TW202304442A - 用於治療腫瘤的治療組成物和方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種治療、預防或改善與癌症或腫瘤相關的疾病或病症的方法。在一些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用式(I)化合物，其中所述癌症或腫瘤對一種或多種免疫檢查點抑制劑具有抗性或變得具有抗性。

Description

用於治療腫瘤的治療組成物和方法
本發明涉及化學和醫藥領域。更具體地，本發明涉及含有普那布林(plinabulin)的組成物及其在治療中的用途。
人類癌症包含許多遺傳和表觀遺傳改變，其產生可能被免疫系統辨識的新抗原(Sjoblom等，2006)。由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成的適應性免疫系統具有強大的抗癌潛力，對多種腫瘤抗原具有廣泛的反應能力和精湛的特異性。
最近的癌症免疫治療研究將大量精力集中在透過媒介對相關抗原的適應性免疫反應來增強抗腫瘤免疫的方法上，其提供了特定的免疫刺激劑，如免疫檢查點抑制劑。雖然癌症對於絕大多數患者來說仍然是一種無法治癒的疾病，但仍特別需要開發可用於癌症治療的有效治療劑和治療方案。接受免疫檢查點抑制劑的患者最初可能對這些檢查點抑制劑有反應，但後來對這些檢查點抑制劑無反應(resistant，抗性)，或者可能從給藥開始就對這些檢查點抑制劑無反應(“無反應者”)。
本發明描述的一些方面涉及治療受試者的癌症的方法。在一些實施方式中，包括向受試者施用式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
(I) 其中：R 1、R 4和R 6各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-O-R 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基、和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基；R 1'和R 1''各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-OR 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基；R 1、R 1'和R 1''彼此共價結合或彼此不共價結合；R 2、R 3和R 5分別選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 12烷基、不飽和C 1-C 12烯基、醯基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基和取代硝基、磺醯基和取代磺醯基；n是等於0、1或2的整數；X 1和X 2分別選自氧原子、氮原子和硫原子，和Y選自下組：NR 5、氧原子、硫原子、氧化硫原子、亞甲基和取代亞甲基；如果n不為0，對於每個單獨的n的Z，以及Z 1、Z 2、Z 3和Z 4分別選自碳原子、硫原子、氮原子或氧原子；虛線鍵可以是單鍵或雙鍵， 其中受試者對先前用一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療具有抗性。
在一些實施方式中，受試者患有對免疫檢查點抑制劑具有抗性的腫瘤。在一些實施方式中，腫瘤在使用免疫檢查點抑制劑後進展(progress)。在一些實施方式中，腫瘤對檢查點抑制劑沒有反應。在一些實施方式中，該方法還包括施用額外的化療藥物。在一些實施方式中，在向受試者施用式(I)化合物之前施用額外的化療藥物。在一些實施方式中，所述額外的化療藥物是紫杉烷。在一些實施方式中，所述紫杉烷是多西他賽。在一些實施方式中，受試者對其具有抗性的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑或其組合。在一些實施方式中，受試者對其具有抗性的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑。在一些實施方式中，受試者對其具有抗性的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。在一些實施方式中，受試者對其具有抗性的一種或多種免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。在一些實施方式中，受試者對其具有抗性的一種或多種免疫檢查點抑制劑是帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗(pidilizumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、BMS936559、度伐利尤單抗(durvalumab)或其任何組合。在一些實施方式中，受試者對其具有抗性的一種或多種免疫檢查點抑制劑是納武利尤單抗和伊匹木單抗。在一些實施方式中，所述癌症選自乳腺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、頭和頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、復發性小細胞肺癌(SCLC)、結直腸癌、胃腸道基質瘤、胃食道癌、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤或皮膚T細胞淋巴瘤，或黑色素瘤。在一些實施方式中，所述癌症是復發性小細胞肺癌(SCLC)。
在一些實施方式中，該方法還包括向受試者共同施用免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑或其組合。在一些實施方式中，共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑是帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗、伊匹木單抗、BMS936559、度伐利尤單抗或其任何組合。在一些實施方式中，包括施用PD-1抗體和CTLA-4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體是納武利尤單抗，CTLA-4抗體是伊匹木單抗。在一些實施方式中，首先施用納武利尤單抗，然後施用伊匹木單抗。在一些實施方式中，納武利尤單抗與伊匹木單抗在同一天施用。在一些實施方式中，每兩周在同一天施用納武利尤單抗和伊匹木單抗。在請求項21的一些實施方式中，其中每三周在同一天施用納武利尤單抗和伊匹木單抗。在一些實施方式中，每三周在同一天施用納武利尤單抗和伊匹木單抗，共施用四劑。在一些實施方式中，納武利尤單抗的給藥量範圍為約100 mg至600 mg。在一些實施方式中，納武利尤單抗的給藥量範圍為約240 mg至480 mg。在一些實施方式中，共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物在四個給藥週期期間施用。在一些實施方式中，受試者每21天接受共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，該方法還包括向受試者施用放射。在一些實施方式中，在向受試者施用式(I)化合物之前施用放射。
在一些實施方式中，該方法還包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和另外的化療藥物。在一些實施方式中，還包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和放射。在一些實施方式中，該方法還包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。在一些實施方式中，該方法還包括向受試者施用CTLA-4抑制劑和放射。在一些實施方式中，式(I)化合物以約5 mg/m 2至150 mg/m 2的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物以約20 mg/m 2至約30 mg/m 2的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物經口、舌下、口腔、皮下、靜脈內、鼻內、腫瘤內、局部、經皮、皮內、腹膜內、肌肉內、肺內、陰道、直腸或眼內施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在14天給藥週期的第1天給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物在21天給藥週期的第1天給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物選自普那布林、(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-d-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基亞甲基-d)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基亞甲基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-d-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-(苯基-2,3,5,6-d4))-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-(苯基-2,3,5,6-d4))-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-氟亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-苯甲醯基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯甲醯基)亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-甲氧基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(三氟甲基亞苄基(methyenzydene))-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，式(I)化合物是普那布林或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，其中腫瘤的品質減少約50%到約100%。在一些實施方式中，腫瘤的品質減少約50%至約70%。
一些方面涉及阻止或逆轉受試者進展性癌症的方法。在一些實施方式中，該方法包括施用式(I)化合物，其中受試者對先前用一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療具有抗性。在一些實施方式中，式(I)化合物是普那布林或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用另外的化療藥物。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用CTLA-4抑制劑。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用放射。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用CTLA-4抑制劑。在一些實施方式中，該方法包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。在一些實施方式中，所述的進展性疾病是腫瘤。在一些實施方式中，腫瘤的品質減少約50%到約100%。在一些實施方式中，腫瘤的品質減少約50%至約70%。在一些實施方式中，在施用式(I)化合物之後施用放射。在一些實施方式中，在施用式(I)化合物之前施用放射。在一些實施方式中，在施用放射後施用一劑式(I)化合物。在一些實施方式中，在施用放射後施用兩劑式(I)化合物。
具體實施方式
本發明提供了一種用於逆轉對免疫檢查點抑制劑療法的無反應或增強其反應的方法和治療組成物，以治療、改善或預防受試者的癌症或腫瘤。在一些實施方式中，本文提供的方法和組成物使用式(I)化合物，可用於治療癌症或其他腫瘤病、延緩其進展、防止其復發或減輕其症狀。在一些實施方式中，式(I)化合物為普那布林。普那布林，(3Z,6Z)-3-亞苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙醯基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-2,5-呱嗪二酮，是天然化合物苯海拉斯汀(phenylahistin)的合成類似物。普那布林可以有效地促進抗原的加工和由樹突細胞向效應細胞(如T細胞)的呈現，以及樹突細胞向淋巴結的遷移，其中樹突細胞在淋巴結中呈現腫瘤特異性抗原以引發免疫效應細胞。樹突細胞暴露於普那布林可誘導樹突細胞成熟並顯著增加其引發T細胞的能力。
本文揭示的一些實施方式包括將式(I)的化合物(例如，普那布林)施用於最初對先前的免疫腫瘤學療法(例如用一種或多種免疫檢查點抑制劑的療法)有反應但變為難治性的患癌症受試者。如本文所述，我們驚訝地發現普那布林可有效對抗此類難治性癌症。
本文揭示的一些實施方式包括將式(I)化合物(例如，普那布林)施用於就對先前免疫腫瘤學治療(例如用一種或多種免疫檢查點抑制劑的療法)無反應的受試者(“無反應者”)。如本文所述，我們驚訝地發現將普那布林添加到檢查點抑制劑中可以對無反應者有效。
在進一步描述本發明之前，應當理解，本發明不限於所描述的特定實施方式，因此當然可以變化。由於本發明的範圍將僅由所附申請專利範圍限制，因此還應理解本文中使用的術語僅出於描述特定實施方式的目的，而非旨在限制。
在提供了值的範圍的情況下，應當理解，除非上下文另有明確規定，在該範圍的上限和下限和該範圍內的任何其他規定值或中間值之間的每一個中間值到下限單位的十分之一都包含在本發明中。這些較小範圍的上限和下限可以被獨立地包括在較小範圍內，並且也包含在本發明中，但要受所規定範圍內的任何具體排除的限制。當規定範圍包括一個或兩個限制時，排除其中一個或全部的這些包括的限制的範圍也包括在本發明內。
本文所述的方法可以以所述事件的邏輯上可能的任何順序以及事件的所述順序進行。
除非另有定義，本發明使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。儘管在本發明的實踐或測試中也可以使用任何與本文所述方法類似或等同的方法和材料，但下文將描述優選的方法和材料。
本文提及的所有出版物均透過引用併入本文以揭示和描述與所引用的出版物相關的方法和/或材料。
必須注意，如本文和所附申請專利範圍所用，除非上下文另有明確規定，單數形式的“一個”、“一種”和“該”也包括複數指代物。還需注意，請求項可以被起草以排除任何可選的要素。因此，該聲明旨在作為使用這種排他性術語(如“僅”、“只有”和類似用語)與請求項要素的敘述相關聯，或使用“否定”限制的前提條件。
本文討論的出版物僅由於它們在本申請的申請日之前揭示而提供。本文中的任何內容均不應被解釋為，承認本發明無權因在先發明而早於此類出版物揭示。此外，所提供的出版日期可能與實際出版日期不同，可能需要獨立確認。 定義
除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。所有專利、申請、揭示的申請和其他出版物均透過引用整體併入其中。除非另有說明，本文中一個術語有多種定義時，以本節為准。
本文所用術語“藥劑”表示化合物、化合物的混合物、生物大分子或由生物材料製成的提取物。
如本文所用，術語“拮抗劑”是指可與受體(例如，免疫檢查點受體)結合以阻斷細胞活性的化合物。拮抗劑可以是直接與受體結合的配體。或者，拮抗劑可以透過，例如(a)與另一種直接結合受體的分子形成複合物，或(b)否則導致其他化合物的修飾以使另一種化合物直接與受體結合，從而與受體間接結合。
如本文所用，術語“改善”是指特定病症的症狀或臨床徵兆特徵在程度、嚴重性、頻率和/或可能性方面的任何降低。
如本文所用，術語“抗體”或“抗體部分”旨在包括具有適合並辨識表位的特定形狀的任何含多肽鏈的分子結構，其中一種或多種非共價結合相互作用穩定了分子結構和表位之間的複合物。本揭示中使用的抗體可以是多株抗體或單株抗體。抗體還包括游離抗體和由其衍生的抗原結合片段，以及偶聯物，例如聚乙二醇化抗體、藥物、放射性同位素或毒素偶聯物等。針對特定表位元或表位元組合的單株抗體可以標靶和/或消耗表現標記物的細胞群。可以使用各種技術使用單株抗體來篩選表現標記物的細胞群，包括使用抗體包被的磁珠進行磁分離、使用附著在固體基質(即盤)上的抗體進行“淘選(panning)”和流式細胞術(參見，例如，美國專利號5,985,660；和Morrison 等人，Cell，96：737-49 (1999))。這些技術可以在活體組織切片樣本的免疫組織化學中；在檢測癌細胞脫落到血液和其他生物體液中的標誌物的存在時，和類似檢測時篩選特定的細胞群。此類抗體的人源化版本也在本發明的範圍內。由於其低抗原性，人源化抗體特別適用於人體的體內應用。
術語“癌症”、“腫瘤”和“癌”在本文中可互換使用，是指表現出相對自主生長的細胞，因此它們表現出異常生長表型，其特徵在於細胞增殖的顯著失控。一般而言，本申請中用於檢測或治療的目標細胞包括癌前(例如良性)、惡性、轉移前、轉移的和非轉移的細胞。癌細胞的檢測是特別令人感興趣的。
