.85g)之EtOAc溶液(200mL)中。所得混合物係於80℃攪拌20h。冷卻後，混合物以飽和硫代硫酸鈉溶液、濃鹽水清洗，除水、過濾，移除溶劑。粗產物經管柱層析純化，得如副標題化合物5.30g。
LC-MS m/z 248 ESI
(iii)甲基3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯甲酸酯
如副標題化合物係使用步驟(ii)製備之產物，以及如範例22步驟(i)-(iii)之方法製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.92-7.87(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37(dd,1H),6.98(s,2H),4.01(s,2H),3.81(s,3H),2.23(s,3H)
LC-MS m/z 310 ESI
(iv)2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙腈
如副標題化合物係使用步驟(iii)產物與範例30步驟(i)-(iii)之方法製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27-7.20(m,2H),6.95-6.87(m,3H),3.97(s,2H),3.95(s,2H),2.22(s,3H)
LC-MS m/z 291 ESI
(v)(S)-2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙腈
(S)-3-胺基己-1-醇(101mg)係加入攪拌中之步驟(iv)產物(100mg)之丁-1-醇溶液中(2mL)。反應係於微波條件下進行,於180℃,2h。溶劑移除,粗產物使用層析法純化,得如副標題化合物70mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.99(s,1H),6.93-6.77(m,5H),4.70(t,1H),4.26-4.17(m,1H),3.98(s,2H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),3.43-3.33(m,2H),2.12(s,3H),1.39-1.27(m,2H),1.15-1.03(m,2H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 370 ESI
(vi)(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯
5M KOH(0.5mL)溶液係加至攪拌中之步驟(v)產物(70mg)之丁-1-醇溶液中(1mL)，並於100℃加熱15h。混合物冷卻，以水(2mL)稀釋後，以濃HCl調整至~pH7。有機層分離出，水層以丁-1-醇(5mL)萃取。合併之有機層萃取物係經揮發，殘餘物溶於MeOH中，加入濃HCl(0.3mL)，混合物加熱至70℃，1h。冷卻後，反應倒入飽和NaHCO3 (10mL)，以EtOAc萃取，除水，移除溶劑。粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物為無色膠體，22mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.12-7.06(m,2H),6.76(d,1H),5.83(d,1H),5.72(s,2H),4.38(t,1H),4.30-4.17(m,1H),3.73(s,2H),3.58-3.51(m,5H),3.39-3.34(m,2H),1.95(s,3H),1.68-1.33(m,4H),1.30-1.11(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 405多重模式＋
範例43
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
範例41步驟(iv)產物(300mg)之丁醇溶液(2ml)中，加入(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(213mg)，反應混合物微波加熱，於180℃，2h。溶劑減壓揮發，粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物150mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 7.26(,2H),7.20-7.15(m,2H),6.74(s,2H),6.29(s,1H),4.67(t,1H),4.25-4.16(m,1H),3.95(s,2H),3.87(d,1H),3.79(d,1H),3.44-3.33(m,2H),2.17(s,3H),1.56-1.46(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.12-1.00(m,2H),0.78(t,3H)
LC-MS m/z340 ESI
(ii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
5MKOH(1ml)溶液係加入攪拌中之步驟(i)產物(0.15g)之丁-1-醇(2mL)溶液中。混合物係於100℃加熱15h，之後冷卻。pH值使用濃HCl調整至~7，有機層分離出。水層經丁醇(5mL)萃取，之後合併之有機層減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為無色固體，0.041g。
LC-MSm/z359多重模式+
(iii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
濃HCl(0.5mL)加至攪拌中之步驟(ii)產物(40mg)之MeOH溶液中(1mL)，混合物於70℃加熱2h。混合物倒入飽和NaHCO3 (5mL)，之後以碳酸氫鈉調整至pH~7。水層經EtOAc萃取，合併之有機層除水、過濾並減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，得一膠體。鹽類係如範例41步驟(vii)之方法形成，得一白色固體12mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.83(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.41-7.24(m,4H),7.18(d,2H),7.11(d,2H),4.79-4.67(m,1H),4.33-4.21(m,1H),3.90(d,1H),3.81(d,1H),3.63(s,2H),3.59(s,3H),3.43-3.37(m,2H),2.19(s,3H),1.59-1.20(m,2H),1.13-1.01(m,2H),0.78(t,3H)
LC-MS m/z 373多重模式+
範例44
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例43之方法製備，使用(S)-2-胺基-1-己醇。鹽類如範例41步驟(vii)形成，得白色固體15mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.24(d,2H),7.15(d,2H),6.23-6.02(m,3H),4.61(t,1H),4.17-4.05(m,1H),3.97(s,2H),3.82(d,,1H),3.75(d,,1H),3.43-3.35(m,2H),2.07(s,3H),1.60-1.48(m,1H),1.37-0.97(m,5H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 387多重模式+
範例45
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例33之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇，得白色固體102mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08(dd,1H),6.95(dd,1H),6.78(dd,1H),5.83(d,1H),5.71(s,2H),4.39(t,1H),4.28-4.17(m,1H),3.72(s,2H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),3.36-3.32(m,2H),1.94(s,3H),1.65-1.54(m,1H),1.53-1.32(m,3H),1.22-1.08(m,2H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 405多重模式+
範例46
甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例30之方法製備，使用丁基胺。鹽類如範例41步驟(vii)所述製備，得白色固體140mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.85(s,1H),6.59(d,1H),6.53(d,1H),5.90(t,1H),5.60(s,2H),3.80(s,3H),3.55(s,2H),3.25-3.20(m,2H),3.08(s,2H),1.99(s,3H),1.42(q,2H),1.22(sextet,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 373多重模式+
範例47
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例33之方法製備，使用(S)-2-胺基戊-1-醇。鹽類係如範例41步驟(vii)所述形成，得一白色固體34mg。
1 H NMR DMSO-d6 :611.88(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.47(d,1H),7.35-7.27(m,4H),7.13(dd,1H),7.00(dd,1H),6.94(dd,1H),4.72(t,1H),4.35-4.25(m,1H),3.85(s,2H),3.69(S,2H),3.60(s,3H),3.44-3.35(m,2H),2.12(s,3H),1.59-1.46(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.28-1.06(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 390多重模式+
範例48
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例30之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇。鹽類係如範例41步驟(vii)所述製備，得白色固體76mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ11.82(s,lH),7.61-7.58(m,2H),7.37(d,lH),7.34-7.26(m,5H),6.93(s,1H),6.78-6.74(m,2H),4.42-4.32(m,lH),3.84(s,3H),3.69(s,2H),3.65(s,2H),3.60(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.13(s,3H),1.65-1.59(m,2H),1.48-1.39(m,2H),1.19-1.05(m,2H),0.80(t,3H)LC-MS m/z 417多重模式+
範例49
(S)-甲基2-(-4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例43之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇。鹽類如範例41步驟(vii)所述製備，得一白色固體56mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.56(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17(d,2H),7.08(d,2H),4.40-4.23(m,2H),3.84-3.75(m,2H),3.65-3.55(m,5H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.13-1.02(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 387多重模式+
範例50
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例43之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇。鹽類係如範例41步驟(vii)製備，得白色固體51mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.86-11.78(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.33-7.27(m,3H),7.18(d,2H),7.09(d,2H),4.39-4.28(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.61(d,5H),2.17(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.50-1.39(m,2H),1.26-1.10(m,3H),1.07-0.99(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 401多重模式+
範例51
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙機)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
範例2(50mg)產物之DMF溶液(4ml)與TEA(0.118ml)溶液中，加入1-甲基哌啶-4-羧酸氯化氫(23.89mg)，之後加入T3 P(1.57M於THF中，0.092ml)。反應混合物係攪拌1h。溶劑揮發，粗產物經RPHPLC純化。所得膠體溶於MeCN，加入苯磺酸，溶劑移除，得如標題化合物為白色固體15mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.59(m,1H),7.32-7.18(m,5H),7.16-7.08(m,2H),4.60-4.42(m,2H),3.66-3.57(m,5H),3.41-3.23(m,4H),2.40-2.16(m,9H),2.11(s,3H),1.82-1.43(m,9H),1.35-1.18(m,5H),0.87(t,3H)
LC-MS m/z 539多重模式+
範例52
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例51之方法製備，使用2-(甲基硫基)醋酸，得一膠體27mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.32-7.11(m,4H),6.27-6.13(m,1H),5.60-5.45(m,2H),4.64-4.44(m,2H),3.76-3.55(m,5H),3.44-3.37(m,2H),2.34-2.20(m,3H),2.18-1.97(m,8H),1.66-1.41(m,4H),1.35-1.20(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 502多重模式+
範例53
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
(i)(S)-2-(2-羥基丁基)異吲哚烷-1,3-二酮
在1,2-苯二甲亞醯胺(4.29g)之DMF溶液中(10ml)，加入(S)-(-)-1,2-乙氧基丁烷(2.1g)，之後加入K2 CO3 (4.03g)，並於60℃加熱48h。反應以水稀釋，以EtOAc萃取，除水，溶劑移除，得如副標題化合物，為白色固體1.8g。
LC-MS m/z 220 ESI
(ii)(S)-1-胺基丁-2-醇
步驟(i)產物(0.8g)之MeOH(30ml)溶液中，加入水合肼(60%於水中，0.6ml)，混合物於室溫下攪拌48h。混合物以醋酸酸化、過濾，移除溶劑。產物經SCX樹脂純化，得如副標題化合物，為膠體0.31g。
1 H NMR DMSO-d6：δ5.54-5.28(m,3H),3.45-3.32(m,1H),2.52-2.39(m,2H),1.46-1.20(m,2H),0.85(t,3H)
(iii)(S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁-1-胺
步驟(ii)產物(310mg)之DMF(10mL)溶液中，加入第三-丁基氯二甲基矽烷(734mg)，之後加入咪唑(474mg)，並於室溫下攪拌24h。混合物以水清洗，並以EtOAc萃取，除水，溶劑移除，得如副標題化合物為黃色油狀物610mg。
LC-MS m/z 204 ESI
(iv)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈，氯化氫
步驟(iii)產物(605mg)加至範例30步驟(iii)產物(300mg)之丁-1-醇(3mL)溶液中，於180℃攪拌6h,於微波條件下。溶劑移除，殘餘物溶於EtOAc中，以水清洗，溶劑移除。產物使用層析法純化，得經保護之化合物(105mg)，為白色固體。(LC-MS m/z 470 ESI)。此產物溶於MeOH(5ml)中，加入2M HCl(1ml)，並攪拌至隔日，溶劑移除，得如副標題化合物，為黃色膠體80mg。
LC-MS m/z 356 ESI
(v)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物使用範例42步驟(vi)之產物(80mg)與方法製備。苯磺酸鹽類係製備為白色固體15mg。
1 H NMR DMSO-d6：δ11.91-11.87(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.35-7.27(m,2H),3.85(s,3H),3.70(s,2H),3.66(s,2H),3.62(s,3H),3.57-3.51(m,1H),3.41-3.25(m,2H),2.18(s,3H),1.36-1.17(m,2H),0.89-0.81(m,3H)
LC-MS m/z 389多重模式+
範例54
甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)2-胺基-4-氯-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)之MeOH(600ml)與TEA(22ml)溶液中，加入戊基胺(18.5ml)，並回流加熱3h。溶劑移除，殘餘物於EtOAc與水中分層，有機層除水，溶劑揮發。殘餘物經醚類/異己烷研磨，得如副標題化合物，為一固體20.2g。
LC-MS m/z 243 APCI+
(ii)2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
步驟(i)產物(20g)之DMF(200ml)溶液中，加入Pd(PPh3 )4 (2g)，之後加入SnMe4(20ml)，混合物於100℃加熱16h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc與濃鹽水中分層，有機層經除水，移除溶劑。產物經矽膠管柱層析純化，得如副標題化合物14.4g。
