CN111132696B - Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents
Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了PD‑1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言,本发明提供了PD‑1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤和/或增强T‑细胞活性的药物中的用途。
Description
技术领域
抗PD-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤和/或增强T-细胞活性的药物中的用途。
背景技术
PD-1(程序性死亡受体1)抗体可以特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1,阻断PD-1/PD-L1信号通路,进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用,调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。表观遗传改变与癌症发展和耐药性密切相关。随着研究的深入,发现向患者重复施用PD-1抗体后存在耐药情况。DNA甲基化抑制剂地西他滨已被批准用于血液学治疗恶性肿瘤及其对实体瘤的临床疗效受到关注,各种动物模型和细胞系研究表明,地西他滨诱导控制细胞凋亡、细胞周期停滞以及肿瘤表面抗原的基因表达;通过DNA去甲基化效应诱导主要组织相容性复合体(MHC)和共刺激分子,其结果导致地西他滨提高了抗肿瘤免疫治疗的响应率、抑制肿瘤生长。研究发现甲基化修饰以及特定基因的沉默可能对T-细胞的成熟和定型过程中发挥关键作用,已有报道5-阿扎胞苷可增加以PD-1/PD-L1(程序性死亡配体1)为靶点的免疫检查点治疗的敏感度,因此表观遗传学治疗联合免疫治疗可提高肿瘤临床治疗的有效性(Cancer letters 354.1(2014):12-20)。Riccadonna等人的研究表明去甲基化剂具有提高免疫疗法对各种神经胶质瘤细胞识别和随后的破坏,其细胞和动物试验表明地西他宾联合多种免疫疗法对恶性胶质瘤模型具有良好抑瘤效果([J].PloSone,2016,11(8):e0162105);Tamas A等人的研究发现地西他滨联合免疫检查点抑制剂(Anti-PD-1H),尤其是在在KBC胰腺癌模型小鼠中可显著提高抑瘤效率,在地西他滨给药后发现显著升高T细胞PD-1H的表达,地西他滨接续抗PD-1H治疗可显著延长小鼠生存期([J].Gastroenterology,2017,152(5):S42-S43);WO2015035112公开了一种表观遗传调节剂联合免疫调节剂用于治疗肿瘤,其中表观遗传调节剂选自地西他滨,免疫调节剂可选自PD-1/PD-L1抗体。
目前临床研究已逐步开展地西他滨联合抗PD-1抗体的治疗,PD-1抗体Nivolumab联合阿扎胞苷治疗复发难治性AML(急性髓性淋巴细胞白血病)的临床研究中有18%的患者疗效评价为CR([J].Blood 2016 128:763);Chunmeng Wang报道的PD-1抗体联合地西他滨治疗晚期和未治疗的恶性肿瘤的I期临床研究显示入组的11名患者中有1名患者疗效评价为CR([J].Journal of Clinical Oncology 35(2017):e14555-e14555)。PD-L1抑制剂Durvalumab联合口服阿扎胞苷治疗既往对地西他滨或阿扎胞苷不敏感的骨髓增生异常综合征的II期临床研究正在进行中(NCT02281084);PD-1抑制剂Pembrolizumab联合地西他滨治疗复发难治性AML也正在开展中(NCT02996474),但目前已有报道的临床结果仍不甚理想,对于难治性肿瘤总生存期的延长并不令人满意,而正在进行临床研究的结果尚未可知,如何筛选最佳的PD-1/PD-L1抑制剂与DNA去甲基化抑制剂获得最佳抑瘤效果并同时兼顾安全性仍然是临床亟待解决的问题。
本发明提供的抗PD-1抗体,WO2015085847公开了该抗体的序列和制备方法,目前PD-1抗体正处于国内临床I期,安全性良好,已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用([J].Journal of Clinical Oncology 35(2017):e15572-e15572)。
发明内容
本发明提供免疫治疗剂和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤和/或增强T-细胞的药物中的用途,所述免疫治疗剂选自PD-1抗体。
PD-1抗体是已知的,优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中,前面所述的各CDR序列如下表所示:
优选的,所述的PD-1抗体为人源化抗体。
优选的,人源化抗体轻链可变区序列为如SEQ ID NO:10所示的序列或其变体;所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化;更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变体;所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化;更优选为G44R的氨基酸变化。
前述的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示:
重链可变区
轻链可变区