如本文所用，術語“免疫檢查點抑制劑”是指充當免疫檢查點途徑的抑制劑(拮抗劑)的分子(例如，小分子、胜肽、多肽、蛋白質、抗體、抗體片段等)。途徑的抑制可包括透過與受體或信號分子(為免疫檢查點途徑的一部分)結合來阻斷途徑。
本文所用術語“多肽”作為通用術語是指多肽序列的天然蛋白質、片段或類似物。因此，天然蛋白質、片段和類似物是多肽屬的物種。
術語“藥學上可接受的載劑”或“藥學上可接受的賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將此類介質和藥劑用於藥物活性物質是本領域公知的。除非有任何常規介質或藥劑與活性成分不相容，否則均考慮其在治療組成物中的用途。此外，可以包括例如本領域常用的各種佐劑。例如在Gilman等人(版本)(1990)；Goodman和Gilman's:治療學的藥理學基礎，第8版，培格曼(Pergamon)出版社中描述了在藥物組成物中包含各種組分的考慮，其透過引用整體併入本文。藥學上可接受的賦形劑可以是單醣或單醣衍生物。
如本文所用，術語“受試者”是指人或非人哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人靈長類動物，或鳥類例如雞，以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。
術語“哺乳動物”以其通常的生物學意義使用。因此，它具體包括但不限於：靈長類動物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)和人、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、齧齒動物、大鼠、小鼠、豚鼠，或類似動物。
如本文所用，術語“有效量”或“治療有效量”是指，在一定程度上有效緩解一種或多種疾病或病症的症狀、或降低其發作的可能性，並且可以包括治癒疾病或病症的治療劑的量。
如本文所用，術語“治療”是指出於預防和/或治療目的向受試者施用化合物或藥物組成物。術語“預防性治療”是指治療尚未表現出疾病或病症的症狀，但易患特定疾病或病症，或處於特定疾病或病症風險中的受試者，其中該治療降低患者發展出疾病或狀況的可能性。術語“治療性治療”是指對已經患有疾病或病症的受試者進行治療。
如本文所用，術語“化療藥物”是指減少、預防、減輕、限制和/或延遲轉移瘤或腫瘤的生長，或透過腫瘤的壞死或凋亡或任何其他機制直接殺死腫瘤細胞，或者可以以藥學有效量以其他方式用於減少、預防、減輕、限制和/或延遲患有腫瘤疾病的受試者中腫瘤或轉移瘤的生長的藥劑。化療藥物包括但不限於，例如，氟嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗葉酸，鉑基藥物；蒽環類/蒽二酮類；鬼臼毒素；喜樹鹼；激素；荷爾蒙複合物；抗荷爾蒙；酶、蛋白質、胜肽和多株和/或單株抗體；長春花生物鹼；紫杉烷類；埃坡黴素；抗微管劑；烷化劑；抗代謝物；拓撲異構酶抑制劑；抗病毒藥；以及各種其他細胞毒性劑和細胞抑制劑。 化合物
在一些實施方式中，本文所述的用於治療癌症或腫瘤的化合物和治療組成物包括由式(I)表示的化合物：
Figure 02_image003
(I) 其中： R 1、R 4和R 6各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-O-R 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基、和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基； R 1'和R 1''各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-OR 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基，和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基； R 1、R 1'和R 1''彼此共價結合或彼此不共價結合； R 2、R 3和R 5各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 12烷基、不飽和C 1-C 12烯基、醯基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基和取代硝基、磺醯基和取代磺醯基； n是等於0、1或2的整數； X 1和X 2分別選自氧原子、氮原子和硫原子，和 Y選自下組：NR 5、氧原子、硫原子、氧化硫原子、亞甲基和取代亞甲基； 如果n不為0，對於每個單獨的n的Z，以及Z 1、Z 2、Z 3和Z 4各自獨立地選自碳原子、硫原子、氮原子或氧原子；虛線鍵可以是單鍵或雙鍵。
根據美國專利號7,064,201和7,919,497中詳述的方法和步驟可以容易地製備式(I)化合物，其內容透過引用整體併入本文。
在一些實施方式中，本文所述的化合物是由式(II)表示的脫氫苯海拉斯汀：
Figure 02_image005
(II) 其中： R 2和R 3各自獨立地選自下組：氫原子；鹵素原子；以下殘基的單取代、多取代或未取代的、直鏈或支鏈變體：C 1-C 12烷基、C 1-C 12烯基、醯基和烷氧基；和以下殘基的單取代、多取代或未取代變體：環烷基、環烷氧基、芳基、雜芳基、胺基、硝基和磺醯基；或R 2為連接Ar的鍵； R 4和R 6各自獨立地選自下組：氫原子；鹵素原子；羥基；以下殘基的單取代、多取代或未取代的、直鏈或支鏈變體：C 1-C 24烷基、C 2-C 24烯基、C 2-C 24炔基、烷氧基、醯基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基氧基羰基氧基、酯基、芳基烷氧基、烷氧基，和烷硫基；以下殘基的單取代、多取代或未取代變體：醯氧基、芳氧基羰氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基羰基、雜環烷基、羰基、胺基、胺基羰基、醯胺、胺基羰氧基、硝基、疊氮基、苯基、羥基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫氧磺醯基、噻吩、羧基和氰基； X 1和X 2分別選自氧原子、硫原子和被R 5基團取代的氮原子； R 5選自下組：氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 12烷基、不飽和C 1-C 12烯基、醯基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基和取代硝基、磺醯基和取代磺醯基； Y選自下組：NR 5、氧原子、硫原子、氧化硫原子、亞甲基和取代亞甲基； n是0、1、2、3或4；並且 Ar為包含一至三個環的環狀或多環芳基或雜芳基環系統，其中： 所述系統中的每個環分別是5、6、7或8元環； 所述系統中的每個環分別包含0、1、2、3或4個選自氧原子、硫原子和氮原子組成的雜原子；並且 所述系統中的每個環任選地被一個或多個選自下組的取代基取代：氫原子；鹵素原子；羥基；以下殘基的單取代、多取代或未取代的、直鏈或支鏈變體：C 1-C 24烷基、C 2-C 24烯基、C 2-C 24炔基、烷氧基、醯基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基氧基羰基氧基、酯基、芳基烷氧基、烷氧基和烷硫基；以下殘基的單取代、多取代或未取代變體：醯氧基、芳氧基羰氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基羰基、雜環烷基、羰基、胺基、胺基羰基、醯胺、胺基羰氧基、硝基、疊氮基、苯基、羥基、硫基、烷硫基、芳硫基、噻吩、氧基磺醯基、磺醯基、羧基和氰基；和選自二氧雜環戊烯、二硫雜環戊二烯、氧硫雜環戊二烯、二惡英(dioxine)、二噻英(dithiine)和氧硫雜己二烯(oxathiine)的任選取代的稠環。
式(II)化合物可以透過美國專利號7,064,201和7,919,497中詳述的方法和步驟容易地製備，其內容透過引用整體併入本文。
在一些實施方式中，式(I)化合物選自普那布林、(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-d-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基亞甲基-d)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基亞甲基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-d-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基- d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-(苯基-2,3,5,6-d4))-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-(苯基-2,3,5,6-d4))-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-氟亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-苯甲醯基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯甲醯基)亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮;(3Z,6Z)-3-(3-甲氧基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(三氟甲基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，式(I)化合物是普那布林。在一些實施方式中，式(I)化合物是普那布林一水合物。在一些實施方式中，式(I)化合物是普那布林的鹽形式。 免疫檢查點抑制劑
在一些實施方式中，可以將一種或多種免疫檢查點抑制劑與式(I)化合物共同施用。Pardoll在自然綜述癌症(Nature Reviews Cancer)(2012年4月)，第252-264頁中提供了一篇描述了免疫檢查點途徑和用免疫檢查點抑制劑化合物阻斷該途徑的綜述，其內容透過引用整體併入本文。免疫檢查點抑制劑化合物透過阻斷一種或多種向下調控抗腫瘤免疫反應的內源性免疫檢查點途徑來表現抗腫瘤活性。免疫檢查點途徑的抑制或阻斷通常涉及抑制檢查點受體和與免疫檢查點抑制劑化合物相互作用的配體以減少或消除向下調控信號，並導致抗腫瘤反應減弱。
在本發明的一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑化合物抑制免疫檢查點受體與免疫檢查點受體的相應配體之間的信號相互作用。免疫檢查點抑制劑化合物可以透過抑制(拮抗)免疫檢查點受體(受體的一些例子包括CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA和KIR)，或透過抑制免疫檢查點受體的配體(配體的一些例子包括PD-L1和PD-L2)阻斷免疫檢查點途徑的活化來發揮作用。在這些實施方式中，免疫檢查點抑制劑化合物的作用是減少或消除腫瘤微環境中免疫系統抗腫瘤反應的某些方面的向下調控。
程式性死亡受體1(Programmed Death 1, PD-1)蛋白是T細胞調節劑中擴展的CD28/CTLA-4家族的抑制性成員(Okazaki等人(2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82；Bennett等人(2003) J. Immunol. 170:711-8；其內容透過引用整體併入本文)。CD28家族的其他成員包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1建議以單體存在，缺乏其他CD28家族成員的未配對半胱胺酸殘基特徵。PD-1在活化的B細胞、T細胞和單核細胞上表現。
PD-1基因編碼一種55kDa的I型跨膜蛋白(Agata等人(1996) Int Immunol. 8:765-72，其內容透過引用整體併入本文)。儘管PD-1在結構上與CTLA-4相似，但它缺少對B7-1和B7-2結合很重要的MYPPY基序。已鑒定出PD-1的兩種配體，PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)，它們在與PD-1結合後可向下調控T細胞活化(Freeman等人(2000) J. Exp. Med. 192:1027-34；Carter等人(2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43；其內容透過引用整體併入本文)。PD-L1和PD-L2都是與PD-1結合但不與其他CD28家族成員結合的B7同源物。PD-L1在多種人類癌症中含量豐富(Dong等人(2002) Nat. Med. 8:787-9，其透過引用整體併入本文)。
PD-1被稱為負向調節TCR信號的免疫抑制蛋白(Ishida, Y.等人(1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C.等人(Epub 2006年12月29日) Immunol. Immunother. 56(5):739-745；其內容透過引用整體併入本文)。PD-1和PD-L1之間的相互作用可以作為免疫檢查點，這可以導致例如腫瘤浸潤淋巴細胞的減少、T細胞受體媒介的增殖減少，和/或癌細胞的免疫逃脫(Dong等人(2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank等人(2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi等人(2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100；其透過引用整體併入本文)。可以透過抑制PD-1與PD-L1或PD-L2的局部相互作用來逆轉免疫抑制；當PD-1與PD-L2的相互作用也被阻斷時，效果是累加的(Iwai等人(2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7；Brown等人(2003) J. Immunol. 170:1257-66；其內容透過引用整體併入本文)。
免疫檢查點受體細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T-lymphocyte ssociatedantigen 4，CTLA-4)在T細胞上表現，並參與降低T細胞活化位準的信號途徑。據信，CTLA-4可以透過競爭性結合和隔離CD80和CD86來向下調控T細胞活化。此外，CTLA-4已被證明與增強T Reg細胞的免疫抑制活性有關。
免疫檢查點受體程式性死亡受體1(PD-1)在長期接觸抗原後由活化的T細胞表現。PD-1與其已知的結合配體PD-L1和PD-L2的結合主要發生在腫瘤微環境中，並導致抗腫瘤特異性T細胞反應的向下調控。已知PD-L1和PD-L2都在腫瘤細胞上表現。PD-L1和PD-L2在腫瘤上的表現與生存結果下降相關。
免疫檢查點受體T細胞膜蛋白3(T cell membrane protein 3，TIM-3)在Th1和Tc1細胞上表現，但不在其他T細胞上表現。TIM-3與其配體半乳糖凝集素-9的相互作用產生Th1細胞死亡信號。據報導，TIM-3在保持T細胞耗竭方面發揮作用，並且研究顯示對TIM-3的阻斷可以恢復耗竭的T細胞的活性。
免疫檢查點受體B和T淋巴細胞弱化子(B- and T-lymphocyte attenuator，BTLA)受體在靜息和活化的B細胞和T細胞上均有表現。當BTLA與其配體HVEM(皰疹病毒侵入媒介蛋白)結合時，BTLA的活化會向下調控T細胞的活化和增殖。HVEM由某些腫瘤(例如黑色素瘤)和與腫瘤相關的內皮細胞表現。
被稱為殺手細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-likereceptors，KIR)的免疫檢查點受體是一個多型性受體家族，在NK細胞和一些T細胞上表現，並作為與自然殺手(NK)細胞相關的免疫耐受調節劑發揮作用。用抑制劑化合物阻斷某些KIR受體可以透過增加NK細胞的活性的方式來促進腫瘤的破壞。
在本發明的一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑化合物為有機小分子(分子量小於1000道爾頓)、胜肽、多肽、蛋白質、抗體、抗體片段或抗體衍生物。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑化合物是抗體。在一些實施方式中，抗體是單株抗體，特別是人的或人源化的單株抗體。
用於阻斷免疫檢查點途徑的單株抗體、抗體片段和抗體衍生物可以透過本領域技術人員已知的幾種方法中的任一種來製備，包括但不限於體細胞雜交技術和融合瘤方法。融合瘤的產生在文獻(抗體, 實驗室手冊, Harlow和Lane, 1988, 冷泉港出版物(Cold Spring Harbor Publications), 紐約)中有描述，其內容透過引用整體併入本文。可以透過篩選人免疫球蛋白基因的噬菌體展示庫來鑒定和分離人單株抗體，例如透過在美國專利號5,223,409、5,403,484、5,571,698、6,582,915和6,593,081中所描述的方法，其內容透過引用整體併入本文。單株抗體可以使用美國專利號6,331,415 (Cabilly)中描述的一般方法製備，其內容透過引用整體併入本文。
