JP2024513505A - 腫瘍を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

腫瘍を治療するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本明細書で開示されるのは、がん又は腫瘍に関連する疾患又は病態を治療する、予防する、又は寛解させる方法である。いくつかの実施形態では、その方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、がん又は腫瘍は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性である、又は抵抗性になる。

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２１年６月２３日に出願された米国仮出願第６３／２１４０１０号及び２０２１年４月９日に出願された米国仮出願第６３／１７３０１５号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願はいずれも、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に完全に組み込まれる。
本開示は化学及び医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、プリナブリンを含有する組成物、及び治療におけるその使用に関する。
ヒトのがんには多くの遺伝的な変化やエピジェネティックな変化があり、免疫系によって認識される可能性があるネオアンチゲンを生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ， ２００６）。Ｔリンパ球及びＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に反応する幅広い能力及び優れた特異性をもち、強力な抗がん能を有する。
最近のがん免疫療法の研究では、関連する抗原に対する適応免疫応答を仲介し、免疫チェックポイント阻害剤などの特異的な免疫刺激剤を提供することによって、抗腫瘍免疫を増強するアプローチに多大な努力が注がれている。大多数の患者にとってがんは依然として不治の病であるが、がん療法に使用できる効果的な治療薬及び治療レジメンを開発することが特に必要とされている。免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けている患者は、最初はこれらのチェックポイント阻害剤に反応するが、後にこれらのチェックポイント阻害剤に反応しなくなる（抵抗性になる）ことがあったり、投与開始時からこれらのチェックポイント阻害剤に反応しないことがある（「非反応者（ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ）」）。
本明細書に記載のいくつかの態様は、対象におけるがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象に、式（Ｉ）の化合物

又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中：Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－
Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；Ｒ１’及びＲ１”は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；Ｒ、Ｒ１’及びＲ１”は、互いに共有結合する、又は互いに共有結合せず；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群より選択され；ｍは、ゼロ、１又は２に等しい整数であり；Ｘ１及びＸ２は個別に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択され、且つＹが、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群より選択され；Ｚ（個別のｎそれぞれについて、ゼロでない場合）、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子からそれぞれ選択され；破線結合は、単結合又は二重結合のいずれかであることができ、がんは、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による前治療に抵抗性である。
いくつかの実施形態では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性がある腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤を使用した後、進行した腫瘍。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤に反応しなかった腫瘍。いくつかの実施形態では、本方法は、追加の化学療法剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤は、式（Ｉ）の化合物を対象に投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤はタキサンである。いくつかの実施形態では、タキサンはドセタキセルである。いくつかの実施形態では、対象が抵抗性であった１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、対象が抵抗性であった１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象が抵抗性であった１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象が抵抗性であった１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象が抵抗性であった１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、対象が抵抗性であった１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ及びイピリムマブである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、膀胱がん、神経膠腫、膠芽腫、頭頸部がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、再発小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、腎細胞がん、前立腺がん、肝がん、結腸がん、膵臓がん、卵巣がん、リンパ腫、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又はメラノーマから
選択される。いくつかの実施形態では、がんは再発小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に免疫チェックポイント阻害剤を共投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体及びＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。いくつかの実施形態では、ニボルマブは最初に投与され、それに続いてイピリムマブが投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、イピリムマブと同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブ及びイピリムマブは、２週間ごとに同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、請求項２１に記載の、ニボルマブ及びイピリムマブは、３週間ごとに同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブ及びイピリムマブは、３週間ごとに同じ日に４回投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは約１００ｍｇ～６００ｍｇの範囲で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは約２４０ｍｇ～４８０ｍｇの範囲で投与される。いくつかの実施形態では、共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物は、４回の投与サイクルの間に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、２１日ごとに、共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の投与を受ける。いくつかの実施形態では、本方法は、放射線を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、放射線は、式（Ｉ）の化合物を対象に投与する前に投与される。
いくつかの実施形態では、本方法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及び追加の化学療法剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及び放射線を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤及び放射線を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２０ｍｇ／ｍ２～約３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、腫瘍内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸内、又は眼内投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１４日投薬サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２１日投薬サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン－ｄ）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ
）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－フルオロベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチレンジデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；及びその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、プリナブリン又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、腫瘍の質量（ｍａｓｓ）は約５０％～約１００％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍量は約５０％～約７０％減少する。
いくつかの態様は、対象における進行がんを止める又は逆転させる方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、対象は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による前治療に抵抗性であった。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、プリナブリン又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、方法は、追加の化学療法剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、放射線を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、進行性の疾患は腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍の質量は約５０％～約１００％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍量は約５０％～約７０％減少する。いくつかの実施形態では、放射線は、式（Ｉ）の化合物を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、放射線は、式（Ｉ）の化合物を投与した前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射線を投与した後に単回投与として投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射線を投与した後に２回投与で投与される。
図１は、ベースラインと比較した標的病変における最良総合効果のウォーターフォールプロットを示す。 図２Ａは、各サイクルの平均赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の対数変換値のプロットを示す。 図２Ｂは、各サイクルの平均高感度Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の対数変換値のプロットを示す。
本開示は、対照におけるがん又は腫瘍を治療する、寛解させる、又は予防するための免疫チェックポイント阻害剤療法に対する非反応を逆転させる、又は反応を増強するための方法及び治療用組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、式（Ｉ）の化合物を使用して、がん又は他の腫瘍性状態を治療する、進行の遅延させる、再発を予防する、又はその症状を軽減するのに有用である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はプリナブリンである。プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－ベンジリデン－６－｛［５－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチレン｝－２，５－ピペラジンジオンで、天然化合物フェニルアヒスチンの合成アナログである。プリナブリンは、樹状細胞によるＴ細胞などのエフェクター細胞に対する抗原プロセシング及び抗原提示を効率的に促進し、樹状細胞のリンパ節への遊走を促し、そこで腫瘍特異的抗原が樹状細胞によって提示されて、免疫エフェクター細胞を刺激する。樹状細胞をプリナブリンに暴露すると、樹状細胞の成熟が誘導され、Ｔ細胞を刺激する能力が著しく向上する。
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、先行する免疫腫瘍学療法、例えば、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による療法に初期には反応したが、不応になったがん対象への、式（Ｉ）の化合物（例えば、プリナブリン）の投与を含む。本明細書に記載のように、驚いたことに、プリナブリンが、そのような不応性のがんに対して有効であることが発見された。
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、先行する免疫腫瘍学療法、例えば、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による療法に初期反応がなかったがん対象（非反応者）への、式（Ｉ）の化合物（例えば、プリナブリン）の投与を含む。本明細書に記載のように、驚いたことに、プリナブリンをチェックポイント阻害剤に加えることが、非反応者において有効であることが発見された。
本開示をさらに説明する前に、本開示は、当然のことながら様々でありうるので、記載の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるので、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定すること意図したものではないことも理解されるべきである。本明細書に記載の方法は、事象の記載の順序と同様に、論理的に可能な、記載の事象の任意の順序で実施することができる。
値の範囲が規定されている場合、文脈が明らかにそうでないと指し示さない限り、その範囲の上限及び下限と、当該範囲内の他の記載された又は介在する値との間で、下限の単位の１０分の一までの各介在値は、開示の範囲内に包含されると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してより小さな範囲に含めることができ、開示の範囲内にも包含され、記述された範囲内の任意の具体的に排除された制限に従う。記載の範囲が境界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる境界の一方または両方を除く範囲も開示に含まれる。
本明細書で言及される刊行物はすべて、その刊行物の引用に関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で論じる刊行物は、本出願の出願日前の開示のためにのみ提供される。本明細書のいかなる記載も、本開示が、先行開示によってそのような公開に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供された公開の日は、独自に確認する必要がある実際の公開日と異なる場合がある。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでない限り、複数への参照を包含することに留意しな
ければならない。さらに、任意の要素を除外するように特許請求の範囲が起案される場合があることにも留意する。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して「のみ（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などのような排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用のため先行詞（ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔ ｂａｓｉｓ）としての役割を果たすことを意図している。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、及びその他の刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書における用語の定義が複数存在する場合、別段の記載がない限り、この項における定義が優先する。
本明細書において「薬剤」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）、又は生物学的材料から作られた抽出物を示すために使用される。
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、受容体（例えば、免疫チェックポイント受容体）と結合して細胞活性を遮断できる化合物を意味する。アンタゴニストは、直接受容体に結合するリガンドでありうる。あるいは、アンタゴニストは、例えば、（ａ）受容体に直接結合する別の分子と複合体を形成することによって、又は（ｂ）別の方法で他の化合物が受容体に直接結合するような別の化合物を改変する結果によって、受容体と間接的に結合する。
本明細書で使用される「寛解する」という用語は、特定の病態の特徴的な症状又は臨床徴候の程度、重症度、頻度、及び／又は可能性の何らかの減少を意味する。
「抗体」又は「抗体部分」という用語は、エピトープに適合し、それを認識する特定の形状をもつポリペプチド鎖含有分子構造を包含することを意図し、１つ又は複数の非共有結合性相互作用が、分子構造とエピトープの間の複合体を安定化する。本開示で使用される抗体は、ポリクローナル抗体であってもよく、モノクローナル抗体であってもよい。抗体には、遊離抗体及びそれに由来する抗原結合断片、並びに複合体、例えば、ペグ化抗体、薬物、放射性同位体、又は毒素複合体なども含まれる。特定のエピトープ、又はエピトープの組み合わせに対するモノクローナル抗体により、マーカーを発現する細胞集団を標的とすること、及び／又は除去することが可能になる。モノクローナル抗体を使用して、マーカー（複数可）を発現している細胞集団をスクリーニングする様々な技術を利用することができ、例として、抗体でコーティングした磁気ビーズを用いた磁気分離、固体マトリックス（すなわち、プレート）に付着させた抗体を用いた「パニング」、及びフローサイトメトリーなどが挙げられる（例えば、米国特許第５，９８５，６６０号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ， ９６：７３７－４９ （１９９９）を参照）。これらの技術により、特定の細胞集団のスクリーニング、生検試料の免疫組織化学、がん細胞によって血液及び他の生体液に放出されるマーカーの存在の検出などが可能になる。また、そのような抗体のヒト化バージョンも本開示の範囲内である。ヒト化抗体は抗原性が低いので、ヒトにおける生体内での適用に特に有用である。
