KR20200103040A - Tlr7 아고니스트를 포함하는 병용 약물 - Google Patents

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요스케 오타
다케시 오츠보
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 병용되어 사용되고, TLR7 아고니스트를 포함하는, 암 치료 또는 예방을 위한 이펙터 메모리 T 세포 유도제 또는 MHC 클래스 I 유도제를 제공한다. 본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제와 병용되어 사용되며 TLR7 아고니스트를 포함하는 암 치료 또는 예방용 제제를 제공한다.

Description

TLR7 아고니스트를 포함하는 병용 약물
본 발명은 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용에 관한 것이다.
바이러스, 미생물 등의 이물질 인식에 관여하는 수용체 중 하나로, 톨-유사 수용체 (Toll-like Receptor; TLR)가 알려져 있다. TLR은 바이러스 또는 박테리아의 패턴을 인식할 수 있기 때문에 일종의 패턴 인식 수용체 (PRR)이다. 지금까지, 인간에게는 10 종류의 아형이 발견되고 있다. TLR의 각각의 아형은 상이한 리간드를 인식한다는 것이 명백해지고 있어, 예를 들어, 이러한 아형은 박테리아 표면의 리포 다당 (LPS), 리포단백질, 플라겔린, 바이러스 이중가닥 RNA, 또는 박테리아 DNA 또는 바이러스 DNA에 포함되는 비메틸화 CpG 아일랜드를 인식한다.
TLR이 활성화되면, 활성화된 TLR은 사이토카인과 같은 체액 인자를 통해 선천 면역을 활성화하여 이물질을 제거한다. 암 세포를 제거하기 위해, 세포매개 면역, 특히 세포독성 T-림프구 ("CTL"로 지칭됨)는 중요한 기능을 한다. CTL은 암 세포 상의 항원 펩타이드 (암 항원 펩티드) 및 MHC (Major Histocompatibility Complex) 클래스 I의 복합체를 인식하는 전구체 T 세포의 분화 및 증식에 의해 생성되며, 생성된 CTL은 암세포를 공격한다.
TLR7은 바이러스로부터 유래된 단일 가닥 RNA를 주로 인식할 수 있는, TLR 패밀리의 다른 구성원과 비교하여, 엔도솜에서 고발현된다. TLR7은 면역 세포, 특히 형질세포성 수지상 세포 (pDC)에서 고발현된다. pDC에서 TLR7을 자극할 때, 주로 I 형 인터페론인 인터페론 α가 분비된다. TLR7이 활성화되면, MYD88이 집합하고 신호 캐스케이드가 개시된다. 그리고, 많은 면역 인자의 전사는 전사 인자인 NF-κB 또는 IRF7에 의해 활성화된다. 인터페론 α는 항바이러스 활성 및 항종양 활성을 갖는 일종의 사이토카인이고, 인터페론 α는 HCV 및 HBC뿐만 아니라 암을 치료하는데 실제로 사용되는 사이토카인이다.
TLR이 자극되면, 수지상 세포를 포함하는 항원-제시 세포는 암 세포로부터 유래된 항원을 내재화한 다음에 CTL 유도를 활성화시키는 CD8-양성 T-세포의 항원-인식 능력을 향상시킨다. 활성화된 CTL은 종양을 인식하고, 세포독성 작용 또는 사이토카인 생성을 통해 종양에 항종양 효과를 나타낸다.
예를 들어, TLR7 및 TLR8 아고니스트인 이미퀴모드가 기저세포 암종을 치료하기 위한 약제로서 실제로 사용되고 있다. 다른 TLR7 아고니스트로서, TLR7 및 TLR8 아고니스트 예컨대 레시퀴모드 (R848), MEDI-9197 및 PF-4878691 (852A)이 보고되고 있다. 또한, TLR7 아고니스트로서, 이미퀴모드, 록소리빈 및 특허문헌 1에 개시된 화합물이 보고되고 있다.
심지어 CTL이 암 부근에 존재하더라도, 암은 때때로 감소되거나 또는 소실될 수 없다. 원인 중 하나로서, 종양 부근의 CTL이 조기에 피폐될 수 있고; 암 세포에 대한 세포독성이 사라질 수 있으며, 복수의 사이토카인의 생산/증식 능력이 사라질 수 있고, 결과적으로 CTL은 세포 사멸에 들어간다. 피폐는 CTL의 세포막 표면에 발현된 면역 체크포인트 분자로부터 나오는 음성 신호에 의해 야기된다는 것이 명확해졌다.
지금까지, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, KIR, TIM-3, B7-H3, B7-H4, VISTA/PD-1H, HVEM, BTLA, CD160, GAL9 , TIGIT, PVR, BTNL2, BTN1A1, BTN2A2, BTN3A2, CSF-1R 등이 면역 체크포인트 분자로서 보고되고 있다 (비특허문헌 1). 예를 들어, PD-1은 활성화 림프구 (T 세포, B 세포 및 NKT 세포) 및 골수 세포에서 발현된 CD28 패밀리로서 분류되는 수용체이고, 항원제시 세포에서 발현된 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)에 연결되어 림프구에 억제성 신호를 전달하고, 결과적으로 림프구의 활성화 모드를 음성으로 조절한다. PD-L1은 또한 항원제시 세포 이외에도 다양한 암 세포에서 발현되는 것이 분명해지고 있으며, 즉 암은 PD-L1을 통해 CTL로부터의 공격을 회피할 수 있다.
최근에, 면역 체크포인트 분자의 기능을 억제할 수 있는 항체의 개발이 시작되고 있다 (비특허문헌 2). 이러한 항체는 CTL의 피폐 상태를 회복할 수 있다. 예를 들어, 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체는 PD-1 및 PD-L1의 결합을 억제하여 CTL의 세포독성 활성을 회복시킬 수 있다. 실제로, 비소세포 폐암 또는 흑색종을 앓고있는 환자에 대한 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체의 임상 시험이 수행되었으며, 일부 환자는 현저한 효과를 수득하였다. 그러나, 이러한 현저한 효과가 환자에게 초래되는 것은 모든 경우에서 단지 약 20 내지 30 %이며, 일부 환자는 심각한 면역 관련 부작용을 경험했다. 즉, 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체를 사용한 치료 방법은 아직 불충분하다.
최근에, 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체와, TLR7 및 TLR8 아고니스트로서 알려진 MEDI-9197의 병용은 항 PD-1 항체/항-PD-L1 항체의 항종양 면역 활성을 향상시킬 수 있는 것으로 보고되고 있다 (비특허문헌 3).
국제 공개 WO2013/172479
Nat Rev Cancer. 2012; 12: 252-64 Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug; 14 (8): 561-8 J Immunol. 2014 Nov 1; 193(9):4722-31
본 발명의 목적은 장기 면역 유도 활성을 특징으로 하는, 암 치료 또는 예방용 약물을 제공하는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 목적은, 면역 체크포인트 억제제에 대한 저항성을 갖는 환자 또는 암의 재발 에피소드를 갖는 환자에 대해서도 효능을 나타낼 수 있는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 암 세포에서의 MHC 클래스 I의 발현은 면역 체크포인트 억제제 및 TLR7 아고니스트를 병용함으로써 증가될 수 있고, 병용의 항암 활성은 각각의 제제를 단독으로 사용하는 것보다 더 강력하다는 것을 알아냈다. 또한, 본 발명자들은 상기 병용이 장기 항암 면역을 유지하기 위해 종양에 침윤하는 림프구에서 이펙터 메모리 T 세포를 증가시킬 수 있고 종양 재이식의 생착을 차단할 수 있음을 알아냈다. 연구 결과에 기초하여, 본 발명이 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기와 같이 기재된다:
[항 1] 면역 체크포인트 억제제와 병용하여 사용되는, TLR7 아고니스트를 포함하는, 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제.
[항 2] 면역 체크포인트 억제제와 병용하여 사용되는, TLR7 아고니스트를 포함하는, MHC 클래스 I을 유도하는 제제.
[항 3] 항 1 또는 항 2에 있어서, 암 또는 감염증을 치료하기 위한, 제제.
[항 4] 항 1 또는 항 2에 있어서, 암을 치료하기 위한, 제제.
[항 5] 항 3 또는 항 4에 있어서, 암은 비소세포 폐암; 소세포 폐암; 췌장암; 악성 흑색종; 신장세포암종; 위암; 대장암; 직장암; 소장암; 유방암; 생식세포암; 방광암; 전립선암; 자궁내막암; 자궁경부암; 난소암; 간암; 메르켈 세포암종; 골암; 두경부암; 피부 또는 안와 악성 흑색종; 항문암; 고환암; 식도암; 내분비계암; 갑상선암; 부갑상선암; 부신암; 연조직 육종; 요로암; 음경암; 다형성교아종; 뇌종양; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병; 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함하는 악성 림프종; 골수 이형성 증후군; 및 다발성 골수종으로 이루어지는 군에서 선택된, 제제.