例如，可以使用XenoMouse™ (阿布尼克斯(Abgenix), 加利福尼亞弗萊蒙特)或來自XenoMouse的B細胞的融合瘤製備人單株抗體。XenoMouse是具有功能性人免疫球蛋白基因的鼠類宿主，如美國專利號6,162,963 (Kucherlapati)所述，其內容透過引用整體併入本文。
以下說明性出版物描述了製備和使用免疫檢查點抗體的方法。抗CTLA-4抗體的製備和治療用途在美國專利號7,229,628 (Allison)、7,311,910 (Linsley)和8,017,144 (Korman)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。抗PD-1抗體的製備和治療用途在美國專利號8,008,449 (Korman)和美國專利申請號2011/0271358 (Freeman)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。抗PD-L1抗體的製備和治療用途在美國專利號7,943,743 (Korman)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。抗TIM-3抗體的製備和治療用途在美國專利號8,101,176 (Kuchroo)和美國專利號8,552,156 (Tagayanagi)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。抗LAG-3抗體的製備和治療用途在美國專利申請號2011/0150892 (Thudium)和國際公開號WO2014/008218 (Lonberg)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。抗KIR抗體的製備和治療用途在美國專利號8,119,775 (Moretta)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。阻斷BTLA調節抑制途徑的抗體(抗BTLA抗體)的製備在美國專利號8,563,694 (Mataraza)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。
在一些實施方式中，所述一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1、PD-L1或CTLA-4的抑制劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑是PD-L1的結合配體。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。
在一些實施方式中，如本文所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑包括第一免疫檢查點抑制劑和第二免疫檢查點抑制劑，其中第一免疫檢查點抑制劑不同於第二免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，第一和第二免疫檢查點抑制劑獨立地為PD-1、PD-L1或CTLA-4的抑制劑。在一些實施方式中，第一免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑，第二免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。
在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑是帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗、伊匹木單抗、BMS936559、度伐利尤單抗或其任何組合。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑可以包括抗PD-1 HuMAb，可以選自17D8、2D3、4H1、5C4(本文也稱為納武利尤單抗)、4A11、7D3和5F4，所有這些都在美國專利號8,008,449中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。在一些實施方式中，抗PD-1人源單株抗體可以選自3G10、12A4(本揭示內容也稱為BMS936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有這些都在美國專利號7,943,743中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。
在一些實施方式中，可以將一種或多種免疫檢查點抑制劑加入藥學上可接受的製劑中。在一些實施方式中，將一種或多種免疫檢查點抑制劑加入藥學可接受的水性製劑中。可接受的水性製劑的實例包括等滲緩衝且pH調節為4.5-8的鹽溶液，例如乳酸林格氏溶液等。
在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑化合物被加入藥學可接受的脂質體製劑中，其中所述製劑是被動或標靶脂質體製劑。用於製備合適的抗體脂質體製劑的方法的實例在美國專利號5,399,331 (Loughrey)、美國專利號8,304,565 (Wu)和美國專利號7,780,882 (Chang)中有所描述，其內容透過引用整體併入本文。
在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑可以是抗體。在一些實施方式中，抗體是乾燥的、凍乾的固體，其在使用前用水性重構溶劑重構。在一些實施方式中，將抗體加入藥學可接受的製劑中，並且將該藥學可接受的製劑直接注射到腫瘤中。在一些實施方式中，將免疫檢查點抑制劑抗體加入藥學上可接受的製劑中，並且將該藥學上可接受的製劑注射到腫瘤周圍的瘤周區域中。瘤周區域可能含有抗腫瘤免疫細胞。在一些實施方式中，將抗體加入藥學上可接受的製劑中，並且該藥學上可接受的製劑透過靜脈內注射或輸液施用。在一些實施方式中，將免疫檢查點抑制劑抗體加入藥學可接受的製劑中，並且該藥學可接受的製劑透過皮下注射或皮內注射施用。在一些實施方式中，將抗體加入藥學可接受的製劑中，並且該藥學可接受的製劑透過腹膜內注射或灌洗給藥。
本文的特定方法或治療組合中加入的免疫檢查點抑制劑化合物的精確量可根據本領域已知的因素而變化，例如，受試者的身體和臨床狀態、給藥方法、製劑的含量、免疫檢查點抑制劑化合物的物理和化學性質、預期的給藥方案或順序。然而，本領域普通技術人員可以在考慮這些因素的情況下容易地確定合適的量。 化療藥物
在一些實施方式中，式(I)化合物與額外的化療藥物共同施用。在一些實施方式中，額外的化療藥物可以選自下組：乙酸阿比特龍酯、Abitrexate(甲氨蝶呤)、Abraxane(白蛋白穩定的紫杉醇奈米顆粒製劑)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿黴素(鹽酸阿黴素)、馬來酸阿法替尼、飛尼妥(依維莫司)、Akynzeo(奈妥匹坦和鹽酸帕洛諾司瓊)、艾達樂(咪喹莫特)、阿地介白素、安聖莎(阿來替尼)、阿來替尼、阿侖單抗、力比泰(培美曲塞二鈉)、阿洛西(鹽酸帕洛諾司瓊)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、胺基乙醯丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿可達(帕米膦酸二鈉)、瑞甯得(阿那曲唑)、阿諾新(依西美坦)、Arranon(奈拉濱)、三氧化二砷、Arzerra(奧法木單抗)、菊歐文氏菌天冬醯胺酶、阿瓦斯汀(貝伐珠單抗)、阿西替尼、阿紮胞苷、BEACOPP、Becenum(卡莫司汀)、Beleodaq(貝利司他)、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、BEP、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、百克沙(托西莫單抗和131I-托西莫單抗)、比卡魯胺、BiCNU(卡莫司汀)、博來黴素、博納吐單抗、倍利妥(博納吐單抗)、硼替佐米、Bosulif(博舒替尼)、博舒替尼、本妥昔單抗、白消安、卡巴他賽、蘋果酸卡博替尼、CAF、坎帕斯(阿侖單抗)、Camptosar(鹽酸伊立替康)、卡培他濱、CAPOX、Carac(氟尿嘧啶-局部使用)、卡鉑、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米、Carmubris(卡莫司汀)、卡莫司汀、卡莫司汀植入劑、康士得(比卡魯胺)、CeeNU(洛莫司汀)、塞瑞替尼、Cerubidine(鹽酸柔紅黴素)、Cervarix(二價重組人乳頭瘤病毒疫苗)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-潑尼松、CHOP、順鉑、Clafen(環磷醯胺)、氯法拉濱、Clofarex(氯法拉濱)、Clolar(氯法拉濱)、CMF、考比替尼、Cometriq(蘋果酸卡博替尼)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、可美淨(放線菌素D)、Cotellic(考比替尼)、克唑替尼、CVP、環磷醯胺、Cyfos(異環磷醯胺)、Cyramza(雷莫蘆單抗)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、Cytosar-U(阿糖胞苷)、Cytoxan(環磷醯胺)、達拉非尼、達卡巴嗪、Dacogen(地西他濱)、放線菌素D、達雷妥尤單抗、兆珂(達雷妥尤單抗)、達沙替尼、鹽酸柔紅黴素、地西他濱、地加瑞克、地尼介白素、地諾單抗、DepoCyt(阿糖胞苷脂質體)、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生鹽酸鹽、地努妥昔單抗、多西他賽、Doxil(鹽酸阿黴素脂質體)、鹽酸阿黴素、鹽酸阿黴素脂質體、Dox-SL(鹽酸阿黴素脂質體)、Efudex(氟尿嘧啶-局部使用)、Elitek(拉布立酶)、Ellence(鹽酸表柔比星)、埃羅妥珠單抗、樂沙定(奧沙利鉑)、艾曲波帕乙醇胺、意美(阿瑞匹坦)、Empliciti(埃羅妥珠單抗)、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、EPOCH、愛必妥(西妥昔單抗)、甲磺酸艾立布林、Erivedge(維莫德吉)、鹽酸厄洛替尼、Erwinaze(菊歐文氏菌天冬醯胺酶)、Etopophos(依託泊苷磷酸酯)、依託泊苷、依託泊苷磷酸酯、Evacet(鹽酸阿黴素脂質體)、依維莫司、Evista(鹽酸雷洛昔芬)、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、5-FU(氟尿嘧啶-局部使用)、法樂通(托瑞米芬)、Farydak(帕比司他)、芙仕得(氟維司群)、FEC、弗隆(來曲唑)、非格司亭、Fludara(磷酸氟達拉濱)、磷酸氟達拉濱、Fluoroplex(氟尿嘧啶-局部使用)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部使用、氟他胺、Folex(甲氨蝶呤)、Folex PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-貝伐珠單抗、FOLFIRI-西妥昔單抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、Folotyn(普拉曲沙)、FU-LV、氟維司群、Gardasil(四價重組HPV疫苗)、Gardasil 9(九價重組HPV疫苗)、Gazyva(奧濱尤妥珠單抗)、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥珠單抗奧唑米星、健擇(鹽酸吉西他濱)、吉泰瑞(雙馬來酸鹽阿法替尼)、格列衛(甲磺酸伊馬替尼)、Gliadel(卡莫司汀植入劑)、Gliadel wafer(卡莫司汀植入劑)、穀卡匹酶、醋酸戈舍瑞林、海樂衛(甲磺酸艾立布林)、Herceptin(曲妥珠單抗)、二價重組HPV疫苗、九價重組HPV疫苗、四價重組HPV疫苗、Hycamtin(鹽酸拓撲替康)、Hyper-CVAD、愛博斯(帕博西尼)、替伊莫單抗、依魯替尼、ICE、Iclusig(鹽酸普納替尼)、Idamycin(鹽酸依達比星)、艾代拉利司、Ifex(異環磷醯胺)、異環磷醯胺、IL-2(阿地介白素)、甲磺酸伊馬替尼、Imbruvica(依魯替尼)、咪喹莫特、Imlygic(拉他莫基)、英立達(阿西替尼)、重組干擾素Alfa-2b、介白素-2(阿地介白素)、Intron A(重組干擾素Alfa-2b)、碘I131-托西莫單抗和托西莫單抗、易瑞沙(吉非替尼)、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、Istodax(羅米地辛)、伊沙匹隆、枸櫞酸艾沙佐米、Ixempra(伊沙匹隆)、Jakafi(盧梭利替尼磷酸鹽)、Jevtana(卡巴他賽)、赫賽萊(曲妥珠單抗-美坦新偶聯物)、Keoxifene(鹽酸雷洛昔芬)、Kepivance(帕利夫明)、Kyprolis(卡非佐米)、醋酸蘭瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、來那度胺、樂伐替尼甲磺酸鹽、樂衛瑪(甲磺酸樂伐替尼)、來曲唑、亞葉酸鈣、留可然(苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、Levulan(5-胺基乙醯丙酸)、Linfolizin(苯丁酸氮芥)、LipoDox(鹽酸阿黴素脂質體)、洛莫司汀、Lonsurf(曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶)、Lupron(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot-Ped(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot-3個月(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot-4個月(醋酸亮丙瑞林)、利普卓(奧拉帕尼)、Marqibo(硫酸長春新鹼脂質體)、Matulane(鹽酸甲基苄肼)、氮芥鹽酸鹽、梅格施(Megace，醋酸甲地孕酮)、醋酸甲地孕酮、Mekinist(曲美替尼)、巰嘌呤、美司鈉、Mesnex(美司鈉)、Methazolastone(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、Methotrexate LPF(甲氨蝶呤)、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、絲裂黴素C、鹽酸米托蒽醌、Mitozytrex(絲裂黴素C)、MOPP、釋倍靈(普樂沙福)、Mustargen(氮芥鹽酸鹽)、Mutamycin(絲裂黴素C)、Myleran(白消安)、Mylosar(阿紮胞苷)、Mylotarg(吉妥珠單抗奧唑米星)、紫杉醇奈米顆粒(白蛋白穩定的紫杉醇奈米顆粒製劑)、諾維本(酒石酸長春瑞濱)、耐昔妥珠單抗、奈拉濱、Neosar(環磷醯胺)、奈妥匹坦和鹽酸帕洛諾司瓊、優保津(非格司亭)、多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)、尼洛替尼、恩萊瑞(枸櫞酸艾沙佐米)、諾瓦得士(枸櫞酸他莫昔芬)、Nplate(羅米司亭)、奧濱尤妥珠單抗、Odomzo(索尼德吉)、OEPA、奧法木單抗、OFF、奧拉帕尼、高三尖杉酯鹼、Oncaspar(培門冬酶)、鹽酸昂丹司瓊、安能得(鹽酸伊立替康脂質體)、Ontak(地尼介白素)、OPPA、奧西替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、白蛋白穩定的紫杉醇奈米顆粒製劑、PAD、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和奈妥匹坦、帕米膦酸二鈉、帕尼單抗、帕比司他、Paraplat(卡鉑)、伯爾定(卡鉑)、鹽酸帕唑帕尼、PCV、培門冬酶、聚乙二醇干擾素Alfa-2b、佩樂能(聚乙二醇干擾素Alfa-2b)、培美曲塞二鈉、帕捷特(Perjeta，帕妥珠單抗)、帕妥珠單抗、Platinol(順鉑)、Platinol-AQ(順鉑)、普利沙福、泊馬度胺、Pomalyst(泊馬度胺)、鹽酸普納替尼、Portrazza(耐昔妥珠單抗)、普拉曲沙、潑尼松、鹽酸甲基苄肼、Proleukin(阿地介白素)、博力加(地諾單抗)、Promacta(艾曲波帕乙醇胺)、普列威(西普魯塞-T)、Purinethol(巰嘌呤)、Purixan(巰嘌呤)、氯化鐳223、鹽酸雷洛昔芬、雷莫蘆單抗、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重組人乳頭瘤病毒(HPV)二價疫苗、重組人乳頭瘤病毒(HPV)九價疫苗、重組人乳頭瘤病毒(HPV)四價疫苗、重組干擾素Alfa-2b、瑞戈非尼、R-EPOCH、瑞複美(來那度胺)、Rheumatrex(甲氨蝶呤)、利妥昔單抗、羅拉吡坦鹽酸鹽、羅米地辛、羅米司亭、柔紅黴素(鹽酸柔紅黴素)、盧梭利替尼磷酸鹽、Sclerosol