LC- MSm/Z233APCI＋
(iii)(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲醇
步驟(ii)產物(4g)之MeOH(50ml)溶液中，分次加入硼氫化鈉(0.7g)，歷時5分鐘，混合物於室溫下攪拌1h，之後減壓移除溶劑。殘餘物於EtOAc與水間分層，有機層分離出，除水並減壓揮發，得如副標題化合物3.89g。
LC-MS m/z 225 APCI＋
(iv)2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
步驟(iii)產物(0.8g)之1M HCl(20ml)溶液中，加入4-甲氧基苯基醋酸(1.8g)，回流加熱48h。溶劑揮發，殘餘物經SCx純化，之後經RPHPLC純化，得如副標題化合物164mg。
LC-MS m/z 373 APCI＋
(v)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
步驟(iv)產物(135mg)之MeOH(5ml)溶液與4M HCl之二噁烷溶液(0.5ml)，係於室溫下攪拌18h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為固體31mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.05(d,lH),6.93(d,1H),6.65(s,1H),5.97(t,1H),3.84(s,3H),3.60(s,2H),3.54(s,3H),3.48(s,2H),3.26-3.19(m,2H),1.98(s,3H),1.48-1.38(m,2H),1.29-1.14(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 387多重模式＋
範例55
3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基2-(4-((2-胺基-4.甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例35之方法製備，並使用3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇，得白色固體65mg。1 H NMR DMSO-d6:δ 7.62-7.55(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.12-6.91(m,3H),3.84-3.73(m,4H),3.63(s,2H),2.22-1.93(m,11H),1.54-1.40(m,3H),1.29-1.08(m,6H),0.88-0.74(m,8H)
LC-MS m/z 456多重模式+
範例56
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用如範例35之方法製備，並使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇，得白色固體63mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.64-7.53(m,2H),7.38-7.25(m,3H),7.17(d,2H),7.08(d,2H),6.95-6.81(m,1H),4.03(t,2H),3.79(s,2H),3.59(s,2H),3.48-3.36(m,2H),3.36-3.27(m,4H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.28(m,6H),2.13(s,3H),1.75-1.65(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.28-1.17(m,3H),1.16-1.05(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 483多重模式+
範例57
4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例35之方法製備，並使用4-二甲基胺基-1-丁醇，得一泡沫體131mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.94-7.30(m,10H);7.18(d,2H);7.09(d,2H);4.03(s,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.37-3.32(m,2H);3.04-3.01(m,2H);2.75(s,6H);2.18(s,3H);1.61-1.44(m,6H);1.23-1.10(m,4H);0.80(t,3H)
LC-MS m/z 442多重模式+
4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，單糖精鹽
在攪拌之4-(二甲基胺基)丁-1-醇(1.54g)溶液中，範例34步驟(viii)產物(1.5g)與Hunig's鹼(2.295mL)之DMF(30mL)溶液，係加入HATU(1.666g)。4h後加入另一部分之HATU(250mg)，並持續攪拌2h。溶液以EtOAc稀釋，並以濃鹽水清洗、除水並濃縮，得一棕色油狀物2g。粗產物經管柱層析法純化，以DCM；MeCN；Et3 N(90：10：10至70：20：20)沖提，之後以RPHPLC純化。殘餘物溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3 溶液清洗，除水並濃縮，得一澄清之油狀物0.45g。該油狀物溶於MeCN中，並加入糖精(0.18g)。溶劑揮發後得一泡沫體，經醚類研磨60h後，得一白色固體，收集後經醚類清洗，並於40℃真空乾燥，得0.5g產物。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.66-7.56(m,4H),7.2-7.18(d,2H),7.17-7.06(m3H),6.56(s,2H),4.02(t,2H),3.78(s,2H),3.60(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.50(s,6H),2.10(s,3H),1.60-1.40(m,6H),1.30-1.20(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MSm/z442多重模式＋
範例58
3-嗎啉丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用3-嗎啉丙-1-醇，得白色固體115mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.84(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.34-7.2(m,4H),7.18(d,2H),7.09(d,2H),4.04(t,2H),3.81(s,2H),3.61(s,2H),3.55(brs,4H),3.38-3.33(m,2H),2.33(brs,6H),2.17(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.27-1.08(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式+
範例59
1-甲基哌啶-4-基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用1-甲基哌啶-4-醇，得白色固體25mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.14(d,2H),7.04(d,2H),6.15(t,1H),5.64(s,2H),4.68-4.61(m,1H),3.71(s,2H),3.57(s,2H),3.27-3.21(m,2H),2.12(s,3H),2.12-2.07(m,2H),1.99(s,3H),1.80-1.70(brm,2H),1.59-1.39(m,4H),1.27-1.13(m,4H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 440多重模式+
範例60
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
T3 P(1.57M於THF中，0.56ml)溶液加至範例34步驟(viii)產物(0.15g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(114mg)與TEA(0.3ml)之DMF(5ml)混合物中，於室溫下攪拌24h。混合物於DCM/水中分層，有機層分離出，以NaHCO3 水溶液、濃鹽水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得一膠體100mg。膠體溶於MeCN(5ml)，之後加入苯磺酸(35mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨並過濾，得103mg產物。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.59(m,2H);7.34-7.28(m,3H);7.16(d,2H);7.08-7.06(m,3H);6.54(s,2H);3.90(d,2H);3.77(s,2H);3.62(s,2H);3.33-3.27(m,2H);3.07-3.04(m,2H);2.45(s,3H);2.45-2.34(m,2H);2.09(s,3H);1.71-1.65(m,3H);1.50-1.42(m,2H);1.33-1.09(m,6H);0.82(t,3H)LC-MS m/z 454多重模式+
範例61
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇，得白色固體26mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.59(dd,2H),7.34-7.28(m,3H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),4.03(t,2H),3.75(s,2H),3.60(s,2H),2.95-2.76(m,5H),2.07(d,4H),2.03-1.91(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.64-1.51(m,5H),1.49-1.39(m,2H),1.29-1.19(m,4H),1.18-1.09(m,2H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 468多重模式+
範例62
(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法，並使用(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇製備，得一泡沫體168mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.94(s,1H),9.12(s,1H),7.95(t,1H),7.60(d,4H),7.43(brs,2H),7.34-7.27(m,6H),7.19(d,2H),7.10(d,2H),3.90(d,2H),3.82(s,2H),3.66-3.61(m,4H),3.49(d,2H),3.39-3.33(m,2H),3.31(s,3H),3.27-3.18(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.18(s,3H),1.89-1.78(m,3H),1.52-1.42(m,4H),1.25-1.07(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 498多重模式+
範例63
4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯,苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇，得一白色固體151mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.62-7.57(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),4.01(t,2H),3.77(s,2H),3.60(s,2H),2.34-2.28(m,2H),2.11(s,3H),2.07(s,2H),2.05-1.95(m,1H),1.61-1.50(m,2H),1.50-1.37(m,4H),1.27-1.18(m,4H),1.17-1.09(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 497多重模式+
範例64
4-(1,1-二氧基硫基嗎啉-4-基)丁基(4-{[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用4-(4-羥基丁基)硫基嗎啉1,1-二氧化物，得白色固體98mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.95-7.88(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.33-7.29(m,3H),7.20-7.16(m,2H),7.12-7.07(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.82(s,2H),3.61(s,2H),3.40-3.34(m,1H),3.09-3.02(m,4H),2.85-2.79(m,4H),2.46-2.39(m,2H),2.19(s,3H),1.59-1.50(m,1H),1.50-1.36(m,4H),1.26-1.17(m,2H),1.15-1.06(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 532多重模式+
範例65
4-嗎啉丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯,苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法,並使用4-嗎啉丁-1-醇製備,得白色固體30mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.60-7.55(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.19-7.14(m,2H),7.09-7.04(m,2H),4.02(t,2H),3.77(s,2H),3.62-3.51(m,5H),3.31(2H,m)2.35-2.20(m,6H),2.11(s,3H),1.59-1.51(m,2H),1.50-1.36(m,4H),1.27-1.17(m,3H),1.17-1.07(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 484多重模式+
範例66
2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法，並使用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇製備，得一膠體90mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.58(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.15(d,2H),7.07(d,2H),6.40(s,1H),4.05(t,2H),3.76(s,2H),3.59(s,2H),3.32-3.27(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.54-2.50(m,3H),2.08(s,3H),1.73-1.67(m,2H),1.53-1.37(m,6H),1.29-1.05(m,7H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 468多重模式+
範例67
哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)第三-丁基4-((2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
如副標題化合物係使用範例60之方法製備，並使用第三-丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯，得粗產物固體237mg。
LCMS m/z 540 APCI +ve
(ii)哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(i)產物(237mg)之DCM(7ml)溶液中，加入TFA(2ml)，並於室溫下攪拌7h。溶劑移除，粗產物於DCM/NaHCO3 (aq)中分層，除水，並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得白色固體54mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.13(d,2H),7.04(d,2H),6.14(t,1H),5.63(s,2H),3.83(d,1H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.27-3.22(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.41-2.33(m,2H),1.99(s,3H),1.66-1.55(m,1H),1.51-1.40(m,4H),1.27-0.95(m,6H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 440多重模式+
範例68
4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
範例34步驟(viii)產物(250mg)之DMF(7ml)溶液中，加入4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁-1-醇(292mg)，之後加入Hunig's鹼與HATU(278mg)，並於室溫下攪拌3h。產物之後經RPHPLC純化，得一膠體(193mg)，將此膠體溶於MeCN(6ml)，之後加入糖精(67mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨、過濾並於高度真空下乾燥，得如標題化合物，為白色固體156mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.55(m,4H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),6.88(s,1H),6.38(s,2H),4.02(t,2H),3.76(s,2H),3.60(s,2H),3.32-3.27(m,2H),2.95(d,2H),2.68-2.60(m,1H),2.33(brs,2H),2.09(s,3H),1.97(brs,2H),1.84(d,2H),1.57-1.39(m,8H),1.26-1.09(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 525多重模式+
