JP5329444B2 - Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物 - Google Patents
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Description
R1は水素、ヒドロキシル、またはC1−C6アルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C8シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、アミノ(NH2)、(モノ)−C1−C6アルキルアミノおよび(ジ)−C1−C6アルキルアミノから独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
X1は単結合、酸素または硫黄原子、スルホニル(SO2)またはNR3であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基であり、各基は所望により少なくとも1個のヒドロキシルで置換されていてよく;
X2はNR4であり;
Y2は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
nは整数0、1または2であり;
各R2基は、独立してハロゲン、シアノ、S(O)mR9、OR10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキルであり、後6者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、S(O)pR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R4はCO2R5、SO2R5、COR5、SO2NR6R7またはCONR6R7であり;
R5は
(i) NR8、S(O)qまたは酸素から独立して選択される1個または2個の環ヘテロ基を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) C6−C10アリールまたはC5−C10ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、S(O)rR9、OR10、CO2R10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9およびNR10COR9から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
(iii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、C3−C8シクロアルキル、S(O)tR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR6R7、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C6−C10アリールおよびC5−C10ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後2者の置換基は、それ自体、所望によりC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R7は水素原子またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、OR15、ヒドロキシおよびNR18R19から独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、S(O)xおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい3−8員の飽和または部分的に飽和の環ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR20、NR21R22、S(O)yR23、COR24、CO2R24、NR24R25、CONR24R25、NR24COR25、NR24CO2R23、SO2NR24R25、NR24SO2R23、C6−C10アリール、ベンジル、C5−C10ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後8者の置換基は、それ自体、所望により、ハロゲン、オキソ、シアノ、OR21、S(O)zR23、COR24、CO2R24およびNR24R25から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
各R8、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R24およびR25は、独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;
各R9、R12、R15およびR23は、独立して、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R20は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびOR23から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
m、p、q、r、t、v、w、x、yおよびzは、各々独立して、0、1または2であり;そして
AはC6−C10アリールまたはC5−C12ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
C1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシ)、
C2−C5アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはn−ペントキシカルボニル)、
C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、
C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、
C6−C10、好ましくはC6、アリール(例えばフェニル、インデニル、ナフチルまたはアズレニル)、
C5−C10、好ましくはC5−C6、ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3,)−および(1,2,4)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリル)
および
C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
から選択され、この基は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシ、
C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、
C2−C5アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはn−ペントキシカルボニル)、
アミノ、(モノ)−C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノまたはn−ヘキシルアミノ)および(ジ)−C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルアミノ(例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ)から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、R1は水素である。
他の態様において、Y1はC4アルキレン、特にn−ブチレンである。
本発明の一態様において、X1が酸素であるとき、Y1はC1−C6アルキレンであり、そしてR1は水素である。
X2はNR4(式中、R4はCO2R5、SO2R5、COR5、SO2NR6R7またはCONR6R7である)である。
本発明の一態様において、R4はCOR5である。
本発明の一態様において、Y2はC1−C6アルキレン、特にメチレンである。
(i) NR8、S(O)qまたは酸素から独立して選択される1個または2個の環ヘテロ基を含む3−8、好ましくは5−6員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)およびC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシ)から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよく、または
(ii) C6−C10、好ましくはC6、アリールまたはC5−C10、好ましくはC5−C6、ヘテロアリール基(その例は、R1について上記で定義したものと同様のアリールおよびヘテロアリール基である)であり、そのアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)、C1−C3ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、S(O)rR9、OR10、CO2R10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9およびNR10COR9から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよく、または
(iii) C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)、
C2−C6、好ましくはC2−C4、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニルまたは1−ヘキサジエニル)、
C2−C6、好ましくはC2−C4、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルまたは1−ヘキシニル)および
C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
から選択される基であり、この基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、S(O)tR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR6R7、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C6−C10、好ましくはC6、アリールおよびC5−C10、好ましくはC5−C6、ヘテロアリールから独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよく、後2者の置換基は、それ自体、所望によりC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよい。