[항 6] 항 1 내지 항 5 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제에 대한 저항성을 갖는 환자에게 투여되는, 제제.
[항 7] 항 1 내지 항 6 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발한 환자에게 투여되는, 제제.
[항 8] 항 1 내지 항 7 중 어느 한 항에 있어서, 장기 항암 면역을 갖는, 제제.
[항 9] 항 1 내지 항 8 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 피리미딘 골격, 아데닌 골격, 이미다조퀴놀린 골격, 구아닌 골격 또는 디하이드로프테리딘 골격을 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제제.
[항 10] 항 9에 있어서, TLR7 아고니트스가 피리미딘 골격, 아데닌 골격 또는 이미다조퀴놀린 골격을 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제제.
[항 11] 항 1 내지 항 8 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 이미퀴모드, 록소리빈 또는 하기 화합물 중 어느 하나인, 제제:
N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신;
N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신;
6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;
6-아미노-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;
N-(4-{[6-아미노-2-부틸아미노)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-푸린-9-일]메틸}벤조일)글리신; 또는
이의 약제학적으로 허용가능한 염.
[항 12] 항 11에 있어서, TLR7 아고니스트가 하기 화합물 중 어느 하나인, 제제:
N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신;
N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신;
6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;
6-아미노-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; 또는
이의 약제학적으로 허용가능한 염.
[항 13] 항 12에 있어서, TLR7 아고니스트가 N-{4-(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제제.
[항 14] 항 1 내지 항 13 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 적어도 하나의 약제인, 제제:
(1) CTLA-4,
(2) PD-1,
(3) LAG-3,
(4) BTLA,
(5) KIR,
(6) TIM-3,
(7) PD-L1,
(8) PD-L2,
(9) B7-H3,
(10) B7-H4,
(11) HVEM,
(12) GAL9,
(13) CD160,
(14) VISTA,
(15) BTNL2,
(16) TIGIT,
(17) PVR,
(18) BTN1A1,
(19) BTN2A2,
(20) BTN3A2, 및
(21) CSF-1R.
[항 15] 항 14에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM- 3, BTLA, VISTA, HVEM, TIGIT, PVR, PD-L1 및 CD160으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 적어도 하나의 약제인, 제제.
[항 16] 항 14에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1, LAG-3, TIM-3, BTLA, VISTA, HVEM, TIGIT, PVR, PD-L1 및 CD160으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제인, 제제.
[항 17] 항 14에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 또는 PD-L1의 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제인, 제제.
[항 18] 항 14 내지 항 17 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 분자에 대한 항체인, 제제.
[항 19] 항 18에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 또는 항 CTLA-4 항체인, 제제
[항 20] 항 18에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 또는 항 PD-L1 항체인, 제제.
[항 21] 항 19 또는 항 20에 있어서, 항 PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN-2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 또는 BCD-100인, 제제.
[항 22] 항 19 또는 항 20에 있어어, 항 PD-L1 항체가 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 또는 BMS-936559인, 제제.
[항 23] 항 18에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 CTLA-4 항체인, 제제.
[항 24] 항 19 또는 항 23에 있어서, 항 CTLA-4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 또는 REGN-4659인, 제제.
[항 25] 항 1 내지 항 24 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제가 동시에 투여되는, 제제.
[항 26] 항 1 내지 항 24 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제가 개별적으로 투여되는, 제제.
[항 27] 항 1 내지 항 24 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 면역 체크포인트 억제제 이전에 투여되는, 제제.
[항 28] 항 1 내지 항 24 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 면역 체크포인트 억제제 이후에 투여되는, 제제.
[항 29] 항 1 내지 항 28 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 제제.
[항 30] TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는, 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제의 키트.
[항 31] TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는, MHC 클래스 I을 유도하는 제제의 키트.
[항 32] 치료적으로 유효한 양의 TLR7 아고니스트 및 치료적으로 유효한 양의 면역 체크포인트 억제제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이펙터 메모리 T 세포 유도 또는 MHC 클래스 I 유도 방법.
[항 33] 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, 이펙터 메모리 T 세포 유도 또는 MHC 클래스 I 유도를 위해 사용되는 TLR7 아고니스트.
[항 34] TLR7 아고니스트와 병용되는, 이펙터 메모리 T 세포 유도 또는 MHC 클래스 I 유도를 위해 사용되는 면역 체크포인트 억제제.
[항 35] 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, 이펙터 메모리 T 세포 유도 또는 MHC 클래스 I 유도용 약제의 제조를 위한 TLR7 아고니스트의 용도.
[항 36] TLR7 아고니스트와 병용되는, 이펙터 메모리 T 세포 유도 또는 MHC 클래스 I 유도용 약제의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도.
[항 37] 이펙터 메모리 T 세포 유도 또는 MHC 클래스 I 유도용 약제의 제조를 위한 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 용도.
[항 38] 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, N-{4-(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암을 치료하거나 또는 예방하는 제제.
[항 39] 항 38에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 또는 항 CTLA-4 항체인, 제제.
[항 40] 항 38에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체인, 제제.
[항 41] 항 38에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 CTLA-4 항체인, 제제.
[항 42] 항 39 또는 항 40에 있어서, 항 PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN-2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 또는 BCD-100인, 제제.
[항 43] 항 39 또는 항 40에 있어어, 항 PD-L1 항체가 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 또는 BMS-936559인, 제제.
[항 44] 항 39 또는 항 41에 있어서, 항 CTLA-4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 또는 REGN-4659인, 제제.
[항 45] 항 38 내지 항 44 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제에 대한 저항성이 있는 환자에게 투여되는, 제제.
[항 46] 항 38 내지 항 44 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발한 환자에게 투여되는, 제제.
[항 47] 항 38 내지 항 44 중 어느 한 항에 있어서, 장기 항암 면역을 갖는, 제제.
[항 48] 항 38 내지 항 44 중 어느 한 항에 있어서, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제약학적으로 허용가능한 염 및 면역 체크포인트 억제제는 동시에 또는 개별적으로 투여되는, 제제.
[항 49] 항 38 내지 항 44 중 어느 한 항에 있어서, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 면역 체크포인트 억제제 이전 또는 이후에 투여되는, 제제.
[항 50] 항 38 내지 항 44 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 제제.
[항 51] N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-히드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제약적으로 허용가능한 염 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는, 암을 치료하거나 또는 예방하는 제제의 키트.
[항 52] 치료적으로 유효한 양의 TLR7 아고니스트 및 치료적으로 유효한 양의 면역 체크포인트 억제제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 또는 예방 방법.
[항 53] 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, 암 치료 또는 예방에 사용되는 TLR7 아고니스트.
[항 54] TLR7 아고니스트와 병용되는, 암 치료 또는 예방에 사용되는 면역 체크포인트 억제제.
[항 55] 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, 암 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 TLR7 아고니스트의 용도.
[항 56] TLR7 아고니스트와 병용되는, 암 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도.
[항 57] 암 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 용도.
[항 58] TLR7 아고니스트가 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제약적으로 허용되는 염인, 항 52의 방법, 항 53 또는 항 54의 제제, 또는 항 55 내지 항 57 중 어느 하나에 따른 용도.
본 발명은 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제가 병용되는, 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제 또는 MHC 클래스 I을 유도하는 제제, 면역 체크포인트 억제제와 병용되는 TLR7 아고니스트를 포함하는 약제, 및 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제 또는 MHC 클래스 I을 유도하는 제제의 키트 등을 제공한다.
도 1은 각각의 투여군의 종양 증식 곡선을 나타낸다. 세로 축은 종양 부피를 나타내고, 가로 축은 종양 세포의 이식 후 경과된 일수를 나타낸다.
도 2는 FACS 분석에 의해 수득된, 각각의 투여군에서 CD8 양성 세포 중에서 이펙터 메모리 T 세포의 각각의 비율을 나타낸다.
도 3은 FACS 분석에 의해 수득된 각각의 투여군에서 H-2Kd의 각각의 MFI를 나타낸다.
도 4는 각각의 투여군에서 치료적으로 반응하는 대상체의 수 및 재이식 후 생착 가능한 대상체의 수를 나타낸다.
도 5는 각각의 투여군의 종양 증식 곡선을 나타낸다. 세로 축은 종양 부피를 나타내고, 가로 축은 종양 세포의 이식 후 경과된 일수를 나타낸다.
도 6은 FACS 분석에 의해 수득된, 각각의 투여군에서 CD8 양성 세포 중에서 이펙터 메모리 T 세포의 각각의 비율을 나타낸다.
이하, 본 발명의 구체예를 상세히 설명한다.