「がん（ｃａｎｃｅｒ）」、「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、及び「がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」という用語は、本明細書で交換可能に使用されて、比較的自律的な増殖を示し、その結果細胞増殖の制御が著しく失われることを特徴とする異常増殖表現型を示す細胞を意味する。一般に、本出願において検出又は治療の対象となる細胞としては、前がん細胞（例えば、良性細胞）、悪性細胞、前転移性細胞、転移性細胞、非転移性細胞が
挙げられる。がん性細胞の検出は特に興味深い。
本明細書で使用される「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫チェックポイント経路の阻害剤（アンタゴニスト）として作用する分子（例えば、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片など）を意味する。経路の阻害には、免疫チェックポイント経路の一部である受容体又はシグナル伝達分子への結合を通した経路の遮断が含まれうる。
「ポリペプチド」という用語は、本明細書において、ポリペプチド配列のネイティブタンパク質、断片、又はアナログを意味する総称として使用される。したがって、ネイティブなタンパク質断片及びアナログは、ポリペプチド属（ｇｅｎｕｓ）の一種（ｓｐｅｃｉｅｓ）である。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）剤及び吸収遅延剤などを包含する。そのような媒体及び薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当該技術分野で周知である。従来の媒体又は薬剤が有効成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。さらに、当該技術分野で一般に使用されているような様々なアジュバントを含めることができる。医薬組成物に様々な成分を含めることに関する考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． （Ｅｄｓ．） （１９９０）； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される賦形剤は、単糖又は単糖誘導体であってもよい。
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ヒト以外の霊長類又は鳥、例えばニワトリ、並びに他の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
「哺乳動物」という用語は、通常の生物学的な意味で使用される。したがって、具体的には、類人猿（ｓｉｍｉａｎｓ）（チンパンジー、エイプ、サル）及びヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、疾患又は病態の１つ又は複数の症状をある程度緩和する、又は発症の可能性を低減するのに有効な治療薬の量を意味し、疾患又は病態を治癒することを含みうる。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」又は「治療すること」は、予防目的及び／又は治療目的のために、対象に化合物又は医薬組成物を投与することを意味する。「予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、まだ疾患又は病態の症状を示していないが、特定の疾患若しくは病態に罹患しやすい、又はそうでなければ罹患のリスクがある対象を治療し、それにより患者が疾患又は病態を発症する可能性を低減することを意味する。「療法的治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、すでに疾患又は病態に罹患している対象に治療を施すことを意味する。
本明細書において使用される場合、「化学療法剤」という用語は、転移若しくは新生物の増殖を減少させる、予防する、軽減する、制限する、且つ／若しくは遅延させる、若しくは新生物の壊死若しくはアポトーシス若しくはその他の機序によって直接的に腫瘍性細
胞を殺傷する薬剤、又は腫瘍性疾患をもつ対象において転移若しくは新生物の増殖を減少させる、予防する、軽減する、制限する、且つ／又は遅延させるために、他の方法により薬学的に有効な量で使用できる薬剤を意味する。化学療法剤としては、例えば、フルオロピリミジン；ピリミジンヌクレオシド；プリンヌクレオシド；葉酸代謝拮抗剤、白金系薬剤；アントラサイクリン／アントラセンジオン；エピポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン；ホルモン複合体；抗ホルモン；酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル抗体及び／又はモノクローナル抗体；ビンカアルカロイド；タキサン；エポチロン；抗微小管剤；アルキル化剤；代謝拮抗剤；トポイソメラーゼ阻害剤；抗ウイルス剤；並びに他のさまざまな細胞毒性剤及び細胞静止剤が挙げられるが、それらに限定されない。
化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがん又は腫瘍を治療するための化合物及び治療用組成物は、式（Ｉ）で表される化合物を含む：
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１’及びＲ１”は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ、Ｒ１’及びＲ１”は、互いに共有結合する、
又は互いに共有結合しない。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群より選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｍは、ゼロ、１又は２に等しい整数である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は個別に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群より選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｚ（個別のｎそれぞれについて、ゼロでない場合）、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子からそれぞれ選択され；破線結合は、単結合又は二重結合のいずれかであってよい。
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第７，０６４，２０１号及び同第７，９１９，４９７号に詳述されている方法及び手順に従って容易に調製することができ、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩ）で表されるデヒドロフェニラヒスチンである：
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ個別に、水素原子；ハロゲン原子；次の残基のモノ置換、多置換若しくは非置換、直鎖若しくは分枝鎖バリアント：Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルケニル、アシル、及びアルコキシ；並びに次の残基のモノ置換、多置換若しくは非置換バリアント：シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ニトロ、及びスルホニルからなる群より選択される；又はＲ２はＡｒに結合する。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ個別に、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；次の残基のモノ置換、多置換又は非置換、直鎖又は分枝鎖バリアント：Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシ、カルボニルオキシ、エステル、アリールアルコキシ、アルコキシ、及びアルキルチオ；次の残基のモノ置換、多置換又は非置換バリアント：アシルオキシ、アリールオキシカルボニルオキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオキシスルホニル、チオフェン、カルボキシ、及びシアノからなる群より選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は個別に、酸素原子、硫黄原子、及びＲ５基で置換された窒素原子からなる群より選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群より選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基、及び置換メチレン基からなる群より選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ａｒは、１～３つの環を含む環式又は多環式のアリール又はヘテロアリール環系である。いくつかの実施形態では、前記系の各環は個別に、５、６、７、又は８員環である。いくつかの実施形態では、前記系の各環は個別に、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択される０、１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、前記系の各環は、任意選択で、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；次の残基のモノ置換、多置換又は非置換、直鎖又は分枝鎖バリアント：Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシ、カルボニルオキシ、エステル、アリールアルコキシ、アルコキシ、及びアルキルチオ；次の残基のモノ置換、多置換又は非置換バリアント：アシルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオフェン、オキシスルホニル、スルホニル、カルボキシ、及びシアノ；並びにジオキソール、ジチオール、オキサチオール、ジオキシン、ジチイン及びオキサチインからなる群より選択される任意選択で置換縮合環からなる群より選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換される。
式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第７，０６４，２０１号及び同第７，９１９，４９７号に詳述されている方法及び手順に従って容易に調製することができ、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン－ｄ）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５
－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－フルオロベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチレンジデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はプリナブリンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はプリナブリン一水和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はプリナブリンの塩形態である。
免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、式（Ｉ）の化合物と共投与することができる。免疫チェックポイント経路及び免疫チェックポイント阻害剤化合物によるによるそのような経路の遮断について述べた総説が、ＰａｒｄｏｌｌによってＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ （Ａｐｒｉｌ， ２０１２）、２５２～２６４頁に示されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。免疫チェックポイント阻害剤化合物は、抗腫瘍免疫応答をダウンレギュレートする内在性免疫チェックポイント経路の１つ又は複数を遮断することによって抗腫瘍活性を示す。典型的には、免疫チェックポイント経路の阻害又は遮断は、チェックポイント受容体とリガンドの相互作用を免疫チェックポイント阻害剤化合物で阻害して、ダウンレギュレーションシグナル及び結果として生じる抗腫瘍応答低下を減少させる、又は除去するものである。
本開示のいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤化合物は、免疫チェックポイント受容体と、免疫チェックポイント受容体の対応するリガンドとの間のシグナル伝達相互作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害剤化合物は、免疫チェックポイント受容体（受容体のいくつかの例としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、及びＫＩＲが含まれる）の阻害（拮抗作用）により、又は免疫チェックポイント受容体のリガンド（リガンドのいくつかの例としては、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２が含まれる）の阻害より、免疫チェックポイント経路の活性化を遮断することによって作用することができる。そのような実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤化合物の効果は、腫瘍微小環境における免疫系の抗腫瘍応答の特定の側面のダウンレギュレーショ
ンを減少させる、又は除去することである。
プログラム死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ）１（ＰＤ－１）タンパク質は、Ｔ細胞調節因子の広範な（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーの阻害メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４： ３９１７７９－８２； Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：７１１－８；これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーとしては、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが挙げられる。ＰＤ－１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な対になっていないシステイン残基を欠き単量体として存在することが示唆されている。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球に発現する。
ＰＤ－１遺伝子は５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質をコードしている（Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８：７６５－７２、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。構造的にはＣＴＬＡ－４に似ているが、ＰＤ－１にＢ７－１及びＢ７－２との結合に重要なＭＹＰＰＹモチーフを欠く。ＰＤ－１に対する２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が明らかにされており、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞の活性化をダウンレギュレートすることが示されている（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９２：１０２７－３４； Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３２：６３４－４３；これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２はともにＰＤ－１に結合するＢ７ホモログであるが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しない。ＰＤ－Ｌ１は、種々のヒトがんに大量に存在する（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｎａｔ． Ｍｅｄ．
８：７８７－９は、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫抑制タンパク質として知られている（Ｉｓｈｉｄａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． （１９９２） ＥＭＢＯ Ｊ． １１：３８８７－３８９５； Ｂｌａｎｋ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． （Ｅｐｕｂ ２００６ Ｄｅｃ． ２９） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６（５）：７３９－７４５；これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用でき、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体を介した増殖の減少、及び／又はがん性細胞による免疫回避につながりうる（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ８１：２８１－７； Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４：３０７－３１４； Ｋｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：５０９４－１００；これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。免疫抑制は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との局所相互作用を阻害することによって逆転させることができ、その効果はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との相互作用も阻害されたときには相加的である（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９：１２２９３－７； Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：１２５７－６６；これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
免疫チェックポイント受容体である細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）はＴ細胞に発現し、Ｔ細胞活性化のレベルを低下させるシグナル伝達経路に関与している。ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ８０及びＣＤ８６の競合結合及び隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）を通してＴ細胞活性化を抑制しうると考えられている。さらに、ＣＴＬＡ－４はＴＲｅｇ細胞の免疫抑制活性の増強に関与していることが示されている。
免疫チェックポイント受容体プログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ）１（ＰＤ－１）は、抗原への長時間の曝露により活性化Ｔ細胞によって発現される。ＰＤ－１とその既知の結合リガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との結合は、主に腫瘍微小環境内で起こり、抗腫瘍特異的Ｔ細胞応答のダウンレギュレーションをもたらす。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２はともに、腫瘍細胞に発現することが知られている。腫瘍でのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の発現は、生存転帰の低下と相関している。