优选的,人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列或其变体;所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化;更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列或其变体;所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化;更优选为G44R的氨基酸变化。
特别优选的所述的人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列,重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示:
重链
轻链
本发明优选的实施例方案中,所述表观遗传调节剂选自去甲基化剂、DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的一种或多种,其中所述DNMT抑制剂选自guadecitabine、RX-3117、Lenalidomide和阿扎胞苷复方、EPI-01、地西他滨和E-7727复方、RRx-001、替莫唑胺、CM-272、KM-101、KRX-0402、TdCyd、UVI-5008、阿扎胞苷前药、地西他滨前药、aza-T-dCyd、XB-05、PMX-700、CP-4200;所述HDAC抑制剂选自mocetinostat、entinostat、purinostat、largazole、largazole类似物、ACY-738、resminostat、VRx-3996、givinostat、MPT-0E028、tucidinostat、TMB-ADC、romidepsin、panobinostat、4SC-202、abexinostat、CUDC-907、vorinostat、pracinostat、HLY-0019、DWP-0016、remetinostat、苯丁酸钠、丙戊酸、CKD-509、CKD-504、CKD-506、CKD-581、ricolinostat、CG-200745、AR-42、SP-2-59、citarinostat、vorinostat、AP-001、quisinostat、SP-1-161、RCY-1497、belinostat、trichostatin A、TMP-195、RND-001、GSK-3117391、ACY-1083、tefinostat、tinostamustine、SF-2558HA、CXD-101、JW-1521、CG-1255、LB-205、LB-201、OCID-4681、QTX-153、APH-0812、CX-1026、OBP-801、CS-3158、RG-2833、TL-112、HG-3001、KDAC-001、thailandepsin B、QTX-125、RGFP-966、SP-1003、BEBT-908、BRD-3308、BEBT-201、BEBT-906、ACY-257、NMB-T-BMX-OS01、NBM-HD-1、zebularine。
本发明另外优选的实施例方案中,所述表观遗传调节剂选自阿扎胞苷、地西他滨、Fludarabine、Guadecitabine、Zebularine、NPEOC-DAC、CP-4200、Vorinostat、Romidepsin、Panobinostat、CI-994、5,6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氟-2’-脱氧胞苷、RX-3117、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、染料木黄酮、姜黄素、寡核苷酸类,优选自地西他滨、阿扎胞苷、Guadecitabine、Romidepsin、Fludarabine。
本发明优选的实施例方案中,在本发明优选的实施例方案中,所述肿瘤选自恶性肿瘤、良性肿瘤;所述恶性肿瘤选自恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、混合型肿瘤、儿童恶性肿瘤;所述恶性上皮肿瘤选自肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、畸胎瘤、心脏肿瘤;所述头颈部肿瘤选自鼻咽癌、喉癌、甲状腺癌、舌癌、口腔癌;所述肉瘤选自Askin瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤;所述骨髓瘤选自孤立型骨髓瘤、多发型骨髓瘤、弥漫型骨髓瘤、白血病型骨髓瘤、髓外型骨髓瘤;所述白血病选自急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多毛细胞性白血病、T细胞淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病;所述淋巴瘤选自非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤;所述脑部肿瘤选自神经上皮组织肿瘤、颅神经和脊髓神经肿瘤、脑膜组织肿瘤;所述儿童恶性肿瘤选自肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、儿童生殖细胞肿瘤。
在本发明另外一个优选的实施例方案中,所述肺癌选自所述肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌;所述乳腺癌选自所述乳腺癌选自激素受体(HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性乳腺癌、三阴乳腺癌;所述肾癌选自透明肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌;所述神经上皮组织肿瘤选自优选星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤;所述肝癌选自原发性肝癌、继发性肝癌,所述原发性肝癌选自肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性肝癌;所述结直肠癌选自结肠癌、直肠癌。
