JP5638394B2 - 喘息、copd、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、b型肝炎、c型肝炎、hiv、hpv、細菌感染症および皮膚症の処置のためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルチオであり;
R2は
R3は水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
(i) C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル(この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、または
(ii) 基
であり;
X2およびX4は各々独立して結合または酸素または硫黄原子であり;
R5およびR5aは各々独立して水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R6は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびNR10R11から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であるか、またはR6は所望によりC1−C6アルキルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環であり;
jは1または2であり;
各R7は独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基であり;
X3はNR12、>N−COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、>N−SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13またはNR13CONR12、S(O)pまたはOであり;
pは0、1または2であり;
Aは単環式または二環式C6−C10アリールまたは1〜3個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式C5−C12ヘテロアリール基であり;
R8は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、NR10R11およびC1−C3アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
nは0、1または2であり;
各R9は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3アルキルスルホニルまたはC1−C3アルキルスルフィニルであり;
R10およびR11は各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一体となって4−7員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは更に酸素、S(O)vまたはNR36から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は所望によりC1−C6アルキル(これ自体所望によりC1−C6アルコキシで置換されていてよい)またはジ−C1−C6アルキルアミノで置換されていてよく;
R12は水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)t、NまたはNR14を含む3−8員飽和または不飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基であり、後2者の基は所望によりNR15R16およびR17から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R12はC1−C6アルキレンであって、これは、飽和4−7員窒素含有環を形成するようにC2−C6アルキレン基Z1中の炭素原子と結合してよく;
R14、R22およびR35は各々独立して水素原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、OR20およびNR20R21から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含んでよい3−8員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後4者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31およびNR30R31から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R17はハロゲン、シアノ、C1−C3ハロアルコキシ、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34または環員NR35を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であり;
a、b、d、f、g、h、t、v、wおよびzは各々独立して0、1または2であり;
R18、R26、R29およびR33は各々独立してC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32およびR34は各々独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;そして
R36は水素原子またはC1−C3アルキル基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一つの態様において、R3は水素原子である。
本発明の一つの態様において、R2は基(Ia)である。
本発明の一つの態様において、X1は硫黄原子または、特に、CH2である。
一つの態様において、X2は結合である。
R5は、好ましくは水素原子である。
Z1はC2−C6、好ましくはC2−C4アルキレンまたはC3−C8、好ましくはC5−C6シクロアルキレン基である。一つの局面において、Z1は直鎖状C2−C6アルキレン、特に直鎖状C3−C4アルキレン基である。
Y1は単結合またはC1−C6、好ましくはC1−C4アルキレン基である。一つの局面において、Y1はC1−C6アルキレン、特にメチレン基である。
一つの態様において、X4は結合である。
R5aは、好ましくは水素原子である。
一つの局面において、R8はC1−C6アルキル基、特にメチル基である。
一つの局面において、nは0である。
R12は、C1−C6アルキレンであって、これは、飽和4−7員窒素含有環を形成するようにC2−C6アルキレン基Z1中の炭素原子と結合してよい。
本発明の一つの態様において、R14はC1−C6アルキル基、特にメチル基である。
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される1個以上(例えば1個、2個または3個)のさらなる環ヘテロ原子を含む、3−8員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル、C3−C8、好ましくはC3−C6,シクロアルキル、C1−C6、好ましくはC1−C4アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基(例えば1個、2個、3個または4個の置換基)で置換されていてよく、後4者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31およびNR30R31から独立して選択される1個以上の置換基(例えば1個、2個、3個または4個の置換基)で置換されていてよい。
R18、R26、R29およびR33は、各々独立してC1−C6、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)基またはC3−C6、好ましくはC5−C6シクロアルキル基である。
R1はメチルであり;
R2は
R3は水素原子であり;
R4は所望によりヒドロキシル基で置換されていてよいC4−C7アルキル基であり;
X1はCH2であり;
X2は結合または酸素原子であり;
R5は水素原子であり;
R6は所望によりNR10R11で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
jは1であり;
R7は水素またはハロゲン(特にフッ素)原子またはメトキシ基であり;
Z1はC3−C4アルキレンであり;
X3はNR12、>N−COR12、NR12COまたは>N−SO2R12であり;
Y1はメチレンであり;
X4は結合または酸素原子であり;
R5aは水素原子であり;
Aは単環式または二環式C6−C10アリール(特にフェニル)基であり;
R8はメチルであり;
nは0であり;
R10およびR11は、各々メチル基であるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一体となって酸素またはNR36から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む6員飽和ヘテロ環式環であり;
R12は水素原子、NおよびNR14から独立して選択される2個の環員を含む5員不飽和ヘテロ環式環、または所望によりNR15R16またはR17で置換されていてよいC1−C3アルキル基であり;
R14はメチルであり;
R15およびR16は、各々独立して所望によりOR24で置換されていてよいC1−C2アルキル基であるか、または
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により第二の環窒素または酸素原子を含む5−7員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりOR27、CO2R27、COR27,C1−C3アルキルまたはフェニルで置換されていてよく、後2者の基は所望によりS(O)fR30またはNR30R31で置換されていてよく;
fは2であり;
R17はCO2R32であり;そして
R24、R27、R30、R31およびR32は、各々独立して水素原子またはメチル基である。
R1はメチルであり;
R2は
R3は水素原子であり;
R4は所望によりヒドロキシル基で置換されていてよいC4−C7アルキル基であり;
X1は硫黄原子またはCH2であり;
X2は結合または酸素原子であり;
R5は水素原子であり;
R6は所望によりヒドロキシル、メチルスルホニル、メチルチアゾリルまたはNR10R11で置換されていてよいC1−C6アルキル基であるか、またはR6は所望によりC1−C6アルキルで置換されていてよい5−6員飽和ヘテロ環式環であり;
jは1であり;
R7は水素またはハロゲン(特にフッ素)原子またはヒドロキシルまたはメトキシ基であり;
Z1はC3アルキレン;
X3はNR12、>N−COR12、NR12COまたは>N−SO2R12であり;
Y1はメチレンであり;
X4は結合または酸素原子であり;
R5aは水素原子であり;
Aは単環式または二環式C6−C10アリール(特にフェニル)基であり;
R8はメチルであり;
nは0であり;
R10およびR11は、各々メチル基であるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素、S(O)vまたはNR36から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい5または6員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は所望によりC1−C6アルキル(それ自体所望によりC1−C6アルコキシで置換されていてよい)またはジ−C1−C6アルキルアミノで置換されていてよく;
vは2であり;
R12は水素原子、NおよびNR14から独立して選択される1個または2個の環員を含む5または6員飽和または不飽和ヘテロ環式環、または所望によりNR15R16またはR17で置換されていてよいC1−C3アルキル基であり;
R14はメチルであり;
R15およびR16は、各々独立して所望によりOR24で置換されていてよいC1−C2アルキル基であるか、または
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子を含み、そして所望により第二の環窒素または酸素原子を含んでよい5−7員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は所望によりOR27、CO2R27、COR27、C1−C3アルキルまたはフェニルで置換されていてよく、後2者の基は所望によりS(O)fR30またはNR30R31で置換されていてよく;
fは2であり;
R17はCO2R32またはS(O)gR32であり;
gは0であり;そして
R24、R27、R30、R31およびR32は、各々独立して水素原子またはメチル基である。
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 1−(2−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−4−オキソブタノエート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((4−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−モルホリノエチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−モルホリノプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
1−メチルピペリジン−4−イル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブチル(4−{[2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセテート、
4−モルホリノブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
ピペリジン−4−イルメチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
2−ヒドロキシエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−ヒドロキシブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−(メチルスルホニル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−ヒドロキシプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
またはその薬学的に許容される塩。
(a) R2が式(Ia)の基であるとき、式(II)
の化合物と、式(III)
R6−OH
〔式中、R6は式(I)において定義した通りである〕
の化合物を反応させるか;または
の化合物と、式(V)
R8−OH
〔式中、R8は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか;または
の化合物と、式(VII)
の化合物を反応させ;
そして、所望により(a)、(b)または(c)の後、下記方法の1個以上を行う:
● 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
● 何らかの保護基を除去する
● 薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法を提供する。
の化合物の還元によっても製造できる。本反応は、触媒、例えばパラジウム/炭素の存在下、水素雰囲気(1−20バール)下、適当な溶媒、例えばエタノール中、例えば、20〜100℃の温度で行い得る。
と呼ぶ式(a)の化合物は、下記経路を使用して製造し得る。
の化合物と、式
R3R4NH
〔式中、R3およびR4は式(I)において定義した通りである。〕
のアミンを、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、例えば、50〜150℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、本反応は、マイクロ波中、例えば、50〜200℃の温度で行い得る。
HC≡C(CH2)1−4N−PG
〔式中、PGは窒素保護基である。〕
の化合物を反応させることにより、製造し得る。本反応は、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行い得る。本反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、50〜150℃の温度で行い得る。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および持続性のおよび全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因の喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎;通年性および神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性アレルギー性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎;鼻のポリープ症;感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;
(i) 内科的腫瘍学で使用されている、他の抗増殖性/抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類およびポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン4型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、インシュリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣剤の組み合わせに関する。
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR−受容体)アゴニスト;
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール);
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばPDE4阻害剤);
・ プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMP−12阻害剤);
・ グルココルチコイド;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばCCR1受容体アンタゴニスト);および
・ キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼp38またはIKK)。
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR−受容体)アゴニスト;
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ グルココルチコイド;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;または
・ キナーゼ機能の阻害剤;
である第二活性成分の製剤を、組み合わせて含む、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための、医薬品を提供する。
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR−受容体)アゴニスト;
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ グルココルチコイド;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;または
・ キナーゼ機能の阻害剤;
である第二活性成分の製剤、およびそれを必要とする患者に対するこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
○ PANalytical CubiX PROマシンで、0.02°インクリメントあたり100秒暴露での、走査範囲2°〜40° 2φにわたるφ−φ配置。X線を45kVおよび40mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅X線の波長は1.5418Åであった。データを〜2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Xこの表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン(10g)およびペンチルアミン(20ml)をジオキサン(100mL)中で合わせ、42時間還流した。溶媒を蒸発させ、生成物をDCMに取り込み、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、副題化合物8.3gを得た。
LC-MS m/z 195 ESI
DCM(300mL)中のヨウ素(11.92g)の溶液を、水(200mL)中の工程(i)からの生成物(8.3g)および水酸化ナトリウム(3.42g)の撹拌している混合物に添加した。反応混合物をrtで一夜撹拌した。有機層を分離し、メタ重硫酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。生成物をDCM:MeOH;95:5で溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物11gを得た。
LC-MS m/z 321 ESI
tert−ブチルプロプ−2−イニルカルバメート(7.27g)をTHF(50mL)に溶解し、短く窒素でパージし、次いでヨウ化銅(I)(0.298g)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで工程(ii)からの生成物(5g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.903g)およびTEA(10mL)を添加した。反応混合物を70℃で20時間加熱し、次いでrtに冷却した。有機層を水および塩水で洗浄し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をMeOHに取り込み、SCX樹脂を介して精製した。生成物を、DCM:MeOH95:5で溶出するクロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物3.7gを得た。
LC-MS m/z 348 ESI
工程(iii)からの生成物(3.7g)をEtOH(100mL)に溶解し、次いで5%Pd/C(300mg)を添加した。反応混合物を3バールで16時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、副題化合物3.8gを得た。
LC-MS m/z 352 ESI
工程(iv)からの生成物(3.8g)をDCM(100mL)およびTFA(35mL)に溶解し、反応混合物をrtで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHに取り込んだ。生成物をSCX樹脂を介して精製して、副題化合物2.3gを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 4H), 0.87 (t, 3H)
LC-MS m/z 252 ESI
工程(v)からの生成物(1g)をTHF(30mL)に溶解し、次いで酢酸(0.239g、0.23ml)およびメチル 2−(3−ホルミルフェニル)アセテート(0.709g)、続いてMeOH(0.5mL)を添加した。反応混合物をrtで72時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.1506g)を添加した。2時間後さらに水素化ホウ素ナトリウム(0.0452g)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(0.1506g)を添加し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、生成物をDCM:MeOH97:3〜80:20で溶出するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物0.5gを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 3.65 (d, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 ESI
メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 3H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
実施例1からの生成物(0.1g)をMeCN(10mL)に溶解し、クロロアセチルクロライド(0.027g)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した
LC-MS m/z 490 ESI
工程(i)からの生成物(0.1g)をMeOHに溶解し、ジメチルアミン(MeOH中2M、0.61ml)を添加した。反応混合物を72時間、rtで撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をRPHPLCで精製して、表題化合物24mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 3H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.63 (s, 5H), 3.59 (s, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (d, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 499 ESI
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.22 (dd, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 7H), 2.02 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H).