Intrapleural Aerosol(滑石粉)、塞妥昔單抗、西普魯塞-T、索馬杜林(醋酸蘭瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、Sprycel(達沙替尼)、STANFORD V、無菌滑石粉(滑石粉)、Steritalc(滑石粉)、拜萬戈(瑞戈非尼)、蘋果酸舒尼替尼、索坦(蘋果酸舒尼替尼)、Sylatron(聚乙二醇干擾素Alfa-2b)、Sylvant(塞妥昔單抗)、Synovir(沙利度胺)、Synribo(高三尖杉酯鹼)、Tabloid(硫鳥嘌呤)、TAC、泰菲樂(達拉非尼)、泰瑞沙(奧西替尼)、滑石粉、溶瘤病毒、枸櫞酸他莫昔芬、Tarabine PFS(阿醣胞苷)、特羅凱(鹽酸厄洛替尼)、Targretin(貝沙羅汀)、達希納(尼洛替尼)、泰素(紫杉醇)、泰索帝(多西他賽)、替莫唑胺(Temodar)、替莫唑胺、坦羅莫司、沙利度胺、硫鳥嘌呤、塞替派、Tolak(氟尿嘧啶-局部使用)、Toposar(依託泊苷)、鹽酸拓撲替康、托瑞米芬、馱瑞塞爾(坦羅莫司)、托西莫單抗和碘I 131、托西莫單抗、Totect(右雷佐生鹽酸鹽)、TPF、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、存達(鹽酸苯達莫司汀)、複方曲氟尿苷鹽酸/替匹嘧啶、Trisenox(三氧化二砷)、泰立沙(二甲苯磺酸拉帕替尼)、Unituxin(地努妥昔單抗)、尿苷三乙酸酯、VAC、凡德他尼、VAMP、Varubi(羅拉吡坦鹽酸鹽)、維必施(帕尼單抗)、VeIP、Velban(硫酸長春鹼)、萬珂(硼替佐米)、Velsar (硫酸長春鹼)、維莫非尼、凡畢士(依託泊苷)、Viadur(醋酸亮丙瑞林)、維達莎(阿紮胞苷)、硫酸長春鹼、Vincasar PFS(硫酸長春新鹼)、硫酸長春新鹼、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞濱、VIP、維莫德吉、Vistogard(尿苷三乙酸酯)、Voraxaze(穀卡匹酶)、伏立諾他、維全特(鹽酸帕唑帕尼)、Wellcovorin(亞葉酸鈣)、賽可瑞(克唑替尼)、希羅達(卡培他濱)、XELIRI、XELOX、狄諾塞麥(地諾單抗)、多菲戈(氯化鐳223)、安可坦(恩雜魯胺)、易普利姆瑪(伊匹木單抗)、Yondelis(曲貝替定)、Zaltrap(阿柏西普)、Zarxio(非格司亭)、佐博伏(維莫非尼)、澤維甯(替伊莫單抗)、Zinecard(右雷佐生鹽酸鹽)、阿柏西普、樞複寧(鹽酸昂丹司瓊)、諾雷德(醋酸戈舍瑞林)、唑來膦酸、Zolinza(伏立諾他)、Zometa(唑來膦酸)、Zydelig(艾代拉裡斯)、贊可達(塞瑞替尼)和Zytiga(醋酸阿比特龍)。
在一些實施方式中，額外的化療藥物為多西他賽。 放射治療
在一些實施方式中，式(I)化合物與放射共同施用。在一些實施方式中，放射可以選自外部束放射療法或內部放射療法。在一些實施方式中，外部束放射療法可以選自三維適形放射療法(3D-CRT)、調強放射療法(IMRT)、質子束療法、圖像引導放射療法(IGRT)、立體定向放射療法(SRT)，或其組合。在一些實施方式中，放射可選自術中放射療法(IORT)、全身放射療法、放射免疫療法、放射增敏劑、放射保護劑，或其組合。 用途及治療方法
在一些方面，本發明提供了一種透過施用式(I)化合物(例如，普那布林)或其藥學上可接受的鹽來治療、預防或改善受試者的癌症或腫瘤的方法和治療組成物，其中受試者對先前用免疫檢查點抑制劑的治療具有抗性。一些實施方式包括將受試者鑒定為對先前的免疫檢查點抑制劑療法具有抗性，然後施用式(I)化合物(例如，普那布林)。
在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對PD-1抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對PD-L1抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對PD-L2抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對CTLA-4抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，該方法包括當受試者對兩種不同的免疫檢查點抑制劑表現出抗性時施用式(I)化合物。這兩種不同的免疫抑制劑可以選自CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑表現出抗性的受試者。
在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對LAG-3抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對TIM-3抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對BLTA抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對KIR抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，抗-KIR受體抗體是利瑞魯單抗(lirilumab)。在一些實施方式中，方法包括透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療對阻斷抗體表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，該方法包括在受試者用抗CTLA-4受體抗體治療失敗後，透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療患有腫瘤的受試者。在一些實施方式中，抗CTLA-4抗體是伊匹木單抗或曲美木單抗(tremelimumab)。在一些實施方式中，該方法包括在受試者用抗PD-1受體抗體治療失敗後，透過施用治療有效量的式(I)化合物來治療患有腫瘤的受試者。在一些實施方式中，抗PD-1抗體是蘭洛利珠單抗(lambrolizumab)、匹地利珠單抗或納武利尤單抗。
在一些實施方式中，式(I)化合物與化療藥物共同給藥。在一些此類實施方式中，式(I)化合物在化療藥物之後施用，例如在施用化療藥物後至少30分鐘、1小時、2小時、4小時、1天、2天或3天。在一些實施方式中，化療藥物是多西他賽。在一些實施方式中，式(I)化合物與一種或多種免疫檢查點抑制劑共同給藥，包括或不包括另外的化療藥物。在一些實施方式中，式(I)化合物與放射共同施用，包括或不包括另外的化療藥物，以及包括或不包括一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些此類實施方式中，式(I)化合物在放射療法之後施用，例如在施用放射療法後至少30分鐘、1小時、2小時、4小時、1天、2天或3天給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物可以在施用放射的同一天與放射一起施用。在一些實施方式中，可以在施用式(I)化合物和放射之前施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，可以在施用式(I)化合物、另外的化療劑和放射之前施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在其他實施方式中，在施用式(I)化合物和另外的化療劑和/或放射之後施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。
如本文所用，術語“共同給藥”、“共同施用”是指同時在受試者中具有生物學效應的兩種或更多種藥劑或療法，而無論它們實際何時或如何施用。在一個實施方式中，同時施用該兩種或更多種藥劑或療法。在一個此類實施方式中，共同給藥是透過將藥劑組合在單一劑型中來實現的。在另一個實施方式中，該兩種或更多種藥劑或療法按順序施用。在一些實施方式中，給藥可以間隔一段時間，例如30分鐘、1小時、2小時、1天、2天、3天或1周。在一個實施方式中，該兩種或更多種藥劑透過相同的途徑給藥，例如口服。在另一個實施方式中，該兩種或更多種藥劑透過不同的途徑給藥，例如一種口服給藥，另一種靜脈內給藥。
在一些與免疫檢查點抑制劑共同給藥的實施方式中，治療患有癌症或腫瘤的受試者的方法可以包括，在向受試者施用一種或多種免疫檢查點抑制劑後，施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，抑制受試者癌症或腫瘤細胞生長的方法可包括，在向受試者施用一種或多種免疫檢查點抑制劑後，施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，用於增加細胞群的細胞媒介的免疫反應的方法可以包括，在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之後，施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，式(I)化合物與CTLA-4受體抑制劑化合物共同給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物與PD-1或PD-L1受體抑制劑化合物共同給藥。
在一些實施方式中，方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和LAG-3受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方式中，方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和TIM-3受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方式中，方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和BTLA受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方式中，方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和KIR受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方式中，方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和PD-L1抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方式中，方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和PD-L2抑制劑化合物來治療受試者。
在本發明的一些實施方式中，所述方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和免疫檢查點途徑的阻斷抗體來治療受試者。在一些實施方式中，所述方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗CTLA-4受體抗體來治療受試者。在一些實施方式中，所述方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗PD-1受體抗體來治療受試者。
在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗LAG-3受體抗體。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗TIM-3受體抗體。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗BTLA受體抗體。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗KIR受體抗體。在一些實施方式中，抗-KIR受體抗體是利瑞魯單抗。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗PD-1抗體。在一些實施方案中，抗PD-1抗體是帕博利珠單抗、匹地利珠單抗或納武利尤單抗。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗PD-L1抗體。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗PD-L2抗體。在一些實施方式中，所述方法包括向患有腫瘤的受試者共同施用治療有效量的式(I)化合物和抗CTLA-4抗體。在一些實施方案中，抗CTLA-4抗體是伊匹木單抗或曲美木單抗。
在一些實施方式中，所述方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和另外的化療藥物來治療對一種或多種免疫檢查點抑制劑表現出抗性的受試者。在一些實施方式中，所述另外的化療藥物是紫杉烷。在一些實施方式中，紫杉烷是多西他賽。
在一些實施方式中，所述方法包括透過共同施用治療有效量的式(I)化合物和放射療法來治療對一種或多種免疫檢查點抑制劑表現出抗性的受試者。
在一些實施方式中，一種治療先前免疫檢查點抑制劑療法失敗的患有癌症的受試者的方法，包括施用包含式(I)化合物的治療組合。在一些實施方式中，式(I)化合物是普那布林。在一些實施方式中，治療組合包括另外的化療藥物。在一些實施方式中，另外的化療藥物是多西他賽。在一些實施方式中，治療組合包括放射。在一些實施方式中，治療組合包括普那布林、化療藥物和放射。在一些實施方式中，治療組合包括普那布林、PD-1或PD-L1抑制劑和另外的化療藥物。在一些實施方式中，治療組合包括普那布林、PD-1或PD-L1抑制劑和放射療法。在一些實施方式中，治療組合包括普那布林、PD-1或PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑。在一些實施方式中，治療組合包括普那布林、PD-1或PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑和另外的化療藥物。在一些實施方式中，治療組合包括普那布林、PD-1或PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑和放射療法。
在一些實施方式中，一種用於阻止或逆轉受試者中進展性癌症的方法，包括施用式(I)化合物。在一些實施方式中，所述方法包括將式(I)化合物與一種或多種另外的化療藥物、一種或多種免疫檢查點抑制劑和/或放射共同施用，如上所述。
在一些實施方式中，本發明提供了一種用於治療乳腺癌、膀胱癌、膠質母細胞瘤、轉移性腦腫瘤、頭和頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胃腸癌、胃食道癌、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌腫瘤、卵巢癌腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤或黑色素瘤的方法。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療固態腫瘤的方法。在一些實施方式中，本揭示內容提供了一種用於治療乳腺癌腫瘤、膀胱癌腫瘤、膠質母細胞瘤、轉移性腦腫瘤、頭和頸癌腫瘤、非小細胞肺癌腫瘤、小細胞肺癌腫瘤、結直腸癌腫瘤、胃腸道基質瘤、胃食道癌、腎細胞癌腫瘤、前列腺癌腫瘤、肝癌腫瘤、結腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤、卵巢癌腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤或黑色素瘤的方法。在一些實施方式中，本發明提供了一種治療免疫抑制腫瘤的方法。免疫抑制腫瘤是包含免疫抑制相關細胞，例如T Reg細胞、骨髓衍生抑制細胞(MDSC)、M2巨噬細胞等，或免疫抑制激素，例如誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、PD-L1等的腫瘤。
在一些實施方式中，癌症包括表現PD-1結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，PD-1的結合配體是PD-L1。在一些實施方式中，PD-1的結合配體是PD-L2。
在一些實施方式中，本文所述的治療癌症的方法還包括鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞。在一些實施方式中，本文所述的治療癌症的方法還包括鑒定表現PD-L1的癌細胞。在一些實施方式中，所述的治療癌症的方法還包括鑒定表現PD-L2的癌細胞。
在一些實施方式中，鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞包括使用測試來檢測結合配體的存在。適用的測試的實例包括但不限於，可從達科(Dako)獲得的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx套組和PD-L1 IHC 28-8 pharmDx。
在一些實施方式中，癌症包括表現CTLA-4結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，CTLA-4的結合配體是B7.1或B7.2。