C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)、
C2−C6、好ましくはC2−C4、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニルまたは1−ヘキサジエニル)、
C2−C6、好ましくはC2−C4、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルまたは1−ヘキシニル)、
C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)および
ヘテロ環式部分、
から選択される基であり、この基は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル、C2−C6、好ましくはC2−C4、アルケニル、C2−C6、好ましくはC2−C4、アルキニル、C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル、OR15、S(O)vR15、CO2R16、COR16、NR16R17、CONR16R17、NR16COR17、NR16CO2R15、SO2NR16R17、NR16SO2R15、C6−C10、好ましくはC6、アリール、C5−C10、好ましくはC5−C6、ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよく、後3者の置換基は、それ自体、所望により、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル、C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、S(O)wR15、CO2R16、COR16、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよく;
そして
R7は水素原子またはC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)、
C2−C6、好ましくはC2−C4、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニルまたは1−ヘキサジエニル)、
C2−C6、好ましくはC2−C4、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルまたは1−ヘキシニル)、またはC3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基であり、各基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C3−C8、好ましくはC3−C6、シクロアルキル、C6−C10、好ましくはC6、アリール、C5−C10、好ましくはC5−C6、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、OR15、ヒドロキシおよびNR18R19から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよい。
本発明の一態様において、AはC6−C10アリール基、例えばフェニルである。
式(I)において、nは整数0、1または2である。
本発明の一態様において、nは0である。
R1は水素であり;
Y1はC4アルキレンであり;
X1は酸素原子であり;
Z1はC3アルキレンであり;
X2はNR4であり;
Y2はメチレンであり;
nは0であり;
R4はCOR5であり;
R5は、所望により、OR13、CO2R13、CONR13R14、NR6R7、フェニルおよびC5−C6ヘテロアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC1−C2アルキルであり、後2者の置換基は、それ自体、C1−C4アルキルおよびメチルスルホニルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R6およびR7は、両方ともC1−C4アルキルであるか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ベンジルで置換されたピペラジニル環を形成し;
各R13およびR14は、独立して、C1−C4アルキルであり;そして
AはC6−C10アリールである。
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジルアセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−メトキシアセトアミド、
メチル4−[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−4−オキソブタノエート、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチルスクシンアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−3−ピラジン−2−イルプロパンアミド、および
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−N3,N3−ジメチル−β−アラニンアミド、
およびそれらの薬学的に許容される塩。
(a) R4が基COR5であるとき、式
の化合物と、式(III)の化合物、R5−C(O)−L1(式中、L1はハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてR5は式(I)において定義の通りである)の化合物を、必要に応じて塩基またはカップリング剤の存在下で反応させるか;
の化合物と、式(V)の化合物、NHR6R7(式中、R6およびR7は式(I)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか;
または
所望により、その後に次の工程の1つ以上を行う:
●式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する、
●何らかの脱離基を除去する、
●薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む方法を提供する。
の化合物と酸を反応させることにより製造し得る。本反応は、メタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒中、塩酸、臭化水素酸または硫酸のような無機酸、またはトリフルオロ酢酸のような有機酸のいずれかを使用して行い得る。
の化合物と、式
の化合物を反応させることにより製造し得る。本反応は、適当な還元剤(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒中、例えば0℃〜150℃の範囲の温度で行い得る。
の化合物を、塩基の存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、例えば25℃〜150℃の範囲の温度で行い得る。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含む。
の化合物を、ヒドラジンと、エタノール中でまたはピペリジンのような有機塩基と反応させることにより製造し得る。
の化合物と、式(XVI)の化合物、L8−Z1−NH−PG1(式中、L8は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトリフラート)であり、そしてZ1およびPG1は式(XIV)において定義の通りである)の化合物を反応させることにより製造し得る。本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)またはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸カルシウム)または金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)と、例えば、0℃〜150℃の範囲の温度で、好ましくは室温(20℃)で行い得る。
のアルコールを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジグライム、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、好ましくは高温で、例えば20℃〜150℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、ナトリウムのようなアルカリ金属をC1−C6アルカノールに溶解し、次いで、式(B)の化合物と、好ましくは高温で、例えば20℃〜150℃の範囲の温度で反応させてよい。
他の式(XV)の化合物は、当分野で既知の方法により製造し得る。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;
(i) 内科的腫瘍学において使用されているような、他の抗増殖性/抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 抗侵襲剤(例えばc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(;国際特許出願WO01/94341)およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体);
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示の化合物;
(vii) アンチセンス治療、例えば上記の標的を指向したもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を上げるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む遺伝子治療アプローチ;および
(ix) 例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む免疫治療アプローチ。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とインシュリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジルアセトアミド
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(55g)をメタノール中7N−水性アンモニア(500ml)に溶解し、100℃で密封フラスコ中、6時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、一夜静置した。濾過により副題化合物を得た。
収量40g。
1H NMR δ (CDCl3) 8.02 (1H, s), 5.94 (2H, brs), 5.71 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 3.75 - 3.82 (1H, m), 1.27 - 2.12 (6H, m).