TLR7의 생리 활성을 향상시키는, 즉, TLR7 수용체 아고니스트 활성을 갖는, 본원에서 사용된 TLR7 아고니스트는 TLR7 수용체 기능을 향상시키는 화합물을 의미하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 TLR7 아고니스트는 바람직하게는 저분자량 화합물이고, 예를 들어, 이의 분자량이 200 내지 600, 바람직하게는 250 내지 500, 보다 바람직하게는 300 내지 500 이다.
본원에서 사용된 TLR7 아고니스트는 바람직하게는 TLR7-선택적 아고니스트를 포함한다. 본원에서 “TLR7-선택적”은 TLR7 수용체 이외의 TLR 수용체의 아고니스트 활성이 TLR7 수용체의 아고니스트 활성보다 낮음을 의미한다. 예를 들어, TLR7 수용체 아고니스트 활성이 단일 가닥 RNA를 내재성 리간드로 하는 TLR8 수용체 아고니스트 활성보다 더 강력한 경우, 보다 상세하게는, TLR7 수용체 아고니스트 활성 (EC50 값)이 TLR8 수용체 아고니스트 활성의 30배 이상인 경우를 예시 할 수 있다.
본원에서 사용된 TLR7 아고니스트는 바람직하게는 아데닌 골격, 피리미딘 골격, 이미다조퀴놀린 골격, 구아닌 골격 또는 디하이드로프테리딘 골격을 갖는 화합물, 보다 바람직하게는 아데닌 골격, 피리미딘 골격 또는 이미다조퀴놀린 골격을 갖는 화합물을 포함한다.
아데닌 골격을 갖는 화합물은 4-아미노-8-옥소-퓨린(8-옥소아데닌) 골격을 갖는 화합물, 예를 들어 9 번째 위치가 5 내지 6 원의 방향족 카르보시클릴, 5 내지 6 원 방향족 헤테로시클릴, 또는 4 내지 7 원 지방족 질소 함유 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 알킬기 (예를 들어, 선형 C1-6 알킬기)로 치환된 4-아미노-8-옥소-퓨린 골격을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, GSK-2245035 (6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온), PF-4171455 (4-아미노-1-벤질-6-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로이미 다조[4,5-c]피리딘-2-온) 등의 MedChemComm 2011, 2, 185.에 개시된 화합물; 또는 WO 1998/01448, WO 1999/28321, WO 2002/085905, WO 2008/114008, WO 2008/114819, WO 2008/114817, WO 2008/114006, WO 2010/018131, WO 2010/018134, WO 2008/101867, WO 2010/018133, WO 2009/005687 등에 개시된 화합물을 포함한다. 아데닌 골격을 갖는 화합물은 바람직하게는 6-아미노-9-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸 아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 및 CL264 (N-(4-{[6-아미노-2-(부틸아미노)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일]메틸}벤조일)글리신)을 포함한다.
피리미딘 골격을 갖는 화합물은 2,4-디아미노피리미딘 골격을 갖는 화합물, 예를 들어 6 번째 위치가 알킬기로 치환되고, 5 번째 위치가 5 내지 6 원 방향족 카르보시클릴, 5 내지 6 원 방향족 헤테로시클릴, 또는 4 내지 7 원 지방족 질소함유 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 알킬기 (예를 들어, 선형 C1-6 알킬기)로 치환된 2,4-디아미노피리미딘을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, WO 2000/12487, WO 2010/133885, WO 2013/172479 및 WO 2012/136834에 개시된 일부 화합물을 포함할 수 있다. 피리미딘 골격을 갖는 바람직한 화합물은 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (특허문헌 1, 실시예 4, 하기 화학식 I), N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신 (특허문헌 1, 실시예 3, 하기 화학식 II)을 포함한다.
Figure pct00001
이미다조퀴놀린 골격을 갖는 화합물은 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 골격 예컨대 이미퀴모드, 레시퀴모드 및 852A (N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄설폰아미드)를 갖는 화합물을 포함하고, 예를 들어, 1 번째 위치가 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기로 치환되어, 2 번째 위치가 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기로 치환된 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 포함한다. 예를 들어, WO 2010/48520, WO 2008/135791, US 4689338, US 4698348 및 WO 2007/030777에 개시된 일부 화합물을 포함할 수 있다.
이미다조퀴놀린 골격을 갖는 화합물은 바람직하게는 이미퀴모드를 포함한다.
구아닌 골격을 갖는 화합물은 2-아미노-6-옥소퓨린 골격을 갖는 화합물, 예를 들어 록소리빈을 포함한다.
디하이드로프테리딘 골격을 갖는 화합물은 4-아미노-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온 골격을 갖는 화합물, 예를 들어 베사톨리모드 (4-아미노-2-부톡시-8-[[3-(피롤리딘-1-일)메틸]페닐]메틸]-7,8-디하이드로테리딘-6(5H)-온)을 포함한다.
또한, TLR7 아고니스트로서 저분자량 화합물은 이소토리빈, ANA-773 및 WO 2010/077613에 개시된 일부 화합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "면역 체크포인트 억제제"는 암 세포 또는 항원-제시 세포에 의해 야기된 면역 억제를 저해할 수 있는 물질을 의미한다. 면역 체크포인트 억제제는 면역 억제제로서 작용하는 것으로 보고된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 예를 들어 면역 억제제로서 작용하는 것으로 보고된 하기 화합물을 포함한다: (1) CTLA-4 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659); (2) PD-1 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN-2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100); (3) PD-L1 (예컨대 두르밸류맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559); (4) PD-L2; (5) LAG-3 (예컨대 IMP-321 및 BMS-986016); (6) KIR (예컨대 IPH2101); (7) TIM-3; (8) B7-H3 (예컨대 MGA-271); (9) B7-H4; (10) VISTA; (11) HVEM; (12) BTLA; (13) CD160; (14) GAL9; (15) TIGIT; (16) PVR; (17) BTNL2; (18) BTN1A1; (19) BTN2A2; (20) BTN3A2 (Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 130-146; Nikkei Medical Cancer Review 2014; 9; Nat Rev Immunol. 2014; 14: 559-69); 및 (21) CSF1-R.
면역 체크포인트 억제제는 바람직하게는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, VISTA, HVEM, BTLA, CD160, TIGIT 또는 PVR의 기능을 억제할 수 있는 약제, 보다 바람직하게는 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1의 기능을 억제할 수 있는 약제를 포함한다.
면역 체크포인트 억제제는 또한 바람직하게는 상기 언급된 분자에 대한 항체, 예를 들어 항 CTLA-4 항체, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 항 LAG-3 항체, 항 TIM-3 항체, 항 VISTA 항체, 항 HVEM 항체, 항 BTLA 항체, 항 CD160 항체, 항 TIGIT 항체 또는 항 PVR 항체를 포함한다.
항 CTLA-4 항체는 CTLA-4 분자를 인식하는 단백질로, Y-형 4중 가닥 구조 (각각 2 개의 경쇄 및 중쇄의 폴리펩타이드 쇄 중 2 개)를 갖고, 이의 단편 항원 결합 부위(이하, "Fab 부위"로 지칭함)로 1 개의 분자를 선택적으로 인식한다. 항 CTLA-4 항체는 하이브리도마를 제조하기 위해 항체 및 골수종을 생성하는 세포-융합 B 세포를 배양한 후, 배양 상청액에서 분비된 항체를 정제함으로써 제조될 수 있다.
항 PD-1 항체는 PD-1 분자를 인식하는 단백질로, Y-형 4중 가닥 구조 (각각 2 개의 경쇄 및 중쇄의 폴리펩타이드 쇄 중 2 개)를 가지며, Fab 부위로 1 개의 분자를 선택적으로 인식한다. 항 PD-1 항체는 하이브리도마를 제조하기 위해 항체 및 골수종을 생성하는 세포-융합 B 세포를 배양한 후, 배양 상청액에서 분비된 항체를 정제함으로써 제조될 수 있다.
항 PD-L1 항체는 PD-L1을 인식하는 단백질로, Y-형 4중 가닥 구조 (각각 2 개의 경쇄 및 중쇄의 폴리펩타이드 쇄 중 2 개)를 가지며, Fab 부위로 1 개의 분자를 선택적으로 인식한다. 항 PD-L1 항체는 하이브리도마를 제조하기 위해 항체 및 골수종을 생성하는 세포-융합 B 세포를 배양한 후, 배양 상청액에서 분비된 항체를 정제함으로써 제조될 수 있다.