LC-MS m/z 499 ESI
実施例5
(S)−メチル 1−(2−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート
LC-MS m/z 583 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
LC-MS m/z 554 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
LC-MS m/z 555 ESI
メチル 2−(3−((2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
LC-MS m/z 596 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
LC-MS m/z 625 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
LC-MS m/z 529 ESI
メチル 4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−4−オキソブタノエート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.36 - 7.02 (m, 4H), 6.24 - 6.09 (m, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 8H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, 5H), 0.89 - 0.80 (m, 4H)
LC-MS m/z 528 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 2.09 (s, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 527 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 492 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.10 (m, 4H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 558 ES+
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 8H), 3.16 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 5H), 2.01 (d, 3H), 1.62 - 1.41 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 543 ESI
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 - 7.02 (m, 4H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 4.62 - 4.39 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 513 ESI
メチル 2−(3−((4−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
ベンジルブト−3−イニルカルバメート(0.666g)をTHF(20mL)に溶解し、窒素で短くパージし、ヨウ化銅(I)(0.042g)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、実施例1工程(ii)からの生成物(0.7g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.126g)およびTEA(5mL)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を減圧下蒸発させ、MeOHを添加し、固体を濾取した。濾液をSCX樹脂を介して精製し、次いでDCM:MeOH(95:5)で溶出するクロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物0.4gを得た。
LC-MS m/z 396 ESI
工程(i)からの生成物(0.2g)をEtOH(20mL)に溶解し、次いでEtOH(5mL)中の5%Pd/C(100mg)を添加した。反応混合物を4バールで一夜水素化した。触媒を濾取し、次いでEtOH(5ml)中20%Pd(OH)2/C(100mg)を添加し、反応混合物を4バールで3時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させて、副題化合物0.06gを得た。
LC-MS m/z 266 ESI
THF(10mL)中の工程(ii)の生成物(0.06g)、メチル 2−(3−ホルミルフェニル)アセテート(0.0403g)および酢酸(0.0136g)に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.1102g)を添加した。反応混合物を72時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHに溶解し、酸性化し、SCX樹脂、次いでRPHPLCを介して精製して、表題化合物6mgを得た。
LC-MS m/z 428 ESI
(S)−メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
THF(100mL)中のバレルアルデヒド(5.81g)の溶液に、tert−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(25.4g)を添加し、反応混合物を16時間、rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、イソヘキサン中3%EtOAcで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物8.5gを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 6.86 (dt, 1H), 5.73 (dt, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.27 (m, 4H), 0.90 (t, 3H)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、27.66ml)を、撹拌しているTHF(150mL)中の(S)−N−ベンジル−1−フェニルエタンアミン(15.59g)の溶液に−78℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでTHF(50mL)中の工程(i)からの生成物(8.5g)を添加し、反応混合物を2時間、−78℃で撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、rtに温めた。生成物をEtOAcおよび水に分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中5%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物12.7gを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 7.49 - 7.15 (m, 10H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.14 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)
LC-MS m/z 396 ESI
工程(ii)からの生成物(12g)をDCM(40mL)およびTFA(2mL)に溶解し、反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、副題化合物17gを得た。
LC-MS m/z 340 ESI
工程(iii)からの生成物(12g)をTHF(120mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(THF中1M、132.3ml)を滴下した。反応混合物をrtで一夜撹拌し、次いでMeOH、続いて2M HCl(20mL)を添加した。混合物を蒸発させ、残渣をMeOHに取り込み、SCX樹脂を介して精製し、残渣をさらにイソヘキサン中10−20%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物6gを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 7.45 - 7.13 (m, 10H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 8H), 0.93 (t, 3H)
LC-MS m/z 326 ESI
EtOH(25mL)中の工程(iv)からの生成物(5g)および5%Pd/C(0.5g)溶液を、5バール下、rtで5日間水素化した。さらに5%Pd/C(1.5g)を添加し、反応混合物を、5バール下、rtでさらに1日間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物1.8gを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 3.89 - 3.74 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.41 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 5H), 0.96 - 0.83 (m, 3H)
tert−ブチルプロプ−2−イニルカルバメート(3.11g)、4−クロロ−5−ヨード−6−メチルピリミジン−2−アミン(1.8g)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.469g)をTEA(100mL)中で合わせた。反応混合物を窒素ガスで3分間パージし、次いでヨウ化銅(I)(0.254g)を添加した。得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、次いでrtに冷却し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質をMeOHに溶解し(20mL)、酢酸(1mL)で酸性化し、SCXで精製し、さらにDCM中10%MeOHおよび0.25%アンモニア(7N)で溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物0.93gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.33 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
LC-MS m/z 297 ESI
工程(vi)からの生成物(200mg)および工程(v)からの生成物(177mg)をブタン−1−オール(5mL)中で合わせて、CEMマイクロ波中、120℃で1時間反応させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAc中5%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物170mgを得た。
LC-MS m/z 392 ESI
EtOH(5mL)中の工程(vii)からの生成物(100mg)およびPd/C(30mg)を、3バール下、rtで16時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させて、副題化合物76mgを得た。
LC-MS m/z 396 ESI
工程(viii)からの生成物(76mg)をDCM(5mL)およびTFA(5mL)に溶解し、混合物をrtで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をMeOH(5mL)に溶解し、SCXで精製した。生成物をTHF(10mL)に溶解し、次いで水(5mL)中水酸化リチウム(12.2mg)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をRPHPLCで精製して、副題生成物40mgを得た。
LC-MS m/z 297 ESI
THF(5mL)中の工程(ix)からの生成物(57mg)を、(4−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステル(51mg)および酢酸(0.011mL)に添加した。得られた混合物を5時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(90mg)を添加し、得られた溶液をrtで16時間撹拌した。TEA(0.013mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHに再溶解し、RPHPLCで精製して、表題化合物2.7mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.09 - 6.03 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 5H), 0.84 (s, 3H)
LC-MS m/z 458 ESI
(S)−メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6 @90℃; δ 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.60 (s, 5H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 6H), 1.33 - 1.20 (m, 6H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 543 ESI
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート
炭酸グアニジン(2.71g)を、撹拌しているEtOH(40mL)中の3−(2−エトキシカルボニル−3−オキソ−ブチル)−安息香酸メチルエステル(2.12g)の溶液に添加した。反応混合物を6時間加熱還流し、冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(30mL)に懸濁した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をEtOAc(30mL)に懸濁させた。固体を濾過により回収して、副題化合物を無色固体2.12gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
工程(i)からの生成物(1.9g)を、オキシ塩化リン(30mL)に添加し、混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を冷却させ、オキシ塩化リンを減圧下蒸発させた。残渣を水(10mL)で希釈し、混合物のpHを重炭酸ナトリウムを使用してpH〜7に調節した。混合物を、次いで50℃で2時間加熱し、水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物を薄黄色固体1.65gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.80 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
ペンチルアミン(2.5mL)を、撹拌しているNMP(3mL)中の工程(ii)からの生成物(1.65g)の溶液に添加した。混合物を150℃で15時間加熱し、冷却させた。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加した。水性相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をDCM中2〜5%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色固体0.7gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.28 - 1.07 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
THF(10mL)中の工程(iii)からの生成物(0.7g)の溶液を、THF(10mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(THF中1M、4.1mL)の溶液に0℃で添加した。混合物をrtで2時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物(10g)を添加し、懸濁液を1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を飽和水性塩化アンモニウム(20mL)で希釈した。水性相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物0.60gを得て、それをさらに精製せずに使用した
1H NMR DMSO-d6: δ 7.19 (t, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.26 (q, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
塩化チオニル(0.17mL)を、撹拌しているDCM(10mL)中の工程(iv)からの生成物(0.60g)の溶液に、rtで添加した。混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色油状物0.62gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (quintet, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
カリウムシアニド(0.61g)を、撹拌しているDMSO(5mL)およびDMF(5mL)中の工程(v)からの生成物(0.62g)の溶液に添加し、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3(10mL)で希釈し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色油状物0.59gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27 (t, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.17 (t, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
水酸化カリウム5M水性溶液(5mL)を、撹拌しているMeOH(10mL)中の工程(vi)からの生成物(0.59g)の溶液に添加した。混合物を65℃で15時間撹拌し、冷却させた。有機溶媒を減圧下除去し、水性相を濃HClでpH7に酸性化した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をMeOH(10mL)で希釈し、濃硫酸(5mL)を添加した。混合物を70℃で2時間加熱し、冷却させた。混合物を飽和水性NaHCO3(30mL)に注ぎ、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をDCM中5%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物0.24gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.47 (quintet, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 357 ESI
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
水素化ナトリウム(鉱油中60%;1.45g)を、10分間にわたり、少しずつにTHF(60mL)中エチルアセトアセテート(4.4mL)の溶液に0℃で添加した。得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌し、THF(40mL)中メチル 4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(7.5g)の溶液を10分間にわたり少しずつ添加した。混合物を70℃に温め、15時間撹拌した。混合物を冷却させ、次いで氷/水(300mL)に注意深く注ぎ、30分間撹拌した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。反応を同一規模で繰り返し、2バッチの粗生成物を合わせ、イソヘキサン中20−30%EtOAcで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物14.70gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.48 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
炭酸グアニジン(8.73g)を、MeOH(200mL)中の工程(i)からの生成物(14.7g)に一度に添加した。得られた混合物を65℃で16時間撹拌し、冷却させた。沈殿を濾過により回収し、水(50mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、MeOH(20mL)およびEtOAc(20mL)で洗浄して、副題化合物を無色固体8.60gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.78 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
LC-MS m/z 304 ESI
工程(ii)からの生成物(8.6g)をオキシ塩化リン(50ml)に添加し、得られた懸濁液を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、オキシ塩化リンを減圧下蒸発させた。残渣を水(100mL)で希釈し、懸濁液をNaHCO3でpH7に調節した。混合物を50℃で1時間加熱し、冷却させた。固体を濾過により回収し、水、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させて、副題化合物9.05gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
ペンチルアミン(7.2mL)を、NMP(80mL)中の工程(iii)からの生成物(5g)に添加した。得られた溶液を150℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、EtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、固体を濾過により回収して、副題化合物を無色固体1.2gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 374 ESI
