JPWO2020111018A1 - 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、がん、特に、既存療法では治療が困難であったがんに対する新たな治療法を提供することにある。
本発明の発明者らは鋭意検討した結果、免疫チェックポイント阻害薬とFOLFIRINOX療法、modified FOLFIRINOX療法またはそれらの減量レジメンとを組み合わせて処方する治療法が有効ながん治療法となり得ることを見出した。
特に、本発明により、難治性のがんの一つであり、既存療法では治療が困難であった膵臓がんに対する新たな治療法を提供することが期待される。

Description

本発明は、免疫チェックポイント阻害薬およびFOLFIRINOX療法との併用によるがん治療法に関する。

FOLFIRINOX療法（以下、「ＦＦＸ療法」と略記することがある。）とは、治癒切除不能な膵臓がん患者に対して行われている標準治療の一つである。しかしながら、骨髄抑制、悪心や嘔吐等の有害事象が高頻度に起こることが知られており、その軽減のため、その投与量を減量したmodified FOLFIRINOX療法（以下、「ｍＦＦＸ療法」と略記することがある。）も行われている。

化学療法などの従来の治療法と異なり、がん患者自身に元来備わっている免疫監視機構に作用して、がんに対する免疫力を強化することによって、その進行を抑制ないし治療するがん免疫療法が近年注目を集めている。特に、ＰＤ−１（Programmed Cell Death-1）あるいはそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１（Programmed Cell Death Ligand-1）などの免疫チェックポイント分子群に対する阻害薬、所謂、免疫チェックポイント阻害薬（以下、「免疫ＣＰ阻害薬」と略記することがある。）が臨床において一定の成果を上げている。

がん治療におけるこれら治療法の組合せとして、ＦＦＸ療法、抗ＰＤ−１抗体Nivolumabおよび放射線治療を併用する術前療法が、転移のない膵臓がん患者を対象に臨床において試験されている（非特許文献１）。

ClinicalTrials.gov、"Losartan and Nivolumab in Combination With FOLFIRINOX and SBRT in Localized Pancreatic Cancer"、インターネット〈URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03563248〉