免疫チェックポイント受容体であるＴ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ－３）は、Ｔｈ１細胞及びＴｃ１細胞に発現しているが、他のＴ細胞には発現していない。ＴＩＭ－３とそのリガンドであるガレクチン－９との相互作用は、Ｔｈ１細胞死シグナルを生じさせる。ＴＩＭ－３はＴ細胞の疲弊を維持する役割を果たすことが報告されており、ＴＩＭ－３の遮断は疲弊Ｔ細胞の活性が回復させることが示されている。
免疫チェックポイント受容体であるＢ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）受容体は、休止及び活性化Ｂ細胞及びＴ細胞の両方に発現している。ＢＴＬＡがそのリガンドＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）と結合した際のその活性化は、Ｔ細胞の活性化と増殖の両方のダウンレギュレーションがもたらされる。ＨＶＥＭは、ある特定の腫瘍（例えばメラノーマ）及び腫瘍関連内皮細胞で発現している。
キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）として知られる免疫チェックポイント受容体は、ＮＫ細胞及び一部のＴ細胞に発現する多型受容体ファミリーであり、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に関連する免疫寛容の調節因子として機能する。ある特定のＫＩＲ受容体を阻害剤化合物で遮断すると、ＮＫ細胞の活性の増加を通して腫瘍の破壊が促進されうる。
本開示のいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤化合物は、有機小分子（分子量１０００ダルトン未満）、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、又は抗体誘導体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤化合物は抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体、具体的にはヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。
免疫チェックポイント経路を遮断するためのモノクローナル抗体、抗体断片、及び抗体誘導体は、体細胞ハイブリダイゼーション技術及びハイブリドーマ法を含むがそれらに限定されない、当業者に公知のいくつかの方法のいずれかによって調製することができる。ハイブリドーマの作製については、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ， Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ， １９８８， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ヒトモノクローナル抗体は、米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５７１，６９８号、同第６，５８２，９１５号、及び同第６，５９３，０８１号に記載されている方法によって、ヒト免疫グロブリン遺伝子のファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって同定及び単離することができ、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。モノクローナル抗体は、米国特許第６，３３１，４１５号（Ｃａｂｉｌｌｙ）に記載されている一般的な方法を用いて調製することができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一例として、ヒトモノクローナル抗体はＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）（アブジェニックス（Ａｂｇｅｎｉｘ）、カリフォルニア州フリーモント）、又はＸｅｎｏＭｏｕｓｅ由来のＢ細胞のハイブリドーマを用いて調製することができる。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅは、米国
特許第６，１６２，９６３号（Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ）に記載されているように、機能的なヒト免疫グロブリン遺伝子を有するマウス宿主であり、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
免疫チェックポイント抗体の調製及び使用のための方法は、以下の例示的な刊行物に記載されている。抗ＣＴＬＡ－４抗体の作製及び治療用途は、米国特許第７，２２９，６２８号（Ａｌｌｉｓｏｎ）、米国特許第７，３１１，９１０号（Ｌｉｎｓｌｅｙ）、及び米国特許第８，０１７，１４４号（Ｋｏｒｍａｎ）に記載され、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗ＰＤ－１抗体の作製及び治療用途は、米国特許第８，００８，４４９号（Ｋｏｒｍａｎ）及び米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号（Ｆｒｅｅｍａｎ）に記載され、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製及び治療用途は、米国特許第７，９４３，７４３号（Ｋｏｒｍａｎ）に記載され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗ＴＩＭ－３抗体の作製及び治療用途は、米国特許第８，１０１，１７６号（Ｋｕｃｈｒｏｏ）及び米国特許第８，５５２，１５６号（Ｔａｇａｙａｎａｇｉ）に記載され、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗ＬＡＧ－３抗体の作製及び治療用途は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号（Ｔｈｕｄｉｕｍ）及び国際公開番号（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ）第２０１４／００８２１８号（Ｌｏｎｂｅｒｇ）に記載され、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗ＫＩＲ抗体の作製及び治療用途は、米国特許第８，１１９，７７５号（Ｍｏｒｅｔｔａ）に記載され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＢＴＬＡによって調節される阻害経路を遮断する抗体（抗ＢＴＬＡ抗体）の作製は、米国特許第８，５６３，６９４号（Ｍａｔａｒａｚａ）に記載され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＣＴＬＡ－４の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１の結合リガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、第１の免疫チェックポイント阻害剤及び第２の免疫チェックポイント阻害剤を含み、第１の免疫チェックポイント阻害剤は、第２の免疫チェックポイント阻害剤と異なる。いくつかの実施形態では、第１及び第２の免疫チェックポイント阻害剤は、独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤である。いくつかの実施形態では、第１の免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１阻害剤であり、第２の免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤としては、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書においてニボルマブとも呼ぶ）、４Ａ１１、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択できる抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂが挙げられうる。それらはすべて、米国特許第８，００８，４４９号に記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂは、３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書においてＢＭＳ－９３６５５９とも呼ぶ）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１ １Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３
Ｇ４から選択することができ、それらはすべて、米国特許第７，９４３，７４３号に記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、薬学的に許容される製剤に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、薬学的に許容される水性製剤に組み込まれる。許容される水性製剤の例としては、乳酸リンゲル液などの等張緩衝且つｐＨ４．５～８に調整された生理食塩水が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤化合物は薬学的に許容されるリポソーム製剤に組み込まれ、その製剤は、パッシブ（ｐａｓｓｉｖｅ）リポソーム製剤又は標的リポソーム製剤である。抗体の好適なリポソーム製剤を調製するための方法の例は、米国特許第５，３９９，３３１号（Ｌｏｕｇｈｒｅｙ）、米国特許第８，３０４，５６５号（Ｗｕ）及び米国特許第７，７８０，８８２号（Ｃｈａｎｇ）に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は抗体であってよい。いくつかの実施形態では、抗体は、使用前に水性再溶解溶媒で再溶解される、乾燥した凍結乾燥固体である。いくつかの実施形態では、抗体は薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は腫瘍に直接注射される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤抗体は薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は腫瘍を取り囲む腫瘍周囲領域に注射される。腫瘍周囲領域には抗腫瘍免疫細胞が入っていてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は静脈内注射又は注入で投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤抗体は薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は、皮下注射又は皮内注射で投与される。いくつかの実施形態では、抗体は薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は腹腔内注射又は腹腔洗浄（ｌａｖａｇｅ）によって投与される。
本開示の特定の方法又は治療的組合せに組み込まれる免疫チェックポイント阻害剤化合物の正確な量は、例えば、対象の身体的及び臨床的状態、投与の方法、製剤の内容、免疫チェックポイント阻害剤化合物の物理的及び化学的性質、意図される投与レジメン又は順序などの当該技術分野で公知の要素に応じて変わりうる。しかし、当業者は、そのような要素を十分に考慮して、適切な量を容易に決めることができる。
化学療法剤
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は追加の化学療法剤と共投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤は、次からなる群より選択される。アビラテロン、酢酸塩、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、アド－トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エクセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アルゼラ（オファツムマブ）、エルウィニア・クリサンセミ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）由来アスパラギナーゼ、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシ
チジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベセナム（カルムスチン）、ベレオダク（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブ及びヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボスリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カラック（フルオロウラシル－外用薬）、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カルムブリス（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチン留置用剤、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、サーバリックス（遺伝子組み換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、コメトリック（カボザンチニブ－Ｓ－マレート）、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、サイフォス（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサ－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコジェン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デポサイト（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、ドクス－ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エフデックス（フルオロウラシル－外用薬）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、エメンド（アプレピタント）、エンプリシティ（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エポック、アービタックス（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルビナーゼ（エルウィニア・クリサンセミ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）由来アスパラギナーゼ）、エトポホス（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エバセット（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エクセメスタン、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、５－ＦＵ（フルオロウラシル－外用薬）、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（フルダラビンリン酸塩）、フルダラビンリン酸塩、フルオロプレックス（フルオロウラシル－外用薬）、フルオロウラシル注射液、フルオロウラシル－外用薬、フルタミド、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（遺伝子組み換えＨＰＶ４価ワクチン）、ガーダシル９（遺伝子組み換えＨＰＶ９価ワクチン）、ガザイバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ジオトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）（アファチニブジマレイン酸塩）、グリーベック（イマチニブメシル酸塩）、グリアデル（カルムスチン留置用剤）、ギリアデルウエハー（グリアデル
ｗａｆｅｒ）（カルムスチン留置用剤）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン、遺伝子組み換え、ＨＰＶ９価ワクチン、遺伝子組み換え、ＨＰＶ４価ワクチン、遺伝子組み換え、ヒカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイパー（Ｈｙｐｅｒ）－ＣＶＡＤ、イ
ブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、イクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イデラリシブ、イフェックス（Ｉｆｅｘ）（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、イムリジック（タリモジンラヘルパレプベク）、インライタ（アキシチニブ）、インターフェロンα－２ｂ、遺伝子組み換え、インターロイキン－２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（遺伝子組み換えインターフェロンα－２ｂ）、ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、イキサゾミブクエン酸塩、イグゼンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（Ｊａｋａｆｉ）（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（アド－トラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、リュープロリド酢酸塩、レブラン（アミノレブリン酸）、リンホリジン（クロラムブシル）、リポドックス（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩）、ルプロン（リュープロリド酢酸塩）、リュープロンデポ剤（リュープロリド酢酸塩）、リュープロンデポ剤－小児用（リュープロリド酢酸塩）、リュープロンデポ剤－３か月（リュープロリド酢酸塩）、リュープロンデポ剤－４か月（リュープロリド酢酸塩）、リムパーザ（オラパリブ）、マルキボ（Ｍａｒｑｉｂｏ）（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マツレン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メガース（メゲストロール酢酸塩）、メゲストロール酢酸塩、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサート－ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、ミトジトレックス（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、マスタゲン（メクロレタミン塩酸塩）、ムタマイシン（マイトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、ミロサール（Ｍｙｌｏｓａｒ）（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、ネオサル（Ｎｅｏｓａｒ）（シクロホスファミド）、ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニロチニブ、ニンラーロ（イキサゾミブクエン酸塩）、ノルバデックス（タモキシフェンクエン酸塩）、エヌプレート（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデギブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンキャスパー（ペグアスパラガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、オンタク（Ｏｎｔａｋ）（デニロイキンジフチトクス）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩及びネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペグ（ＰＥＧ）－イントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール－ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロベンジ（シプリューセル－Ｔ）、プリネトール（メルカプトプリ