THF(50mL)中の工程(iv)からの生成物(2.4g)の溶液を、10分間にわたり、少しずつ、撹拌しているTHF(50mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(THF中1M;12.89mL)の溶液に、0℃で窒素下に添加した。得られた混合物を0℃で10分間、次いでrtで1時間撹拌した。EtOAc(20mL)を、10分間にわたり、少しずつに添加し、得られた混合物をさらに20分間撹拌した。混合物を2M NaOH(300mL)に少しずつ添加し、30分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、得られた二相濾液を分離した。水性相をEtOAc(200mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中5〜10%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物0.94gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 345 ESI
塩化チオニル(0.239mL)を、DCM(20mL)中の工程(v)からの生成物(0.94g)の溶液に窒素下少しずつ添加した。得られた溶液をrtで1時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を無色ガム状物0.99gを得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.88 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48 (quintet, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 363 ES+
カリウムシアニド(0.53g)を、DMSO(10mL)およびDMF(10mL)中の工程(vi)からの生成物(0.99g)の溶液に窒素下添加した。得られた混合物をrtで20時間撹拌し、飽和水性NaHCO3(50mL)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中5%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色固体0.6gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.97 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
水酸化カリウム5M水性溶液(5mL)を、MeOH(10mL)中の工程(vii)からの生成物(0.60g)に添加した。得られた混合物を65℃で15時間撹拌した。混合物を冷却させ、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた水性混合物を2M HClで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を無色固体0.329gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (quintet, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
工程(vii)からの生成物(0.329g)を、硫酸(2ml)およびMeOH(4mL)の混合物に一度に添加した。得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。混合物を冷却させ、飽和水性NaHCO3(20mL)に注いだ。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、無色ガム状物を得て、それをヘキサン(5mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収して、表題化合物を無色固体0.089gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 ESI
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散;2.45g)を、10分間にわたり、少しずつ、THF(60mL)中のエチルアセトアセテート(7.5mL)の溶液に0℃で窒素下に添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、THF(40mL)中のメチル 4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(12.1g)の溶液を10分間にわたり添加した。混合物を65℃で15時間加熱し、冷却させた。混合物を氷/水(300mL)に注意深く注ぎ、水性EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中10〜20%EtOAcで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物11.10gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.73 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
炭酸グアニジン(6.86g)を、撹拌しているMeOH(200mL)中の工程(i)からの生成物(11.1g)の溶液に添加した。得られた混合物を70℃で15時間撹拌した。混合物をrtに冷却させ、得られた沈殿を濾過により回収した。固体を水(50mL)に懸濁し、濾過により回収し、MeOHで洗浄して、副題化合物を無色固体6.60gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.83 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)
LC-MS m/z 292 ESI
工程(ii)からの生成物(6.6g)を、オキシ塩化リン(40ml)に窒素下添加した。得られた混合物を90℃で15時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、残渣を水(50mL)で注意深く希釈した。水性相をNaHCO3で中和し、50℃で1時間加熱した。混合物を冷却させ、沈殿を濾過により回収した。固体をMeCN(40mL)に懸濁し、濾過により回収して、副題化合物をクリーム色固体3.70gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.72 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
LC-MS m/z 310 ESI
ペンチルアミン(5.82mL)を、ジオキサン(50mL)中の工程(iii)からの生成物(3.1g)の溶液に添加した。得られた混合物を100℃で50時間撹拌した。混合物を冷却させ、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をDCM中2〜5%MeOHで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体1.52gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.10 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
THF(30mL)中の工程(iv)からの生成物(1.52g)の溶液を、撹拌しているTHF(30mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(THF中1M;8.43mL)の溶液に0℃で窒素下少しずつ添加した。得られた混合物をrtで2時間撹拌した。EtOAc(10mL)を反応混合物に注意深く添加し、混合物を2M NaOH(100mL)に少しずつ添加した。混合物を30分間撹拌し、水性溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル中2〜5%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物0.85gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.22 - 6.90 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.36 - 5.09 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 3H)
塩化チオニル(0.224mL)を、DCM(15mL)中の工程(v)からの生成物(0.85g)の溶液に窒素下添加した。得られた混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体0.85gとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.24 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.32 - 1.08 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
カリウムシアニド(0.473g)を、撹拌しているDMSO(10mL)およびDMF(10mL)中の工程(vi)からの生成物(0.85g)の溶液に添加した。混合物をrtで15時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中0〜5%MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体0.530gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
水酸化カリウム5M水性溶液(3.10mL)を、MeOH(6mL)中の工程(vii)の生成物(0.53g)の溶液に添加した。混合物を65℃で15時間撹拌し、冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた水性溶液を、濃HClでpH〜7に調節した。水性相をDCMおよびEtOAcで抽出し、合わせた有機相を減圧下蒸発させて、副題化合物を無色固体0.547gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.08 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
硫酸(3ml)を、MeOH(6mL)中の工程(viii)からの生成物(0.54g)の溶液に添加した。混合物を70℃で2時間加熱し、冷却させた。混合物を冷水(10mL)で希釈し、NaHCO3を使用してpHを〜7に調節した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物を無色固体0.08gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 375 ESI
メチル 2−(4−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート
T3Pの溶液(1.591ml、THF中1.57M)を、THF(15mL)中の実施例1からの生成物工程(v)(0.2g)、TEA(0.333ml)および2,2'−(1,4−フェニレン)二酢酸(0.463g)の混合物に添加し、混合物をrtで一夜撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗物質を次工程に使用した。
LC-MS m/z 428 APCI+
工程(i)からの生成物をMeOHに溶解し(20mL)、次いでジオキサン中HClの溶液(4M、0.3ml)を添加し、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をRPHPLCで精製して、表題化合物0.032gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 5H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 7H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.55 - 1.37 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.85 (t, 3H).
LC-MS m/z 442 multimode+
メチル 2−(3−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.18 - 6.13 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 429 multimode+
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 5H), 1.32 - 1.18 (m, 5H), 0.84 (sextet, 3H)
LC-MS m/z 693 multimode+
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29 - 7.08 (m, 4H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.88 - 0.82 (m, 3H)
LC-MS m/z 541 multimode+
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.34 - 7.09 (m, 9H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 5H), 1.79 - 1.42 (m, 8H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 3H)
LC-MS m/z 615 multimode+
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.16 (t, 1H), 5.50 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 5H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.66 - 1.38 (m, 7H), 1.39 - 1.18 (m, 7H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 539 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキサン中1M、5.44mL)の溶液を、10分間にわたり、THF(10mL)中の実施例21 工程(iii)からの生成物(0.5g)の懸濁液に0℃で添加した。混合物をrtに温め、1時間撹拌した。EtOAc(10mL)を注意深く添加し、次いで反応混合物を氷/水(100mL)に添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。有機相を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物0.39gを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
塩化チオニル(0.12mL)を、DCM(10mL)中の工程(i)からの生成物(0.39g)の溶液に0℃で添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物(0.40g)を得て、それを精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.09 (1H, s), 6.92 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.72 (2H, s), 3.92 - 3.73 (5H, m), 2.17 (3H, s)
カリウムシアニド(0.17g)を、撹拌しているDMSO(5mL)およびDMF(5mL)中の工程(ii)からの生成物(0.40g)の溶液に添加した。混合物をrtで15時間撹拌し、水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物0.20gを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 6.98 (1H, d), 6.86 (2H, s), 6.83 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 3.98 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, s), 2.16 (3H, s)
(S)−2−アミノペンタン−1−オール(0.136g)を、NMP(2mL)中の工程(iii)からの生成物の溶液に添加した。得られた混合物を140℃で50時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM中5〜10%MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物0.095gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.98 (1H, s), 6.84 - 6.78 (2H, m), 4.62 (1H, t), 4.21 - 4.12 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.41 - 3.33 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.55 - 1.41 (1H, m), 1.35 - 1.21 (1H, m), 1.15 - 1.00 (2H, m), 0.78 (3H, t)
水酸化カリウム5M水性溶液(0.5mLを、撹拌しているMeOH(1mL)中の工程(iv)からの生成物(0.095g)の溶液に添加した。混合物を70℃で15時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。得られた水性溶液を濃HClを使用してpH〜7に調節した。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物0.09gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.87 (1H, s), 6.66 (2H, s), 5.65 (2H, s), 5.45 (1H, d), 4.13 - 4.05 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.42 - 3.34 (1H, m), 3.27 - 3.22 (1H, m), 3.17 - 3.11 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.53 - 1.41 (1H, m), 1.39 - 1.20 (1H, m), 1.20 - 1.05 (2H, m), 0.78 (3H, t)
濃硫酸(0.3mL)を、MeOH(1mL)中の工程(v)からの生成物(0.09g)の溶液に添加した。溶液を70℃で3時間加熱し、次いで飽和水性NaHCO3溶液(10mL)に注いだ。水性物をEtOACで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物0.007gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (1H, s), 6.74 - 6.69 (2H, m), 5.62 (2H, s), 5.44 (1H, d), 4.59 - 4.53 (1H, m), 4.13 - 4.04 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.30 - 3.23 (4H, m), 2.03 (3H, s), 1.52 - 1.41 (1H, m), 1.33 - 1.21 (1H, m), 1.17 - 0.99 (2H, m), 0.77 (3H, t)
LC-MS m/z 403 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
(S)−3−アミノヘプタン−1−オール(108mg)を、ブタン−1−オール(2mL)中の実施例30 工程(iii)からの生成物(0.1g)の懸濁液に添加した。得られた混合物を180℃で3時間、CEMマイクロ波中で撹拌した。混合物を、次いで5M 水性水酸化カリウム(0.5mL)で希釈し、150℃で3時間、CEMマイクロ波中で加熱した。混合物を濃HClでpH〜7に調節し、有機相を分離した。水性物をブタン−1−オールで抽出し、合わせた有機相を減圧下蒸発させて、副題化合物0.124gを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 6.88 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.90 (2H, s), 5.70 (1H, d), 4.23 - 4.12 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.35 - 3.27 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.65 - 1.52 (1H, m), 1.50 - 1.29 (3H, m), 1.27 - 0.97 (4H, m), 0.77 (3H, t)
濃HCl(1mL)を、MeOH(2mL)中の工程(i)からの生成物(0.1g)の溶液に添加した。混合物を70℃で2時間加熱し、飽和水性NaHCO3溶液(10mL)に注ぎ、水性物をNaHCO3の添加によりpH〜7に調節した。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物0.018gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (1H, s), 6.71 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.66 (2H, s), 5.57 (1H, d), 4.37 (1H, t), 4.21 - 4.11 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.29 - 3.26 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.62 - 1.52 (1H, m), 1.48 - 1.30 (3H, m), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.77 (3H, t)
LC-MS m/z 431 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
(S)−2−アミノヘキサン−1−オール(0.077g)を、ブタン−1−オール(2mL)中の実施例30 工程(iii)からの生成物(0.1g)の懸濁液に添加した。得られた混合物を180℃で2時間、CEMマイクロ波中で撹拌した。混合物を、次いで5M 水性水酸化カリウム(0.5mL)で希釈し、100℃で15時間加熱した。混合物を濃HClでpH〜7に調節し、有機相を分離した。水性物をブタン−1−オールで抽出し、合わせた有機相を減圧下蒸発させて、副題化合物0.1gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.88 (1H, s), 6.69 (2H, s), 5.67 (2H, s), 5.45 (1H, d), 4.11 - 4.03 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.28 - 3.22 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.58 - 1.46 (1H, m), 1.31 - 0.99 (3H, m), 0.90 - 0.82 (2H, m), 0.77 (3H, t)