本発明の目的は、がんの新たな治療法を提供することにある。

本発明の発明者らは鋭意検討した結果、免疫チェックポイント阻害薬およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ療法またはその減量レジメンを組み合わせて処方する治療法が有効ながん治療法となり得ることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］ ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質（以下、「免疫ＣＰ阻害物質」と略記することがある。）を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［２］ 当該免疫ＣＰ阻害物質として１回約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００〜１２００ｍｇを約２〜４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１］記載の剤；
［３］ 当該免疫ＣＰ阻害物質として１回１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与されることを特徴とする、前項［１］または［２］記載の剤；
［４］ 当該免疫ＣＰ阻害物質として１回２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇまたは１２００ｍｇを投与されることを特徴とする、前項［１］または［２］記載の剤；
［５］ 当該免疫ＣＰ阻害物質を２週間、３週間または４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１］〜［４］の何れか一項記載の剤；
［６］ 免疫ＣＰ阻害物質が、約３０分間ないし約６０分間あるいは６０分間以上かけて静脈内投与される、前項［１］〜［５］の何れか一項記載の剤；
［７］ 当該免疫ＣＰ阻害物質が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体である、前項［１］〜［６］の何れか一項記載の剤；
［８］ 当該免疫ＣＰ阻害物質が、抗ＰＤ−１抗体である、前項［１］〜［６］の何れか一項記載の剤；
［９］ 当該抗ＰＤ−１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である、前項［８］記載の剤；
［１０］ 当該免疫ＣＰ阻害物質が抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、当該抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である、前項［７］記載の剤；
［１１］ 当該免疫ＣＰ阻害物質が抗ＣＴＬＡ−４抗体であって、当該抗ＣＴＬＡ−４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである、前項［７］記載の剤；
［１２］ 当該抗ＰＤ−１抗体が、Nivolumabである前項［８］記載の剤；
［１３］ 当該抗ＰＤ−１抗体が、Pembrolizumabである前項［８］記載の剤；
［１４］ 当該抗ＰＤ−１抗体が、Cemiplimabである前項［８］記載の剤；
［１５］ 当該抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、Avelumabである前項［１０］記載の剤；
［１６］ 当該抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、Atezolizumabである前項［１０］記載の剤；
［１７］ 当該抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、Durvalumabである前項［１０］記載の剤；
［１８］ 当該抗ＣＴＬＡ−４抗体が、Ipilimumabである前項［１１］記載の剤；
［１９］ Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは１回２４０ｍｇを２週間間隔で、または１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１２］記載の剤；
［２０］ Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１２］記載の剤；
［２１］ Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で約３０分間かけて静脈内投与されることを特徴とする、前項［１２］記載の剤；
［２２］ Pembrolizumabとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）または１回２００ｍｇを３週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１３］記載の剤；
［２３］ Cemiplimabとして１回３５０ｍｇを３週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１４］記載の剤；
［２４］ Avelumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１５］記載の剤；
［２５］ Atezolizumabとして１回１２００ｍｇを３週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１６］記載の剤；
［２６］ Durvalumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１７］記載の剤；
［２７］ Ipilimumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）または１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回静脈内投与されることを特徴とする、前項［１８］記載の剤；
［２８］ ＦＦＸ療法と組み合わせて投与されることを特徴とし、当該ＦＦＸ療法において、オキサリプラチン（以下、「Ｌ−ＯＨＰ」と略記する。）８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム（以下、「ｌ−ＬＶ」と略記する。）２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶの投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物（以下、「ＣＰＴ−１１」と略記する。）１８０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２を急速静脈内投与して、さらに５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与（以下、「一連の投与」の２回目以降の何れかの投与を「２サイクル目以降の何れかの投与」と記載することがある。）を２週間間隔で実施する、前項［１］〜［２７］の何れか一項記載の剤；
［２９］ 当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、５−ＦＵの急速静脈内投与を中止する、前項［２８］記載の剤；
［３０］ 当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ−ＯＨＰの投与量を減量または投与を中止する、前項［２８］または［２９］記載の剤；
［３１］ 当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ−１１の投与量を減量または投与を中止する、前項［２８］〜［３０］の何れか一項記載の剤；
［３２］ 当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を減量する、前項［２８］〜［３１］の何れか一項記載の剤；
［３３］ 当該ＦＦＸ療法において、５−ＦＵの急速静脈内投与を実施しない、前項［２８］記載の剤；
［３４］ 当該ＦＦＸ療法おけるＬ−ＯＨＰの投与量、あるいは当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＬ−ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２または約８５〜約５０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量である、前項［２８］、［３０］または［３３］記載の剤；
［３５］ 当該ＦＦＸ療法おけるＣＰＴ−１１の投与量、あるいは当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＣＰＴ−１１の投与量が、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２または約１８０〜約９０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量である、前項［２８］、［３１］、［３３］または［３４］記載の剤；
［３６］ 当該ＦＦＸ療法おいて持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量、あるいは当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量される持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２または約２４００〜約１２００ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量である、前項［２８］および［３２］〜［３５］の何れか一項記載の剤；
［３７］ ＦＦＸ療法の減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とし、当該ＦＦＸ療法の減量レジメンが、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ−１１ １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する療法（当該減量レジメンが、「ｍＦＦＸ療法」に相当する。）である、前項［１］〜［２７］の何れか一項記載の剤；
［３８］ 前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ−ＯＨＰの投与量を減量または投与を中止する、前項［３７］記載の剤；
［３９］ 前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ−１１の投与量を減量または投与を中止する、前項［３７］または［３８］記載の剤；
［４０］ 前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を、患者の副作用発現の程度に応じて減量する、前項［３７］〜［３９］の何れか一項記載の剤；
［４１］ 前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンにおけるＬ−ＯＨＰの投与量、あるいは同減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＬ−ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２または約８５〜約５０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量である、前項［３７］または［３８］記載の剤；
［４２］ 前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンにおけるＣＰＴ−１１の投与量、あるいは同減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＣＰＴ−１１の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２または約１５０〜約９０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量である、前項［３７］、［３９］または［４１］記載の剤；
［４３］ 前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンにおいて持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量、あるいは同減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量される持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２または約２４００〜約１２００ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量である、前項［３７］および［４０］〜［４２］の何れか一項記載の剤；
［４４］ 免疫ＣＰ阻害物質投与およびＦＦＸ療法またはその減量レジメンを同日に実施する場合、当該免疫ＣＰ阻害物質を最初に投与し、当該免疫ＣＰ阻害物質の投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、ＦＦＸ療法またはその減量レジメンを開始する、前項［１］〜［４３］の何れか一項記載の剤；
［４５］ 最初に、免疫ＣＰ阻害物質投与およびＦＦＸ療法またはその減量レジメンを同日に実施する、前項［１］〜［４４］の何れか一項記載の剤；
［４６］ 当該ＦＦＸ療法またはその減量レジメンが処方された患者の副作用発現の程度に応じて、２サイクル目以降の何れかの当該一連の投与を、一時的もしくは継続的に、３週間間隔または４週間間隔で実施する前項［２８］〜［４５］の何れか一項記載の剤；
［４７］ がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［１］〜［４６］の何れか一項記載の剤；
［４８］ がんが固形がんであって、当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺がん（例えば、扁平非小細胞肺がんおよび非扁平非小細胞肺がん）、小細胞肺がん、頭頸部がん（例えば、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、唾液腺がんおよび舌がん）、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、乳がん、卵巣がん（例えば、漿液性卵巣がんおよび卵巣明細胞腺がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がんおよび子宮体がん）、肛門がん（例えば、肛門管がん）、大腸がん、直腸がん、結腸がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、食道胃接合部がん、膵臓がん（例えば、膵管がん、インスリノーマおよび膵管内乳頭粘液性腫瘍）、尿路上皮がん（例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん）、前立腺がん、卵管がん、原発性腹膜がん、悪性胸膜中皮腫、胆道がん（例えば、胆嚢がん、胆管がんおよび乳頭部がん）、皮膚がん（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞がん）、精巣がん（胚細胞腫瘍）、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮がんから選択される１以上のがんである、前項［４７］記載の剤；
［４９］ がんが固形がんであって、当該固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［４７］記載の剤；
［５０］ がんが血液がんであって、当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［４７］記載の剤；
［５１］ がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［１］〜［４６］の何れか一項記載の剤；
［５２］ がんが固形がんであって、当該固形がんが、膵臓がんまたは胆道がんである、前項［４７］記載の剤；
［５３］ がんが固形がんであって、当該固形がんが、膵臓がん（以下、「膵臓がん」を「膵がん」と記載することがある。）である、前項［４７］記載の剤；
［５４］ 膵臓がんが、膵管がん、インスリノーマまたは膵管内乳頭粘液性腫瘍である、前項［５３］記載の剤；
［５５］ 抗がん薬による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんを対象とする、前項［１］〜［５４］の何れか一項記載の剤；
［５６］ 抗がん薬による治療後に増悪したがんを対象とする、前項［１］〜［５５］の何れか一項記載の剤；
［５７］ 抗がん薬による治療歴のないがん患者を対象とする、前項［１］〜［５４］の何れか一項記載の剤；
［５８］ 根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性であるがんを対象とする、前項［１］〜［５７］の何れか一項記載の剤；
［５９］ 抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がん患者を対象とする、前項［１］〜［４６］の何れか一項記載の剤；
［６０］ 前項［５５］〜［５７］および［５９］記載の抗がん薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である前項［５５］〜［５７］および［５９］の何れか一項記載の剤；
［６１］ 腫瘍組織内の腫瘍細胞のうちＰＤ−Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（「Tumor Proportion Score」：以下、「ＴＰＳ」と略記する。）が５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上または１％以上であるがんを対象とする、前項［１］〜［６０］の何れか一項記載の剤；
［６２］ ＴＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満であるがんを対象とする、前項［１］〜［６０］の何れか一項記載の剤；
［６３］ 腫瘍組織内における、各々、腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージのうちのＰＤ−Ｌ１陽性細胞数の合計を、当該腫瘍組織における総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた数値（「Combined Positive Score」：以下、「ＣＰＳ」と略記する。）が、２０％以上、１０％以上、５％以上または１％以上であるがんを対象とする、前項［１］〜［６０］の何れか一項記載の剤；
［６４］ ＣＰＳが、２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満であるがんを対象とする、前項［１］〜［６０］の何れか一項記載の剤；
［６５］ 高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ−Ｈ」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「ｄＭＭＲ」と略記する。）を有するがんを対象とする、前項［１］〜［６４］の何れか一項記載の剤；
［６６］ ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ−Ｌ」と略記する。）を有するがんを対象とする、前項［１］〜［６４］の何れか一項記載の剤；
［６７］ 腫瘍変異負荷（以下、「ＴＭＢ」と略記する。）が高頻度（１０⁶塩基当たりの変異数が１０個以上）であるがんを対象とする、前項［１］〜［６６］の何れか一項記載の剤；
［６８］ ＴＭＢが低頻度（１０⁶塩基当たりの変異数が１０個未満）であるがんを対象とする、前項［１］〜［６６］の何れか一項記載の剤；
［６９］ ＦＦＸ療法またはその減量レジメンのみと組み合わせて投与される、前項［１］〜［６８］の何れか一項記載の剤；
［７０］ さらに、放射線療法と併用されない前項［１］〜［６８］の何れか一項記載の剤；
［７１］ 術前療法として処方されない前項［１］〜［６８］の何れか一項記載の剤；
［７２］ さらに、他の抗がん薬と併用される前項［１］〜［６８］の何れか一項記載の剤；
［７３］ 他の抗がん薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である前項［７２］記載の剤；
［７４］ ＦＦＸ療法の減量レジメンのみと組み合わせて投与されることを特徴とする、Nivolumabを有効成分として含む膵臓がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、当該Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間かけて静脈内投与し、当該減量レジメンにおいて、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ−１１ １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する、当該剤；
［７５］ 当該膵臓がんが、抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がんである、前項［７４］記載の剤；
［７６］ 当該Nivolumab投与と前項［７４］記載の減量レジメンを同日に実施する場合、当該Nivolumabを最初に投与し、当該Nivolumabの投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、当該減量レジメンを開始する、前項［７４］または［７５］記載の剤；
［７７］ 最初に、免疫ＣＰ阻害物質投与および前項［７４］記載の減量レジメンを同日に実施する、前項［７４］〜［７６］の何れか一項記載の剤；
［１−１］ ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与される、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療に使用される、免疫ＣＰ阻害物質または免疫ＣＰ阻害薬；
［２−１］ ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与される、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、免疫ＣＰ阻害物質の使用；ならびに
［３−１］ ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと、免疫ＣＰ阻害物質または免疫ＣＰ阻害薬を患者に投与することを含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法。

本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-220866号の開示内容を包含する。

本発明は、特に既存療法では治療が困難ながんに対する新たな治療法を提供する。

膵がん患者を対象に、NivolumabとｍＦＦＸ療法との併用時の有効性および安全性を評価する多施設共同非盲検試験の治験スケージュールの概要を示す。

本明細書における「免疫チェックポイント阻害薬」とは、例えば、抗ＰＤ−１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122等）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003およびCX-072など）または抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）などの免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含む薬剤である。

Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。

本発明の治療法において、好ましい免疫ＣＰ阻害物質としては、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体であり、抗ＰＤ−１抗体として好ましくは、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Toripalimab、SintilimabおよびCamrelizumabであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体として好ましくは、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabおよびBMS-936559であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体として好ましくは、IpilimumabおよびTremelimumabである。さらに、抗ＰＤ−１抗体としてより好ましくは、Nivolumab、CemiplimabおよびPembrolizumabであり、さらに好ましくはNivolumabである。

本発明における「ＦＦＸ療法」とは、オキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）、イリノテカン塩酸塩水和物（ＣＰＴ−１１）、レボホリナートカルシウム（ｌ−ＬＶ）およびフルオロウラシル（５−ＦＵ）の４剤併用によるがん治療法であり、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶの投与開始３０分後からＣＰＴ−１１ １８０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２を急速静脈内投与して、さらに５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する治療法である。

当該ＦＦＸ療法の「減量レジメン」とは、当該ＦＦＸ療法において投与される４剤の何れかの投与量を最初の投与から減量もしくはその投与自体を中止する、または１サイクル目以降の何れかの投与により認められる副作用発現の程度に応じて、その後の２サイクル目以降の何れかの投与において減量する、あるいは４剤の何れかの投与を中止する処方である。その態様として、例えば、最初の投与から、５−ＦＵの急速静脈内投与を実施しなくてもよく、Ｌ−ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２または約８５〜約５０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量であってもよく、ＣＰＴ−１１の投与量が、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２または約１８０〜約９０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量であってもよく、持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２または約２４００〜約１２００ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量であってもよい。

また、当該減量レジメンのもう一つの態様として、当該ＦＦＸ療法における２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、５−ＦＵの急速静脈内投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ−ＯＨＰの投与量を、約６５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２または約８５〜約５０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量に減量またはＬ−ＯＨＰの投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ−１１の投与量を、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２または約１８０〜約９０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量に減量またはＣＰＴ−１１の投与を中止してもよく、持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を、患者の副作用発現の程度に応じて、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２または約２４００〜約１２００ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量に減量または当該５−ＦＵの投与を中止してもよい。

なお、本明細書の実施例において、イリノテカン塩酸塩水和物を単に「イリノテカン」と略記することがあり、また同様に、レボホリナートカルシウムを単に「レボホリナート」と略記することがある。

また、当該減量レジメンの別の態様として、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ−１１ １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施してもよく、特に、当該減量レジメンは、modified FOLFIRINOX療法（ｍＦＦＸ療法）として認知されている。

当該ｍＦＦＸ療法のさらなる減量レジメンとして、例えば、最初の投与から、Ｌ−ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２または約８５〜約５０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量であってもよく、ＣＰＴ−１１の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２または約１５０〜約９０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量であってもよく、持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２または約２４００〜約１２００ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量であってもよい。

また、当該ｍＦＦＸ療法における２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ−ＯＨＰの投与量を、約６５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２または約８５〜約５０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量に減量またはＬ−ＯＨＰの投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ−１１の投与量を、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２または約１５０〜約９０ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量に減量またはＣＰＴ−１１の投与を中止してもよく、持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を、患者の副作用発現の程度に応じて、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２または約２４００〜約１２００ｍｇ／ｍ^２の間の任意の投与量に減量または当該５−ＦＵの投与を中止してもよい。

また、当該ＦＦＸ療法、当該ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンの一連の投与の間隔を、患者の副作用発現の程度に応じて、一時的にもしくは継続的に、３週間間隔または４週間間隔と設定してもよい。

本明細書において、「放射線療法」とは、放射線を照射して、がん細胞を死滅させる治療法であり、例えば、強度変調放射線治療（IMRT）、画像誘導放射線治療（IGRT）、定位放射線治療（SRT）、体幹部定位放射線治療（SBRT）、定位手術的照射（SRS）、陽子線治療および重粒子線治療および密封小線源治療などが挙げられる。

本発明細書において、「術前療法」とは、術前に抗がん薬等による治療を先行することを言い、主に、浸潤がんの手術後の微小転移をなくし、再発を予防することを目的として行われる。

本明細書における「本発明における薬剤」あるいは「本発明の薬剤」には、免疫ＣＰ阻害薬のほか、ＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンにおいて用いられるオキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナートカルシウムおよびフルオロウラシルの各有効成分を含む薬剤が含まれる。また、本明細書における「本発明における治療法」あるいは「本発明の治療法」とは、がん患者に対する、免疫ＣＰ阻害薬とＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンの併用療法を意味する。

本発明書において、「約」とは、表記される数値を１０％以内の範囲内で下回って、または上回って変化してよいことを意味する。
［適用疾患および患者］
本発明における薬剤あるいは治療法が適用されるがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんとしては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺がん（例えば、扁平非小細胞肺がんおよび非扁平非小細胞肺がん）、小細胞肺がん、頭頸部がん（例えば、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、唾液腺がんおよび舌がん）、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、乳がん、卵巣がん（例えば、漿液性卵巣がんおよび卵巣明細胞腺がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がんおよび子宮体がん）、肛門がん（例えば、肛門管がん）、大腸がん、直腸がん、結腸がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、食道胃接合部がん、膵臓がん（例えば、膵管がん、インスリノーマおよび膵管内乳頭粘液性腫瘍）、尿路上皮がん（例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん）、前立腺がん、卵管がん、原発性腹膜がん、悪性胸膜中皮腫、胆道がん（例えば、胆嚢がん、胆管がんおよび乳頭部がん）、皮膚がん（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞がん）、精巣がん（胚細胞腫瘍）、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮がん等が挙げられる。

また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。

また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群等が挙げられる。

さらに、本発明における薬剤あるいは治療法が適用されるがんには、小児がんおよび原発不明がんも含まれる。

本発明における薬剤あるいは治療法が適用されるがんとして好ましくは、膵臓がんおよび胆道がんであり、膵臓がんとして好ましくは、膵管がん、神経内分泌腫瘍であるインスリノーマおよび膵管内乳頭粘液性腫瘍である。

本明細書においてがんの「治療」とは、例えば、（ｉ）腫瘍細胞の増殖を減少させる、（ｉｉ）がんに起因する症状を低減させる、（ｉｉｉ）がん患者の生活の質を向上させる、（ｉｖ）既に投与されている他の抗がん薬またはがん治療補助薬の用量を低減させる、および／または（ｖ）がん患者の生存を延長させるために行われる治療を含み、がんの「進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。また、がんの「再発抑制」とは、がん治療あるいは切除手術によってそのがん病変が完全にあるいは実質的に消滅あるいは取り除かれた患者におけるがんの再発を予防的に抑止することを意味する。

本発明の薬剤あるいは治療法は、次のがん患者、すなわち、（ａ）抗がん薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない患者もしくは抗がん薬による治療後に増悪した患者、（ｂ）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（ｃ）ＴＰＳが５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上であるがんの患者、（ｄ）ＣＰＳが２０％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上であるがんの患者、（ｅ）ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有するがんの患者、（ｆ）ＴＭＢが高頻度であるがんの患者に処方することがある。また、一方で、本発明の薬剤あるいは治療法は、次のがん患者、すなわち、（ｇ）抗がん薬による治療歴のない患者、（ｈ）ＴＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満であるがんの患者、（ｉ）ＣＰＳが２０％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満であるがんの患者、（ｊ）ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ−Ｌを有するがんの患者、または（ｋ）ＴＭＢが低頻度であるがんの患者への処方がより求められる場合もある。特に、本発明の薬剤あるいは治療法の処方が求められるがん患者としては、抗がん薬による治療歴のないおよび／または遠隔転移を有するがん患者、特に、膵臓がんの患者が挙げられる。ここで、「抗がん薬」としては、例えば、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬ならびにそれらに各々分類される薬剤が挙げられる。例えば、後述の［併用］の項目に挙げられる各薬剤ならびにオキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナートカルシウム、フルオロウラシルおよび免疫ＣＰ阻害薬に分類される薬剤が含まれる。なお、一般的に、「抗がん薬」は「化学療法薬」と同義として用いられる。
［処方］
本発明における免疫ＣＰ阻害薬は、ＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンとの併用において、以下の用法・用量にて投与することができる。

例えば、免疫ＣＰ阻害薬の有効成分として１回約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００〜１２００ｍｇを２〜４週間間隔で、約３０分間ないし約６０分間あるいは約６０分間以上かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）することができる。ここで、投与１回当たりの体重換算における投与量として、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇが挙げられ、一方、投与１回当たりの投与量としては、例えば、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇまたは１２００ｍｇが挙げられる。また、投与間隔としては、例えば、２週間、３週間または４週間が挙げられ、１回の投与時間としては、例えば、約３０分間、約６０分間または約６０分間以上が挙げられる。

その有効成分が抗ＰＤ−１抗体であるNivolumabの場合には、次の用法・用量にて投与されている。すなわち、悪性黒色腫患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔または１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静注投与され、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、ＭＳＩ−ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌（１２歳以上の小児の患者も含む。）、胃癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で、あるいは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される。さらに、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注されるか、あるいはNivolumabとして１回８０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合がある。また、例えば、腎細胞癌患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合もある。また、同じ抗ＰＤ−１抗体であるPembrolizumabの場合には、次の用法・用量で投与されている。すなわち、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頚部癌、ＭＳＩ−ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌、胃癌およびメルケル細胞癌の各患者には、Pembrolizumabとして１回２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、２歳以上の小児の古典的ホジキンリンパ腫、ＭＳＩ−ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌および原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫の各患者には、Pembrolizumabとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）（１回２００ｍｇまで）を３週間間隔で点滴静注投与される。

また、その有効成分が抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるAvelumabの場合には、メルケル細胞癌および尿路上皮癌の各患者には、Avelumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。同じＰＤ−Ｌ１抗体であるAtezolizumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Atezolizumabとして１回１２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与され、トリプルネガティブ乳癌患者には、パクリタキセルとの併用において、Atezolizumabとして１回８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注投与される。さらに、同じＰＤ−Ｌ１抗体であるDurvalumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Durvalumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。

また、抗ＣＴＬＡ−４抗体であるIpilimumabの場合には、悪性黒色腫患者に対して、単独もしくはNivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、腎細胞癌およびＭＳＩ−ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌の各患者には、Nivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注される。

なお、これら免疫ＣＰ阻害薬の静脈内投与の投与形態としては、点滴静注が好ましい。

一方、ＦＦＸ療法は、上記に例示する免疫ＣＰ阻害薬との併用において、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶの投与開始３０分後からＣＰＴ−１１ １８０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２を急速静脈内投与して、さらに５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で処方することができる。また、最初の投与から、５−ＦＵの急速静脈内投与を行わず、さらに、Ｌ−ＯＨＰ、ＣＰＴ−１１および／または持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を上記記載のように設定してもよく、また、当該２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、５−ＦＵ急速静脈内投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ−ＯＨＰ、ＣＰＴ−１１および／または持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を上記記載のように減量するか、または各々の投与自体を中止してもよい。

また、ｍＦＦＸ療法は、上記に例示する免疫ＣＰ阻害薬との併用において、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ−１１ １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施することもできる。また、最初の投与から、Ｌ−ＯＨＰ、ＣＰＴ−１１および／または持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を上記記載のように設定してもよく、また、当該２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ−ＯＨＰ、ＣＰＴ−１１および／または持続静脈内投与される５−ＦＵの投与量を上記記載のように減量するか、または各々の投与自体を中止してもよい。

当該ＦＦＸ療法、当該ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンの一連の投与の間隔を、患者の副作用発現の程度に応じて、一時的にもしくは継続的に、３週間間隔または４週間間隔に設定してもよい。

有効成分がNivolumabである免疫ＣＰ阻害薬とｍＦＦＸ療法との併用処方においては、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは１回２４０ｍｇを２週間間隔で、または１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間または６０分間かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）し、一方、ｍＦＦＸ療法においては、Ｌ−ＯＨＰ ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ−ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ−ＬＶ投与開始３０ 分後からＣＰＴ−１１ １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ−ＬＶの投与終了後に、５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて静脈内投与して、当該一連の投与を２週間間隔で行うことができる。さらに、当該併用におけるNivolumabの処方としては、Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）する方法が好ましい。

なお、上記に例示した免疫ＣＰ阻害薬投与およびＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンを同日に実施する場合、当該免疫ＣＰ阻害薬を最初に投与し、当該免疫ＣＰ阻害薬の投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、ＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンを開始する方が好ましい。また、本発明の治療法は、当該併用において最初に、免疫ＣＰ阻害薬投与およびＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンを同日に実施して開始する方が好ましい。
［併用］
本発明における薬剤または治療法は、（１）がんの進行抑制および／または治療効果の増強のために、（２）組み合わせて使用される他の薬剤の投与量の低減および／または（３）組み合わせて使用される他の薬剤の副作用の軽減のために、がんの治療目的に使用される一種以上の他の薬剤（例えば、抗がん薬、制吐薬）とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、他の薬剤を本発明における薬剤の何れか１つの製剤中に配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

他の薬剤の主な一例として挙げられる「他の抗がん薬」としては、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナートカルシウムおよびフルオロウラシルを除く抗がん薬であり、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazineなど）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinおよびOxaliplatinなど）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、LeucovorinおよびMethotrexateなど）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabineなど）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabineなど））、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabineなど））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposideなど）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、VinorelbineおよびEribulinなど）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicinなど）、サイトカイン製剤（例えば、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、ペグＩＦＮ−α２ｂ、天然型ＩＦＮ−βおよびInterleukin-２など）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestaneなど）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬などが挙げられる。

ここで、他の抗がん薬として挙げられる分子標的薬としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib）、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib）、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびBGB-3111）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、AZD4547、B-701、FGF401およびINCB054828）、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Savolitinib、merestinib、Capmatinib、INC280およびGlesatinib）、Ａｘｌ阻害剤（例えば、ONO-7475およびBGB324）、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、Palbociclibおよびtrilaciclib）、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、ONO-4059、IbrutinibおよびAcalabrutinib）、ＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害剤（例えば、TGR-1202、INCB050465およびIPI-549）、ＪＡＫ−１／２阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib）、ＥＲＫ阻害剤（例えば、SCH 900353）、ＴＧＦｂＲ１阻害剤（例えば、Galunisertib）、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、Defactinib）、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３ ｄｕａｌ阻害剤（例えば、TAK-659）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、AZD6738）、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1775）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、tazemetostat）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、GR-MD-02）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Napabucasin）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、Azacitidine）、ＳＭＯ阻害剤（例えば、Vismodegib）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、XL888）、γ−チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin）、ＨＩＦ２α阻害剤（例えば、PT2385）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、CB-839）、Ｅ３リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide）、Ｎｒｆ２活性化剤（例えば、Omaveloxolone）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS）、ＩＡＰ拮抗剤（例えば、Birinapant）、抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab emtansine、PertuzumabおよびMargetuximab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Cetuximab、Panitumumab、NecitumumabおよびNimotuzumab）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、Ramucirumab）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Rituximab、Ofatumumab、UblituximabおよびObinutuzumab）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、Brentuximab Vedotin）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、Daratumumab）、抗ＤＲ５抗体（例えば、DS-8273a）、抗ＣＡ１２５抗体（例えば、Oregovomab）、抗ＤＬＬ４抗体（例えば、Demcizumab）、抗フコシルＧＭ１抗体（例えば、BMS-986012）、抗ｇｐＮＭＢ抗体（例えば、Glembatumumab vedotin）、抗Mesothelin抗体（例えば、BMS-986148）、抗ＭＭＰ９抗体（例えば、Andecaliximab）、抗ＧＤ２抗体（例えば、Dinutuximab-β）、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体（例えば、ABT-399）、抗ＦＯＬＲ１抗体（例えば、Mirvetuximab soravtansine）、抗Ａｎｇ２−ＶＥＧＦ二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗ＣＤ３０−ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体（例えば、AFM13）、抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、Polatuzumab Vedotin）、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ−２融合蛋白質（例えば、RO6874281）、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ−２融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin）、抗ＣＥＡ−ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、RO6958688）、抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Rovalpituzumab tesirine）、抗ＣＤ３−ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、Blinatumomab）および抗ＣＤ２０−ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、REGN1979）などが挙げられる。

また、他の抗がん薬として挙げられるがん免疫治療薬としては、本発明における免疫ＣＰ阻害薬の何れかと異なる作用機序を有するがん免疫治療薬であって、例えば、抗ＰＤ−１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122など）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003またはCX-072など）、ＰＤ−１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1〜BMS-M10の各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1〜Incyte-6の各化合物、CAMC-1〜CAMC-4、RG_1およびDPPA-1など）、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170など）、ＰＤ−Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４など）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016/ONO-4482）、LAG525、REGN3767およびMK-4280など）、ＬＡＧ−３融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022など）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015/ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、Tiragolumab（MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686））、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588など）、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Urelumab（ONO-4481/BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）など）、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体もしくはＣＳＦ−１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227/ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916など）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）など）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518など）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Mogamulizumabなど）、抗Ｂ７−Ｈ３抗体（例えば、Enoblituzumabなど）、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、JTX-2011およびGSK3359609など）、抗ＣＤ４抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208など）、抗ＤＥＣ−２０５抗体／ＮＹ−ＥＳＯ−１融合蛋白質（例えば、CDX-1401など）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、Elotuzumabなど）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179など）、抗ＣＤ１２２抗体（例えば、NKTR-214など）、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789など）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205など）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101およびMEDI9197など）、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444など）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、Monalizumabなど）、抗ＣＳＦ−１抗体（例えば、PD0360324など）、免疫増強剤（例えば、PV-10など）、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803など）、可溶性ＬＡＧ３（例えば、IMP321など）、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、ALX148など）およびＩＬ−１２拮抗剤（例えば、M9241など）などが挙げられる。

さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ−１β抗体（例えば、Canakinumabなど）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumabなど）などが挙げられる。

他の薬剤の主な一例として挙げられる制吐薬としては、例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、Dexamethasoneおよびmethylprednisolone）、５−ＨＴ_３受容体拮抗薬（例えば、Azasetron、Indisetron、Ondansetron、Granisetron、RamosetronおよびPalonosetron）、ＮＫ１受容体拮抗薬（例えば、AprepitantおよびFosaprepitant）、ドパミンＤ_２受容体拮抗薬（例えば、DomperidoneおよびMetoclopramide）、ベンゾジアゼピン系抗不安薬（例えば、AlprazolamおよびLorazepam）、フェノチアジン系抗精神病薬（例えば、:ProchlorperazineおよびChlorpromazine）、ブチロフェノン系抗精神病薬（例えば、Haloperidol）、ベンズイソオキサゾール系抗精神病薬（例えば、Risperidone）、多受容体作用抗精神病薬（例えば、Olanzapine）ならびにプロピルアミン系抗ヒスタミン薬（例えば、Chlorpheniramine）などが挙げられる。
［製剤］
本発明における免疫ＣＰ阻害薬は、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。

ここで、薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（登録商標）、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ−５０等）等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。

例えば、その有効成分がNivolumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｄ−マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０およびｐＨ調節剤が挙げられる。また、その有効成分がPembrolizumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩水和物、精製白糖およびポリソルベート８０が挙げられ、その有効成分がアベルマブである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｄ−マンニトール、ポリソルベート２０、氷酢酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。

その有効成分がAtezolizumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｌ−ヒスチジン、氷酢酸、精製白糖およびポリソルベート２０が挙げられ、その有効成分がDurvalumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩水和物、トレハロース水和物およびポリソルベート８０が挙げられ、その有効成分がIpilimumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、トロメタモール塩酸塩、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０およびその他ｐＨ調節剤が挙げられる。

注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。

本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、すべて本明細書の一部としてここに引用し得る。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。

実施例１：膵がん患者を対象に、NivolumabとｍＦＦＸ療法との併用時の有効性および安全性を評価する多施設共同非盲検試験
本治験は、化学療法歴がない遠隔転移を有する膵がん患者に対するNivolumabとｍＦＦＸ療法との併用時の有効性および安全性を検討することを目的とする。当該治験により、NivolumabとｍＦＦＸ療法との併用効果が評価できる。
［対象患者］
化学療法歴がない遠隔転移を有する膵がん患者
［患者選択基準］
登録時に、NivolumabおよびＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関して、これまでに実施された各々の治験における患者選択基準を考慮して決定された所定の患者選択基準のすべてを満たす患者を選択する。なお、登録からNivolumabの初回投与前までに当該基準を満たさないことが明らかとなった場合は、Nivolumabの投与を開始せず、治験中止とする。
［患者除外基準］
登録時に、NivolumabおよびＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関する各々の治験における患者除外基準、あるいはNivolumabおよびＦＦＸ療法に関して公表されている各々の適正使用ガイドあるいは適正使用情報における患者選択時の注意事項を考慮して決定された所定の患者除外基準のいずれかに該当すると考えられる患者は除外する。なお、登録からNivolumabの初回投与前までに当該基準のいずれかに抵触した場合は、Nivolumabの投与を開始せず、治験中止とする。
［用法・用量および投与期間］
〈Nivolumab〉
Nivolumab ４８０ｍｇを４週間間隔で３０分かけて静脈内投与し、Nivolumabに関する所定の投与中止基準に該当するまでNivolumabを継続投与した。Nivolumabの用量の変更は許容しない。なお、NivolumabとｍＦＦＸ療法を同日に投与する場合、Nivolumabを最初に投与し、Nivolumabの投与終了後少なくとも３０分経過した後に、ｍＦＦＸ療法の投与を開始した。
〈ｍＦＦＸ療法〉
オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナート２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与した。レボホリナート投与開始３０分後からイリノテカン１５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与した。また、レボホリナートの投与終了後にフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて静脈内投与した。これを１サイクルとし、２週間ごとに繰り返した。

なお、本治験のｍＦＦＸ療法で使用する治療薬（オキサリプラチン、レボホリナート、イリノテカンおよびフルオロウラシル）は、市販品を用いた。
［治験スケージュール］
本試験は、スクリーニング期、治療期および後観察期からなる。治験スケージュールの概要を図１に示す。

スクリーニング期（治療開始前−７〜−１日目）において、治験責任医師または治験分担医師は、上記選択基準を満たし、かつ上記除外基準に抵触せず、本治験の対象として適格と判断した患者を組み入れた。

治療期において、登録された被験者に、Nivolumabについての上記「用法・用量および投与期間」およびｍＦＦＸ療法についての上記「用法・用量および投与期間」に従って、併用投与を開始し、Nivolumabについての以下の投与基準ならびにｍＦＦＸ法についての以下の投与基準、減量基準および減量時の投与量に従って投与を継続した。

治験薬を投与したすべての被験者のうち、Nivolumabについての以下の投与中止基準およびｍＦＦＸ療法についての以下の投与中止基準のいずれにも該当する被験者は、治療期終了時（中止時）の評価を実施し、後観察期に移行する。後観察期では、治療期終了の２８日後の評価および追跡調査を実施する。
〈Nivolumabの投与基準〉
被験者は、毎回の投与開始時において、Nivolumabに関してこれまでに実施された治験における投与基準を考慮して決定された所定の投与基準のすべてに合致しなければならない。当該基準のいずれかに合致しない場合、予定されたNivolumabの投与を延期する。ただし、当該基準のいずれかに合致しない場合でも、病勢進行によると判断される臨床症状の悪化を認めず、投与継続による臨床的ベネフィットが期待され、被験者のベースラインおよび併用薬の影響を考慮して安全にNivolumabの投与を継続可能と判断される場合に限り、Nivolumabの投与継続を可能とする。この場合はNivolumabの投与継続の前に被験者の治療継続の意思を確認した上で診療記録に記録を残し、治験依頼者に連絡する（早急にNivolumabの投与が必要と判断される場合に限り、治験依頼者への事後報告を許容する。）。
〈Nivolumabの投与中止基準〉
治療期において、Nivolumabに関してこれまでに実施された治験における投与中止基準を考慮して決定された所定の投与中止基準のいずれかに該当した被験者はNivolumabの投与を中止する。
〈ｍＦＦＸ療法の投与基準〉
被験者は、当該療法の１サイクル目において、ＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関してこれまでに実施された各治験における投与基準を考慮して決定された所定の投与基準のすべてに合致しなければならない。