동일한 방식으로, 항 LAG-3 항체, 항 TIM-3 항체, 항 VISTA 항체, 항 HVEM 항체, 항 BTLA 항체, 항 CD160 항체, 항 TIGIT 항체 또는 항 PVR 항체는 각각의 분자를 인식하는 단백질로서, Y-형 4중 가닥 구조 (각각 2 개의 경쇄 및 중쇄의 폴리펩타이드 쇄 중 2 개)를 가지며, 1 개의 분자를 선택적으로 인식한다. 이들 항체는 하이브리도마를 제조하기 위해 각각의 항체 및 골수종을 생성하는 세포-융합 B 세포에 의해 제조된 후, 배양 상청액에서 분비된 각각의 항체를 정제함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 면역 체크포인트 억제제인 항체는 바람직하게는 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659), 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-18112 , CC-90006, AGEN-2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100), 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB -A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559), 항 LAG-3 항체 (예컨대 IMP-321 및 BMS-986016), 항 TIM-3 항체, 항 VISTA 항체, 항 HVEM 항체, 항 BTLA 항체, 항 CD160 항체, 항 TIGIT 항체 및 항 PVR 항체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659), 항 PD-1 항체 (니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN-20 , GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100), 및 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559)를 포함한다. 특히 바람직하게는, 항 CTLA-4 항체 (이필리무맙, 트레멜리무맙), 항 PD-1 항체 (니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙) 및 항 PD-L1 항체 (두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙)을 포함한다.
본원에서 사용된 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제 또는 MHC 클래스 I 을 유도하는 제제로서,
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 일 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제와 TLR7 아고니스트의 병용을 포함한다:
(1) CTLA-4; (2) PD-1; (3) PD-L1; (4) PD-L2; (5) LAG-3; (6) KIR; (7) TIM-3; (8) B7-H3; (9) B7-H4; (10) VISTA; (11) HVEM; (12) BTLA; (13) CD160; (14) GAL9; (15) TIGIT; (16) PVR; (17) BTNL2; (18) BTN1A1; (19) BTN2A2; (20) BTN3A2; 및 (21) CSF1-R.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제와 TLR7-선택적 아고니스트의 병용을 포함한다: CTLA-4; PD-1; PD-L1; LAG-3; TIM-3; VISTA; HVEM; BTLA; CD160; TIGIT; 및 PVR.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 아데닌 골격, 피리미딘 골격, 이미다조퀴놀린 골격, 구아닌 골격 또는 디하이드로프테리딘 골격을 갖는 TLR7-선택적 아고니스트; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제의 병용을 포함한다: CTLA-4; PD-1; PD-L1; LAG-3; TIM-3; VISTA; HVEM; BTLA; CD160; TIGIT; 및 PVR.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 아데닌 골격, 피리미딘 골격 또는 이미다조퀴놀린 골격을 갖는 TLR7-선택적 아고니스트; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 병용을 포함한다: 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659); 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN 2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100); 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI- 1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559); 항 LAG-3 항체 (예컨대 IMP-321 및 BMS-986016); 항 TIM-3 항체; 항 VISTA 항체; 항 HVEM 항체; 항 BTLA 항체; 항 CD160 항체; 항 TIGIT 항체; 및 항 PVR 항체.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 TLR7-선택적 아고니스트: 이미퀴모드; 록소리빈; N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신; N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신; 6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; 6-아미노-9-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; N-(4-{[6-아미노-2-(부틸아미노)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-푸린-9-일]메틸}벤조일)글리신(CL264), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 병용을 포함한다: 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659); 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN 2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100); 및 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI -1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559).
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 TLR7-선택적 아고니스트: N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신; N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신; 6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; 6-아미노-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 병용을 포함한다: 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659); 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN 2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100); 및 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI -1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559).
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 TLR7-선택적 아고니스트: N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신; N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 병용을 포함한다: 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 및 신틸리맙); 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙); 및 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙 및 아벨루맙).
본 발명의 다른 구체예는 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 TLR7 아고니스트를 포함하는, 암 치료 또는 예방용 제제를 포함한다. 여기에서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 일 구체예는 TLR7 아고니스트인 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제의 병용을 포함한다: (1) CTLA-4; (2) PD-1; (3) PD-L1; (4) PD-L2; (5) LAG-3; (6) KIR; (7) TIM-3; (8) B7-H3; (9) B7-H4; (10) VISTA; (11) HVEM; (12) BTLA; (13) CD160; (14) GAL9; (15) TIGIT; (16) PVR; (17) BTNL2; (18) BTN1A1; (19) BTN2A2; (20) BTN3A2; 및 (21) CSF1-R.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 TLR7 아고니스트인 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제의 병용을 포함한다: CTLA-4; PD-1; PD-L1; LAG-3; TIM-3; VISTA; HVEM; BTLA; CD160; TIGIT; 및 PVR.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 TLR7 아고니스트인 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 및 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 병용을 포함한다: 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659); 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN 2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100); 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI- 1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559); 항 LAG-3 항체 (예컨대 IMP-321 및 BMS-986016); 항 TIM-3 항체; 항 VISTA 항체; 항 HVEM 항체; 항 BTLA 항체; 항 CD160 항체; 항 TIGIT 항체; 및 항 PVR 항체.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 TLR7 아고니스트인 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 병용을 포함한다: 항 CTLA-4 항체 (예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 및 REGN-4659); 항 PD-1 항체 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN 2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 및 BCD-100); 항 PD-L1 항체 (예컨대 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI- 1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 및 BMS-936559).
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 다른 구체예는 TLR7 아고니스트인 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 항 PD-1 항체 (니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙); 항 PD-L1 항체 (두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙); 또는 항 CTLA-4 항체 (이필리무맙, 트레멜리무맙)의 병용을 포함한다.
본원에서 사용된 "이펙터 메모리 T 세포"는 유기체 내에서 장기간 순환하고, 세포가 암 세포의 세포 표면에서 발현된 항원을 발견할 때, 세포는 암 세포를 살상하기 위해 단기간으로 증식할 수 있는, CD8 양성 T 세포의 세포 집단을 의미한다. 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제는 이펙터 메모리 T 세포의 유도를 통해 항암 활성을 장기간 유지할 수 있고, 암의 악화 또는 재발을 억제할 수 있는 약제이다. 따라서, 면역 체크포인트 억제제와 TLR7 아고니스트의 병용을 포함하는 본 발명의 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제는 암 치료, 암 예방 또는 암의 재발 방지용 약제로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "MHC 클래스 I"은 암 세포에 발현된 암 항원의 펩티드 단편과 결합하여 세포 외에 항원 펩티드 단편을 제시할 수 있는 분자를 의미한다. MHC 클래스 I을 유도하는 제제는 암 세포에서 항원 제시 량을 증가시키고, 암을 공격하는 CTL의 인식 능력이 상승하여 항암 면역 효과를 향상시킬 수 있는 약제이다. 따라서, 면역 체크포인트 억제제 및 TLR7 아고니스트의 병용을 포함하는 본 발명의 MHC 클래스 I 을 유도하는 제제는 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 사용될 수 있으며, 이는 각각의 단일 투여보다 더 강력한 항암 효과를 나타낸다.
본원에서 사용된 "암"은 고형암 및 혈액암을 포함하는 광범위한 개념을 의미한다.
고형암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 악성 흑색 종, 신장세포암종, 위암, 대장암, 직장암, 소장암, 유방암, 생식세포암, 방광암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 메르켈 세포암종, 골암, 두경부암, 피부 또는 안와 악성 흑색종, 항문암, 고환암, 식도암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요로암, 음경암, 다형성교아종 및 뇌종양을 포함한다.
혈액암은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병; 골수 이형성 증후군; 다발성 골수종; 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함하는 악성 림프종을 포함한다.
본원에 사용된 "암 세포"는 고형암 또는 혈액암을 구성하는 무제한으로 증식하는 개별 세포를 의미한다.
"암이 재발한" 또는 "암의 재발"은, 고형암을 치료함에 있어서, 종양의 성장 억제/감소는 수술 또는 기존 치료 접근법을 통해 일정 기간 동안 잘 진행되지만, 종양이 초기 부위 또는 원위 부위에서 다시 발생되는 것을 의미한다. 혈액암을 치료함에 있어서, 이는 혈액학적 완화 (혈액 내 일정 수준 이하의 암 세포를 유지하는 상태), 또는 세포유전학적 완화 (혈액 내 암 관련 유전자가 검출되지 않는 상태)는 이미 존재하는 치료 접근법을 통해 일정 기간 동안 잘 진행되지만, 이후 암 세포는 혈액에서 다시 발생함을 의미한다.
고형암에 대한 "면역 체크포인트 억제제에 대한 저항성을 갖는"은 면역 체크포인트 억제제를 투여하여도 종양 증대를 억제할 수 없는 상태를 의미한다. "항 PD-1 항체에 대한 저항성을 갖는"은 상기 언급된 항 PD-1 항체를 투여하여도 종양 증대를 억제할 수 없는 상태를 의미한다. "항 PD-L1 항체에 대한 저항성을 갖는"은 상기 언급된 항 PD-L1 항체를 투여하여도 종양 증대를 억제할 수 없는 상태를 의미한다.