在一些實施方式中，本文所述治療癌症的方法進一步包括，鑒定表現CTLA-4結合配體的癌細胞。在一些實施方式中，所述治療癌症的方法進一步包括，鑒定表現B7.1或B7.2的癌細胞。
在一些實施方式中，癌症為頭和頸癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、黑色素瘤、神經膠質瘤(包括膠質母細胞瘤)、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤或白血病。在一些實施方式中，癌症是腎細胞癌、惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、何杰金氏淋巴瘤或鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，癌症選自乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些實施方式中，癌症是固態腫瘤或血液癌症。
在一些實施方式中，癌症不具有任何表現可檢測位準的PD-1、PD-L1或PD-L2的細胞。
在一些實施方式中，癌症選自乳腺癌、結腸癌、神經膠質瘤、轉移性腦腫瘤、直腸癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤和骨髓瘤。在一些實施方式中，癌症是固態腫瘤或血液癌症。
在一些實施方式中，受試者可以是動物，例如哺乳動物、人。在一些實施方式中，受試者是人。
在一些實施方式中，將式(I)化合物加入藥學上可接受的溶液中。在一些實施方式中，將式(I)化合物加入可注射製劑中。在一些實施方式中，將式(I)化合物加入可注射製劑中，其將式(I)化合物基本保持在注射部位處或注射部位附近。
在本發明的特定方法或治療組合中加入的式(I)化合物的精確量可根據本領域已知的因素而變化，例如，受試者的身體和臨床狀態、給藥方法、製劑的含量、預期的給藥方案或順序。因此，具體地規定對所有可能應用都治療有效的式(I)化合物的量所構成的量是不切實際的。然而，本領域技術人員可以在適當考慮這些因素的情況下容易地確定合適的量。 給藥
本文所述的藥物組成物的給藥可以透過任何可接受的用於相似效用的藥劑的給藥方式進行，包括但不限於口服、舌下、口腔、皮下、靜脈內、鼻內、腫瘤內、局部、經皮、皮內、腹膜內、肌肉內、肺內、陰道、直腸或眼內。習慣用口服和非經腸道給藥來治療優選實施方式受試者的適應症。
本文所述的組成物可以以單位劑型提供。如本文所用，“單位劑型”是包含一定量的化合物或組成物，根據良好的醫學實踐，該量的化合物或組成物適合以單劑量施用於動物，優選哺乳動物受試者。然而，單一或單位劑型的製備並不意味著該劑型每天給藥一次或每個療程給藥一次。這種劑型預期每天施用一次、兩次、三次或更多次，並且可以在一段時間內(例如，約30分鐘至約2-6小時)以輸液形式施用，或以連續輸液形式施用，並且可以在一個治療過程中多次給藥，而沒有特別排除單次給藥。本領域技術人員能夠認識到，製劑並未具體考慮整個治療過程，並且此類決定由治療領域而非製劑領域的技術人員作出。
如上所述有用的組成物可以為多種合適劑型中的任一種以用於多種給藥途徑，例如，用於口服、舌下、口腔(buccal)、鼻、直腸、局部(包括經皮和皮內)、眼部、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌肉內或其他非經腸道給藥途徑。本領域技術人員能夠理解，口服和鼻用組成物包括透過吸入給藥並且由可用的方法製備的組成物。根據所需的特定給藥途徑，可以使用本領域熟知的多種藥學上可接受的載劑。藥學上可接受的載劑包括，例如固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助長劑、界面活性劑和包封物質。可以包括可選的藥物活性材料，其基本上不干擾化合物或組成物的抑制活性。與化合物或組成物結合使用的載體的量足以為施用每單位劑量的化合物提供實用量的材料。用於製備在本文所述方法中有用的劑型的技術和組成物在以下參考文獻中有所描述(所有參考文獻均透過引用整體併入本文)：現代藥劑學，第4版，第9和第10章(Banker & Rhodes編，2002)；Lieberman等人，藥物劑型：片劑 (1989)；和Ansel，藥物劑型簡介，第8版(2004)。
可以使用各種口服劑型，其包括固體形式如片劑、膠囊劑(例如固體凝膠膠囊和液體凝膠膠囊)、顆粒劑和散裝粉末劑。片劑可以是壓制的、磨碎的、腸溶衣的、糖衣的、薄膜包衣的或多次壓制的，其含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動誘導劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、混懸劑、溶液和/或由非泡騰顆粒重構的混懸劑，以及從泡騰顆粒重構的泡騰製劑，其含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調味劑。
適用於製備用於口服給藥的單位劑型的藥學上可接受的載劑是本領域公知的。片劑通常包含常規的藥學上相容的佐劑，如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑如澱粉、明膠、蔗糖；崩解劑如澱粉、海藻酸、交聯羧甲基纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動特性。著色劑，例如FD&C染料可以改善外觀。甜味劑和調味劑，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是咀嚼片的有用佐劑。膠囊通常包含一種或多種以上揭示的固體稀釋劑。載體組分的選擇取決於次要考慮因素，例如味道、成本和貨架穩定性，這些並不重要，並且可以由本領域技術人員容易地製造。
口服組成物還包括液體溶液、乳液、懸浮液等。適用於製備此類組成物的藥學上可接受的載劑是本領域公知的。糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。對於懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組成物還可包含一種或多種組分，例如上文所述的甜味劑、調味劑和著色劑。
此類組成物還可透過常規方法包被，通常用pH依賴性或時間依賴性包衣，使得主題組成物在所需局部應用附近的胃腸道中釋放，或在不同時間釋放以延長所需作用。此類劑型通常包括但不限於鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂(Eudragit)包衣、蠟和蟲膠中的一種或多種。
本文所述的組成物可以任選地包括任何額外的藥物活性物質。
用於實現主題化合物全身遞送的其他組成物包括舌下、口腔和鼻腔劑型。此類組成物通常包含一種或多種可溶性填料物質，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括上文揭示的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。
配製用於局部眼用的液體組成物可配製以使其可局部施用於眼睛。儘管有時基於配方考慮(例如藥物穩定性)可能需要低於最佳舒適度，但應盡可能地使舒適度最大化。在不能使舒適度最大化的情況下，可以配製液體使得該液體對於局部眼用的患者而言是可耐受的。此外，眼科上可接受的液體可以包裝為一次性使用，或包含防腐劑以防止多次使用時受到污染。
對於眼部應用，溶液或藥物通常使用生理鹽水溶液作為主要載體來製備。眼用溶液可以優選地用合適的緩衝液體系使其保持在舒適的pH值。製劑還可包含常規的、藥學上可接受的防腐劑、穩定劑和界面活性劑。
可用於本文揭示的藥物組成物中的防腐劑包括但不限於苯紮氯銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。一種有用的界面活性劑是，例如吐溫80。同樣，各種有用的賦形劑可用於本文揭示的眼用製劑中。這些載體包括但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純淨水。
可根據需要或方便添加張力調節劑。張力調節劑包括但不限於鹽類，特別是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和甘油，或任何其他合適的眼科可接受的張力調節劑。
可以使用各種緩衝劑和方法以調節pH，只要所得製劑是眼科上可接受的。對於許多組成物，pH值將在4和9之間。因此，緩衝液包括醋酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液和硼酸鹽緩衝液。根據需要，酸或鹼可用於調節這些製劑的pH值。
眼科上可接受的抗氧化劑包括但不限於焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基羥基苯甲醚和二丁基羥基甲苯。
其他可包含在眼用製劑中的賦形劑組分為螯合劑。一種有用的螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉，儘管也可以使用其他螯合劑代替它或與其結合使用。
對於局部使用，可以使用含有本文的組成物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。局部製劑通常可以由藥物載劑、共溶劑、乳化劑、滲透促進劑、防腐劑系統和潤膚劑組成。
對於靜脈內給藥，本文所述的組成物可以溶解或分散在藥學上可接受的稀釋劑(例如鹽水或葡萄糖溶液)中。可以包括合適的賦形劑以達到所需的pH值，其包括但不限於氫氧化鈉、碳酸鈉、乙酸鈉、氯化氫和檸檬酸。在各種實施方式中，最終組成物的pH範圍為2至8，或優選為4至7。抗氧化賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、硫脲和EDTA。在一些實施方式中，用於靜脈內遞送的賦形劑可包括Kolliphor HS 15(聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯或Solutol HS-15)、丙二醇和5%葡萄糖水溶液(D5W)。在最終靜脈內組成物中合適的賦形劑的其他非限制性實例可包括，磷酸鈉或磷酸鉀，檸檬酸，酒石酸，明膠以及碳水化合物如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。更多可接受的賦形劑在Powell等人，腸外製劑佐劑綱要, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311和Nema等人，在已批准注射產品中的佐劑及其作用：當前使用和未來方向, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332中有所描述，二者的內容均透過引用整體併入本文。還可包括抗微生物劑以獲得抑細菌或抑真菌溶液，其包括但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、苯紮氯銨、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用於靜脈內給藥的組成物可以以一種或多種固體的形式提供給護理人員，該固體在給藥前不久用合適的稀釋劑(如無菌水、生理鹽水或葡萄糖水溶液)中重構。在其他實施方式中，組成物以準備非經腸道給藥的溶液形式提供。在再其他實施方式中，組成物以溶液形式提供，該溶液在給藥前進一步稀釋。在一些包括施用本文所述化合物和另一種藥劑的組合的實施方式中，該組合可以作為混合物提供給護理人員，或者護理人員可以在施用之前混合這兩種藥劑，或者可以分別施用這兩種藥劑。
本文所述活性化合物的實際劑量取決於具體化合物和待治療的病症；適當劑量的選擇完全在本領域技術人員的知識範圍內。在一些實施方式中，式(I)化合物以約1mg/m 2至約50mg/m 2範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物以約1-50mg/m 2體表面積範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物以約1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-34.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5或9.5-21.5mg/m 2體表面積範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物以約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m 2體表面積範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物以小於約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m 2體表面積的劑量給藥。在一些實施方式中，式(I)化合物以大於約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50 mg/m 2體表面積的劑量給藥。
在一些實施方式中，式(I)化合物的劑量為約5mg-300mg、5mg-200mg、7.5mg-200mg、10mg-100mg、15mg-100mg、20mg-100mg、30mg-100mg、40mg-100mg、10mg-80mg、15mg-80mg、20mg-80mg、30mg–80mg、40mg-80mg、10mg-60mg、15mg-60mg、20mg-60mg、30mg-60mg、或者約40mg-60mg。在一些實施方式中，施用的式(I)化合物為約20mg-60mg、27mg-60mg、20mg-45mg或27mg-45mg。在一些實施方式中，施用的式(I)化合物為約5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg、或52mg-60mg。在一些實施方式中，式(I)化合物的劑量大於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、或約200mg。在一些實施方式中，式(I)化合物的劑量小於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、或約200mg。
在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量範圍可為約100μg至約1000mg、約500μg或更少至約800mg、約1.0mg至約600mg、約100mg至約600mg或約200mg至500mg。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量可為每劑約240mg至約480mg。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量為約240mg。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量為約480mg。
在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑以約100mg/kg至約5000mg/kg的範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑以約100-1000mg/kg的範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑以約100-200、100-300、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1100、100-1200、100-1300、100-1375、100-1400、100-1500、100-1600、100-1700、100-1800、100-1900、100-2000、100-2250、100-2500、100-2750、100-3000、150-200、150-300、150-400、150-500、150-600、150-700、150-800、150-900、150-1000、150-1100、150-1200、150-1300、150-1375、150-1400、150-1500、150-1600、150-1700、150-1800、150-1900、150-2000、150-2250、150-2500、150-2750、150-3000、250-2000、250-3000、250-4000、250-5000、250-600、250-700、250-800、250-900、250-1000、250-1100、250-1200、250-1300、250-1375、250-1400、250-1500、250-1600、250-1700、250-1800、250-1900、250-2000、250-2250、250-2500、250-2750、250-3000、250-750、300-400、300-500、300-600、300-700、300-800、300-900、300-1000、300-1100、300-1200、300-1300、300-1375、300-1400、300-1500、300-1600、300-1700、300-1800、300-1900、300-2000、300-2250、300-2500、300-2750或300-3000mg/kg的範圍的劑量給藥。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑以約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg的範圍的劑量給藥。