濃塩酸(1mL)を、撹拌しているMeOH(2mL)中の工程(i)からの生成物(0.1g)の溶液に添加し、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を冷却させ、次いで飽和水性NaHCO3溶液(5mL)に注いだ。混合物をNaHCO3の添加によりpH〜7に調節し、水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物0.014gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (1H, s), 6.74 - 6.69 (2H, m), 5.62 (2H, s), 5.43 (1H, d), 4.56 (1H, t), 4.12 - 4.02 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.59 (5H, s), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.29 - 3.22 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.58 - 1.47 (1H, m), 1.30 - 0.99 (5H, m), 0.76 (3H, t)
LC-MS m/z 417 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート
ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキサン中1M、8.8mL)の溶液を、THF(10mL)中の実施例22 工程(iii)からの生成物(0.78g)の懸濁液に、0℃で10分間にわたり滴下した。混合物をrtに温め、1時間撹拌した。EtOAc(10mL)を添加し、次いで混合物を10分間撹拌し、その後氷/水(100mL)に添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し(50mL)。有機相を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物0.3gを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 5.27 (t , 1H), 4.46 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)
塩化チオニル(0.078mL)を、撹拌しているDCM(5mL)中の工程(i)からの生成物(0.30g)の溶液に添加した。混合物をrtで1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物0.13gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
カリウムシアニド(0.056g)を、撹拌しているDMSO(1mL)およびDMF(1mL)中の工程(ii)からの生成物(0.13g)の溶液に添加した。混合物をrtで15時間撹拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物0.12gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.20 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
(S)−3−アミノヘプタン−1−オール(0.135g)を、撹拌しているNMP(2mL)中の工程(iii)からの生成物(0.12g)の溶液に添加した。混合物を150℃で48時間、次いで170℃でさらに8時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し(10mL)、水性EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物0.11gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.65 - 1.36 (m, 4H), 1.31 - 1.05 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
水酸化カリウム5M水性溶液(0.58mL)を、撹拌しているMeOH(1.5mL)中の工程(iv)からの生成物(0.11g)の溶液に添加した。混合物を70℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、水性残渣を濃HClでpH〜7に調節した。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物0.102gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.78 - 5.66 (m, 3H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 1.30 - 1.08 (m, 4H), 0.80 (t, 3H)
濃硫酸(0.3mL)を、撹拌しているMeOH(1mL)中の工程(v)からの生成物(0.08g)の溶液に添加し、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を冷却させ、水(2mL)で希釈し、NaHCO3で中和した。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物0.005gを得た。
1H NMR DMSO-d6 : δ 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.04 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 419 multimode+
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
エチルアセトアセテート(11.7ml)を、撹拌しているTHF(200ml)中の水素化ナトリウム(油中60%分散、3.8g)の懸濁液に0℃で窒素下に添加した。1時間後、THF(50ml)中の2−(4−(クロロメチル)ベンジルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(22.2g)の溶液を添加し、混合物をrtに温め、次いでヨウ化カリウム(16g)を添加し、48時間加熱還流した。混合物を水およびエーテルに分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサン中20%EtOAcで輸出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物15.66gを得た。
LC-MS m/z 333 APCI-
EtOH(150ml)中の工程(i)からの生成物(15.66g)および炭酸グアニジン(8.7g)の混合物を48時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下除去し、残渣を水でトリチュレートした。固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物11.58gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.18 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 4.64 (t, 1H); 4.61-4.35 (m, 2H); 3.81-3.75 (m, 1H); 3.62 (s, 2H); 3.48-3.43 (m, 1H); 1.96 (s, 3H); 1.74-1.60 (m, 2H); 1.53-1.43 (m, 4H)
LC-MS m/z 330 APCI+
2−メシチレンスルホニルクロライド(3.65g)を、撹拌しているDCM(100ml)中の工程(ii)からの生成物(5g)、TEA(4.2ml)およびDMAP(0.2g)の混合物に、rtで窒素下に添加した。混合物をrtで4時間撹拌し、次いでDCMおよび水に分配した。有機物を分離し、水性NaHCO3溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物6.49gを得た。
LC-MS m/z 512 APCI+
1−ブタノール中の工程(iii)からの生成物(6.49g)およびn−ペンチルアミン(7.34ml)の混合物を24時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を8%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物3.4gを得た。
LC-MS m/z 399 APCI+
2M HCl(10ml)を、撹拌しているMeOH(30ml)中の工程(iv)からの生成物(3.4g)の溶液に添加した。混合物をrtで3日間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をDCM/水に分配し性NaHCO3溶液、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物2.38gを得た。
LC-MS m/z 315 APCI+
塩化チオニル(1ml)を、DCM(20ml)中の工程(v)からの生成物(1.2g)の混合物に添加し、rtで2時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を粗製で次工程に使用した。
カリウムシアニド(0.75g)を、DMSO(10ml)およびDMF(10ml)中の粗工程(vi)からの生成物の溶液に添加した。混合物をrtで18時間撹拌し、次いでEtOAc/水に分配した。有機物を分離し、水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物1.2gを得た。
LC-MS m/z 324 APCI+
MeOH(15ml)中の工程(vii)からの生成物(1.2g)およびKOH(水中5M、5ml)の混合物を、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(15ml)に溶解した。溶液を2M HClでpH7に調節し、次いで固体濾過し、水、次いでエーテルで洗浄して、副題化合物1.13gを得た。
LC-MS m/z 343 multimode+
エーテル中2M HCl(2ml)を、MeOH(5ml)中の工程(viii)からの生成物(0.1g)の混合物に添加し、混合物をrtで18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRPHPLCで精製した。ガム状物(0.06g)をMeCN(2ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(0.027g)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物0.069gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.87 (s, 1H); 7.93 (t, 1H); 7.62-7.59 (m, 2H); 7.41-7.25 (m, 4H); 7.18 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.39-3.34 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.51-1.44 (m, 2H); 1.27-1.07 (m, 4H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 357 multimode+
2−モルホリノエチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSO-d6: δ 11.85 (brs, 1H); 7.94 (brs, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.40-7.26 (brm, 4H); 7.20 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 4.14 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.52 (s, 4H); 3.37-3.31 (m, 2H); 2.37 (brs, 4H); 1.50-1.45 (m, 2H); 1.26-1.11 (m, 4H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 456 multimode+
2−(ジメチルアミノ)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.14 (d, 2H); 7.04 (d, 2H); 6.14 (t, 1H); 5.63 (s, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.26-3.22 (m, 2H); 2.43 (t, 2H); 2.12 (s, 6H); 1.99 (s, 3H); 1.47-1.40 (m, 2H); 1.27-1.13 (m, 4H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 multimode+
3−(ジメチルアミノ)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.13 (s, 2H); 7.04 (s, 2H); 6.14 (t, 1H); 5.63 (s, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.26-3.22 (m, 2H); 2.18 (t, 2H); 2.06 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 1.69-1.62 (m, 2H); 1.47-1.40 (m, 2H); 1.27-1.12 (m, 4H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 428 multimode+
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、di ベンゼンスルホン酸
ジベンゼンスルホン酸塩を、生成物(0.098g)をMeCN(4ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(0.066g)を添加し、溶液を減圧下蒸発させることにより製造して、表題化合物を得た。
1H NMR DMSO-d6 (ブロードスペクトル, 主ピークを記載): δ 11.89 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.61-7.30 (m, 12H); 7.19 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.15 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.37 (brs, 4H); 3.00 (brs, 4H); 2.79 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.49-1.45 (m, 2H); 1.23-1.07 (m, 4H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 469 multimode+
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート
MeOH(600ml)中の2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(30g)、ペンチルアミン(18.5ml)およびTEA(22ml)の混合物を、3時間加熱還流し、次いでEtOAc/水に分配した。有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル/イソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物20gを得た。
LC-MS m/z 243/5 APCI+
DMF(200ml)中の工程(i)からの生成物(20g)、テトラメチル錫(20ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)の混合物を、100℃で16時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をEtOAc/塩水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を50−60%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物14.4gを得た。
LC-MS m/z 223 APCI+
水素化ホウ素ナトリウム(0.6g)を、MeOH(30ml)中の工程(ii)からの生成物(2g)の溶液に0−5℃で添加した。混合物をrtに温め、3時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をEtOAcおよび塩水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物1.78gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.14 (t, 1H); 5.73 (s, 2H); 4.64 (t, 1H); 4.30 (d, 2H); 3.30-3.25 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.54-1.47 (m, 2H); 1.34-1.24 (m, 4H); 0.87 (t, 3H)
水(35ml)および2M HCl(5ml)中の工程(iii)からの生成物(1.5g)および4−ヒドロキシフェニル酢酸(1.02g)の混合物を、100℃で48時間加熱し、冷却し、減圧下蒸発させた。残渣をトルエンと共沸蒸留し残渣をMeOH(20ml)に溶解した。濃HCl(1ml)を添加し、混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をEtOAc/水性NaHCO3溶液に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を8%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、固体を得て、それを、次いでRPHPLCで精製して、表題化合物0.23gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.66 (s, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.05 (brs, 1H); 5.61 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.43 (s, 2H); 3.25-3.20 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.48-1.40 (m, 2H); 1.28-1.14 (m, 4H); 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)アセテート
トルエン(400ml)中の4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド(28.3g)、エチルアセトアセテート(18ml)、酢酸(1.74ml)およびピペリジン(0.56ml)の溶液を、48時間加熱還流した。トルエン(10ml)中の酢酸(1.74ml)およびピペリジン(0.56ml)の溶液を添加し、溶液をさらに48時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をEtOAcおよび塩水に分配した。有機物を分離し、水性NaHCO3溶液、1M HCl、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物40g(粗製で次工程に使用)を得た。
EtOA中の工程(i)からの生成物(40g)および5%Pd−C(3g)の混合物を、3バールで48時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を30%EtOAc/イソヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物23.35gを得た。
LC-MS m/z 265 APCI-
EtOH(300ml)中の工程(ii)からの生成物(23.35g)および炭酸グアニジン(15.9g)の混合物を24時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体濾過し、EtOH、水、EtOH、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物11.36gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.10 (s, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.27 (s, 2H); 6.20 (d, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.42 (s, 2H); 1.92 (s, 3H)
2−メシチレンスルホニルクロライド(5.25g)を、DCM(100ml)中の工程(iii)からの生成物(5g)、TEA(7ml)およびDMAP(120mg)の混合物に添加し、rtで24時間撹拌した。DMF(10ml)を添加し、混合物を12時間加熱還流した。さらに2−メシチレンスルホニルクロライド(2g)を添加し、さらに24時間加熱還流した。混合物をDCM/水に分配し、有機物を分離し、水性NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル/イソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、副題化合物9.515gを得た。
LC-MS m/z 626 APCI+
