CN101784548B - 嘌呤衍生物及其作为toll样受体7的调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请包括式I或式II的化合物：
Description
技术领域
本申请一般地涉及选择性地活化toll样受体7(TLR7)的化合物和药物组合物，以及它们的制备和使用方法。
背景技术
先天的免疫系统为身体提供针对入侵病原体的第一线防御。在先天的免疫应答中，由生殖系编码的受体识别入侵病原体，所述受体的活化引发信号级联放大，导致对细胞因子表达的诱导。先天的免疫系统受体具有广泛的特异性，识别在不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLR)，其原因是它们与在果蝇(Drosophila)中第一次鉴定并命名的受体具有同源性，并且存在于细胞例如巨噬细胞、树突状细胞、和上皮细胞中。
在哺乳动物中有至少10种不同的TLR。对于这些受体中的一些，已经鉴定了配体和相应的信号级联放大。例如，TLR2由细菌(例如，大肠杆菌)的脂蛋白活化，TLR3由双链RNA活化，TLR4由革兰氏阴性细菌(例如，沙门氏菌和大肠杆菌O157:H7)的脂多糖(即，LPS或内毒素)活化，TLR5由活动性细菌(例如，李斯特菌属)的鞭毛蛋白活化，TLR7识别并响应于咪喹莫特，而TLR9由病原体DNA的未甲基化的CpG序列活化。对这些受体中的每一种的刺激均导致转录因子NF-κB和涉及调节细胞因子基因(包括编码肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、和某些趋化因子的基因)的表达的其它信号分子的活化。
发明内容
本发明部分地基于如下的发现，即申请人发现许多小分子可以改变TLR介导的免疫刺激性信号转导。因此，本申请涉及用于预防或治疗与患者的Toll样受体7(TLR7)活性有关的疾病或病况的化合物和药物组合物、以及方法。在一个实施方案中，本发明包括式I或式II的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
X1为-NH-、-O-、亚烷基、被取代的亚烷基、亚烯基、被取代的亚烯基、亚炔基、被取代的亚炔基、二价碳环基团(carbocyclylene)、被取代的二价碳环基团、二价杂环基团(heterocyclylene)、或被取代的二价杂环基团；
D为二价碳环基团或二价杂环基团；
每个L1独立地为亚烷基或被取代的亚烷基；
每个R1独立地为-NR4R5；
m为1或2；
L2为共价键、-NH-、-O-、或-S-；
R2为H、卤素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、
-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)R7、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3为-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键；
R3为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R6为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R7和R8各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；或
R7和R8与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R9为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R10为卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、或被取代的杂烷基；和
n为0-5的整数；且
条件是：
(a)在X1为-CH2-、D为1，4-亚苯基、R3-L3-为CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1时，则NR4R5不是：(1)4-取代的或4，4-二取代的哌啶或哌嗪(2)-NHCH3；
(b)在X1为-CH2-、D为1，4-亚苯基或1，4-亚哌啶基 (piperidinylene)、R3-L3-为CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1时，则R4和R5都不是被取代的烷基、被取代的杂环基、或被取代的苄基；且
(c)在X1为-CH2-、D为2，5-亚吡啶基(pyridylene)、R3-L3-为CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1时，则NR4R5不是吡咯基、哌嗪基(piperazyl)、或N(CH3)2。
在另一个实施方案中，式I可以由式Ia：
或其药学可接受的盐表示，其中：
R1为-NR4R5；
R2为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3为-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键；
R3为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R6为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R7和R8各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；或
R7和R8与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R9为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基、保护基、或前药部分；
R10为卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、或被取代的杂烷基；和
n为0-4的整数。
在另一个实施方案中，式II可以由式IIa：
或其药学可接受的盐表示，其中：
R1为-NR4R5；
R2为H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3为-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键；
R3为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R6为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R7和R8各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；或
R7和R8与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R9为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基、保护基、或前药部分；
R10为卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、或被取代的杂烷基；和
n为0、1、2、或3。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包括至少一种式I或式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，以及药学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包括至少一种式I或式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，至少一种另外的活性剂，以及药学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本申请提供治疗和预防病毒感染的方法，其包括对有此需要的患者给予治疗有效量的至少一种式I或式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供组合药物制剂(combinationpharmaceutical agent)，包括：
a)第一药物组合物，其包括式I或式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯；和
b)第二药物组合物，其包括至少一种另外的活性剂，所述另外的活性剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白(cyclophillin)抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
发明详述
下面参考本发明的某些权利要求的细节，通过随后的结构和式来举例说明其实施例。尽管结合列举的权利要求来描述本发明，但是应该理解，它们并非用于将本发明限制于那些权利要求。相反，本发明意在涵盖权利要求所定义的本发明范围内所包括的所有备选方案、变体和等价物。
本文中引用的所有文献都被全文并入本文作为参考，并用于所有目的。
定义
除非另有说明，本文中使用的以下术语和短语具有以下含义：
在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名称的产品以及该商品名称产品的活性药物成分。
如本文中使用的“本发明的化合物”或“式I或式II的化合物”是指式I或式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或生理学功能性衍生物。本发明的化合物还包括其互变异构形式，例如，本文中所述的互变异构的“烯醇”。类似地，相对于可分离的中间体，诸如例如，式(2)的化合物，短语“式(数字)的化合物”是指该式的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物。
“烷基”为包含正(normal)碳、仲碳、叔碳或环碳原子的烃。例如，烷基基团可具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1-10个碳原子(即，C1-C10烷基)、或1-6个碳原子(即，C1-C6烷基)。适合的烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(正-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(异-Pr、异-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基基团通过氧原子连接于母体分子。烷氧基基团的烷基部分可具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1-12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)、或1-6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。适合的烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子代替。卤代烷基基团的烷基部分可具有1-20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1-12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、或1-6个碳原子(即，C1-C6烷基)。适合的卤代烷基基团的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”为包含正碳、仲碳、叔碳或环碳原子的烃类，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键。例如，烯基基团可具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-12个碳原子(即，C2-C12烯基)、或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。适合的烯基基团的实例包括但不限于乙烯、乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”为包含正碳、仲碳、叔碳或环碳原子的烃类，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键。例如，炔基基团可具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-12个碳原子(即，C2-C12炔基)、或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。适合的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”是指通过从母体烷烃的同一或两个不同的碳原子除去两个氢原子所衍生的具有两个单价原子团中心(radical center)的饱和的、支链或直链或环状的烃基。例如，亚烷基基团可具有1-20个碳原子、1-10个碳原子、或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指通过从母体烯烃的同一或两个不同的碳原子除去两个氢原子所衍生的具有两个单价原子团中心的不饱和的、支链或直链或环状的烃基。例如，亚烯基基团可具有1-20个碳原子、1-10个碳原子、或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指通过从母体炔烃的同一或两个不同的碳原子除去两个氢原子所衍生的具有两个单价原子团中心的不饱和的、支链或直链或环状的烃基。例如，亚炔基基团可具有1-20个碳原子、1-10个碳原子、或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“氨基烷基”是指非环状的烷基，其中结合于碳原子(典型地为末端或sp3碳原子)的一个氢原子被氨基代替。
″酰氨基烷基″是指非环状的烷基，其中结合于碳原子(典型地为末端或s p3碳原子)的一个氢原子被-NRaCORb基团代替，其中Ra为氢或烷基，和Rb为如本文中定义的烷基、被取代的烷基、芳基、或被取代的芳基，例如，-(CH2)2-NHC(O)CH3、-(CH2)3-NH-C(O)-CH3等。
“芳基”是指通过从母体芳族环系统的一个碳原子除去一个氢原子所衍生的单价芳香族烃基。例如，芳基基团可具有6-20个碳原子、6-14个碳原子、或6-12个碳原子。典型的芳基基团包括但不限于衍生自苯(例如，苯基)、被取代的苯、萘、蒽、联苯等的原子团。
“亚芳基”是指从母体芳基的同一或两个不同的碳原子除去两个氢原子所衍生的具有两个单价原子团中心的上述定义的芳基。典型的亚芳基包括但不限于亚苯基。
“芳基烷基”是指非环状的烷基，其中结合于碳原子(典型地为末端或sp3碳原子)的一个氢原子被芳香烃基代替。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基基团可以包括6-20个碳原子、例如，所述烷基部分为1-6个碳原子和所述芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基烯基”是指非环状的烯基，其中结合于碳原子(典型地为末端或sp3碳原子，但是也可以是sp2碳原子)的一个氢原子被芳香烃基代替。芳基烯基的所述芳基部分可以包括例如本文中公开的任何芳基基团，且所述芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文中公开的任何烯基基团。芳基烯基基团可以包括6-20个碳原子、例如，烯基部分为1-6个碳原子和芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基炔基”是指非环状的炔基，其中结合于碳原子(典型地为末端或sp3碳原子，但是也可以是sp碳原子)的一个氢原子被芳香烃基代替。芳基炔基的所述芳基部分可以包括例如本文中公开的任何芳基基团，且所述芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文中公开的任何炔基基团。芳基炔基基团可以包括6-20个碳原子、例如，炔基部分为1-6个碳原子和芳基部分为6-14个碳原子。
术语“被取代的”用于描述烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基等，例如，“被取代的烷基”、“被取代的亚烷基”、“被取代的芳基”、“被取代的芳基烷基”、“被取代的杂环基”、和“被取代的碳环基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地为被非氢取代基代替的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N+R3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(OR)(O-)、-C(＝O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(＝NR)NRR，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br、或I；和每个R独立地为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基、和亚炔基基团也可以类似地被取代。
本领域技术人员应该认识到，在部分例如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被一个或多个取代基取代时，它们可以另外地被称为“亚烷基”、“亚芳基”、`“二价杂环基团”、等基团(即，表明母体“烷基”、“芳基”、`“杂环基”基团的至少一个氢原子已经被所述取代基代替)。在基团例如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等在本文中被称为“被取代的”或图示表示为被取代的(或表示为任选地被取代的、例如，在取代基数的范围为零-正整数时)，则应该理解为术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等可与“亚烷基”、“亚芳基”、“二价杂环基团”等互换。
本文中使用的术语“前药”是指在对生物系统给药时由于自发的化学反应、酶促化学反应、光解作用、和/或代谢性化学反应而生成药物物质(即，活性成分)的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的经过共价修饰的类似物或潜在形式。
本领域技术人员应该知道，应该对式I或式I I的化合物的取代基和其它部分加以选择，以便提供足够稳定的化合物，以提供可以配制为可接受地稳定的药物组合物的药学有用的化合物。具有这种稳定性的式I或式I I的化合物被考虑为落入本发明范围内。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被例如O、N、或S的杂原子代替的烷基基团。例如，如果连接于母体分子的烷基基团的碳原子被杂原子(例如，O、N、或S)代替，则得到的杂烷基基团分别是烷氧基基团(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)、或硫代烷基基团(例如，-SCH3)。如果未与母体分子连接的烷基基团的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N、或S)代替，则得到的杂烷基基团分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)、或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基基团的末端碳原子被杂原子(例如，O、N、或S)代替，则得到的杂烷基基团分别是羟基烷基基团(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基基团(例如，-CH2NH2)、或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基基团可具有例如1-20个碳原子、1-10个碳原子、或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基基团是指具有1-6个碳原子的杂烷基基团。
本文中使用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于在Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7、和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950到现在)，特别是第13、14、16、19、和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述的那些杂环。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如其中一个或多个(例如，1、2、3、或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N、或S)代替的本文中定义的“碳环”。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环、和芳族环(即，杂芳环)。被取代的杂环基包括例如被包括羰基在内的本文中公开的任何取代基取代的杂环。被羰基取代的杂环基的非限制性实例是：
杂环的实例包括例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩、硫被氧化的四氢噻吩、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基oxindolyl、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)、和双-四氢呋喃基。
例如但非限制性地，以碳成键的杂环在吡啶的2、3、4、5、或6位成键，在哒嗪的3、4、5、或6位成键，在嘧啶的2、4、5、或6位成键，在吡嗪的2、3、5、或6位成键，在呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4、或5位成键，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位成键，在异噁唑、吡唑、或异噻唑的3、4、或5位成键，在氮丙啶的2或3位成键，在氮杂环丁烷的2、3、或4位成键，在喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位成键，在异喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位成键。更典型地，以碳成键的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
例如但非限制地，以氮成键的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、四氢咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、咪唑、四氢咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位成键，在异吲哚或异吲哚啉(isoindoline)的2位成键，在吗啉的4位成键，在咔唑或β-咔啉的9位成键。更典型地，以氮成键的杂环包括1-氮丙啶基(aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
“二价杂环基团”是指通过从杂环基的碳原子或杂原子更换一个氢原子所衍生的含有开放价键的如本文中定义的杂环基。类似地，“亚杂芳基”是指芳香族的二价杂环基团。
“杂环基烷基”是指非环状的烷基，其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp3碳原子)结合的一个氢原子被杂环基代替(即，杂环基-亚烷基部分)。典型的杂环基烷基基团包括但不限于杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙烷-1-基等，其中“杂环基”部分包括任何上述的杂环基基团，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员还应该理解，杂环基基团可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接于杂环基烷基的烷基部分，条件是得到的基团在化学上是稳定的。杂环基烷基基团包括2-20个碳原子、例如，芳基烷基基团的烷基部分包括1-6个碳原子，杂环基部分包括1-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如但不限于含硫、氧、和/或氮的5-元杂环，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等；含硫、氧、和/或氮的6-元杂环，例如，哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指非环状的烯基，其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp3碳原子，也可以是sp2碳原子)结合的一个氢原子被杂环基代替(即，杂环基-亚烯基部分)。杂环基烯基基团的杂环基部分包括本文中所述的任何杂环基基团，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些，且杂环基烯基基团的烯基部分包括本文中公开的任何烯基基团。本领域技术人员还应该理解，杂环基基团可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接于杂环基烯基的烯基部分，条件是得到的基团在化学上是稳定的。杂环基烯基基团包括2-20个碳原子，例如，杂环基烯基基团的烯基部分包括1-6个碳原子，且杂环基部分包括1-14个碳原子。