範例69
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
範例41步驟(vi)產物(140mg)之DMF(5ml)溶液中，加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.11g)、DMAP(5mg)與TEA(0.2ml)，之後加入HATU(195mg)。混合物攪拌18h，之後經RPHPLC純化，得一膠體(75mg)。膠體溶解於MeCN(5m1)中，加入糖精(31mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨，固體經過濾並乾燥，得如標題化合物80mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.66-7.55(m,4H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),6.57(s,2H),3.90(d,2H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.34-3.29(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.47(s,3H),2.46-2.36(m,2H),2.09(s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.33-1.13(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 440多重模式+
範例70
(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
範例41步驟(iii)產物(3.7g)與POC1l3 (30ml)係於100℃加熱18h，之後減壓揮發。殘餘物經冷水稀釋，以5MNaOH溶液中和，並於50℃加熱2h。如副標題化合物係經過濾、以水清洗，並於45℃下真空乾燥，得1.81g產物。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27(d,2H),7.12(d,2H),6.88(s,2H),3.98(s,2H),3.96(s,2H),2.21(s,3H)
LC-MS m/z APCI+273
(ii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(i)產物(0.4g)之丁-1-醇(3ml)溶液中，加入(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(0.5g)，反應於微波下加熱，於160℃，100W加熱1.5h。冷卻後，5M KOH(1ml)溶液係加入，混合物於100℃加熱48h。混合物冷卻後，溶劑減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得TFA鹽類，其之後經SCX純化，以MeCN沖提，之後以10%NH3 /MeCN沖提，得如副標題化合物174mg。
LC-MS m/z APCI+372
(iii)(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，1.75糖精鹽
如標題化合物係使用範例68之方法製備，並使用步驟(ii)產物與4-(二甲基胺基)丁-1-醇，得145mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.68-7.58(m,8H),7.19(d,2H),7.11(d,2H),4.37-4.30(m,1H),4.04(t,2H),3.90-3.80(m,2H),3.63(s,2H),3.37-3.29(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.76(s,6H),2.20(s,3H),1.66-1.58(m,6H),1.46-1.40(m,2H),1.09-1.04(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 458多重模式+
範例71
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
範例30步驟(v)產物(100mg)之DMF(3ml)溶液中，加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(90mg)、TEA(0.17ml)與DMAP(6.3mg)，之後加入T3 P(1.57M於THF中，0.24ml)，並於室溫下攪拌15h。反應以EtOAc(10mL)稀釋，以水清洗、除水、過濾並減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，得產物為一膠體，其之後溶於MeCN(0.5mL)，並加入苯磺酸(6.33mg)，溶劑揮發。殘餘物經Et2 O研磨，得如標題化合物，為白色固體25mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.58(m,2H),7.35-7.28(m,3H),6.91(s,1H),6.78(d,1H),6.73(d,1H),4.70-4.62(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3.91(d,2H),3.83(s,3H),3.65(s,2H),3.64(s,2H),3.41-3.35(m,4H),3.13-3.01(m,2H),2.49-2.44(m,3H),2.10(s,3H),1.74-1.66(m,3H),1.55-1.43(m,1H),1.37-1.22(m,4H),1.09(t,3H),0.78(t,3H)
LC-MS m/z 500多重模式+
範例72
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，雙苯磺酸鹽
(i)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
範例30步驟(iii)產物(400mg)之丁-1-醇(3ml)溶液，加入丁基胺(0.39mL)，反應於微波下加熱，於180℃加熱1h。反應以等量重複一次，二批次合併。加入5M KOH(1ml)溶液，混合物於100℃加熱36h。冷卻後，溶劑減壓揮發。殘餘物經水稀釋(5mL)，pH調整至~7，使用濃HCl。所得沈澱物經過濾收集，固體懸浮於MeCN(10mL)，10分鐘。懸浮物經過濾，收集之固體於真空下乾燥，得如副標題化合物，為白色固體560mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.88(d,1H),6.70(dd,1.4Hz,2H),6.64(d,2H),6.23-6.18(m,1H),5.91(s,1H),3.83(s,3H),3.59(s,2H),3.49(s,2H),3.27-3.21(m,8H),1.98(s,3H),1.42(q,2H),1.25-1.16(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 359多重模式＋
(ii)(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯,雙苯磺酸鹽
如標題化合物係使用步驟(i)之產物,以如範例71之方法製備，得白色固體35mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ11.90(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.62-7.57(m,4H),7.35-7.26(m,6H),6.92(s,1H),6.76-6.72(m,2H),3.92(d,2H),3.83(s,3H),3.67(s,2H),3.65(s,2H),3.46-3.32(m,4H),2.97-2.85(m,2H),2.79-2.73(m,2H),2.52-2.51(m,3H),2.10(s,2H),1.90-1.80(m,2H),1.52-1.30(m,4H),1.28-1.15(m,4H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式＋
範例73
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯,苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例72之方法,並使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇製備,得一膠體64mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.60-7.57(m,2H),7.34-7.28(m,3H),6.90(s,1H),6.72(d,1H),6.68(d,1H),4.04(t,2H),3.84(s,3H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),2.92-2.78(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.02(s,3H),1.85-1.75(m,4H),1.65-1.50(m,4H),1.48-1.38(m,4H),1.31-1.14(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 484多重模式+
範例74
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
(S)-3-胺基己-1-醇(0.966g)係加入範例33步驟(iii)產物(1.2g)之丁-1-醇溶液(9mL)中。反應於CEM微波系統下進行,於180℃,2h。溶劑減壓揮發,粗產物經快速矽膠層析法純化,得如副標題化合物,為橘色固體0.98g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.17(dd,1H),7.06(dd,1H),6.87(dd,1H),6.01(d,1H),5.91(s,2H),4.44-4.36(m,1H),4.30-4.19(m,1H),4.01(s,2H),3.75(s,2H),3.41-3.23(m,2H),1.96(s,3H),1.65-1.32(m,2H),1.30-1.05(m,4H),0.79(t,3H)
LC/MSm/z 372APCI+
(ii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸
5MKOH(3ml)係加至攪拌中之步驟(i)產物(0.98g)之丁-1-醇溶液(3mL)中。溶液加熱至100℃，15h，之後冷卻。溶劑減壓揮發，殘餘物以水(5mL)稀釋。pH調整至~7，使用濃HC1，水相以DCM/MeOH(9:1)萃取。合併之有機層揮發至乾燥。水相亦揮發至乾燥，殘餘物懸浮於MeOH(10mL)中。固體過濾移除，濾液與有機萃取層之殘餘物合併，揮發至乾燥，得如副標題化合物，為淡棕色固體0.830g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 7.13-6.93(m,5H),6.90-6.82(m,1H),4.41-4.24(m,1H),3.80(s,2H),3.55(s,2H),3.41-3.29(m,2H),2.07(s,3H),1.67-1.54(m,1H),1.48-1.07(m,5H),0.81(t,3H)
LC/MSm/Z391APCI+
(iii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
步驟(ii)產物(157mg)之DCM(1.5m1)/DMF(1.5ml)溶液中，加入TEA(0.067ml)、DMAP(4.9mg)與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(156mg)，之後加入HATU(183mg)，之後於室溫下攪拌1h。反應以水(5mL)與DCM(5mL)稀釋。有機層分離出，減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，所得殘餘物以甲醇(0.5mL)稀釋，加入糖精(12.82mg)，溶劑揮發。殘餘物經乙醚(0.5mL)研磨，得如標題化合物，為無色泡沫體45mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.54(m,4H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.85(dd,1H),4.42-4.25(m,2H),3.92(d,2H),3.78(s,2H),3.68(s,2H),3.44-3.33(m,2H),3.18-3.03(m,4H),2.52-2.52(m,3H),2.02(s,3H),1.77-1.66(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.36-1.21(m,2H),1.21-1.11(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 502多重模式+
範例75
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)甲基2-(芐基氧基)-4-碘苯甲酸酯
甲基2-羥基-4-碘苯甲酸酯(22.8g)、溴化苯(10.3ml)與K2 CO3 (22.67g)之DMF(200ml)混合物，係於室溫下混合72h。混合物於乙醚與水中分層，有機層分離出，以水清洗，除水並減壓揮發，得白色固體29.5g。
1 HNMR CDCl3 :δ7.54-7.30(m,8H),5.14(s,2H),3.88(s,3H)
LC-MS m/z 369 APCI+
(ii)(2-(芐基氧基)-4-碘苯基)甲醇
DIBAL-H(179mL,1M)溶液係於室溫下加至步驟(i)產物(26.4g)之THF(400ml)溶液中。混合物攪拌3h，之後加入另外10ml之DIBAL-H，並繼續攪拌1h。混合物仔細以EtOAc中止反應，之後加入2M HCl溶液。混合物於醚類/2M HCl中分層，有機層分離出，以水清洗、除水並減壓揮發。殘餘物以異己烷研磨，過濾，得如副標題化合物，為固體21g。
LC-MSm/z 341 APCI+
(iii)甲基3-(芐基氧基)-4-(羥基甲基)苯甲酸酯
步驟(ii)產物(21g)之MeOH(150mL)溶液中，加入Hunig's鹼(53.9ml)，與二氯[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。所得混合物於90℃攪拌16h，在一氧化碳環境下(4巴)，於羰基化器中。冷卻後，反應混合物經過濾盤過濾、揮發，並使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體，10g。
LC-MS m/z 273 APCI+
(iv)甲基3-(芐基氧基)-4-(氯甲基)苯甲酸酯
步驟(iii)產物(9.5g)係溶於DCM(200ml)中，冷卻至0℃，加入亞硫醯氯(3.57ml)，並於室溫下攪拌2h。溶劑揮發，殘餘物溶於DCM中，並以NaHCO3 溶液清洗。合併之有機層經除水、過濾並揮發，得如副標題化合物，為棕色油狀物9.60g。
LC-MSm/z 291 APCI+
(v)甲基3-(芐基氧基)-4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)苯甲酸酯
如副標題化合物係使用步驟(iv)產物(9.6g)，並使用如範例34步驟(i)之方法製備，得一油狀物8.6g。
LC-MS m/z 385 APCI+
(vi)甲基4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯甲酸酯
如副標題化合物係使用步驟(v)產物(8.6g)，以及範例34步驟(ii)之方法製備，得一固體，5.87g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.59-7.37(m,7H),7.37-7.28(m,2H),7.01(d,1H),6.48-6.33(m,1H),5.24(s,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),1.90(s,3H)
LC-MS m/z 380 APCI+
(vii)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯甲酸酯
POCl3 (25ml)加至步驟(vi)產物(4.8g)中,並於80℃攪拌18h。冷卻後，反應揮發至乾燥，殘餘物以水(100mL)稀釋，並以固體NaHCO3 中和。混合物於50℃加熱30分鐘，並靜置冷卻。如副標題化合物經過濾收集，為固體，3.78g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.63-7.29(m,8H),6.93-6.77(m,2H),5.28(s,2H),3.97(s,2H),3.83(s,3H),2.15(s,3H)
LC-MS m/z 398 APCI+
(viii)(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)甲醇
DIBAL-H(28.5ml，1M於THF中)係於-20℃部分滴加至攪拌中之步驟(vii)產物(3.78g)之THF(40mL)溶液中,歷時30分鐘。混合物回溫至0℃，歷時2h，之後加入EtOAc(30mL)與異丙醇(10mL)。反應倒入飽和硫酸鈉溶液中並攪拌1h。有機層分離出、除水、過濾，溶劑減壓揮發。粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體2.60g。
LC-MS m/z 370APCI+
(ix)5-(2-(芐基氧基)-4-(氯甲基)芐基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-苯胺
亞硫醯氯(0.513ml)係於0℃加至攪拌中之步驟(viii)產物(2.6g)之DCM(120mL)溶液中。混合物回溫至室溫，並攪拌1h。反應混合物倒入飽和之碳酸氫鈉溶液中(100mL)，並以EtOAc萃取，合併之有機層經除水、過濾，溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為黃色固體，2.78g。
LC-MS m/Z 389APCI+
(x)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)乙腈
如副標題化合物係使用步驟(ix)產物(2.78g)，以及範例20步驟(vi)之方法製備，得一固體2.1g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.53-7.29(m,5H),7.10(d,1H),6.89-6.80(m,3H),6.68(d,1H),5.19(s,2H),3.97(s,2H),3.88(s,2H),2.14(s,3H)
LC-MSm/z 379APCI+
(xi)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸
如副標題化合物係使用步驟(x)產物(250mg)，以及範例72步驟(i)之方法製備，並使用(S)-3-胺基己-1-醇，得一固體，250mg。
LC-MS m/z 479 APCI+
(xii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸
步驟(xi)產物(250mg)係溶於EtOH(25mL)中，加入Pd/C(200mg)之EtOH(5mL)溶液，混合物於室溫氫氣(4巴)下攪拌16h。催化劑過濾移除，溶劑揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為白色固體，70mg。
LC-MS m/z 460 APCI+
(xiii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
步驟(xii)產物(70mg)係溶解於MeOH(5mL)中，加入TMSC1(2ml)，攪拌1h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體，50mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 6.76-6.67(m,2H),6.57-6.48(m,1H),5.60(s,2H),4.22-4.08(m,1H),3.59-3.46(m,6H),2.11(s,3H),1.65-1.51(m,1H),1.51-1.18(m,4H),1.16-1.01(m,2H),0.76(t,3H)
LC-MS m/z 403多重模式+
範例76
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸
如副標題化合物係使用範例75步驟(x)產物(200mg)與(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(188mg)製備，使用如範例72步驟(i)之方法，得一黃色固體，100mg。
LC-MSm/Z479APCI＋
(ii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸酯
如副標題化合物係使用步驟(i)產物(260mg)與範例71之方法製備，得一白色固體，100mg。
LC-MS m/z 576 APCI＋
(iii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
步驟(ii)產物(100mg)係溶於EtOAc(10mL)中，加入Pd/C(73.9mg)之EtOAc(1mL)溶液，反應於室溫氫氣(4巴)下進行16h。催化劑過濾出，溶劑揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體22mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.74-6.70(m,2H),6.56(d,lH),5.62-5.54(m,3H),4.14-3.99(m,1H),3.86(d,2H),3.55(s,2H),3.50(s,2H),3.24-3.19(m,1H),2.75-2.62(m,2H),2.15-2.04(m,6H),1.82-1.71(m,2H),1.59-1.43(m,4H),1.34-0.98(m,6H),0.77(t,3H)
LC-MSm/z486多重模式+
範例77
甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
範例72步驟(i)產物(550mg)之DCM(20mL)溶液中，滴加入BBr3 (0.29ml)，反應混合物攪拌5h。加入MeOH(4mL)，之後加入4MHCl之二噁烷溶液(0.5mL)，並攪拌16h，溶劑揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體，8mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 6.73(d,1H),6.69-6.65(m,1H),6.58-6.53(m,1H),6.12-5.98(m,1H),5.59(d,2H),3.58(s,3H),3.55(s,2H),3.51(s,2H),3.24-3.17(m,2H),2.05(s,3H),1.47-1.35(m,2H),1.26-1.15(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 359多重模式+
範例78
(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸
如副標題化合物係使用範例75步驟(x)產物與(S)-3-胺基己-1-醇，使用範例72步驟(i)製備，得一白色固體，300mg。
LC-MS m/z 479 APCI+
(ii)(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸酯，雙三氟醋酸鹽
如副標題化合物係使用步驟(i)產物(154mg)與4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(18mg)，使用範例74步驟(iii)之方法製備。產物經RPHPLC純化，得產物為TFA鹽類，170mg。
LC-MS m/z 603 APCI+
(iii)(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用步驟(ii)產物(170mg)，以及範例76步驟(iii)之方法製備，得一白色固體，50mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.76-6.68(m,2H),6.59-6.54(m,1H),5.69-5.58(m,3H),4.19-4.10(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.55(s,2H),3.49(s,2H),3.42-3.34(m,1H),2.39-2.27(m,6H),2.08(s,3H),1.69-1.49(m,7H),1.47-1.21(m,6H),1.12-1.01(m,2H),0.81-0.70(m,3H)
LC-MS m/z 514多重模式+
範例79
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸
範例77產物(100mg)之THF(5mL)溶液中，加入LiOH(35.1mg)水溶液(5mL)，並於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶解於水中，加入AcOH。沈澱物過濾並乾燥，得如副標題化合物，為白色固體，50mg。
LC-MS m/z 345 APCI+
(ii)4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用步驟(i)產物(50mg)、4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(64.2mg)，以及範例74步驟(iii)之方法製備，得一棕褐色固體9mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.75-6.64(m,2H),6.57-6.51(m,1H),5.60(s,2H),4.01(t,2H),3.58-3.51(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.38-2.24(m,6H),2.05(s,3H),1.68-1.50(m,5H),1.51-1.33(m,4H),1.29-1.11(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式+
範例80
(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)4-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
(i)2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
NBS(2.72g)與AIBN(0.136g)係部分加至2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)醋酸(2.99g)之EtOAc(50ml)溶液中，並於80℃攪拌2h。加入另一部分之AIBN(0.136g)，懸浮液繼續攪拌2h。反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和硫代硫酸鈉溶液、2MHCl、水與飽和鹽水清洗。有機層經除水、過濾，並揮發，得如副標題化合物，4.10g。
LC-MS m/z 260 APCI+
(ii)甲基2-(3-(溴化甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
亞硫醯氯(1.359ml)滴加入步驟(i)產物(4.02g)之MeOH(50mL)中,所得懸浮液係於0℃攪拌10分鐘，之後回溫至室溫18h。溶劑揮發，殘餘物經EtOAc稀釋，經飽和NaHCO3 與飽和食鹽水清洗。有機層除水、過濾並揮發。粗產物經層析純化，得如副標題化合物，為黃色油狀物，1.47g。
LC-MS m/z 274 APCI+
(iii)乙基2-(2-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)-3-氧代丁酸酯
如標題化合物係使用如步驟(ii)產物(1.2g)與範例34步驟(i)之方法製備，得一固體0.52g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(dd,1H),6.96(d,1H),6.90(d,1H),4.08-3.99(m,3H),3.77(s,3H),3.58(s,3H),3.54(s,2H),3.03(dd1H),2.90(dd,1H),2.15(s,3H),1.10(t,3H)
LC-MS m/z 323 APCI+
(iv)甲基2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
碳酸胍(0.443g)加至步驟(iii)產物(0.52g)之MeOH溶液中(10ml)，並於50℃攪拌15h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc(10mL)與水(10mL)中攪拌，所得固體過濾。其他產物係將濾液揮發而收集，固體合併，得如副標題化合物，為黃色固體，0.607g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.01(dd,1H),6.88(d,1H),6.73(d,1H),6.33(s,2H),3.80(s,3H),3.55(s,2H),3.54(s,2H),3.49(s,3H),1.92(s,3H)
LC-MS m/z 318 APCI+
(v)甲基2-(3-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
如副標題化合物係使用步驟(iv)產物(0.55g)，及範例34步驟(iii)之方法製備，得一固體0.6g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08-7.06(m,3H),6.90(d,1H),6.58(d,1H),6.46(s,2H),3.77(s,3H),3.66(s,2H),3.55(s,3H),3.48(s,2H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)
LC-MS m/z 500 APCI+
(vi)(S)-2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(100mg)係加至步驟(v)產物(243mg)之丁-1-醇溶液中(2mL)。反應於160℃微波加熱2h。加入5M KOH(0.5mL),混合物於100℃微波。溶劑減壓揮發，殘餘物經RPHPLC，得如副標題化合物，為白色固體，60mg。
LC-MS m/z 389 APCI+
(vii)(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用步驟(vi)產物(50mg)，以及範例34步驟(ix)之方法製備，得一白色固體36mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.62-7.56(m,2H),7.36-7.22(m,6H),7.11(dd,1H),6.97(d,1H),6.79(d,lH),4.74(t,1H),4.33-4.21(m,1H),3.83(s,3H),3.72(s,2H),3.56(s,3H),3.53(s,2H),3.44-3.33(m,2H),2.16(s,3H),1.59-1.44(m,1H),1.42-1.29(m,1H),1.17-1.04(m,2H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 403多重模式＋
範例81
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)甲基2-(4-(氰基甲基)芐基)-3-氧代丁酸酯
攪拌中之甲基3-羥基-2-伸甲基丁酸酯(19.5g)、2-(4-溴化苯基)乙腈(40g)、PdOAc2 (2g)、四丁基溴化銨(40g)，以及NaHCO3 (31.5g)之THF(300ml)混合物，係於氮氣下回流加熱24h。混合物冷卻，以醚類(500ml)稀釋，經矽藻土過濾。濾液以水清洗、除水，並減壓揮發，得一油狀物，使用作為下一步驟之原料。
LC-MS m/z 244 APCI-
(ii)2-(4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
步驟(i)產物與胍(16g)之EtOH(350ml)溶液係回流加熱5h。混合物冷卻，以醋酸中和，固體經過濾並乾燥，得22.1g產物。
1 H NMR DMSO-d6 :δ10.91(brs,1H),7.20-7.17(m,4H),6.38(s,2H),3.95(s,2H),3.63(s,2H),2.00(s,3H)
LC-MS m/z 255 APCI+
(iii)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
如副標題化合物係使用步驟(ii)產物(4g)，以及範例75步驟(vii)之方法製備，得一固體3.2g。
LC-MS m/z 274 APCI+
(iv)(E)-N' -(4-氯-5-(4-(氰基甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯胺
N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(0.147ml)加至攪拌中之步驟(iii)產物(200mg)之甲苯溶液(3mL)中。混合物於110℃加熱3小時，之後溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為棕色油狀物240mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ8.58(s,2H),7.27(d,2H),7.24(d,2H),7.17(d,2H),7.13(d,2H),4.05(s,2H),3.98(s,2H),3.32(s,4H),3.14(s,6H),3.02(s,6H),2.32(s,3H),2.30(s,3H)
LC-MS m/z 328 APCI+
(v)(S)-5-乙基噁唑啉-2-酮
4-硝基苯甲酸(0.348g)係加至攪拌中之(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二-t-丁基亞水楊基)-1,2-環己烷二胺基鈷(II)(0.628g)之MTBE(10mL)溶液。加入胺基甲酸酯(3.09g)與2-環氧乙烷(6.02ml)，混合物於室溫攪拌18h。該溶液之後部分滴加至氫化鈉(2.l1g)之THF(50mL)懸浮液中，並攪拌3h，之後加入飽和NH3 Cl。有機層以濃鹽水清洗、除水、過濾並減壓揮發。粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體，1g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ5.34(s,1H),4.66-4.53(m,1H),3.67(dd,1H),3.25(dd,1H),1.88-1.65(m,2H),1.02(t,3H)
(vi)(S,E)-N'-(5-(4-(氰基甲基)芐基)-4-(5-乙基-2-氧代噁唑啉-3-基)-6。甲基嘧啶。2-基)-N,N-二甲基甲亞醯胺醯胺
醋酸鈀(II)(8.22mg)與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸(42.4mg)係加至二噁烷中(3mL)，該溶液於室溫攪拌10分鐘，加入步驟(iv)產物(240mg)、(S)-5-乙基噁唑啉-2-酮(169mg)與K2 CO3 (202mg)，混合物於100℃加熱1h。溶劑減壓揮發，粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體136mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ8.59(s,1H),7.24(d,2H),7.02(d,2H),4.49-4.37(m,1H),3.97(s,2H),3.96(s,2H),3.17(t,2H),3.12(s,3H),3.01(s,3H),2.32(s,3H),1.54-1.42(m,2H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 407 APCI+
(vii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
5M KOH(1mL)溶液係加至攪拌中之步驟(vi)產物(136mg)之丁-1-醇溶液中(2mL)。溶液於100℃加熱15h，溶劑減壓揮發。殘餘物以MeOH(2mL)稀釋，pH使用醋酸調整至~7。溶液使用RPHPLC純化，得如副標題化合物，為白色固體55mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.06(d,2H),6.93(d,2H),5.94(t,1H),5.70(s,2H),3.67(s,2H),3.41-3.29(m,2H),3.18-3.06(m,3H),2.03(s,3H),1.38-1.17(m,2H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 345 APCI+
(viii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用步驟(vii)產物與範例74步驟(iii)之方法製備，得一白色固體，20mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.61(m,1H),7.60-7.55(m,3H),7.15(d,2H),7.07(d,2H),4.78-4.72(m,1H),3.90(d,2H),3.75(s,2H),3.62(s.2H),3.52-3.45(m,2H),3.23-3.16(m,2H),3.06-2.93(m,2H),2.43-2.36(m,3H),2.06(s,3H),1.71-1.60(m,4H),1.35-1.14(m,5H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 454多重模式+
