TW201929856A - 包含tlr7促效劑之併用藥 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種含有與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑之用以治療或預防癌的效應記憶型T細胞之誘導劑或MHC I類之誘導劑。又，本發明係提供一種含有與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑的癌之治療劑或預防劑。

Description

包含TLR7促效劑之併用藥
本發明係關於TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之併用。
作為與生物體之病毒或微生物等異物識別相關之受體，已知toll樣受體(TLR)。就識別病毒或微生物之模式之方面而言，係模式識別受體(PRR)之一，目前為止於人類中發現10種亞型。已明確TLR之亞型會分別識別不同之配位基，作為例，識別細菌表面之脂多醣(LPS)、脂蛋白質、鞭毛之鞭毛蛋白、病毒之雙鏈RNA、細菌或病毒之DNA所包含之非甲基化CpG島。
藉由TLR之活化而經由細胞激素等體液因子(humoral factor)使自然免疫活化，從而對於異物排除發揮作用。於癌細胞之排除時，細胞性免疫、尤其是細胞毒殺性T細胞(稱為CTL)發揮重要之作用。CTL係識別出癌細胞上之抗原肽(癌抗原肽)與MHC(Major Histocompatibility Complex，主要組織相容性複合體)I類抗原之複合體之前驅T細胞分化增殖所生成者，會攻擊癌細胞。
TLR家族中TLR7係於內體高表現，且主要識別來自病毒之單鏈RNA。免疫細胞中，TLR7尤其是於漿細胞樣樹狀細胞(pDC)中高表現，且藉由pDC對於TLR7之刺激而主要分泌出作為I型干擾素之干擾素α。若TLR7活化，則MYD88聚集，藉此使信號級聯開始，經由作為轉錄因子之NF-κB或IRF7而使較多免疫因子之轉錄活化。干擾素α係具有抗病毒活性或抗腫瘤作用之細胞激素之一種，且係於HCV(Hepatitis C virus，丙型肝炎)、HBC治療中得到實用化，並且作為癌之治療亦得到實用化之細胞激素。
藉由TLR刺激，以樹狀細胞為首之抗原呈現細胞係使來自癌細胞之抗原之吸收、及對於CD8陽性T細胞之抗原能力上升而使CTL之誘導活化。經活化之CTL識別腫瘤，顯示出細胞毒殺作用或經由細胞激素之產生而顯示出抗腫瘤效果。
例如，作為TLR7及TLR8之促效劑之咪喹莫特(Imiquimod)係作為基底癌(basal carcinoma)之治療藥得到實用化。作為其他TLR7促效劑，例如報告有作為TLR7及TLR8之促效劑之瑞喹莫德(Resiquimod)(R848)、MEDI-9197、PF-4878691(852A)等。又，作為TLR7促效劑，報告有咪喹莫特、洛索立賓(Loxoribine)、專利文獻1所記載之化合物。
然而，儘管於腫瘤附近存在CTL，卻觀察到腫瘤並未縮小或消失之病例。作為其原因之一，提示如下情況，即存在於腫瘤附近之CTL提前耗竭而使對於癌細胞之殺傷能力、複數個細胞激素產生能力或增殖能力消失，結果CTL陷入細胞死亡。已明確該耗竭現象之原因在於：自於CTL之細胞膜表面表現之免疫檢查點分子進入負之信號。
目前為止，作為免疫檢查點分子，報告有CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、KIR、TIM-3、B7-H3、B7-H4、VISTA/PD-1H、HVEM、BTLA、CD160、GAL9、TIGIT、PVR、BTNL2、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2、CSF-1R等(非專利文獻1)。例如，PD-1係於活化淋巴細胞(T細胞、B細胞及NKT細胞)及骨髄系細胞表現之屬於CD28家族之受體，與在抗原呈現細胞表現之PD-1配位基(PD-L1及PD-L2)結合，向淋巴細胞傳遞抑制性信號而將淋巴細胞之活化狀態調節為負。已明確PD-L1除抗原呈現細胞以外亦於各種癌細胞表現。即，腫瘤利用PD-L1而避免了來自CTL之攻擊。
因此，近年來，開始開發抑制免疫檢查點分子之功能之抗體(非專利文獻2)。該等抗體會消除CTL之耗竭狀態。例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體抑制PD-1與PD-L1之結合，使CTL之細胞毒殺活性恢復。實際上，以非小細胞肺癌或黑色素瘤等之患者為對象來實施抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之臨床試驗，發現了顯著效果。然而，顯示出顯著效果之患者只不過為約2～3成左右，且會招致嚴重之免疫相關有害事態等，因此使用抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之治療法並未達到足夠滿意之狀態。
近年來，報告有藉由將作為TLR7及TLR8之促效劑為人所知之MEDI-9197與抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體進行併用，而發現抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體之抗腫瘤免疫作用之增強(非專利文獻3)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/172479號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Nat Rev Cancer. 2012; 12: 252-64
[非專利文獻2]Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug; 14 (8): 561-8
[非專利文獻3]J Immunol. 2014 Nov 1; 193 (9): 4722-31
[發明所欲解決之問題]
本發明所欲解決之問題在於提供一種特徵在於長期之免疫誘導作用之對於癌之治療或預防有用之藥劑。又，本發明所欲解決之問題在於提供一種針對對於免疫檢查點抑制劑顯示出治療抗性之患者、或癌復發之患者亦顯示出有效性之用以治療或預防癌之藥劑。
[解決問題之技術手段]
本發明人等進行銳意研究，結果發現，若將TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑併用，則癌細胞之MHC I類之表現上升，發揮較分別單獨投予之情形時所期待之抗癌作用強之抗癌作用。又，藉由上述併用，可增加腫瘤中所浸潤之淋巴細胞中之效應記憶型T細胞，持續長期之抗癌免疫作用，而導致對於腫瘤再移植產生成活排斥。
基於以上見解，從而完成了本發明。
即，本發明係關於以下者。
[項1]一種效應記憶型T細胞之誘導劑，其含有與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑。
[項2]一種MHC I類之誘導劑，其含有與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑。
[項3]如項1或2所記載之劑，其用以治療癌或感染症。
[項4]如項1或2所記載之劑，其用以治療癌。
[項5]如項3或4所記載之劑，其中癌為選自由非小細胞肺癌；小細胞肺癌；胰腺癌；惡性黑色素瘤；腎細胞癌；胃癌；大腸癌；直腸癌；小腸癌；乳癌；胚細胞癌；膀胱癌；前列腺癌；子宮癌；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；梅克爾(Merkel)細胞癌；骨癌；頭頸癌；皮膚或眼眶惡性黑色素瘤；肛門癌；睾丸癌；食道癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；多形性膠質母細胞瘤；腦腫瘤；包括急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病之慢性或急性白血病；包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤之惡性淋巴瘤；骨髓化生不良症候群；及多發性骨髓瘤所組成之群。
[項6]
如項1至5中任一項所記載之劑，其係投予至對於免疫檢查點抑制劑顯示出治療抗性之患者。
[項7]如項1至6中任一項所記載之劑，其係投予至癌復發之患者。
[項8]如項1至7中任一項所記載之劑，其具有長期之抗癌免疫作用。
[項9]如項1至8中任一項所記載之劑，其中TLR7促效劑為具有嘧啶骨架、腺嘌呤骨架、咪唑喹啉骨架、鳥嘌呤骨架、或二氫喋啶骨架之化合物或其於製藥學上所容許之鹽。
[項10]如請求項9所記載之劑，其中TLR7促效劑為具有嘧啶骨架、腺嘌呤骨架、或咪唑喹啉骨架之化合物或其於製藥學上所容許之鹽。
[項11]如項1至8中任一項所記載之劑，其中TLR7促效劑為咪喹莫特、洛索立賓、或者以下之任一種化合物：
N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸；
N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸；
6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；
6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；
N-(4-{[6-胺基-2-(丁基胺基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲醯基)甘胺酸；或者該等於製藥學上所容許之鹽。
[項12]如項11所記載之劑，其中TLR7促效劑為以下之任一種化合物：
N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸；
N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸；
6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；
6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；
或者其於製藥學上所容許之鹽。
[項13]如項12所記載之劑，其中TLR7促效劑為N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸、或者該等於製藥學上所容許之鹽。