“杂环基炔基”是指非环状的炔基，其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp3碳原子，也可以是sp碳原子)结合的一个氢原子被杂环基原子团代替(即，杂环基-亚炔基部分)。杂环基炔基基团的杂环基部分包括本文中所述的任何杂环基基团，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些，且杂环基炔基基团的炔基部分包括本文中公开的任何炔基基团。本领域技术人员还应该理解，杂环基基团可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接于杂环基炔基的炔基部分，条件是得到的基团在化学上是稳定的。杂环基炔基基团包括2-20个碳原子，例如，杂环基炔基基团的炔基部分包括1-6个碳原子，且杂环基部分包括1-14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的单价的芳香族杂环基。可以包括在芳族环中的适合的杂原子的非限制性实例包括氧、硫、和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有在“杂环基”的定义中列举的那些，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)等。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的或芳族的环，其单环具有3-7个碳原子，双环具有7-12个碳原子，多环具有最多约20个碳原子。单环碳环具有3-6个环原子，更典型地具有5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如，排列为双环(4，5)，(5，5)，(5，6)或(6，6)系统，或者具有9或10个环原子，排列为双环(5，6)或(6，6)系统。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基等。
“二价碳环基团”是指具有通过母体碳环基的同一个碳原子或两个不同的碳原子除去两个氢原子所衍生的两个单价原子团中心的如上定义的碳环基或碳环。典型的二价碳环基团包括但不限于亚苯基。
“芳基杂烷基”是指如本文中定义的杂烷基，其中一个氢原子(其可以连接于碳原子或杂原子)已经被本文中定义的芳基基团代替。芳基基团可以结合于杂烷基基团的碳原子，或结合于杂烷基基团的杂原子，条件是得到的芳基杂烷基基团提供在化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基基团可具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。另外，上述通式中的任何亚烷基部分可以进一步被本文中定义或举例说明的任何取代基取代。
“杂芳基烷基”是指如本文中定义的烷基基团，其中一个氢原子已经被本文中定义的杂芳基基团代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基(pyridazyl)、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基(pyridazyl)、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
在描述式I的化合物的具体部分(例如，任选地被取代的芳基基团)时使用的术语“任选地被取代的”是指具有0、1、2、或更多个取代基的部分。
“其酯”是指化合物的任何酯，其中分子的任何--COOH官能团(function)被-C(O)OR官能团代替，或者其中分子的任何-OH官能团被-OC(O)R官能团代替，其中酯的R部分为形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其被取代的衍生物。酯还可以包括如上所述的“互变异构的烯醇”的酯，例如，如以下所示：
术语“其酯”包括但不限于其药学可接受的酯。
术语“手性的”是指镜像配偶体具有不可重叠性的分子，而“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但是在原子和基团的空间排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如，熔点、沸点、光谱性质、和反应性。可以在高分辨分析方法下分离非对映异构体的混合物，例如电泳和色谱法。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不重叠的镜像的两种立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物存在有光学活性形式，即，它们能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子的手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于命名该化合物使平面偏振光旋转的方向，(-)或l是指化合物为左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，不同之处在于它们是彼此的镜像。具体的立体异构体还可以称为对映异构体，这种异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在没有立体选择或立体特异性的化学反应或工艺中产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
保护基是可得到的，通常已知和使用的，并且任选地用于防止被保护基团在合成操作(即，用于制备本发明化合物的途径或方法)过程中的副反应。在很大程度上，在需要进行保护哪个基团何时保护、以及化学保护基“PG”的性质取决于要防止发生的反应的化学性质(例如，酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)以及预定的合成方向。如果化合物被多个PG取代，则PG不需要是相同的，并且通常是不同的。一般来说，PG用于保护官能团例如羧基、羟基、硫基、或氨基基团，并因此防止副反应或以其它方式促进合成效率。得到游离的脱保护的基团的脱保护顺序取决于预定的合成方向和要遇到的反应条件，并可以以本领域技术人员确定的任何顺序进行。
可以将本发明化合物的不同官能团保护起来。例如，-OH基团(无论是羟基、羧酸、膦酸、或其它官能团)的保护基包括“成醚基团”或“成酯基团”。成醚基团或成酯基团能够在本文中所述的合成方案中起到化学保护基的作用。然而，如本领域技术人员理解的，一些羟基和硫基保护基既不是成醚基团又不是成酯基团，并且包括酰胺，如以下讨论的。
有非常多的羟基保护基和形成酰胺的基团和相应的化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)中。还参见Kocienski，PhilipJ.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，其被全文并入本文作为参考。特别是第1章，ProtectingGroups：An Overview，第1-20页，第2章，Hydroxyl ProtectingGroups，第21-94页，第3章，Diol Protecting Groups，第95-117页，第4章，Carboxyl Protecting Groups，第118-154页，第5章，Carbonyl Protecting Groups，第155-184页。用于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基和其它酸类保护基参见Greene，如下所述。这种基团包括例如但不限于酯、酰胺、酰肼等。
成醚保护基和成酯保护基
成酯基团包括：(1)形成膦酸酯的基团，例如膦酰胺酸酯(phosphonamidate ester)、硫代磷酸酯、膦酸酯、和膦-双酰胺酸酯；(2)形成羧基酯的基团，和(3)形成硫酯的基团，例如磺酸酯、硫酸酯、和亚磺酸酯。
本发明化合物的代谢物
本发明的范围内还包括本文中所述化合物的体内代谢产物。这种产物可以来自于例如所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要来自于酶促处理。因此，本发明包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法所得到的化合物。这种产物典型地如下来鉴定：制备放射性同位素标记(例如，C14或H3)的本发明化合物，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允许充分的时间以使代谢发生(典型地为约30秒-30小时)并且从尿、血液或其它生物样品分离其转化产物。这些产物容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物使用能够结合代谢物中存在的表位的抗体来分离)。以常规方式测定代谢物结构，例如通过MS或NMR分析。一般来说，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究一样的方法进行。转化产物，只要它们没有以另外方式在体内发现过，则可用于本发明化合物的治疗用剂量给药的诊断分析，即使所述转化产物本身不具有抗感染活性。
式I或式II的化合物
在一个实施方案中，本申请提供式I或式II的化合物，如本文中所述的。
在本文中的每个实施方案中，在适当的时候适用以下条件：
(a)在X1为-CH2-、D为1，4-亚苯基、R3-L3-为CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1时，则NR4R5不是：(1)4-取代的或4，4-二取代的哌啶或哌嗪(2)-NHCH3；
(b)在X1为-CH2-、D为1，4-亚苯基或1，4-亚哌啶基、R3-L3-为CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1时，则R4和R5都不是被取代的烷基、被取代的杂环基、或被取代的苄基；和
(c)在X1为-CH2-、D为2，5-亚吡啶基、R3-L3-为CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1时，则NR4R5不是吡咯基、哌嗪基、或N(CH3)2。
本发明的化合物不包括在WO 07/034817、WO 07/034917、美国专利申请公开2006/0052403、JP 2005/089334、或US 6,329,381中公开的化合物，所述文献中的每一个都被全文并入本文作为参考。
在本文中描述并举例说明本发明化合物的各属和各亚属的定义和取代基。本领域技术人员应该理解，上述的定义和取代基的任何组合都不应该产生不能实现的物质或化合物。“不能实现的物质或化合物”是指违反相关科学原则(诸如例如，碳原子连接于超过四个共价键)的化合物结构，或者化合物过于不稳定以至于不能允许分离和配制为药学可接受的剂型。例如，本领域技术人员应该理解，例如，作为共价键的L2的定义只适用于式I而不适用于式II。
类似地，本领域技术人员应该理解，在式II中，在L2为-NH-、-O-、或-S-时，则L2定义了＝NH(亚胺)、＝O(羰基)、或＝S(硫代羰基)基团。
在式I或式II的一个实施方案中，X1为亚烷基或被取代的亚烷基；其中被取代的亚烷基包括被一个或多个取代基取代的亚烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、杂烷基、被取代的杂烷基、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、及其组合。
在式I或式II的另一个实施方案中，m为1。
在式I或式II的另一个实施方案中，L1为-CH2-或-CH2CH2-。
在式I或式II的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环。
在式I或式II的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；其中所述杂环为包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和的或部分不饱和的4-8元单环；或包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和或部分不饱和的8-12元稠合双环。
在式I或式II的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂芳基。
在式I或式II的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；和R4为H、烷基、被取代的烷基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基；和R5为芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
在式I或式II的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；R4为H或碳环基烷基；和R5为烷基、被取代的烷基、碳环基烷基、或被取代的碳环基烷基。
在式I或式II的另一个实施方案中，D为亚芳基或亚杂芳基。
在式I或式II的另一个实施方案中，L2为-O-。
在式I的一个实施方案中，-L2-R2为-OH。
在式I或式II的另一个实施方案中，L2为-O-；和R2为-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
在式I或式II的另一个实施方案中，R2为-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2。
在式I或式II的另一个实施方案中，L2为-O-；和R2为烷基、被取代的烷基、环基烷基、被取代的环基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基。
在式I或式II的另一个实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、甲基环丙基、环丙基亚甲基、苄基、或甲氧基苄基。
在式I或式II的另一个实施方案中，L3为-O-。
在式I或式II的另一个实施方案中，R3为烷基、被取代的烷基、杂烷基、或被取代的杂烷基。
在式I或式II的另一个实施方案中，-L3-R3为-O-烷基或-O-亚烷基-O-烷基。
在式I或式II的另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2CH2CH3。
在式I的另一个实施方案中，R4和R5彼此不同时是H或烷基。
在本发明的另一个实施方案中，式I由式Ia：
或其药学可接受的盐表示，其中：
R1为-NR4R5；
R2为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3为-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键；
R3为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R6为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R7和R8各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；或
R7和R8与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R9为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基、保护基、或前药部分；
R10为卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、或被取代的杂烷基；和
n为0-4的整数。
在式Ia的一个实施方案中，R1为NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环。
在式Ia的另一个实施方案中，R1为NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；其中所述杂环为包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和的、部分不饱和的或杂芳基4-8元的单环；或包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和或部分不饱和的8-12元稠合双环。
在式Ia的另一个实施方案中，所述杂环选自：
在式Ia的另一个实施方案中，R1为NR4R5；R4为H、烷基、被取代的烷基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基；和R5为碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
在式Ia的另一个实施方案中，R4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、或环丙基亚甲基、R5为苯基、吡啶基、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)CH2CH3、或-C(O)OCH2CH3。
在式Ia的另一个实施方案中，R1为NR4R5；R4为H；和R5为烷基、被取代的烷基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基。
在式Ia的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；
R4为H；和R5为烷基、被取代的烷基、碳环基烷基、或被取代的碳环基烷基。
在式Ia的另一个实施方案中，R1独立地为-NR4R5；
R4为H；和R5选自
在式Ia的另一个实施方案中，R2为H。
在式Ia的另一个实施方案中，R2为-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
在式I a的另一个实施方案中，R2为-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2。
在式Ia的另一个实施方案中，R2为烷基、被取代的烷基、环基烷基、被取代的环基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基。
在式Ia的另一个实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、甲基环丙基、环丙基亚甲基、苄基、或甲氧基苄基(methoxybezyl)。
在式Ia的另一个实施方案中，L3为-O-。
在式Ia的另一个实施方案中，-L3-R3为-O-烷基、-O-(被取代的烷基)、-O-碳环基、-O-杂环基、-O-碳环基烷基、-O-杂环基烷基、或-O-亚烷基-O-烷基。在这个实施方案中，优选R2为H。进一步优选的是，R1为NR4R5和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成选自以下的杂环：
在式Ia的另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CF3，
在这个实施方案中，优选R2为H。进一步优选的是，R1为NR4R5和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成选自以下的杂环：
在式Ia的另一个实施方案中，R1为-NR4R5；R2为H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；L3为-O-；R3为烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基；和R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环。
在式Ia的另一个实施方案中，R4和R5彼此不同时是H或烷基。
在式Ia的另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-O异丁基、-O环丁基、-O环戊基、-OCH2环丙基、-OCH2环丁基、-OCH2CH2环丙基、-OCH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CF3、或(四氢呋喃-2-基)甲氧基。
在式Ia的另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、-O异丁基、-OCH2CH2环丙基、或-OCH2环丙基。在另一个实施方案中，-L3-R3如前述刚刚定义的，R2为H、和R1为NR4R5和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成选自以下的杂环：
在式Ia的另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、或-OCH2环丙基。在另一个实施方案中，-L3-R3如前述刚刚定义的，R2为H、和R1为NR4R5和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成选自以下的杂环：
在另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2CH2CH3。
在本发明的一个实施方案中，式II由式IIa：
或其药学可接受的盐表示，其中：
R1为-NR4R5；
R2为H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3为-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键；
R3为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R6为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R7和R8各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；或
R7和R8与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R9为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基、保护基、或前药部分；
R10为卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、或被取代的杂烷基；和
n为0、1、2、或3。
在式IIa的一个实施方案中，R1为NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环。
在式IIa的另一个实施方案中，R1为NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和或部分不饱和的4-6元单环；或包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和或部分不饱和的10-12元稠合双环。
在式IIa的另一个实施方案中，所述杂环选自：
在式IIa的另一个实施方案中，R1为NR4R5；R4为H、烷基、被取代的烷基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基；和R5为碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
在式IIa的另一个实施方案中，R2为-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
在式IIa的另一个实施方案中，R4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、或环丙基亚甲基，R5为苯基、吡啶基、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)CH2CH3、或-C(O)OCH2CH3。
在式IIa的另一个实施方案中，R2为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基。
在式IIa的另一个实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，烯丙基、环丙基、甲基环丙基、环丙基亚甲基、苄基、或甲氧基苄基。
在式IIa的另一个实施方案中，L3为-O-。
在式IIa的另一个实施方案中，-L3-R3为-O-烷基或-O-亚烷基-O-烷基。
在式IIa的另一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2CH2CH3。
在式IIa的另一个实施方案中，R1为-NR4R5；R2为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、环基烷基、被取代的环基烷基、环基烷基烷基、被取代的环基烷基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；L3为-O-；R3为烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环。
在式I的一个实施方案中，L2为共价键、和R2为氢或卤素。也就是说，式I由式Ib表示：
其中：
R1为-NR4R5；
R2为H或卤素；
L3为-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键；
R3为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R4和R5各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、被取代的杂环基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R6为烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；
R7和R8各自独立地为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基；或
R7和R8与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；
R9为H、烷基、被取代的烷基、碳环基、被取代的碳环基、碳环基烷基、被取代的碳环基烷基、杂环基、被取代的杂环基、杂环基烷基、或被取代的杂环基烷基、保护基、或前药部分；
R10为卤素、氰基、叠氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、或被取代的杂烷基；和
n为0-4的整数；和
在式Ib的一个实施方案中，R1为NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；其中所述杂环为包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和或部分不饱和的4-6元单环。在这个实施方案中，所述杂环可以选自：
在式Ib的一个实施方案中，-L3-R3为-O-烷基或-O-亚烷基-O-烷基。优选-L3-R3为-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2CH2CH3。
在式Ib的一个实施方案中，R1为NR4R5；-L3-R3为-O-烷基或-O-亚烷基-O-烷基；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成被取代的或未被取代的杂环；其中所述杂环为包含至少一个选自N、O、和S的杂原子的完全饱和或部分不饱和的4-6元单环。