在本发明另外一个优选的实施例方案中,所述肿瘤选自实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、急性髓性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、胶质瘤。
在本发明优选的实施例方案中,所述肿瘤由PD-1介导和/或表达PD-L1。
在本发明优选的实施例方案中,所述肿瘤选自中晚期肿瘤、复发难治性肿瘤、经化疗药物治疗失败和/或复发肿瘤、经放疗失败和/或复发肿瘤、经靶向药物治疗失败和/或复发肿瘤、经免疫治疗失败和/或复发肿瘤。
在本发明优选的实施例方案中,所述肿瘤对免疫治疗剂或免疫疗法或表现为抵抗或耐药,优选的,所述免疫治疗剂是以PD-1和/或PD-L1或CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)为靶点;所述免疫疗法选自免疫检查点阻断(ICB)疗法、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法)、自体细胞免疫疗法(CIK疗法)。
在本发明优选的实施例方案中,优选的,所述免疫治疗剂选自PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体,所述PD-1抗体包括但不限于Pidilizumab、MEDI-0680、AMP-224、PF-06801591、TSR-042、JS-001、GLS-010、PDR-001、Genolimzumab、Camrelizumab、BGB-A317、IBI-308、REGN-2810、Pembrolizumab、Nivolumab;所述PD-L1抗体包括但不限于MSB-0011359-C、CA-170、LY-3300054、BMS-936559、Durvalumab、Avelumab、Atezolizumab;所述CTLA-4抗体包括但不限于ipilimumab、AK-104、JHL-1155、ATOR-1015、AGEN-1884、PRS-010、tremelimumab、IBI-310、MK-1308、BMS-986218、SN-CA21、FPT-155、KN-044、CG-0161、ONC-392、AGEN-2041、PBI-5D3H5。
在本发明优选的实施例方案中,提供PD-1抗体与表观遗传调节剂联合在制备增强T-细胞活性药物中的用途,所述T细胞优选外周T-细胞。
本发明优选的实施例方案中,所述的PD-1抗体剂量选自1-10mg/kg,优选自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg,更优选3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg。
本发明优选的实施例方案中,所述的PD-1抗体剂量选自50-600mg,优选自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg,更优选自100mg、200mg、400mg。
本发明优选的实施例方案中,所述表观遗传调节剂剂量选自5-100mg/m2,优选自5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2;更优选7mg/m2、10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、75mg/m2。
本发明优选的实施例方案中,所述表观遗传调节剂剂量选自5-500mg,优选自10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg、500mg,更优选10mg、20mg、100mg、200mg、300mg。
本发明优选的实施例方案中,所述的PD-1抗体与表观遗传调节剂的重量比选自0.01-100∶1,优选自5∶1、4∶1、3∶1、5∶2、2∶1、7∶4、3∶2、4∶3、5∶4、1∶1、3∶4、2∶3、3∶5、1∶2、2∶5、1∶3、3∶10、1∶4、40∶1、25∶1、20∶1、15∶1、25∶2、12∶1、10∶1、8∶1、9∶2、25∶4、6∶1、20∶3、15∶4;更优选自5∶1、4∶1、3∶1、5∶2、2∶1、1∶1、2∶3、4∶3、40∶1、20∶1。
本发明优选的实施例方案中,所述联合还包含第三组分,所述第三组分选自烷化剂、铂络合剂、代谢拮抗剂、植物生物碱、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂VEGF抗体、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂的一种或多种。
优选的,所述化疗药物选自烷化剂、铂络合剂、代谢拮抗剂、植物生物碱(如长春碱类、三尖杉酯碱类)、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂的一种或多种;在另外优选的实施例方案中,所述化疗药物包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞、蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素、长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康、亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、氟维司群、地塞米松、他莫昔芬、硼替佐米、来那度胺等、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑。