[項14]如項1至13中任一項所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制選自由
(1)CTLA-4、
(2)PD-1、
(3)LAG-3、
(4)BTLA、
(5)KIR、
(6)TIM-3、
(7)PD-L1、
(8)PD-L2、
(9)B7-H3、
(10)B7-H4、
(11)HVEM、
(12)GAL9、
(13)CD160、
(14)VISTA、
(15)BTNL2、
(16)TIGIT、
(17)PVR、
(18)BTN1A1、
(19)BTN2A2、
(20)BTN3A2、及
(21)CSF-1R
所組成之群中之分子之功能之1種以上之藥劑。
[項15]如項14所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制選自由CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA、VISTA、HVEM、TIGIT、PVR、PD-L1及CD160所組成之群中之分子之功能之1種以上之藥劑。
[項16]如項14所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制選自由PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA、VISTA、HVEM、TIGIT、PVR、PD-L1及CD160所組成之群中之分子之功能之1種以上之藥劑。
[項17]如項14所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1或PD-L1之分子之功能之藥劑。
[項18]如項14至17中任一項所記載之劑，其中作為免疫檢查點抑制劑之抑制分子之功能之1種以上之藥劑為對於該分子之抗體。
[項19]如項18所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
[項20]如項18所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
[項21]如項19或20所記載之劑，其中抗PD-1抗體為納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、克米普利單抗(Cemiplimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、傑諾單抗(Genolimuzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10或BCD-100。
[項22]如項19或20所記載之劑，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗(Durvalumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維單抗(Avelumab)、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167或BMS-936559。
[項23]如項18所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
[項24]如項19或23所記載之劑，其中抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(Ipilimumab)、替西木單抗(Tremelimumab)、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145或REGN-4659。
[項25]如項1至24中任一項所記載之劑，其中TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑係同時投予。
[項26]如項1至24中任一項所記載之劑，其中TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑係分開投予。
[項27]如項1至24中任一項所記載之劑，其中TLR7促效劑係於免疫檢查點抑制劑之投予前投予。
[項28]如項1至24中任一項所記載之劑，其中TLR7促效劑係於免疫檢查點抑制劑之投予後投予。
[項29]如項1至28中任一項所記載之劑，其進而含有製藥學上所容許之載體。
[項30]一種效應記憶型T細胞之誘導劑之套組，其含有TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑。
[項31]一種MHC I類之誘導劑之套組，其含有TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑。
[項32]一種誘導效應記憶型T細胞或誘導MHC I類之方法，其包括將治療上之有效量之TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑投予至哺乳動物。
[項33]一種TLR7促效劑，其係與免疫檢查點抑制劑併用且用於效應記憶型T細胞之誘導或MHC I類之誘導者。
[項34]一種免疫檢查點抑制劑，其係與TLR7促效劑併用且用於效應記憶型T細胞之誘導或MHC I類之誘導者。
[項35]一種TLR7促效劑之用途，其用以與免疫檢查點抑制劑併用且製造用以誘導效應記憶型T細胞或誘導MHC I類之醫藥。
[項36]一種免疫檢查點抑制劑之用途，其用以與TLR7促效劑併用且製造用以誘導效應記憶型T細胞或誘導MHC I類之醫藥。
[項37]一種TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑之用途，其用以製造用以誘導效應記憶型T細胞或誘導MHC I類之醫藥。
[項38]一種癌之治療劑或預防劑，其含有與免疫檢查點抑制劑併用之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或者該等於製藥學上所容許之鹽。
[項39]如項38所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
[項40]如項38所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
[項41]如項38所記載之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
[項42]如項39或40所記載之劑，其中抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10或BCD-100。
[項43]如項39或40所記載之劑，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167或BMS-936559。
[項44]如項39或41所記載之劑，其中抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145或REGN-4659。
[項45]如項38至44中任一項所記載之劑，其係投予至對於免疫檢查點抑制劑顯現出治療抗性之患者。
[項46]如項38至44中任一項所記載之劑，其係投予至癌復發之患者。
[項47]如項38至44中任一項所記載之劑，其具有長期之抗癌免疫作用。
[項48]如項38至44中任一項所記載之劑，其中N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或者該等於製藥學上所容許之鹽與免疫檢查點抑制劑係同時或分開投予。
[項49]如項38至44中任一項所記載之劑，其中N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或者該等於製藥學上所容許之鹽係於免疫檢查點抑制劑之投予前或投予後投予。
[項50]如項38至44中任一項所記載之劑，其進而含有製藥學上所容許之載體。
[項51]一種癌之治療或預防劑之套組，其含有N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或者該等於製藥學上所容許之鹽及免疫檢查點抑制劑。
[項52]一種用以治療或預防癌之方法，其包括將治療上之有效量之TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑投予至哺乳動物。
[項53]一種TLR7促效劑，其係與免疫檢查點抑制劑併用且用於癌之治療或預防。
[項54]一種免疫檢查點抑制劑，其係與TLR7促效劑且用於癌之治療或預防。
[項55]一種TLR7促效劑之用途，其用以與免疫檢查點抑制劑併用且製造用以治療或預防癌之醫藥。
[項56]一種免疫檢查點抑制劑之用途，其用以與TLR7促效劑併用且製造用以治療或預防癌之醫藥。
[項57]一種TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑之用途，其用以製造用以治療或預防癌之醫藥。
[項58]如項52所記載之方法、如項53或54所記載之劑、或如項55～57所記載之用途，其中TLR7促效劑為N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或者該等於製藥學上所容許之鹽。
[發明之效果]
藉由本發明，提供一種特徵在於併用TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之效應記憶型T細胞之誘導劑或MHC I類之誘導劑、含有用以與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑之醫藥、以及含有TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑之效應記憶型T細胞之誘導劑或MHC I類之誘導劑的套組等。
以下，對於本發明之實施形態詳細地進行說明。
本發明中，作為使TLR7之生理活性亢進、即具有TLR7受體促效劑活性之TLR7促效劑，並無特別限定，意指使TLR7受體之功能亢進之化合物。
作為本說明書中之TLR7促效劑，較佳為可列舉低分子量化合物，具體而言，可列舉具有分子量200～600、較佳為分子量250～500、更佳為分子量300～500者。
作為本說明書中之TLR7促效劑，較佳為可列舉TLR7選擇性促效劑。此處。所謂TLR7選擇性，意指TLR7以外之TLR受體促效劑活性弱於TLR7受體促效劑活性，例如於TLR7受體促效劑活性強於以單鏈RNA為內源性配位基之TLR8受體促效劑活性的情形時，更具體而言，可例示TLR7受體促效劑活性(EC50值)為TLR8受體促效劑活性之30倍以上的情形。