혈액암의 경우, "면역 체크포인트 억제제에 대한 저항성을 갖는"은 면역 체크포인트 억제제를 투여하여도 혈액 내 암 세포의 수의 증가를 억제할 수 없는 상태를 의미한다. "항 PD-1 항체에 대한 저항성을 갖는"은 상기 언급된 항 PD-1 항체를 투여하여도 혈액 내 암 세포의 수의 증가를 억제할 수 없는 상태를 의미한다. "항 PD-L1 항체에 대한 저항성을 갖는"은 상기 언급된 항 PD-L1 항체를 투여하여도 혈액 내 암 세포의 수의 증가를 억제할 수 없는 상태를 의미한다.
"장기 항암 면역성을 갖는"은 암 세포-특이적 항원을 인식하는 면역 세포가 장기간 생존하여 항암 효과가 장기간 지속됨을 의미한다. 심지어 암 치료가 일시적으로 성공적인 상태인 경우에도, 즉 암 세포가 퇴축 또는 암 세포의 수가 감소하여도, 암 세포는 체내 암 세포를 인식하고 공격할 수 있는 면역 세포의 수가 시간이 지남에 따라 감소함으로써 암세포가 다시 증가하여 재발에 이르는 것이 잘 알려져 있다. 그러나, 암-특이적 항원을 기억하는 면역 세포가 장기간 생존한다면, 암의 성공적인 치료 후 암 재발 가능성을 낮출 수 있다.
본 발명의 약물은 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제를 병용하여 사용함으로써 강력한 항암 효과를 나타낸다. 다중 병용 (예를 들어, 다중 치료법)으로 일부 다른 약물(들) 또는 치료법(들)을 추가로 사용함으로써, 효과가 더욱 향상될 수 있고 환자의 QOL이 개선될 수 있다. 다중 병용으로 추가로 사용되는 약물 또는 치료법은 예를 들어 화학요법 제제 (예컨대 이포스파미드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 테모졸로마이드, 니무스틴, 부술판, 멜팔란, 에노시타빈, 카페시타빈, 카모푸르, 젬시타빈, 시타라빈, 테가푸르, 네라라빈, 플루오로우라실, 플루다라빈, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 이리노테칸, 에토포시드, 소부조크산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 비노렐빈, 빈크리스틴, 빈데신, 빈블라스틴, 액티노마이신 D, 아클라루비신,이다루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 피라루비신, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시스플라틴 및 네다플라틴), 키나제 억제제 (예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, 아파티닙, 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙, 반데타닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조피닙, 렌바티닙, 라파티닙, 닌테다닙, 닐로티닙, 이브루티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 룩소리티닙, 올라파립, 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙 및 팔보시클립), 모노클로날 항체 (예컨대 리툭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 모가뮬리주맙, 페르투주맙, 알렘투주맙, 파니투무맙, 오파투무맙, 라무시루맙 및 데노수맙), 면역자극제 (예컨대 TLR3 아고니스트, TLR4 아고니스트, TLR8 아고니스트, TLR9 아고니스트, STING 아고니스트 및 NOD2 아고니스트), 암 백신 (WT1, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, BAGE, DAM-6, DAM-10, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, GAGE-8, NA88-A, NY-ESO-1, NY-ESO-1a, MART-1/Melan-A, MC1R, Gp100, PSA, PSM, Tyrosinase, Proteinase 3, TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, CEA, Ep-CAM, Cyp-B, Her2/neu, VEGFR, hTERT, hTRT, iCE, MUC1, MUC2, PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-2, SART-3, AFP, β-Catenin, Caspase-8, CDK-4, ELF2, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, Myosin, RAGE, SART-2, TRP-2, 707-AP, Survivin, Livin, 및 SYT-SSX로 이루어진 군으로부터 선택된 암 항원 단백질로부터 유래된 MHC 클래스 I-암 항원 펩티드) 및 방사선 요법을 포함한다. 본 발명은 상기 언급된 하나 이상의 약물 또는 치료법을 병용할 수 있다. 바람직하게는 방사선 요법을 포함한다.
본 발명의 약물은 경구 투여를 위한 고형 또는 액상 약제 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 흡입제 또는 경비제로서 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 약제는 정제, 환제, 캡슐제, 산제 및 과립제를 포함한다. 캡슐제는 경질 및 연질 캡슐을 포함한다. 또한, 정제는 설하 정제, 경구 첨부 정제 및 경구 급속-붕괴 정제를 포함한다.
상기 경구 투여용 고형 약제의 경우, 하나 이상의 활성 성분이 직접 투여될 수 있거나, 또는 부형제 (예컨대 락토스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로스 및 전분), 결합제 (예컨대 하이드록시 프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트), 붕해제 (예컨대 칼슘 셀룰로오스 글리콜레이트), 윤활제 (예컨대 스테아르산 마그네슘), 안정화제, 용해 보조제 (예컨대 글루타메이트 및 아스파테이트) 등과 혼합되어 제제가 투여될 수 있다. 그리고, 필요한 경우, 제제는 코팅제 (예컨대, 백색 연질 설탕, 젤라틴, 하이드록시 프로필 셀룰로스 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트) 또는 둘 이상의 코팅층으로 코팅될 수 있다. 게다가, 상기 경구 투여용 고형 약제는 또한 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 구성된 캡슐 제제를 포함한다. 또한, 적절하게는, 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등을 이에 첨가할 수 있다.
상기 경구 급속-붕괴 정제는 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 활성 성분이 직접 투여될 수 있거나, 또는 이의 벌크 분말 또는 벌크 분말의 과립 입자가 코팅제 및 가소제로 코팅될 수 있고, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제, 향미료 등과 혼합되어은 통상적인 수단으로 제제화될 수 있으며, 제제가 투여될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 제제는 코팅제 또는 2 개 이상의 코팅층으로 코팅될 수 있다. 또한, 적절하게는, 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등을 이에 첨가할 수 있다.
상기 경구 투여용 약제는 약제학적으로 허용가능한 수성 액체, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등을 포함할 수 있다. 이러한 액체 제제를 제조하기 위해, 하나 이상의 활성 성분이 통상적인 희석제, 예컨대 정제수, 에탄올 및 이의 혼합액에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이들 액체 제제는 습윤제, 현탁제, 에멀젼화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
상기 비경구 투여용 주사제는 용액, 현탁액, 에멀젼 및 주사용 고체를 포함할 수 있으며, 이는 사용 전에 용해 또는 현탁될 수 있다. 사용되는 상기 주사제는 하나 이상의 활성 성분을 용매에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 본원에 사용된 용매는 예를 들어 주사용 증류수, 식염수, 식물성 오일, 알코올 (예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올) 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 본원에 사용된 주사제는 안정화제, 용해 보조제 (예를 들어, 아미노산 예컨대 글리신, 글루타메이트, 아스파르테이트, 폴리소르베이트TM 80 등), 제약 제제에 일반적으로 사용되는 pH 조절제 (예를 들어 염산, 황산, 질산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 인산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아수, 아세트산 나트륨 수화물, 무수 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨 수화물, 시트르산이 수소 나트륨, 타르타르산 나트륨, 인산이나트륨, 인산이칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산삼나트륨 등), 현탁화제, 유화제, 분산제, 진정제, 완충제, 방부제, 착색제 등을 포함한다. 이들 제제는 최종 공정에서 멸균되거나 무균 절차로 제조된다. 또한, 동결 건조된 제제와 같은 멸균 고체 제제가 제조되고, 이는 사용 전에 주사용 멸균/멸균된 증류수 또는 다른 용매에 용해된 후에 사용될 수 있다.
비경구 투여용 다른 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리를 포함하며, 이는 하나 이상의 활성 성분을 포함하고 통상적인 방식으로 투여된다.
일 구체예에서, TLR7 아고니스트를 포함하는 약제학적 조성물은 트레할로스, 만니톨, 글리신, 메티오닌, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 만니톨, 시트르산 나트륨 수화물, 염화나트륨, 디에틸렌 트리아민 펜타 아세트산, 폴리소르베이트TM 80 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함 할 수 있다.
TLR7 아고니스트 또는 면역 체크포인트 억제제의 투여 방법은 질환 유형, 환자 상태 및 표적 부위와 같은 각각의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다. 상기 투여 방법은 예를 들어 주사 또는 주입, 또는 다른 비경구 투여 경로에 의한 정맥내, 근육내, 피부내, 복강내, 피하 또는 척수 투여를 포함한다. 또한, 본원에서 사용된 "비경구 투여"는 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피하강내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 경피내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지 않아야 한다.