工程(i)の生産物(40g)をブタノール中19%(w/w)−ナトリウムブトキシド(250ml)に溶解した。反応混合物を還流下で6時間撹拌した。得られた懸濁液をrtに冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル/イソヘキサン(1/1、300ml)から結晶化させ、濾過により得た。収量19g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.87 (1H, s), 5.56 - 5.68 (3H, m), 4.31 - 4.35 (2H, t), 4.14 - 4.17 (1H, m), 3.76 - 3.80 (1H, m), 1.49 - 2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
工程(ii)の生成物(30g)を乾燥DCM(200ml)に溶解した。溶液をrtでN−ブロモスクシンイミド(27g)を少しずつ添加しながら撹拌した。混合物をrtで一夜撹拌した。20%(w/v)−硫酸ナトリウム(200ml)を添加し、分離した水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄した。真空濃縮後、残渣をEtOAcに溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液をシリカゲルを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、ジエチルエーテルおよびイソヘキサン(1/1、200ml)混合物に溶解して、副題化合物(26g)を得た。溶媒を除去して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサンで精製して、2.5gを得た。固体を合わせて、副題化合物を黄色固体として得た。収量28.5g。融点:148−150℃
1H NMR δ (CDCl3) 5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48 - 1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
ナトリウム(3.7g)を無水メタノール(400ml)に窒素雰囲気下に添加した。この溶液に、工程(iii)の生成物(28.5g)を添加し、混合物を65℃で9時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、500mlの水を添加した。水性相をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物をジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量14.2g。
1H NMR δ (CDCl3) 5.51(1H, dd), 5.28 (2H, brs), 4.29 (2H, t), 4.11 - 4.14 (4H, m), 3.70 (1H, m), 2.76 - 2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47 - 1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t).
工程(iv)の生成物(24g)を無水メタノール(300ml)に溶解し、30mlのTFAを添加した。反応混合物をrtで3日間撹拌し、真空濃縮した。副題化合物を、メタノール/EtOAcでトリチュレーション後に白色結晶固体として得た。収量21g。
1H NMR δ (CD3OD) 4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet), 0.99 (3H, t).
工程(v)の生成物(15g)を乾燥DMF(200ml)に溶解し、18gのK2CO3を添加した。懸濁液をrtで15分間撹拌後、2−(3−ブロモプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(14g)を添加し、懸濁液をrtで10時間激しく撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物を、EtOAc/ジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量16g。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.83 (4H, m), 6.73 (2H, brs), 4.06 (2H, t,), 4.01 (3H, s), 3.89 (2H, t), 3.58 (2H, t), 2.07-2.14 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 0.90 (3H, t).
工程(vi)の生成物(1g)をエタノール(10ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1ml)を添加し、環境温度で10時間撹拌した。生成物を減圧下濃縮し、残渣をDCM(10ml)に懸濁し、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、DCMで洗浄した。溶液を水で洗浄し、乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、副題化合物を得た。収量700mg。
1H NMR δ (DMSO-d6) 6.77 (2H, brs), 4.16 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.89 (2H, t), 2.46-2.52 (2H, m), 1.61-1.76 (4H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t).