ジオキサン(100ml)中の工程(iv)からの生成物(9.51g)およびペンチルアミン(12ml)の混合物を48時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc/水に分配した。有機物を分離し、水性NaHCO3溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をMeOH(200ml)に溶解し、次いで水性NaOH(2M、40ml)を添加し、混合物を6時間加熱還流した。混合物を水性2M HClでpH7に酸性化し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をDCM/水に分配した。有機物を分離し、水性NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物2.43gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.24 (s, 1H); 6.56-6.54 (m, 2H); 6.43 (s, 1H); 6.29 (s, 2H); 6.23 (d, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 3.27 (q, 2H); 2.04 (s, 3H); 1.48-1.40 (m, 2H); 1.29-1.11 (m, 4H); 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 331 APCI+
メチルブロモアセテート(57ul)を、DMF(10ml)中の工程(v)からの生成物(0.2g)およびK2CO3(0.251g)の混合物に添加し、混合物をrtで24時間撹拌した。混合物をEtOAc/水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をRPHPLCで精製して、表題化合物0.057gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.60-6.58 (m, 2H); 6.35 (dd, 1H); 5.92 (t, 1H); 5.62 (s, 2H); 4.73 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 3.22 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.46-1.39 (m, 2H); 1.27-1.09 (m, 4H); 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸
濃HCl(4ml)を、MeOH(100ml)中の実施例34 工程(ii)からの生成物(5.2g)の混合物にrtで添加し、30分間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(150ml)に溶解した。水性飽和NaHCO3溶液を塩基性の間添加し、次いで固体濾過し、水で洗浄し、エーテル、乾燥させて、副題化合物3.48gを得た。
LC-MS m/z 246 APCI+
塩化チオニル(6ml)を、DCM(80ml)中の工程(i)からの生成物(2.38g)の混合物に添加し、混合物をrtで窒素下に18時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発させて、副題化合物粗製で次工程に使用した。
LC-MS m/z 264/266 APCI+
カリウムシアニド(2g)を、DMF(20ml)およびDMSO(10ml)中の工程(ii)からの生成物の溶液に添加し、混合物をrtで18時間撹拌した。混合物を窒素で20分間フラッシュし、次いで塩水(80ml)で希釈し、10分間撹拌し、沈殿を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物2.46gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.92 (s, 1H); 7.22-7.17 (m, 4H); 6.41 (s, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 1.99 (s, 3H)
工程(iii)からの生成物(3.4g)、2−メシチレンスルホニルクロライド(3.51g)、TEA(5.59ml)およびDMAP(82mg)の混合物をrtで18時間撹拌した。混合物をDCM/水に分配し、有機物を分離し、水性NaHCO3溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル/酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物5.08gを得た。
LC-MS m/z 437 APCI+
1,4−ジオキサン(6ml)中の工程(iv)からの生成物(0.3g)およびブチルアミン(1ml)の混合物をマイクロ波チューブ中に密閉し、反応をCEMマイクロ波中、160℃および100Wで1時間行った。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を粗製で次工程に使用した。
MeOH(10ml)および水中5M KOH(3ml)中の工程(v)からの生成物を18時間加熱還流した。混合物を酢酸で中和し、次いでRPHPLCで精製して、副題化合物0.168gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.06 (d, 2H); 6.91 (d, 2H); 6.11 (t, 1H); 5.64 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.27-3.22 (m, 2H); 3.15 (s, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.47-1.40 (m, 2H); 1.26-1.17 (m, 2H); 0.84 (t, 3H)
MeOH(7ml)中の工程(vi)からの生成物(0.146g)およびジオキサン中4M HCl(3ml)の混合物をrtで18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRPHPLCで精製して、エステル0.098gを得た。エステルをMeCN(4ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(0.045g)を添加した。溶媒を蒸発させて、固体を得て、それをエーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物0.111gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.88 (s, 1H); 7.93 (t, 1H); 7.62-7.59 (m, 2H); 7.37-7.28 (m, 4H); 7.18 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.39-3.34 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.49-1.42 (m, 2H); 1.21-1.11 (m, 2H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 343 multimode+
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)アセテート
塩化チオニル(5.68ml)を、MeOH(150mL)中の4−フルオロ−3−メチル安息香酸(10g)の溶液に0℃で10分間にわたり窒素下に滴下した。得られた混合物をrtで24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物9.85gを得た。
LC-MS m/z 169 ESI
NBS(14.60g)およびAIBN(2.89gを、EtOAc(200mL)中の工程(i)からの生成物(9.85g)の溶液に添加した。得られた混合物を80℃で20時間撹拌した。冷却後混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物5.30gを得た。
LC-MS m/z 248 ESI
副題化合物を工程(ii)の生成物および実施例22 工程(i)−(iii)の方法を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd,1H), 6.98 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
LC-MS m/z 310 ESI
副題化合物を工程(iii)の生成物および実施例30 工程(i)−(iii)の方法を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
LC-MS m/z 291 ESI。
(S)−3−アミノヘキサン−1−オール(101mg)を、撹拌しているブタン−1−オール(2mL)中の工程(iv)からの生成物(100mg)の溶液に添加した。反応をマイクロ波中、180℃で2時間行った。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物70mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.99 (s, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 370 ESI
水性5M KOH(0.5mL)を、撹拌しているブタン−1−オール(1mL)中の工程(v)からの生成物(70mg)の溶液に添加し、100℃で15時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し(2mL)、次いで濃HClでpH〜7に調節した。有機相を分離し、水性物をブタン−1−オール(5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣をMeOHに溶解し、濃HCl(0.3mL)を添加し、混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後反応を飽和NaHCO3(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物を無色ガム状物22mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 5H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.68 - 1.33 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 405 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
ブタノール(2ml)中の実施例41 工程(iv)からの生成物(300mg)に、(S)−(+)−2−アミノ−1−ペンタノール(213mg)を添加し、反応混合物を、マイクロ波中、180℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物150mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.26 (, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)
LC-MS m/z 340 ESI
水性5M KOH(1ml)を、撹拌しているブタン−1−オール(2mL)中の工程(i)からの生成物(0.15g)の溶液に添加した。混合物を100℃で15時間加熱し、次いで冷却させた。pHを濃HClを使用して〜7に調節し、有機相を分離した。水性物をブタノール(5mL)で抽出し、次いで合わせた有機物を減圧下蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、副題化合物を無色固体0.041gとして得た。
LC-MS m/z 359 multimode+
濃HCl(0.5mL)を、撹拌しているMeOH(1mL)中の工程(ii)からの生成物(40mg)の溶液に添加し、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を飽和水性NaHCO3(5mL)に注ぎ、次いで固体重炭酸ナトリウムでpH〜7に調節した。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、ガム状物を得た。塩を、実施例41 工程(vii)の通りに形成させて、白色固体12mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.83 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.23 - 6.02 (m, 3H), 4.61 (t, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 0.97 (m, 5H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート
1H NMR DMSOd-6: δ 7.08 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 405 multimode+
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.42 (q, 2H), 1.22 (sextet, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 11.88 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 390 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 11.82 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 417 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ11.86 - 11.78 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (d, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 401 multimode +
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6 δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 2.40 - 2.16 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.82 - 1.43 (m, 9H), 1.35 - 1.18 (m, 5H), 0.87 (t, 3H)
LC-MS m/z 539 multimode +
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSOd-6: δ7.32 - 7.11 (m, 4H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 5H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 8H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 502 multimode +
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
DMF(10ml)中の1,2−ベンゼンジカルボキシミド(4.29g)に、(S)−(−)−1,2−エポキシブタン(2.1g)、続いてK2CO3(4.03g)を添加し、60℃で48時間加熱した。反応を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を白色固体1.8gとして得た。
LC-MS m/z 220 ESI
MeOH(30ml)中の工程(i)からの生成物(0.8g)に、ヒドラジン水和物(水中60%、0.6ml)を添加し、混合物をrtで48時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、濾過し、溶媒を除去した。生成物をSCX樹脂で精製して、副題化合物をガム状物0.31gとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 5.54 - 5.28 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 2H), 0.85 (t 3H)
DMF(10mL)中の工程(ii)からの生成物(310mg)に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(734mg)、続いてイミダゾール(474mg)を添加し、rtで24時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を黄色油状物610mgとして得た。
LC-MS m/z 204 ESI
工程(iii)の生成物(605mg)を、ブタン−1−オール(3mL)中実施例30 工程(iii)の生成物(300mg)に添加し、マイクロ波中、180℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、保護された化合物(105mg)を白色固体として得た。(LC-MS m/z 470 ESI)。これをMeOH(5ml)に溶解し、2M HCl(1ml)を添加し、一夜撹拌し、溶媒を除去して、副題化合物を黄色ガム状物80mgとして得た。
LC-MS m/z 356 ESI
表題化合物を工程(iv)の生成物および実施例42 工程(vi)の方法を使用して製造した。ベンゼンスルホン酸塩を白色固体15mgとして製造した。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.91 - 11.87 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)
LC-MS m/z 389 multimode +
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート
MeOH(600ml)およびTEA(22ml)中の2−アミノ(mmino)−4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(30g)に、ペンチルアミン(18.5ml)を添加し、3時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル/イソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物を固体20.2gとして得た。
LC-MS m/z 243 APCI +
DMF(200ml)中の工程(i)からの生成物(20g)に、Pd(PPh3)4(2g)、続いてSnMe4(20ml)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび塩水に分配し、有機物を乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物14.4gを得た。
LC-MS m/z 233 APCI +
MeOH(50ml)中の工程(ii)からの生成物(4g)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.7g)を5分間にわたり少しずつ添加した。混合物をrtで1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物3.89gを得た。
LC-MS m/z 225 APCI+
1M 水性HCl(20ml)中工程(iii)からの生成物(0.8g)の溶液に、4−メトキシフェニル酢酸(1.8g)を添加し、48時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をSCX、次いでRPHPLCで精製して、副題化合物164mgを得た。
LC-MS m/z 373 APCI+
MeOH(5ml)およびジオキサン中4M HCl(0.5ml)中の工程(iv)からの生成物(135mg)の溶液をrtで18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRPHPLCで精製して、表題化合物を固体31mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.97 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode +
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 6.91 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.22 - 1.93 (m, 11H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 6H), 0.88 - 0.74 (m, 8H)
LC-MS m/z 456 multimode +
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 483 multimode +
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94-7.30 (m, 10H); 7.18 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 4.03 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.37-3.32 (m, 2H); 3.04-3.01 (m, 2H); 2.75 (s, 6H); 2.18 (s, 3H); 1.61-1.44 (m, 6H); 1.23-1.10 (m, 4H); 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+
撹拌しているDMF(30mL)中の4−(ジメチルアミノ)ブタン−1−オール(1.54g)、実施例34 工程(viii)からの生成物(1.5g)およびヒューニッヒの塩基(2.295mL)の懸濁液にHATU(1.666g)を添加した。4時間後さらにHATU(250mg)を添加し、撹拌を2時間続けた。溶液をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色油状物2gを得た。粗生成物をDCM;MeCN;Et3N(90:10:10〜70:20:20)で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いでRPHPLCで精製した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、透明油状物0.45gを得た。油状物をMeCNに溶解し、サッカリン(0.18g)を添加した。溶媒の蒸発により泡状物を得て、それをエーテル下で60時間トリチュレートして、白色固体を得て、それを回収し、エーテルで洗浄し、真空で40℃で乾燥させて、0.5gを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66-7.56 (m, 4H), 7.2-7.18 (d, 2H), 7.17-7.06 (m 3H), 6.56 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+
3−モルホリノプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.84 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.34-7.2 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (brs, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.33 (brs, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