优选的,所述靶向药物选自EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂、VEGF抗体和VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、中的一种或多种治疗。这些靶向药物是本领域熟知的,例如EGFR抑制剂可以选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、和阿法替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗中的一种或几种;ALK抑制剂可以选自克唑替尼、色瑞替尼、阿西替尼、Brigatinib;VEGF抗体选自贝伐珠单抗、Brolucizumab、Vanucizumab、Navicixizumab、Ranibizumab、Conbercept的一种或多种;VEGFR抑制剂选自舒尼替尼、阿帕替尼、法米替尼中的一种或几种;
本发明优选的实施例方案中,所述第三组分选自吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂质体、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、多柔比星、表柔比星、长春新碱、替吉奥、替加氟、5-氟尿嘧啶、Tetrahydrouridine的一种或多种。
在本发明上述优选的实施例方案中,上述第三组分可根据患者的体表面积、体重,或KPS功能状态评分标准或ECOG体力状况评分标准(Zubrod-ECOG-WHO)和各种肿瘤诊疗指南中对不同类型肿瘤化疗方案推荐的剂量和给药方案进行选择。如紫杉醇白蛋白给药剂量为50-500mg/m2,优选125mg/m2;吉西他滨给药剂量为500-2000mg/m2,优选1000mg/m2;顺铂给药剂量为25-200mg/m2,优选75mg/m2。
在本发明中,所述治疗周期可为1天、3天、1周、2周、3周、3-4周、4周,优选3周或3-4周或4周。
在本发明中,所述治疗周期包括但不限于化疗周期或放疗周期或其他相关靶向药物治疗周期或免疫治疗周期。
在本发明中,PD-1抗体与表观遗传调节剂联合用于肿瘤,二者的给药次序为表观遗传调节剂给药在PD-1抗体给药之前,或二者同时给药,或表观遗传调节剂给药在PD-1抗体给药之后;优选的,表观遗传调节剂给药在PD-1抗体给药之前。
在本发明中,表观遗传剂与PD-1抗体可在在相同或不同的治疗周期内联合用于治疗肿瘤,在治疗肿瘤的过程中,表观遗传剂与PD-1抗体联合给药的同时或之前或之后还可联合依据不同肿瘤优选的化疗方案或放疗治疗方案或靶向小分子药物治疗方案或免疫治疗方案治疗肿瘤,所述免疫治疗方案包括但不限于细胞免疫疗法(如CAR-T疗法,肿瘤疫苗、CIK疗法等);此外,表观遗传剂与PD-1抗体的联合给药也可不联合其他治疗方案单独进行。
在本发明中,PD-1抗体与表观遗传调节剂在联用的同时可进行按照各种肿瘤诊疗规范或指导原则所规定的不同病理分型和进展阶段肿瘤的治疗方案,所述的肿瘤诊疗规范或指导原则包括但不限于NCCN(美国国立综合癌症网络发布各种恶性肿瘤临床实践指南)或中国卫生部颁布的恶性肿瘤诊疗规范。
在本发明中,表观遗传调节剂可在传统肿瘤治疗方案(包括但不限于化疗、放疗、小分子靶向治疗、手术切除、内窥镜治疗)之前先行在1-2个治疗周期内的任意一个1-7天的时间段里进行连续给药,优选在1-5天的时间段里进行连续给药,在此治疗周期内,PD-1抗体与表观遗传调节剂同步给药或在表观遗传调节剂之前或在表观遗传调节剂之后给药,优选的,PD-1抗体可在地西他滨给药结束后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天给药,优选第3天、第4天、第5天给药;优选的,PD-1抗体可在地西他滨给药开始前的前1天、前2天、前3天、前4天、前5天、前6天、前7天给药,优选前3天、前4天、前5天给药;所述表观遗传调节剂选自地西他滨、阿扎胞苷;所述地西他滨剂量优选为10mg或7mg/m2。
本发明关于“联合”是一种给药方式,是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的PD-1抗体和至少一种剂量的表观遗传调节剂,其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内,优选4周内,3周内,2周内,1周内,或24小时以内,12小时以内。可以同时或依次给予PD-1抗体和表观遗传调节剂。这种期限包括这样的治疗,其中通过相同给药途径或不同给药途径给予PD-1抗体和表观遗传调节剂。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。在本发明中,本发明进一步涉及的药物中的用途,其中PD-1抗体的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次,表观遗传调节剂的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次。
在优选的实施方案中,以21天为一个给药周期,每周期内5天给予地西他滨10mg/天,每周期内给予一次PD-1抗体4mg/kg;其中PD-1抗体也可固定剂量给药,每名患者200mg或400mg(体重大于80kg者);可按此给药方法循环8个给药周期。
在最优选的实施方案中,21天为一个给药周期,第1个给药周期的第1-第5天给予地西他滨10mg/天;第8天给予PD-1抗体4mg/kg;其中PD-1抗体也可固定剂量给药,每名患者200mg或400mg(体重大于80kg者)。在本发明优选的实施方案中,所述的PD-1抗体以注射的方式给药,例如皮下或静脉注射,注射前需将PD-1抗体配制成可注射的形式。特别优选的PD-1抗体的可注射形式是注射液或冻干粉针,其包含PD-1抗体、缓冲剂、稳定剂,任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸,优选二糖,例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯,优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80,最优选聚山梨酯20。最为优选的PD-1抗体的可注射形式包含PD-1抗体、醋酸盐缓冲剂、海藻糖和聚山梨酯20。