範例82
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
範例41步驟(vi)產物(240mg)之DMF(10ml)溶液中，加入4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(209mg)與Hunig's鹼(0.4ml)，之後加入HATU(278mg)，混合物攪拌24h，之後經RPHPLC純化。產物溶解於MeCN(5ml)中，加入糖精(80mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨並過濾，得如副標題化合物，為一固體，195mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.56(m,4H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),6.84(s,1H),6.34(s,2H),4.03(t,2H),3.76(s,2H),3.61(s,2H),3.32-3.28(m,2H),2.96-2.80(m,6H),2.08(s,3H),1.92(s,4H),1.82(s,4H),1.48-1.40(m,2H),1.23-1.14(m,2H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 454多重模式+
範例83
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)甲基2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基芐基)-3-氧代丁酸酯N,N-二甲基乙醯胺(200mL)係加至Pd-118(1.009g)與四丁基氯化銨水合物(0.916g)中，之後加入2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙腈(7g)。加入甲基3-羥基-2-伸甲基丁酸酯(5.64mL)與二氯己胺(9.25mL)，溶液於80℃加熱3天。反應混合物以EtOAc(200mL)稀釋，並以水萃取。有機層除水，過濾，並減壓揮發。粗產物經層析法純化，得如副標題化合物，為橘色油狀物5.01g。
LC-MS m/z 276 APCI+
(ii)2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
碳酸胍(5g)加至攪拌中之步驟(i)產物(5.01g)之MeOH(80mL)溶液中。懸浮液於50℃加熱15h，之後溶劑減壓揮發。殘餘物以水(20mL)與乙醚(20mL)稀釋。所得沈澱物經過濾收集，固體真空乾燥，得如標題化合物，為橘色固體2.8g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.11(dd,1H),6.95(d,lH),6.81(d,1H),6.46(s,2H),3.86(s,2H),3.82(s,3H),3.56(s,2H),1.93(s,3H)
LC-MS m/z 285 APCI+
(iii)2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
步驟(ii)產物(2.8g)係加至POCl3 (25ml)中，並於90℃加熱15h，之後減壓揮發。殘餘物以冰/水(20mL)稀釋，混合物以碳酸氫鈉調整至pH~7。混合物於50℃加熱1h，沈澱物經過濾收集。固體於真空下乾燥，得如副標題化合物，為棕色固體2.88g。
LC-MS m/z 303 APCI+
(iv)2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
丁基胺(0.393mL)係加至攪拌中之步驟(iii)產物(0.4g)之丁-1-醇(3mL)溶液中，並於150℃微波lh。反應以等量重複一次，二批次合併。加入5M KOH(3mL)，混合物於100℃加熱48h。溶劑減壓揮發，殘餘物以水稀釋(5mL)。pH使用濃HC1調整至~7，沈澱物經過濾收集，之後真空乾燥，得如副標題化合物0.7g。
LC-MS m/z 359 APCI+
(v)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
4M HC1之二噁烷(1mL)溶液係加至攪拌中之步驟(iv)產物(650mg)之MeOH(2mL)溶液中。懸浮液於60℃加熱2h。溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為棕色固體，630mg。
LC-MS m/z 373 APCI+
(vi)(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
4M HC1之二噁烷(1.5mL)係加入步驟(v)產物(300mg)與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(520mg)之混合物中。懸浮液係於80℃加熱24h，溶劑減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為膠體，10mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.05(d,1H),6.93(d,1H),6.65(s,lH),5.98(t,1H),5.69(s,2H),3.84-3.79(m,5H),3.60(s,2H),3.47(s,2H),3.28-3.19(m,2H)，2.76-2.71(m,2H),2.13(s,3H),1.98(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.57-1.35(m,5H),1.26-1.04(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式+
範例84
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)甲基2-(3-(氰基甲基)芐基)-3-氧代丁酸酯
攪拌中之甲基3-羥基-2-伸甲基丁酸酯(11.37ml)、2-(3-溴苯基)乙腈(22g)、PdOAc2 (3.15g)、四丁基溴化銨(30.1g)與NaHCO3 (19.64g)之THF(40ml)混合物，係回流加熱24h。混合物於醚類與水中分層，有機層分離出，以水清洗，除水，減壓揮發，得如標題化合物22g。
LC-MSm/z244APC1-
(ii)2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
如標題化合物係使用範例83步驟(ii)之方法與步驟(i)產物(22g)，得如標題化合物，為一膠體，16.2g。
LC-MSm/Z255APCI＋
(iii)2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
如標題化合物係使用如範例83步驟(iii)之方法，以及步驟(ii)產物(3g)製備，得如標題化合物，為一固體1.76g。
LC- MSm/z273APCI＋
(iv)2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
步驟(iii)產物(g)1係與丁-1-醇(25mL)合併，加入戊-1-胺(4mL)。反應混合物於110℃加熱18h。溶劑揮發，產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為橘色油狀物，600mg。
LC-MS m/z 324 APCI＋
(v)2-(3-((2-羥基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(iv)產物(600mg)係溶於丁-1-醇(50mL)中，加入5M KOH(2mL)。反應於160℃微波加熱8h。溶劑揮發，產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為一固體252mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.20-7.12(m,1H),7.03(d,2H),6.92(d,1H),6.23(s,1H),5.81(s,2H),3.71(s,2H),3.40(s,2H),3.28-3.18(m,2H),2.00(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.29-1.19(m,2H),1.20-1.09(m,2H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 343 APCI＋
(vi)4-(吡咯酮-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用範例82之方法，以及步驟(v)之產物(115mg)，與4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(96mg)製備，得一白色固體29mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.66-7.53(m,1H),7.26-7.19(m,4H),7.11-7.06(m,1H),7.05-6.99(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.79(s,2H),3.61(d,3H),3.11-3.02(m,4H),3.02-2.93(m,2H),2.13(d4H),1.88(s,4H),1.66-1.54(m,4H),1.52-1.41(m,2H),1.30-1.19(m,2H),1.19-1.07(m,2H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 468多重模式＋
範例85
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例82之方法，以及範例84步驟(v)產物(115mg)，與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(87mg)製備，得一固體19mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.22-7.17(m,1H),7.07-6.96(m,3H),6.17-6.11(m,1H),5.63(s,2H),3.88-3.83(m,2H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.27-3.21(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.81-1.73(m,2H),1.57-1.40(m,5H),1.27-1.11(m,6H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 454多重模式+
0例86
(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用範例74之方法，與4-(二甲基胺基)丁-1-醇製備，得一白色固體9mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.67-7.54(m,5H),7.10(dd,1H),6.97(dd,1H),6.82(dd,1H),6.28(s,1H),6.15(s,2H),4.44-4.33(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.03(t,2H),3.75(s,2H),3.66(s,2H),3.46-3.38(m,2H),2.36(s,6H),1.99(s,3H),1.66-1.34(m,10H),1.21-1.10(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 490多重模式+
範例87
(S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用範例74之方法，以及4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇製備，得一泡沫體，63mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.55(m,4H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.86(dd,1H),6.77-6.62(m,2H),4.42-4.27(m,2H),4.03(t,2H),3.79(s,2H),3.66(s,2H),3.53-3.36(m,2H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.29(m,11H),2.05(s,3H),1.65-1.50(m,4H),1.50-1.35(m,4H),1.22-1.07(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 545多重模式+
範例88
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸
範例30步驟(v)產物(250mg)之DMF(20ml)溶液中，加入硫甲氧基鈉(180mg)，並於100℃攪拌16h。溶劑揮發，粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為無色膠體，120mg。
LC/MS m/z 375 APCI+
(ii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
步驟(i)產物(120mg)係溶於MeOH(10mL)，加入TMS-Cl(0.205ml)，於室溫下攪拌至隔日。粗產物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體35mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.74-6.70(m,2H),6.56(dd,1H),5.62-5.54(m,3H),4.11-4.01(m,1H),3.59-3.53(m,5H),3.52-3.48(m,2H),3.40-3.32(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.10(s,3H),1.55-1.45(m,1H),1.33-1.21(m,2H),1.15-0.99(m,2H),0.76(t,3H)
LC-MS m/z 389多重模式+
範例89
2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
範例21步驟(ii)產物(7g)係部分加入POCl5 (32m1)，歷時5分鐘，並於100℃加熱20h，之後冷卻。溶液減壓移除，殘餘物仔細地以冰水(100mL)稀釋，並調整至pH~7，使用NaHCO3 ，之後於50℃加熱1h。沈澱物經過濾收集，並於真空下乾燥，得如副標題化合物，為乳霜狀固體，3g。
LC/MS m/z 322 APCI+
(ii)甲基4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
攪拌中之步驟(i)產物(8g)與丁基胺(7.40ml)之二噁烷(100ml)溶液，係於90℃加熱72h。加入其他丁基胺(7.40ml)，反應混合物繼續攪拌70小時。溶劑揮發，粗產物經層析法純化(5% MeOH/DCM)，得如副標題化合物，為棕褐色固體，4.5g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.51-7.45(m,2H),7.39-7.22(m,1H),6.89(d,1H),6.87-6.70(m,2H),3.91(d,3H),3.84(s,3H),3.73(s,2H),2.03(s,3H),1.51-1.38(m,2H),1.27-1.13(m,2H),0.84(t,3H)
LC/MS m/z 359 APCI+
(iii)(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
DIBAL-H(80ml，1M於己烷中)溶液係於0℃部分加入攪拌中之步驟(ii)產物(3.8g)之THF(25mL)溶液，歷時20分鐘。混合物回溫至室溫，攪拌2h，之後冷卻至0℃。加入異丙醇(2mL)，攪拌10分鐘，之後加至飽和硫酸鈉溶液中(50mL)。混合物以DCM(100mL)稀釋，之後攪拌1h。有機層分離出，水層以DCM萃取。合併之有機層係經除水並過濾。粗產物經矽膠層析法純化(10% MeOH/DCM)，得如副標題化合物，為乳霜狀固體2.2g。
LC/MS m/z 331 APCI+
(iv)N4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
步驟(iii)產物(2.2g)之DCM(100mL)溶液，係冷卻至0℃，並滴加入SOCl2 (0.486ml)。反應回溫至室溫，歷時1小時，並仔細倒入飽和NaHCO3 溶液中，水相分離出。有機相除水、過濾，溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為黃色固體2.260g。
LC/MS m/z 349 APCI+
(v)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
KCN(0.844g)加入攪拌中之步驟(iv)產物(2.78g)之DMF(10mL)溶液與DMSO(10mL)之溶液中。混合物於室溫下攪拌15h。反應混合物以EtOAc(100mL)與飽和之NaHCO3 (100mL)溶液稀釋。有機相分離出，除水，溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為固體2.2g。
LC/MS m/z 340 APCI+
(vi)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
步驟(v)產物(2.lg)係溶於丁-1-醇(20mL)中，加入5M KOH(3.71ml)，混合物於100℃加熱36h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發。殘餘物以水(5mL)稀釋，pH使用濃HCl調整至~7。所得之沈澱物經過濾收集，固體之後懸浮於MeCN(10mL)，10分鐘。懸浮亦經過濾，固體於真空乾燥至隔日，得如副標題化合物，為白色固體，2.60g。
LC/MS m/z 359 APCI+
(vii)2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
步驟(vi)產物(100mg)、乙烷-1，2-二醇(0.031ml)與Hunig's鹼(0.146ml)係合併於DMF(5mL)中，並加入HATU(106mg)，於室溫下攪拌1h。反應混合物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為固體6mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.91(s,1H),6.72(d,1H),6.64(d,1H),6.02-5.92(m,1H),5.69-5.57(m,2H),4.80(t,1H),4.04(t,2H),3.84(s,3H),3.62(s,1H),3.59-3.54(m,3H),3.26-3.18(m,2H),1.96(s,3H),1.50-1.33(m,2H),1.28-1.09(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 403多重模式+