1−メチルピペリジン−4−イル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 7.14 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.80-1.70 (brm, 2H), 1.59-1.39 (m, 4H), 1.27-1.13 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.61-7.59 (m, 2H); 7.34-7.28 (m, 3H); 7.16 (d, 2H); 7.08-7.06 (m, 3H); 6.54 (s, 2H); 3.90 (d, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.33-3.27 (m, 2H); 3.07-3.04 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.45-2.34 (m, 2H); 2.09 (s, 3H); 1.71-1.65 (m, 3H); 1.50-1.42 (m, 2H); 1.33-1.09 (m, 6H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.59 (dd, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 5H), 2.07 (d, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 468 multimode+
(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 11.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.60 (d, 4H), 7.43 (brs, 2H), 7.34-7.27 (m, 6H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.25-1.07 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 498 multimode+
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 497 multimode+
4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブチル(4−{[2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 532 multimode+
4−モルホリノブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 5H), 3.31 (2H, m)2.35 - 2.20 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode+
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 6H), 1.29 - 1.05 (m, 7H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 468 multimode+
ピペリジン−4−イルメチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート
副題化合物を実施例60の方法およびtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して製造して、粗固体237mgを得た。
LCMS m/z 540 APCI +ve
DCM(7ml)中の工程(i)の生成物(237mg)に、TFA(2ml)を添加し、rtで7時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をDCM/NaHCO3(水性)に分配し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をRPHPLCで精製して、白色固体54mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.14 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.27-0.95 (m, 6H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66-7.55 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.33 (brs, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (brs, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.57-1.39 (m, 8H), 1.26-1.09 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 525 multimode+
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66-7.55 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.57 (s, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
実施例41 工程(iii)からの生成物(3.7g)およびPOCl3(30ml)を100℃で18時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣を冷水で希釈し、水性5M NaOH溶液で中和し、50℃で2時間加熱した。副題化合物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、45℃、1.81gを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.27 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)
LC-MS m/z APCI +273
ブタン−1−オール(3ml)中の工程(i)の生成物(0.4g)に、(S)−(+)−2−アミノ−1−ペンタノール(0.5g)を添加し、反応を、マイクロ波中、160℃で100Wで1.5時間加熱した。冷却後、水性5M KOH(1ml)を添加し、混合物を100℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をRPHPLCで精製して、TFA塩を得て、それをMeCN、次いで10%水性NH3/MeCNで溶出するSCXで精製して、副題化合物174mgを得た。
LC-MS m/z APCI +372
表題化合物を実施例68、工程(ii)の生成物の方法を4−(ジメチルアミノ)ブタン−1−オールと用いて製造して、145mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.68-7.58 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 458 multimode+
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 4H), 1.09 (t, 3H), 0.78 (t,3H)
LC-MS m/z 500 multimode+
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
ブタン−1−オール(3ml)中の実施例30 工程(iii)の生成物(400mg)に、ブチルアミン(0.39mL)を添加し、反応をマイクロ波中、180℃で1時間加熱した。反応を同一規模で繰り返し、2バッチを合わせた。水性5M KOH(1ml)を添加し、混合物を100℃で36時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を水で希釈し(5mL)、pHを濃HClを使用して〜7に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をMeCN(10mL)に10分間懸濁させた。懸濁液を濾過し、回収した固体を高真空下で乾燥させて、副題化合物を白色固体560mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1.4 Hz, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (q, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode+
表題化合物を工程(i)からの生成物および実施例71の方法を使用して製造して、白色固体35mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.90 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.31 - 1.14 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode+
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
(S)−3−アミノヘキサン−1−オール(0.966g)を、ブタン−1−オール(9mL)中の実施例33 工程(iii)の生成物(1.2g)の懸濁液に添加した。反応をCEMマイクロ波中、180℃で2時間行った。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色固体0.98gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.65 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
LC/MS m/z 372 APCI+
5M KOH(3ml)を、撹拌しているブタン−1−オール(3mL)中の工程(i)からの生成物(0.98g)の溶液に添加した。溶液を100℃で15時間加熱し、次いで冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(5mL)で希釈した。pHを濃HClを使用して〜7に調節し、水性物をDCM/MeOH(9:1)で抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固した。水性物も蒸発乾固し、残渣をMeOH(10mL)に懸濁させた。固体を濾過により除去し、濾液を有機抽出物からの残渣と合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を明褐色固体0.830gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.13 - 6.93 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.07 (m, 5H), 0.81 (t, 3H)
LC/MS m/z 391 APCI+
DCM(1.5ml)/DMF(1.5ml)中の工程(ii)の生成物(157mg)に、TEA(0.067ml)、DMAP(4.9mg)および(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(156mg)、続いてHATU(183mg)を添加し、次いでrtで1時間撹拌した。反応を水(5mL)およびDCM(5mL)で希釈した。有機相を分離し、減圧下蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製し、得られた残渣をメタノール(0.5mL)で希釈し、サッカリン(12.82mg)を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(0.5mL)でトリチュレートして、表題化合物を無色泡状物45mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 4H), 2.52 - 2.52 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 502 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
DMF(200ml)中のメチル 2−ヒドロキシ−4−ヨードベンゾエート(22.8g)、臭化ベンジル(10.3ml)およびK2CO3(22.67g)の混合物をrtで72時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、白色固体29.5gを得た。
1H NMR CDCl3: δ 7.54-7.30 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)
LC-MS m/z 369 APCI +
DIBAL−H(179mL、1M)の溶液を、THF(400ml)中の工程(i)からの生成物(26.4g)の溶液にrtで添加した。混合物を3時間撹拌し、次いでさらに10mlのDIBAL−Hを添加し、さらに1時間撹拌した。混合物を注意深くEtOAc、次いで2M 水性HClでクエンチした。混合物をエーテル/2M HClに分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を固体21gとして得た。
LC-MS m/z 341 APCI +
MeOH(150mL)中の工程(ii)からの生成物(21g)の溶液に、ヒューニッヒの塩基(53.9ml)、およびジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(2.54g)を添加した。得られた混合物を、90℃で16時間、一酸化炭素(4バール)下、カルボニレーター中で撹拌した。冷却後、反応混合物をフィルターディスクを通して濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体10gとして得た。
LC-MS m/z 273 APCI +
工程(iii)の生成物(9.5g)をDCM(200ml)に溶解し、0℃に冷却し、塩化チオニル(3.57ml)を添加し、rtで2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに取り込みおよび水性NaHCO3で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を褐色油状物9.60gとして得た。
LC-MS m/z 291 APCI +
副題化合物を工程(iv)からの生成物(9.6g)および実施例34 工程(i)の方法を使用して製造して、油状物8.6gを得た。
LC-MS m/z 385 APCI +
副題化合物を工程(v)からの生成物(8.6g)および実施例34 工程(ii)の方法を使用して製造して、固体5.87gを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.59 - 7.37 (m, 7H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.90 (s, 3H)
LC-MS m/z 380 APCI +
POCl3(25ml)を、工程(vi)からの生成物(4.8g)に添加し、80℃で18時間撹拌した。冷却後、反応を蒸発乾固し、残渣を水(100mL)で希釈し、固体NaHCO3で中和した。混合物を50℃で30分間加熱し、静置して冷却させた。副題化合物を濾過により固体3.78gとして回収した。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.63 - 7.29 (m, 8H), 6.93 - 6.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
LC-MS m/z 398 APCI +
DIBAL−H(28.5ml、THF中1M)の溶液を、30分間にわたり、撹拌しているTHF(40mL)中の工程(vii)からの生成物(3.78g)の溶液に−20℃で添加した。混合物を2時間にわたり0℃に温め、次いでEtOAc(30mL)およびイソプロパノール(10mL)を添加した。反応を硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、1時間撹拌した。有機物を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体2.60gとして得た。
LC-MS m/z 370 APCI +
塩化チオニル(0.513ml)を、撹拌しているDCM(120mL)中の工程(viii)からの生成物(2.6g)の溶液に0℃で添加した。混合物をrtに温め、1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色固体2.78gとして得た。
LC-MS m/z 389 APCI +
副題化合物を工程(ix)の生成物(2.78g)および実施例20 工程(vi)の方法を使用して製造して、固体2.1gを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)
LC-MS m/z 379 APCI +
副題化合物工程(x)の生成物(250mg)および実施例72 工程(i)の方法を(S)−3−アミノヘキサン−1−オールと共に使用して製造して、固体250mgを得た。
LC-MS m/z 479 APCI +
工程(xi)からの生成物(250mg)をEtOH(25mL)に溶解し、EtOH(5mL)中のPd/C(200mg)を添加し、次いで混合物を、水素(4バール)下、rtで16時間撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、副題化合物を白色固体70mgとして得た。
LC-MS m/z 460 APCI +
工程(xii)からの生成物(70mg)をMeOH(5mL)に溶解し、TMSCl(2ml)を添加し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRPHPLCで精製して、表題化合物を白色固体50mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.18 (m, 4H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.76 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
副題化合物を実施例75 工程(x)の生成物(200mg)および(S)−(+)−2−アミノ−1−ペンタノール(188mg)を使用して、実施例72 工程(i)の方法を使用して製造して、黄色固体100mgを得た。
LC-MS m/z 479 APCI +
副題化合物を工程(i)からの生成物(260mg)および実施例71の方法を使用して製造して、白色固体100mgを得た。
LC-MS m/z 576 APCI +
工程(ii)からの生成物(100mg)をEtOAc(10mL)に溶解し、EtOAc(1mL)中のPd/C(73.9mg)を添加し、反応を、水素(4バール)下、rtで16時間撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物を白色固体22mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 3H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.34 - 0.98 (m, 6H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 486 multimode+
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
1H NMR DMSOd-6: δ 6.73 (d,1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 5.59 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode+
(S)−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
副題化合物を実施例75 工程(x)の生成物および(S)−3−アミノヘキサン−1−オールを使用して、実施例72 工程(i)の方法を介して製造して、白色固体300mgを得た。
LC-MS m/z 479 APCI +
副題化合物を工程(i)の生成物(154mg)および4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オール(18mg)を使用して、実施例74 工程(iii)の方法を介して製造した。生成物をRPHPLCで精製して、生成物をTFA塩、170mgとして得た。
LC-MS m/z 603 APCI +
表題化合物を工程(ii)からの生成物(170mg)および実施例76 工程(iii)の方法を使用して製造して、白色固体50mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.76 - 6.68 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 7H), 1.47 - 1.21 (m, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)
LC-MS m/z 514 multimode+
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
THF(5mL)中の実施例77の生成物(100mg)に、水(5mL)中のLiOH(35.1mg)を添加し、16時間、rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に再溶解し、AcOHを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させて、副題化合物を白色固体50mgとして得た。
LC-MS m/z 345 APCI +
表題化合物を工程(i)の生成物(50mg)、4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オール(64.2mg)および実施例74 工程(iii)の方法を使用して製造して、黄褐色固体9mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.75 - 6.64 (m, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
NBS(2.72g)およびAIBN(0.136g)を、EtOAc(50ml)中の2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)酢酸(2.99g)の溶液に一度に添加し、80℃で2時間撹拌した。さらにAIBN(0.136g)を添加し、懸濁液をさらに2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、2M HCl、水、および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物4.10gを得た。
LC-MS m/z 260 APCI +