本发明所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药,所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本发明提供上述免疫治疗剂联合上述表观遗传调节剂作为治疗制备治疗肿瘤和/或增强T-细胞活性的药物。
在本发明中,提供了一种治疗肿瘤和/或增强T-细胞活性的办法,包括向患者施用上述免疫治疗剂和上述表观遗传调节剂。
本发明还提供了一种药物套组,或者一种药物包装盒,其中含有前述的表观遗传调节剂和PD-1抗体。
本发明还提供了一种药物组合物,包含前述的有效量的PD-1抗体和表观遗传调节剂,以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
附图说明
图1.PD-1抗体联合地西他滨与PD-1抗体给药后耐药疗效对比
图2.PD-1抗体联合地西他滨4周后肿瘤消退情况
图3.PD-1抗体联合地西他滨治疗恶性实体瘤肿瘤负荷减轻情况
图4.PD-1抗体联合地西他滨治疗恶性实体瘤肿瘤负荷随治疗时间变化情况
具体实施方式
发明详述
一、术语
为了更容易理解本发明,以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义,否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
术语“免疫疗法”指免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病,在本发明中主要指通过提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
以下结合实施例用于进一步描述本发明,但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1:地西他滨联合PD-1抗体治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤
1、受试抗体和化合物
PD-1抗体按WO2015085847公开的方法制备,对应其代号为H005-1,其重、轻链的序列如本发明中SEQID NO:7和SEQID NO:8。批号:P1512,200mg/每瓶,配成20mg/ml备用。
市售地西他滨冻干粉针剂,50mg/瓶,采用无菌注射用水重溶,配成约5mg/mL溶液,再按临床需求采用生理盐水、0.5%葡萄糖溶液或乳酸格林式液配制成0.1-1mg/mL的溶液使用。
2、入组受试者
(1)霍奇金淋巴瘤病理学确诊;
(2)年龄12-80岁;
(3)ECOG评分小于2分;
(4)预期寿命至少3个月;
(5)淋巴瘤受试者由淋巴瘤反应标准定义至少一个1cm的可测病灶;
(6)必须至少接受两次化疗、且已经历至少4周的洗脱期;自体造血干细胞移植的受试者符合条件超3个月;
(7)必须具有足够的骨髓、肝、肾、肺和心脏功能。
3、分组
截止至2017年9月27日,共入组受试者共19人,其中10人经PD-1抗体治疗耐药,分组为经PD-1抗体治疗耐药组;9人未经PD-1抗体治疗,分组为未经PD-1抗体治疗组;最终有效评价对象:PD-1抗体治疗耐药组为9人,未经PD-1抗体治疗组9人。经PD-1抗体耐药组受试者中,其中有8名受试者既往接受过3-8次Nivolumab的治疗,1名受试者既往同时接受过Nivolumab和Pembrolizumab治疗;未经PD-1抗体治疗组有3名受试者既往接受过CAR-T治疗;在最终进行疗效评价的18名患者中,有2名既往既接受Nivolumab治疗同时也接受过CAR-T治疗。
4、给药方法
入组受试者第1个给药周期(21天)的第1-第5天给予地西他滨10mg/d,静脉滴注;第8天给予PD-1抗体200mg(若体重超过80kg,给予400mg),按此给药方法循环8个给药周期。
5、试验结果
临床研究结果显示(见表1),在临床研究过程中,无严重不良反应发生,最常见不良反应为樱桃状血管瘤、发热、恶心,皮疹,均为1-2级不良反应;地西他滨+PD-1抗体治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤总缓解率高达78%,且在经PD-1抗体治疗耐药组中仍有高达56%的客观缓解率,无疑为经以PD-1/PD-L1为靶点治疗耐药的患者提供了一种新的治疗途径。
表1.PD-1抗体联合地西他滨治疗复发难治性肿瘤疗效
备注:经PD-1抗体治疗耐药组指接受PD-1抗体治疗≥四周,且无客观反应(CR+PR);经PD-1抗体治疗后疾病复发
实验结束时共入组71名病人,其中一组单独使用PD-1抗体治疗,具体结果如下:
实施例2:地西他滨联合PD-1抗体治疗复发难治性恶性肿瘤
1、受试抗体和化合物
见实施例1
2、入组受试者
(1)恶性肿瘤病理学确诊;
(2)年龄12-80岁;
(3)ECOG评分小于2分;
(4)预期寿命至少3个月;
(5)由淋巴瘤反应标准定义至少一个1cm的可测病灶;
(6)必须经一线化疗失败、且已经历至少4周的洗脱期;
(7)必须具有足够的骨髓、肝、肾、肺和心脏功能。
3、分组
截止至2016年10月30日,共入组受试者共11人,包括6名弥漫性大B细胞淋巴瘤,1名B细胞淋巴瘤,1名霍奇金淋巴瘤,4名实体瘤(2名胃癌、1名食管癌);最终可评价对象为9人。其中两名漫性大B细胞淋巴瘤受试者接受过CAR-T治疗,一名胃癌受试者既往接受CIK治疗。
4、给药方法