作為本說明書中之TLR7促效劑，較佳為可列舉具有腺嘌呤骨架、嘧啶骨架、咪唑喹啉骨架、鳥嘌呤骨架、二氫喋啶骨架之化合物，進而較佳為可列舉具有腺嘌呤骨架、嘧啶骨架、咪唑喹啉骨架之化合物。
作為具有腺嘌呤骨架之化合物，可列舉具有4-胺基-8-側氧基-嘌呤(8-側氧基腺嘌呤)骨架之化合物，例如可列舉：具有9位經可經5～6員芳香族碳環、5～6員芳香族雜環或4～7員脂肪族含氮雜環取代之烷基(例如碳數1～6之直鏈烷基)取代的4-胺基-8-側氧基-嘌呤骨架之化合物。具體而言，可列舉：GSK-2245035[6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮]、PF-4171455[4-胺基-1-苄基-6-三氟甲基-1,3-二氫咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮]等MedChemComm 2011, 2, 185.所記載之化合物、或者WO 1998/01448、WO 1999/28321、WO 2002/085905、WO 2008/114008、WO 2008/114819、WO 2008/114817、WO 2008/114006、WO 2010/018131、WO 2010/018134、WO 2008/101867、WO 2010/018133、WO 2009/005687等所記載之化合物。作為具有腺嘌呤骨架之化合物，較佳為可列舉：6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、CL264[N-(4-{[6-胺基-2-(丁基胺基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲醯基)甘胺酸]。
作為具有嘧啶骨架之化合物，可列舉具有2,4-二胺基嘧啶骨架之化合物，例如，可列舉6位經適當烷基等取代，5位經可經5～6員芳香族碳環、5～6員芳香族雜環或4～7員脂肪族含氮雜環取代之烷基(例如碳數1～6之直鏈烷基)取代的2,4-二胺基嘧啶。具體而言，可列舉WO 2000/12487、WO 2010/133885、WO 2013/172479或WO 2012/136834所記載之化合物。作為具有嘧啶骨架之化合物，較佳為可列舉N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸(專利文獻1、實施例4、下述式(I))、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸(專利文獻1、實施例3、下述式(II))。
[化1]
作為具有咪唑喹啉骨架之化合物，可列舉：以咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)或852A[N-[4-(4-胺基-2-乙基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺醯胺]為首之具有4-胺基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉骨架之化合物，例如可列舉：1位經C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，2位經C1-6烷基或C1-6烷氧基取代之4-胺基-1H[4,5-c]喹啉。具體而言，可列舉WO2010/48520、WO2008/135791、US4689338、US 4698348、或WO2007/030777所記載之化合物。
作為具有咪唑喹啉骨架之化合物，較佳為可列舉咪喹莫特(Imiquimod)。
作為具有鳥嘌呤骨架之化合物，可列舉具有2-胺基-6-側氧基嘌呤骨架之化合物，具體而言，可列舉洛索立賓(Loxoribine)。
作為具有二氫喋啶骨架之化合物，可列舉具有4-胺基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮骨架之化合物，具體而言，可列舉維托莫德(Vesatolimod)[4-胺基-2-丁氧基-8-[[3-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基]甲基]-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮]。
此外，關於作為TLR7促效劑之低分子量化合物，可例示艾沙托立賓(Isatoribine)、ANA-773、及WO 2010/077613所記載之化合物。
本發明中所謂「免疫檢查點抑制劑」，意指抑制癌細胞或抗原呈現細胞之免疫抑制作用之物質。作為免疫檢查點抑制劑，並無特別限定，可列舉：抑制報告有助於免疫抑制作用之分子之功能之藥劑，例如可列舉抑制選自由以下所組成之群中之分子之功能之藥劑：(1)CTLA-4(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)；(2)PD-1(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)；(3)PD-L1(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)；(4)PD-L2；(5)LAG-3(IMP-321、BMS-986016等)；(6)KIR(IPH2101等)；(7)TIM-3；(8)B7-H3(MGA-271等)；(9)B7-H4；(10)VISTA；(11)HVEM；(12)BTLA；(13)CD160；(14)GAL9；(15)TIGIT；(16)PVR；(17)BTNL2；(18)BTN1A1；(19)BTN2A2；(20)BTN3A2(Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 130-146；Nikkei Medical Cancer Review 2014; 9；Nat Rev Immunol. 2014; 14: 559-69)；及(21)CSF1-R。
作為免疫檢查點抑制劑，較佳為可列舉：抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、VISTA、HVEM、BTLA、CD160、TIGIT、或PVR之功能之藥劑，進而較佳為可列舉：抑制CTLA-4、PD-1或PD-L1之功能之藥劑。
又，作為免疫檢查點抑制劑，較佳為可列舉對於上述分子之抗體，例如可列舉：抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗VISTA抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗CD160抗體、抗TIGIT抗體、或抗PVR抗體。
所謂抗CTLA-4抗體，係識別CTLA-4分子之蛋白質，具有Y字型之四鏈結構(輕鏈、重鏈之2個多肽鏈各2條)，藉由抗原結合片段(Fragment antigen binding)部位(以下，稱為「Fab部位」)而有選擇地識別1個分子的分子。
所謂抗PD-1抗體，係識別PD-1分子之蛋白質，具有Y字型之四鏈結構(輕鏈、重鏈之2個多肽鏈各2條)，藉由Fab部位而有選擇地識別1個分子的分子。
自融合瘤產生之抗體分子。
所謂抗PD-L1抗體，係識別PD-L1之蛋白質，具有Y字型之四鏈結構(輕鏈、重鏈之2個多肽鏈各2條)，藉由Fab部位而有選擇地識別1個分子的分子。
同樣地，所謂抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗VISTA抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗CD160抗體、抗TIGIT抗體、或抗PVR抗體，係識別各分子之蛋白質，具有Y字型之四鏈結構(輕鏈、重鏈之2個多肽鏈各2條)，有選擇地識別1個分子之分子。
具體而言，關於作為免疫檢查點抑制劑之抗體，較佳為可列舉：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)、抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)、抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)、抗LAG-3抗體(IMP-321、BMS-986016等)、抗TIM-3抗體、抗VISTA抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗CD160抗體、抗TIGIT抗體、或抗PVR抗體。進而較佳為可列舉：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)、抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)、或抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)。尤佳為可列舉：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗)、抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗)、或抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗)。
於本說明書中之效應記憶型T細胞之誘導劑或MHC I類之誘導劑中，