塩化チオニル(1.359ml)を、MeOH(50mL)中の工程(i)からの生成物(4.02g)の溶液に滴下し、得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌し、次いで18時間rtに温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物1.47gとして得た。
LC-MS m/z 274 APCI +
表題化合物を、工程(ii)の生成物(1.2g)および実施例34 工程(i)の方法の方法を使用して製造して、固体0.52gを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.09 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.03 (dd1H), 2.90 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
LC-MS m/z 323 APCI +
炭酸グアニジン(0.443g)を、MeOH(10ml)中の工程(iii)からの生成物(0.52g)の溶液に添加し、50℃で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(10mL)および水(10mL)中で撹拌し、得られた固体を濾取した。さらに生成物を濾液に蒸発により回収し、固体を合わせて、副題化合物を黄色固体0.607gとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)
LC-MS m/z 318 APCI +
副題化合物を、工程(iv)からの生成物(0.55g)および実施例34 工程(iii)の方法を使用して製造して、固体0.6gを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.08 - 7.06 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
LC-MS m/z 500 APCI +
(S)−(+)−2−アミノ−1−ペンタノール(100mg)を、ブタン−1−オール(2mL)中の工程(v)からの生成物(243mg)の懸濁液に添加した。反応をマイクロ波中、160℃で2時間加熱した。5M KOH(0.5mL)を添加し、混合物マイクロ波中、100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をRPHPLCで精製して、副題化合物を白色固体60mgとして得た。
LC-MS m/z 389 APCI +
表題化合物を工程(vi)からの生成物(50mg)および実施例34 工程(ix)の方法を使用して製造して、白色固体36mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 7.11 (dd,1H), 6.97 (d, 1H), 6.79 (d,1H), 4.74 (t, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
撹拌しているTHF(300ml)中のメチル 3−ヒドロキシ−2−メチレンブタノエート(19.5g)、2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(40g)、PdOAc2(2g)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(40g)およびNaHCO3(31.5g)の混合物を、N2下、24時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル(500ml)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、油状物を得て、粗製で次工程に使用した。
LC-MS m/z 244 APCI -
EtOH(350ml)中の工程(i)からの粗生成物およびグアニジン(16g)の混合物を、5時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸で中和し、固体濾過し、乾燥させ、22.1gを得た。
1H NMR DMSOd-6 δ 10.91 (brs, 1H), 7.20-7.17 (m, 4H), 6.38 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)
LC-MS m/z 255 APCI +
副題化合物を工程(ii)からの生成物(4g)および実施例75 工程(vii)の方法を使用して製造して、固体3.2gを得た。
LC-MS m/z 274 APCI +
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.147ml)を、撹拌しているトルエン(3mL)中の工程(iii)からの生成物(200mg)の懸濁液に添加した。混合物を110℃で3時間加熱し、次いで溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色油状物240mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 8.58 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.02 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
LC-MS m/z 328 APCI +
4−ニトロ安息香酸(0.348g)を、撹拌しているMTBE(10mL)中の(R,R)−(−)−N,N'−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(0.628g)の溶液に添加した。ウレタン(3.09g)および2−エチルオキシラン(6.02ml)を添加し、混合物を18時間、rtで撹拌した。次いで、溶液をTHF(50mL)中の水素化ナトリウム(2.77g)の懸濁液に少しずつ添加し、3時間撹拌し、次いで飽和NH3Clを添加した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体1gとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 5.34 (s, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
酢酸パラジウム(II)(8.22mg)および9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(42.4mg)をジオキサン(3mL)に添加し、溶液をrtで10分間撹拌した。工程(iv)からの生成物(240mg)、(S)−5−エチルオキサゾリジン−2−オン(169mg)およびK2CO3(202mg)を添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体136mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 8.59 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 407 APCI +
水性5M KOH(1ml)を、撹拌しているブタン−1−オール(2mL)中の工程(vi)からの生成物(136mg)の溶液に添加した。溶液を100℃で15時間加熱し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をMeOH(2mL)で希釈し、pHを酢酸を使用して〜7に調節した。溶液をRPHPLCで精製して、副題化合物を白色固体55mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.06 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.94 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.38 - 1.17 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 345 APCI +
表題化合物を、工程(vii)からの生成物および実施例74 工程(iii)の方法を使用して製造して、白色固体20mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.35 - 1.14 (m, 5H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66-7.56 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート
N,N−ジメチルアセトアミド(200mL)を、Pd−118(1.009g)およびテトラブチル塩化アンモニウム水和物(0.916g)、続いて2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(7g)に添加した。メチル 3−ヒドロキシ−2−メチレンブチレート(5.64mL)およびジシクロヘキシルアミン(9.25mL)を添加し、溶液を80℃で3日間加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色油状物5.01gとして得た。
LC-MS m/z 276 APCI +
炭酸グアニジン(5g)を、撹拌しているMeOH(80mL)中の工程(i)からの生成物(5.01g)の溶液に添加した。懸濁液を50℃で15時間加熱し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を水(20mL)およびジエチルエーテル(20mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体を真空下で乾燥させて、副題化合物をオレンジ色固体2.8gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.11 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
LC-MS m/z 285 APCI +
工程(ii)からの生成物(2.8g)をPOCl3(25ml)に添加し、90℃で15時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣を氷/水(20mL)で希釈し、混合物を重炭酸ナトリウムでpH〜7に調節した。混合物を50℃で1時間加熱し、沈殿を濾過により回収した。固体を真空下で乾燥させて、副題化合物を褐色固体2.88gとして得た。
LC-MS m/z 303 APCI +
ブチルアミン(0.393mL)を、撹拌しているブタン−1−オール(3mL)中の工程(iii)からの生成物(0.4g)の懸濁液に添加し、マイクロ波中、150℃で1時間加熱した。反応を同一規模で繰り返し、2バッチを合わせた。5M KOH(3mL)を添加し、混合物を100℃で48時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(5mL)で希釈した。pHを濃HClを使用して〜7に調節し、沈殿を濾過により回収し、次いで真空下で乾燥させて、副題化合物0.7gを得た。
LC-MS m/z 359 APCI +
ジオキサン中4M HCl(1mL)を、撹拌しているMeOH(2mL)中の工程(iv)からの生成物(650mg)の懸濁液に添加した。懸濁液を60℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色固体630mgとして得た。
LC-MS m/z 373 APCI +
ジオキサン中4M HCl(1.5mL)を、工程(v)からの生成物(300mg)および(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(520mg)の混合物に添加した。懸濁液を80℃で24時間加熱し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をRPHPLCで精製して、表題化合物をガム状物10mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.35 (m, 5H), 1.26 - 1.04 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
撹拌しているTHF(40ml)中のメチル 3−ヒドロキシ−2−メチレンブタノエート(11.37ml)、2−(3−ブロモフェニル)アセトニトリル(22g)、PdOAc2(3.15g)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(30.1g)およびNaHCO3(19.64g)の混合物を24時間加熱還流した。混合物をエーテルおよび水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物22gを得た。
LC-MS m/z 244 APCI -
表題化合物を実施例83 工程(ii)の方法および工程(i)の生成物(22g)を使用して製造して、表題化合物をガム状物16.2gとして得た。
LC-MS m/z 255 APCI +
表題化合物を実施例83 工程(iii)の方法および工程(ii)の生成物(3g)を使用して製造して、表題化合物を固体1.76gとして得た。
LC-MS m/z 273 APCI +
工程(iii)からの生成物(1g)を、ブタン−1−オール(25mL)と合わせ、ペンタン−1−アミン(4mL)を添加した。反応混合物を110℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物クロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物をオレンジ色油状物600mgとして得た。
LC-MS m/z 324 APCI +
工程(iv)からの生成物(600mg)をブタン−1−オール(50mL)に溶解し、水性5M KOH(2mL)を添加した。反応をマイクロ波で8時間、160℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物RPHPLCで精製して、副題化合物を固体252mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 343 APCI +
表題化合物を実施例82の方法および工程(v)からの生成物(115mg)および4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オール(96mg)を使用して製造して、白色固体29mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.13 (d 4H), 1.88 (s, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 468 multimode+
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 5H), 1.27 - 1.11 (m, 6H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSO-d6: δ7.67 - 7.54 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.66 - 1.34 (m, 10H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 490 multimode+
(S)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSO-d6: δ7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 11H), 2.05 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 545 multimode+
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
DMF(20ml)中の実施例30 工程(v)からの生成物(250mg)に、ナトリウムチオメトキシド(180mg)を添加し、100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物RPHPLCで精製して、副題化合物を無色ガム状物120mgとして得た。
LC/MS m/z 375 APCI+
工程(i)からの生成物(120mg)をMeOH(10mL)に溶解し、TMS−Cl(0.205ml)を添加し、rtで一夜撹拌した。粗生成物をRPHPLCで精製して、表題化合物を白色固体35mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 3H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 5H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
LC-MS m/z 389 multimode +
2−ヒドロキシエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
実施例21 工程(ii)からの生成物(7g)を、5分間にわたり、POCl5(32ml)に少しずつ添加し、100℃で20時間加熱し、次いで冷却させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を注意深く氷水(100mL)で希釈し、NaHCO3を使用してpH〜7に調節し、次いで50℃で1時間加熱した。沈殿を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、副題化合物をクリーム色固体3gとして得た。
LC/MS m/z 322 APCI+
撹拌しているジオキサン(100ml)中の工程(i)からの生成物(8g)およびブチルアミン(7.40ml)の混合物を、90℃で72時間加熱した。さらにブチルアミン(7.40ml)を添加し、反応混合物をさらに70時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)により精製して、副題化合物を黄褐色固体4.5gとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 3.91 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
LC/MS m/z 359 APCI+
DIBAL−H(80ml、ヘキサン中1M)の溶液を、20分間にわたり、撹拌しているTHF(25mL)中の工程(ii)からの生成物(3.8g)の溶液に0℃で少しずつ添加した。混合物をrtに温め、2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。イソプロパノール(2mL)を添加し、10分間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム飽和溶液(50mL)に添加した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、次いで1時間撹拌した。有機相を分離し、水性物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製して、副題化合物をクリーム色固体2.2gとして得た。
LC/MS m/z 331 APCI+
DCM(100mL)中の工程(iii)からの生成物(2.2g)を0℃に冷却し、SOCl2(0.486ml)を滴下した。反応を1時間にわたりrtに温め、飽和NaHCO3に注意深く注ぎ、水性相を分離した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色固体2.260gとして得た。
LC/MS m/z 349 APCI+
KCN(0.844g)を、撹拌しているDMF(10mL)およびDMSO(10mL)中の工程(iv)からの生成物(2.78g)の溶液に添加した。混合物をrtで15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)および飽和NaHCO3(100mL)で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を固体2.2gとして得た。
LC/MS m/z 340 APCI+
工程(v)からの生成物(2.1g)をブタン−1−オール(20mL)に溶解し、水性5M KOH(3.71ml)を添加し、混合物を100℃で36時間加熱した。混合物を冷却させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を水で希釈し(5mL)、pHを濃HClで〜7に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、次いで、固体をMeCN(10mL)に10分間懸濁した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下一夜乾燥させて、副題化合物を白色固体2.60gとして得た。
LC/MS m/z 359 APCI+
工程(vi)からの生成物(100mg)、エタン−1,2−ジオール(0.031ml)およびヒューニッヒの塩基(0.146ml)をDMF(5mL)中で合わせ、HATU(106mg)を添加し、rtで1時間撹拌した。反応混合物をRPHPLCで精製して、表題化合物を固体6mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode +
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66 - 7.54 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 541 multimode +
4−ヒドロキシブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSOd-6: δ 11.93 - 11.81 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 5H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 431 multimode +
3−(メチルスルホニル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
1H NMR DMSOd-6: δ 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 5.66 - 5.61 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 479 multimode +
3−ヒドロキシプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSOd-6: δ 11.84 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 417 multimode +
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスサッカリン塩
ブタン−1−オール(3mL)中の実施例81 工程(iii)の生成物(0.4g)および(S)−3−アミノヘキサン−1−オール(0.5g)の混合物をマイクロ波チューブ中に密閉した。反応をCEMマイクロ波中、160℃および100Wで1.5時間行った。水性5M KOH(1ml)を添加し、混合物を100℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をRPHPLCで精製して、副題化合物174mgを得た。