範例90
4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法，以及範例89步驟(vi)產物(150mg)與4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁-1-醇(168mg)製備。係製備糖精鹽類，得如標題化合物，為白色固體43mg。
1 H NMR DMSO-d6:δ7.66-7.54(m,5H),6.90(s,1H),6.75-6.66(m,2H),6.64-6.49(m,1H),6.28-6.13(m,2H),4.03(t,2H),3.83(s,3H),3.61(s,3H),3.31-3.23(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.44(s,5H),2.35-2.26(m,2H),2.02(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.49-1.37(m,6H),1.27-1.13(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 541多重模式+
範例91
4-羥基丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法與範例89步驟(vi)產物(150mg)與丁烷-1,4-二醇(75mg)製備。糖精鹽類係以一當量之糖精之MeCN溶液製備，得如標題化合物30mg。
l H NMR DMSO-d6:δ 11.93-11.81(m,1H),7.87(t,lH),7.68-7.54(m,5H),7.43-7.28(m,2H),6.93(s,1H),6.74(s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.83(s,3H),3.69-3.58(m,4H),3.41-3.35(m,3H),2.11(s,3H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.38(m,4H),1.26-1.14(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 431多重模式+
範例92
3-(甲基磺醯基)丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法，及範例89步驟(vi)產物(150mg)，與3-(甲基磺醯基)丙-1-醇(116mg)製備，得如標題化合物，為一膠體6.3mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.90(d,1H),6.72(dd,1H),6.65(d,1H),6.02-5.95(m,1H),5.66-5.61(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.84(s,3H),3.63(s,2H),3.58(s,2H),3.26-3.19(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.96(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.97(s,3H),1.46-1.34(m,2H),1.26-1.14(m,2H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 479多重模式+
範例93
3-羥基丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例89(步驟vii)之方法，與範例89步驟(vi)產物(150mg)與丙-1,3-二醇(63mg)製備。糖精鹽係以一當量之糖精之MeCN溶液製備，得如標題化合物30.6mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.84(s,1H),7.93-7.85(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,4H),7.39-7.32(m,1H),6.93(s,1H),6.74(s,2H),4.53-4.46(m,1H),4.10-4.03(m,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),3.62(s,2H),3.47-3.35(m,2H),2.10(s,3H),1.77-1.65(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.24-1.13(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MSm/z417多重模式+
範例94
(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙糖精鹽
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
範例81步驟(iii)產物(0.4g)與(S)-3-胺基己-1-醇(0.5g)之丁-1-醇(3mL)混合物係密封至微波管中。反應於CEM微波系統中進行，於160℃，100W，1.5h。加入5M KOH(1ml)水溶液，混合物於100℃加熱48h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，174mg。
LC/MSm/z 373APCI+
(ii)(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙糖精鹽
於室溫下加入HATU(0.193g)至攪拌中之步驟(i)產物(0.172g)、4-(二甲基胺基)丁-1-醇(0.216g)與Hunig鹼(0.25ml)之DMF(6ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌3h，之後經RPHPLC，得一膠體，130mg。膠體溶於MeCN(4ml)中，加入糖精(100mg)，溶劑減壓揮發，得如標題化合物，為一固體230mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.68-7.58(m,8H),7.19(d,2H),7.11(d,2H),4.37-4.30(m,1H),4.04(t,2H),3.90-3.80(m,2H),3.63(s,2H),3.37-3.29(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.76(s,6H),2.20(s,3H),1.66-1.58(m,6H),1.46-1.40(m,2H),1.09-1.04(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 472多重模式+
範例95
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫)苯基)醋酸酯,糖精鹽
(i)2-胺基-5-(4-(羥基甲基)苯基硫)-6-甲基嘧啶-4-醇
攪拌中之(4-巰基苯基)甲醇(6.72g)、2-胺基-5-溴-6-甲基嘧啶-4-醇(10.76g)與K2 CO3 (7.29g)之乙二醇(120ml)溶液混合物，係於155℃加熱9h。冷卻後，該混合物倒入水中(500ml)，以濃HCl中和。沈澱物經過濾、以水清洗，之後以50% EtOH/醚類清洗,並乾燥,得如標題化合物,為一固體6.7g。
1 H NMRDMSO-d6 :δ11.07(brs,1H);7.18(d,2H);6.99(d,2H);6.87(brs,2H);5.09(s,1H);4.41(s,2H);2.24(s,3H)
LC/MS m/z 264 APCI+
(ii)2-胺基-5-(4-(氯甲基)苯基硫基)-6-甲基嘧啶-4-醇
SOCl2 (20ml)緩慢加至步驟(i)產物(6.7g)之DCM(50ml)混合物中，並於室溫下攪拌24h。溶劑減壓揮發，得如標題化合物8.7g。
LC/MS m/z 282 APCI+
(iii)2-(4-(2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
步驟(ii)產物(8.7g)與KCN(8.28g)之DMF(20ml)與DMSO(20ml)混合物,係於室溫下攪拌2h，之後於50℃攪拌2h。加入水(150ml)，並攪拌30分鐘，獲得之固體經過濾移出，並加至MeOH(150ml)中，回流加熱5分鐘，之後熱過濾，並冷卻至室溫。沈澱物經過濾，並於45℃真空下乾燥，得如副標題化合物，為棕色固體，2.3g。
LC/MS m/z 273 APCI+
(iv)2-(4-(2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
步驟(iii)產物(2.3g)與POCl3 (25ml)之混合物係回流加熱8h。混合物減壓揮發，冰/水加至殘餘物中。混合物於室溫下攪拌15分鐘，之後以2M NaOH溶液中和，並於40℃加熱2h，之後以DCM萃取。有機相除水，減壓揮發，殘餘物經管柱層析法純化(2% MeOH/DCM)，得如副標題化合物，為一固體，530mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.22(d,2H);7.07(d,2H);5.36(s,2H);3.70(s,2H);2.50(s,3H)
LC/MS m/z 291 APCI+
(v)2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
步驟(iv)產物(525mg)與丁基胺(3ml)之BuOH(14ml)混合物，係回流加熱5h。溶劑減壓揮發，殘餘物於EtOAc/水中分層。有機相分離出、除水並減壓揮發，得如副標題化合物，為一膠體，610mg。
LC/MS m/z 328 APCI+
(vi)2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸
步驟(v)產物(610mg)與5M KOH(2ml)之EtOH(8ml)溶液混合物，係回流加熱18h。混合物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為固體392mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(d,2H);6.87(d,2H);6.54(t,1H);6.30(s,2H);3.29-3.24(m,2H);3.20(s,2H);2.19(s,3H);1.45-1.38(m,2H);1.23-1.13(m,2H);0.82(t,3H)
LC/MS m/z 347 APCI+
(vii)(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
HATU(0.209g)於室溫下加至攪拌中之步驟(vi)產物(0.19g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.142g)與Hunig's鹼(0.3ml)之DMF(6ml)混合物中。混合物攪拌24h，之後經RPHPLC純化，得一膠體(130mg)。膠體溶於MeCN(5ml)中，並加入糖精(52mg)，溶液減壓揮發、經醚類研磨，並過濾，得如標題化合物，為一固體173mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.56(m,4H);7.17(d,2H);6.98(d,2H);6.70(s,1H);6.43(s2H);3.93(d,2H);3.62(s,2H);3.31-3.23(m,2H);2.91-2.81(brm,2H);2.71(s,3H;2.20(s,3H);1.85-1.75(m,3H);1.45-1.33(m,4H);1.20-1.11(m,2H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 458多重模式+
範例96
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例95之方法，以及步驟(vi)產物(180mg)，與4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(149mg)製備，得一固體189mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.55(m,4H);7.17(d,2H);6.97(d,2H);6.66(s,1H);6.41(s,2H);4.04(t,2H);3.61(s,2H);3.27(m,2H);3.08(brm,2H);2.20(s,3H);1.91(s,4H);1.65-1.58(m,4H);1.44-1.37(m,2H);1.20-1.07(m,2H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 472多重模式+
範例97
4-(二甲基胺基)丁基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
HATU(382mg)係加至攪拌中之範例83步驟(iv)產物(300mg)、4-(二甲基胺基)-1-丁醇(196mg)與三乙基胺(0.233ml)之DMF(3mL)中。混合物於室溫下攪拌1h，之後以MeCN(2mL)稀釋，並經RPHPLC純化。經純化之產物溶於MeCN(1mL)中，加入糖精(14.84mg)，溶液攪拌10分鐘，溶劑減壓揮發，殘餘物經乙醚研磨，得如標題化合物，為白色固體，31mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.55(m,7H),7.10(dd,1H),6.96(d,1H),6.72(d1H),4.00(t,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),3.53(s,2H),3.42-3.33(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.71(s,6H),2.10(s,3H),1.68-1.51(m,4H),1.47(q,2H),1.27-1.15(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 458多重模式+
範例98
甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
三溴化硼溶液(13.95ml，1M於DCM中)係於0℃滴加入攪拌中之範例83步驟(iv)產物(1g)之DCM(15mL)懸浮液中，歷時30分鐘。懸浮液回溫至室溫，並攪拌5h。懸浮液冷卻至0℃，之後加入MeOH(1OmL)與4M HCl之二噁烷(2mL)，混合物攪拌1h。溶劑減壓揮發，殘餘物經快速矽膠層析法純化(5% MeOH/DCM)，得如標題化合物(次要產物)，為一白色固體51mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 9.81(s,1H),7.51(s,1H),6.99(s,2H),6.92(dd,1H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),3.63(s,2H),3.55(s,3H),3.47(s,2H),3.38-3.33(m,2H),2.16(s,3H),1.53-1.41(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 373多重模式+
範例99
甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯
三溴化硼溶液(2.51ml，1M於DCM中)，係於0℃滴加入攪拌中之範例83步驟(iv)產物(300mg)之DCM(5mL)懸浮液中，歷時30分鐘。懸浮液回溫至室溫，並攪拌3h。另一部分之三溴化硼(1.674ml，1M於DCM中)加入，混合物於室溫下繼續攪拌2h。加入MeOH(2mL)與4M HCl之二噁烷(2mL)溶液，混合物攪拌1h。溶劑減壓揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體，27mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ9.65(s,1H),6.87(dd,1H),6.76(d,1H),6.66(d,1H),6.05(t,1H),5.61(s,2H),3.56(s,2H),3.54(s,3H),3.43(s,2H),3.26-3.20(m,2H),2.06(s,3H),1.43(q,2H),1.21(sextet,,2H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 359多重模式+
範例100
(S)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
HATU(175mg)係加至攪拌中之範例74步驟(ii)產物(150mg)、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(110mg)與三乙基胺(0.107ml)之DMF(2ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌1h，之後以MeCN稀釋(3ml)。溶液經RPHPLC純化，所得之膠體係溶於MeCN(0.5mL)，加入糖精(11.72mg)，溶劑揮發。殘餘物經乙醚研磨，得如標題化合物，為一固體22mg。
l H NMR DMSO-d6 ：δ7.67-7.55(m,5H),7.12(d,lH),6.99(d,lH),6.92-6.82(m,3H),4.41-4.29(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.81(s,2H),3.67(s,2H),3.42-3.37(m,2H),2.80-2.69(m,2H),2.67(s,3H),2.08(s,3H),1.84-1.75(m,2H),1.67-1.49(m,6H),1.48-1.38(m,2H),1.37-1.06(m,6H),0.81(t,3H)
LC-MSm/z 516多重模式+
範例101
2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法，以及範例89步驟(vi)產物(150mg)與2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(60mg)製備，得如標題化合物，為膠體，10mg。
l H NMR DMSO-d6 ：δ8.80(s,lH),6.84(d,1H),6.69- 6.58(m,2H),5.98(t,lH),5.64(s,2H),4.18(t,2H),3.81(s,3H),3.59(d,4H),3.27-3.16(m,2H),3.07(t,2H),2.27(s,3H),1.99(d,3H),1.44-1.34(m,2H),1.28-1.11(m,2H),0.83(t,3H)
LC-MSm/z 484多重模式+
生物試驗
人類TLR7試驗
重組人類TLR7係穩定表現於HEK293細胞株中，其已穩定表現pNiFty2-SEAP報導子質體；報導子基因之插入係藉由抗生素zeocin篩選而維持。最常見之人類TLR7變異序列(由EMBL序列AF240467代表)，係選殖至哺乳動物表現載劑pUNO上，並轉染至此報導子細胞株中。具有穩定表現之轉染物係使用抗生素blasticidin篩選。在此報導子細胞株中，分泌性鹼性磷酸酶(SEAP)之表現係由NFkB/ELAM-1複合促進子控制，其含有五個NFkB位置，並結合ELAM-1促進子。TLR訊息傳遞會導致NFkB之轉移，且促進子之活化會導致SEAP基因之表現。TLR7-特異性活化係以SEAP之量評估，其為細胞與標準化合物於37℃靜置整夜後產生，在0.1%(v/v)二甲基亞碸存在下(DMSO)。SEAP產生之誘發與化合物有濃度依賴性關係，係以到達SEAP誘發最大量之一半之化合物濃度表示(pEC50)。所得結果列於下表1。