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之一態樣，可列舉：TLR7促效劑、與抑制以下之分子之功能之藥劑：(1)CTLA-4；(2)PD-1；(3)PD-L1；(4)PD-L2(5)LAG-3；(6)KIR；(7)TIM-3；(8)B7-H3；(9)B7-H4；(10)VISTA；(11)HVEM；(12)BTLA；(13)CD160；(14)GAL9；(15)TIGIT；(16)PVR；(17)BTNL2；(18)BTN1A1；(19)BTN2A2；(20)BTN3A2；及(21)CSF1-R。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：TLR7選擇性促效劑、與抑制以下之分子之功能之藥劑：CTLA-4；PD-1；PD-L1；LAG-3；TIM-3；VISTA；HVEM；BTLA；CD160；TIGIT；及PVR。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：具有腺嘌呤骨架、嘧啶骨架、咪唑喹啉骨架、鳥嘌呤骨架、或二氫喋啶骨架之TLR7選擇性促效劑、與抑制以下之分子之功能之抗體：CTLA-4；PD-1；PD-L1；LAG-3；TIM-3；VISTA；HVEM；BTLA；CD160；TIGIT；及PVR。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：具有腺嘌呤骨架、嘧啶骨架、或咪唑喹啉骨架之TLR7選擇性促效劑、與以下之抗體：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)；抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)；抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)；抗LAG-3抗體(IMP-321、BMS-986016等)；抗TIM-3抗體；抗VISTA抗體；抗HVEM抗體；抗BTLA抗體；抗CD160抗體；抗TIGIT抗體；及抗PVR抗體。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7選擇性促效劑之以下之化合物：咪喹莫特；洛索立賓；N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸；N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸；6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；N-(4-{[6-胺基-2-(丁基胺基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲醯基)甘胺酸(CL264)、或者其於製藥學上所容許之鹽、與以下之抗體：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)；抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)；抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7選擇性促效劑之以下之化合物：N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸；N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸；6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(DSR-29133)、或者其於製藥學上所容許之鹽、與以下之抗體：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)；抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)；抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7選擇性促效劑之以下之化合物：N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸；N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或其於製藥學上所容許之鹽、與以下之抗體：抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗等)；抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗等)；抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗等)。
作為本發明之另一態樣，可列舉含有與免疫檢查點抑制劑併用之作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或該等於製藥學上所容許之鹽的癌之治療劑或預防劑。此處，作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之一態樣，可列舉：作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸、或者其於製藥學上所容許之鹽、與抑制以下之分子之功能之藥劑：(1)CTLA-4；(2)PD-1；(3)PD-L1；(4)PD-L2(5)LAG-3；(6)KIR；(7)TIM-3；(8)B7-H3；(9)B7-H4；(10)VISTA；(11)HVEM；(12)BTLA；(13)CD160；(14)GAL9；(15)TIGIT；(16)PVR；(17)BTNL2；(18)BTN1A1；(19)BTN2A2；(20)BTN3A2；及(21)CSF1-R。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或其於製藥學上所容許之鹽、與抑制以下之分子之功能之藥劑：CTLA-4；PD-1；PD-L1；LAG-3；TIM-3；VISTA；HVEM；BTLA；CD160；TIGIT；及PVR。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或其於製藥學上所容許之鹽、與以下之抗體：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)；抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)；抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)；抗LAG-3抗體(IMP-321、BMS-986016等)；抗TIM-3抗體；抗VISTA抗體；抗HVEM抗體；抗BTLA抗體；抗CD160抗體；抗TIGIT抗體；及抗PVR抗體。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或其於製藥學上所容許之鹽、與以下之抗體：抗CTLA-4抗體(伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145、REGN-4659等)；抗PD-1抗體(納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10、BCD-100等)；抗PD-L1抗體(德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167、BMS-936559等)。
作為TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之組合之另一態樣，可列舉：作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸或其於製藥學上所容許之鹽、與以下之抗體：作為抗PD-1抗體之納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗；作為抗PD-L1抗體之德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗；或作為抗CTLA-4抗體之伊匹單抗、替西木單抗。
本說明書中所謂效應記憶型T細胞，係長期於生物體內循環，若與癌細胞之細胞表面上表現之抗原相遇，則於短時間內增殖，藉此可殺傷癌細胞之CD8陽性T細胞之一部分之群。所謂效應記憶型T細胞之誘導劑，係指經由效應記憶型T細胞之誘導而持續長期抗癌作用，且可抑制癌之再發作或復發之藥劑。根據以上情況，將免疫檢查點抑制劑及TLR7促效劑組合而成之本發明之效應記憶型T細胞的誘導劑可用作癌之治療劑、預防劑、或癌之復發預防劑。
本說明書中所謂MHC I類，係與癌細胞表現之癌抗原之肽片段結合，將該抗原肽片段於細胞外呈現之分子。所謂MHC I類之誘導劑，係指藉由癌細胞上之抗原呈現量上升，而攻擊癌之CTL之識別上升，從而可增強抗癌免疫作用之藥劑。根據以上情況，將免疫檢查點抑制劑及TLR7促效劑組合而成之本發明之MHC I類誘導劑可用作顯示出較單獨投予時強之抗癌作用的癌之治療劑或預防劑。
本說明書中，所謂「癌」，意指包括固體癌及血液癌在內之概念。
作為固體癌，可列舉：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、小腸癌、乳癌、胚細胞癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、梅克爾細胞癌、骨癌、頭頸癌、皮膚或眼眶惡性黑色素瘤、肛門癌、睾丸癌、食道癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、多形性膠質母細胞瘤或腦腫瘤等。
所謂血液癌，可列舉：包括急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病之慢性或急性白血病、包括骨髓化生不良症候群、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤之惡性淋巴瘤等。
本說明書中，所謂「癌細胞」，意指構成固體癌及血液癌之無限制地增殖之個別細胞。
所謂「癌復發」，於固體癌時，意指藉由手術或既有治療，發現腫瘤之增加抑制、縮小一定時間後，再次於原發部位或遠距離部位發生腫瘤。於血液癌時，意指藉由既有療法，發現血液學緩解(血液中癌細胞為一定以下之狀態)、細胞遺傳學緩解(於血液中未檢測到與癌相關之基因)一定時間後，再次於血液中發現癌細胞。
所謂「對於免疫檢查點抑制劑顯示出治療抗性」，於固體癌時，意指即便投予免疫檢查點抑制劑，亦無法抑制腫瘤增大之狀態。所謂對於抗PD-1抗體顯示出抗性，意指即便投予上述抗PD-1抗體，亦無法抑制腫瘤增大之狀態。所謂對於抗PD-L1抗體顯示出抗性，意指即便投予上述抗PD-L1抗體，亦無法抑制腫瘤增大之狀態。於血液癌時，意指即便投予免疫檢查點抑制劑，亦無法抑制血液中之癌細胞之數量增加之狀態。所謂對於抗PD-1抗體顯示出抗性，意指即便投予上述抗PD-1抗體，亦無法抑制血液中之癌細胞之數量增加之狀態。所謂對於抗PD-L1抗體顯示出抗性，意指即便投予上述抗PD-L1抗體，亦無法抑制血液中之癌細胞之數量增加之狀態。