入组受试者第1个给药周期(21天)的第1-第5天给予地西他滨10mg/d,静脉滴注;第8天给予PD-1抗体4mg/kg,按此给药方法循环8个给药周期。
5、试验结果
临床研究结果显示(见表2),地西他滨+PD-1抗体治疗复发难治性恶性肿瘤总缓解率为7/9(78%),其中4名受试者经PD-1抗体单药治疗进展后采用PD-1抗体联合地西他滨治疗取得了彻底缓解或部分缓解的疗效评价,无疑为延续该类患者生存期提供了新的选择。
表2 PD-1抗体联合地西他滨治疗复发难治性恶性肿瘤疗效评价
实施例3:地西他滨联合PD-1抗体治疗复发难治性恶性肿瘤
1、受试抗体和化合物
见实施例1
2、入组受试者
(1)恶性肿瘤病理学确诊;
(2)年龄12-80岁;
(3)ECOG评分小于2分;
(4)预期寿命至少3个月;
(5)由淋巴瘤反应标准定义至少一个1cm的可测病灶;
(6)必须经一线化疗失败、且已经历至少4周的洗脱期;
(7)必须具有足够的骨髓、肝、肾、肺和心脏功能。
3、分组
截止至2017年9月26日,共入组受试者共24人,包括18名霍奇金淋巴瘤,2名B细胞非霍奇金淋巴瘤;4名实体瘤(2名结直肠癌、1名肾癌、1名乳腺癌);最终可评价对象为23人。18名霍奇金淋巴瘤受试者中有8名既往接受3-13次Nivolumab或Pembrolizumab的治疗,5名既往接受CAR-T治疗;2名B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中一名既往接受13次Nivolumab治疗,1名既往接受CAR-T治疗;4名实体瘤受试者中有2名既往分别接受2次或10次Nivolumab治疗,1名既往接受4次CIK治疗。
4、给药方法
入组受试者第1个给药周期(21天)的第1-第5天给予地西他滨10mg/d,静脉滴注;第8天给予PD-1抗体4mg/kg,按此给药方法循环8个给药周期。
5、试验结果
临床研究结果显示(见图3、图4),按照抗肿瘤细胞免疫治疗疗效评价标准(immune-related response criteria,irRC标准)地西他滨+PD-1抗体治疗复发难治性恶性肿瘤总缓解率为10/23(44%),其中5名受试者彻底缓解(CR,与基线水平相比肿瘤负荷下降大于100%),5名患者受试者部分缓解(PR,与基线水平相比肿瘤负荷下降大于50%),10名受试者疾病稳定(SD,与基线水平相比肿瘤负荷下降小于25%,但增加不超过25%),2名受试者疾病进展(PD,与基线水平相比肿瘤负荷增加超过25%)。按照irRC标准,即使患者疗效评价为SD,实际上认为同样属于临床获益人群,因此地西他滨+PD-1抗体治疗复发难治性恶性肿瘤疾病控制率(DCR)高达21/23(91%)。通过本发明实施例,地西他滨+PD-1抗体治疗复发难治性恶性肿瘤无疑为延长经PD-1抗体治疗耐受或复发以及经CAR-T治疗或CIK治疗耐受或复发的患者生存期提供了重要治疗路径。
Claims (13)
1.抗PD-1抗体和地西他滨联合在制备治疗复发难治性肿瘤的药物中的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO: 6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;所述抗PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3;所述复发难治性肿瘤选自霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、食管癌或胃癌。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体为人源化抗体。
3.根据权利要求2所述的用途,其中所述人源化抗PD-1抗体的轻链可变区序列为如SEQID NO:10所示的序列。
4.根据权利要求2所述的用途,其中所述人源化抗PD-1抗体的重链可变区序列为如SEQID NO:9所示的序列。
5.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述人源化抗PD-1抗体的轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列,重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述复发难治性肿瘤由PD-1介导和/或表达PD-L1。
7.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述复发难治性肿瘤对免疫治疗剂或免疫疗法表现为抵抗或耐药。
8.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述复发难治性肿瘤对以PD-1或PD-L1或CTLA-4为靶点的免疫治疗剂表现为抵抗或耐药。
9.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体剂量选自1-10mg/kg。
10.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体剂量选自3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg。
11.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体剂量选自50-600mg每次,其中每三周给药一次。
12.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体剂量选自200mg或400mg每次,其中每三周给药一次。
13.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其特征在于,所述地西他滨的给药剂量为10mg/天,其中每21天内给予5天。
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