第1A圖為4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，單糖精鹽之X-光粉末繞射圖樣。
第1B圖為列出28個(2θ)值與晶面距(d-spacings)之表，對應於第1A圖之X-光繞射圖樣。

Claims (25)

  1. 一種如式(I)之化合物 其中R1 代表C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基硫基；R2 代表 任一者；R3 代表氫原子或C1 -C3 烷基；R4 代表(i)C3 -C8 環烷基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C8 炔基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基與C3 -C6 環烷基，或者(ii)基團 其中m為1或2，q為0、1或2，以及每一R皆獨立地代表鹵素原子或羥基、甲基、氰基、三氟甲基、S(O)h -甲基或甲氧基；X1 代表氧或硫原子，或基團NH或CH2 ；X2 與X4 每一者皆獨立地代表一鍵結或氧或硫原子；R5 與R5a 每一者皆獨立地代表氫原子或C1 -C3 烷基；R6 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、甲基磺醯基、甲基噻唑基，以及NR10 R11 ，或R6 代表一飽和雜環，選擇性地經C1 -C6 烷基取代；j為1或2；每一R7 皆獨立地代表氫或鹵素原子，或羥基、甲基、氰基、鹵素甲氧基或甲氧基；Z1 代表C2 -C6 伸烷基或C3 -C8 環伸烷基；X3 代表NR12 、>N-COR12 、CONR12 、NR12 CO、SO2 NR12 、>N-SO2 R12 、NR12 SO2 、NR12 CONR13 或NR13 CONR12 、S(O)p 或O；p為0、1或2；Y1 代表單鍵或C1 -C6 伸烷基； A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，或單環或雙環C5 -C12 雜芳基，含有1至3個環上雜原子；R8 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、NR10 R11 ，以及C1 -C3 烷氧基；n為0、1或2；每一R9 皆獨立地代表鹵素、氰基、羥基、硫基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵基烷氧基、C1 -C3 烷基硫基、C1 -C3 烷基磺醯基或C1 -C3 烷基亞磺醯基；R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 烷氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基取代；R12 代表一氫原子、3-至8-員飽和或不飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)t 、N或NR14 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 ，或R12 為C1 -C6 伸烷基，其可與Z1 基團之C2 -C6 伸烷基上之一碳原子聯結，形成一飽和4-至7-員含氮雜環；R14 、R22 與R35 每一者皆獨立地代表一氫原子、CO2 R18 、S(O)w R18 、COR19 ，或C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、 C2 -C6 炔基或C3 -C8 環烷基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、OR20 與NR20 R21 ；R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子、3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)z 或NR22 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)b 或NR25 ，或R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)d R27 、OR27 、CO2 R27 、COR27 、OC(O)R27 、SO2 NR27 R28 、CONR27 R28 、NR27 R28 、NR27 SO2 R29 、NR27 COR28 、C1 -C6 鹵素烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基、芳基與雜芳基，後四基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 ；R17 代表鹵素、氰基、C1 -C3 鹵烷基、CO2 R32 、S(O)g R32 、OR32 、SO2 NR32 R34 、CONR32 R34 、NR32 SO2 R33 、NR32 CO2 R33 、NR32 COR34 ，或一3至8員飽和雜環，包含 一環上基團NR35 ；a、b、d、f、g、h、t、v、w與z每一者皆獨立地代表0、1或2；R18 、R26 、R29 與R33 每一者皆獨立地代表C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R13 、R19 、R20 、R21 、R23 、R24 、R25 、R27 、R28 、R30 、R31 、R32 與R34 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；以及R36 代表一氫原子或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表C1 -C6 烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 代表氫原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 代表C1 -C8 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基，以及C3 -C6 環烷基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2 代表式(Ia)之一基團。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中X1 代表CH2 ，X2 代表一鍵結，以及R5 代表一氫原子。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中j為1，且R7 代表氫、羥基、氟或甲氧基。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2 代表式(Ib)之一基團。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Z1 代表C2 -C6 伸烷基。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO或>N-SO2 R12 。
  11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Y1 代表C1 -C6 伸烷基。
  12. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，選自於苯基。
  13. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R8 代表C1 -C6 烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基1-(2-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-2-氧代 乙基)吡咯烷-2-羧酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-4-氧代丁酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基胺基)丁醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、 甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、 甲基2-(3-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-嗎啉乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、 2-嗎啉乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(二甲基胺基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、 (S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-羧醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-嗎啉丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶 -5-基)甲基)苯基)醋酸酯、1-甲基哌啶-4-基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(1,1-二氧基硫基嗎啉-4-基)丁基(4-{[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)醋酸酯、4-嗎啉丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊 -2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、 4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-羥基丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(甲基磺醯基)丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、 3-羥基丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、(S)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，或以上任一種之醫藥上可接受之鹽類。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，或其醫藥上可接受之鹽類。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係4-(二甲基胺基) 丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯醫藥上可接受之鹽類。
  18. 一種製備如申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類之方法，包含(a)當R2 代表式(Ia)之一基團時，將式(II)化合物 其中X1 、X2 、R1 、R3 、R4 、R5 、R7 與j係如式(I)所定義，與式(III)化合物R6 -OH，其中R6 係如式(I)所定義，反應；或(b)當R2 代表式(Ib)之一基團時，將式(IV)化合物 其中n、A、X3 、X4 、Y1 、Z1 、R1 、R3 、R4 、R5a 與R9 係如式(I)所定義，與式(V)化合物R8 -OH，其中R8 係如式(I)所定義，反應；或(c)當R2 代表式(Ib)之一基團，其中X3 代表NH，且Y1 代表C1 -C6 伸烷基，將式(VI)化合物 其中R1 、R3 、R4 與Z1 係如式(I)所定義，與式(VII)化合物 其中Y2 代表-(C1 -C5 烷基)j -CHO，j為0或1，以及A、n、X4 、R5a 、R8 與R9 係如式(I)所定義，反應；以及選擇性地在(a)、(b)或(c)之後進行下列步驟之一或多者： ˙將式(I)化合物轉變為另一式(I)化合物˙移除任一保護基˙形成醫藥上可接受之鹽類。
  19. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，與一醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
  20. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，用於治療氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、人類後天免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳突狀病毒(HPV)、細菌性感染或皮膚病。
  21. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療氣喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌性感染或皮膚病。
  22. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療患有阻塞性呼吸道疾病或有此風險之病患。
  23. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療氣喘。
  24. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療過敏性鼻炎。
  25. 一種如申請專利範圍第1至15項任一項所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，與一或多種獨立地選自下列藥劑之組合物，該藥劑係：˙非類固醇糖皮質激素受體協同劑；˙選擇性β2-腎上腺素受體協同劑；˙磷酸二酯酶抑制劑；˙蛋白酶抑制劑；˙糖皮質激素；˙抗膽鹼激素藥劑；˙趨化因子受體功能調節劑；以及˙激酶功能抑制劑。
TW097145157A 2007-11-22 2008-11-21 新穎化合物 TWI461198B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0702577 2007-11-22
US1369907P 2007-12-14 2007-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200927123A TW200927123A (en) 2009-07-01
TWI461198B true TWI461198B (zh) 2014-11-21

Family

ID=40667750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097145157A TWI461198B (zh) 2007-11-22 2008-11-21 新穎化合物

Country Status (36)

Country Link
US (2) US8268990B2 (zh)
EP (1) EP2222648B1 (zh)
JP (1) JP5638394B2 (zh)
KR (1) KR101663326B1 (zh)
CN (2) CN101925584B (zh)
AR (1) AR069412A1 (zh)
AU (1) AU2008326863B2 (zh)
BR (1) BRPI0819788A2 (zh)
CA (1) CA2704214C (zh)
CL (1) CL2008003480A1 (zh)
CO (1) CO6270324A2 (zh)
CR (1) CR11451A (zh)
CY (1) CY1113846T1 (zh)
DK (1) DK2222648T3 (zh)
DO (1) DOP2010000153A (zh)
EA (1) EA018121B1 (zh)
EC (1) ECSP10010294A (zh)
ES (1) ES2401401T3 (zh)
HK (1) HK1147749A1 (zh)
HN (1) HN2010001059A (zh)
HR (1) HRP20130174T1 (zh)
IL (1) IL205513A0 (zh)
ME (1) ME01515B (zh)
MX (1) MX2010005435A (zh)
NZ (1) NZ585313A (zh)
PE (1) PE20091236A1 (zh)
PL (1) PL2222648T3 (zh)
PT (1) PT2222648E (zh)
RS (1) RS52694B (zh)
SA (1) SA08290741B1 (zh)
SI (1) SI2222648T1 (zh)
TW (1) TWI461198B (zh)
UA (1) UA99484C2 (zh)
UY (1) UY31481A1 (zh)
WO (1) WO2009067081A1 (zh)
ZA (1) ZA201003476B (zh)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1728793B1 (en) 2004-03-26 2016-02-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 9-substituted 8-oxoadenine compound
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2009542645A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008114008A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
WO2008114006A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JPWO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
MY150519A (en) * 2007-05-08 2014-01-30 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
US7968544B2 (en) * 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
US8440681B2 (en) 2007-08-28 2013-05-14 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
MX2011012337A (es) * 2009-05-21 2011-12-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevos derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de cancer y de otras enfermedades.