在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量為約0.5mg-3000mg、0.5mg-2500mg、0.5mg-2000mg、0.5mg-1500mg、0.5mg-1000mg、0.5mg-500mg、0.5mg-200mg、0.75mg-200mg、1.0mg-100mg、1.5mg-100mg、2.0mg-100mg、3.0mg-100mg、4.0mg-100mg、1.0mg-80mg、1.5mg-80mg、2.0mg-80mg、3.0mg-80mg、4.0mg-80mg、1.0mg-60mg、1.5mg-60mg、2.0mg-60mg、3.0mg-60mg或約4.0mg-60mg。在一些實施方式中，施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑為約20mg-60mg、27mg-60mg、20mg-45mg或27mg-45mg。在一些實施方式中，施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑為約5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg-22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg、52mg-60mg、100mg-200mg、200mg-300mg、300mg-400mg、400mg-500mg、500mg-1000mg、1000mg-2000mg或1000mg-3000mg。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量大於約1mg、5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg或約200mg。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量小於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約1000mg、約2000mg或約3000mg。
在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的初始劑量在第1天為1mg，隨後第二免疫檢查點抑制劑的劑量為3mg。
在一些實施方式中，在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前施用式(I)化合物。在一些實施方式中，式(I)化合物與一種或多種免疫檢查點抑制劑同時施用。在一些實施方式中，在一種或多種免疫檢查點抑制劑之後施用式(I)化合物。
在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之後約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、24小時、30小時、36小時、40小時或48小時施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、24小時、30小時、36小時、40小時或48小時施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之後約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、30小時、36小時、40小時或48小時以內施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之後超過約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、30小時、36小時、40小時或48小時施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之後約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、30小時、36小時、40小時或48小時以內施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前超過約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、30小時、36小時、40小時或48小時施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之後約1分鐘-5分鐘、1分鐘-10分鐘、1分鐘-15分鐘、1分鐘-20分鐘、1分鐘-25分鐘、1分鐘-30分鐘、0.25小時-0.5小時、0.25-0.75小時、0.25-1小時、0.5小時-1小時、0.5小時-2小時、0.5小時-2.5小時、1小時-2小時、1小時-3小時、1小時-5小時、1小時-24小時、1分鐘-24小時、1分鐘-2小時、1天-2天、1天-3天、1天-4天、1天-5天或1天-6天內施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1分鐘-5分鐘、1分鐘-10分鐘、1分鐘-15分鐘、1分鐘-20分鐘、1分鐘-25分鐘、1分鐘-30分鐘、0.25小時-0.5小時、0.25-0.75小時、0.25-1小時、0.5小時-1小時、0.5小時-2小時、0.5小時-2.5小時、1小時-2小時、1小時-3小時、1小時-5小時、1小時-24小時、1分鐘-24小時、1分鐘-2小時、1天-2天、1天-3天、1天-4天、1天-5天或1天-6天內施用。
在一些實施方式中，當在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前施用式(I)化合物時，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1分鐘-5分鐘、1分鐘-10分鐘、1分鐘-15分鐘、1分鐘-20分鐘、1分鐘-25分鐘、1分鐘-30分鐘、0.25小時-0.5小時、0.25-0.75小時、0.25-1小時、0.5小時-1小時、0.5小時-2小時、0.5小時-2.5小時、1小時-2小時、1小時-3小時、1小時-5小時、1小時-24小時、1分鐘-1小時、1分鐘-2小時、1分鐘-5小時、1分鐘-24小時、1天-2天、1天-3天、1天-4天、1天-5天或1天-6天施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、30小時、36小時、40小時、48小時、4天、5天、6天或7天施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、30小時、36小時、40小時、48小時、4天、5天、6天或7天內施用。在一些實施方式中，式(I)化合物在施用一種或多種免疫檢查點抑制劑之前超過約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、30小時、36小時、40小時、48小時、3天、4天、5天、6天或7天施用。
在一些實施方式中，治療方案包括一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物的共同給藥。在一些實施方式中，治療方案包括共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周1次。在一些實施方式中，治療方案包括共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周2次。在一些實施方式中，治療方案包括，在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物，每週1次。在一些實施方式中，治療方案包括在長度為1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物每週2次。在一些實施方式中，治療方案包括在21天治療週期中的第1天、第8天和第15天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物的共同給藥包括，在施用普那布林之前施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物的共同給藥包括，在施用普那布林之後施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物的共同給藥包括，同時施用普那布林與一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，本段所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑可以獨立地為第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在一周中的每一天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物，持續1周。在一些實施方式中，治療方案包括，在一周中的每一天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物，持續2周、3周或4周。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天和第2天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天和第3天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天和第4天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第3天和第5天共同施用一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。在一些實施方式中，式(I)化合物和一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療週期可以相同。在其他一些實施方式中，式(I)化合物和一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療週期可以不同。例如，在一些實施方式中，式(I)化合物的治療週期為21天，而一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療週期為14天。在一些實施方式中，在每個給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑可以相同或不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在其餘給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第2給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第3給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第4給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第5給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第6給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方式中，在第1給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第7給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。
在一些實施方式中，治療方案包括每3周施用1次一種或多種免疫檢查點抑制劑(例如，第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八免疫檢查點抑制劑)。在一些實施方式中，治療方案包括施用一種或多種免疫檢查點抑制劑每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周1次。在一些實施方式中，治療方案包括施用一種或多種免疫檢查點抑制劑每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周2次。在一些實施方式中，治療方案包括，在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中施用一種或多種免疫檢查點抑制劑每週1次。在一些實施方式中，治療方案包括，在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中施用一種或多種免疫檢查點抑制劑每週2次。在一些實施方式中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中施用一種或多種免疫檢查點抑制劑，每1周3次(例如，在第1、2、3天或第1、3、5天)。在一些實施方式中，治療方案包括在21天治療週期中的第1天、第8天和第15天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。本段所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑可以獨立地為第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在一周中的每一天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑，持續1周。在一些實施方式中，治療方案包括，在一周中的每一天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑，持續2周、3周或4周。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天和第2天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天和第3天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第3天和第5天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天和第4天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天施用一種或多種免疫檢查點抑制劑。
在一些實施方式中，治療方案包括每3周施用1次式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用1次式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用2次式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中每1周1次施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中每1周2次施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中，每1周3次(例如，第1、2、3天或第1、3、5天)施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在21天治療週期中的第1天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在21天治療週期中的第1天和第8天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在21天治療週期中的第1天、第8天和第15天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在一周中的每一天施用式(I)化合物，持續1周。在一些實施方式中，治療方案包括，在一周中的每一天施用式(I)化合物，持續2周、3周或4周。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天和第2天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天和第3天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第3天和第5天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天和第4天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天施用式(I)化合物。在一些實施方式中，治療方案包括，在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天施用式(I)化合物。