ン）、プリキサン（メルカプトプリン）、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、遺伝子組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）２価ワクチン、遺伝子組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、遺伝子組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、遺伝子組み換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ルキソリチニブリン酸塩、スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）胸膜内エアゾール（タルク）、シルトキシマブ、シプリューセル－Ｔ、ソマチュリンデポ剤（ランレオチド酢酸塩）、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル（ダサチニブ）、スタンフォードＶ、滅菌タルクパウダー（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、シラトロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、シルヴァント（シルトキシマブ）、シノビル（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシンメペスクシナート）、タブロイド（チオグアニン）、

ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジンラヘルパレプベク、タモキシフェンクエン酸塩、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トラク（Ｔｏｌａｋ）（フルオロウラシル－外用薬）、トポサール（Ｔｏｐｏｓａｒ）（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トリセル（テムシロリムス）、トシツモマブ及びヨードＩ１３１、トシツモマブ、トーテクト（Ｔｏｔｅｃｔ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（ラパチニブジトシル酸塩）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ）、ウリジン三酢酸塩、ＶＡＣ、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、バルビ（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（Ｖｅｌｓａｒ）（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、ビアデュール（Ｖｉａｄｕｒ）（リュープロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサール（Ｖｉｎｃａｓａｒ）ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、ビストガード（Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ）（ウリジン三酢酸塩）、ボラクサゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザルコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、エックスジェバ（Ｘｇｅｖａ）（デノスマブ）、ゾーフィゴ（二塩化ラジウム２２３）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（ジブ（Ｚｉｖ）－アフリベルセプト）、ザルシオ（フィルグラスチム）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブ チウキセタン）、ジネカード（デクスラゾキサン塩酸塩）、ジブ（Ｚｉｖ）－アフリベルセプト、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ザイデリグ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、並びにザイティガ（アビラテロン酢酸塩）。
いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤はドセタキセルである。
放射線療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は放射線と共投与される。いくつかの実施形態では、放射線は、外部照射療法又は内照射療法から選択することができる。いくつかの実施形態では、外部照射療法は、３次元原体照射療法（３Ｄ－ＣＲＴ）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、陽子線治療、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、定位放射線療法（ＳＲＴ）、又はそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、術中放射線療法（ＩＯＲＴ）、全身放射線療法、放射線免疫療法、放射線増感剤、放射線防護剤、又はそれらの組み合わせから選択することができる。
使用及び治療の方法
態様においては、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、プリナブリン）、又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、対象におけるがん又は腫瘍を治療する、予防する、又は寛解させるための方法及び治療用組成物を提供し、対象は、免疫チェックポイント阻害剤による前治療に抵抗性であった。いくつかの実施形態は、対象を、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法に抵抗性であったとして特定すること、及び式（Ｉ）の化合物（例えば、プリナブリン）を次いで投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＰＤ－１阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＰＤ－Ｌ１阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＰＤ－Ｌ２阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＣＴＬＡ－４阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象、２つの異なる免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性を示した場合に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。２つの異なる免疫阻害剤は、ＣＴＬＡ－４受容体阻害剤、ＰＤ－１受容体阻害剤、ＬＡＧ－３受容体阻害剤、ＴＩＭ－３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－Ｌ２阻害剤から選択することができる。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＰＤ－１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＬＡＧ－３阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＴＩＭ－３阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＢＬＴＡ阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、ＫＩＲ阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＫＩＲ受容体抗体はリリルマブである。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、遮断抗体に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象が、抗ＣＴＬＡ－４受容体抗体による治療に失敗した後に、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、腫瘍を有する対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ又はトレメリムマブである。いくつかの実施形態では、方法は、対象が、抗ＰＤ－１受容体抗体による治療に失敗した後に、式（Ｉ）の化
合物の治療有効量を投与することによって、腫瘍を有する対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、又はニボルマブである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤と共投与される。いくつかのそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤の投与の後、例えば、化学療法剤の投与の少なくとも３０分、１時間、２時間、４時間、１日、２日、又は３日後に投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、追加の化学療法剤とともに、又はそれなしで、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と共投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、追加の化学療法剤とともに、又はそれなしで、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤とともに、又はそれなしで、放射線と共投与される。いくつかのそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射線療法の後、例えば、放射線療法の投与の少なくとも３０分、１時間、２時間、４時間、１日、２日、又は３日後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射線が投与されるのと同じ日に放射線とともに投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、式（Ｉ）の化合物及び放射線の投与の前に投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、追加の化学療法剤、及び放射線の投与の前に投与することができる。他の実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、式（Ｉ）の化合物並びに追加の化学療法剤及び／又は放射線の投与の後に投与される。
本明細書において使用される場合、「共投与する」、「共投与すること」又は「共投与」という用語は、実際にいつどのように投与されるかに関係なく、対象に同時に生物学的効果を有する２つ以上の薬剤又は療法を意味する。１つの実施形態では、薬剤又は療法は同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与される。１つのそのような実施形態では、併用しての投与は、単一剤形で薬剤を配合することによって達成される。別の実施形態では、薬剤又は療法は順次投与される。いくつかの実施形態では、投与は、一定の期間、例えば、３０分、１時間、２時間、１日、２日、３日、又は１週間で隔てることができる。１つの実施形態では、薬剤は経口など同じ経路を通して投与される。別の実施形態では、薬剤は、一方を経口投与し、もう一方を静脈内投与するなど、異なる経路を通して投与される。
免疫チェックポイント阻害剤が共投与されるいくつかの実施形態では、がん又は腫瘍を有する対象を治療するための方法は、対象が１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を投与された後に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、対象におけるがん又は腫瘍細胞の増殖を抑制する方法は、対象が１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を投与された後に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞集団の細胞性免疫応答を増大させるための方法は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を投与した後に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＴＬＡ－４受容体阻害剤化合物と共投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１受容体阻害剤化合物と共投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びＬＡＧ－３受容体阻害剤化合物を共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びＴＩＭ－３受容体阻害剤化合物を
共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びＢＴＬＡ受容体阻害剤化合物を共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びＫＩＲ受容体阻害剤化合物を共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びＰＤ－Ｌ１阻害剤化合物を共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びＰＤ－Ｌ２阻害剤化合物を共投与することによって、対象を治療することを含む。
本開示のいくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び免疫チェックポイント経路の遮断抗体を共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＣＴＬＡ－４受容体抗体を共投与することによって、対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＰＤ－１受容体抗体を共投与することによって、対象を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＬＡＧ－３受容体抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＴＩＭ－３受容体抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＢＴＬＡ受容体抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＫＩＲ受容体抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＫＩＲ受容体抗体はリリルマブである。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＰＤ－１抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、又はニボルマブである。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗ＣＴＬＡ－４抗体を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ又はトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び追加の化学療法剤を共投与することによって、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤はタキサンである。いくつかの実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び放射線療法を共投与することによって、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性を示した対象を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法が失敗したがんをもつ対象を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物を含む治療的組み合わせを施すことを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はプリナブリンである。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは追加の化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは放射線を含む。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは、プリナブリン、化学療法剤、及び放射線を含む。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは、プリナブリン、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、及び追加の化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、治療
的組み合わせは、プリナブリン、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、及び放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは、プリナブリン、ＰＤ－１又はＰＤ－１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは、プリナブリン、ＰＤ－１又はＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、及び追加の化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、治療的組み合わせは、プリナブリン、ＰＤ－１又はＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、及び放射線療法を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、対象における進行がんを止める又は逆転させるための方法。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、上記のように１つ又は複数の追加の化学療法剤、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤、及び／又は放射線と共投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、乳がん、膀胱がん、膠芽腫、転移性脳腫瘍、頭頸部がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、消化器がん、胃食道（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）がん、腎細胞がん、前立腺がん、肝がん、結腸がん、膵臓がん腫瘍、卵巣がん腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、転移性黒色腫、肝細胞がん、悪性胸膜中皮腫、尿路上皮がん、食道がん、メルケル細胞がん、子宮内膜がん、基底細胞がん又はメラノーマを治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、固形腫瘍を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、乳がん腫瘍、膀胱がん腫瘍、膠芽腫腫瘍、転移性脳腫瘍、頭頸部がん腫瘍、非小細胞肺がん腫瘍、小細胞肺がん腫瘍、大腸がん腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道がん、腎細胞がん腫瘍、前立腺がん腫瘍、肝がん腫瘍、結腸がん腫瘍、膵臓がん腫瘍、卵巣がん腫瘍、リンパ腫腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫腫瘍、肉腫腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、転移性黒色腫腫瘍、肝細胞がん腫瘍、悪性胸膜中皮腫腫瘍、尿路上皮がん腫瘍、食道がん腫瘍、メルケル細胞がん腫腫瘍、子宮内膜がん腫瘍、基底細胞がん腫瘍、又はメラノーマ腫瘍を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、免疫抑制腫瘍を治療するための方法を提供する。免疫抑制腫瘍は、例えば、ＴＲｅｇ細胞、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、Ｍ２マクロファージなどの免疫抑制関連細胞又は、誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、ＰＤ－Ｌ１などの免疫抑制因子を含有する腫瘍である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＰＤ－１の結合リガンドを発現するがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の結合リガンドはＰＤ－Ｌ１である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の結合リガンドはＰＤ－Ｌ２である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、ＰＤ－１の結合リガンドを発現するがん細胞を特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、ＰＤ－Ｌ１を発現するがん細胞を特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、ＰＤ－Ｌ２を発現するがん細胞を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の結合リガンドを発現するがん細胞を特定することは、結合リガンドの存在を検出するためのアッセイを使用することを含む。適用可能なアッセイの例としては、Ｄａｋｏから入手可能なＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘキット及びＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、がんは、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現するがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドはＢ７．１又はＢ７．２で