所謂「具有長期之抗癌免疫作用」，意指識別癌細胞特異性抗原之免疫細胞長期存活之結果，導致抗癌作用長期持續。已知即便暫時藉由治療而癌細胞消退或數量減少而達到奏效狀態，但若體內之識別並攻擊癌細胞之免疫細胞之數量隨著時間經過減少，則癌細胞會再次增殖而導致復發。然而，若記憶了癌特異性抗原之免疫細胞長期存活，則可降低治療奏效後癌復發之可能性。
本發明之劑藉由將TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑併用而顯示出優異之抗癌作用，進而藉由將若干藥劑或治療法複合性地併用(例如多劑併用)，可進一步增強其效果或改善患者之QOL(Quality of life，生活品質)。作為可進而複合性併用之藥劑或治療法，具體而言，可列舉：化學療法劑(例如異環磷醯胺、環磷醯胺、達卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、美法侖、依諾他濱、卡培他濱、卡莫氟、吉西他濱、阿糖胞苷、喃氟啶、奈拉濱、氟尿嘧啶、氟達拉濱、愛甯達、噴司他丁、甲胺喋呤、伊立替康、依託泊苷、索布佐生、歐洲紫杉醇、紫杉醇、長春瑞賓、長春新鹼、長春地辛、長春花鹼、放射菌素D、阿克拉黴素、依達比星、表柔比星、柔紅黴素、多柔比星、皮拉紅菌素、博來黴素、培洛黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、奈達帕汀)、激酶抑制劑(例如吉非替尼、埃羅替尼、奧希替尼(Osimertinib)、阿法替尼(Afatinib)、伊馬替尼、達沙替尼(Dasatinib)、博舒替尼(Bosutinib)、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、尼洛替尼(Nilotinib)、依魯替尼(Ibrutinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、艾樂替尼(Alectinib)、托法替尼(Tofacitinib)、巴里替尼(Baricitinib)、魯索替尼(Ruxolitinib)、奧拉帕尼(Olaparib)、索拉菲尼(Sorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)、帕博西尼(Palbociclib))、單株抗體(例如利妥昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗、莫加利珠單抗(Mogamulizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、地諾單抗(Denosumab))、免疫賦活劑(例如TLR3促效劑、TLR4促效劑、TLR8促效劑、TLR9促效劑、STING促效劑、NOD2促效劑)、癌疫苗(例如源自選自由WT1、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A10、MAGE-A12、BAGE、DAM-6、DAM-10、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7B、GAGE-8、NA88-A、NY-ESO-1、NY-ESO-1a、MART-1/Melan-A、MC1R、Gp100、PSA、PSM、酪胺酸酶(Tyrosinase)、蛋白酶3(Proteinase 3)、TRP-1、TRP-2、ART-4、CAMEL、CEA、Ep-CAM、Cyp-B、Her2/neu、VEGFR、hTERT、hTRT、iCE、MUC1、MUC2、PRAME、P15、RU1、RU2、SART-1、SART-2、SART-3、AFP、β-連環蛋白(β-Catenin)、凋亡蛋白酶-8(Caspase-8)、CDK-4、ELF2、GnT-V、G250、HSP70-2M、HST-2、KIAA0205、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白(Myosin)、RAGE、SART-2、TRP-2、707-AP、存活素(Survivin)、Livin及SYT-SSX所組成之群中之癌抗原蛋白質之MHC I類癌抗原肽)、或放射線療法等，可併用選自該等藥劑或治療法中之1種或複數種藥物或治療法。較佳為可列舉放射線療法。
本發明之劑可用作用以經口投予之內服用固形劑、內服用液劑、及用以非經口投予之注射劑、外用劑、栓劑、吸入劑、經鼻劑等。用以經口投予之內服用固體劑包括錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。又，錠劑包括舌下錠、口腔內貼附錠、口腔內快速崩解錠等。
於此種內服用固體劑中，一種或一種以上之活性物質可直接、或與賦形劑(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等)、結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁鎂等)、崩解劑(纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、穩定劑、增溶劑(麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，依據常規方法進行製劑化來使用。又，亦可視需要利用包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等)進行被覆，又，利用2層以上之層進行被覆。進而，亦包括如明膠之可被吸收之物質之膠囊。又，亦可視需要添加常用之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
口腔內快速崩解錠係依據公知之方法製造。例如將一種或一種以上之活性物質直接、或將使用適當之包衣劑、可塑劑對原粉或造粒原粉粒子實施被覆所得之活性物質與賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、分散輔助劑、穩定劑、增溶劑、香味料等混合，依據常規方法進行製劑化來使用。又，亦可視需要利用包衣劑進行被覆，又，亦可利用2層以上之層進行被覆。又，亦可視需要添加常用之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
用以經口投予之內服用液劑包含製藥學上所容許之水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。於此種液劑中，使一種或一種以上之活性物質於通常所使用之稀釋劑(純化水、乙醇或該等之混或液等)中溶解、懸浮或乳化。進而，該液劑亦可含有濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。
作為用以非經口投予之注射劑，於溶液、懸浮液、乳濁液及用時溶劑中包含供進行溶解或懸浮來使用之固體注射劑。注射劑係使一種或一種以上之活性物質於溶劑中溶解、懸浮或乳化來使用。作為溶劑，例如使用注射用蒸餾水、生理鹽水、植物油、如丙二醇、聚乙二醇、乙醇之醇類等及該等之組合。進而該注射劑亦可含有穩定劑、增溶劑(甘胺酸等胺基酸、麩胺酸、天冬胺酸、聚山梨糖醇酯80(註冊商標)等)、一般醫藥品製劑所使用之pH調整劑(鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、乙酸鈉水合物、無水乙酸鈉、檸檬酸鈉水合物、檸檬酸二氫鈉、酒石酸鈉、磷酸二鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀及磷酸三鈉等)懸浮劑、乳化劑、分散劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑、著色劑等。該等係於最終步驟中進行殺菌或藉由無菌操作法來製造。又，亦可製造無菌之固體劑、例如冷凍乾燥品，於其使用前進行無菌化或使之溶解於無菌之注射用蒸餾水或其他溶劑中來使用。
作為用以非經口投予之其他組合物，包括含有一種或一種以上之活性物質並藉由常規方法進行配方之用以直腸內投予之栓劑及用以腟內投予之子宮托(Pessary)等。
於一態樣中，含有TLR7促效劑之醫藥組合物含有選自由海藻糖、甘露醇、甘胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸及pH調整劑所組成之群中之1種以上之製藥學上所容許之載體。
於一態樣中，含有免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物含有選自由甘露醇、檸檬酸鈉水合物、氯化鈉、二伸乙基三胺五乙酸、聚山梨糖醇酯80(商標註冊)及pH調整劑所組成之群中之1種以上之製藥學上所容許之載體。
TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑之投予方法可視疾病之種類、對象之狀態、靶部位等條件而適當選擇。上述投予方法例如包括利用注射或輸液之靜脈內、肌內、皮膚內、腹腔內、皮下、或脊髄投予、或者其他之非經口投予路徑。又，本文中所謂「非經口投予」，意指腸及局部投予以外之通常利用注入之投予方式，包括靜脈內、肌內、動脈內、蛛網膜下腹腔內、被膜內、眼眶、心臟內、皮膚內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、被膜下、蛛網膜下、脊髓內、硬膜外及胸骨內注入及點滴，但並不限定於該等。
本發明之TLR7促效劑除與免疫檢查點抑制劑組合外，藉由與非藥劑療法組合，可更有效地預防或治療癌。作為非藥劑療法，例如可列舉：手術、放射線療法、基因治療、溫熱療法、冷凍療法、雷射灼燒療法等，亦可將該等2種以上進行組合。使用非藥劑療法之時點並無特別限定，例如可將本發明之劑、或本發明之劑與作為併用藥物之免疫檢查點抑制劑於手術等非藥劑療法之前或後、或者組合有2或3種非藥劑療法之治療前或後進行投予。藉此，可增強利用非藥劑療法之耐性表現之抑制、無病生存期(Disease-Free Survival)之延長、癌轉移或復發之抑制、延命等效果。
TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑之投予量、醫藥組合物之劑型、投予次數、一次投予所耗費之時間等可視疾病之種類、對象之狀態、靶部位等條件而適當選擇。TLR7促效劑之每1次之投予量通常為0.0001 mg～1000 mg，較佳為0.001 mg～1000 mg，較佳為0.01 mg～100 mg，更佳為0.1 mg～10 mg。免疫檢查點抑制劑之體重每1 kg之投予量通常為0.0001 mg～1000 mg，較佳為0.001 mg～1000 mg，較佳為0.01 mg～100 mg，更佳為0.1 mg～10 mg。TLR7促效劑之每1天之投予次數並無特別限定，可每1天投予1次～4次、較佳為1～3次左右。TLR7促效劑之每1天之投予次數較佳為1次。
作為將TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑併用以投予至患者時之投予時間表，可列舉：將TLR7促效劑以0.001 mg～1000 mg/個體之投予量進行週1次之投予合計4～6次，2～3週後以與上述相同之投予量投予1次，3～4週後以與上述相同之投予量投予1次，於TLR7促效劑之投予期間中，可列舉將免疫檢查點抑制劑以0.01 mg～1000 mg/個體之投予量2週或3週投予1次。作為該時間表中之TLR7促效劑之每1次之投予量，較佳為0.001～0.01 mg/個體、0.01～0.1 mg/個體、0.1 mg～1 mg/個體、1 mg～3 mg/個體、3 mg～10 mg/個體、10～30 mg/個體、30～100 mg/個體、100～300 mg/個體、300～1000 mg/個體。作為免疫檢查點抑制劑之每1次之投予量，較佳為0.01～0.1 mg/個體、0.1～1 mg/個體、1 mg～10 mg/個體、10～100 mg/個體、100～400 mg/個體、400 mg～1000mg/個體之各自之組合。作為併用以投予時之免疫檢查點抑制劑或併用藥物、與TLR7促效劑之每1次之投予量的重量比，例如可列舉0.1～1000，較佳為可列舉0.1～100、0.1～10、0.1～1、1～1000、10～1000、100～1000、1～100、1～10、或10～100。
本說明書中，所謂「治療上之有效量」，係完全或部分抑制癌之進行、或者至少部分緩和癌之1個以上之症狀之TLR7促效劑或免疫檢查點抑制劑的量、或2種以上之TLR7促效劑或免疫檢查點抑制劑之組合之量。有效量可為治療或預防上有效之量。有效量係根據患者之年齡及性別、治療之狀態、狀態之嚴重程度、以及所要求之結果等來決定。針對特定之患者，有效量可藉由業者所知之方法來決定。
又，本發明藉由將免疫檢查點抑制劑與TLR7促效劑併用，而期待使CTL活化來增強宿主之腫瘤應答。因此，作為本發明中之癌之例，可列舉以下所例示之固體癌或血液癌。
作為固體癌，可列舉：非小細胞肺癌；小細胞肺癌；胰腺癌；惡性黑色素瘤；腎細胞癌；胃癌；大腸癌；直腸癌；小腸癌；乳癌；胚細胞癌；膀胱癌；前列腺癌；子宮癌；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；梅克爾細胞癌；骨癌；頭頸癌；皮膚或眼眶惡性黑色素瘤；肛門癌；睾丸癌；食道癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；多形性膠質母細胞瘤；或腦腫瘤等。
作為血液癌，可列舉：包括急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病之慢性或急性白血病；包含霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤之惡性淋巴瘤；骨髓化生不良症候群；或多發性骨髓瘤等。
作為本發明中之癌之態樣，較佳為可列舉：頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金病、尿道癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、胃癌或梅克爾細胞癌。
作為本發明中之癌之態樣，進而較佳為可列舉：頭頸癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌或胃癌。
又，藉由誘導效應記憶型T細胞，又誘導MHC I類，不僅可促進對於癌之免疫應答，亦可促進對於細菌、真菌、病毒等病原體之免疫應答。因此，含有與本發明之免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑之用以治療HCV(Hepatitis C virus，丙型肝炎病毒)、HBV(Hepatitis B virus，乙型肝炎病毒)、HIV(Human immunodeficiency virus，人類免疫缺乏病毒)等感染症之效應記憶型T細胞之誘導劑、或者用以治療HCV、HBV、HIV等感染症之MHC I類之誘導劑均為本發明的範疇。
本說明書中，「哺乳動物」包括人類及非人類動物類。非人類動物並無特別限定，例如包括非人類靈長類、綿羊、狗、貓、馬、牛之類之哺乳類。哺乳動物之中，較佳為人類、尤其是需要免疫應答增強之人類患者。因此，本發明尤其是適於具有藉由促進T細胞介導免疫應答而可期待治療之疾病之人類患者的治療。
本發明中，TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑可分別含於不同之製劑中，亦可含於單一之製劑中。即，本發明之劑可為含有用以與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑之劑、含有用以與TLR7促效劑併用之免疫檢查點抑制劑之劑、或含有TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之劑(即，調配劑)。本發明之劑亦可以套組之形式來提供，例如套組含有包含TLR7促效劑之劑與包含免疫檢查點抑制劑之劑。本發明之劑及套組可與記載有TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑之併用中之用法、用量等之隨附文書、包裝容器、操作說明書等一併提供。於某一態樣中，本發明之劑及套組可以癌治療用醫藥品之形式提供。
本發明中，TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑可同時投予，亦可分別進行投予。又，TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑進而可與併用藥物同時投予，亦可分別進行投予。本發明中所謂「同時投予」，意指以相同之投予時間表進行投予，有效成分可含於單一之製劑中，亦可含於不同之製劑中。於有效成分含於不同之製劑中之情形時，全部製劑係以單次投予。所謂「分別投予」，意指以不同之投予時間表進行投予，投予一者後，間隔一定時間而投予另一者，任意者先投予均可，間隔時間亦任意。各有效成分之投予次數可相同亦可不同，例如可將一者1天投予1次，將另一者1天投予2次以上。
於有效成分含於單一之製劑中之情形時，其調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、或該等之組合等而適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，免疫檢查點抑制劑或併用藥物相對於TLR7促效劑1重量份，可使用0.1～1000重量份、較佳為0.1～100重量份、0.1～10重量份、0.1～1重量份、1～1000重量份、10～1000重量份、100～1000重量份、1～100重量份、1～10重量份、或10～100重量份。
本發明之醫藥組合物可以副作用抑制為目的，進而與止吐劑、催眠劑、抗痙攣藥等藥劑組合使用。
TLR7激動劑係使腫瘤內之癌反應性CTL活化之藥劑，因此藉由TLR7激動劑與免疫檢查點抑制劑之併用，有可能減少免疫檢查點抑制劑之投予量。即有可能減少有害事態。如上所述，藉由TLR7激動劑與免疫檢查點抑制劑之併用，有可能可對患者提供兼具更高效果與更高安全性之治療法。
[實施例]
以下，藉由實施例對本發明具體地進行說明，但本發明並不受該等任何限定。
實施例 1 ：藉由抗 PD-1 抗體與 TLR7 激動劑之併用而產生之抗腫瘤作用
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至48隻6週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植5天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照(Rat IgG2a isotype control)抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於TLR7促效劑投予群中，將作為TLR7促效劑之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸(以下記載為「化合物1」)以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗PD-1抗體投予群中，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗PD-1抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，腫瘤體積係以週2次之方式進行測定直至第23天，體重係以週1次之方式進行測定直至第23天。腫瘤體積係分別測定腫瘤之短徑與長徑，利用短徑×短徑×長徑×0.5之計算式來算出。
將結果示於圖1。圖係表示各投予群之腫瘤增殖曲線。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示自移植起之天數。
其結果為，於抗PD-1抗體單劑投予群中，與媒劑(vehicle)投予群相比，未使腫瘤體積變化，相對於此，於化合物1單劑投予群及化合物1與抗PD-1抗體之併用群中，發現了腫瘤增殖抑制作用。又，於化合物1與抗PD-1抗體之併用群中，與化合物1單劑投予群中之腫瘤增殖抑制作用相比，發現了顯著之腫瘤增殖抑制作用。根據以上情況，認為藉由抗PD-1抗體與化合物1之併用而產生之抗腫瘤作用係協同性作用。
實施例 2 ：腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 中之效應記憶型 T 細胞之增加效果
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至48隻6週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植5天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1投予群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗PD-1抗體投予群中，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗PD-1抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，採取第23天之腫瘤，使用腫瘤解離套組(tumor dissociation kit)(Miltenyi)及gentleMACS組織溫和解離器(gentle macs dissociater)(Miltenyi)而製備細胞懸濁液。使用Percoll進行密度梯度離心，獲得淋巴細胞經濃縮之細胞懸濁液。進而利用ACK緩衝液使紅血球溶血而獲得細胞懸濁液。利用經螢光標記之抗CD8、抗CD62L、抗CD127抗體對所獲得之細胞懸濁液進行染色，利用流式細胞儀(FACS(Fluorescence-Activated Cell Sorter，螢光激活細胞分選儀))法進行分析。將效應記憶型T細胞之細胞表面抗原CD8陽性、CD62L陰性、CD127陽性之細胞群作為效應記憶型T細胞。
將結果示於圖2。圖係表示藉由FACS分析所獲得之各投予群中之CD8陽性細胞中之效應記憶型T細胞之比例。其結果為，CD8陽性細胞中之效應記憶型T細胞之比例於化合物1與抗PD-1抗體併用群中顯著地增加。
於化合物1、抗PD-1抗體各自之投予群中，與媒劑(vehicle)投予群相比，未發現效應記憶型T細胞之比例之增加，相對於此，於化合物1與抗PD-1抗體併用群中，效應記憶型T細胞之比例顯著地增加，由此可知化合物1與抗PD-1抗體之併用係與長期之抗腫瘤免疫之增強相關。
實施例 3 ：腫瘤上之 MHC I 類 (H2Kd) 之增加效果
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至48隻6週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植5天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1投予群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗PD-1抗體投予群中，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗PD-1抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，採取第23天之腫瘤，使用腫瘤解離套組(tumor dissociation kit)(Miltenyi)及gentleMACS組織溫和解離器(Miltenyi)而製備細胞懸濁液。藉由經螢光標記之抗CD45抗體與抗H-2Kd對細胞液進行染色，藉由流式細胞儀法，將癌細胞上之H-2Kd以CD45陰性、H2Kd陽性組分之形式檢測出。
將結果示於圖3。圖係表示藉由FACS分析所獲得之各投予群中之H2Kd之MFI。其結果為，化合物1與抗PD-1抗體併用群之H-2Kd之平均螢光強度(MFI)顯著高於所有群。
於化合物1、抗PD-1抗體各自之投予群中，與媒劑(vehicle)投予群相比，未發現H-2Kd之平均螢光強度之增減，相對於此，化合物1與抗PD-1抗體併用群之H-2Kd之平均螢光強度顯著高於所有群，由此認為發現了協同性抗腫瘤作用。
實施例 4 ：顯示出由再移植引起之成活排斥之記憶作用
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至48隻6週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植5天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1投予群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗PD-1抗體投予群中，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗PD-1抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗PD-1抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，將第23天之腫瘤體積為500 mm3 以下之個體作為治療應答之個體並切除腫瘤，進而飼養小鼠5週。對於所存活之小鼠，藉由細胞治療再移植CT26 1×106 細胞，結果為，於化合物1與抗PD-1抗體併用群中，於6例中6隻之小鼠中未發現成活。
將結果示於圖4。圖係表示各群中之治療應答之個體之數量、及於再移植後發現成活之個體數。藉由化合物1與抗PD-1抗體之併用，發現了由再移植引起之成活排斥，由此認為可期待長期之抗腫瘤作用及復發之抑制作用。
實施例 5 ：藉由抗 CTLA-4 抗體與 TLR7 激動劑之併用而產生之抗腫瘤作用
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至40隻7週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植7天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於TLR7促效劑投予群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗CTLA-4抗體投予群中，將抗CTLA-4抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗CTLA-4抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗CTLA-4抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，腫瘤體積係以週2次之方式進行測定直至第23天，體重係以週1次之方式進行測定直至第23天。腫瘤體積係分別測定腫瘤之短徑與長徑，利用短徑×短徑×長徑×0.5之計算式來算出。
將結果示於圖5。圖係表示各投予群中之腫瘤增殖曲線。縱軸係表示腫瘤體積，橫軸係表示自移植起之天數。
其結果為，於抗CTLA-4抗體單劑投予群及化合物1投予群中，與媒劑(vehicle)投予群相比，未使腫瘤體積顯著地變化，相對於此，於化合物1與抗CTLA-4抗體之併用群中，發現了顯著之腫瘤增殖抑制作用。進而於化合物1與抗CTLA-4抗體之併用群中，與化合物1投予群及抗CTLA-4抗體投予群相比，發現了顯著之腫瘤增殖抑制作用。根據以上情況，認為藉由抗CTLA-4抗體與化合物1之併用而產生之抗腫瘤作用係協同性作用。
實施例 6 ：腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 中之效應記憶型 T 細胞之增加效果
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至40隻6週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植7天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1投予群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗CTLA-4抗體投予群中，將抗CTLA-4抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗CTLA-4抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗CTLA-4抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，採取第26天之腫瘤，使用腫瘤解離套組(tumor dissociation kit)(Miltenyi)及gentleMACS組織溫和解離器(Miltenyi)而製備細胞懸濁液。使用Percoll進行密度梯度離心，獲得淋巴細胞經濃縮之細胞懸濁液。進而利用ACK緩衝液使紅血球溶血而獲得細胞懸濁液。利用經螢光標記之抗CD8、抗CD62L、抗CD127抗體對所獲得之細胞懸濁液進行染色，利用流式細胞儀(FACS)法進行分析。將效應記憶型T細胞之細胞表面抗原CD8陽性、CD62L陰性、CD127陽性之細胞群作為效應記憶型T細胞。
將結果示於圖6。圖係表示藉由FACS分析所獲得之各投予群中之CD8陽性細胞中之效應記憶型T細胞之比例。其結果為，CD8陽性細胞中之效應記憶型T細胞之比例於化合物1與抗CTLA-4抗體併用群中，相對於媒劑(vehicle)投予群，顯著地增加。
於化合物1、抗CTLA-4抗體各自之投予群中，與媒劑(vehicle)投予群相比，未發現效應記憶型T細胞之比例之增加，相對於此，於化合物1與抗CTLA-4抗體併用群中，效應記憶型T細胞之比例顯著地增加，由此可知化合物1與抗CTLA-4抗體之併用係與長期之抗腫瘤免疫之增強相關。
實施例 7 ：對於腫瘤上之 MHC I 類 (H2Kd) 之效果
將小鼠大腸癌細胞株CT26(ATCC公司)1×106 細胞移植至40隻6週齡雌性Balb/c小鼠之腹側部，於移植7天後將小鼠分成4個群。於媒劑(vehicle)投予群中，將生理鹽水自靜脈以週1次之方式進行投予，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1投予群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將大鼠IgG2a同型對照抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於抗CTLA-4抗體投予群中，將抗CTLA-4抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。於化合物1與抗CTLA-4抗體併用群中，將化合物1以週1次、5 mg/kg投予至靜脈內，將抗CTLA-4抗體(Bioxcell公司)200 μg以週2次之方式投予至腹腔內。腫瘤細胞移植後，採取第26天之腫瘤，使用腫瘤解離套組(tumor dissociation kit)(Miltenyi)及gentleMACS組織溫和解離器(Miltenyi)而製備細胞懸濁液。藉由經螢光標記之抗CD45抗體與抗H-2Kd對細胞液進行染色，藉由流式細胞儀法，將癌細胞上之H-2Kd以CD45陰性、H2Kd陽性組分之形式檢測出。