只要該方案在臨床上是可耐受的，就可以重複治療週期。在一些實施方式中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物的治療週期重複n次，其中n是2至30範圍內的整數。在一些實施方式中，n是2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方式中，新的治療週期可在前一治療週期完成後立即開始。在一些實施方式中，新的治療週期可在前一治療週期完成後一段時間後開始。在一些實施方式中，新的治療週期可在前一治療週期完成後1周、2周、3周、4周、5周、6周或7周後開始。
本文所述組成物的給藥可以透過任何可接受的用於具有相似效用的藥劑的給藥模式進行，包括但不限於口服、皮下、口腔、皮下、靜脈內、鼻內、腫瘤內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、陰道、直腸、胃內或眼內。通常用口服和非經腸道給藥來治療作為一些實施方式中受試者的適應症。
在一些實施方式中，本文所述的組成物可與其他治療劑組合使用。在一些實施方式中，本文所述的組成物可以與諸如化學療法、放射療法和生物療法的治療組合施用或使用
為了進一步說明本發明，包括以下實施例。當然，這些實施例不應被解釋為對本發明的具體限制。在申請專利範圍內的這些實施例變化在本領域技術人員的能力範圍內，並且被認為屬於如本文所述和所要求保護的本發明的範圍內。讀者將認識到，掌握了本發明的技術人員和本領域技術人員能夠在沒有詳盡實施例的情況下製備和使用本發明。 實施例 實施例 1
實施了一項針對晚期或轉移性NSCLC患者的3期、隨機、單盲、活性對照試驗，這些患者在接受一或兩種不含多西他賽的全身治療方案和/或針對晚期或轉移性疾病的PD-1/PD-L1檢查點抑制劑治療後，疾病出現進展且有至少一處可測量的肺病灶。該研究包括兩個治療組：實驗組(多西他賽+普那布林[DP])和對照組(多西他賽+安慰劑[D])。
在21天週期的第1天，所有患者(DP和D組)接受了75mg/m 2多西他賽的治療，其透過靜脈(IV)輸液超過1小時(±10分鐘)。在第1天和第8天，隨機分配到DP組的患者接受了普那布林(在D5W中稀釋)治療。在第1天和第8天，隨機分配到D組的患者接受了D5W。在第1天，多西他賽開始輸液2小時(±10分鐘)後，在60分鐘(±10分鐘)內進行了普那布林和D5W的靜脈輸液給藥，並在第8天再次給藥。在多西他賽輸液前一天、當天(第1天)和後一天(第2天)施用地塞米松(16毫克，每天兩次8毫克，或按照機構標準；靜脈或口服給藥)。僅在施用多西他賽時才需要預先施用地塞米松。
DP組中的一名患者在含鉑雙藥治療和13個抗PD-1治療週期失敗後，在29個治療週期(每個週期21天)內達到病情穩定。因此，令人驚訝的是，多西他賽+普那布林療法甚至在對免疫檢查點抑制劑療法表現出抗性的患者中也被證明是有效的。 實施例2
在一項劑量遞增的I期研究中，使用3+3設計招募了先前接受鉑類化療後疾病發生進展的復發性廣泛期小細胞肺癌(SCLC)患者。主要目標是確定劑量限制性毒性(DLT)和2期推薦劑量(RP2D)。如果患者接受至少兩個週期的治療，則可對DLT進行評估；DLT期被定義為第一個六周。次要終點為ORR、PFS和irAE頻率。相關分析包括炎症生物標誌物：hsCRP、ESR、SAA和結合珠蛋白。治療方案見表1。 表1.治療方案
第1天，1-4個週期(週期為21天)
納武利尤單抗 1mg/kg
伊匹木單抗 3mg/kg
普那布林 (-1)13.5mg/m 2
  (開始)20/m 2
  (+1)30mg/m 2
第1天，5+個週期
納武利尤單抗 240mg
普那布林 同上
患者在每個21天週期的第1天接受納武利尤單抗(1mg/kg)、伊匹木單抗(3mg/kg)和普那布林(根據劑量遞增方案)靜脈輸液。完成4個週期後，患者每2周繼續接受納武利尤單抗(240mg)和普那布林治療，直至出現進展或出現無法耐受的毒性。如果患者接受至少2個週期的治療，則可對DLT進行評估；DLT期定義為C1D1後的第一個6周。
招募了17名患者(1名患者在治療前撤回同意，16名可評估安全性)。中位年齡為59歲(範圍43至78)；9名患者為男性，10名患者曾接受過檢查點抑制劑(CPI)治療。8名患者(50%)接受了劑量位準1的普那布林治療(20mg/m 2)，8名患者接受了30mg/m 2的普那布林治療(2級)；劑量位準2被確定為RP2D。有2個DLT；1級1個(3級精神狀態改變，持續小於24小時)，2級1個(3級輸液反應)。8名患者(50%)有至少一個3級或更高級別的治療相關AE；沒有任何與治療相關的死亡。最常見的治療相關AE(所有級別)是噁心(10;63%)、輸液反應(8;50%)、嘔吐(7;44%)、腹瀉(7;44%)和疲憊(6,32%)。7名患者(44%)有至少1個≥3級治療相關AE；沒有與治療相關的死亡。2名患者(13%)有≥3級，需要類固醇的irAE(1次腹瀉，1次轉胺酶)；都為1級，沒有2級。在資料截止時，在未接受過先前檢查點抑制劑(CPI)的患者中的三名患者表現出部分反應(3/6；50%)，在先前檢查點抑制劑(CPI)治療失敗後表現出進展性疾病的7名可評估患者中的3名患者表現出部分反應(3/7；43%)。這些三名患者繼續治療3個月、5個月(仍在治療中)和18個月。在3例CPI抗藥患者中，腫瘤縮小分別為52%、75%和78%。治療相關反應在表2中進一步描述。 表2.治療相關的不良反應
  所有等級 ≥3級
噁心 10 (63%) 0
輸液反應 8 (50%) 1 (6%)
嘔吐 7 (44%) 0
腹瀉 7 (44%) 1 (6%)
疲憊 6 (32%) 1 (6%)
發熱 4 (25%) 0
疹 3 (19%) 0
高血壓 3 (19%) 1 (6%)
圖1說明了與基線相比，目標病灶的最佳總體反應的瀑布圖。
13名患者可評估療效(1名撤回同意，1名因無關原因死亡，1名因DLT被替換)；6名患者有PR(ORR46%)。在PD-1/PD-L1初治的患者中有3個PR(3/6；50%)。在PD-1/PD-L1抗性患者中有3個PR(3/7；43%)。這些三名患者繼續治療3個月、5個月(仍在治療中)和18個月。
在每個週期的第1天測量其血液的高靈敏度C反應蛋白[hsCRP]、紅血球沉降率[ESR]和血清澱粉樣蛋白A[SAA]位準。圖2A和2B顯示了每個週期的平均值的對數轉換值的圖。hsCRP、ESR和SAA的位準在第4週期前後短暫增加，然後返回到基線值。
普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗是安全且有良好的耐受性。令人驚訝的是，普那布林聯合CPI療法被證明是有效的，即使在對CPI療法表現出抗性的患者中也是如此。 實施例3
這是一項開放標籤、單中心研究，旨在評估普那布林與放射/免疫療法聯合給藥時的安全性和耐受性，其中受試者患有七種轉移性或局部晚期癌症中的一種，且在抗PD-1/PD-L1 mAb治療作為護理標準時出現疾病進展；並評估研究方案的客觀反應率。本研究針對的七種癌症類型如下：膀胱癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌、MSI-H癌症(任何組織學的)、非小細胞肺癌、腎細胞癌和小細胞肺癌。
研究佇列是針對腫瘤類型的。本研究有來自上述七種腫瘤類型的七個研究佇列。本研究中，針對受試者的治療週期，定義了抗PD-1/PD-L1 mAb的治療週期。
1b期的所有受試者將在週期1中接受放射治療(RT)+普那布林+抗PD-1/PD-L1mAb的三重組合治療，然後在週期2中及以後接受抗PD-1/PD-L1mAb和普那布林組合治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性、受試者退出研究治療或本研究終止(見下表)。從第1天開始，將在週期1施用短療程的局部鞏固放射治療(RT)。在任何方案的週期2中，根據主治醫生的判斷，可以進行可選的序貫RT以標靶其他未治療的病變。普那布林在任何抗PD-1/PD-L1方案的週期1的第1天和第4天給藥，如果在週期2給予可選的RT，普那布林也將在週期2的第4天給予。普那布林將在週期3的第1天及之後給予。抗PD-1/PD-L1mAb將在每個治療週期的第1天給藥(在包含阿維魯單抗或度伐利尤單抗或納武利尤單抗作為抗PD-1/PD-L1mAb的方案的情況下，也在第15天給藥[Q4W])。受試者必須繼續接受他們在先前治療中失敗的相同抗PD-1/PD-L1mAb。 表3.1b期/2期：研究藥物/方案
1b期/2期：研究藥物/方案 週期時長 放射治療 (RT) 普那布林30mg/m 2(起始劑量)或20mg/m 2 抗PD-1/PDL1 mAb
RTX+ 普那布林+ 阿維魯單抗 1週期=4周 C1D1-3 (8Gyx分3次)或 C1D1-4 (12.5Gyx 分4次)或 C1D1-5 (4Gyx分5次) C2D1(任選) C1D1,4 C2D1 C2D4 (若C2D1施用放射 則可選) C3及之後 D1 阿維魯單抗(800mg): 每週期第1、15天
RTX+ 普那布林+ 度伐利尤單抗 1週期=4周 度伐利尤單抗(10mg/kg): 每週期第1、15天
RTX+ 普那布林+ 納武利尤單抗 1週期=4周 納武利尤單抗(240mg): 每週期第1、15天
RTX+ 普那布林+ 阿替利珠單抗 1週期=3周 阿替利珠單抗(1200mg): 每週期第1天
RTX+ 普那布林+ 帕博利珠單抗 1週期=3周 帕博利珠單抗(200mg): 每週期第1天
C為週期，D為天，mAb為單株抗體，PD為疾病進展，RT為放射治療。
該研究將以30 mg/m 2普那布林與全劑量抗PD-1/PD-L1mAb以及RT組合開始。根據觀察到的毒性，將根據需要探索較低劑量位準的(20 mg/m 2)的普那布林。根據FDA藥物說明書，抗PD-1或PD-L1抗體劑量在1b期不會改變。
確定最小毒性劑量(MTD)後，將另外招募10名患者以在七個癌症類型佇列的每一個中獲得額外有關安全性和有效性的經驗，並確定2期推薦劑量(RP2D)。RP2D將根據臨床證據(例如PK/PD資料)的安全性和整體性進行選擇，不一定是MTD。在劑量發現中接受MTD/RP2D治療的患者將轉入佇列擴展。抗PD-1/PD-L1mAb劑量將遵循FDA對每個適應症的建議，並且在擴展中不會改變。 2期：
具有選定腫瘤類型的受試者將逐漸增加地接受MTD/RP2D劑量的普那布林與RT以及抗PD-1/PD-L1 mAb組合治療。抗PD-1/PDL1 mAb劑量將遵循FDA對每個適應症的建議，並且不會在研究中改變。受試者將按1:1的比例隨機分配到兩個治療組之一。受試者的隨機分配將根據轉移(mets)的數量(寡(oligo)(≤3和＞3)和ECOG(0-1和2))
A組：放射治療+普那布林+抗PD-1/PD-L1 mAb(實驗組)。
B組：放射治療+抗PD-1/PD-L1 mAb(對照組)。
A組的受試者將在週期1中接受三者組合治療，然後在週期2中及以後接受普那布林和抗PD-1/PD-L1 mAb二者組合(見下表)。
B組的受試者將在週期1中接受RT和抗PD-1/PDL1 mAb的組合方案，然後在週期2及以後接受單獨的抗PD-1/PD-L1 mAb(見下表)。
治療將持續到疾病進展、出現不可接受的毒性、受試者退出研究治療或本研究終止。因為預計實驗組合組不會比對照組差，所以沒有計劃進行無效監測。
從第1天開始，將在第1週期進行短期局部鞏固性放射治療(RT)。允許根據治療醫生的判斷對其他未治療的病灶進行可選的序貫放療(週期2 Q4W；週期2 Q3W)。基於受試者的治療分配，普那布林將在每個治療週期的第1天給藥，並且/或者抗PD-1/PD-L1 mAb將在每個治療週期的第1天給藥(在包含阿維魯單抗或度伐利尤單抗或納武利尤單抗作為抗PD-1/PD-L1 mAb的方案情況下，也在第15天給藥[Q4W])。
對於1b期和2期的受試者，毒性管理將根據預先指定的劑量修改說明，透過治療中斷、劑量減少和/或治療中止進行。 表4.僅2期：研究藥物/方案
僅2期：研究藥物/方案 週期時長 放射治療 (RT) 普那布林30mg/m 2(起始劑量)或20mg/m 2 抗PD-1/PDL1 mAb
RTX+ 阿維魯單抗 1週期=4周 C1D1-3 (8Gyx分3次)或 C1D1-4 (12.5Gyx 分4次)或 C1D1-5 (4Gyx分5次) C2D1(任選) N/A a 阿維魯單抗(800mg): 每週期第1、15天
RTX+ 度伐利尤單抗 1週期=4周 度伐利尤單抗(10mg/kg): 每週期第1、15天
RTX+ 納武利尤單抗 1週期=4周 納武利尤單抗(240mg): 每週期第1、15天
RTX+ 阿替利珠單抗 1週期=3周 阿替利珠單抗(1200mg): 每週期第1天
RTX+ 帕博利珠單抗 1週期=3周 帕博利珠單抗(200mg): 每週期第1天
C為週期，D為天，mAb為單株抗體，N/A為不適用，PD為疾病進展，RT為放射治療。 a.標記為N/A的普那布林僅適用於第2階段的B組，不適用於A組。向A組的受試者施用普那布林的時間為上述表“1b期/2期：研究藥物/方案”中列出的日期。
放射療法 (RT) 施用。放射治療將使用體外射束放射，根據治療放射腫瘤醫生的判斷使用2D/傳統技術、三維適形療法、調強放射療法(IMRT)、立體定向放射外科手術(SRS)或質子束療法(PBT)進行。
放射治療(RT)將採用以下三種方案之一進行施用：8Gy x分3次、12.5Gy x分4次和/或4Gy x分5次，在週期1中的從第1天到第3天(分3次)、第1天到第4天(分4次)或第1天到第5天(分5次)進行。腫瘤和病灶放療方案的選擇由治療放射腫瘤學家決定。放療最多可標靶5個腫瘤病灶，並且可以同步或序貫使用任何放療方案。腫瘤和病變的放療方案的選擇由治療放射腫瘤醫生決定。RT最多可針對5個腫瘤病灶，任何放射方案都可以同時或依次使用。治療放射腫瘤醫生可以決定施用任選的序貫放療以保證使用上述相同方案(週期2 Q4W；週期2 Q3W)標靶其他未治療的病灶。治療可用於節和器官(包括腦和骨骼)中的任何病灶。在研究期間，至少一個可測量的病灶將不被治療以用於疾病評估。然而，反應的評估不依賴於放療治療的腫瘤病灶和骨病灶。研究中治療了腦轉移，其不用於irRECIST反應評估。
如果患者在接受至少一劑放射後出現可歸因於放射的毒性，則可以停止其餘的放射治療，並記錄AE。由於放射的分次數量在3-5次之間，因此患者可以接受至少1次到最多5次。最初規定的每次劑量不會改變，但可以簡單地減少遞送的總劑量。在每個放射治療週期結束時，患者將拜訪一次進行治療的放射腫瘤醫生。
PD-1 或 PD-L1 給藥：給予受試者與之前的治療中失敗的抗體相同的抗PD-1/PD-L1 mAb。抗PD-1/PD-L1 mAb的劑量依據上文1b期和2期所述的FDA建議。抗PD-1/PD-L1 mAb治療週期將定義受試者的研究治療週期。下列為迄今為止用於以下適應症的已被批准的抗PD-1/PD-L1 mAb：
默克爾細胞癌：阿維魯單抗、帕博利珠單抗；腎細胞癌：帕博利珠單抗、納武利尤單抗；膀胱癌：度伐利尤單抗；MSI-H癌症(任何組織學的)：帕博利珠單抗、納武利尤單抗；非小細胞肺癌：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗；小細胞肺癌：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗；黑色素瘤：納武利尤單抗或帕博利珠單抗單藥。
任何經批准的抗PD-1/PD-L1 mAb均可用於研究。抗PD-1/PD-L1 mAb的劑量和給藥途徑：阿維魯單抗，Q4W的第1天和第15天，1小時靜脈輸液800 mg；阿替利珠單抗，Q3W第一次1小時靜脈輸液1200 mg，如果耐受良好，後續劑量可在30分鐘內輸液；度伐利尤單抗，Q4W的第1天和第15天，1小時靜脈輸液10mg/kg；納武利尤單抗，Q4W的第1天和第15天，30-60分鐘靜脈輸液240mg；帕博利珠單抗，Q3W，30分鐘靜脈輸液200mg。抗PD-1/PD-L1 mAb在RT的休息期後(至少3小時，但不遲於12小時)，且在普那布林輸液前(如適用)給藥。每種已批准抗PD-1或PD-L1單株抗體的治療劑量和毒性管理的說明將遵循FDA產品說明書。
普那布林給藥。普那布林將在第1週期的第1天和第4天透過靜脈輸液施用，如果在第2週期中施用了可選的放療，也將在第2週期的第1天和第4天施用普那布林。始終在第2週期的第1天施用可選的RT。始終在第3週期的第1天及之後施用普那布林。
在1b期試驗中可以探索兩種普那布林劑量位準。首先在1b期試驗中測試30 mg/m 2劑量位準的普那布林。如果認為不能耐受，則將研究20 mg/m 2的劑量。
對於30mg/m 2劑量位準的普那布林，建議透過靜脈輸液60分鐘，視窗為±10分鐘。對於20mg/m 2劑量位準的普那布林，建議透過靜脈輸液30分鐘，視窗為±5分鐘。對於體表面積(BSA)大於2.4 m 2的患者，使用最大BSA 2.4m 2計算普那布林的劑量。
如果適用，在完成抗PD-1或PD-L1單株抗體輸液後1-2小時或放療後至少3小時(但不超過12小時)施用普那布林。
安全性和有效性評估。在整個研究過程中，根據NCI-CTCAE 5.0版評估安全性和耐受性。必須在研究治療之前進行生命跡象、體檢和安全實驗室測試結果審查(血液學、化學和尿液分析)，以確保研究治療可以安全進行。
基於固態腫瘤免疫相關療效評價標準(irRECIST)和修改後的固態腫瘤療效評價標準(RECIST)1.1，研究人員進行腫瘤評估。研究者的治療決定將基於irRECIST。
將在篩選期間進行腫瘤評估，並在27周中(在Q3W給藥期間)每9周(±1周)或在24周中(在Q4W給藥期間)每8周(±1周)進行一次，然後在治療週期期間每12周進行一次評估，不考慮治療週期和隨訪期。將在以下時間進行胸部、腹部和骨盆以及其他已知疾病部位的電腦斷層掃描(CT)/磁共振成像(MRI)掃描：篩選時(第1週期第1天前的28天內)、所有腫瘤評估時間點，或根據臨床指示進行。放療治療的病灶將不用於反應評估。至少一個可測量的腫瘤病灶將保持未經RT治療，用於整個治療過程中的疾病反應評估。