ある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現するがん細胞を特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、Ｂ７．１又はＢ７．２を発現するがん細胞を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頸がん、メラノーマ、膠芽腫を含む神経膠腫、骨髄腫、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、又は白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、ホジキンリンパ腫又は扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、前立腺がん、メラノーマ、白血病、卵巣がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎細胞がん、肝がん、膵臓がん、リンパ腫及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍又は血液がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２を発現する細胞を検出可能なレベルで有しない。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸がん、神経膠腫、転移性脳腫瘍、直腸がん、肺がん、前立腺がん、メラノーマ、白血病、卵巣がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎細胞がん、肝がん、膵臓がん、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍又は血液がんである。
いくつかの実施形態では、対象は、動物、例えば、哺乳動物、ヒトであってよい。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許与される溶液に組み込まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は注射剤に組み込まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を注射部位又はその近傍に実質的に維持する注射剤に組み込まれる。
本開示の特定の方法又は治療的組み合わせに組み込まれる式（Ｉ）の化合物の正確な量は、例えば、対象の身体的及び臨床的状態、投与の方法、製剤の含量、意図される投与レジメン又は順序などの当該技術分野で公知の要素に従って変わりうる。したがって、すべての可能な用途に対して治療上有効な式（Ｉ）の化合物の量を具体的に記載することは現実的ではない。しかし、当業者は、そのような要素を十分に考慮して、適切な量を容易に決めることができる。
いくつかの実施形態は、チェックポイント阻害剤療法に抵抗性を示した対象におけるがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤療法に抵抗性であるがんをもつ対象を特定すること、並びに対象にプリナブリン及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を共投与することを含み、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤はニボルマブであり、１ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４の阻害剤はイピリムマブであり、３ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、約１３．５ｍｇ／ｍ２～約３０ｍｇ／ｍ２の投与量で、２１日サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態では、がんは再発進展型（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅ）小細胞肺
がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは以前に、白金製剤ベースの化学療法に反応しないと特定された。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤は、２１日サイクルの１日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、対象は、１、２、３、又は４回の治療サイクルを施される。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤及びプリナブリンの５回以上の投与治療サイクルを２週間ごとに行われうる。
投与
本明細書に記載の医薬組成物の投与は、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、腫瘍内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸内、又は眼内を含むが、それらに限定されない、同様の効用をもたらす薬剤に対して認められている投与方法のいずれかを介することができる。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の主題である適応症の治療において慣用的である。
本明細書に記載の組成物は、単位剤形で提供することができる。本明細書において使用される場合、「単位剤形」とは、動物、好ましくは哺乳動物対象に適切な医療慣行に従って１回の投与で投与するのに適した量の化合物又は組成物を含有する組成物である。しかし、単一（ｓｉｎｇｌｅ）剤形又は単位剤形の調製は、その剤形が１日１回又は治療１コース当たり１回投与されることを意味するものではない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回又はそれより多く投与されることが企図され、一定時間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたって注入として投与されてもよく、又は持続注入（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）として投与されてもよく、治療の過程で２回以上投与されてもよい（但し、単回投与は特に除外されない）。当業者であれば、製剤は治療の全過程を具体的に企図しておらず、そのような決定は、製剤よりもむしろ治療の当業者に委ねられていることを認識するであろう。
上記のように有用な組成物は、投与の様々な経路、例えば、経口、舌下、口腔内、鼻、直腸、局所（経皮及び皮内を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、又は他の非経口の投与経路に向けた様々な好適な形態のいずれかであってよい。当業者であれば、経口及び経鼻には、吸入により投与され、利用可能な方法論を用いて作られる組成物が含まれることを理解するであろう。所望の特定の投与経路に応じて、当該技術分野で周知の種々の薬学的に許容可能な担体を使用することができる。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、界面活性剤、及びカプセル化物質が含まれる。化合物又は組成物の阻害活性を実質的に妨げない任意選択の薬学的に活性な材を含めることができる。化合物又は組成物と併せて使用される担体の量は、化合物の単位投与量当たりの投与に実用的な量の物質を提供するのに十分である。本明細書に記載の方法に有用な剤形を作るための技術及び組成物は、以下の参考文献に記載されており、それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０ （Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ， ｅｄｉｔｏｒｓ， ２００２）； Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ （１９８９）；及びＡｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００４）。
錠剤、カプセル剤（例えば、固形ゲルカプセル剤及び液状ゲルカプセル剤）、顆粒、並びに散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒｓ）などの固形形態を含む、さまざまな経口剤形を使用することができる。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香味料、流動性誘発剤（ｆｌｏｗ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、及び融解剤を含有する、圧縮錠剤、粉薬錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅｓ）、腸溶コーティング、糖
衣コーティング、フィルムコーティング、又は多重圧縮錠剤とすることができる。液体経口剤形には、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色料及び香味料を含有する、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再溶解した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再溶解した発泡性製剤が含まれる。
経口（ｐｅｒｏｒａｌ）投与用の単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。典型的には、錠剤は、不活性希釈剤として、炭酸カルシウムや、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、セルロースなどの従来の薬学的に適合性のあるアジュバント；デンプンや、ゼラチン、スクロースなどの結合剤；デンプンや、アルギン酸、クロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムや、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤を含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動化剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料を、見た目のために添加することができる。アスパルテームや、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツフレーバーなどの甘味料及び香味料は、チュアブル錠剤の有用なアジュバントである。典型的には、カプセル剤は、上記に開示の１つ又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味や、コスト、保存安定性のような二次的な考慮事項に依存し、それらは重要ではなく、当業者によって容易に行うことができる。
経口組成物はまた、液剤、エマルジョン、懸濁液なども含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁液用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）ＲＣ－５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ；典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示の甘味剤、香味剤及び着色剤などの１つ又は複数の成分を含有することができる。
そのような組成物はまた、従来の方法、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングによってコーティングすることができ、その結果対象組成物は、所望の局所適用の近傍で、又は所望の作用を延長するために様々な時間で、消化管内に放出される。典型的には、そのような剤形としては、１つ又は複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス及びシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載の組成物は、任意選択で追加の薬物活性剤を含むことができる。
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔内及び経鼻剤形が挙げられる。典型的には、そのような組成物は、スクロースや、ソルビトール、マンニトールなどの可溶性充填物質；及びアカシアや、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の１つ又は複数を含む。上記に開示の流動化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤及び香味料も含むことができる。
局所眼科用剤での使用のために製剤化される液体組成物は、局所的に眼に投与できるように製剤化される。快適性（ｃｏｍｆｏｒｔ）は可能な限り最大できるが、製剤上の考慮（例えば、薬物の安定性）により、最適未満の快適性にせざるをえない場合もある。快適性を最大にできない場合、液体が局所眼科用剤使用として患者に忍容可能ように液体を製
剤化することができる。さらに、眼科的に許容される液体は、単回使用のために包装（ｐａｃｋａｇｅｄ）することができる、又は複数回の使用にわたって異物混入を防ぐために防腐剤を含有することができる。
眼科適用では、生理食塩水を主要なビヒクルとして使用して、溶液及び医薬品（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）が調製されることが多い。眼科用溶液は、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持することが好ましい。製剤はまた、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含有することもできる。
本明細書に開示の医薬組成物に使用できる防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン８０である。同様に、本明細書に開示の眼科用製剤には、様々な有用なビヒクルを使用することができる。それらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
必要に応じて、又は都合がよければ、張性調整剤（Ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒｓ）を添加することができる。これらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、又は他の好適な眼科的に許容される張性調整剤が含まれるが、それらに限定されない。
得られる製剤が眼科的に許容される限り、ｐＨを調整するための様々な緩衝剤及び手段を使用することができる。多くの組成物では、ｐＨは４～９であろう。従って、緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液が挙げられる。これらの製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸又は塩基を使用することができる。
眼科的に許容される酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
眼科用製剤に含むことができる他の賦形剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、それに代えて、又はそれとともに、他のキレート剤を使用することもできる。
局所使用の場合、本明細書に開示の組成物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液などが使用される。局所用製剤は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系、皮膚軟化剤で構成される。
静脈内投与の場合、本明細書に記載の組成物は、生理食塩水やブドウ糖溶液など、薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散させることができる。ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸を含むが、それらに限定されない好適な賦形剤を、所望のｐＨを達成するために含めることができる。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２～８、好ましくは４～７の範囲である。酸化防止賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素及びＥＤＴＡなどを挙げることができる。いくつかの実施形態では、静脈内送達に利用される賦形剤としては、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５（ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート又はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５）、プロピレングリコール及び水中５％ブドウ糖液（Ｄ５Ｗ）を挙げることができる。最終的な静脈内投与組成物中にみられる好適な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウ
ム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びブドウ糖や、マンニトール、デキストランなどの炭水化物を挙げることができる。さらなる許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１及びＮｅｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１， ６５ ２８７－３３２に記載されており、それらはともに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含むが、それらに限定されない抗菌剤を、静菌性又は静真菌性の溶液を得るために含めることができる。
静脈内投与用組成物は、投与の直前に、滅菌水や、生理食塩水、水中ブドウ糖液などの好適な希釈剤で再溶解されるもう１つの固体（ｏｎｅ ｍｏｒｅ ｓｏｌｉｄｓ）の形態で介護者（ｃａｒｅｇｉｖｅｒｓ）に提供することができる。他の実施形態では、組成物は、非経口的にすぐに投与できる溶液で提供される。さらに他の実施形態では、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書に記載の化合物と別の薬剤との組み合わせを投与することを含む実施形態では、その組み合わせは混合物として介護者に提供してもよく、又は介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、又は２つの薬剤は別々に投与してもよい。
本明細書に記載の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物及び治療される病態に依存し、適切な投与量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、体表面積の約１～５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１３．７５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２２．５、１～２５、１～２７．５、１～３０、１．５～２、１．５～３、１．５～４、１．５～５、１．５～６、１．５～７、１．５～８、１．５～９、１．５～１０、１．５～１１、１．５～１２、１．５～１３、１．５～１３．７５、１．５～１４、１．５～１５、１．５～１６、１．５～１７、１．５～１８、１．５～１９、１．５～２０、１．５～２２．５、１．５～２５、１．５～２７．５、１．５～３０、２．５～２、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１３．７５、２．５～１４、２．５～１５、２．５～１６、２．５～１７、２．５～１８、２．５～１９、２．５～２０、２．５～２２．５、２．５～２５、２．５～２７．５、２．５～３０、２．５～７．５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１３．７５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２２．５、３～２５、３～２７．５、３～３０、３．５～６．５、３．５～１３．７５、３．５～１５、２．５～１７．５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１３．７５、４～１４、４～１５、４～１６、４～１７、４～１８、４～１９、４～２０、４～２２．５、４～２５、４～２７．５、４～３０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１３．７５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２２．５、５～２５、５～２７．５、５～３０、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１３．７５、６～１４、６～１５、６～１６、６～１７、６～１８、６～１９、６～２０、６～２２．５、６～２５、６～２７．５、６～３０、７～８、７～
９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１３．７５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７～１８、７～１９、７～２０、７～２２．５、７～２５、７～２７．５、７～３０、７．５～１２．５、７．５～１３．５、７．５～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１３．７５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２２．５、８～２５、８～２７．５、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１３．７５、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２２．５、９～２５、９～２７．５、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１３．７５、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２２．５、１０～２５、１０～２７．５、１０～３０、１１．５～１５．５、１２．５～１４．５、７．５～２２．５、８．５～３２．５、９．５～１５．５、１５．５～２４．５、５～３５、１７．５～２２．５、２２．５～３２．５、２５～３５、２５．５～３４．５、２７．５～３２．５、２～２０、２．５～２２．５、又は９．５～２１．５ｍｇ／ｍ２の体表面積の範囲の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、体表面積の約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、体表面積の約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２未満の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、体表面積の約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／ｍ２超の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ～３００ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、７．５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、又は２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３
８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍ
ｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、又は５２ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与量は、およそ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ未満である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、約１００μｇ～約１０００ｍｇ、約５００μｇ未満から約８００ｍｇ、約１．０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～５００ｍｇとすることができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、投与１回当たり約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇとすることができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は約４８０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、約１００～１０００ｍｇ／
ｋｇの範囲の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、約１００～２００、１００～３００、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１１００、１００～１２００、１００～１３００、１００～１３７５、１００～１４００、１００～１５００、１００～１６００、１００～１７００、１００～１８００、１００～１９００、１００～２０００、１００～２２５０、１００～２５００、１００～２７５０、１００～３０００、１５０～２００、１５０～３００、１５０～４００、１５０～５００、１５０～６００、１５０～７００、１５０～８００、１５０～９００、１５０～１０００、１５０～１１００、１５０～１２００、１５０～１３００、１５０～１３７５、１５０～１４００、１５０～１５００、１５０～１６００、１５０～１７００、１５０～１８００、１５０～１９００、１５０～２０００、１５０～２２５０、１５０～２５００、１５０～２７５０、１５０～３０００、２５０～２０００、２５０～３０００、２５０～４０００、２５０～５０００、２５０～６００、２５０～７００、２５０～８００、２５０～９００、２５０～１０００、２５０～１１００、２５０～１２００、２５０～１３００、２５０～１３７５、２５０～１４００、２５０～１５００、２５０～１６００、２５０～１７００、２５０～１８００、２５０～１９００、２５０～２０００、２５０～２２５０、２５０～２５００、２５０～２７５０、２５０～３０００、２５０～７５０、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～１０００、３００～１１００、３００～１２００、３００～１３００、３００～１３７５、３００～１４００、３００～１５００、３００～１６００、３００～１７００、３００～１８００、３００～１９００、３００～２０００、３００～２２５０、３００～２５００、３００～２７５０、又は３００～３０００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇの投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、約０．５ｍｇ～３０００ｍｇ、０．５ｍｇ～２５００ｍｇ、０．５ｍｇ～２０００ｍｇ、０．５ｍｇ～１５００ｍｇ、０．５ｍｇ～１０００ｍｇ、０．５ｍｇ～５００ｍｇ、０．５ｍｇ～２００ｍｇ、０．７５ｍｇ～２００ｍｇ、１．０ｍｇ～１００ｍｇ、１．５ｍｇ～１００ｍｇ、２．０ｍｇ～１００ｍｇ、３．０ｍｇ～１００ｍｇ、４．０ｍｇ～１００ｍｇ、１．０ｍｇ～８０ｍｇ、１．５ｍｇ～８０ｍｇ、２．０ｍｇ～８０ｍｇ、３．０ｍｇ～８０ｍｇ、４．０ｍｇ～８０ｍｇ、１．０ｍｇ～６０ｍｇ、１．５ｍｇ～６０ｍｇ、２．０ｍｇ～６０ｍｇ、３．０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約４．０ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、又は２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ
～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５
ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、５２ｍｇ～６０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、又は１０００ｍｇ～３０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、およそ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ未満である。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の初期投与量は１日目に１ｍｇであり、それに続いて、第２の免疫チェックポイント阻害剤の投与量は３ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント
阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間未満後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間超後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間未満後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間超前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～２４時間、又は１分～２時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～２４時間、又は１分～２時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日前に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の前に投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．
２５～１時間、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～１時間、１分～２時間、１分～５時間、１分～２４時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、４日、５日、６日、又は７日前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、４日、５日、６日、又は７日未満前に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、又は７日超前に投与される。
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に１回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に２回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間に１回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間に２回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与は、プリナブリンを投与する前に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与は、プリナブリンを投与した後に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与は、式（Ｉ）の化合物と同時に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この段落に記載の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、独立して、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の免疫チェックポイント阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎日、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２週間、３週間、又は４週間毎日、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療（ｗｅｅｋｌｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の１日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与
を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目及び２日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、及び３日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、３日目、及び５日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤組成物及び式（Ｉ）の化合物の共投与を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の治療サイクルは同じであってよい。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の治療サイクルは異なることができる。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療サイクルは２１日であるのに対し、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の治療サイクルは１４日である。いくつかの実施形態では、各投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、同じであることもでき、異なることもできる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、残りの投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と異なる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、第２の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同じである、又は異なる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、第３の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同じである、又は異なる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤組成物は、第４の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同じである、又は異なる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、第５の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同じである、又は異なる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、第６の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同じである、又は異なる。いくつかの実施形態では、第１の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、第７の投与日に使用される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と同じである、又は異なる。
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、３週間に１回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８）の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に１回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に２回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間に１回の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間に２回の１つ又は複数の
免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて毎週３回（例えば、１、２、３日目、又は１、３、５日目）の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。この段落に記載の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤は、独立して、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎日、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２週間、３週間、又は４週間毎日、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目及び２日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、及び３日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、３日目、５日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目における１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、３週間に１回の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に１回の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に２回の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間に１回の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間に２回の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に３回（例えば、１、２、３日目、又は１、３、５日目）の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクル１日目及び８日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎日、における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２週間、３週間、又は４週間毎日、式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目及び２日目におけるプリナブリンの投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、及び３日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、３日目、５日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジ
ュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。治療スケジュールは、週単位の治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目における式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
治療サイクルは、レジメンが臨床的に寛容される限り繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の治療サイクルは、ｎ回繰り返され、ｎは２～３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルは、前の治療サイクルの完了直後に行われうる。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルは、前の治療サイクルの完了から一定期間後に行われうる。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルは、前の治療サイクルの完了後の１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、又は７週間後に行われうる。
本明細書に開示の組成物の投与は、経口、皮下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、腫瘍内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸内、胃内、又は眼内を含むが、それらに限定されない、同様の効用をもたらす薬剤に対して認められている投与方法を介することができる。経口及び非経口投与は、いくつかの実施形態の主題である適応症の治療において慣用的である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、他の治療薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、化学療法や、放射線、生物製剤療法などの治療と組み合わせて投与又は使用することができる。
本開示をさらに説明するために、下記の実施例が含まれる。これらの例は、当然のことながら、本開示を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。請求項の範囲内におけるこれらの実施例の変形は、当業者の範囲内であり、本明細書に記載され、特許請求されている本開示の範囲内にあるとみなされる。読者は、本開示及び当該技術分野のスキルを持ち合わせている当業者は、網羅的な例なしでも、本開示を調製及び使用できることを認識するであろう。
実施例１
進行性又は転移性疾患に対するドセタキセルを含まない全身療法レジメン及び／又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤療法による治療を１～２回受けた後に進行し、且つ少なくとも１つの測定可能な肺病変をもつ進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ患者における第３相ランダム化単盲検実薬対照試験を行った。この試験には次の２つの治療群を含めた：実験群（ドセタキセル＋プリナブリン［ＤＰ］）及び対照群（ドセタキセル＋プラセボ［Ｄ］）。
２１日サイクルの１日目に、すべての患者（ＤＰ群及びＤ群）に７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを、１時間（±１０分）かけて静脈内注入（ＩＶ）によって治療した。１日目と８日目に、ＤＰ群にランダムに割り付けられた患者はプリナブリン（Ｄ５Ｗで希釈）療法を受けた。１日目と８日目に、Ｄ群にランダムに割り付けられた患者はＤ５Ｗの投与を受けた。１日目にドセタキセル注入開始の２時間（±１０分）後から６０分（±１０分）かけてプリナブリン及びＤ５ＷをＩＶ注入し、８日目にも再度注入した。デキサメタゾン（１６ｍｇ、８ｍｇを１日２回、又は施設基準（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ）の通り、ＩＶ投与又は経口投与）を、ドセタキセル注入の前日、当日（１日目）、及び翌日（２日目）に投与した。デキサメタゾンによる前投薬は、ドセタキセルを投与した
場合にのみ必要であった。
プラチナダブレット及び１３サイクルの抗ＰＤ－１療法による治療に失敗したＤＰ群の患者の群の１名の患者は、２９サイクル（１サイクル２１日）の療法で疾患の安定を達成した。したがって、驚くべきことに、ドセタキセル＋プリナブリン療法は、免疫チェックポイント阻害剤療法に抵抗性を示した患者においてさえも有効であることが示された。
実施例２
用量漸増第Ｉ相試験において、プラチナ製剤をベースとした前化学療法で進行した再発進展型（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅ）小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）をもつ患者を３＋３デザインを用いて登録した。主要目的は、用量制限毒性（ＤＬＴ）及び推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。少なくとも２サイクルの療法を受けた場合に、患者をＤＬＴについて評価可能とし、ＤＬＴ期間は最初の６週間と定義した。副次的評価項目は、ＯＲＲ、ＰＦＳ及びｉｒＡＥの頻度であった。相関分析には、炎症性バイオマーカー：ｈｓＣＲＰ、ＥＳＲ、ＳＡＡ及びハプトグロビンを含めた。治療スキーマを表１に示す。
患者に、ニボルマブ（１ｍｇ／ｋｇ）、イピリムマブ（３ｍｇ／ｋｇ）及びプリナブリン（用量漸増スキーマの通り）を各２１日サイクルの１日目にＩＶ投与した。４サイクルの終了後、患者は、進行又は許容できない毒性が認められるまで、２週間ごとのニボルマブ（２４０ｍｇ）及びプリナブリンによる療法を続けた。少なくとも２サイクルの療法を受けた場合に、患者をＤＬＴについて評価可能とし、ＤＬＴ期間はＣ１Ｄ１から最初の６週間と定義した。
１７名の患者が登録された（１名の患者は治療前に同意を撤回、１６名は安全性について評価可能）。年齢中央値は５９歳（範囲４３～７８歳）、９名が男性で、１０名が以前にチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を受けたことがあった。８名（５０％）の患者をプリナブリンの投与量レベル１（２０ｍｇ／ｍ２）で、８名の患者を３０ｍｇ／ｍ２のプリナブリン（レベル２）で投与し、投与量レベル２をＲＰ２Ｄと決めた。ＤＬＴが２例あり、１例はレベル１（グレード３の意識障害が＜２４時間続く）、１例はレベル２（グレード３のインフュージョンリアクション）であった。８名（５０％）の患者に少なくとも１名のグレード３以上の治療関連ＡＥがあったが、治療関連の死亡はなかった。最も多くみられた治療関連ＡＥ（全グレード）は、悪心（１０例；６３％）、インフュージョンリアクション（８例；５０％）、嘔吐（７例；４４％）、下痢（７例；４４％）、及び疲労（６例、３２％）であった。７名（４４％）の患者に少なくとも１つの≧グレード３の治療関連ＡＥがあったが、治療関連の死亡はなかった。２名（１３％）の患者にステロイドを必要とする≧グレード３のｉｒＡＥ（下痢１名、高トランスアミナーゼ血症１名）があったが、ともにレベル１であり、レベル２ではなかった。データカットオフ時点で、以前にチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）を受けなかった患者では３名の患者が部分奏効を示し（３／６；５０％）、以前のチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）治療が失敗した後に
疾患の進行を示した評価可能な７名の患者では３名の患者が部分奏効を示した（３／７；４３％）。この３名の患者は、３か月間、５か月間（まだ今も治療中）、及び１８か月間治療を続けた。３名のＣＰＩ抵抗性の患者では、腫瘍縮小率は５２％、７５％、及び７８％であった。治療関連事象をさらに表２に記載する。
図１は、ベースラインと比較した標的病変における最良総合効果のウォーターフォールプロットを示す。
１３名の患者が有効性について評価可能であった（同意撤回１名、無関係な原因による死亡１名、ＤＬＴのため交代１名）；６名の患者がＰＲであった（ＯＲＲ ４６％）。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を受けていない患者ではＰＲが３名であった（３／６；５０％）。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抵抗性患者ではＰＲが３名であった（３／７；４３％）。この３名の患者は、３か月間、５か月間（まだ今も治療中）、及び１８か月間治療を続けた。
高感度Ｃ反応性タンパク質［ｈｓＣＲＰ］、赤血球沈降速度［ＥＳＲ］、血清アミロイドＡ［ＳＡＡ］のレベルは、各サイクルの１日目に全血で測定した。図２Ａ及び２Ｂは、各サイクルの平均の対数変換値のプロットを示す。ｈｓＣＲＰ、ＥＳＲ及びＳＡＡのレベルは、４サイクル目あたりで一時的に上がり、その後ベースライン値に戻った。
ニボルマブ及びイピリムマブと組み合わせたプリナブリンは、安全であり、良好な忍容性を示した。驚くべきことに、ＣＰＩ療法に抵抗性を示す患者においてさえも、ＣＰＩ療法と組み合わせたプリナブリンが有効であることが示された。
実施例３
これは、標準治療としての抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ治療で疾患が進行した７種類の転移性又は局所進行性がんの１つをもつ対象における、放射線／免疫療法レジメンと組み合わせて投与したプリナブリンの安全性及び忍容性を評価し、試験レジメンの客観的奏効率を評価する非盲検単一施設試験である。７種の標的となるがん種は次の通りである：膀胱がん、メラノーマ、メルケル細胞がん、ＭＳＩ－Ｈがん（組織型問わず）、非小細胞肺がん、腎細胞がん、及び小細胞肺がん。
試験コホートは腫瘍の種類別であった。この試験には、上記の７つの腫瘍タイプの７つの試験コホートがあった。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ治療サイクルを本試験の被験者の治療サイクルとして設定した。
第１ｂ相の被験者はすべて、１サイクル目で放射線治療（ＲＴ）＋プリナブリン＋抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの３種併用治療を受け、続いて２サイクル目以降は、疾患の進行又は許容できない毒性の発現、試験治療の中止又は本試験の中断まで、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとプリナブリンの併用治療を受ける（下表参照）。１サイクル目に１日目から短期間の局所強化放射線療法（ＲＴ）を行う。いずれのレジメンでも２サイクル
目において、治療する医師（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｄｏｃｔｏｒ）の裁量により、他の未治療の病変を標的として、任意選択の連続ＲＴを行うことができる。プリナブリンは、いずれの抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１レジメンの１サイクル目の１日目と４日目に投与されることになり、２サイクル目で任意選択のＲＴが行われた場合は、２サイクル目の４日目にも投与される。プリナブリンは、３サイクル目以降の１日目に投与される。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは、すべての治療サイクルの１日目に（さらに抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしてアベルマブ又はデュルバルマブ又はニボルマブを含むレジメンの場合は、１５日目（Ｑ４Ｗ）にも）投与される。被験者は、前治療で失敗したのと同じ抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの投与を受け続けなければならない。
本試験は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの全投与及びＲＴと組み合わせた３０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンで開始する。観察される毒性によっては、必要に応じて、プリナブリンの２０ｍｇ／ｍ２という低投与量レベルが検討される。ＦＤＡ医薬品添付文書（ｄｒｕｇ ｉｎｓｅｒｔｓ）準ずる抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体の投与量は、第１ｂ相で変更されない。
最小毒性投与量（ＭＴＤ）が決定されると、７つのがん種コホートそれぞれにおける安全性及び有効性のさらなる知見を得るため、追加の１０名の患者を登録し、推奨第２相投与量（ＲＰ２Ｄ）を決定する。ＲＰ２Ｄは、安全性と臨床エビデンス（例えばＰＫ／ＰＤデータなど）の総合性の両方に基づいて選択され、必ずしもＭＴＤではない。投与量設定におけるＭＴＤ／ＲＰ２Ｄでの投与を受ける患者はコホート拡大にロールオーバーされる。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの投与量は、各適応症に対するＦＤＡの推奨に従うことになり、その拡大においても変更されない。
第２相：
選ばれた腫瘍の種類をもつ被験者は、ＲＴ及び抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂと組み合わせて、プリナブリンのＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの投与を受けるように集められる。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの投与量は、ＦＤＡ推奨に準ずることとし、本試験で変更されな
い。１：１の比で２つの治療群の１つにランダムに割り付けられる。ランダム化は、転移の数（オリゴ（＜＝３対＞３）及びＥＣＯＧ ０～１対２）で層別化される。
Ａ群：放射線療法＋プリナブリン＋抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（実験）
Ｂ群：放射線療法＋抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（対照）
Ａ群の被験者は、１サイクル目に３種併用投与を、２サイクル目以降は、プリナブリンと抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの２種併用投与を受ける（下表を参照）。
Ｂ群の被験者には、１サイクル目にＲＴと抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの組み合わせレジメンを受け、それに続いて２サイクル目以降は抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ単独の投与を受ける（下表参照）。
疾患の進行、許容できない毒性の発現、試験治療からの離脱、又はこの試験の中止まで治療は続く。実験的組み合わせ群は対照群よりも悪いとは予想されないので、無益性モニタリングは予定されていない。
１サイクル目に、１日目から短期間の局所強化ＲＴを行う。担当医師の裁量で、他の未治療病変に対する任意選択の連続ＲＴが認められる（２サイクル目Ｑ４Ｗ；２サイクル目Ｑ３Ｗ）。治療割り付けに基づいて、プリナブリンは、被験者に、各治療サイクルの１日目に投与される、且つ／又は抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは各治療サイクルの１日目に（抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしてアベルマブ若しくはデュルバルマブ若しくはニボルマブを含んだレジメンの場合は１５日目［Ｑ４Ｗ］にも）される。
第１ｂ相及び第２相の被験者に対して、毒性は、あらかじめ定められた投与量変更指示に従って、治療の中断、投与量の減量及び／又は治療の中止によって管理される。
ａ． Ｎ／Ａが付いたプリナブリンは第２相のＢ群にのみ適用され、Ａ群には適用されない。プリナブリンは、Ａ群の被験者には、上記第１ｂ相／第２相：治験薬／レジメン表に列挙された日に投与される。
放射線療法（ＲＴ）の実行
放射線療法は、担当放射線腫瘍科医（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ）の裁量で、２Ｄ／従来の技術、３次元原体照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、定位放射線手術（ＳＲＳ）又は陽子線治療（ＰＢＴ）のいずれかを用いる外部照射を使用して実行される。
放射線療法（ＲＴ）は３つのレジメンのうちの１つで行われる：１サイクル目の１～３日目（３分割）、１～４日目（４分割）、又は１～５日目（５分割）の８Ｇｙ×３分割、１２．５Ｇｙ×４分割、及び／又は４Ｇｙ×５分割。腫瘍及び病変に対するＲＴレジメンの選択は、担当放射線腫瘍科医の裁量に任されている。ＲＴは最大５つの腫瘍病変を標的とし、いずれの放射線レジメンも同時に又は順次使用されうる。任意選択の連続ＲＴは、担当放射線腫瘍科医の裁量に任されており、上記と同じレジメン（２サイクル目Ｑ４Ｗ；２サイクル目Ｑ３Ｗ）で他の未治療病変を標的とすることが妥当とされる。治療は、脳及び骨を含むリンパ節や臓器のあらゆる病変に対しても行うことができる。少なくとも１つの測定可能な病変は、試験期間中、疾患評価のために未治療のままとする。しかし、反応の評価は、ＲＴ投与を受けた腫瘍病変及び骨病変には依存しない。脳転移は治療され、ｉｒＲＥＣＩＳＴ奏効評価には使用されない。
患者が少なくとも１回の放射線を受けた後に放射線に起因する毒性を発現した場合、残りの放射線治療を中止してもよく、ＡＥを記録する。分割の数は３～５であるので、患者は少なくとも１分割から最大で５分割まで受ける可能性がある。最初の分割当たり処方線量は変更されないが、送達される総線量を単に減らすことは可能である。患者は、放射線治療の各サイクルの終了時に、担当放射線腫瘍科医の診察を受ける。
ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１投与：被験者は、前治療で失敗したのと同じ抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの治療を受ける。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは、上記の第１ｂ相及び第２相で指定されたＦＤＡの推奨に従って投与される。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの治療サイクルを被験者の本試験の治療サイクルとなる。以下の適応症に対して現在までに承認されている抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂのリストをここに示す。
メルケル細胞がんアベルマブ、ペムブロリズマブ、腎細胞がん：ペムブロリズマブ、ニボルマブ、膀胱がん：デュルバルマブ、ＭＳＩ－Ｈがん（組織型問わず）：ペムブロリズマブ、ニボルマブ、非小細胞肺がん：ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、小細胞肺がん：ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、メラノーマ：ニボルマブ又はペムブロリズマブ単剤。