본 발명의 TLR7 아고니스트는 비-약물 요법 및 면역 체크포인트 억제제와 함께 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 비-약물 요법은, 예를 들어 수술, 방사선 요법, 유전자 요법, 온열 요법, 동결 요법 및 레이저 제거 요법를 포함하고, 이들 요법 중 둘 이상이 병용될 수 있다. 이러한 비-약물 요법의 사용시기는 제한되지 않지만, 예를 들어 본 약물 또는 본 약물과 함께 투여될 면역 체크포인트 억제제는 수술과 같은 비-약물 요법을 사용하기 전 또는 후, 또는 2 개 또는 3 개의 비-약물 요법의 병용으로 사용한 전 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용은 비-약물 요법의 효과 예컨대 저항성 발달의 억제, 무병 생존의 연장, 암 전이 또는 재발의 억제 및 생존 이점의 효과를 강화시킬 수 있다.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 투여량, 이의 투여 형태, 투여 빈도, 1 회 투여 기간 등은 질환 유형, 환자 상태 및 표적 부위와 같은 각각의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다. TLR7 아고니스트의 1회 투여량은 일반적으로 0.0001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg이다. 면역 체크포인트 억제제의 체중 킬로그램 당 투여량은 0.0001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg이다. TLR7 아고니스트의 1일 투여 빈도는 제한되지 않지만, 1일 약 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 약 1 내지 3회를 포함한다. TLR7 아고니스트의 1일 투여 빈도는 바람직하게는 1회이다.
TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용 투여 스케줄은 TLR7 아고니스트를 환자에게 0.001 mg 내지 1000 mg/대상체의 투여량으로 주 1회, 총 4 내지 6회 투여하는 단계; 2 내지 3주 후, 상기와 동일한 투여량을 1회 투여하는 단계; 3 내지 4주 후, 상기와 동일한 투여량을 1회 투여하는 단계; TLR7 아고니스트의 투여 기간 동안, 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 0.01 mg 내지 1000 mg/대상체의 투여량으로 2주 또는 3주에 1회 투여하는 단계를 포함한다. 투여 스케줄에서, 하나의 단일 투여량의 TLR7 아고니스트는 바람직하게는 0.001 내지 0.01 mg/대상체, 0.01 내지 0.1 mg/대상체, 0.1 mg 내지 1 mg/대상체, 1 mg 내지 3 mg/대상체, 3 mg 내지 10 mg/대상체, 10 내지 30 mg/대상체, 30 내지 100 mg/대상체, 100 내지 300 mg/대상체, 및 300 내지 1000mg/대상체를 포함한다. 또한, 1회 단일 투여량의 면역 체크포인트 억제제는 각각의 투여량의 TLR7 아고니스트에 대해, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 mg/대상체, 0.1 내지 1 mg/대상체, 1 mg 내지 10 mg/대상체, 10 내지 100 mg/대상체, 100 내지 400 mg/대상체, 및 400 mg 내지 1000 mg/대상체를 포함한다. 병용 요법에서, 면역 체크포인트 억제제 또는 병용 약물의 투여량 당 하나의 단일 투여량의 TLR7 아고니스트의 중량비는 예를 들어 0.1-1000, 바람직하게는 0.1-100, 0.1-10, 0.1-1, 1-1000, 10-1000, 100-1000, 1-100, 1-10, 및 10-100을 포함한다.
본원에서 사용된 "치료적으로 유효한 양"은 암 진행을 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있으며, 암의 하나 이상의 상태를 적어도 부분적으로 완화시킬 수 있는, TLR7 아고니스트 또는 면역 체크포인트 억제제의 양, 또는 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용의 양을 의미한다. 유효한 양은 치료적 또는 예방적으로 유효한 양일 수 있다. 유효한 양은 환자의 연령 및 성별, 치료될 상태, 상태의 중증도, 원하는 결과 등에 기초하여 결정되어야 한다. 특정 환자에 대한 유효한 양은 당업자에게 공지된 방법에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명에서, 또한 TLR7 아고니스트에 의해 유도된 CTL 활성은 숙주에서 종양 반응을 강화시키기 위해 면역 체크포인트 억제제의 병용으로 더욱 활성화될 수 있을 것으로 예상된다. 여기서, 본 발명의 표적으로서의 암은 이하에 예시되는 고형암 또는 혈액암을 포함한다.
본원에서 고형암은 비소세포 폐암; 소세포 폐암; 췌장암; 악성 흑색종; 신장세포암종; 위암; 대장암; 직장암; 소장암; 유방암; 생식세포암; 방광암; 전립선암; 자궁내막암; 자궁경부암; 난소암; 간암; 메르켈 세포암종; 골암; 두경부암; 피부 또는 안와 악성 흑색종; 항문암; 고환암; 식도암; 내분비계암; 갑상선암; 부갑상선암; 부신암; 연조직 육종; 요로암; 음경암; 다형성교아종; 및 뇌종양을 포함한다.
본원에서 혈액암은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병; 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함하는 악성 림프종; 골수 이형성 증후군; 및 다발성 골수종을 포함한다.
본 발명에서 암의 구체예는 바람직하게는 두경부암, 흑색종, 신장암, 호지킨 병, 요로암, 간암, 비소세포 폐암, 소세포암, 위암 및 메르켈 세포암종을 포함한다.
본 발명에서 암의 구체예는 보다 바람직하게는 두경부암, 신장세포 암종, 호지킨 림프종, 비소세포 폐암 및 위암을 포함한다.
또한, 이펙터 메모리 T 세포의 유도 또는 MHC 클래스 I의 유도는 암뿐만 아니라 박테리아, 진균 및 바이러스와 같은 병원체에 대한 면역 반응을 촉진할 수 있다. 따라서, HCV, HBV 및 HIV와 같은 감염을 치료하기 위한 이펙터 메모리 T 세포의 유도제, 또는 TLR7 아고니스트를 포함하는 HCV, HBV 및 HIV와 같은 감염을 치료하기 위한 MHC 클래스 I의 유도제와 관련하여, 면역 체크포인트 억제제의 병용으로, 둘 다 본 발명 내에 있을 수 있다.
본원에 사용된 "포유 동물"은 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 비인간 동물은, 예를 들어 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말 및 소를 포함하지만, 이에 제한되지 않아야 한다. 본원에서 사용된 포유 동물은 바람직하게는 인간, 특히 면역 반응의 향상이 필요한 인간 환자이다. 따라서, 본 발명은 T 세포-매개 면역 반응을 촉진함으로써 치료될 것으로 예상되는 질환을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명에서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제는 별도의 투여 형태 또는 하나의 단일 투여 형태로 함유될 수 있다. 즉, 본 발명의 약물은 면역 체크포인트 억제제와 함께 사용하기 위한 TLR7 아고니스트를 포함하는 약물, TLR7 아고니스트와 함께 사용하기 위한 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 약물, 또는 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제 (즉, 병용 약물)를 포함하는 약물일 수 있다. 본 발명은 키트로서 제공될 수 있으며, 예를 들어 이러한 키트는 TLR7 아고니스트를 포함하는 약물 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약물 및 키트는 TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용에 관한 투여량 및 투여를 설명하는 패키지 삽입물, 포장 용기, 사용자 설명서 등과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 약물 및 키트는 암 치료용 의약품으로서 제공될 수 있다.
본 발명에서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크 포인트 억제제는 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제는 추가의 병용 약물과 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 "동시에 투여"는 활성 성분이 단일 투여 형태 또는 개별적인 투여 형태로 함유될 수 있는, 공통의 투여 스케줄에서의 투여를 의미한다. 각각의 성분이 개별적인 투여 형태로 함유될 때, 모든 투여 형태는 단일 적용으로 투여되어야 한다. 본원에서 사용된 "개별적으로 투여된"은 상이한 투여 스케줄에서 "투여된"을 의미하고, 즉 하나의 약물이 투여된 후 다른 약물이 일정 간격으로 투여되지만, 어느 약물이 먼저 투여될 수 있으며, 간격은 무제한이다. 각 활성 성분의 투여 빈도는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들어, 하나의 약물은 1일 1회 투여될 수 있고, 다른 약물은 1일 2회 이상 투여될 수 있다.
활성 성분이 단일 투여 형태로 함유되는 경우, 병용비는 투여, 투여 경로, 표적 질환, 증상 또는 이들의 병용에 대하여 환자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 투여 환자가 예를 들어, 인간, 면역 체크포인트 억제제 또는 병용 약물은 TLR7 아고니스트의 1 중량부 당, 0.1 내지 1000 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 1 중량부, 1 내지 1000 중량부, 10 내지 1000 중량부, 100 내지 1000 중량부, 1 내지 100 중량부, 1 내지 10 중량부 또는 10 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 부작용을 억제하기 위해 구토 제, 수면 유도제 및 항경련제와 같은 다른 약물과 함께 추가로 병용하여 사용될 수 있다.