在沒有疾病進展的情況下，停止治療的受試者也將根據程式時間表/評估進行腫瘤評估，直到記錄到疾病進展或活化另一種抗癌治療。
如果某一時間點腫瘤被評估為疾病進展(PD)，則治療將繼續，且在之後至少4周重複腫瘤評估，以確認免疫相關疾病進展(irPD)。
研究人群：受試者為以下七種癌症中的一種的晚期患者，且在先前的標準PD-1或PD-L1方案+/-化療或抗CTLA4後無反應或復發：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、默克爾細胞癌、MSI-H癌(任何組織學的)和黑色素瘤。
治療持續時間：治療將持續到疾病進展、出現不可接受的毒性(即DLT)、退出研究治療或本研究終止。
研究持續時間：篩選期：最多28天。治療期：研究治療持續到疾病進展(估計2-6個月)、出現不可接受的毒性、退出研究治療或本研究終止。隨訪期：研究隨訪包括治療結束訪問和隨訪訪問。治療結束訪問將在最後一劑研究治療後30天內進行，然後過渡到隨訪訪問期。只要受試者還存活，就繼續進行每12周(±1周)的隨訪，除非該受試者撤回同意或直到資助人終止研究。在隨訪期期間，因疾病進展以外的原因(和退出研究治療)而沒有繼續治療的受試者，將繼續大約每12周訪問一次診所，以透過CT、MRI或正電子發射斷層掃描(PET)/CT掃描進行研究評估和評價他們的疾病，直到確定疾病進展、患者接受額外的抗腫瘤藥物治療、或持續最多五年。對於因疾病進展而停止治療的受試者，將隨訪其生存狀態。
圖1展示了與基線相比，目標病灶的最佳總體反應的瀑布圖。
圖2A展示了每個週期的平均紅血球沉降率(ESR)對數轉換值的圖。圖2B展示了每個週期的平均高靈敏度C反應蛋白(CRP)對數轉換值的圖。

Claims (61)

  1. 一種治療受試者癌症的方法，該方法包括： 向受試者施用式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image007
    (I) 其中受試者對先前用一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療具有抗性，其中： R 1、R 4和R 6各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-O-R 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子，和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基； R 1'和R 1''各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-OR 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基，和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基； R 1、R 1'和R 1''彼此共價結合或彼此不共價結合； R 2、R 3和R 5各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 12烷基、不飽和C 1-C 12烯基、醯基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基和取代硝基、磺醯基和取代磺醯基； n是等於0、1或2的整數； X 1和X 2分別選自下組：氧原子、氮原子和硫原子，和 Y選自下組：NR 5、氧原子、硫原子、氧化硫原子、亞甲基和取代亞甲基； 如果n不為0，對於每個單獨的n的Z，以及Z 1、Z 2、Z 3和Z 4各自獨立地選自碳原子、硫原子、氮原子或氧原子； 虛線鍵可以是單鍵或雙鍵。
  2. 如請求項1所述的方法，其特徵在於，所述的受試者患有對免疫檢查點抑制劑具有抗性的腫瘤。
  3. 如請求項2所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤在使用免疫檢查點抑制劑後發生了進展。
  4. 如請求項2所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤對檢查點抑制劑沒有反應。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其特徵在於，還包括施用另外的化療藥物。
  6. 如請求項5所述的方法，其特徵在於，在向受試者施用式(I)化合物之前，施用另外的化療藥物。
  7. 如請求項5所述的方法，其特徵在於，所述的另外的化療藥物是紫杉烷。
  8. 如請求項7所述的方法，其特徵在於，所述的紫杉烷是多西他賽。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，受試者對其具有抗性的所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑或其組合。
  10. 如請求項9所述的方法，其特徵在於，受試者對其具有抗性的所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑。
  11. 如請求項9所述的方法，其特徵在於，受試者對其具有抗性的所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。
  12. 如請求項9所述的方法，其特徵在於，受試者對其具有抗性的所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。
  13. 如請求項1-9中任一項所述的方法，其特徵在於，受試者對其具有抗性的所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑是帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗、伊匹木單抗、BMS936559、度伐利尤單抗，或其任何組合。
  14. 如請求項13所述的方法，其特徵在於，受試者對其具有抗性的所述的一種或多種免疫檢查點抑制劑是納武利尤單抗和伊匹木單抗。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其特徵在於，所述的癌症選自乳腺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、頭和頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌,復發性小細胞肺癌(SCLC)、結直腸癌、胃腸道基質瘤、胃食道癌、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤，或皮膚T細胞淋巴瘤，或黑色素瘤。
  16. 如請求項15所述的方法，其特徵在於，所述的癌症是復發性小細胞肺癌(SCLC)。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的方法，其特徵在於，包括向所述的受試者共同施用免疫檢查點抑制劑。
  18. 如請求項17所述的方法，其特徵在於，所述的共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑或其組合。
  19. 如請求項17所述的方法，其特徵在於，所述的共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑是帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗、伊匹木單抗、BMS936559、度伐利尤單抗，或其任何組合。
  20. 如請求項18所述的方法，其特徵在於，包括施用PD-1抗體和CTLA-4抗體。
  21. 如請求項20所述的方法，其特徵在於，所述的PD-1抗體是納武利尤單抗，所述的CTLA-4抗體是伊匹木單抗。
  22. 如請求項21所述的方法，其特徵在於，首先施用所述的納武利尤單抗，然後施用所述的伊匹木單抗。
  23. 如請求項21所述的方法，其特徵在於，所述的納武利尤單抗與伊匹木單抗在同一天施用。
  24. 如請求項21所述的方法，其特徵在於，每兩周在同一天施用所述的納武利尤單抗與伊匹木單抗。
  25. 如請求項21所述的方法，其特徵在於，每三周在同一天施用所述的納武利尤單抗與伊匹木單抗。
  26. 如請求項21所述的方法，其特徵在於，每三周中在同一天施用所述的納武利尤單抗與伊匹木單抗四劑。
  27. 如請求項21-26中任一項所述的方法，其特徵在於，所述的納武利尤單抗以約100mg至600mg的範圍施用。
  28. 如請求項21-26中任一項所述的方法，其特徵在於，所述的納武利尤單抗以約240mg至480mg的範圍施用。
  29. 如請求項17-28中任一項所述的方法，其特徵在於，在四個給藥週期內施用所述共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。
  30. 如請求項17-28中任一項所述的方法，其特徵在於，受試者每21天接受所述共同施用的一種或多種免疫檢查點抑制劑和式(I)化合物。
  31. 如請求項1-30中任一項所述的方法，其特徵在於，還包括對所述受試者施用放射。
  32. 如請求項30所述的方法，其特徵在於，在向受試者施用式(I)化合物之前施用放射。
  33. 如請求項1所述的方法，其特徵在於，還包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和另外的化療藥物。
  34. 如請求項1所述的方法，其特徵在於，還包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和放射。
  35. 如請求項1所述的方法，其特徵在於，還包括向受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。
  36. 如請求項1所述的方法，其特徵在於，還包括向受試者施用CTLA-4抑制劑和放射。
  37. 如請求項1-36中任一項所述的方法，其特徵在於，式(I)化合物以約5mg/m 2至150mg/m 2的劑量給藥。
  38. 如請求項37所述的方法，其特徵在於，式(I)化合物以約20mg/m 2至約30mg/m 2的劑量給藥。
  39. 如請求項1-38中任一項所述的方法，所述的式(I)化合物為經口、舌下、口腔、皮下、靜脈內、鼻內、腫瘤內、局部、經皮、皮內、腹膜內、肌肉內、肺內、陰道、直腸，或眼內施用。
  40. 如請求項1-39中任一項所述的方法，所述的式(I)化合物在14天給藥週期的第1天給藥。
  41. 如請求項1至39中任一項所述的方法，所述的式(I)化合物在21天給藥週期的第1天給藥。
  42. 如請求項1至41中任一項所述的方法，所述的式(I)化合物選自普那布林、(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-d-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基亞甲基-d)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基亞甲基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(苯基-2,3,4,5,6-d5)-亞甲基-d-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-(苯基-2,3,5,6-d4))-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(4-氟-(苯基-2,3,5,6-d4))-亞甲基-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-氟亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-苯甲醯基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯甲醯基)亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲醯基)亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-甲氧基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(三氟甲基亞苄基)-6-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亞甲基-d)呱嗪-2,5-二酮；及其藥學上可接受的鹽。
  43. 如請求項1-42中任一項所述的方法，其特徵在於，所述的式(I)化合物是普那布林或其藥學上可接受的鹽。
  44. 如請求項2-4中任一項所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤的品質減少約50%至約100%。
  45. 如請求項44所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤的品質減少約50%至約70%。
  46. 一種阻止或逆轉受試者進展性癌症的方法，該方法包括： 施用式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image009
    (I) 其中受試者對先前用一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療具有抗性，其中： R 1、R 4和R 6各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-O-R 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基； R 1'和R 1''各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基、羥基、羧基、-CO-OR 7、氰基、烷硫基、包括多鹵代烷基的鹵代烷基、鹵代羰基，和羰基-CH 2CO-R 7，其中R 7選自氫原子、鹵素原子和飽和C 1-C 24烷基、不飽和C 1-C 24烯基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基、疊氮基、取代硝基、苯基和取代苯基； R 1、R 1'和R 1''彼此共價結合或彼此不共價結合； R 2、R 3和R 5各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素原子和飽和C 1-C 12烷基、不飽和C 1-C 12烯基、醯基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、胺基、取代胺基、硝基和取代硝基、磺醯基和取代磺醯基； n是等於0、1或2的整數； X 1和X 2分別選自下組：氧原子、氮原子和硫原子，和 Y選自下組：NR 5、氧原子、硫原子、氧化硫原子、亞甲基和取代亞甲基； 如果n不為0，對於每個單獨的n的Z，以及Z 1、Z 2、Z 3和Z 4各自獨立地選自碳原子、硫原子、氮原子或氧原子； 虛線鍵可以是單鍵或雙鍵。
  47. 如請求項46所述的方法，其特徵在於，式(I)化合物是普那布林或其藥學上可接受的鹽。
  48. 如請求項46或47所述的方法，其特徵在於，包括向所述受試者施用額外的化療藥物。
  49. 如請求項46-48中任一項所述的方法，其特徵在於，包括向所述受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑。
  50. 如請求項46-49中任一項所述的方法，其特徵在於，包括向所述受試者施用CTLA-4抑制劑。
  51. 如請求項46-50中任一項所述的方法，其特徵在於，包括對所述受試者施用放射。
  52. 如請求項51所述的方法，其特徵在於，包括向所述受試者施用PD-1或PD-L1抑制劑。
  53. 如請求項52所述的方法，其特徵在於，包括向所述受試者施用CTLA-4抑制劑。
  54. 如請求項46-53中任一項所述的方法，其特徵在於，包括向所述受試者施用PD-1或PDL1抑制劑和CTLA-4抑制劑。
  55. 如請求項46至54中任一項所述的方法，其特徵在於，所述的進展性疾病是腫瘤。
  56. 如請求項55所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤的品質減少約50%到約100%。
  57. 如請求項56所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤的品質減少約50%至約70%。
  58. 如請求項51-57中任一項所述的方法，其特徵在於，在施用式(I)化合物之後施用所述的放射。
  59. 如請求項51-57中任一項所述的方法，其特徵在於，在施用式(I)化合物之前施用所述放射。
  60. 如請求項51-57中任一項所述的方法，其特徵在於，在施用放射後施用一劑所述式(I)化合物。
  61. 如請求項51-57中任一項所述的方法，其特徵在於，在施用放射後施用兩劑所述式(I)化合物。
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