承認されている抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂはいずれも、本試験に使用することができる。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの投与量及び投与経路：アベルマブ８００ｍｇをＱ４Ｗで１日目及び１５日目に１時間かけてＩＶアテゾリズマブ１２００ｍｇをＱ３Ｗで最初の投与は１時間ＩＶ、忍容性が良好であればその後の投与は３０分かけて注入してもよい、デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇをＱ４Ｗ１で日目及び１５日目に１時間かけてＩＶ、ニボルマブ２４０ｍｇをＱ４Ｗで１日目及び１５日目に３０～６０分かけてＩＶ、ペムブロリズマブ２００ｍｇをＱ３Ｗで３０分かけてＩＶ。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは、該当する場合、ＲＴの休息期間後（少なくとも３時間、遅くとも１２時間以内）、及びプリナブリンの注入前に投与される。承認済み各抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの治療投与及び毒性管理については、ＦＤＡ製品添付文書に従う。
プリナブリンの投与
プリナブリンは、１サイクル目の１日目及び４日目にプリナブリンを静脈内投与されるこ
とになり、２サイクル目に任意選択でＲＴを行う場合は、プリナブリンは２サイクル目の１日目及び４日目にもプリナブリンを投与される。任意選択のＲＴは常に２サイクル目の１日目に行われる。プリナブリンは常に３サイクル目以降の１日目に投与される。
第１ｂ相試験では、２つのプリナブリン投与量レベルが検討されうる。３０ｍｇ／ｍ２でのプリナブリン投与量レベルが第１ｂ相試験で最初に試験される。忍容性が認められない場合は、２０ｍｇ／ｍ２の投与量が検討される。
３０ｍｇ／ｍ２投与量レベルでのプリナブリンの場合、±１０分のウインドウで６０分のＩＶ注入が推奨される。２０ｍｇ／ｍ２投与量レベルでのプリナブリンの場合、±５分のウインドウで３０分のＩＶ注入が推奨される。体表面積（ＢＳＡ）が２．４ｍ２を超える患者の場合、プリナブリンの最大ＢＳＡである２．４ｍ２を用いて投与量を算出する。
プリナブリンは、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの注入完了の１～２時間後（適用できる場合）、又は放射線療法の少なくとも３時間後（ただし１２時間以内）に投与される。
安全性及び有効性の評価
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従って、試験全体を通して安全性及び忍容性を評価する。治験薬が安全に投与されていることを確認するため、治験薬投与前にバイタルサイン、身体検査、安全性試験結果（血液、化学及び尿検査）を試験治療前に行って、試験治療が安全に行われていることを確認する必要がある。
腫瘍評価は、免疫関連（ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ）固形がんの治療効果判定（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）と改変（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）固形がんの治療効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）１．１の両方に基づいて治験責任医師（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）によって実施される。治験責任医師（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）による治療の決定はｉｒＲＥＣＩＳＴに基づいて行われる。
腫瘍評価は、スクリーニング期間、及び２７週間（Ｑ３Ｗ投与期間）、９週間（±１週間）ごと、又は２４週間（Ｑ４Ｗ投与期間）、８週間（±１週間）ごとに実施され、その後、治療サイクル及びフォローアップ期間にかかわらず、治療フェーズの治療サイクル中は１２週間ごとに実施される。胸部、腹部、骨盤、及び他の既知の疾患部位のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンは、スクリーニング時（１サイクル目／１日目の前２８日以内）、すべての腫瘍評価時点、及び臨床的に必要なときに行われる。ＲＴ投与された病変は奏効評価には使用されない。少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変は、治療全体の疾患奏効評価のためにＲＴ未治療のままにされる。
疾患の進行なしに治療を中止する被験者も、疾患の進行が記録される、又は別の抗がん療法が開始されるまで、手順／評価のスケジュールに従って腫瘍評価を受ける。
その時点での腫瘍評価が疾患進行（ＰＤ）であれば、治療を継続することになり、免疫関連疾患進行（ｉｒＰＤ）を確認するために、少なくとも４週間後に腫瘍評価を再び行う。
試験対象集団：次の７種のがんのうちの１つに対して、以前の標準的なＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１レジメン＋／－化学療法又は抗ＣＴＬＡ４が奏効しない、又はその治療後に再発した進行期がんの被験者：非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、メルケル細胞がん、ＭＳＩ－Ｈがん（既往歴は問わず）、及びメラノーマ。
治療期間：疾患の進行、許容できない毒性（すなわち、ＤＬＴ）の発現、試験治療からの離脱又はこの試験の中止まで治療は継続される。
試験の継続期間：スクリーニング期間：最長２８日間。治療期間：試験治療は、疾患の進行（推定２～６か月）、許容できない毒性（すなわち、ＤＬＴ）の発現、試験治療からの離脱又は本試験の中止まで継続される。フォローアップ期間：試験フォローアップは、治療終了時来院及びフォローアップ来院で構成される。治療終了時来院は、試験治療の最終投与から３０日以内に行われ、次いでフォローアップ来院期間に移行する。１２週（±１週間）ごとのフォローアップ来院は、被験者が同意を撤回する、又は試験依頼者（ｓｐｏｎｓｏｒ）が試験を中止するまで、被験者が生存している限り継続する。フォローアップ期間では、疾患の進行（及び試験治療からの離脱）以外の理由で中止した被験者は、疾患の進行が判定され、患者がさらなる抗悪性腫瘍投薬（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を受けるまで、試験評価のため、且つＣＴ、ＭＲＩ、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャンによる疾患の評価ために、約１２週間ごとに来院を続ける、又は疾患の進行により治療を中止した被験者は、生存状況について追跡調査を受ける。

Claims (50)

  1. 対象におけるがんを治療する方法であって、
    前記対象に、式（Ｉ）の化合物

    又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中：
    Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６が、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
    Ｒ１’及びＲ１”が、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
    Ｒ、Ｒ１’及びＲ１”が、互いに共有結合する、又は互いに共有結合せず；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群より選択され；
    ｍが、ゼロ、１又は２に等しい整数であり；
    Ｘ１及びＸ２が個別に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択され、且つ
    Ｙが、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群より選択され；
    Ｚ（個別のｎそれぞれについて、ゼロでない場合）、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４
    が、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子からそれぞれ選択され；
    破線結合が、単結合又は二重結合のいずれかであることができ、
    前記がんが、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による前治療に抵抗性である方法。
  2. 前記がんが、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性であった腫瘍である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記腫瘍が、前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による前記前治療の後に進行したものである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記腫瘍が、前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤の初期治療レジメンに反応しなかったものである、請求項２に記載の方法。
  5. 追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項の方法。
  6. 前記追加の化学療法剤が、前記式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与する前に投与される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記追加の化学療法剤がタキサンである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記タキサンがドセタキセルである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記がんが抵抗性であった前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が抵抗性であった前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記対象が抵抗性であった前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項９に記載の方法。
  12. 前記対象が抵抗性であった前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項９に記載の方法。
  13. 前記対象が抵抗性であった前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記がんが抵抗性であった前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ及びイピリムマブである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記がんが、乳がん、膀胱がん、神経膠腫、膠芽腫、頭頸部がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、再発小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大腸がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、腎細胞がん、前立腺がん、肝がん、結腸がん、膵臓がん、卵巣がん、リンパ腫、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫、転移性黒色腫、肝細胞がん、悪性胸膜中皮腫、尿路上皮がん、食道がん、メルケル細胞がん、子宮内膜がん、基底細胞がん、又はメラノーマから選択される、請
    求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記がんが再発小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記対象に免疫チェックポイント阻害剤を共投与することをさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
  20. ＰＤ－１抗体及びＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、前記ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ニボルマブが最初に投与され、それに続いてイピリムマブが投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ニボルマブが、イピリムマブと同じ日に投与される、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記ニボルマブ及び前記イピリムマブが、２週間ごとに同じ日に投与される請求項２１に記載の方法。
  25. 前記ニボルマブ及び前記イピリムマブが、３週間ごとに同じ日に投与される請求項２１に記載の方法。
  26. 前記ニボルマブ及び前記イピリムマブが、３週間ごとに同じ日に４回投与される請求項２１に記載の方法。
  27. 前記ニボルマブが約１００ｍｇ～６００ｍｇの範囲で投与される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ニボルマブが約２４０ｍｇ～４８０ｍｇの範囲で投与される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び前記式（Ｉ）の化合物が、４回の投与サイクルの間に投与される、請求項１７～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記対象が、２１日ごとに、前記共投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の投与を受ける、請求項１７～２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 放射線を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載
    の方法。
  32. 前記放射線が、前記式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与する前に投与される、請求項３１に記載の方法。
  33. ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及び追加の化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  34. ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及び放射線を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  35. ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  36. ＣＴＬＡ－４阻害剤及び放射線を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  37. 前記式（Ｉ）の化合物が、約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記式（Ｉ）の化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２～約３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記式（Ｉ）の化合物が、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、腫瘍内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸内、又は眼内投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記式（Ｉ）の化合物が、１４日投薬サイクルの１日目に投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記式（Ｉ）の化合物が、２１日投薬サイクルの１日目に投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物が、プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン－ｄ）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダ
    ゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－フルオロベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチレンジデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記式（Ｉ）の化合物が、プリナブリン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記腫瘍の質量が約５０％～約１００％減少する、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記腫瘍量が約５０％～約７０％減少する、請求項４４に記載の方法。
  46. 対象における進行がんを止める又は逆転させる方法であって、
    式（Ｉ）の化合物

    又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中：
    Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６が、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
    Ｒ１’及びＲ１”が、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並び
    に飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群より選択され、Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
    Ｒ、Ｒ１’及びＲ１”が、互いに共有結合する、又は互いに共有結合せず；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が、それぞれ個別に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群より選択され；
    ｍが、ゼロ、１又は２に等しい整数であり；
    Ｘ１及びＸ２が個別に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択され、且つ
    Ｙが、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群より選択され；
    Ｚ（個別のｎそれぞれについて、ゼロでない場合）、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子からそれぞれ選択され；
    破線結合が、単結合又は二重結合のいずれかであることができ、
    前記対象が、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤による前治療に抵抗性であった
    方法。
  47. チェックポイント阻害剤療法に抵抗性を示した対象におけるがんを治療する方法であって、
    １つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性を示したがんをもつ対象を特定すること；並びに
    前記対象にプリナブリン及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤を共投与すること、
    を含み、
    前記１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤である
    方法。
  48. 前記ＰＤ－１の阻害剤がニボルマブであり、１ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ＣＴＬＡ－４の阻害剤がイピリムマブであり、３ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記プリナブリンが、約１３．５ｍｇ／ｍ２～約３０ｍｇ／ｍ２の投与量で、２１日サイクルの１日目に投与される、請求項４７に記載の方法。
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