LC/MS m/z 373 APCI+
HATU(0.193g)を、撹拌しているDMF(6ml)中の工程(i)からの生成物(0.172g)、4−(ジメチルアミノ)ブタン−1−オール(0.216g)およびヒューニッヒの塩基(0.25ml)の溶液にrtで添加した。混合物をrtで3時間撹拌し、次いでRPHPLCで精製して、ガム状物130mgを得た。ガム状物をMeCN(4ml)に溶解し、サッカリン(100mg)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物を固体230mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6/D2O: δ 7.68-7.58 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 472 multimode +
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、サッカリン塩
撹拌しているエチレングリコール(120ml)中の(4−メルカプトフェニル)メタノール(6.72g)、2−アミノ−5−ブロモ−6−メチルピリミジン−4−オール(10.76g)およびK2CO3(7.29g)の混合物を155℃で9時間加熱した。冷却後混合物を水(500ml)に注ぎ、濃HClで中和した。沈殿を濾過し、水、次いで50%EtOH/エーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を固体6.7gとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ11.07 (brs, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.99 (d, 2H); 6.87 (brs, 2H); 5.09 (s, 1H); 4.41 (s, 2H); 2.24 (s, 3H)
LC/MS m/z 264 APCI+
SOCl2(20ml)を、撹拌しているDCM(50ml)中の工程(i)からの生成物(6.7g)の混合物にゆっくり添加し、rtで24時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物8.7gを得た。
LC/MS m/z 282 APCI+
DMF(20ml)およびDMSO(20ml)中の工程(ii)からの生成物(8.7g)およびKCN(8.28g)の混合物をrtで2時間、次いで50℃で2時間撹拌した。水(150ml)を添加し、30分間撹拌した。得られた固体を濾取し、MeOH(150ml)に添加し、5分間加熱還流し、次いで熱濾過し、rtに冷却させた。沈殿を濾過し、高真空下、45℃で乾燥させて、副題化合物を褐色固体2.3gとして得た。
LC/MS m/z 273 APCI+
工程(iii)からの生成物(2.3g)およびPOCl3(25ml)の混合物を8時間加熱還流した。混合物を減圧下蒸発させ、氷/水を残渣に添加した。混合物をrtで15分間撹拌し、次いで水性2M NaOH溶液で中和し、40℃で2時間加熱し、次いでDCMで中和した。有機物を乾燥させ、減圧下蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/DCM)で精製して、副題化合物を固体530mgとして得た。
1H NMR CDCl3: δ 7.22 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.36 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 2.50 (s, 3H)
LC/MS m/z 291 APCI+
BuOH(14ml)中の工程(iv)からの生成物(525mg)およびブチルアミン(3ml)の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をEtOAc/水に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、および減圧下蒸発させて、副題化合物をガム状物610mgとして得た。
LC/MS m/z 328 APCI+
EtOH(8ml)中の工程(v)からの生成物(610mg)および水性5M KOH(2ml)の混合物を18時間加熱還流した。混合物をRPHPLCで精製して、副題化合物を固体392mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.09 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 6.54 (t, 1H); 6.30 (s, 2H); 3.29-3.24 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.45-1.38 (m, 2H); 1.23-1.13 (m, 2H); 0.82 (t, 3H)
LC/MS m/z 347 APCI+
HATU(0.209g)を、撹拌しているDMF(6ml)中の工程(vi)からの生成物(0.19g)、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(0.142g)、およびヒューニッヒの塩基(0.3ml)の混合物にrtで添加した。混合物を24時間撹拌し、次いでRPHPLCで精製して、ガム状物(130mg)を得た。ガム状物をMeCN(5ml)に溶解し、サッカリン(52mg)を添加し、溶液を減圧下蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を固体173mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.65-7.56 (m, 4H); 7.17 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.43 (s 2H); 3.93 (d, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.31-3.23 (m, 2H); 2.91-2.81 (brm, 2H); 2.71 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 1.85-1.75 (m, 3H); 1.45-1.33 (m, 4H); 1.20-1.11 (m, 2H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 458 multimode +
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.65-7.55 (m, 4H); 7.17 (d, 2H); 6.97 (d, 2H); 6.66 (s, 1H); 6.41 (s, 2H); 4.04 (t, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.08 (brm, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.91 (s, 4H); 1.65-1.58 (m, 4H); 1.44-1.37 (m, 2H); 1.20-1.07 (m, 2H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 472 multimode +
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66 - 7.55 (m, 7H), 7.10 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (d 1H), 4.00 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (q, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 458 multimode +
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 9.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode +
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 9.65 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (q, 2H), 1.21 (sextet, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode +
(S)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
1H NMR DMSO-d6: δ 7.67 - 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.06 (m, 6H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 516 multimode +
2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 8.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.98 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (d, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode +
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート
1H NMR DMSO-d6: δ 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 444 APCI +
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、ジ−トリフルオロ酢酸塩
1H NMR DMSO-d6: δ 12.32 - 12.11 (m, 1H), 10.04 - 9.86 (m, 1H), 9.40 - 9.18 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 456 APCI +
ヒトTLR7アッセイ
組み換えヒトTLR7を、既にpNiFty2−SEAPレポータープラスミドを安定に発現するHEK293細胞株で安定に発現させた;レポーター遺伝子の統合を抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異配列(EMBL配列AF240467により示される)を、ベクターpUNOを発現する哺乳動物細胞にクローン化し、このレポーター細胞系にトランスフェクトした。発現が安定した形質転換体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞系において、分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)の発現を近位ELAM−1プロモーターと組み合わせた5個のNFkB部位を含むNFkB/ELAM−1複合性プロモーターにより制御した。TLRシグナリングは、NFkBの転座およびプロモーターの活性化に至り、SEAP遺伝子の発現をもたらす。TLR7特異的活性化を、0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下、37℃で標準化合物との一夜のインキュベーション後のSEAP生成物のレベルを測定することにより評価した。化合物によるSEAP産生の濃度依存的誘発を、その化合物についてのSEAP誘発の最高レベルの半分を生じる化合物の濃度(pEC50)として表した。得られた結果を下記表1に示す。
Claims (25)
- 式(I)
R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルチオであり;
R2は
R3は水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R4は
(i) C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル(この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、または
(ii) 基
であり;
X1は酸素または硫黄原子または基NHまたはCH2であり;
X2およびX4は、各々独立して結合または酸素または硫黄原子であり;
R5およびR5aは、各々独立して水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R6は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびNR10R11から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であるか、またはR6は所望によりC1−C6アルキルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環であり;
jは1または2であり;
各R7は独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基;
X3はNR12、>N−COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、>N−SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13またはNR13CONR12、S(O)pまたはOであり;
pは0、1または2であり;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
Aは単環式または二環式C6−C10アリールまたは1〜3個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式C5−C12ヘテロアリール基であり;
R8は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、NR10R11およびC1−C3アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
nは0、1または2であり;
各R9は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3アルキルスルホニルまたはC1−C3アルキルスルフィニルであり;
R10およびR11は各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一体となって4−7員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは更に酸素、S(O)vまたはNR36から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は所望によりC1−C6アルキル(これ自体所望によりC1−C6アルコキシで置換されていてよい)またはジ−C1−C6アルキルアミノで置換されていてよく;
R12は水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)t、NまたはNR14を含む3−8員飽和または不飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基、後2者の基は所望によりNR15R16およびR17から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R12はC1−C6アルキレンであって、これは、飽和4−7員窒素含有環を形成するようにC2−C6アルキレン基Z1中の炭素原子と結合してよく;
R14、R22およびR35は、各々独立して水素原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、OR20およびNR20R21から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R15およびR16は各々独立して水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)zまたはNR22を含む3−8員飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、後2者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25、または少なくとも1個の環員O、S(O)bまたはNR25を含む3−8員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含んでよい3−8員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後4者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31およびNR30R31から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R17はハロゲン、シアノ、C1−C3ハロアルコキシ、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34または環員NR35を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であり;
a、b、d、f、g、h、t、v、wおよびzは各々独立して0、1または2であり;
R18、R26、R29およびR33は、各々独立してC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32およびR34は、各々独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;そして
R36は水素原子またはC1−C3アルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1がC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素原子である、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C8アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が式(Ia)の基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1がCH2であり、X2が結合であり、そしてR5が水素原子である、請求項5に記載の化合物。
- jが1であり、そしてR7が水素、ヒドロキシル、フッ素またはメトキシである、請求項5または6に記載の化合物。
- R2が式(Ib)の基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1がC2−C6アルキレンである、請求項8に記載の化合物。
- X3がNR12、>N−COR12、NR12COまたは>N−SO2R12である、請求項8または9に記載の化合物。
- Y1がC1−C6アルキレンである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Aがフェニルから選択される単環式または二環式C6−C10アリールである、請求項8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がC1−C6アルキルである、請求項8〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 次のものである、請求項1に記載の化合物:
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 1−(2−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−4−オキソブタノエート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((4−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−モルホリノエチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−モルホリノプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
1−メチルピペリジン−4−イル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブチル(4−{[2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセテート、
4−モルホリノブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
ピペリジン−4−イルメチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
2−ヒドロキシエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−ヒドロキシブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−(メチルスルホニル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−ヒドロキシプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
またはこのいずれかの薬学的に許容される塩。 - 4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテートまたはこの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテートである、請求項1に記載の化合物。
- 4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテートの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテートのビスベンゼンスルホン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテートモノサッカリン塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 経口または経鼻吸入により投与するのに適する乾燥粉末製剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項21に記載の組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
- 治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚症の処置に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 閉塞性気道疾患を処置または予防するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、医薬組成物。
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