TLR7 아고니스트는 종양에서 암 반응성 CTL을 활성화시키기 위한 약물이므로, 면역 체크포인트 억제제의 투여량은 TLR7 아고니스트의 병용에 의해 감소될 수 있다. 이는 병용이 부작용을 감소시킬 가능성이 있음을 의미한다. 따라서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제의 병용 사용은 환자에게 더 높은 효능 및 더 높은 안전성 둘 다를 갖는 요법을 제공할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명되지만, 그러나, 본 발명은 이들에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1: 항 PD-1 항체 및 TLR7 아고니스트의 병용 사용의 항종양 활성
뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 1 × 106 세포를 암컷 6 주령 Balb/c 마우스 48 마리의 복부 측면에 이식하였다. 5일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. TLR7 아고니스트 투여군에서는, TLR7 아고니스트, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (이하, "화합물 1"이라 지칭함)을 주 1회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 항 PD-1 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 23일째까지 종양 부피를 주 2회 측정하였고, 체중을 주 1회 점검하였다. 종양 부피는 종양의 장축 및 단축을 측정하고 (단축) x (단축) x (장축) x 0.5의 수학식으로 계산하여 수득하였다.
결과를 도 1에 나타낸다. 도면은 각각의 투여군의 종양 성장 곡선을 나타낸다. 세로 축은 종양 부피를 나타내고, 가로 축은 종양 세포의 이식 후 경과된 일수를 나타낸다.
결과는 항 PD-1 항체 (단일 약물) 투여군의 종양-부피 변화가 비히클 투여군의 것과 다르지 않은 반면, 화합물 1 (단일 약물) 투여군과 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서는 종양 성장 억제가 관찰됨을 나타낸다. 또한, 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군은 화합물 1 (단일 약물) 투여군과 비교하여 유의한 종양 성장 억제를 나타냈다. 따라서, 항 PD-1 항체 및 화합물 1을 병용함으로써 항종양 활성을 상승적으로 향상시킬 수 있다고 생각된다.
실시예 2: 이펙터 메모리 T 세포 증가를 위한 종양 침윤 림프구 (TIL)의 효과
뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 1 × 106 세포를 암컷 6 주령 Balb/c 마우스 48 마리의 복부 측면에 이식하였다. 5일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 투여군에서, 화합물 1을 주 1회 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 200 μg의 Rat IgG2a isotype 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2 회 복강내 투여하였다. 항 PD-1 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 23 일째에 종양을 채취하여, tumor dissociation kit (Miltenyi) 및 gentle macs dissociater (Miltenyi)를 사용하여 종양의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 Percoll로 밀도-구배 원심분리하여 림프구가 농축된 세포 현탁액을 수득하였다. 또한, 세포 현탁액을 ACK 완충액으로 처리하여 적혈구를 용혈시켰다. 수득된 세포 현탁액을 플루오레세인화 항 CD8, 항 CD62L 및 항 CD127 항체로 염색하고, 유세포 분석법 (FACS) 방법으로 분석하였다. 이펙터 메모리 T 세포의 세포 표면 항원인 CD8 양성 세포, CD62L 음성 세포 및 CD127 양성 세포를 함유하는 세포 집단을 이펙터 메모리 T 세포로서 사용하였다.
결과를 도 2에 나타낸다. 도면은 각 투여군의 CD8 양성 세포에서 이펙터 메모리 T 세포의 각 비율을 나타내며, 이는 FACS 분석에 의해 수득되었다. 결과는 CD8 양성 세포에서 이펙터 메모리 T 세포의 비율이 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서 유의하게 증가함을 나타냈다.
화합물 1 또는 항 PD-1 항체의 단일 약물 투여군에서 이펙터 메모리 T 세포의 비율은 비히클 투여군에 비해 증가하지 않은 반면, 이펙터 메모리 T 세포의 비율은 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서 유의하게 증가하였다. 따라서, 화합물 1 및 항 PD-1 항체를 병용함으로써 장기간 항종양 면역 활성을 강화시킬 수 있는 것을 알아냈다.
실시예 3: 종양에 대한 MHC 클래스 I (H-2Kd) 증가의 효과
뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 1 × 106 세포를 암컷 6 주령 Balb/c 마우스 48 마리의 복부 측면에 이식하였다. 5일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 투여군에서, 화합물 1을 주 1회 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 200 μg의 Rat IgG2a isotype 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2 회 복강내 투여하였다. 항 PD-1 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 23 일째에 종양을 채취하여, tumor dissociation kit (Miltenyi) 및 gentle macs dissociater (Miltenyi)를 사용하여 종양의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 플루오레세인화 항 CD45 항체 및 항 H-2Kd 항체로 염색하고, 암 세포상의 H-2Kd를 유세포 분석법에 의해 CD45 음성 및 H-2Kd 양성 분획으로 검출하였다.
결과를 도 3에 나타낸다. 도면은 각 투여군에서 H-2Kd의 각 MFI를 나타내며, 이는 FACS 분석에 의해 수득되었다. 결과는 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서 H-2Kd의 평균 형광 강도 (MFI)가 다른 군보다 유의하게 더 높음을 나타내었다.
화합물 1 또는 항 PD-1 항체의 단일 약물 투여군에서 H-2Kd의 평균 형광 강도는 비히클 투여군의 것과 크게 다르지 않은 반면, 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서 H-2Kd의 평균 형광 강도는 다른 군보다 유의하게 더 높았다. 따라서, 화합물 1 및 항 PD-1 항체를 병용함으로써 항종양 활성을 상승적으로 향상시킬 수 있다고 생각된다.
실시예 4: 재이식 후 생착을 거부하는 메모리 효과
뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 1 × 106 세포를 암컷 6 주령 Balb/c 마우스 48 마리의 복부 측면에 이식하였다. 5일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 투여군에서, 화합물 1을 주 1회 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 200 μg의 Rat IgG2a isotype 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2 회 복강내 투여하였다. 항 PD-1 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 PD-1 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 종양 부피가 23일 째에 500 mm3 이하인 마우스를 치료적으로 반응하는 대상체로 분리하여 종양을 절제 한 후, 마우스를 다시 5주 동안 번식시켰다. 1 × 106 세포의 CT26 세포는 살아있는 마우스에 재이식되었고, 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용군에서 6 개의 대상체 마우스 중 6 마리의 마우스는 생착을 수용하지 않았다.
결과를 도 4에 나타낸다. 도면은 각 투여군에서 치료된 마우스의 수와 재이식 후 종양이 성장한 마우스의 수를 나타낸다. 결과는 재이식 후의 종양 성장이 화합물 1 및 항 PD-1 항체의 병용에서 관찰되지 않았다는 것을 나타내었다. 따라서, 병용은 장기간의 항종양 활성을 가지며 재발을 예방할 것으로 예상된다.
실시예 5: 항 CTLA-4 항체 및 TLR7 아고니스트의 병용 사용의 항종양 활성
1 × 106 세포의 뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 세포를 40 마리의 암컷 7 주령 Balb/c 마우스의 복부 측면에 이식 하였다. 7일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. TLR7 아고니스트 투여군에서, 화합물 1을 주 1회 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 200 μg의 Rat IgG2a isotype 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2 회 복강내 투여하였다. 항 CTLA-4 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 CTLA-4 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 CTLA-4 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 23일째까지 종양 부피를 주 2회 측정하였고, 체중을 주 1회 점검하였다. 종양 부피는 종양의 장축 및 단축을 측정하고 (단축) x (단축) x (장축) x 0.5의 수학식으로 계산하여 수득하였다.
결과를 도 5에 나타낸다. 도면은 각각의 투여군의 종양 성장 곡선을 나타낸다. 세로 축은 종양 부피를 나타내고, 가로 축은 종양 세포의 이식 후 경과된 일수를 나타낸다.
결과는 항 CTLA-4 항체 (단일 약물) 투여군 또는 화합물 1 투여군에서의 종양 부피 변화가 비히클 투여군의 것과 크게 다르지 않은 반면, 상당한 종양 성장 억제는 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서 관찰되었다. 또한, 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군은 화합물 1 투여군 또는 항 CTLA-4 항체 투여군과 비교하여 유의한 종양 성장 억제를 나타냈다. 따라서, 항 CTLA-4 항체 및 화합물 1을 병용함으로써 항종양 활성을 상승적으로 향상시킬 수 있다고 생각된다.
실시예 6: 이펙터 메모리 T 세포 증가를 위한 종양 침윤 림프구 (TIL)의 효과
뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 1 × 106 세포를 암컷 6 주령 Balb/c 마우스 40 마리의 복부 측면에 이식하였다. 7일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 투여군에서, 화합물 1을 주 1회 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 200 μg의 Rat IgG2a isotype 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2 회 복강내 투여하였다. 항 CTLA-4 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 CTLA-4 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 CTLA-4 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 26 일째에 종양을 채취하여, tumor dissociation kit (Miltenyi) 및 gentle macs dissociater (Miltenyi)를 사용하여 종양의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 Percoll로 밀도-구배 원심분리하여 림프구가 농축된 세포 현탁액을 수득하였다. 또한, 세포 현탁액을 ACK 완충액으로 처리하여 적혈구를 용혈시켰다. 수득된 세포 현탁액을 플루오레세인화 항 CD8, 항 CD62L 및 항 CD127 항체로 염색하고, 유세포 분석법 (FACS) 방법으로 분석하였다. 이펙터 메모리 T 세포의 세포 표면 항원인 CD8 양성 세포, CD62L 음성 세포 및 CD127 양성 세포를 함유하는 세포 집단을 이펙터 메모리 T 세포로서 사용하였다.
결과를 도 6에 나타낸다. 도면은 각 투여군의 CD8 양성 세포에서 이펙터 메모리 T 세포의 각 비율을 나타내며, 이는 FACS 분석에 의해 수득되었다. 결과는 CD8 양성 세포에서 이펙터 메모리 T 세포의 비율이 비히클 투여군과 비교하여 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서 유의하게 증가함을 나타내었다.
화합물 1 또는 항 CTLA-4 항체의 단일 약물 투여군에서 이펙터 메모리 T 세포의 비율은 비히클 투여군에 비해 증가하지 않은 반면, 이펙터 메모리 T 세포의 비율은 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서 유의하게 증가하였다. 따라서, 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체를 병용함으로써 장기간 항종양 면역 활성을 강화시킬 수 있는 것을 알아냈다.
실시예 7: 종양에 대한 MHC 클래스 I (H-2Kd)의 효과
뮤린 대장암 세포주 CT26 (ATCC)의 1 × 106 세포를 암컷 6 주령 Balb/c 마우스 40 마리의 복부 측면에 이식하였다. 7일 후, 마우스를 4개의 군으로 나누었다. 비히클 투여군에서는, 식염수를 주 1회 정맥 내 투여하고, 200 μg의 래트 IgG2a 이소타입 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 투여군에서, 화합물 1을 주 1회 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 200 μg의 Rat IgG2a isotype 대조군 항체 (Bioxcell)를 주 2 회 복강내 투여하였다. 항 CTLA-4 항체 투여군에서는, 200 μg의 항 CTLA-4 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서는, 화합물 1을 주 1 회 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여하고, 200 μg의 항 CTLA-4 항체 (Bioxcell)를 주 2회 복강 내 투여하였다. 종양 세포의 이식 후, 26 일째에 종양을 채취하여, tumor dissociation kit (Miltenyi) 및 gentle macs dissociater (Miltenyi)를 사용하여 종양의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 플루오레세인화 항 CD45 항체 및 항 H-2Kd 항체로 염색하고, 암 세포상의 H-2Kd를 유세포 분석법에 의해 CD45 음성 및 H-2Kd 양성 분획으로 검출하였다.
결과는 각 군마다 유의한 차이가 없다는 것을 나타내었다. 그러나, 화합물 1 및 항 CTLA-4 항체의 병용군에서 H-2Kd의 평균 형광 강도는 상승하는 경향이 있었고, 실시예 5는 상승적 항종양 활성을 나타내었으므로, 종양 내 MHC 클래스 I (H-2Kd)은 병용군에서 향상된다.
본 발명은 제약 분야, 예를 들어 암을 치료 및 예방하기 위한 약물의 개발 또는 이의 제조에 이용 가능하다.

Claims (38)

  1. 면역 체크포인트 억제제와 병용하여 사용되는, TLR7 아고니스트를 포함하는, 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제.
  2. 면역 체크포인트 억제제와 병용하여 사용되는, TLR7 아고니스트를 포함하는, MHC 클래스 I을 유도하는 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암 또는 감염증을 치료하기 위한, 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암을 치료하기 위한, 제제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 암은 비소세포 폐암; 소세포 폐암; 췌장암; 악성 흑색종; 신장세포암종; 위암; 대장암; 직장암; 소장암; 유방암; 생식세포암; 방광암; 전립선암; 자궁내막암; 자궁경부암; 난소암; 간암; 메르켈 세포암종; 골암; 두경부암; 피부 또는 안와 악성 흑색종; 항문암; 고환암; 식도암; 내분비계암; 갑상선암; 부갑상선암; 부신암; 연조직 육종; 요로암; 음경암; 다형성교아종; 뇌종양; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병; 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함하는 악성 림프종; 골수 이형성 증후군; 및 다발성 골수종으로 이루어지는 군에서 선택된, 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제에 대한 저항성을 갖는 환자에게 투여되는, 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발한 환자에게 투여되는, 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 장기 항암 면역을 갖는, 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 이미퀴모드, 록소리빈 또는 하기 화합물 중 어느 하나인, 제제:
    N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신;
    N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신;
    6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;
    6-아미노-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; 및
    N-(4-{[6-아미노-2-(부틸아미노)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일]메틸}벤조일)글리신; 또는
    이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, TLR7 아고니스트가 하기 화합물 중 어느 하나인 제제:
    N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신;
    N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신;
    6-아미노-2-(부틸아미노)-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; 및
    6-아미노-9-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}메틸)-2-에톡시-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온; 또는
    이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, TLR7 아고니스트가 N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 적어도 하나의 약제인, 제제:
    (1) CTLA-4,
    (2) PD-1,
    (3) LAG-3,
    (4) BTLA,
    (5) KIR,
    (6) TIM-3,
    (7) PD-L1,
    (8) PD-L2,
    (9) B7-H3,
    (10) B7-H4,
    (11) HVEM,
    (12) GAL9,
    (13) CD160,
    (14) VISTA,
    (15) BTNL2,
    (16) TIGIT,
    (17) PVR,
    (18) BTN1A1,
    (19) BTN2A2,
    (20) BTN3A2 및
    (21) CSF-1R.
  13. 제12항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3, BTLA, VISTA, HVEM, TIGIT, PVR, PD-L1 및 CD160로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 기능을 억제할 수 있는 적어도 하나의 약제인, 제제.
  14. 제13항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 또는 PD-L1의 분자의 기능을 억제할 수 있는 약제인, 제제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 분자에 대한 항체인, 제제.
  16. 제15항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 또는 항 CTLA-4 항체인, 제제.
  17. 제15항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체인, 제제.
  18. 제15항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 CTLA-4 항체인, 제제.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 항 PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN-2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 또는 BCD-100인, 제제.
  20. 제16항 또는 제17항에 있어서, 항 PD-L1 항체가 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 또는 BMS-936559인, 제제.
  21. 제16항 또는 제18항에 있어서, 항 CTLA-4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 또는 REGN-4659인, 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제가 동시에 투여되는, 제제.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제가 개별적으로 투여되는, 제제.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 면역 체크포인트 억제제 이전에 투여되는, 제제.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 아고니스트가 면역 체크포인트 억제제 이후에 투여되는, 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 제제.
  27. TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는, 이펙터 메모리 T 세포를 유도하는 제제의 키트.
  28. TLR7 아고니스트 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는, MHC 클래스 I을 유도하는 제제의 키트.
  29. 면역 체크포인트 억제제와 병용되는, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신, N-{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-하이드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}-N-(2,2-디플루오로에틸)글리신, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암을 치료하거나 또는 예방하는 제제.
  30. 제29항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 또는 항 CTLA-4 항체인, 제제.
  31. 제29항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체인, 제제.
  32. 제29항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항 CTLA-4 항체인, 제제.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, 항 PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 스파르타리주맙, 캠렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, JNJ-3283, BI-754091, INCMGA-00012, ABBV-181, CC-90006, AGEN-2034w, GSL-010, LZM-009, Sym-021, AB-122, AK-105, CS-1003, HLX-10 또는 BCD-100인, 제제.
  34. 제30항 또는 제31항에 있어서, 항 PD-L1 항체가 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CK-301, BMS-986189, LY-3300054, CX-072, CBT-502, FAZ-053, FS-118, HTI-1088, MSB-2311, BGB-A333, IMC-001, HLX-20, A-167 또는 BMS-936559인, 제제.
  35. 제30항 또는 제32항에 있어서, 항 CTLA-4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, MK-1308, ADU-1604, BMS-986249, CS-1002, BCD-145 또는 REGN-4659 인, 제제.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제에 저항성이 있는 환자에게 투여되는, 제제.
  37. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발한 환자에게 투여되는, 제제.
  38. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 장기 항암 면역을 갖는, 제제.
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