工程(vii)の生成物(4g)およびベンズアルデヒド(1.6g)をTHF(40ml)に溶解し、rtで24時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.8g)および5滴のメタノールを添加し、rtで一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcおよび塩水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(100ml)に溶解し、濃HCl(10ml)を添加し、rtで72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をMeOH/EtOAcでトリチュレートした。収量3.64g。
1H NMR δ (DMSO-d6) 10.96 (1H, s); 9.23 (2H, brs); 7.53-7.38 (5H, m); 4.26 (2H, t); 4.11 (2H, t); 3.78 (2H, t); 2.93-2.91 (2H, m); 2.10-2.03 (2H, m); 1.71-1.64 (2H, m); 1.46-1.36 (2H, m); 0.93 (3H, t)
MS: APCI (+ve): 371
アセチルクロライド(0.08ml)を、NMP(5ml)中の工程(viii)の生成物(250mg)およびトリエチルアミン(0.6ml)の混合物に添加し、2時間撹拌した。混合物をRPHPLCで精製した、収量85mg。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82 (1H, 2xs); 7.35-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.56および4.46 (2H, 2xs); 4.14-4.10 (2H, m); 3.68-3.60 (2H, m); 3.25-3.18 (2H, m); 2.01および1.99 (3H, 2xs); 1.95-1.80 (2H, m); 1.65-1.60 (2H, m); 1.41-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 413
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−メトキシアセトアミド
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.87 (1H, s); 7.34-7.11 (5H, m); 6.42および6.40 (2H, 2xs); 4.51および4.48 (2H, 2xs); 4.14および4.11 (2H, m); 4.07および4.05 (2H, 2xs); 3.67-3.60 (2H, m); 3.26-3.13 (5H, m); 1.96-1.81 (2H, m); 1.66-1.59 (2H, m); 1.42-1.33 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 443
メチル4−[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−4−オキソブタノエート
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82(1H, 2xs); 7.34-7.09 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.60および4.47 (2H, 2xs); 4.14-4.10 (2H, m); 3.70-3.58 (2H, m); 3.57および3.56 (3H, 2xs); 3.26-3.21 (2H, m); 2.60-2.57 (2H, m); 1.98-1.78 (2H, m); 1.65-1.60 (2H, m); 1.40-1.34 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 485
実施例4
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド
MS: APCI (+ve): 457
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチルスクシンアミド
MS: APCI (+ve): 498
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド
MS: APCI (+ve): 567
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)アセトアミド
MS: APCI (+ve): 587
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド
MS: APCI (+ve): 508
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−3−ピラジン−2−イルプロパンアミド
MS: APCI (+ve): 505
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−N3,N3−ジメチル−β−アラニンアミド
MS: APCI (+ve): 470
ヒトTLR7アッセイ
組み換えヒトTLR7を、既にpNiFty2−SEAPレポータープラスミドを安定に発現するHEK293細胞株に安定に発現させた;レポーター遺伝子の統合は、抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異配列(EMBL配列AF240467により示される)を、哺乳動物細胞発現ベクターpUNOにクローン化し、このレポーター細胞株にトランスフェクトした。安定に発現するトランスフェクタントを抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株で、分泌アルカリホスファターゼ(SEAP)の発現を、近位ELAM−1プロモーターと組み合わさった5個のNFkB部位を含むNFkB/ELAM−1複合性プロモーターにより制御する。TLRシグナル伝達はNFkBの転位およびプロモーターの活性化に至り、SEAP遺伝子の発現をもたらす。TLR7特異的活性化を、37℃で標準化合物との、0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下、一夜のインキュベーション後の、SEAPのレベルの測定により評価した。化合物による濃度依存的SEAP産生誘導を、その化合物についてSEAPの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度として示した(pEC50)。得られた結果を下記表1に示す。
Claims (14)
- 式
〔式中、
R1は水素、ヒドロキシル、またはC1−C6アルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C8シクロアルキル基、各基は、所望によりから独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてよくハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C5アルコキシカルボニル、アミノ、(モノ)−C1−C6アルキルアミノおよび(ジ)−C1−C6アルキルアミノであり;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
X1は単結合、酸素または硫黄原子、スルホニルまたはNR3であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基であり、各基は所望により少なくとも1個のヒドロキシルで置換されていてよく;
X2はNR4であり;
Y2は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
nは整数0、1または2であり;
各R2基は、独立してハロゲン、シアノ、S(O)mR9、OR10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキルであり、後6者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、S(O)pR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R4はCO2R5、SO2R5、COR5、SO2NR6R7またはCONR6R7であり;
R5は
(i) NR8、S(O)qまたは酸素から独立して選択される1個または2個の環ヘテロ基を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) C6−C10アリールまたはC5−C10ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、S(O)rR9、OR10、CO2R10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9およびNR10COR9から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
(iii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、C3−C8シクロアルキル、S(O)tR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR6R7、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C6−C10アリールおよびC5−C10ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後2者の置換基は、それ自体、所望によりC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R6は水素原子またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル基およびヘテロ環式部分から選択される基であり、その基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、OR15、S(O)vR15、CO2R16、COR16、NR16R17、CONR16R17、NR16COR17、NR16CO2R15、SO2NR16R17、NR16SO2R15、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後3者の置換基は、それ自体、所望によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、S(O)wR15、CO2R16、COR16、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そして
R7は水素原子またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、OR15、ヒドロキシおよびNR18R19から独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、S(O)xおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい3−8員の飽和または部分的に飽和の環ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR20、NR21R22、S(O)yR23、COR24、CO2R24、NR24R25、CONR24R25、NR24COR25、NR24CO2R23、SO2NR24R25、NR24SO2R23、C6−C10アリール、ベンジル、C5−C10ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後8者の置換基は、それ自体、所望により、ハロゲン、オキソ、シアノ、OR21、S(O)zR23、COR24、CO2R24およびNR24R25から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
各R8、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R24およびR25は、独立して、水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;
各R9、R12、R15およびR23は、独立して、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R20は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびOR23から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
m、p、q、r、t、v、w、x、yおよびzは、各々独立して、0、1または2の整数であり;そして
AはC6−C10アリールまたはC5−C12ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Y1がC1−C6アルキレンである、請求項1または2に記載の化合物。
- X1が酸素原子である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Z1がC2−C6アルキレンである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- X2がNR4であり、そしてR4がCOR5である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R5が、所望によりフッ素、塩素、シアノ、C3−C6シクロアルキル、S(O)tR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR6R7、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、フェニルおよびC5−C6ヘテロアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC1−C4アルキルであり、後2者の置換基が、それ自体、所望により、C1−C4アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Y2がC1−C6アルキレンである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- AがC6−C10アリールである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 次のものである、請求項1に記載の化合物:
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジルアセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−メトキシアセトアミド、
メチル4−[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−4−オキソブタノエート、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−N',N'−ジメチルスクシンアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−3−ピラジン−2−イルプロパンアミド、または
N−[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル]−N−ベンジル−N3,N3−ジメチル−β−アラニンアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(a) R4が基COR5であるとき、式
〔式中、n、R1、R2、A、X1、Y1、Z1およびY2は式(I)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)の化合物、R5−C(O)−L1(式中、L1はハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてR5は式(I)において定義の通りである)の化合物を、必要に応じて塩基またはカップリング剤の存在下で反応させるか;
(b) R4が基COR5であり、そしてR5が基C1−C6アルキル−NR6R7であるとき、式
〔式中、R30はC1−C6アルキル基であり、L2は脱離基であり、そしてn、R1、R2、A、X1、Y1、Z1およびY2は式(I)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(V)の化合物、NHR6R7(式中、R6およびR7は式(I)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか;
(c) R4が基SO2R5であるとき、上記(a)で定義した式(II)の化合物と、式(VI)の化合物、L3−S(O)2−R5(式中、L3は脱離基であり、そしてR5は式(I)において定義の通りである)を塩基の存在下反応させるか;
(d) R4が基CO2R5であるとき、上記(a)で定義した式(II)の化合物と、式(VII)の化合物、L4−C(O)−OR5(式中、L4は脱離基であり、そして、R5は式(I)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか;
(e) R4が基SO2NR6R7であるとき、上記(a)で定義した式(II)の化合物と、式(VIII)の化合物、L5−S(O)2−NR6R7(式中、L5は脱離基であり、そしてR6およびR7は式(I)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか;
または
(f) R4が基CONR6R7であるとき、上記(a)で定義した式(II)の化合物と、式(IX)、L6−C(O)−NR6R7(式中、L6は脱離基であり、そしてR6およびR7は式(I)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させ;
所望により、その後に次の工程の1つ以上を行う:
●式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する、
●何らかの脱離基を除去する、
●薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む方法。 - 請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- アレルギー性またはウイルス疾患または癌の処置に使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染または皮膚炎の処置に使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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