在式(I)或(II)的另一个实施方案中，所述化合物选自：
或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯。
在一个实施方案中，本申请提供式Ia的化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，其中：
-L3-R3为-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-O异丁基、-O环丁基、-O环戊基、-OCH2环丙基、-OCH2环丁基、-OCH2CH2环丙基、-OCH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CF3、或(四氢呋喃-2-基)甲氧基；
R2为H；
n为0；
R1为-NR4R5；和R4和R5与它们都连接的氮合起来形成选自以下的杂环：
在式Ia的一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、-O异丁基、-OCH2CH2环丙基、或-OCH2环丙基。
在式Ia的一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、或-OCH2环丙基。
在式Ia的一个实施方案中，-L3-R3为-OCH2CH2CH2CH3。
在式Ia的一个实施方案中，R4和R5与它们都连接的氮合起来形成选自以下的杂环：
在又一个实施方案中，式I和II的化合物在以下表格(表5)中命名为通式III的化合物：
通式III的化合物被描述为以上述方式连接的四个部分T1、T2、T3和T4。表A-D分别示出了T1、T2、T3和T4部分的结构，以及与相邻部分的连接点。表A-D中的每个部分T1、T2、T3和T4由包括字母和数字的“代码”表示。式III的化合物的每个结构可以通过将代表每个结构部分的“代码”组合使用体系T1.T2.T3.T4来指明。因此，例如，T1A.T2A.T3A.T4A表示以下结构：
其中术语“亚烷基”、“亚芳基”、“烷基”、“环烷基烷基”、“亚杂芳基”、“二价碳环基团(carboxcyclylene)”、“碳环基”、“杂环基”等如本文中上述定义的。
表1：T1结构
| 标记 | T1结构 |
| T1A | -O-烷基 |
| T1B | -O-亚烷基-O-烷基 |
| T1C | -S-烷基 |
| T1D | -NH-烷基(烷基为被取代的或未被取代的) |
| T1E | 烷基 |
| T1F | (环烷基)烷基-O- |
| T1G | 环烷基-O- |
表2：T2结构
表3：T3结构
| 标记 | T3结构 |
| T3A | -亚烷基-亚芳基-亚烷基-T4(被取代的或未被取代的) |
| T3B | -亚烷基-二价碳环基团-亚烷基-T4(被取代的或未被取代的) |
| T3C | -亚烷基-亚杂芳基-亚烷基-T4(被取代的或未被取代的) |
| 标记 | T3结构 |
| T3D | -亚烷基-二价杂环基团(heterocyclene)-亚烷基-T4(被取代的或未被取代的) |
表4：T4结构
| 标记 | T4结构 |
| T4A | -N(烷基)S(O)2-烷基 |
| T4B | -N(环烷基烷基)C(O)O-烷基 |
| T4C | -N(环烷基烷基)C(O)N(烷基)2 |
| T4D | -N(环烷基烷基)2 |
| T4E | -NH(环烷基烷基) |
| T4F | -NH(碳环基) |
| T4G | -NH(杂环基) |
| T4H | 在氮原子上连接的含氮杂环 |
表5：式III的化合物结构的列表
T1A.T2A.T3A.T4A、T1A.T2A.T3A.T4B、T1A.T2A.T3A.T4C、T1A.T2A.T3A.T4D、T1A.T2A.T3A.T4E、T1A.T2A.T3A.T4F、T1A.T2A.T3A.T4G、T1A.T2A.T3A.T4H、T1A.T2A.T3B.T4A、T1A.T2A.T3B.T4B、T1A.T2A.T3B.T4C、T1A.T2A.T3B.T4D、T1A.T2A.T3B.T4E、T1A.T2A.T3B.T4F、T1A.T2A.T3B.T4G、T1A.T2A.T3B.T4H、T1A.T2A.T3C.T4A、T1A.T2A.T3C.T4B、T1A.T2A.T3C.T4C、T1A.T2A.T3C.T4D、T1A.T2A.T3C.T4E、T1A.T2A.T3C.T4F、T1A.T2A.T3C.T4G、T1A.T2A.T3C.T4H，
T1A.T2A.T3D.T4A、T1A.T2A.T3D.T4B、T1A.T2A.T3D.T4C、T1A.T2A.T3D.T4D、T1A.T2A.T3D.T4E、T1A.T2A.T3D.T4F、T1A.T2A.T3D.T4G、T1A.T2A.T3D.T4H，
T1A.T2B.T3A.T4A、T1A.T2B.T3A.T4B、T1A.T2B.T3A.T4C、T1A.T2B.T3A.T4D、T1A.T2B.T3A.T4E、T1A.T2B.T3A.T4F、T1A.T2B.T3A.T4G、T1A.T2B.T3A.T4H、T1A.T2B.T3B.T4A、T1A.T2B.T3B.T4B、T1A.T2B.T3B.T4C、T1A.T2B.T3B.T4D、T1A.T2B.T3B.T4E、T1A.T2B.T3B.T4F、T1A.T2B.T3B.T4G、T1A.T2B.T3B.T4H、T1A.T2B.T3C.T4A、T1A.T2B.T3C.T4B、T1A.T2B.T3C.T4C、T1A.T2B.T3C.T4D、T1A.T2B.T3C.T4E、T1A.T2B.T3C.T4F、T1A.T2B.T3C.T4G、T1A.T2B.T3C.T4H，
T1A.T2B.T3D.T4A、T1A.T2B.T3D.T4B、T1A.T2B.T3D.T4C、T1A.T2B.T3D.T4D、T1A.T2B.T3D.T4E、T1A.T2B.T3D.T4F、T1A.T2B.T3D.T4G、T1A.T2B.T3D.T4H，
T1A.T2C.T3A.T4A、T1A.T2C.T3A.T4B、T1A.T2C.T3A.T4C、T1A.T2C.T3A.T4D、T1A.T2C.T3A.T4E、T1A.T2C.T3A.T4F、T1A.T2C.T3A.T4G、T1A.T2C.T3A.T4H、T1A.T2C.T3B.T4A、T1A.T2C.T3B.T4B、T1A.T2C.T3B.T4C、T1A.T2C.T3B.T4D、T1A.T2C.T3B.T4E、T1A.T2C.T3B.T4F、T1A.T2C.T3B.T4G、T1A.T2C.T3B.T4H、T1A.T2C.T3C.T4A、T1A.T2C.T3C.T4B、T1A.T2C.T3C.T4C、T1A.T2C.T3C.T4D、T1A.T2C.T3C.T4E、T1A.T2C.T3C.T4F、T1A.T2C.T3C.T4G、T1A.T2C.T3C.T4H，
T1A.T2C.T3D.T4A、T1A.T2C.T3D.T4B、T1A.T2C.T3D.T4C、T1A.T2C.T3D.T4D、T1A.T2C.T3D.T4E、T1A.T2C.T3D.T4F、T1A.T2C.T3D.T4G、T1A.T2C.T3D.T4H，
T1A.T2D.T3A.T4A 、T1A.T2D.T3A.T4B、T1A.T2D.T3A.T4C、T1A.T2D.T3A.T4D、T1A.T2D.T3A.T4E、T1A.T2D.T3A.T4F、T1A.T2D.T3A.T4G、T1A.T2D.T3A.T4H、T1A.T2D.T3B.T4A、T1A.T2D.T3B.T4B、T1A.T2D.T3B.T4C、T1A.T2D.T3B.T4D、T1A.T2D.T3B.T4E、T1A.T2D.T3B.T4F、T1A.T2D.T3B.T4G、T1A.T2D.T3B.T4H、T1A.T2D.T3C.T4A、T1A.T2D.T3C.T4B、T1A.T2D.T3C.T4C、T1A.T2D.T3C.T4D、T1A.T2D.T3C.T4E、T1A.T2D.T3C.T4F、T1A.T2D.T3C.T4G、T1A.T2D.T3C.T4H，
T1A.T2D.T3D.T4A、T1A.T2D.T3D.T4B、T1A.T2D.T3D.T4C、T1A.T2D.T3D.T4D、T1A.T2D.T3D.T4E、T1A.T2D.T3D.T4F、T1A.T2D.T3D.T4G、T1A.T2D.T3D.T4H，
T1B.T2A.T3A.T4A、T1B.T2A.T3A.T4B、T1B.T2A.T3A.T4C、T1B.T2A.T3A.T4D、T1B.T2A.T3A.T4E、T1B.T2A.T3A.T4F、T1B.T2A.T3A.T4G、T1B.T2A.T3A.T4H、T1B.T2A.T3B.T4A、T1B.T2A.T3B.T4B、T1B.T2A.T3B.T4C、T1B.T2A.T3B.T4D、T1B.T2A.T3B.T4E、T1B.T2A.T3B.T4F、T1B.T2A.T3B.T4G、T1B.T2A.T3B.T4H、T1B.T2A.T3C.T4A、T1B.T2A.T3C.T4B、T1B.T2A.T3C.T4C、T1B.T2A.T3C.T4D、T1B.T2A.T3C.T4E、T1B.T2A.T3C.T4F、T1B.T2A.T3C.T4G、T1B.T2A.T3C.T4H，
T1B.T2A.T3D.T4A、T1B.T2A.T3D.T4B、T1B.T2A.T3D.T4C、T1B.T2A.T3D.T4D、T1B.T2A.T3D.T4E、T1B.T2A.T3D.T4F、T1B.T2A.T3D.T4G、T1B.T2A.T3D.T4H，
T1B.T2B.T3A.T4A、T1B.T2B.T3A.T4B、T1B.T2B.T3A.T4C、T1B.T2B.T3A.T4D、T1B.T2B.T3A.T4E、T1B.T2B.T3A.T4F、T1B.T2B.T3A.T4G、T1B.T2B.T3A.T4H、T1B.T2B.T3B.T4A、T1B.T2B.T3B.T4B、T1B.T2B.T3B.T4C、T1B.T2B.T3B.T4D、T1B.T2B.T3B.T4E、T1B.T2B.T3B.T4F、T1B.T2B.T3B.T4G、T1B.T2B.T3B.T4H、T1B.T2B.T3C.T4A、T1B.T2B.T3C.T4B、T1B.T2B.T3C.T4C、T1B.T2B.T3C.T4D、T1B.T2B.T3C.T4E、T1B.T2B.T3C.T4F、T1B.T2B.T3C.T4G、T1B.T2B.T3C.T4H，
T1B.T2B.T3D.T4A、T1B.T2B.T3D.T4B、T1B.T2B.T3D.T4C、T1B.T2B.T3D.T4D、T1B.T2B.T3D.T4E、T1B.T2B.T3D.T4F、T1B.T2B.T3D.T4G、T1B.T2B.T3D.T4H，
T1B.T2C.T3A.T4A、T1B.T2C.T3A.T4B、T1B.T2C.T3A.T4C、T1B.T2C.T3A.T4D、T1B.T2C.T3A.T4E、T1B.T2C.T3A.T4F、T1B.T2C.T3A.T4G、T1B.T2C.T3A.T4H、T1B.T2C.T3B.T4A、T1B.T2C.T3B.T4B、T1B.T2C.T3B.T4C、T1B.T2C.T3B.T4D、T1B.T2C.T3B.T4E、T1B.T2C.T3B.T4F、T1B.T2C.T3B.T4G、T1B.T2C.T3B.T4H、T1B.T2C.T3C.T4A、T1B.T2C.T3C.T4B、T1B.T2C.T3C.T4C、T1B.T2C.T3C.T4D、T1B.T2C.T3C.T4E、T1B.T2C.T3C.T4F、T1B.T2C.T3C.T4G、T1B.T2C.T3C.T4H，
T1B.T2C.T3D.T4A、T1B.T2C.T3D.T4B、T1B.T2C.T3D.T4C、T1B.T2C.T3D.T4D、T1B.T2C.T3D.T4E、T1B.T2C.T3D.T4F、T1B.T2C.T3D.T4G、T1B.T2C.T3D.T4H，
T1B.T2D.T3A.T4A、T1B.T2D.T3A.T4B、T1B.T2D.T3A.T4C、T1B.T2D.T3A.T4D、T1B.T2D.T3A.T4E、T1B.T2D.T3A.T4F、T1B.T2D.T3A.T4G、T1B.T2D.T3A.T4H、T1B.T2D.T3B.T4A、T1B.T2D.T3B.T4B、T1B.T2D.T3B.T4C、T1B.T2D.T3B.T4D、T1B.T2D.T3B.T4E、T1B.T2D.T3B.T4F、T1B.T2D.T3B.T4G、T1B.T2D.T3B.T4H、T1B.T2D.T3C.T4A、T1B.T2D.T3C.T4B、T1B.T2D.T3C.T4C、T1B.T2D.T3C.T4D、T1B.T2D.T3C.T4E、T1B.T2D.T3C.T4F、T1B.T2D.T3C.T4G、T1B.T2D.T3C.T4H，
T1B.T2D.T3D.T4A、T1B.T2D.T3D.T4B、T1B.T2D.T3D.T4C、T1B.T2D.T3D.T4D、T1B.T2D.T3D.T4E、T1B.T2D.T3D.T4F、T1B.T2D.T3D.T4G、T1B.T2D.T3D.T4H，
T1C.T2A.T3A.T4A、T1C.T2A.T3A.T4B、T1C.T2A.T3A.T4C、T1C.T2A.T3A.T4D、T1C.T2A.T3A.T4E、T1C.T2A.T3A.T4F、T1C.T2A.T3A.T4G、T1C.T2A.T3A.T4H、T1C.T2A.T3B.T4A、T1C.T2A.T3B.T4B、T1C.T2A.T3B.T4C、T1C.T2A.T3B.T4D、T1C.T2A.T3B.T4E、T1C.T2A.T3B.T4F、T1C.T2A.T3B.T4G、T1C.T2A.T3B.T4H、T1C.T2A.T3C.T4A、T1C.T2A.T3C.T4B、T1C.T2A.T3C.T4C、T1C.T2A.T3C.T4D、T1C.T2A.T3C.T4E、T1C.T2A.T3C.T4F、T1C.T2A.T3C.T4G、T1C.T2A.T3C.T4H，
T1C.T2A.T3D.T4A、T1C.T2A.T3D.T4B、T1C.T2A.T3D.T4C、T1C.T2A.T3D.T4D、T1C.T2A.T3D.T4E、T1C.T2A.T3D.T4F、T1C.T2A.T3D.T4G、T1C.T2A.T3D.T4H，
T1C.T2B.T3A.T4A、T1C.T2B.T3A.T4B、T1C.T2B.T3A.T4C、T1C.T2B.T3A.T4D、T1C.T2B.T3A.T4E、T1C.T2B.T3A.T4F、T1C.T2B.T3A.T4G、T1C.T2B.T3A.T4H、T1C.T2B.T3B.T4A、T1C.T2B.T3B.T4B、T1C.T2B.T3B.T4C、T1C.T2B.T3B.T4D、T1C.T2B.T3B.T4E、T1C.T2B.T3B.T4F、T1C.T2B.T3B.T4G、T1C.T2B.T3B.T4H、T1C.T2B.T3C.T4A、T1C.T2B.T3C.T4B、T1C.T2B.T3C.T4C、T1C.T2B.T3C.T4D、T1C.T2B.T3C.T4E、T1C.T2B.T3C.T4F、T1C.T2B.T3C.T4G、T1C.T2B.T3C.T4H，
T1C.T2B.T3D.T4A、T1C.T2B.T3D.T4B、T1C.T2B.T3D.T4C、T1C.T2B.T3D.T4D、T1C.T2B.T3D.T4E、T1C.T2B.T3D.T4F、T1C.T2B.T3D.T4G、T1C.T2B.T3D.T4H，
T1C.T2C.T3A.T4A、T1C.T2C.T3A.T4B、T1C.T2C.T3A.T4C、T1C.T2C.T3A.T4D、T1C.T2C.T3A.T4E、T1C.T2C.T3A.T4F、T1C.T2C.T3A.T4G、T1C.T2C.T3A.T4H、T1C.T2C.T3B.T4A、T1C.T2C.T3B.T4B、T1C.T2C.T3B.T4C、T1C.T2C.T3B.T4D、T1C.T2C.T3B.T4E、T1C.T2C.T3B.T4F、T1C.T2C.T3B.T4G、T1C.T2C.T3B.T4H、T1C.T2C.T3C.T4A、T1C.T2C.T3C.T4B、T1C.T2C.T3C.T4C、T1C.T2C.T3C.T4D、T1C.T2C.T3C.T4E、T1C.T2C.T3C.T4F、T1C.T2C.T3C.T4G、T1C.T2C.T3C.T4H，
T1C.T2C.T3D.T4A、T1C.T2C.T3D.T4B、T1C.T2C.T3D.T4C、T1C.T2C.T3D.T4D、T1C.T2C.T3D.T4E、T1C.T2C.T3D.T4F、T1C.T2C.T3D.T4G、T1C.T2C.T3D.T4H，
T1C.T2D.T3A.T4A、T1C.T2D.T3A.T4B、T1C.T2D.T3A.T4C、T1C.T2D.T3A.T4D、T1C.T2D.T3A.T4E、T1C.T2D.T3A.T4F、T1C.T2D.T3A.T4G、T1C.T2D.T3A.T4H、T1C.T2D.T3B.T4A、T1C.T2D.T3B.T4B、T1C.T2D.T3B.T4C、T1C.T2D.T3B.T4D、T1C.T2D.T3B.T4E、T1C.T2D.T3B.T4F、T1C.T2D.T3B.T4G、T1C.T2D.T3B.T4H、T1C.T2D.T3C.T4A、T1C.T2D.T3C.T4B、T1C.T2D.T3C.T4C、T1C.T2D.T3C.T4D、T1C.T2D.T3C.T4E、T1C.T2D.T3C.T4F、T1C.T2D.T3C.T4G、T1C.T2D.T3C.T4H，
T1C.T2D.T3D.T4A、T1C.T2D.T3D.T4B、T1C.T2D.T3D.T4C、T1C.T2D.T3D.T4D、T1C.T2D.T3D.T4E、T1C.T2D.T3D.T4F、T1C.T2D.T3D.T4G、T1C.T2D.T3D.T4H，
T1D.T2A.T3A.T4A、T1D.T2A.T3A.T4B、T1D.T2A.T3A.T4C、T1D.T2A.T3A.T4D、T1D.T2A.T3A.T4E、T1D.T2A.T3A.T4F、T1D.T2A.T3A.T4G、T1D.T2A.T3A.T4H、T1D.T2A.T3B.T4A、T1D.T2A.T3B.T4B、T1D.T2A.T3B.T4C、T1D.T2A.T3B.T4D、T1D.T2A.T3B.T4E、T1D.T2A.T3B.T4F、T1D.T2A.T3B.T4G、T1D.T2A.T3B.T4H、T1D.T2A.T3C.T4A、T1D.T2A.T3C.T4B、T1D.T2A.T3C.T4C、T1D.T2A.T3C.T4D、T1D.T2A.T3C.T4E、T1D.T2A.T3C.T4F、T1D.T2A.T3C.T4G、T1D.T2A.T3C.T4H，
T1D.T2A.T3D.T4A、T1D.T2A.T3D.T4B、T1D.T2A.T3D.T4C、T1D.T2A.T3D.T4D、T1D.T2A.T3D.T4E、T1D.T2A.T3D.T4F、T1D.T2A.T3D.T4G、T1D.T2A.T3D.T4H，
T1D.T2B.T3A.T4A、T1D.T2B.T3A.T4B、T1D.T2B.T3A.T4C、T1D.T2B.T3A.T4D、T1D.T2B.T3A.T4E、T1D.T2B.T3A.T4F、T1D.T2B.T3A.T4G、T1D.T2B.T3A.T4H、T1D.T2B.T3B.T4A、T1D.T2B.T3B.T4B、T1D.T2B.T3B.T4C、T1D.T2B.T3B.T4D、T1D.T2B.T3B.T4E、T1D.T2B.T3B.T4F、T1D.T2B.T3B.T4G、T1D.T2B.T3B.T4H、T1D.T2B.T3C.T4A、T1D.T2B.T3C.T4B、T1D.T2B.T3C.T4C、T1D.T2B.T3C.T4D、T1D.T2B.T3C.T4E、T1D.T2B.T3C.T4F、T1D.T2B.T3C.T4G、T1D.T2B.T3C.T4H，
T1D.T2B.T3D.T4A、T1D.T2B.T3D.T4B、T1D.T2B.T3D.T4C、T1D.T2B.T3D.T4D、T1D.T2B.T3D.T4E、T1D.T2B.T3D.T4F、T1D.T2B.T3D.T4G、T1D.T2B.T3D.T4H，
T1D.T2C.T3A.T4A、T1D.T2C.T3A.T4B、T1D.T2C.T3A.T4C、T1D.T2C.T3A.T4D、T1D.T2C.T3A.T4E、T1D.T2C.T3A.T4F、T1D.T2C.T3A.T4G、T1D.T2C.T3A.T4H、T1D.T2C.T3B.T4A、T1D.T2C.T3B.T4B、T1D.T2C.T3B.T4C、T1D.T2C.T3B.T4D、T1D.T2C.T3B.T4E、T1D.T2C.T3B.T4F、T1D.T2C.T3B.T4G、T1D.T2C.T3B.T4H、T1D.T2C.T3C.T4A、T1D.T2C.T3C.T4B、T1D.T2C.T3C.T4C、T1D.T2C.T3C.T4D、T1D.T2C.T3C.T4E、T1D.T2C.T3C.T4F、T1D.T2C.T3C.T4G、T1D.T2C.T3C.T4H，
T1D.T2C.T3D.T4A、T1D.T2C.T3D.T4B、T1D.T2C.T3D.T4C、T1D.T2C.T3D.T4D、T1D.T2C.T3D.T4E、T1D.T2C.T3D.T4F、T1D.T2C.T3D.T4G、T1D.T2C.T3D.T4H，
T1D.T2D.T3A.T4A、T1D.T2D.T3A.T4B、T1D.T2D.T3A.T4C、T1D.T2D.T3A.T4D、T1D.T2D.T3A.T4E、T1D.T2D.T3A.T4F、T1D.T2D.T3A.T4G、T1D.T2D.T3A.T4H、T1D.T2D.T3B.T4A、T1D.T2D.T3B.T4B、T1D.T2D.T3B.T4C、T1D.T2D.T3B.T4D、T1D.T2D.T3B.T4E、T1D.T2D.T3B.T4F、T1D.T2D.T3B.T4G、T1D.T2D.T3B.T4H、T1D.T2D.T3C.T4A、T1D.T2D.T3C.T4B、T1D.T2D.T3C.T4C、T1D.T2D.T3C.T4D、T1D.T2D.T3C.T4E、T1D.T2D.T3C.T4F、T1D.T2D.T3C.T4G、T1D.T2D.T3C.T4H，
T1D.T2D.T3D.T4A、T1D.T2D.T3D.T4B、T1D.T2D.T3D.T4C、T1D.T2D.T3D.T4D、T1D.T2D.T3D.T4E、T1D.T2D.T3D.T4F、T1D.T2D.T3D.T4G、T1D.T2D.T3D.T4H，
T1E.T2A.T3A.T4A、T1E.T2A.T3A.T4B、T1E.T2A.T3A.T4C、T1E.T2A.T3A.T4D、T1E.T2A.T3A.T4E、T1E.T2A.T3A.T4F、T1E.T2A.T3A.T4G、T1E.T2A.T3A.T4H、T1E.T2A.T3B.T4A、T1E.T2A.T3B.T4B、T1E.T2A.T3B.T4C、T1E.T2A.T3B.T4D、T1E.T2A.T3B.T4E、T1E.T2A.T3B.T4F、T1E.T2A.T3B.T4G、T1E.T2A.T3B.T4H、T1E.T2A.T3C.T4A、T1E.T2A.T3C.T4B、T1E.T2A.T3C.T4C、T1E.T2A.T3C.T4D、T1E.T2A.T3C.T4E、T1E.T2A.T3C.T4F、T1E.T2A.T3C.T4G、T1E.T2A.T3C.T4H，
T1E.T2A.T3D.T4A、T1E.T2A.T3D.T4B、T1E.T2A.T3D.T4C、T1E.T2A.T3D.T4D、T1E.T2A.T3D.T4E、T1E.T2A.T3D.T4F、T1E.T2A.T3D.T4G、T1E.T2A.T3D.T4H.
T1E.T2B.T3A.T4A、T1E.T2B.T3A.T4B、T1E.T2B.T3A.T4C、T1E.T2B.T3A.T4D、T1E.T2B.T3A.T4E、T1E.T2B.T3A.T4F、T1E.T2B.T3A.T4G、T1E.T2B.T3A.T4H、T1E.T2B.T3B.T4A、T1E.T2B.T3B.T4B、T1E.T2B.T3B.T4C、T1E.T2B.T3B.T4D、T1E.T2B.T3B.T4E、T1E.T2B.T3B.T4F、T1E.T2B.T3B.T4G、T1E.T2B.T3B.T4H、T1E.T2B.T3C.T4A、T1E.T2B.T3C.T4B、T1E.T2B.T3C.T4C、T1E.T2B.T3C.T4D、T1E.T2B.T3C.T4E、T1E.T2B.T3C.T4F、T1E.T2B.T3C.T4G、T1E.T2B.T3C.T4H，
T1E.T2B.T3D.T4A 、T1E.T2B.T3D.T4B、T1E.T2B.T3D.T4C、T1E.T2B.T3D.T4D、T1E.T2B.T3D.T4E、T1E.T2B.T3D.T4F、T1E.T2B.T3D.T4G、T1E.T2B.T3D.T4H，
T1E.T2C.T3A.T4A、T1E.T2C.T3A.T4B、T1E.T2C.T3A.T4C、T1E.T2C.T3A.T4D、T1E.T2C.T3A.T4E、T1E.T2C.T3A.T4F、T1E.T2C.T3A.T4G、T1E.T2C.T3A.T4H、T1E.T2C.T3B.T4A、T1E.T2C.T3B.T4B、T1E.T2C.T3B.T4C、T1E.T2C.T3B.T4D、T1E.T2C.T3B.T4E、T1E.T2C.T3B.T4F、T1E.T2C.T3B.T4G、T1E.T2C.T3B.T4H、T1E.T2C.T3C.T4A、T1E.T2C.T3C.T4B、T1E.T2C.T3C.T4C、T1E.T2C.T3C.T4D、T1E.T2C.T3C.T4E、T1E.T2C.T3C.T4F、T1E.T2C.T3C.T4G、T1E.T2C.T3C.T4H，
T1E.T2C.T3D.T4A、T1E.T2C.T3D.T4B、T1E.T2C.T3D.T4C、T1E.T2C.T3D.T4D、T1E.T2C.T3D.T4E、T1E.T2C.T3D.T4F、T1E.T2C.T3D.T4G、T1E.T2C.T3D.T4H，
T1E.T2D.T3A.T4A、T1E.T2D.T3A.T4B、T1E.T2D.T3A.T4C、T1E.T2D.T3A.T4D、T1E.T2D.T3A.T4E、T1E.T2D.T3A.T4F、T1E.T2D.T3A.T4G、T1E.T2D.T3A.T4H、T1E.T2D.T3B.T4A、T1E.T2D.T3B.T4B、T1E.T2D.T3B.T4C、T1E.T2D.T3B.T4D、T1E.T2D.T3B.T4E、T1E.T2D.T3B.T4F、T1E.T2D.T3B.T4G、T1E.T2D.T3B.T4H、T1E.T2D.T3C.T4A、T1E.T2D.T3C.T4B、T1E.T2D.T3C.T4C、T1E.T2D.T3C.T4D、T1E.T2D.T3C.T4E、T1E.T2D.T3C.T4F、T1E.T2D.T3C.T4G、T1E.T2D.T3C.T4H，
T1E.T2D.T3D.T4A、T1E.T2D.T3D.T4B、T1E.T2D.T3D.T4C、T1E.T2D.T3D.T4D、T1E.T2D.T3D.T4E、T1E.T2D.T3D.T4F、T1E.T2D.T3D.T4G、T1E.T2D.T3D.T4H，
T1F.T2A.T3A.T4A、T1F.T2A.T3A.T4B、T1F.T2A.T3A.T4C、T1F.T2A.T3A.T4D、T1F.T2A.T3A.T4E、T1F.T2A.T3A.T4F、T1F.T2A.T3A.T4G、T1F.T2A.T3A.T4H、T1F.T2A.T3B.T4A、T1F.T2A.T3B.T4B、T1F.T2A.T3B.T4C、T1F.T2A.T3B.T4D、T1F.T2A.T3B.T4E、T1F.T2A.T3B.T4F、T1F.T2A.T3B.T4G、T1F.T2A.T3B.T4H、T1F.T2A.T3C.T4A、T1F.T2A.T3C.T4B、T1F.T2A.T3C.T4C、T1F.T2A.T3C.T4D、T1F.T2A.T3C.T4E、T1F.T2A.T3C.T4F、T1F.T2A.T3C.T4G、T1F.T2A.T3C.T4H，
T1F.T2A.T3D.T4A、T1F.T2A.T3D.T4B、T1F.T2A.T3D.T4C、T1F.T2A.T3D.T4D、T1F.T2A.T3D.T4E、T1F.T2A.T3D.T4F、T1F.T2A.T3D.T4G、T1F.T2A.T3D.T4H，
T1F.T2B.T3A.T4A、T1F.T2B.T3A.T4B、T1F.T2B.T3A.T4C、T1F.T2B.T3A.T4D、T1F.T2B.T3A.T4E、T1F.T2B.T3A.T4F、T1F.T2B.T3A.T4G、T1F.T2B.T3A.T4H、T1F.T2B.T3B.T4A、T1F.T2B.T3B.T4B、T1F.T2B.T3B.T4C、T1F.T2B.T3B.T4D、T1F.T2B.T3B.T4E、T1F.T2B.T3B.T4F、T1F.T2B.T3B.T4G、T1F.T2B.T3B.T4H、T1F.T2B.T3C.T4A、T1F.T2B.T3C.T4B、T1F.T2B.T3C.T4C、T1F.T2B.T3C.T4D、T1F.T2B.T3C.T4E、T1F.T2B.T3C.T4F、T1F.T2B.T3C.T4G、T1F.T2B.T3C.T4H，
T1F.T2B.T3D.T4A、T1F.T2B.T3D.T4B、T1F.T2B.T3D.T4C、T1F.T2B.T3D.T4D、T1F.T2B.T3D.T4E、T1F.T2B.T3D.T4F、T1F.T2B.T3D.T4G、T1F.T2B.T3D.T4H，
T1F.T2C.T3A.T4A、T1F.T2C.T3A.T4B、T1F.T2C.T3A.T4C、T1F.T2C.T3A.T4D、T1F.T2C.T3A.T4E、T1F.T2C.T3A.T4F、T1F.T2C.T3A.T4G、T1F.T2C.T3A.T4H、T1F.T2C.T3B.T4A、T1F.T2C.T3B.T4B、T1F.T2C.T3B.T4C、T1F.T2C.T3B.T4D、T1F.T2C.T3B.T4E、T1F.T2C.T3B.T4F、T1F.T2C.T3B.T4G、T1F.T2C.T3B.T4H、T1F.T2C.T3C.T4A、T1F.T2C.T3C.T4B、T1F.T2C.T3C.T4C、T1F.T2C.T3C.T4D、T1F.T2C.T3C.T4E、T1F.T2C.T3C.T4F、T1F.T2C.T3C.T4G、T1F.T2C.T3C.T4H，
T1F.T2C.T3D.T4A、T1F.T2C.T3D.T4B、T1F.T2C.T3D.T4C、T1F.T2C.T3D.T4D、T1F.T2C.T3D.T4E、T1F.T2C.T3D.T4F、T1F.T2C.T3D.T4G、T1F.T2C.T3D.T4H，
T1F.T2D.T3A.T4A、T1F.T2D.T3A.T4B、T1F.T2D.T3A.T4C、T1F.T2D.T3A.T4D、T1F.T2D.T3A.T4E、T1F.T2D.T3A.T4F、T1F.T2D.T3A.T4G、T1F.T2D.T3A.T4H、T1F.T2D.T3B.T4A、T1F.T2D.T3B.T4B、T1F.T2D.T3B.T4C、T1F.T2D.T3B.T4D、T1F.T2D.T3B.T4E、T1F.T2D.T3B.T4F、T1F.T2D.T3B.T4G、T1F.T2D.T3B.T4H、T1F.T2D.T3C.T4A、T1F.T2D.T3C.T4B、T1F.T2D.T3C.T4C、T1F.T2D.T3C.T4D、T1F.T2D.T3C.T4E、T1F.T2D.T3C.T4F、T1F.T2D.T3C.T4G、T1F.T2D.T3C.T4H，
T1F.T2D.T3D.T4A、T1F.T2D.T3D.T4B、T1F.T2D.T3D.T4C、T1F.T2D.T3D.T4D、T1F.T2D.T3D.T4E、T1F.T2D.T3D.T4F、T1F.T2D.T3D.T4G、T1F.T2D.T3D.T4H，
T1G.T2A.T3A.T4A、T1G.T2A.T3A.T4B、T1G.T2A.T3A.T4C、T1G.T2A.T3A.T4D、T1G.T2A.T3A.T4E、T1G.T2A.T3A.T4F、T1G.T2A.T3A.T4G、T1G.T2A.T3A.T4H、T1G.T2A.T3B.T4A、T1G.T2A.T3B.T4B、T1G.T2A.T3B.T4C、T1G.T2A.T3B.T4D、T1G.T2A.T3B.T4E、T1G.T2A.T3B.T4F、T1G.T2A.T3B.T4G、T1G.T2A.T3B.T4H、T1G.T2A.T3C.T4A、T1G.T2A.T3C.T4B、T1G.T2A.T3C.T4C、T1G.T2A.T3C.T4D、T1G.T2A.T3C.T4E、T1G.T2A.T3C.T4F、T1G.T2A.T3C.T4G、T1G.T2A.T3C.T4H，
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T1G.T2C.T3D.T4A、T1G.T2C.T3D.T4B、T1G.T2C.T3D.T4C、T1G.T2C.T3D.T4D、T1G.T2C.T3D.T4E、T1G.T2C.T3D.T4F、T1G.T2C.T3D.T4G、T1G.T2C.T3D.T4H，
T1G.T2D.T3A.T4A、T1G.T2D.T3A.T4B、T1G.T2D.T3A.T4C、T1G.T2D.T3A.T4D、T1G.T2D.T3A.T4E、T1G.T2D.T3A.T4F、T1G.T2D.T3A.T4G、T1G.T2D.T3A.T4H、T1G.T2D.T3B.T4A、T1G.T2D.T3B.T4B、T1G.T2D.T3B.T4C、T1G.T2D.T3B.T4D、T1G.T2D.T3B.T4E、T1G.T2D.T3B.T4F、T1G.T2D.T3B.T4G、T1G.T2D.T3B.T4H、T1G.T2D.T3C.T4A、T1G.T2D.T3C.T4B、T1G.T2D.T3C.T4C、T1G.T2D.T3C.T4D、T1G.T2D.T3C.T4E、T1G.T2D.T3C.T4F、T1G.T2D.T3C.T4G、T1G.T2D.T3C.T4H，
T1G.T2D.T3D.T4A、T1G.T2D.T3D.T4B、T1G.T2D.T3D.T4C、T1G.T2D.T3D.T4D、T1G.T2D.T3D.T4E、T1G.T2D.T3D.T4F、T1G.T2D.T3D.T4G、T1G.T2D.T3D.T4H，
在另一个实施方案中，式I和式II的所选化合物在以下表格(表10)中命名为通式IV的化合物(如下)：
X—A—Y—Z
式IV
其中X、A、Y、和Z如以下表6-9中定义的。每个化合物通过将代表每个结构部分的“代码”组合使用体系X.A.Y.Z以列表形式指明。因此，例如，X1.A1.Y1.Z1代表以下结构：
表6：“A”结构
表7：“X”结构
表8：“Y”结构
表9：“Z”结构
表10：式III的化合物结构的列表
X1.A1.Y1.Z1、X1.A1.Y1.Z2、X1.A1.Y1.Z3、X1.A1.Y1.Z4、X1.A1.Y1.Z5、X1.A1.Y1.Z6、X1.A1.Y1.Z7、X1.A1.Y1.Z8、X1.A1.Y2.Z1、X1.A1.Y2.Z2、X1.A1.Y2.Z3、X1.A1.Y2.Z4、X1.A1.Y2.Z5、X1.A1.Y2.Z6、X1.A1.Y2.Z7、X1.A1.Y2.Z8、X1.A1.Y3.Z1、X1.A1.Y3.Z2、X1.A1.Y3.Z3、X1.A1.Y3.Z4、X1.A1.Y3.Z5、X1.A1.Y3.Z6、X1.A1.Y3.Z7、X1.A1.Y3.Z8，
X1.A1.Y4.Z1、X1.A1.Y4.Z2、X1.A1.Y4.Z3、X1.A1.Y4.Z4、X1.A1.Y4.Z5、X1.A1.Y4.Z6、X1.A1.Y4.Z7、X1.A1.Y4.Z8、X1.A2.Y1.Z1、X1.A2.Y1.Z2、X1.A2.Y1.Z3、X1.A2.Y1.Z4、X1.A2.Y1.Z5、X1.A2.Y1.Z6、X1.A2.Y1.Z7、X1.A2.Y1.Z8、X1.A2.Y2.Z1、X1.A2.Y2.Z2、X1.A2.Y2.Z3、X1.A2.Y2.Z4、X1.A2.Y2.Z5、X1.A2.Y2.Z6、X1.A2.Y2.Z7、X1.A2.Y2.Z8、X1.A2.Y3.Z1、X1.A2.Y3.Z2、X1.A2.Y3.Z3、X1.A2.Y3.Z4、X1.A2.Y3.Z5、X1.A2.Y3.Z6、X1.A2.Y3.Z7、X1.A2.Y3.Z8、X1.A2.Y4.Z1、X1.A2.Y4.Z2、X1.A2.Y4.Z3、X1.A2.Y4.Z4、X1.A2.Y4.Z5、X1.A2.Y4.Z6、X1.A2.Y4.Z7、X1.A2.Y4.Z8、X1.A3.Y1.Z1、X1.A3.Y1.Z2、X1.A3.Y1.Z3、X1.A3.Y1.Z4、X1.A3.Y1.Z5、X1.A3.Y1.Z6、X1.A3.Y1.Z7、X1.A3.Y1.Z8、X1.A3.Y2.Z1、X1.A3.Y2.Z2、X1.A3.Y2.Z3、X1.A3.Y2.Z4、X1.A3.Y2.Z5、X1.A3.Y2.Z6、X1.A3.Y2.Z7、X1.A3.Y2.Z8、X1.A3.Y3.Z1、X1.A3.Y3.Z2、X1.A3.Y3.Z3、X1.A3.Y3.Z4、X1.A3.Y3.Z5、X1.A3.Y3.Z6、X1.A3.Y3.Z7、X1.A3.Y3.Z8、X1.A3.Y4.Z1、X1.A3.Y4.Z2、X1.A3.Y4.Z3、X1.A3.Y4.Z4、X1.A3.Y4.Z5、X1.A3.Y4.Z6、X1.A3.Y4.Z7、X1.A3.Y4.Z8，
X1.A4.Y1.Z1、X1.A4.Y1.Z2、X1.A4.Y1.Z3、X1.A4.Y1.Z4、X1.A4.Y1.Z5、X1.A4.Y1.Z6、X1.A4.Y1.Z7、X1.A4.Y1.Z8、X1.A4.Y2.Z1、X1.A4.Y2.Z2、X1.A4.Y2.Z3、X1.A4.Y2.Z4、X1.A4.Y2.Z5、X1.A4.Y2.Z6、X1.A4.Y2.Z7、X1.A4.Y2.Z8、X1.A4.Y3.Z1、X1.A4.Y3.Z2、X1.A4.Y3.Z3、X1.A4.Y3.Z4、X1.A4.Y3.Z5、X1.A4.Y3.Z6、X1.A4.Y3.Z7、X1.A4.Y3.Z8，
X1.A4.Y4.Z1、X1.A4.Y4.Z2、X1.A4.Y4.Z3、X1.A4.Y4.Z4、X1.A4.Y4.Z5、X1.A4.Y4.Z6、X1.A4.Y4.Z7、X1.A4.Y4.Z8、X2.A1.Y1.Z1、X2.A1.Y1.Z2、X2.A1.Y1.Z3、X2.A1.Y1.Z4、X2.A1.Y1.Z5、X2.A1.Y1.Z6、X2.A1.Y1.Z7、X2.A1.Y1.Z8、X2.A1.Y2.Z1、X2.A1.Y2.Z2、X2.A1.Y2.Z3、X2.A1.Y2.Z4、X2.A1.Y2.Z5、X2.A1.Y2.Z6、X2.A1.Y2.Z7、X2.A1.Y2.Z8、X2.A1.Y3.Z1、X2.A1.Y3.Z2、X2.A1.Y3.Z3、X2.A1.Y3.Z4、X2.A1.Y3.Z5、X2.A1.Y3.Z6、X2.A1.Y3.Z7、X2.A1.Y3.Z8、X2.A1.Y4.Z1、X2.A1.Y4.Z2、X2.A1.Y4.Z3、X2.A1.Y4.Z4、X2.A1.Y4.Z5、X2.A1.Y4.Z6、X2.A1.Y4.Z7、X2.A1.Y4.Z8、X2.A2.Y1.Z1、X2.A2.Y1.Z2、X2.A2.Y1.Z3、X2.A2.Y1.Z4、X2.A2.Y1.Z5、X2.A2.Y1.Z6、X2.A2.Y1.Z7、X2.A2.Y1.Z8、X2.A2.Y2.Z1、X2.A2.Y2.Z2、X2.A2.Y2.Z3、X2.A2.Y2.Z4、X2.A2.Y2.Z5、X2.A2.Y2.Z6、X2.A2.Y2.Z7、X2.A2.Y2.Z8、X2.A2.Y3.Z1、X2.A2.Y3.Z2、X2.A2.Y3.Z3、X2.A2.Y3.Z4、X2.A2.Y3.Z5、X2.A2.Y3.Z6、X2.A2.Y3.Z7、X2.A2.Y3.Z8、X2.A2.Y4.Z1、X2.A2.Y4.Z2、X2.A2.Y4.Z3、X2.A2.Y4.Z4、X2.A2.Y4.Z5、X2.A2.Y4.Z6、X2.A2.Y4.Z7、X2.A2.Y4.Z8、X2.A3.Y1.Z1、X2.A3.Y1.Z2、X2.A3.Y1.Z3、X2.A3.Y1.Z4、X2.A3.Y1.Z5、X2.A3.Y1.Z6、X2.A3.Y1.Z7、X2.A3.Y1.Z8、X2.A3.Y2.Z1、X2.A3.Y2.Z2、X2.A3.Y2.Z3、X2.A3.Y2.Z4、X2.A3.Y2.Z5、X2.A3.Y2.Z6、X2.A3.Y2.Z7、X2.A3.Y2.Z8、X2.A3.Y3.Z1、X2.A3.Y3.Z2、X2.A3.Y3.Z3、X2.A3.Y3.Z4、X2.A3.Y3.Z5、X2.A3.Y3.Z6、X2.A3.Y3.Z7、X2.A3.Y3.Z8、X2.A3.Y4.Z1、X2.A3.Y4.Z2、X2.A3.Y4.Z3、X2.A3.Y4.Z4、X2.A3.Y4.Z5、X2.A3.Y4.Z6、X2.A3.Y4.Z7、X2.A3.Y4.Z8、X2.A4.Y1.Z1、X2.A4.Y1.Z2、X2.A4.Y1.Z3、X2.A4.Y1.Z4、X2.A4.Y1.Z5、X2.A4.Y1.Z6、X2.A4.Y1.Z7、X2.A4.Y1.Z8、X2.A4.Y2.Z1、X2.A4.Y2.Z2、X2.A4.Y2.Z3、X2.A4.Y2.Z4、X2.A4.Y2.Z5、X2.A4.Y2.Z6、X2.A4.Y2.Z7、X2.A4.Y2.Z8、X2.A4.Y3.Z1、X2.A4.Y3.Z2、X2.A4.Y3.Z3、X2.A4.Y3.Z4、X2.A4.Y3.Z5、X2.A4.Y3.Z6、X2.A4.Y3.Z7、X2.A4.Y3.Z8、X2.A4.Y4.Z1、X2.A4.Y4.Z2、X2.A4.Y4.Z3、X2.A4.Y4.Z4、X2.A4.Y4.Z5、X2.A4.Y4.Z6、X2.A4.Y4.Z7、X2.A4.Y4.Z8、X3.A1.Y1.Z1、X3.A1.Y1.Z2、X3.A1.Y1.Z3、X3.A1.Y1.Z4、X3.A1.Y1.Z5、X3.A1.Y1.Z6、X3.A1.Y1.Z7、X3.A1.Y1.Z8、X3.A1.Y2.Z1、X3.A1.Y2.Z2、X3.A1.Y2.Z3、X3.A1.Y2.Z4、X3.A1.Y2.Z5、X3.A1.Y2.Z6、X3.A1.Y2.Z7、X3.A1.Y2.Z8、X3.A1.Y3.Z1、X3.A1.Y3.Z2、X3.A1.Y3.Z3、X3.A1.Y3.Z4、X3.A1.Y3.Z5、X3.A1.Y3.Z6、X3.A1.Y3.Z7、X3.A1.Y3.Z8、X3.A1.Y4.Z1、X3.A1.Y4.Z2、X3.A1.Y4.Z3、X3.A1.Y4.Z4、X3.A1.Y4.Z5、X3.A1.Y4.Z6、X3.A1.Y4.Z7、X3.A1.Y4.Z8、X3.A2.Y1.Z1、X3.A2.Y1.Z2、X3.A2.Y1.Z3、X3.A2.Y1.Z4、X3.A2.Y1.Z5、X3.A2.Y1.Z6、X3.A2.Y1.Z7、X3.A2.Y1.Z8、X3.A2.Y2.Z1、X3.A2.Y2.Z2、X3.A2.Y2.Z3、X3.A2.Y2.Z4、X3.A2.Y2.Z5、X3.A2.Y2.Z6、X3.A2.Y2.Z7、X3.A2.Y2.Z8、X3.A2.Y3.Z1、X3.A2.Y3.Z2、X3.A2.Y3.Z3、X3.A2.Y3.Z4、X3.A2.Y3.Z5、X3.A2.Y3.Z6、X3.A2.Y3.Z7、X3.A2.Y3.Z8、X3.A2.Y4.Z1、X3.A2.Y4.Z2、X3.A2.Y4.Z3、X3.A2.Y4.Z4、X3.A2.Y4.Z5、X3.A2.Y4.Z6、X3.A2.Y4.Z7、X3.A2.Y4.Z8、X3.A3.Y1.Z1、X3.A3.Y1.Z2、X3.A3.Y1.Z3、X3.A3.Y1.Z4、X3.A3.Y1.Z5、X3.A3.Y1.Z6、X3.A3.Y1.Z7、X3.A3.Y1.Z8、X3.A3.Y2.Z1、X3.A3.Y2.Z2、X3.A3.Y2.Z3、X3.A3.Y2.Z4、X3.A3.Y2.Z5、X3.A3.Y2.Z6、X3.A3.Y2.Z7、X3.A3.Y2.Z8、X3.A3.Y3.Z1、X3.A3.Y3.Z2、X3.A3.Y3.Z3、X3.A3.Y3.Z4、X3.A3.Y3.Z5、X3.A3.Y3.Z6、X3.A3.Y3.Z7、X3.A3.Y3.Z8、X3.A3.Y4.Z1、X3.A3.Y4.Z2、X3.A3.Y4.Z3、X3.A3.Y4.Z4、X3.A3.Y4.Z5、X3.A3.Y4.Z6、X3.A3.Y4.Z7、X3.A3.Y4.Z8、X3.A4.Y1.Z1、X3.A4.Y1.Z2、X3.A4.Y1.Z3、X3.A4.Y1.Z4、X3.A4.Y1.Z5、X3.A4.Y1.Z6、X3.A4.Y1.Z7、X3.A4.Y1.Z8、X3.A4.Y2.Z1、X3.A4.Y2.Z2、X3.A4.Y2.Z3、X3.A4.Y2.Z4、X3.A4.Y2.Z5、X3.A4.Y2.Z6、X3.A4.Y2.Z7、X3.A4.Y2.Z8、X3.A4.Y3.Z1、X3.A4.Y3.Z2、X3.A4.Y3.Z3、X3.A4.Y3.Z4、X3.A4.Y3.Z5、X3.A4.Y3.Z6、X3.A4.Y3.Z7、X3.A4.Y3.Z8、X3.A4.Y4.Z1、X3.A4.Y4.Z2、X3.A4.Y4.Z3、X3.A4.Y4.Z4、X3.A4.Y4.Z5、X3.A4.Y4.Z6、X3.A4.Y4.Z7、X3.A4.Y4.Z8，
X4.A1.Y1.Z1、X4.A1.Y1.Z2、X4.A1.Y1.Z3、X4.A1.Y1.Z4、X4.A1.Y1.Z5、X4.A1.Y1.Z6、X4.A1.Y1.Z7、X4.A1.Y1.Z8、X4.A1.Y2.Z1、X4.A1.Y2.Z2、X4.A1.Y2.Z3、X4.A1.Y2.Z4、X4.A1.Y2.Z5、X4.A1.Y2.Z6、X4.A1.Y2.Z7、X4.A1.Y2.Z8、X4.A1.Y3.Z1、X4.A1.Y3.Z2、X4.A1.Y3.Z3、X4.A1.Y3.Z4、X4.A1.Y3.Z5、X4.A1.Y3.Z6、X4.A1.Y3.Z7、X4.A1.Y3.Z8，
X4.A1.Y4.Z1、X4.A1.Y4.Z2、X4.A1.Y4.Z3、X4.A1.Y4.Z4、X4.A1.Y4.Z5、X4.A1.Y4.Z6、X4.A1.Y4.Z7、X4.A1.Y4.Z8、X4.A2.Y1.Z1、X4.A2.Y1.Z2、X4.A2.Y1.Z3、X4.A2.Y1.Z4、X4.A2.Y1.Z5、X4.A2.Y1.Z6、X4.A2.Y1.Z7、X4.A2.Y1.Z8、X4.A2.Y2.Z1、X4.A2.Y2.Z2、X4.A2.Y2.Z3、X4.A2.Y2.Z4、X4.A2.Y2.Z5、X4.A2.Y2.Z6、X4.A2.Y2.Z7、X4.A2.Y2.Z8、X4.A2.Y3.Z1、X4.A2.Y3.Z2、X4.A2.Y3.Z3、X4.A2.Y3.Z4、X4.A2.Y3.Z5、X4.A2.Y3.Z6、X4.A2.Y3.Z7、X4.A2.Y3.Z8、X4.A2.Y4.Z1、X4.A2.Y4.Z2、X4.A2.Y4.Z3、X4.A2.Y4.Z4、X4.A2.Y4.Z5、X4.A2.Y4.Z6、X4.A2.Y4.Z7、X4.A2.Y4.Z8、X4.A3.Y1.Z1、X4.A3.Y1.Z2、X4.A3.Y1.Z3、X4.A3.Y1.Z4、X4.A3.Y1.Z5、X4.A3.Y1.Z6、X4.A3.Y1.Z7、X4.A3.Y1.Z8、X4.A3.Y2.Z1、X4.A3.Y2.Z2、X4.A3.Y2.Z3、X4.A3.Y2.Z4、X4.A3.Y2.Z5、X4.A3.Y2.Z6、X4.A3.Y2.Z7、X4.A3.Y2.Z8、X4.A3.Y3.Z1、X4.A3.Y3.Z2、X4.A3.Y3.Z3、X4.A3.Y3.Z4、X4.A3.Y3.Z5、X4.A3.Y3.Z6、X4.A3.Y3.Z7、X4.A3.Y3.Z8、X4.A3.Y4.Z1、X4.A3.Y4.Z2、X4.A3.Y4.Z3、X4.A3.Y4.Z4、X4.A3.Y4.Z5、X4.A3.Y4.Z6、X4.A3.Y4.Z7、X4.A3.Y4.Z8，
X4.A4.Y1.Z1、X4.A4.Y1.Z2、X4.A4.Y1.Z3、X4.A4.Y1.Z4、X4.A4.Y1.Z5、X4.A4.Y1.Z6、X4.A4.Y1.Z7、X4.A4.Y1.Z8、X4.A4.Y2.Z1、X4.A4.Y2.Z2、X4.A4.Y2.Z3、X4.A4.Y2.Z4、X4.A4.Y2.Z5、X4.A4.Y2.Z6、X4.A4.Y2.Z7、X4.A4.Y2.Z8、X4.A4.Y3.Z1、X4.A4.Y3.Z2、X4.A4.Y3.Z3、X4.A4.Y3.Z4、X4.A4.Y3.Z5、X4.A4.Y3.Z6、X4.A4.Y3.Z7、X4.A4.Y3.Z8，
X4.A4.Y4.Z1、X4.A4.Y4.Z2、X4.A4.Y4.Z3、X4.A4.Y4.Z4、X4.A4.Y4.Z5、X4.A4.Y4.Z6、X4.A4.Y4.Z7、X4.A4.Y4.Z8、X5.A1.Y1.Z1、X5.A1.Y1.Z2、X5.A1.Y1.Z3、X5.A1.Y1.Z4、X5.A1.Y1.Z5、X5.A1.Y1.Z6、X5.A1.Y1.Z7、X5.A1.Y1.Z8、X5.A1.Y2.Z1、X5.A1.Y2.Z2、X5.A1.Y2.Z3、X5.A1.Y2.Z4、X5.A1.Y2.Z5、X5.A1.Y2.Z6、X5.A1.Y2.Z7、X5.A1.Y2.Z8、X5.A1.Y3.Z1、X5.A1.Y3.Z2、X5.A1.Y3.Z3、X5.A1.Y3.Z4、X5.A1.Y3.Z5、X5.A1.Y3.Z6、X5.A1.Y3.Z7、X5.A1.Y3.Z8、X5.A1.Y4.Z1、X5.A1.Y4.Z2、X5.A1.Y4.Z3、X5.A1.Y4.Z4、X5.A1.Y4.Z5、X5.A1.Y4.Z6、X5.A1.Y4.Z7、X5.A1.Y4.Z8、X5.A2.Y1.Z1、X5.A2.Y1.Z2、X5.A2.Y1.Z3、X5.A2.Y1.Z4、X5.A2.Y1.Z5、X5.A2.Y1.Z6、X5.A2.Y1.Z7、X5.A2.Y1.Z8、X5.A2.Y2.Z1、X5.A2.Y2.Z2、X5.A2.Y2.Z3、X5.A2.Y2.Z4、X5.A2.Y2.Z5、X5.A2.Y2.Z6、X5.A2.Y2.Z7、X5.A2.Y2.Z8、X5.A2.Y3.Z1、X5.A2.Y3.Z2、X5.A2.Y3.Z3、X5.A2.Y3.Z4、X5.A2.Y3.Z5、X5.A2.Y3.Z6、X5.A2.Y3.Z7、X5.A2.Y3.Z8、X5.A2.Y4.Z1、X5.A2.Y4.Z2、X5.A2.Y4.Z3、X5.A2.Y4.Z4、X5.A2.Y4.Z5、X5.A2.Y4.Z6、X5.A2.Y4.Z7、X5.A2.Y4.Z8、X5.A3.Y1.Z1、X5.A3.Y1.Z2、X5.A3.Y1.Z3、X5.A3.Y1.Z4、X5.A3.Y1.Z5、X5.A3.Y1.Z6、X5.A3.Y1.Z7、X5.A3.Y1.Z8、X5.A3.Y2.Z1、X5.A3.Y2.Z2、X5.A3.Y2.Z3、X5.A3.Y2.Z4、X5.A3.Y2.Z5、X5.A3.Y2.Z6、X5.A3.Y2.Z7、X5.A3.Y2.Z8、X5.A3.Y3.Z1、X5.A3.Y3.Z2、X5.A3.Y3.Z3、X5.A3.Y3.Z4、X5.A3.Y3.Z5、X5.A3.Y3.Z6、X5.A3.Y3.Z7、X5.A3.Y3.Z8、X5.A3.Y4.Z1、X5.A3.Y4.Z2、X5.A3.Y4.Z3、X5.A3.Y4.Z4、X5.A3.Y4.Z5、X5.A3.Y4.Z6、X5.A3.Y4.Z7、X5.A3.Y4.Z8、X5.A4.Y1.Z1、X5.A4.Y1.Z2、X5.A4.Y1.Z3、X5.A4.Y1.Z4、X5.A4.Y1.Z5、X5.A4.Y1.Z6、X5.A4.Y1.Z7、X5.A4.Y1.Z8、X5.A4.Y2.Z1、X5.A4.Y2.Z2、X5.A4.Y2.Z3、X5.A4.Y2.Z4、X5.A4.Y2.Z5、X5.A4.Y2.Z6、X5.A4.Y2.Z7、X5.A4.Y2.Z8、X5.A4.Y3.Z1、X5.A4.Y3.Z2、X5.A4.Y3.Z3、X5.A4.Y3.Z4、X5.A4.Y3.Z5、X5.A4.Y3.Z6、X5.A4.Y3.Z7、X5.A4.Y3.Z8、X5.A4.Y4.Z1、X5.A4.Y4.Z2、X5.A4.Y4.Z3、X5.A4.Y4.Z4、X5.A4.Y4.Z5、X5.A4.Y4.Z6、X5.A4.Y4.Z7、X5.A4.Y4.Z8、X6.A1.Y1.Z1、X6.A1.Y1.Z2、X6.A1.Y1.Z3、X6.A1.Y1.Z4、X6.A1.Y1.Z5、X6.A1.Y1.Z6、X6.A1.Y1.Z7、X6.A1.Y1.Z8、X6.A1.Y2.Z1、X6.A1.Y2.Z2、X6.A1.Y2.Z3、X6.A1.Y2.Z4、X6.A1.Y2.Z5、X6.A1.Y2.Z6、X6.A1.Y2.Z7、X6.A1.Y2.Z8、X6.A1.Y3.Z1、X6.A1.Y3.Z2、X6.A1.Y3.Z3、X6.A1.Y3.Z4、X6.A1.Y3.Z5、X6.A1.Y3.Z6、X6.A1.Y3.Z7、X6.A1.Y3.Z8、X6.A1.Y4.Z1、X6.A1.Y4.Z2、X6.A1.Y4.Z3、X6.A1.Y4.Z4、X6.A1.Y4.Z5、X6.A1.Y4.Z6、X6.A1.Y4.Z7、X6.A1.Y4.Z8、X6.A2.Y1.Z1、X6.A2.Y1.Z2、X6.A2.Y1.Z3、X6.A2.Y1.Z4、X6.A2.Y1.Z5、X6.A2.Y1.Z6、X6.A2.Y1.Z7、X6.A2.Y1.Z8、X6.A2.Y2.Z1、X6.A2.Y2.Z2、X6.A2.Y2.Z3、X6.A2.Y2.Z4、X6.A2.Y2.Z5、X6.A2.Y2.Z6、X6.A2.Y2.Z7、X6.A2.Y2.Z8、X6.A2.Y3.Z1、X6.A2.Y3.Z2、X6.A2.Y3.Z3、X6.A2.Y3.Z4、X6.A2.Y3.Z5、X6.A2.Y3.Z6、X6.A2.Y3.Z7、X6.A2.Y3.Z8、X6.A2.Y4.Z1、X6.A2.Y4.Z2、X6.A2.Y4.Z3、X6.A2.Y4.Z4、X6.A2.Y4.Z5、X6.A2.Y4.Z6、X6.A2.Y4.Z7、X6.A2.Y4.Z8、X6.A3.Y1.Z1、X6.A3.Y1.Z2、X6.A3.Y1.Z3、X6.A3.Y1.Z4、X6.A3.Y1.Z5、X6.A3.Y1.Z6、X6.A3.Y1.Z7、X6.A3.Y1.Z8、X6.A3.Y2.Z1、X6.A3.Y2.Z2、X6.A3.Y2.Z3、X6.A3.Y2.Z4、X6.A3.Y2.Z5、X6.A3.Y2.Z6、X6.A3.Y2.Z7、X6.A3.Y2.Z8、X6.A3.Y3.Z1、X6.A3.Y3.Z2、X6.A3.Y3.Z3、X6.A3.Y3.Z4、X6.A3.Y3.Z5、X6.A3.Y3.Z6、X6.A3.Y3.Z7、X6.A3.Y3.Z8、X6.A3.Y4.Z1、X6.A3.Y4.Z2、X6.A3.Y4.Z3、X6.A3.Y4.Z4、X6.A3.Y4.Z5、X6.A3.Y4.Z6、X6.A3.Y4.Z7、X6.A3.Y4.Z8、X6.A4.Y1.Z1、X6.A4.Y1.Z2、X6.A4.Y1.Z3、X6.A4.Y1.Z4、X6.A4.Y1.Z5、X6.A4.Y1.Z6、X6.A4.Y1.Z7、X6.A4.Y1.Z8、X6.A4.Y2.Z1、X6.A4.Y2.Z2、X6.A4.Y2.Z3、X6.A4.Y2.Z4、X6.A4.Y2.Z5、X6.A4.Y2.Z6、X6.A4.Y2.Z7、X6.A4.Y2.Z8、X6.A4.Y3.Z1、X6.A4.Y3.Z2、X6.A4.Y3.Z3、X6.A4.Y3.Z4、X6.A4.Y3.Z5、X6.A4.Y3.Z6、X6.A4.Y3.Z7、X6.A4.Y3.Z8、X6.A4.Y4.Z1、X6.A4.Y4.Z2、X6.A4.Y4.Z3、X6.A4.Y4.Z4、X6.A4.Y4.Z5、X6.A4.Y4.Z6、X6.A4.Y4.Z7、X6.A4.Y4.Z8
药物制剂
本发明药物组合物使用常规的载体和赋形剂来配制，所述载体和赋形剂根据常规的实践来选择。片剂可包含赋形剂、助流剂、填料、粘结剂等。含水制剂制备为无菌形式，并且在设计用于通过非口服给药来递送时，通常是等渗的。所有的制剂任选地包含在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中阐述的那些赋形剂，所述文献被全文并入本文作为参考。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH为约3-约11，但是通常为约7-10。
尽管有可能将活性成分单独给药，但是优选将它们作为药物制剂呈现。兽用和人用的本发明的制剂包括至少一种活性成分，以及一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗成分。所述载体从与制剂的其它成分相容并且对其接受者为生理学无毒的意义上而言必须是“可接受的”。
所述制剂包括适合于前述给药途径的那些。制剂可以方便地作为单位剂型存在并且可以通过药剂学领域中的任何公知方法来制备。技术和制剂通常在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到，所述文献被全文并入本文作为参考。这种方法包括使药物与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，如下制备本发明的制剂：将活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或其两者均匀并且密切地混合，如有必要，然后将得到的混合物成型。
适合于口服给药的本发明的制剂可以作为离散的单元存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒存在；作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液存在。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
可以通过压缩或模制生产片剂，任选地使用一种或多种助剂。可以通过在适合的机器中压缩任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂和/或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末活性成分的混合物来制备模制片。片剂可以任选地包衣或者刻痕，并且任选地配制以提供活性成分的缓慢或受控释放。
对于对眼睛或其它外部组织(例如，口腔和皮肤)给药来说，优选制剂作为局部用膏剂或霜剂使用，包含例如0.075-20％w/w(包括以0.1％w/w的增量介于0.1％-20％的范围内的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)、优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w的量的活性成分。在配制为膏剂时，活性成分可以与石蜡膏剂基质或与水互溶的膏剂基质一起使用。作为选择，活性成分可以用例如水包油霜剂基质配制为霜剂。
如果需要，膏剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇(即，具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物)。局部用制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它患病区域的吸收或渗透性的化合物。这种皮肤渗透性增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相由已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可以只包括一种乳化剂(或者称为利泄剂)，期望它包括至少一种乳化剂与脂肪或与油的混合物，或包括与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。合起来，有或者没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，而蜡与由油和脂肪合起来构成所谓的乳化软膏基质，所述软膏基质形成霜剂制剂的油分散相。
适合在本发明的制剂中使用的利泄剂和乳液稳定剂包括Tween60、Span
80、十六醇十八醇混合物、苄基醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的适合的油或脂肪的选择基于要实现的化妆品性质。优选霜剂应该为非油腻的、不着色的和可洗的产品，具有适合的稠度以避免从管或其它容器渗漏。可以使用直链或支链的一元酸或二元酸的烷基酯，例如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯、或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，其中后三种是优选的酯。这些可以单独使用或组合使用，取决于需要的性质。或者，可以使用高熔点的脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包括一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，任选地包括其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以为适合于预定的给药方法的任何形式。在用于经口使用时，可以制备例如片剂、糖锭、锭剂、水或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。设计用于经口使用的组合物可以根据本领域中已知用于生产药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制备物。包含与赋形剂相混合的活性成分的片剂是可接受的，所述赋形剂是适合于生产片剂的、无毒的、药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或者可以通过包括微囊包封在内的已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的或与蜡混用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
经口使用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软胶囊存在，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的含水悬浮液包含与适合于生产含水悬浮液的赋形剂相混合的活性物质。这种赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七氧化乙烯十六烷醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。含水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如，蔗糖或糖精)。
可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来配制油悬浮液。口服悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如本文中阐述的那些)和调味剂，以提供适口的口服制备物。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适合于通过加入水来制备含水悬浮液的本发明的可分散性粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂、和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂由本文中公开的那些来举例说明。还可以存在有另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液体石蜡)、或这些油的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如单油酸山梨坦；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以使用甜味剂来配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌的可注射制备物的形式，例如无菌的可注射含水悬浮液或油脂性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的方法配制，使用本文中上述那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌的可注射制备物还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液(例如，在1，3-丁二醇中的溶液)或制备为低压冻干的粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以将无菌的固定油类用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可以将脂肪酸例如油酸同样用于可注射的制备物中。
可以与载体物质组合来生产单个剂型的活性成分的量取决于治疗的宿主和具体的给药模式。例如，设计用于对人口服给药的定时释放制剂可以包含与适当和方便的量的载体物质相混合的大约1-1000mg的活性物质，所述载体物质可以占总组合物的约5-约95％(重量∶重量)。可以制备药物组合物为提供用于给药的可以容易衡量的量。例如，设计用于静脉内输注的水溶液可以包含每毫升溶液约3-500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注适合的体积。
适合于对眼睛给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适合的载体中，所述载体特别是用于活性成分的含水溶剂。活性成分优选以0.5-20％、有利地为0.5-10％、特别是约1.5％w/w的浓度存在于这种制剂中。
适合于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其包括在经过调味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，包括在惰性基质(例如，明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和嗽口水，其包括在适合的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以作为栓剂存在，包含适合的基质，包括例如可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.1-500μm(包括以例如0.5μm、1μm、30μm、35μm等增量介于0.1-500μm之间的粒径)范围内的粒径，其通过经由鼻部通道快速吸入或者通过口腔吸入以便到达肺泡囊来给药。适合的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。适合于气雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其它治疗剂(例如在此以前用于治疗或预防本文中所述感染的化合物)一起递送。
适合于阴道给药的组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，其包含除活性成分之外的诸如本领域中已知适合的载体。
适合于非肠道给药的制剂包括含水或非水的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。
组合物可以存在于单元剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以储存在冻干(低压冻干)条件下，仅需要在即将使用前加入无菌的液体载体例如注射用水。可以从前述类型的无菌粉末、颗粒、和片剂来制备即用的注射溶液和悬浮液。优选的单元剂量制剂是包含如本文中上述列举的活性成分的日剂量或日单位亚剂量(unitdaily sub-dose)、或其适当部分的那些。
应该理解，除了上述具体提及的成分之外，本发明的制剂可以包括与所述制剂类型有关的本领域中惯用的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。
本发明另外提供兽医学组合物，其包括至少一种如上定义的活性成分以及兽医学载体。
兽医学载体是可用于给予组合物的物质，并且可以是固体、液体或气体物质，其另外在兽医学领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医学组合物可以经口、非肠道或通过任何其它期望的途径给药。
本发明的化合物还可以配制为提供活性成分的受控释放，以便允许较低频率的给药，或用于改善活性成分的药代动力学或毒性特征。因此，本发明还提供如下的组合物，其包括被配制为持续释放或受控释放的本发明的一种或多种化合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗的病况的性质、毒性、是预防性使用化合物(较低剂量)还是针对活动的疾病或病况使用化合物、递送方法、以及药物制剂，并且由临床医师使用常规的剂量递增研究来确定。有效剂量可以预期为约0.0001-约10mg/kg体重/天，典型地为约0.001-约1mg/kg体重/天，更典型地为约0.01-约1mg/kg体重/天，更典型地为约0.05-约0.5mg/kg体重/天。例如，用于大约70kg体重的成年人的候选日剂量为约0.05mg-约100mg，或为约0.1mg-约25mg，或为约0.4mg-约4mg，并且可以为单剂量或多剂量的形式。
在又一个实施方案中，本申请公开了包括式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，以及药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包括与至少一种另外的活性剂相组合的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包括与至少一种另外的活性剂相组合的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。另外的活性剂的实例还包括但不限于干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
更具体地，可以将本发明的一种或多种化合物与选自以下的一种或多种化合物组合：
(1)选自以下的干扰素：聚乙二醇化的rIFN-α 2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α 2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素αcon-1(Infergen)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex、DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon(belerofon)、及其混合物；
(2)利巴韦林及其类似物，选自利巴韦林(Rebetol、Copegus)、他立韦林(taribavirin)(Viramidine)、及其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，选自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(telaprevir)(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物；
(4)α-葡糖苷酶1抑制剂，选自西戈韦(celgosivir)(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物；
(5)肝保护剂，选自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飞蓟宾(silibilin)、MitoQ、及其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂，选自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(valopicitabine)(NM-283)、MK-0608、及其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂，选自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物；
(8)HCV NS5A抑制剂，选自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物；
(9)TLR-7激动剂，选自ANA-975、SM-360320、及其混合物；
(10)亲环蛋白抑制剂，选自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物；
(11)HCV IRES抑制剂，选自MCI-067，
(12)药代动力学增强剂选自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、罗红霉素、及其混合物；和
(13)用于治疗HCV的其它药物，选自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一个实施方案中，本申请提供组合药物制剂，包括：
a)第一药物组合物，包括式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯；和
b)包括至少一种另外的活性剂的第二药物组合物，所述另外的活性剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(在本文中被称为活性成分)通过适合于被治疗病况的任何途径给药。适合的途径包括经口给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括经颊给药和舌下给药)、阴道给药和非肠道给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、皮内给药、鞘内给药和硬膜外给药)等。应该理解，优选的给药途径可以随例如接受者的状况而变化。本发明的化合物的优点在于它们是口服生物可利用的，并且可以经口给药。
联合治疗
在一个实施方案中，本发明的化合物用于与其它活性治疗的成分或治疗剂联合。可以选择式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物与另外的活性剂的联合来治疗患有病毒感染(例如，HBV、HCV、或HI V感染)的患者。
优选地，其它活性治疗的成分或治疗剂是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物的联合典型地基于要治疗的病况、各成分的交叉反应性和联合的药学性质来选择。例如，在治疗感染(例如，HCV)时，将本发明的组合物与其它活性剂(例如，本文中描述的那些)联合。
可以与式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物联合的适合的活性剂或活性成分可以包括选自以下的一种或多种化合物：
(1)干扰素，选自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素α con-1(Infergen)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex、DL-8234)、干扰素-ω(ω DUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物；
(2)利巴韦林及其类似物，选自利巴韦林(Rebetol、Copegus)、他立韦林(Viramidine)、及其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，选自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物；
(4)α-葡糖苷酶1抑制剂，选自西戈韦(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物；
(5)肝保护剂，选自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飞蓟宾、MitoQ、及其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂，选自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、MK-0608、及其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂，选自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物；
(8)HCV NS5A抑制剂，选自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物；
(9)TLR-7激动剂，选自ANA-975、SM-360320、及其混合物；
(10)亲环蛋白抑制剂，选自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物；
(11)HCV IRES抑制剂，选自MCI-067，
(12)药代动力学增强剂，选自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、罗红霉素、及其混合物；和
(13)用于治疗HCV的其它药物，选自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包括与至少一种另外的活性剂相组合的本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
根据本发明，用于与本发明的化合物相组合的活性剂可以是在与本发明的化合物联合使用时具有治疗作用的任何药物。例如，用于与本发明的化合物相组合的活性剂可以是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了药物组合物，包括与至少一种另外的活性剂相组合的本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，所述另外的活性剂选自：
(1)干扰素，选自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素αcon-1(Infergen)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex、DL-8234)、干扰素-ω(ω DUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物；
(2)利巴韦林及其类似物，选自利巴韦林(Rebetol、Copegus)、他立韦林(Viramidine)、及其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，选自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物；
(4)α-葡糖苷酶1抑制剂，选自西戈韦(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物；
(5)肝保护剂，选自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飞蓟宾、MitoQ、及其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂，选自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、MK-0608、及其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂，选自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物；
(8)HCV NS5A抑制剂，选自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物；
(9)TLR-7激动剂，选自ANA-975、SM-360320、及其混合物；
(10)亲环蛋白抑制剂，选自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物；
(11)HCV IRES抑制剂，选自MCI-067，
(12)药代动力学增强剂选自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、罗红霉素、及其混合物；和
(13)用于治疗HCV的其它药物，选自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一个实施方案中，本申请提供组合药物制剂，包括：
a)第一药物组合物，包括本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯；和
b)包括至少一种另外的活性剂的第二药物组合物，所述另外的活性剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
还有可能将本发明的任何化合物与一种或多种其它活性剂组合在单一的剂型中，用于对患者同时给药或顺序给药。所述联合治疗可以以同时或顺序的方案给药。在顺序给药时，所述联合可以分为两次或更多次给药。
本发明的化合物与一种或多种其它活性剂的共同给药通常涉及将本发明的化合物和一种或多种其它活性剂同时或顺序给药，使得在患者体内同时存在有治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它活性剂。
共同给药包括在给予一种或多种其它活性剂的单位剂量之前或之后给予本发明化合物的单位剂量，例如，在给予一种或多种其它活性剂的数秒、数分钟、或数小时内给予本发明的化合物。例如，可以首先给予本发明化合物的单位剂量，随后在数秒或数分钟内给予一种或多种其它活性剂的单位剂量。或者，可以首先给予一种或多种其它活性剂的单位剂量，随后在数秒或数分钟内给予本发明化合物的单位剂量。在一些情况中，可能期望首先给予本发明化合物的单位剂量，随后在数小时(例如，1-12小时)的时间段之后给予一种或多种其它活性剂的单位剂量。在其它情况中，可能期望首先给予一种或多种其它活性剂的单位剂量，随后在数小时(例如，1-12小时)的时间段之后给予本发明化合物的单位剂量。
所述联合治疗可以提供“协同作用”和“协同效应”，即在将活性成分共同使用时实现的作用大于分别使用所述化合物所产生的作用之和。在活性成分为(1)共同配制并在组合制剂中同时给药或递送时；(2)作为单独的制剂交替或并行递送时；或(3)通过某种其它方案递送时，有可能实现协同效应。在以交替的疗法递送时，协同效应可以在将化合物(例如在单独的片剂、丸剂或胶囊中)顺序给药或递送时实现，或者通过在单独的注射器中的不同注射剂来实现。一般来说，在交替疗法期间，将每个活性成分的有效剂量顺序给药(即依次地)，而在联合治疗中，将两种或更多种活性成分的有效剂量一起给药。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者的病毒感染的方法，包括对患者给予治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者的病毒感染的方法，包括对患者给予治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，以及至少一种另外的活性剂。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者的HCV的方法，包括对患者给予治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者的HCV的方法，包括对患者给予治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，以及至少一种抑制HCV聚合酶的另外的活性剂。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者的HCV的方法，包括对患者给予治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，以及至少一种另外的活性剂，所述另外的活性剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂、HCV
NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和治疗HCV的其它药物、或其混合物。
在又一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗病毒感染，例如，HBV/HCV感染。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防病毒感染的方法，
包括对有此需要的患者共同给予治疗有效量的至少一种式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物，以及至少一种另外的活性剂，所述另外的活性剂选自：
(1)干扰素，选自聚乙二醇化的rIFN-α 2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素αcon-1(Infergen)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex、DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物；
(2)利巴韦林及其类似物选自利巴韦林(Rebetol、Copegus)、他立韦林(Viramidine)、及其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，选自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物；
(4)α-葡糖苷酶1抑制剂，选自西戈韦(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物；
(5)肝保护剂，选自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飞蓟宾、MitoQ、及其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸类抑制剂，选自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、MK-0608、及其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷类抑制剂，选自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物；
(8)HCV NS5A抑制剂，选自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物；
(9)TLR-7激动剂，选自ANA-975、SM-360320、及其混合物；
(10)亲环蛋白抑制剂，选自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物；
(11)HCV IRES抑制剂，选自MCI-067，
(12)药代动力学增强剂选自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、罗红霉素、及其混合物；和
(13)用于治疗HCV的其它药物，选自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一个实施方案中，本申请提供了用于调节toll样受体7的方法，包括使具有toll样受体7的细胞接触有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物和/或酯。术语“调节”是指使toll样受体7与式I、Ia、Ib、II、III、或IV的化合物接触，所述化合物为例如，toll样受体7的激动剂或部分激动剂。
在又一个实施方案中，本申请提供了在有此需要的患者中诱导干扰素(或IFN-a)产生的方法，包括对患者给予治疗有效量的至少一种式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯。
实施例
实施例A的合成：
反应路线1
化合物2
将2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(1g、4.78mmol)(1)、α，α’-二溴-间二甲苯(2.52g、9.56mmol)和无水碳酸钾(1.32g、9.56mmol)在DMF(10mL)中合并并在室温搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用含0-10％甲醇的乙酸乙酯作为洗脱剂。将适当的级分蒸发，得到9-(3-溴甲基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(2)(1.1g，2.80mmol，59％)。MS：392/394(MH+)。
化合物3
将9-(3-溴甲基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(2)(1g，2.54mmol)溶解于乙腈(10mL)中。在5分钟内分多个部分加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.5g，8.4mmol)。将混合物室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。粗的8-溴-9-(3-溴甲基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(3)(～1g)不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例A
将粗的8-溴-9-(3-溴甲基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(3)(～1g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入吡咯烷(1mL)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后真空蒸发。将残余物(4)溶解于甲醇(20mL)中并加入50％KOH水溶液(2mL)。混合物加热回流，直到HPLC分析显示起始原料完全消失(～3小时)。然后将混合物冷却到环境温度并加入浓HCl水溶液(5mL)。继续加热回流1小时，其后将反应混合物真空蒸发到干燥。固体残余物用甲醇提取三次以与盐分离。将甲醇溶液真空蒸发并将粗产物通过反相制备性HPLC纯化(5-45％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-9H-嘌呤-8-醇(实施例A)(450mg，1.13mmol)，为带黄色的固体，为其盐酸盐。
1H-NMR(DMSO)δ：10.09(s，1H)，9.78(br，1H)，7.47-7.33(m，4H)，6.54(br，2H)，4.87(s，2H)，4.32(d，J＝5.1，2H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.38-3.00(m，4H)，2.05-1.75(m，4H)。MS：399(MH+)。
实施例B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、和N使用与用于制备实施例A的那些相似的方法制备，不同之处在于将吡咯烷替换为用于这些实施例中各自适当的胺。
实施例B：
6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吗啉-4-基甲基-苄基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：10.08(s，1H)，9.85(br，1H)，7.55-7.35(m，4H)，6.53(br，2H)，4.89(s，2H)，4.32(s，2H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.66-3.52(m，4H)，3.25(s，3H)，3.25-3.02(m，4H)。MS：415(MH+)。
实施例C：
6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：11.6(br，2H)，10.75(s，1H)，7.59-7.33(m，4H)，4.89(s，2H)，4.37-4.28(m，4H)，3.60-3.27(m，10H)，3.26(s，3H)，2.80(s，3H)。MS：428(MH+)。
实施例D：
6-氨基-9-{3-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苄基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：10.89(s，1H)，9.18(br，2H)，7.50-7.32(m，4H)，5.58(br，2H)，4.89(s，2H)，4.32(t，J＝4Hz，2H)，4.09(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.80-2.74(m，2H)，1.10-1.03(m，1H)，0.57-0.52(m，2H)，0.34-0.30(m，2H)。MS：399(MH+)。
实施例E：
6-氨基-9-(3-咪唑-1-基甲基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：10.85(s，1H)，9.28(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40-7.26(m，4H)，5.42(s，2H)，5.40(br，2H)，4.87(s，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)。MS：396(MH+)。
实施例F：
6-氨基-9-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇(顺式和反式的混合物)；MS：441(MH+)。
实施例G：
6-氨基-9-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：11.31(br，1H)，10.90(s，1H)，7.60-7.36(m，4H)，5.10(br，2H)，4.91(s，2H)，4.33(t，J＝4.5Hz，2H)，4.26(m，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.18(d，J＝11.7Hz，2H)，2.65-2.50(m，2H)，1.07(d，J＝6.3Hz，6H)。MS：443(MH+)。
实施例H：
6-氨基-9-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：9.94(s，1H)，7.32-7.15(m，4H)，7.01(d，J＝6.9Hz，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，6.59-6.49(m，2H)，6.46(s，2H)，4.84(s，2H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H)，2.85(t，J＝8.4Hz，2H)。MS：447(MH+)。
实施例I：
6-氨基-9-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：11.31(br，1H)，10.42(s，1H)，7.63-7.34(m，8H)，6.77(br，2H)，4.91(s，2H)，4.60-4.52(m，6H)，4.26(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.24(s，3H)。MS：447(MH+)。
实施例J：
6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-哌啶-1-基甲基-苄基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：10.67(s，1H)，10.08(br，1H)，7.51-7.34(m，4H)，4.90(s，2H)，4.51(br，2H)，4.30-4.20(m，4H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，1.80-1.25(m，6H)。MS：413(MH+)。
实施例K：
6-氨基-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：10.90(s，1H)，10.85(br，1H)，7.58-7.34(m，4H)，4.91(s，2H)，4.30-4.20(m，4H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.30-2.90(m，5H)，2.25-1.95(m，4H)。MS：431(MH+)。
实施例L：
6-氨基-9-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基甲基)-苄基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：11.05(br，1H)，11.00(s，1H)，7.53-7.38(m，4H)，4.92(s，2H)，4.38-4.29(m，4H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.26(s，3H)，3.05-2.90(m，2H)，2.20-1.85(m，4H)。MS：449(MH+)。
实施例M：
9-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H-NMR(DMSO)δ：10.47(s，1H)，8.53(br，2H)，8.09(d，J＝6.3Hz，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)7.28(d，J＝7.5Hz，1H)7.12-7.03(m，3H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.84(s，2H)，4.25(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.27(s，3H)。MS：422(MH+)。
实施例N：
9-(3-(氮杂环丁烷基-1-基甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇
1H NMR(DMSO)δ：2.17-2.41(m，2H)，3.25(s，3H)，3.59(t，3H，J＝4.5Hz)，3.82-4.02(m，4H)，4.28(d，2H，J＝6Hz)，4.39(t，2H，J＝4.5Hz)，4.90(s，2H)，7.35-7.44(m，4H)，11.32(s，1H)。LCMS：m/z，C19H24N6O3 ++H，在3.5分钟运行的第1.61分钟观察到385.2，梯度为含5-95％CH3CN的H2O。
实施例O的合成：
反应路线2
化合物5
将粗的8-溴-9-(3-溴甲基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(～70mg)溶解于DMF(2mL)中。加入2-羟基吡啶(100mg)和无水碳酸钾(100mg)并将反应混合物搅拌过夜。在用乙酸乙酯(100mL)稀释之后，溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。使用与用于将化合物4转化为实施例A相似的方法将粗产物(5)转化为1-((3-((6-氨基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例O，41mg)。
1H-NMR(DMSO)δ：10.54(s，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.40(t，J＝7Hz，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.11(m，3H)，6.38(d，J＝9Hz，1H)，6.20(t，J＝6.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.84(s，2H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.60(t，J＝4.5Hz，2H)，3.27(s，3H)。MS：423(MH+)。
实施例P的合成：
反应路线3
实施例P
将6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-9H-嘌呤-8-醇(实施例A)(31mg，0.078mmol)溶解于DMF(2mL)中。加入无水碳酸钾(50mg)，随后加入对甲氧基苄基氯(13.7μL，0.101mmol)。将混合物室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。通过制备性HPLC纯化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到6-氨基-7-(4-甲氧基-苄基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(实施例P)(6mg)，为其盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.54(br，1H)，7.85-6.88(m，10H)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，4.66(s，2H)，4.20(br，2H)，3.81(s，3H)，3.72(br，2H)，3.58(br，2H)，3.36(s，3H)，2.85(br，2H)，2.25-2.00(m，4H)。MS：519(MH+)。
实施例Q的合成：
反应路线4
将6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-9H-嘌呤-8-醇(实施例A)(60mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.1mL)并将混合物冷却到0℃。加入氯甲酸乙酯(0.04mL，0.42mmol)。在搅拌30分钟之后，反应用水淬灭并真空浓缩。通过制备性反相HPLC纯化(5-45％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基乙基碳酸酯(实施例Q)(24mg)为白色玻璃状固体，为其盐酸盐。
1H-NMR(DMSO)δ：9.99(br，1H)，7.45-7.32(m，4H)，7.08(br，2H)，4.89(s，2H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，4.20(br，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.15-2.85(m，4H)，1.92-1.78(m，4H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。MS：471(MH+)。
实施例R，S，T，U，和V使用与用于制备实施例Q的那些相似的方法制备，不同之处在于将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸异丙基酯并为这些实施例中的每一个使用适当的起始原料。
实施例R：
9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基异丙基碳酸酯从实施例A制备。
1H-NMR(DMSO)δ：10.65(br，1H)，7.55-7.37(m，4H)，7.10(b r，2H)，5.11(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.33-4.25(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.36-3.26(m，2H)，3.26(s，3H)，3.08-2.95(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)。MS：485(MH+)。
实施例S：
9-(3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基异丙基碳酸酯从实施例K制备。
1H-NMR(DMSO)δ：10.95(br，1H)，7.59-7.38(m，4H)，7.10(br，2H)，5.10(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.33-4.23(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.36-2.87(m，5H)，3.26(s，3H)，2.25-1.95(m，4H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)。MS：517(MH+)。
实施例T：
9-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基异丙基碳酸酯从实施例J制备。
1H NMR(CD3OD)δ：1.43(d，6H，J＝6Hz)，1.72-1.97(m，6H)，2.95(t，4H，J＝9.3Hz)，3.38(s，3H)，3.75(t，2H，J＝4.5，9Hz)，4.28(s，2H)，4.62(t，2H，J＝4.5，9Hz)，5.11(s，2H)，5.21-5.31(m，1H)，7.48(d，2H，J ＝4.2Hz)，7.56(d，1H，J＝3.6Hz)，7.66(s，1H)。LCMS：m/z，C25H34N6O5 ++H，在3.5分钟运行的第2.31分钟观察到499.2，梯度为含5-95％CH3CN的H2O。
实施例U：
9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基异丙基碳酸酯从实施例C制备。
1H NMR(CD3OD)δ：1.43(d，6H，J＝6Hz)，3.0(s，4H)，3.39(s，3H)，3.64(s，2H)，3.77(t，2H，J＝4.5Hz)，4.49(s，2H)，4.63(t，2H，J ＝4.5Hz)，5.11(s，2H)，5.23-5.31(m，1H)，7.46-7.62(m，3H)，7.72(s，1H)。LCMS：m/z，C25H35N7O5 ++H，在3.5分钟运行的第2.09分钟观察到514.2，梯度为含5-95％CH3CN的H2O。
实施例V：
9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-氨基-2-丁氧基-9H-嘌呤-8-基异丙基碳酸酯从实施例W制备。
1H NMR(DMSO)δ：0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，3.17(d，6H)，1.29-42(m，2H)，1.62(q，2H，J＝7.5)，1.79-2.02(m，4H)，2.91-3.08(m，2H)，3.21-3.36(m，2H)，4.17(t，2H，J＝6.6)，4.29(d，2H，J＝6)，4.89(s，2H)，5.06-5.15(m，1H)，7.38-7.57(m，4H)，10.95(s，1H)。LCMS：m/z，C25H34N6O4 ++H，在3.5分钟运行的第2.64分钟观察到483.2，梯度为含5-95％CH3CN的H2O。
实施例W的合成：
反应路线5
化合物6
将2-氯腺嘌呤(1.53g，9.03mmol)分到三个微波管(10-20mL)中，每个微波管包含1-丁醇(10mL)和t-BuOK(5mL，1M，在THF中)。将各微波管加热到170℃，保持40分钟。将三个反应混合物合并，旋转蒸发除去溶剂并在闪蒸塔(flash colum)上纯化产物，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，得到1.33g(70％)的2-丁氧基-9H-嘌呤-6-胺(6)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO)δ：0.919(t，3H)，1.39(m，2H)，1.62(m，2H)，4.09(t，2H)，6.00(s，2H)，7.44(s，1H)。LCMS：m/z，C9H13N5O++H，在3.5分钟运行的第1.34分钟观察到208.1，梯度为含5-95％CH3CN的H2O。
实施例W从化合物6制备，使用与用于制备实施例A相似的方法。
1H NMR(DMSO)δ：0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29-1.42(m，2H)，1.60(q，2H，J ＝7.2)，1.77-2.04(m，4H)，2.97-3.10(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，4.12(t，2H，J＝7)，4.30(d，2H，J＝6)，4.89(s，2H)，7.30-7.50(m，4H)，10.26(s，1H)。LCMS：m/z，C21H28N6O2 ++H，在3.5分钟运行的第2.50分钟观察到397.2，梯度为含5-95％CH3CN的H2O。
实施例X的合成：
反应路线6
实施例X
将实施例D(40mg，0.100mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中并冷却到0℃。加入二异丙基乙基胺(0.1mL)，然后依次加入甲烷磺酰氯(0.012mL，0.154mmol)。在0℃搅拌1小时之后，反应混合物用水(1mL)淬灭并蒸发到干燥。通过反相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到实施例X(23mg)。
1H-NMR(DMSO)δ：9.96(s，1H)，7.34-7.18(m，4H)，6.45(br，2H)，4.85(s，2H)，4.37(s，2H)，4.24(t，J＝4.5Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.94(s，3H)，2.91(d，J＝6.9Hz，2H)，0.88-0.78(m，1H)，0.35-0.29(m，2H)，0.04-0.00(m，2H)。MS：477(MH+)。
实施例Y的合成：
反应路线7
实施例Y
将实施例A(30mg，0.075mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(0.1mL)，然后加入异氰酸乙酯(0.05mL)。在环境温度搅拌过夜之后，将反应混合物真空蒸发到干燥。通过反相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到实施例Y(23mg)，为白色固体，为其盐酸盐。
1H-NMR(DMSO)δ：10.96(br，1H)，8.87(t，J＝5.7Hz，1H)，7.57-7.36(m，4H)，4.95(s，2H)，4.32-4.25(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.36-3.25(m，4H)，3.05-2.92(m，2H)，2.02-1.80(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：470(MH+)。
实施例Z的合成：
反应路线8
实施例Z
将实施例D(40mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.1mL)并将混合物冷却到0℃。加入氯甲酸乙酯(0.021mL，0.22mmol)。在搅拌30分钟之后，反应用水淬灭并真空浓缩。通过制备性反相HPLC纯化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到实施例Z(17mg)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO)δ：7.32-7.11(m，4H)，7.06(br，2H)，4.85(s，2H)，4.45(s，2H)，4.36(q，J＝7.5Hz，2H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，4.02(br，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.06-2.97(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22-1.02(m，3H)，0.93-0.81(m，1H)，0.38-0.29(m，2H)，0.12-0.05(m，2H)。MS：543(MH+)
实施例AA和实施例AB的合成：
反应路线9
实施例AA和AB
将实施例D(40mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.1mL)，然后加入异氰酸乙酯(0.05mL)。在环境温度搅拌30分钟之后，将反应混合物真空蒸发到干燥。通过反相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到实施例AA(4mg)和实施例AB(6.5mg)，为白色固体。
实施例AA：1H-NMR(DMSO)δ：9.93(s，1H)，7.30-7.09(m，4H)，6.44(br，2H)，6.30(m，1H)，4.82(s，2H)，4.46(s，2H)，4.24(t，J＝4.5Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.10-2.94(m，4H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.93-0.81(m，1H)，0.34-0.25(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。MS：470(MH+)。
实施例AB：1H-NMR(DMSO)δ：8.88(m，1H)，7.30-7.05(m，4H)，6.29(m，1H)，4.90(s，2H)，4.46(s，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.30(m，2H)，3.26(s，3H)，3.08-2.94(m，4H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.90-0.80(m，1H)，0.34-0.25(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。MS：541(MH+)。
AC的合成
反应路线10
化合物7
将2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-6-胺(1)(1.28g，6.12mmol)，δ-溴-间甲苯基氰(1.37g，7.0mmol)，和碳酸钾(0.97g，7.0mmol)在DMF(10mL)中合并并在室温搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物从乙酸乙酯结晶，得到3-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(7)(1.0g)，为白色固体。
化合物9
将3-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(7)(1.0g)悬浮于乙腈中。在10分钟内分多个小的部分加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.0g)。在搅拌1小时之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用10％Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发到干燥。将粗的3-((6-氨基-8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(8)溶解于甲醇(50mL)中并加入50％KOH水溶液(1mL)。将混合物加热回流3小时，然后真空浓缩。产物用乙酸乙酯提取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱剂：含0-10％MeOH的乙酸乙酯)，得到3-((6-氨基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(9)(0.45g)，为粉红色的固体。
化合物10
将3-((6-氨基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(9)(50mg)溶解于乙腈(2mL)中。加入6N HCl水溶液(2mL)并将混合物室温搅拌过夜。在蒸发到干燥之后，将残余物溶解于DMF(1mL)中。加入碳酸钾(100mg)和碘乙烷(0.02mL)并将混合物室温搅拌5小时。在用水(20mL)稀释之后，产物用二氯甲烷提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱剂：含0-10％MeOH的乙酸乙酯)，得到3-((6-氨基-7-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7，8-二氢嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(10)(35mg)，为无色玻璃状物。
实施例AC
将3-((6-氨基-7-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7，8-二氢嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(35mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中并冷却到0℃。加入1M DIBAL的甲苯溶液(0.5mL)。在搅拌1小时之后，反应用水淬灭并加入饱和的Rochelle盐溶液。在剧烈搅拌30分钟之后，混合物用二氯甲烷提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。将粗产物(11)溶解于甲醇(1mL)和乙酸(0.5mL)中。加入吡咯烷(0.1mL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后蒸发到干燥。将残余物溶解于HCl水溶液/乙腈中并且通过制备性反相HPLC纯化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到实施例AC(9mg)，为其盐酸盐，为无色玻璃状物。
1H-NMR(DMSO)δ：10.66(br，1H)，7.54-7.29(m，4H)，6.74(br，2H)，4.92(s，2H)，4.31-4.25(m，4H)，3.97(m，2H，在水峰下)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.35-3.25(m，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。MS：427(MH+)。
实施例AD的合成：
反应路线11
化合物12
向2-氯腺嘌呤(1.7g，10.18mmol)在DMF(10mL)的悬浮液中加入K2CO3(1.4g，10.18mmol)，2-溴甲基苯甲腈(2g，10.18mmol)。使反应在80℃反应。在反应完成之后，反应混合物用水稀释，然后收集沉淀物。固体用水洗涤，然后用醚酯洗涤。将产物(12)高真空干燥。MS：285(MH+)。
化合物13
在室温向含正-BuOH(10ml)的烧瓶加入NaH(60％，840mg，21mmol)。将反应混合物室温搅拌5分钟。然后加入化合物12(2.4g，8.4mmol)。使混合物在120℃反应约半小时。然后将反应混合物冷却，用NH4Cl饱和溶液洗涤并用DCM提取。有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱纯化残余物(13)，使用DCM/MeOH作为溶剂。
1H NMR(d6-DMSO)δ：0.90(t，3H)，1.33-1.41(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，4.19(t，2H)，5.32(s，2H)，7.22(s，2H)，7.52-7.84(m，4H)，8.06(s，1H)；323(MH+)。
实施例AD从化合物13制备，使用与用于制备实施例AC相似的方法，不同之处在于将化合物10替换为化合物13。
1H NMR(CD3OD)δ：0.99(t，3H)，1.46-1.54(m，2H)，1.76-1.1.83(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.15-2.17(m，2H)，3.16-3.18(m，2H)，3.45-3.47(m，2H)，3.61(s，3H)，4.36(s，2H)，4.54(t，2H)，5.14(s，2H)，7.48-7.60(m，4H)；MS：411(MH+)。
实施例AE，AF，AG和AH使用与用于制备实施例AD的那些相似的方法制备，不同之处在于在7-N烷基化步骤中使用适当的碘化物来制备相应的化合物。
实施例AE
1H NMR(CD3OD)δ：0.99(t，3H)，1.47-1.54(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.37(s，2H)，4.56(t，2H)，4.70(s，2H)，5.08-5.26(m，4H)，5.98-6.07(m，1H)，7.44-7.63(m，4H)；MS：437(MH+)。
实施例AF
1H NMR(CD3OD)δ：0.41-0.42(m，2H)，0.53-0.56(m，2H)，0.99(t，3H)，1.53-1.57(m，1H)，1.47-1.55(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，3.97(d，2H)，4.38(s，2H)，4.55(t，2H)，5.16(s，2H)，7.50-7.61(m，4H)；MS：451(MH+)。
实施例AG
1H(CD3OD)δ：0.90-1.01(m，6H)，1.46-1.54(m，2H)，1.69-1.84(m，4H)，2.00-2.04(m，2H)，2.15-2.17(m，2H)，3.16-3.19(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.04(m，2H)，4.37(s，2H)，4.56(t，2H)，5.16(s，2H)，7.46-7.61(m，2H)；MS：439(MH+)。
实施例AH
1H NMR(CD3OD)δ：0.99(t，3H)，1.46-1.54(m，2H)，1.59(d，6H)，1.77-1.82(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.15-2.18(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.45-3.49(m，2H)，4.38(s，2H)，4.55(t，3H)，5.11(s，2H)，7.48-7.60(m，4H)；MS：439(MH+)。
实施例AI的合成：
反应路线12
化合物14使用与用于制备化合物13相似的方法制备，不同之处在于使用环丁醇代替正-BuOH。1H NMR(CDCl3)δ：1.61-1.95(m，2H)，2.14-2.44(m，4H)，5.13-5.18(m，1H)，5.30(s，2H)，5.94(s，2H)，7.44-7.64(m，5H)；MS：321(MH+)。
实施例AI使用反应路线12中所示并与用于制备实施例AC的方法相似的方法制备。中间体和实施例AC的光谱数据如下所示。
化合物15
1H NMR(CDCl3)δ：1.62-1.88(m，2H)，2.11-2.45(m，4H)，5.14-5.16(m，1H)，5.30(s，2H)，6.23(s，2H)，7.44-7.65(m，4H)；MS：399(MH+)。
化合物16
1H NMR(CDCl3)δ：1.52-1.77(m，2H)，1.96-2.17(m，2H)，2.29-2.38(m，2H)，4.02(s，3H)，5.01-5.08(m，3H)，5.91(s，2H)，7.32-7.56(m，4H)；MS：351(MH+)。
化合物17
1H NMR(CDCl3)δ：1.68-1.88(m，2H)，3.20-3.37(m，4H)，5.00-5.02(m，2H)，5.19-5.20(m，1H)，7.45-7.68(m，4H)；MS：337(MH+)。
实施例AI
1H NMR(CD3OD)δ：1.73-2.28(m，8H)，2.44-2.48(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，4.37(s，2H)，5.10(s，2H)，5.25-5.34(m，1H)，7.49-7.59(m，4H)；MS：395(MH+)。
实施例AJ的合成：
反应路线13
实施例AJ使用反应路线13中所示并与用于制备实施例AC的方法相似的方法制备。中间体和实施例AJ的光谱数据如下所示。
化合物18
1H NMR(DMSO)δ：1.47-1.56(m，2H)，1.64-1.74(m，2H)，3.33-3.43(m，2H)，4.16(t，2H)，7.05(s，2H)，7.87(s，1H)，12.55(bs，1H)；MS：224(MH+)。
化合物19
1H NMR(CDCl3)δ：1.65-1.74(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，3.69(t，2H)，5.27(s，2H)，6.52(s，2H)，7.39-7.68(m，5H)；MS：339(MH+)。
化合物20
1H NMR(CDCl3)δ：1.70-1.76(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，3.69(t，2H)，4.32(t，2H)，5.28(s，2H)，6.57(s，2H)，7.39-7.63(m，4H)；MS：419(MH+)。
化合物21
1H NMR(CDCl3)δ：1.70-1.74(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，3.69(t，2H)，4.07(s，3H)，4.29(t，2H)，5.08(s，2H)，5.81(s，2H)，7.37-7.61(m，4H)；MS：369(MH+)。
化合物22
1H NMR(CD3OD)δ：1.69-1.70(m.2H)，1.87-1.91(m，2H)，3.63(t，2H)，4.56(t，2H)，5.11(s，2H)，7.56-7.82(4H)；MS：355(MH+)。
实施例AJ
1H NMR(CD3OD)δ：1.66-1.72(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.15-2.18(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.45-3.49(m，2H)，3.62(t，2H)，4.38(t，2H)，4.58(t，2H)，5.12(s，2H)，7.47-7.61(m，4H)；MS：413(MH+)。
实施例AK和实施例AL的合成：
反应路线14
实施例AK和实施例AL使用反应路线14中所示并与用于制备实施例AC的方法相似的方法制备。在第一个步骤中使用的溴化物(23)是通过在室温下或在40℃用在乙腈中的NBS处理相应的苯甲基化合物制备的。中间体和实施例AK和实施例AL的光谱数据如下所示。
化合物23
1H NMR(CDCl3)δ：3.43(s，3H)，3.75(t，2H)，4.47(s，2H)，5.28(s，2H)，5.85(s，2H)，7.47-7.65(m，4H)；MS：359(MH+)。
化合物24
1H NMR(CD3OD)δ：3.40(s，3H)，3.73(s，2H)，4.47(s，2H)，5.38(s，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.84(s，1H)；MS：437(MH+)。
化合物25
1H NMR(CDCl3)δ：3.41(s，3H)，3.74(t，2H)，4.09(s，3H)，4.44(t，2H)，5.06(s，2H)，5.48(s，2H)，7.42-7.61(m，3H)；MS：389(MH+)。
化合物26
1H NMR(CDCl3)δ：3.41(s，3H)，3.72-3.76(m，2H)，3.89(s，3H)，4.09(s，3H)，3.42-3.47(m，2H)，5.00(s，2H)，5.48(s，2H)，7.45-7.62(m，3H)；MS：385(MH+)。
实施例AK
1H NMR(CD3OD)δ：2.02-2.06(m，2H)，2.20-2.23(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.40(s，3H)，3.54-3.58(m，2H)，3.76(t，2H)，4.63(t，2H)，5.10(s，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.74(s，1H)；MS：433(MH+)。
实施例AL
1H NMR(CD3OD)δ：2.01-2.03(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，3.41(s，3H)，4.44-3.49(m，2H)，3.77(t，2H)，3.93(s，3H)，4.36(s，2H)，4.66(t，2H)，5.03(s，2H)，7.11(d，1H)，7.52-7.58(m，2H)；MS：429(MH+)。
实施例AM的合成：
反应路线15
实施例AM使用反应路线15中所示并与用于制备实施例AC的方法相似的方法制备。中间体和实施例AM的光谱数据如下所示。
化合物27
1H NMR(CD3OD)δ：3.39(s，3H)，3.73(t，2H)，4.45(t，2H)，5.44(s，2H)，7.36(t，1H)，7.78-7.87(m，2H)，8.01(s，1H)；MS：343(MH+)。
化合物28
1H NMR(CD3OD)δ：3.39(s，3H)，3.72(t，2H)，4.44(t，2H)，5.44(s，2H)，7.37(t，1H)，7.67-7.79(m，2H)；MS：421(MH+)。
化合物29
1H NMR(CDCl3)δ：3.40(s，3H)，3.73(t，2H)，3.92(s，3H)，4.11(s，3H)，4.46(t，2H)，5.12(s，2H)，6.94(d，1H)，7.14(s，1H)，7.60(dd，1H)；MS：385(MH+)。
实施例AM
1H NMR(CD3OD)δ：1.97-1.99(m，2H)，2.13-2.16(m，2H)，3.12-3.17(m，2H)，3.37(s，3H)，3.38-3.44(m，2H)，3.72(t，2H)，3.89(s，3H)，4.27(s，2H)，4.56(t，2H)，5.08(s，2H)，7.09(d，1H)，7.33(s，1H)，7.45(dd，1H)；MS：429(MH+)。
实施例AN的合成
实施例AN使用反应路线16中所示并与用于制备实施例AC的方法相似的方法制备。中间体和实施例AN的光谱数据如下所示。
反应路线16
化合物30
1H NMR(CD3OD)δ：3.40(s.3H)，3.73(t，2H)，4.47(t，2H)，5.36(s，2H)，7.35(t，1H)，7.72-7.86(m，2H)，8.03(s，1H)；MS：343(MH+)。
化合物31
1H NMR(CDCl3)δ：3.44(s，3H)，3.77(t，2H)，4.53(s，2H)，5.30(s，2H)，6.11(b s，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)；MS：421(MH+)。
化合物32
1H NMR(CD3OD)δ：2.00-2.12(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，3.19-3.22(m，2H)，3.40(s，3H)，3.42-3.54(m，2H)，3.74(t，2H)，4.45(s，2H)，4.54(t，2H)，5.39(s，2H)，7.29(t，1H)，7.52-7.56(m，2H)；MS：479(MH+)。
实施例AN
1H NMR(CD3OD)δ：2.01-2.06(m，2H)，2.18-2.20(m，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.40(s，3H)，3.51-3.55(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，4.46(s，2H)，4.66-4.69(m，2H)，5.10(s，2H)，7.27(t，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)；MS：417(MH+)。
实施例AO使用与用于制备实施例AM(反应路线15)相似的方法制备，不同之处在于在第一个步骤中，使用1-溴-(3-氰基苯基)乙烷来将化合物1烷基化。然后使用得自第一个步骤的产物进行在反应路线15中描述的其余步骤，得到实施例AO。1-溴-(3-氰基苯基)乙烷使用两步骤操作合成，首先将3-乙酰基苯甲腈还原为1-(3-氰基苯基)-乙醇，随后转化为1-溴-(3-氰基苯基)乙烷。实施例AP、AQ、AR、和AS使用与用于制备实施例AN(反应路线16)的那些相似的方法制备，在第一个烷基化步骤中使用适当的溴化物。对于化合物AP，在还原胺化过程中使用Na(CN)3BH代替Na(OAc)3BH。这些化合物的结构和光谱数据如下所示。
实施例AO
1H NMR(CD3OD)δ：2.00-2.20(m，7H)，3.12-3.20(m，2H)，3.38(S，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.74(t，2H)，4.39(s，2H)，4.56-4.64(m，2H)，5.78(q，1H)，7.48-7.69(m，4H)；MS：413(MH+)。
实施例AP
1H NMR(CD3OD)δ：1.72(d，3H)，1.92-2.18(m，4H)，2.92-3.04(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，3.39(s，3H)，3.75-3.84(m，3H)，4.40(q，1H)，4.64-4.67(m，2H)，5.10-5.13(m，2H)，7.47-7.64(m，4H)；MS：413(MH+)。
实施例AQ
1H NMR(CD3OD)δ：2.00-2.05(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.38(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，4.49(s，2H)，4.65(t，2H)，5.20(s，2H)，7.90-7.92(m，3H)；MS：467(MH+)。
实施例AR
1H NMR(CD3OD)δ：3.20-3.35(m，4H)，3.39(s，3H)，3.75-3.78(m，4H)，3.86-3.87(m，2H)，4.00-4.04(m，2H)，4.46(s，2H)，4.65-4.68(m，2H)，5.20(s，2H)，7.90-7.97(m，3H)；MS：483(MH+)。
实施例AS
1H NMR(CD3OD)δ：1.54-1.58(m，1H)，1.80-1.90(m，5H)，2.99(t，2H)，3.39(s，3H)，3.42(s，2H)，3.76(m，2H)，4.39(s，2H)，4.66(t，2H)，5.20(2H)，7.87-7.93(m，3H)；MS：481(MH+)。
实施例AT、AU、AV、和AW使用与用于制备实施例W的那些相似的方法制备，不同之处在于使用NMP作为溶剂并使用不同的醇代替丁醇。对于实施例AT，第一个步骤在200℃进行。
实施例AT
1H NMR(DMSO)δ：1.84-1.97(m，4H)，2.98-3.00(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，4.30(dd，2H)，4.80-4.90(m，4H)，7.33-7.54(m，4H)，10.70(s，1H)；MS：423(MH+)。
实施例AU
1H NMR(DMSO)δ：0.05-0.07(m，2H)，0.38-0.40(m，2H)，0.73-0.76(m，1H)，1.51-1.58(m，2H)，1.82-1.98(m，4H)，2.97-3.02(m，2H)，3.26-3.30(m，2H)，4.22-4.30(m，4H)，10.65(s，1H)；MS：409(MH+)。
实施例AV
1H NMR(CD3OD)δ：1.92-2.20(m，11H)，3.15-3.21(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，4.38(s，2H)，4.50(d，2H)，5.12(s，2H)，7.49-7.60(m，4H)；MS：409(MH+)。
实施例AW
1H NMR(DMSO)δ：0.27-0.31(m，2H)，0.49-0.61(m，2H)，1.64-1.84(m，1H)，1.84-1.98(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，4.29-4.31(m，4H)，5.01(s，2H)，7.34-7.55(m，4H)，10.65(s，1H)；MS：395(MH+)。
实施例AX
实施例AX使用与用于制备实施例AC相似的方法制备，不同之处在于将化合物1替换为化合物6.1H NMR(DMSO)δ：0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.80-2.02(m，4H)，2.91-3.04(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21-4.30(m，4H)，4.94(s，2H)，7.00(br，2H)，7.30-7.58(m，4H)，11.23(s，1H)；MS：425(MH+)。
实施例AY、AZ和BA使用与用于制备实施例A的那些相似的法制备，不同之处在于将吡咯烷替换为适当的胺。例如，在实施例AZ中将吡咯烷替换为环己基甲胺。
实施例AY
1H MNR(DMSO)δ：1.13(s，6H)，2.68-2.74(m，2H)，3.25(s，3H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.10(br，2H)，7.49-7.32(m，4H)，8.84(br，2H)，10.71(s，1H)；MS：417(MH+)。
实施例AZ
1H NMR(DMSO)δ：0.94-0.81(m，2H)，1.08-1.26(m，2H)，1.55-1.77(m，6H)，2.66-2.74(m，2H)，3.25(s，3H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.26(t，J ＝4.5Hz，2H)，4.88(s，2H)，6.84(br，2H)，7.32-7.48(m，4H)，8.87(br，2H)，10.53(s，1H)；MS：441(MH+)。
实施例BA
1H NMR(DMSO)δ：1.12-1.57(m，10H)，2.68-2.76(m，2H)，3.25(s，3H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，4.06-4.14(m，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.30(br，2H)，7.32-7.51(m，4H)，8.88(br，2H)，10.96(s，1H)；MS：457(MH+)。
实施例BB和BC使用与用于制备实施例W的那些相似的方法制备，不同之处在于为不同的化合物使用适当的胺。
实施例BB
1H NMR(DMSO)δ：0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.96-3.19(m，4H)，3.72-3.92(m，4H)，4.22-4.34(m，4H)，4.92(s，2H)，7.30(br，2H)，7.36-7.58(m，4H)，11.6(s，1H)，11.35(br，1H)；MS：314(MH+)。
实施例BC
1H NMR(DMSO)δ：0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.62(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，4.87(s，2H)，5.42(s，2H)，7.20(br，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.68(s，1H)，7.76(s，H)，8.29(s，1H)，10.90(s，1H)；MS：394(MH+)。
实施例BD的合成：
反应路线17
化合物33
将2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺TFA盐的样品(7.58g)溶解于CH3CN(400mL)中并在23℃用Cs2CO3(21.1g)处理5分钟。然后加入3-(溴甲基)-苯甲醛(4.27g)。一旦使用LCMS和HPLC确定反应完成，将其过滤通过玻璃烧结漏斗上的Na2SO4短柱。将滤液浓缩为橙色固体。在80℃油浴中在搅拌下使用最小量的温热的冰AcOH(30mL)来溶解固体。缓慢加入H2O(54mL)，并进行温和的搅拌。混浊持续存在，如此使反应在油浴中冷却到23℃。开始有橙色油状物从母液中凝结出来。加入更多的冰AcOH(5mL)，但是所述油状物没有被再吸收回到母液中。将混合物在冰箱中冷却过夜，橙色油状物固化。将母液倾析掉，几乎立即开始长出白色晶体。这些晶体被证明是95％纯的化合物33(～1.5g)，通过过滤将其收集。所述橙色的固化的油状物可以在硅胶上纯化(DCM∶MeOH，98∶2，等强度梯度)，得到90％纯的33(收率未确定)。1H NMR(CDCl3)δ：0.97(t，3H)，1.46-1.55(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，4.11(s，3H)，4.31(t，2H)，5.18(d，4H)，7.47-7.60(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，9.99(s，1H)；MS：356(MH+)。
实施例BD
向醛33(90mg)的DMF(1.5mL)溶液加入4-氟哌啶盐酸盐(106mg)。加入冰AcOH(90μL)和NaBH(OAc)3(270mg)并将反应在23℃搅拌1.5小时。在使用LCMS和HPLC分析确定反应完成后，加入12M HCl水溶液(300μL)。第二天，加入1.0M HCl水溶液(1.0mL)以帮助转化。在反应完成后，将整个反应在C-18反相HPLC柱(洗脱剂：0.5％w/vHCl水溶液+CH3CN；5/90到100∶0)上纯化，得到胺BD(85.5mg，81％收率)，低压冻干后作为黄色胶状物。1H NMR(DMSO)δ：0.89(t，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.90-2.12(m，5H)，3.07-3.21(m，4H)，4.12(t，2H)，4.28-4.32(m，2H)，4.89(s，2H)，7.36-7.44(m，4H)，10.04(bs，1H)，10.28(s，1H)；MS：429(MH+)。
实施例BE和BF使用与用于制备实施例BD的那些相似的方法制备，不同之处在于对于不同的实施例使用适当的胺，并且制备实施例BF的还原胺化步骤在80℃进行。
实施例BE
1H NMR(DMSO)δ：0.88(t，3H)，1.33-1.40(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，3.87-3.99(m，4H)，4.28(t，2H)，4.91(s，2H)，7.30-7.42(m，4H)，11.01(bs，1H)，11.13(s，1H)；MS：383(MH+)。
实施例BF
1H NMR(DMSO)δ：0.89(t，3H)，1.35-1.42(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)，4.13(t，2H)，4.29(d，2H)，4.86(s，2H)，6.49-7.97(m，7H)，10.02(s，1H)；MS：420(MH+)。
实施例BG的合成：
反应路线18
化合物34
将氢化钠(170mg)加入到过量的异丁醇(10mL)中，直到完全溶解。加入腈12(1.26g)并将混合物在83℃搅拌过夜。将混合物倾倒在含2mL冰醋酸的冰水上并搅拌5分钟。用EtOAc(3x100mL)提取，用Na2SO4干燥并浓缩。在40G柱上使用ISCO combiflash进行色谱分离法，采用固体加载并使用DCM/含20％MeOH的DCM洗脱液，在10倍柱体积内进行4-40％的梯度，得到异丁基醚34(333mg)。(产物为与相应酯的混合物，所述相应酯得自腈的还原，其被携带并在随后的反应程序中除去)。MS：323(MH+)。
实施例BG从化合物34制备，使用与用于制备实施例AI相似的方法。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ：0.91-0.93(d J＝6.6Hz，6H)；1.81-2.04(m，5H)；3.00(m，2H)；3.28(m，2H)；3.98-4.01(d J＝6.6Hz，2H)；4.28-4.31(d J＝6.3Hz，2H)；4.91(s，2H)；7.34-7.45(m，3H)；7.51-7.53(d J＝7.2Hz，1H)10.75，(bs，1H)；10.92(s，1H)。MS：397(MH+)。
实施例BH使用与用于制备实施例BG相似的方法制备，不同之处在于在第一个步骤中使用3，3，3-三氟丙烷-1-醇，并使混合物在密封管中在94℃反应2.5小时。
1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ：1.82-1.98(bd，8H)；2.68-2.76(m，2H)；3.02(bm，2H)；3.29(bm，2H)；4.29-4.37(ddd，4H)；4.90(s，2H)，7.36-7.50(m，4H)；10.40(bs，1H)；10.53(s，1H)；MS：437(MH+)。
实施例BI的合成：
反应路线19
向含醛33(230mg)的MeOH(～10mL)溶液中加入高哌啶(又称为六亚甲基亚胺)(270μL)。加入冰AcOH(100μL)和NaHB(OAc)3(307mg)并将反应在23℃搅拌12小时。在使用LCMS和HPLC分析确定反应完成后，粗的席夫碱通过PREP HPLC纯化。将所有的产物级分合并，用过量的K2CO3中和，浓缩以除去乙腈，并用EtOAc提取(3x30mL)。合并的有机提取物用Na2SO4干燥并且真空浓缩为固体。将得到的固体溶解于溶解于最少量的CH3CN中并加入浓HCl(900μL)，在23℃搅拌30分钟，然后将整个反应直接在制备性C-18反相HPLC柱上纯化(洗脱剂：0.5％w/v HCl水溶液+CH3CN；在20分钟内为含1-40％ CH3CN的水)，得到胺实施例BI(18mg)，为其冻干的盐酸盐。1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ：0.89(t，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.54-1.64(m，6H)，1.75-1.77(m，4H)，2.98-3.03(m，2H)，3.21-3.26(m，2H)，4.18(t，2H)，4.27(d，2H)，7.35-7.54(m，4H)，10.22(bs，1H)，10.71(S，1H)；MS：425(MH+)。
实施例BJ使用与用于制备实施例BG相似的方法制备，不同之处在于，在第一个步骤中使用四氢呋喃-3-醇并使反应混合物在94℃反应2小时。
1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ：1.81-1.98(bd，8H)；2.09-2.21(m，2H)；3.01(bm，2H)；3.31(bm，2H)；3.66-3.88(m，4H)；4.29-4.31(dJ＝6.0Hz，2H)；4.89，(s，2H)；5.27(bm，1H)；7.35-7.50(m，4H)；10.45(bs，1H)；10.59(s，1H)；MS：410(MH+)。
实施例BK使用与用于制备实施例BG相似的方法制备，不同之处在于，在第一个步骤中使用(四氢呋喃-2-基)甲醇并将反应混合物在密封管中在94℃反应2小时。
1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ：1.58-2.01(m，8H)，2.87-3.17(m，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.60-3.77(m，2H)，4.04-4.14(m，3H)，4.30(d，2H)，4.90(s，2H)，7.24-7.50(m，4H)，10.20(bs，1H)，10.39(s，1H)；MS：425(MH+)。
实施例BL使用与用于制备实施例BG相似的方法制备，不同之处在于，在第一个步骤中使用2，2，3，3，3-五氟丙醇并将反应混合物在密封管中在95℃反应9小时。
1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ：1.80-1.99(m，4H)，3.01-3.18(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，4.30(d，2H)，4.91-4.99(m，4H)，7.33-7.52(m，4H)，10.48(bs，1h)，10.69(s，1H)；MS：472(MH+)。
实施例BM使用与用于制备实施例BG相似的方法制备，不同之处在于在第一个步骤中使用环戊醇。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.54-1.67(m，6H)，1.82-1.98(m，6H)，3.01(m，2H)，3.29(m，2H)，4.29-4.31(d，2H)，4.89(s，2H)，5.32(m，1H)，7.35-7.56(m，4H)，10.49(bs，1H)，10.63(s，1H)；MS：409(MH+)。
实施例BN使用与用于制备实施例A相似的方法制备，不同之处在于使化合物2直接与1-甲基哌嗪反应(即，没有进行嘌呤环8位的溴化)。
1H-NMR(DMSO)δ：8.04(s，1H)，7.33-7.17(m，6H)，5.24(s，2H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.60(t，J＝4.5Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.27(s，3H)，2.75-2.30(m，8H)，2.40(s，3H)。MS：412(MH+)
类似地，实施例BO使用与用于制备实施例A相似的方法制备，不同之处在于，化合物2直接与吡咯烷反应(并且没有进行嘌呤环8位的溴化)。
1H-NMR(DMSO)δ：0.33-0.34(m，2H)，0.51-0.55(m，2H)，1.20-1.23(m，1H)，1.81-1.96(m，4H)，2.96-3.01(m，2H)，3.25-3.28(m，2H)，4.15-4.29(m，4H)，5.37(s，2H)，7.40-7.59(m，4H)，8.54(s，1H)；MS：379(MH+)。
实施例BP，BQ，BR，BS，和BT使用与用于制备实施例A的那些相似的方法制备，不同之处在于将吡咯烷替换为用于这些实施例中各自适当的胺。
1H-NMR(DMSO)δ：11.23(br，1H)，10.69(s，1H)，7.54-7.36(m，4H)，7.10(br，2H)，4.87(s，2H)，4.32(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.23(s，3H)，3.12-3.01(m，2H)，2.50-2.22(m，4H)。MS：449(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ：10.63(s，1H)，9.94(br，2H)，7.49-7.34(m，4H)，6.94(br，2H)，4.89(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.99(q，J＝18.9Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)。MS：427(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ：10.80(s，1H)，9.79(br，2H)，7.56-7.43(m，4H)，7.05(br，2H)，4.92(s，2H)，4.68-4.58(m，2H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，3.83-3.45(m，8H)，3.27(s，3H)，3.22-3.13(m，2H)，2.99(s，3H)，2.20-2.12(m，2H)。MS：442(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ：11.41(br，1H)，10.75(s，1H)，9.58(br，1H)，9.42(br，1H)，7.60-7.34(m，4H)，7.10(br，2H)，4.89(s，2H)，4.35(s，2H)，4.30(t，J＝4.5Hz，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.68-3.10(m，8H)，3.26(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)。MS：428(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ：11.95(br，1H)，10.88(s，1H)，9.69(br，2H)，7.60-7.35(m，4H)，7.20(br，2H)，4.90(s，2H)，4.38(s，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.55-3.10(m，8H)，3.26(s，3H)。MS：414(MH+)
实施例BU和BV使用与用于制备实施例AC的那些相似的方法制备，不同之处在于使用双(环丙基甲基)胺或环丙基甲胺代替吡咯烷。
1H-NMR(DMSO)δ：10.46(br，1H)，7.60-7.33(m，4H)，6.80(br，2H)，4.93(s，2H)，4.39(d，J＝4.5Hz，2H)，4.29(t，J＝4.8Hz，2H)，3.98(q，J＝6.6Hz，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.05-2.84(m，4H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.05(m，2H)，0.62-0.53(m，4H)，0.38-0.28(m，4H)。MS：481(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ：9.14(br，2H)，7.50-7.28(m，4H)，6.71(br，2H)，4.92(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，2H)4.05-3.93(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.82-2.72(m，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.00(m，1H)，0.58-0.51(m，2H)，0.35-0.29(m，2H)。MS：427(MH+)
实施例BW使用与用于制备实施例AC相似的方法制备，不同之处在于使用4-(溴甲基)苯甲腈代替3-(溴甲基)苯甲腈将化合物1烷基化并随后将化合物8的相应类似物水解为4-((6-氨基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈而不与碘乙烷反应，并使4-((6-氨基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲醛与吡咯烷反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.82-1.99(m，4H)，3.01-3.03(m，2H)，3.24-3.28(m，5H)，3.59(t，2H)，4.28-4.31(m，4H)，4.90(s，2H)，7.34-7.55(m，4H)，10.59(bs，2H)；MS：399(MH+)。
TLR7报道基因测定方案
A.HEK293测定
1.细胞培养：
用人TLR7基因稳定转染的HEK293细胞和pNiFtyTMNF-kB可诱导的荧光素酶报道基因质粒得自Invivogen(San Diego，CA)。DMEM/F12培养基、胎牛血清(FBS)、青霉素-链霉素(Pen-Strep)，杀稻瘟菌素和Zeocine得自Invitrogen(Carlsbad，CA)。通过用pNiFty质粒稳定转染HEK293/TLR7细胞建立HEK293/TLR7/荧光素酶细胞系。使细胞生长在含10％热灭活FBS的DMEM/F12培养基中，补充有1X Pen-Strep，10μg/mL杀稻瘟菌素和5μg/mL Zeocin。
2.测定程序：
为了在报道基因测定中测定TLR7激动剂的EC50和Emax值，将20μL的2X试验浓度的在细胞培养基中系列稀释的化合物加入到得自Corning(Corning，NY)的白色透明底的384孔细胞培养板的每个孔中。向这个板的每个孔分配包含12,000HEK293/TLR7/荧光素酶细胞的20μL细胞培养基。然后将板置于保温箱(37℃和5％CO2)中并培养2天。在培养之后，将40μL的预混合的裂解缓冲液/荧光素酶底物溶液分配到每个孔中。裂解缓冲液(5X)和荧光素酶底物得自Promega(Madison，WI)并在即将使用之前将它们以2∶3(v/v)的比例混合。在室温下培养10分钟之后，使用VictorLight读板器(Perkin Elmer，Wellesley，MA)测量荧光信号，每个样品进行0.1秒的积分时间。
使用单位点结合算法用得自GraphPad(San Diego，CA)的Prism软件进行数据分析。将每种试验化合物的最大信号(Emax)相对于每个板上的阳性对照(瑞喹莫德)的最大信号标准化。对应于最大信号50％的化合物浓度定义为EC50。
本发明的化合物具有在约0.01-约1000，或约0.1-约500，或约0.1-约300，或约0.1-约200，或约0.1-约100，或约0.1-约50，或低于约500，或低于约400，或低于约300，或低于约200，或低于约100，或低于约50，或低于约20，或低于约10的范围内的HCV EC50值(μM)。
B.PBMC测定
进行试验来确定本发明的化合物在24小时对人外周血单核细胞(PMBC)的细胞因子刺激。该试验以一式两份进行，使用8点、半对数稀释曲线。本发明的化合物从10μM的DMSO溶液开始稀释。对细胞上清液直接进行IFNα的测定，并用1∶10稀释物进行TNFα的测定。试验以类似于Bioorg.Med.Chem.Lett.16，4559，(2006)中所述的方式进行。具体地，将冷冻保存的PBMCs解冻，并以750,000细胞/孔接种在96孔板上的190μL/孔细胞培养基中。然后将PBMC在37℃、5％ CO2培养1小时。然后，本发明的化合物以8点、半对数稀释滴定加入在10μL细胞培养基中。将板在37℃和5％CO2培养24小时，然后以1200rpm旋转10min，随后收集上清液并将其储存在-80℃。使用Luminex测定仪器，用Luminex和Upstatemulti-plex试剂盒测定细胞因子分泌。化合物的IFN ECmax值是使用上述测定方法测定的化合物在刺激最大IFNα产生时的浓度。
本发明的化合物的IFN ECmax值在约0.1-约10,000，或约0.1-约1,000，或约0.1-约300，或约0.1-约100，或约0.1-约10，或约0.1-约5，或约0.1-约1，或低于约5000，或低于约3000，或低于约1000，或低于约500，或低于约400，或低于约300，或低于约200，或低于约100，或低于约50，或低于约20，或低于约10，或低于约5，或低于约1。实施例A、C、D、F、J、N、R、W、Y、AI、AJ、AQ、AS、AU、AV、AW、AZ、BE、BG、BH、和BM具有低于约5的IFN ECmax值(nM)。
Claims (2)
1.化合物，选自下述A、C、D、F、J、N、R、W、Y、AI、AJ、AQ、AS、AU、AV、AW、AZ、BE、BG、BH和BM，
或其药学可接受的盐。
2.化合物，选自：
或其药学可接受的盐。
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