其結果為，於各群間未發現顯著之差，但於實施例5中發現協同性抗腫瘤作用，由此認為腫瘤上之MHC I類(H2Kd)增強。
[產業上之可利用性]
本發明可於醫藥品等領域、例如癌之治療藥及預防藥之開發、或製造領域中應用。
圖1係表示各投予群之腫瘤增殖曲線。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示自移植起之天數。
圖2係表示藉由FACS分析所獲得之各投予群中之CD8陽性細胞中之效應記憶型T細胞之比例。
圖3係表示藉由FACS分析所獲得之各投予群中之H2Kd之MFI。
圖4係表示各群中之治療應答之個體之數量、及於再移植後發現成活之個體數。
圖5係表示各投予群之腫瘤增殖曲線。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示自移植起之天數。
圖6係表示藉由FACS分析所獲得之各投予群中之CD8陽性細胞中之效應記憶型T細胞之比例。

Claims (38)

  1. 一種效應記憶型T細胞之誘導劑，其含有與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑。
  2. 一種MHC I類之誘導劑，其含有與免疫檢查點抑制劑併用之TLR7促效劑。
  3. 如請求項1或2之劑，其用以治療癌或感染症。
  4. 如請求項1或2之劑，其用以治療癌。
  5. 如請求項3或4之劑，其中癌係選自由非小細胞肺癌；小細胞肺癌；胰腺癌；惡性黑色素瘤；腎細胞癌；胃癌；大腸癌；直腸癌；小腸癌；乳癌；胚細胞癌；膀胱癌；前列腺癌；子宮癌；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；梅克爾細胞癌；骨癌；頭頸癌；皮膚或眼眶惡性黑色素瘤；肛門癌；睾丸癌；食道癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；多形性膠質母細胞瘤；腦腫瘤；包括急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病之慢性或急性白血病；包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤之惡性淋巴瘤；骨髓化生不良症候群；及多發性骨髓瘤所組成之群。
  6. 如請求項1至5中任一項之劑，其係投予至對於免疫檢查點抑制劑顯示出治療抗性之患者。
  7. 如請求項1至6中任一項之劑，其係投予至癌復發之患者。
  8. 如請求項1至7中任一項之劑，其具有長期之抗癌免疫作用。
  9. 如請求項1至8中任一項之劑，其中TLR7促效劑為咪喹莫特、洛索立賓、或以下之任一種化合物： N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸； N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸； 6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N-(4-{[6-胺基-2-(丁基胺基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲醯基)甘胺酸；或者該等於製藥學上所容許之鹽。
  10. 如請求項9之劑，其中TLR7促效劑為以下之任一種化合物： N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸； N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸； 6-胺基-2-(丁基胺基)-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-9-({6-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 或者其於製藥學上所容許之鹽。
  11. 如請求項10之劑，其中TLR7促效劑為N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸、或者該等於製藥學上所容許之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制選自由 (1)CTLA-4、 (2)PD-1、 (3)LAG-3、 (4)BTLA、 (5)KIR、 (6)TIM-3、 (7)PD-L1、 (8)PD-L2、 (9)B7-H3、 (10)B7-H4、 (11)HVEM、 (12)GAL9、 (13)CD160、 (14)VISTA、 (15)BTNL2、 (16)TIGIT、 (17)PVR、 (18)BTN1A1、 (19)BTN2A2、 (20)BTN3A2、及 (21)CSF-1R 所組成之群中之分子之功能的1種以上之藥劑。
  13. 如請求項12之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制選自由CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA、VISTA、HVEM、TIGIT、PVR、PD-L1及CD160所組成之群中之分子之功能的1種以上之藥劑。
  14. 如請求項13之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1或PD-L1之分子之功能之藥劑。
  15. 如請求項12至14中任一項之劑，其中作為免疫檢查點抑制劑之抑制分子之功能之1種以上之藥劑為對於該分子之抗體。
  16. 如請求項15之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
  17. 如請求項15之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
  18. 如請求項15之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
  19. 如請求項16或17之劑，其中抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10或BCD-100。
  20. 如請求項16或17之劑，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167或BMS-936559。
  21. 如請求項16或18之劑，其中抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145或REGN-4659。
  22. 如請求項1至21中任一項之劑，其中TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑係同時投予。
  23. 如請求項1至21中任一項之劑，其中TLR7促效劑與免疫檢查點抑制劑係分開投予。
  24. 如請求項1至21中任一項之劑，其中TLR7促效劑係於免疫檢查點抑制劑之投予前投予。
  25. 如請求項1至21中任一項之劑，其中TLR7促效劑係於免疫檢查點抑制劑之投予後投予。
  26. 如請求項1至25中任一項之劑，其進而含有製藥學上所容許之載體。
  27. 一種效應記憶型T細胞之誘導劑之套組，其包含TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑。
  28. 一種MHC I類之誘導劑之套組，其包含TLR7促效劑及免疫檢查點抑制劑。
  29. 一種癌之治療劑或預防劑，其含有與免疫檢查點抑制劑併用之N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2,2-三氟乙基)甘胺酸、N-{4-[(2-胺基-4-{[(3S)-1-羥基己烷-3-基]胺基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苄基}-N-(2,2-二氟乙基)甘胺酸或者該等於製藥學上所容許之鹽。
  30. 如請求項29之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
  31. 如請求項29之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
  32. 如請求項29之劑，其中免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
  33. 如請求項30或31之劑，其中抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、克米普利單抗、替雷利珠單抗、Dostalimab、Spartalizumab、卡瑞利珠單抗、傑諾單抗、信迪利單抗、JNJ-3283、BI-754091、INCMGA-00012、ABBV-181、CC-90006、AGEN-2034w、GSL-010、LZM-009、Sym-021、AB-122、AK-105、CS-1003、HLX-10或BCD-100。
  34. 如請求項30或31之劑，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、STI-1014、CK-301、BMS-986189、LY-3300054、CX-072、CBT-502、FAZ-053、FS-118、HTI-1088、MSB-2311、BGB-A333、IMC-001、HLX-20、A-167或BMS-936559。
  35. 如請求項30或32之劑，其中抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、替西木單抗、BMS-986218、MK-1308、ADU-1604、BMS-986249、CS-1002、BCD-145或REGN-4659。
  36. 如請求項29至35中任一項之劑，其係投予至對於免疫檢查點抑制劑顯示出治療抗性之患者。
  37. 如請求項29至35中任一項之劑，其係投予至癌復發之患者。
  38. 如請求項29至35中任一項之劑，其具有長期之抗癌免疫作用。
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