また、被験者は、当該療法の２サイクル目以降において、同様に、ＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関してこれまでに実施された各治験における投与基準を考慮して決定された所定の投与基準のすべてに合致しなければならない。投与予定日の臨床検査値が当該基準の条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期し、各薬剤の禁忌に該当しないことを確認した上で投与する。
〈ｍＦＦＸ療法の減量基準および減量時の投与量〉
平成２５年１２月２０日付、薬食審査発１２２０第７号、厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知「治癒切除不能な膵癌を適応とする併用化学療法（FOLFIRINOX法）の使用に当たっての留意事項について」に記載される「減量基準」および「減量時の投与量」に準じて実施する。
〈ｍＦＦＸ療法の投与中止基準〉
治療期において、ＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関してこれまでに実施された各治験における投与中止基準を考慮して決定された所定の投与中止基準のいずれかに該当した被験者はｍＦＦＸ療法の投与を中止する。
［有効性の評価項目］
胸部、腹部および骨盤におけるＣＴ／磁気共鳴画像（ＭＲＩ）撮影による画像診断により行い、RECISTガイドライン１．１版に従って標的病変の腫瘍径を計測し、抗腫瘍効果を判定した。以下に示す時点において画像診断（腫瘍径の計測と抗腫瘍効果の判定）を行った。
〈スクリーニング期〉
治療開始前−７〜−１日目
〈治療期〉
サイクル２以降のサイクル（初回のNivolumab投与日から８週間ごと（±７日））および治療期終了時（または中止時）
〈後期観察期〉
治療期終了の２８日後および追跡調査期間中
〈主評価項目〉
奏効率
〈副次評価項目〉
（１）奏効率、（２）全生存期間、（３）無増悪生存期間、（４）奏効期間、（５）奏効に至るまでの期間、（６）最良総合効果、（７）病勢制御率、（８）標的病変の腫瘍径和の変化率、および（９）標的病変の腫瘍径和の最大変化率
［安全性の評価項目］
以下の項目について治験責任医師などにより、規定の時期に測定、検査および調査を実施した。

（１）有害事象、（２）一般臨床検査（血液学的検査、血液生化学的検査、尿定性検査、免疫学的検査、ホルモン検査）、および（３）バイタルサイン（収縮期血圧／拡張期血圧、脈拍数、体温）
［有効性評価結果］
１例目の被験者が登録されてから６カ月が経過した時点において、治験実施計画書で定めた８週間ごとの画像診断が２回終了（治験薬投与開始１６週後）している７例の有効性評価（中央判定）を得た。奏効率は４２．９％（ＣＲ：０例、ＰＲ：３例）であった。

本発明の治療法は、特に既存療法では治療が困難であったがんに対する新たな治療法として有用である。

本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (25)

1. FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
2. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１記載の剤。
3. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１または２記載の剤。
4. 当該免疫チェックポイント阻害物質として１回約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００〜１２００ｍｇを約２〜４週間間隔で投与されることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項記載の剤。
5. 当該免疫チェックポイント阻害物質として１回１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与されることを特徴とする、請求項４記載の剤。
6. 当該免疫チェックポイント阻害物質として１回２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇまたは１２００ｍｇを投与されることを特徴とする、請求項４記載の剤。
7. 当該免疫チェックポイント阻害物質が２週間、３週間または４週間間隔で投与される、請求項１〜６の何れか一項記載の剤。
8. 免疫チェックポイント阻害物質が約３０分間ないし約６０分間あるいは約６０分間以上かけて静脈内投与される、請求項１〜７の何れか一項記載の剤。
9. 当該抗ＰＤ−１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である、請求項３〜８の何れか一項記載の剤。
10. 当該ＰＤ−１抗体がNivolumabである、請求項３〜８の何れか一項記載の剤。
11. Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは１回２４０ｍｇを２週間間隔で、または１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、請求項１０記載の剤。
12. Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、請求項１０または１１記載の剤。
13. Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で約３０分間かけて静脈内投与されることを特徴とする、請求項１２記載の剤。
14. FOLFIRINOX療法と組み合わせて投与されることを特徴とし、当該FOLFIRINOX療法が、オキサリプラチン ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、当該レボホリナートカルシウムの投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物 １８０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらに当該レボホリナートカルシウムの投与終了後に、フルオロウラシル ４００ｍｇ／ｍ^２を急速静脈内投与して、さらにフルオロウラシル ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する療法である、請求項１〜１３の何れか一項記載の剤。
15. FOLFIRINOX療法の減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とし、当該FOLFIRINOX療法の減量レジメンが、オキサリプラチン ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、当該レボホリナートカルシウム投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物 １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらに当該レボホリナートカルシウムの投与終了後に、フルオロウラシル ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する療法である、請求項１〜１３の何れか一項記載の剤。
16. 当該免疫チェックポイント阻害物質の投与と当該FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンを同日に実施する場合、当該免疫チェックポイント阻害物質を最初に投与し、当該免疫チェックポイント阻害物質の投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンを開始する、請求項１〜１５の何れか一項記載の剤。
17. 当該がんが、膵臓がんまたは胆道がんである、請求項１〜１６の何れか一項記載の剤。
18. 当該がんが、膵臓がんである、請求項１〜１６の何れか一項記載の剤。
19. 膵臓がんが、膵管がん、インスリノーマまたは膵管内乳頭粘液性腫瘍である、請求項１８記載の剤。
20. 抗がん薬による治療歴のないがん患者を対象とする、請求項１〜１９の何れか一項記載の剤。
21. 遠隔転移を有するがん患者を対象とする、請求項１〜２０の何れか一項記載の剤。
22. 抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がん患者を対象とする、請求項１〜２１の何れか一項記載の剤。
23. FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンのみと組み合わせて投与される、請求項１〜２２記載の何れか一項記載の剤。
24. FOLFIRINOX療法の減量レジメンのみと組み合わせて投与されることを特徴とする、Nivolumabを有効成分として含む、抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、（１）当該Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間かけて静脈内投与し、（２）当該減量レジメンにおいて、オキサリプラチン ８５ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム ２００ｍｇ／ｍ^２を２時間かけて静脈内投与し、当該レボホリナートカルシウム投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物 １５０ｍｇ／ｍ^２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらに当該レボホリナートカルシウムの投与終了後に、フルオロウラシル ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する、当該剤。
25. 当該Nivolumab投与と当該減量レジメンを同日に実施する場合、当該Nivolumabを最初に投与し、当該Nivolumabの投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、当該減量レジメンを開始する、請求項２４記載の剤。

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