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
EP2467142B1 (en) * 2009-08-17 2016-09-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 2-(Pyrimidin-5-yl)-thiopyrimidine derivatives as Hsp70 and Hsc70 modulators for the treatment of proliferative disorders
ES2443952T3 (es) 2009-09-02 2014-02-21 Novartis Ag Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR
NZ598933A (en) 2009-10-22 2013-04-26 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
WO2011079016A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
JP2013147428A (ja) * 2010-04-27 2013-08-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２−ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体
NZ608362A (en) 2010-09-01 2015-11-27 Novartis Ag Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
WO2012067269A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
US20130267532A1 (en) * 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012100179A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
TR201811280T4 (tr) 2011-03-02 2018-08-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar.
SG194131A1 (en) * 2011-04-08 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
UA114476C2 (uk) * 2011-05-18 2017-06-26 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Хіназолінові похідні для лікування вірусних інфекцій та подальших захворювань
WO2013030378A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Adjuvanted formulations of staphylococcus aureus antigens
EP2776439B1 (en) 2011-11-09 2018-07-04 Janssen Sciences Ireland UC Purine derivatives for the treatment of viral infections
JP6283320B2 (ja) 2012-02-08 2018-02-21 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体
WO2013131983A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
CN104582726A (zh) 2012-03-07 2015-04-29 诺华股份有限公司 狂犬病病毒免疫原的含佐剂制剂
RU2014140521A (ru) 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
CN104271578B (zh) * 2012-05-03 2016-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物
TWI619704B (zh) 2012-05-18 2018-04-01 大日本住友製藥股份有限公司 羧酸化合物
PL2872515T3 (pl) 2012-07-13 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Puryny makrocykliczne do leczenia infekcji wirusowych
CN104781239B (zh) * 2012-08-10 2019-03-01 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
EP2892553A1 (en) 2012-09-06 2015-07-15 Novartis AG Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
EP2712866A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
KR102198128B1 (ko) 2012-10-05 2021-01-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가 질환의 치료를 위한 아실아미노피리미딘 유도체
PT2906563T (pt) * 2012-10-10 2018-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para o tratamento de infeções virais e outras doenças
WO2014057132A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Novartis Ag Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
MY171115A (en) 2012-11-16 2019-09-26 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US9827190B2 (en) 2013-02-01 2017-11-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor 7 agonists
AU2014220717B2 (en) * 2013-02-21 2018-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
WO2014154859A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Janssen R&D Ireland Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
BR112015028314A2 (pt) 2013-05-10 2017-09-19 Steinman Lawrence Prevenção do risco de narcolepsia em vacinas para gripe
US10377738B2 (en) * 2013-05-24 2019-08-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
SI3030563T1 (sl) * 2013-06-27 2017-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirolo (3,2-d) pirimidina za zdravljenje virusnih okužb in drugih bolezni
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
KR102027429B1 (ko) 2014-03-26 2019-10-01 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 돌연변이 스태필로코쿠스 항원
AU2015259173B2 (en) 2014-05-13 2019-09-05 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp70 modulators and methods for making and using the same
MA40238A (fr) 2014-07-11 2017-05-17 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
US9738646B2 (en) 2014-09-16 2017-08-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
CN105111151B (zh) * 2015-04-17 2018-09-28 成都理工大学 作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物
CA2986494A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Affiris Ag Il-23-p19 vaccines
CA2991544A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Affiris Ag Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases
PT3360864T (pt) 2015-10-07 2021-06-02 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Composto de pirimidina
WO2018002319A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
KR102450287B1 (ko) 2016-09-29 2022-09-30 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그
KR102495436B1 (ko) * 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
US10786502B2 (en) * 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US11253476B2 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Vaccine adjuvant formulation
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
TW202015725A (zh) * 2018-06-04 2020-05-01 美商亞博創新醫藥有限公司 Tlr7 肽結合物
CN112513031A (zh) * 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
CA3107409A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases Composition containing influenza vaccine
CA3136182A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Water soluble adjuvant
US20220241402A1 (en) 2019-06-18 2022-08-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
EP4247346A1 (en) * 2020-11-18 2023-09-27 Lonza Bend Inc. Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors
CN117379535B (zh) * 2023-12-08 2024-03-15 中国人民解放军总医院第二医学中心 肝细胞生长因子在制备变应性鼻炎的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119273A1 (en) * 2003-06-20 2005-06-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (TLR) antagonists

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657206A (en) * 1951-07-30 1953-10-27 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-aryloxy-pyrimidines
GB1375162A (zh) 1970-10-22 1974-11-27
GB1546937A (en) * 1976-07-29 1979-05-31 Beecham Group Ltd 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US4505910A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
GR82004B (zh) * 1983-06-30 1984-12-12 American Home Prod
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5290933A (en) * 1989-04-26 1994-03-01 Smithkline & French Laboratories Limited Phenylpyrimidone derivatives
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
US6110923A (en) * 1994-06-22 2000-08-29 Biochem Pharma Inc. Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
AU695032B2 (en) * 1994-10-05 1998-08-06 Darwin Discovery Limited Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP
TW552261B (en) * 1996-07-03 2003-09-11 Japan Energy Corp Novel purine derivative
AU732361B2 (en) * 1997-11-28 2001-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel heterocyclic compounds
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
JP2003504301A (ja) 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
ATE267175T1 (de) * 1998-08-27 2004-06-15 Sumitomo Pharma Pyrimidin derivate
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
WO2001007027A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases
WO2002004449A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Neotherapeutics, Inc. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
ATE404561T1 (de) * 2001-04-17 2008-08-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Neue adeninderivate
US7115373B2 (en) * 2002-06-27 2006-10-03 Genox Research, Inc. Method of testing for atopic dermatitis by measuring expression of the NOR-1 gene
JP4768263B2 (ja) * 2002-09-27 2011-09-07 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物及びその用途
CN100430481C (zh) * 2003-03-12 2008-11-05 伊沃基因有限公司 调节基因表达的核苷酸序列和构建体及其使用方法
ZA200510028B (en) * 2003-06-20 2007-03-28 Coley Pharm Gmbh Small molicule toll-like receptor (TLR) antagonists
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2537450C (en) * 2003-09-05 2012-04-17 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus
EP1728793B1 (en) * 2004-03-26 2016-02-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 9-substituted 8-oxoadenine compound
US20070225303A1 (en) * 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
KR100700676B1 (ko) 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
NZ566722A (en) 2005-09-15 2010-11-26 Orchid Res Lab Ltd Novel pyrimidine carboxamides
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090099216A1 (en) * 2005-09-22 2009-04-16 Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden Novel adenine compound
JPWO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
AU2007263655A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
JP2009542645A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
CL2007002231A1 (es) 2006-08-02 2008-04-11 Basf Ag Uso de compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina para combatir hongos daninos; compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina; agente fungicida; y agente farmaceutico.
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
WO2008114008A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JPWO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
MY150519A (en) 2007-05-08 2014-01-30 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
WO2009091031A1 (ja) 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
WO2009091032A1 (ja) 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
WO2010033074A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Astrazeneca Ab Use of a tlr7 agonist for the treatment of cancer
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119273A1 (en) * 2003-06-20 2005-06-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (TLR) antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CR11451A (es) 2010-10-05
UY31481A1 (es) 2009-07-17
EP2222648A1 (en) 2010-09-01
CL2008003480A1 (es) 2009-06-05
US20130045955A1 (en) 2013-02-21
NZ585313A (en) 2012-04-27
IL205513A0 (en) 2010-12-30
CO6270324A2 (es) 2011-04-20
EP2222648B1 (en) 2013-01-09
TW200927123A (en) 2009-07-01
ZA201003476B (en) 2013-10-30
US8765939B2 (en) 2014-07-01
CN103342682A (zh) 2013-10-09
CN101925584B (zh) 2013-04-17
AU2008326863B2 (en) 2012-01-19
AR069412A1 (es) 2010-01-20
US20090209524A1 (en) 2009-08-20
AU2008326863A1 (en) 2009-05-28
EA018121B1 (ru) 2013-05-30
DOP2010000153A (es) 2010-07-15
RS52694B (en) 2013-08-30
CY1113846T1 (el) 2016-07-27
ME01515B (me) 2014-04-20
PT2222648E (pt) 2013-03-07
SI2222648T1 (sl) 2013-06-28
UA99484C2 (ru) 2012-08-27
WO2009067081A1 (en) 2009-05-28
JP5638394B2 (ja) 2014-12-10
HRP20130174T1 (hr) 2013-03-31
SA08290741B1 (ar) 2012-01-24
KR101663326B1 (ko) 2016-10-06
PL2222648T3 (pl) 2013-05-31
JP2011504497A (ja) 2011-02-10
KR20100095610A (ko) 2010-08-31
CA2704214C (en) 2016-05-24
HK1147749A1 (en) 2011-08-19
CA2704214A1 (en) 2009-05-28
EP2222648A4 (en) 2010-12-08
US8268990B2 (en) 2012-09-18
CN101925584A (zh) 2010-12-22
BRPI0819788A2 (pt) 2015-05-05
HN2010001059A (es) 2012-08-24
ECSP10010294A (es) 2010-07-30
ES2401401T3 (es) 2013-04-19
PE20091236A1 (es) 2009-09-16
EA201000830A1 (ru) 2011-02-28
DK2222648T3 (da) 2013-03-18
MX2010005435A (es) 2010-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI461198B (zh) 新穎化合物
JP5329444B2 (ja) Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
ES2294190T3 (es) Derivados de amida como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3-beta.
ES2627433T3 (es) Derivados de purina
JP2013512859A (ja) トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
AU2005226359A1 (en) 9-substituted 8-oxoadenine compound
CN110177780B (zh) 含有酸性基团的嘧啶化合物
JP5978225B2 (ja) 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
RU2782066C2 (ru) Пиримидиновые соединения, содержащие кислотные группы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees