TW202130349A - Ｐｄ－１抗體聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及PD-1抗體聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。具體而言，提供了PD-1抗體聯合分子化療劑如紫杉醇在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途，該聯合治療方案展現較優的疾病控制率和客觀響應率，體現聯合用藥的協同效應，顯著提高免疫治療的療效。

Description

PD-1抗體聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途
本公開屬於醫藥領域，涉及PD-1抗體聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌藥物中的用途。
乳腺癌在中國女性癌症中發病率高居首位且呈上升趨勢，是危害女性健康的常見惡性腫瘤。在中國，根據2017年全國腫瘤登記中心收集的資料，2014年新發女性乳腺癌病例約為27.9萬，發病率為41.82/10萬，位居女性惡性腫瘤發病首位；死亡病例約為6.6萬，死亡率為9.9/10萬，且發病年齡較西方國家年輕。乳腺癌是一類疾病的總和，至少分為luminal A、luminal B、HER2過表達及三陰型四種分子亞型。其中三陰乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)為缺乏雌激素受體、孕酮受體和人類表皮生長因子的表達受體2的一種分子類型，其約占總乳腺癌病例的15%~20%，具有早期復發率高、遠處轉移率高、預後差等特點。
近來，復旦大學附屬腫瘤醫院等對465例三陰性乳腺癌標本藉由高通量基因芯片和測序技術，繪製出全球最大三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜(J.Cancer Cell,2019,35：1-13)。根據亞型表面蛋白的不同特徵，命名了三陰性“家族”中的4個亞型：免疫調節型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)、間質型(MES)。免疫調節型(IM)型的特徵是在基因表達數據中觀察到免疫細胞的信號轉導升高，H&E染色證實了基質細胞和腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)增多。結合CIBERSORT(單細胞類型分析方法)和差異表達譜分析表明，雖然免疫抑制細胞的數量在IM亞型中沒有升高，但表達譜分析顯示多種免疫抑制分子，在該亞型中明顯過表達。
隨著對機體免疫系統認識的不斷深入以及生物技術的迅速發展，腫瘤免疫治療取得了突破性進展，免疫療法已成為腫瘤治療的重要手段，並且在腫瘤綜合治療體系中佔據著越來越重要的位置。如PD-1全名是程序性死亡分子-1(Programmed death-1)，是近年來發現的一種負性共刺激分子。PD-L1和PD-L2是PD-1的配體，可與PD-1特異性結合。腫瘤細胞藉由高表達PD-L1分子，與T淋巴細胞上的PD-1分子結合，傳遞負性調控信號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的誘導凋亡和免疫無能，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監控和殺傷。PD-1抑制劑是當前備受矚目的新一類腫瘤免疫治療藥物，藉由阻斷PD-1/PD-L1信號通路調節T淋巴細胞抗腫瘤活性，使腫瘤凋亡。
雖然近年來腫瘤免疫治療取得了突破性進展。但是，許多三陰(性)乳腺癌患者單用抗PD-1/PD-L1抗體並未獲得良好的療效。
化療藥物除了藉由細胞毒性引起腫瘤細胞死亡，近年來，越來越多的研究證明其有增強機體抗腫瘤免疫功能的作用。臨床實踐表明接受杉烷治 療較未接受過紫杉烷治療的乳腺癌患者(Ⅱ/Ⅲ期)，T細胞和NK細胞的功能增強。化療殺傷腫瘤細胞使其釋放大量腫瘤抗原，增加交叉提呈的腫瘤抗原量，進而刺激機體產生免疫應答。
聯合阻斷PD-1/PD-L1抑制劑引起的T細胞活化，識別標準化療釋放腫瘤抗原的信號，進一步增強免疫應答，殺傷腫瘤細胞使患者獲益。基於乳腺癌中TILs的存在和PD-L1過表達的關聯，聯合化療和免疫治療成了三陰性乳腺癌目前熱點的抗腫瘤策略。
2019年3月8日，FDA優先藉由了對Atezolizumab聯合聯合白蛋白紫杉醇治療無法切除的局部晚期或轉移性PD-L1陽性的三陰性乳腺癌，但這一研究中亞洲人僅占18%，中國患者使用此治療方案的數據有限，同時考慮藥物可及性，為滿足國內的TNBC臨床需求，仍需探討如何進一步提高PD-1抗體與白蛋白紫杉醇聯合治療方案的療效以及篩選其優勢獲益人群。
本公開提供了一種PD-1抗體或抗原結合片段聯合紫杉類化合物在製備治療腫瘤疾病如三陰性乳腺癌的藥物中的用途，並顯示了良好的協同作用和抑瘤效果。
本公開(The disclosure)提供了一種PD-1抗體或其抗原結合片段聯合紫杉類化合物在製備治療腫瘤疾病如三陰性乳腺癌的藥物中的用途。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段選自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、批地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、 JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、批博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
在另一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或抗原結合片段輕/重鏈中CDR序列如下表所示：
Figure 109132913-A0101-12-0004-1
在一些實施方案中，該PD-1抗體選自人源化抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段選自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。
免疫球蛋白可以來源於任何通常已知的同種型，包括但不限於IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亞類也是本領域技術人員眾所周知的，包括 但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的Ab種類或亞類(例如，IgM或IgG1)。在一些可選實施方案中，本披露中所述PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
在另一些可選實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段包含κ或λ的輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
進一步地，較佳PD-1抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；和如SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
前述PD-1抗體或其抗原結合片段重、輕鏈的可變區序列如下所示：
重鏈可變區
Figure 109132913-A0101-12-0005-2
SEQID NO：9
輕鏈可變區
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK SEQID NO：10
在另一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：8所示的輕鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：8所示的輕鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：7所示的重鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：7所示的重鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
在較佳實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：8所示輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示重鏈。
該PD-1抗體或其抗原結合片段的重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
Figure 109132913-A0101-12-0006-3
SEQID NO：7
輕鏈
Figure 109132913-A0101-12-0007-4
SEQID NO：8
在一些實施方案中，本公開所述紫杉類化合物選自但不限於紫杉醇或多西他賽。
紫杉醇白蛋白是用人血清白蛋白作為載體的紫杉醇納米微粒凍乾劑，採用奈米技術將紫杉醇與人血清白蛋白結合製成奈米微粒的新劑型。相比紫杉醇，紫杉醇白蛋白擁有更好的藥物代謝動力學屬性，更快更高的組織分佈，其分佈速度是排出速度的40倍，其與腫瘤間質的白蛋白受體結合，腫瘤組織紫杉醇濃度較傳統紫杉醇高26%。在一些實施方案中，該紫杉醇選自紫杉醇白蛋白。
另一方面，本公開用途中進一步包括向腫瘤患者如三陰性乳腺癌患者施用法米替尼或其可藥用鹽。
本公開中所述PD-1抗體或其抗原結合片段聯合法米替尼以及紫杉類化合物在製備治療腫瘤疾病的藥物用途中，根據金氏公式計算，該三藥聯合治療方案展現藥物的協同作用。
在本公開用途中所述腫瘤示例選自但不限於乳腺癌(如三陰性乳腺癌)、肺癌、胃癌、結直腸癌(如直腸癌、結直腸癌)、腎癌(如腎細胞癌)、肝癌(如肝細胞癌)、黑素瘤(如轉移性黑色瘤)、非小細胞肺癌、胰腺癌、實體瘤、淋巴癌(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋 巴瘤、濾泡性淋巴瘤)，較佳為非小細胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴癌(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤)或腎癌。
在一些實施方案中，該乳腺癌選自三陰性乳腺癌。期刊文獻(J.Cancer Cell,2019,35：1-13)根據亞型表面蛋白的不同特徵，將三陰性乳腺癌分為4個亞型：免疫調節型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)、間質型(MES)。免疫調節型(IM)型的特徵是在基因表達數據中觀察到免疫細胞的信號轉導升高，H&E染色證實了基質細胞和腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)增多。在一些實施方案中，本公開用途中所述腫瘤選自免疫調節型的。
進一步地，在一些實施方案中，該三陰性乳腺癌患者為既往未使用過紫杉醇類或輔助/新輔助治療階段使用過紫杉醇類藥物但從治療結束至復發間隔時間大於6個月者，較佳地，該三陰性乳腺癌患者為晚期階段未接受過系統性抗腫瘤治療。
在一些實施方案中，該三陰性乳腺癌患者為治療失敗的(難治性三陰性乳腺)。治療失敗的定義：經過國內能獲得常用的化療藥物包括蒽環類、紫杉類、鉑類、卡培他濱、吉西他濱及長春瑞濱，上述常用的化藥物治療失敗，入組前患者病情未得到有效控制，病情處於進展的患者。
根據疾病的類型和嚴重性，分別給予人類受試者不同劑量的PD-1抗體或抗原結合片段、法米替尼或紫杉類化合物。
在一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量(按患者體重給藥)選自0.1~10.0mg/kg，較佳0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、 0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或兩數值之間任意數值。
在另一選實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為1~600mg，較佳1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、 470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。
在一些實施方案中，該紫杉類化合物在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2，較佳50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、135mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、215mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2、250mg/m2、255mg/m2、260mg/m2、265mg/m2、270mg/m2、275mg/m2、280mg/m2、285mg/m2、290mg/m2、295mg/m2、300mg/m2、305mg/m2、310mg/m2、315mg/m2、320mg/m2、325mg/m2、330mg/m2、335mg/m2、340mg/m2、345mg/m2、350mg/m2、355mg/m2、360mg/m2、365mg/m2、370mg/m2、375mg/m2、380mg/m2、385mg/m2、390mg/m2、395mg/m2、400mg/m2或兩數值之間任意數值。
在另一些實施方案中，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自1-250mg，可以為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或任意兩數值間任意值，較佳12mg、20mg、100mg、150mg、200mg或250mg。
另一方面，本公開所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻為一日一次、兩日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次，較佳二週一次或三週一次。
在一些實施方案中，該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白的給藥頻次為一日一次，兩日一次，三日一次，一週一次，兩週一次，每週一次、連用三週停一週。
在一些實施方案中，該法米替尼或其可藥用鹽的給藥頻率為一日一次，兩日一次，三日一次，四日一次，五日一次，六日一次，一週一次，每週給藥三日、一日一次，每週給藥四日、一日一次，每週給藥五日、一日一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量(按患者體重給藥)0.1~10.0mg/kg；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量1~600mg，較佳200mg；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量200mg；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自100mg/m2。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量(按患者體重給藥)0.1~10.0mg/kg，每二週一次；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2，每週一次。進一步地，該紫杉醇白蛋白人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2，每週一次、聯用三週停藥一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量200mg，每二週一次；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自100mg/m2，每週一次、聯用三週停藥一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量(按患者體重給藥)0.1~10.0mg/kg；該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自1-850mg；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量1~600mg，較佳200mg；該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自1-850mg；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量200mg；該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量 選自20mg；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自100mg/m2。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量(按患者體重給藥)0.1~10.0mg/kg，每二週一次；該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自1-850mg，每日一次；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2，每週一次。進一步地，該紫杉醇白蛋白人類受試者中的施用劑量選自50~400mg/m2，每週一次、每三週停藥一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量200mg，每二週一次；該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自20mg，每日一次；該紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白在人類受試者中的施用劑量選自100mg/m2，每週一次、聯用三週停藥一次。
本公開所述法米替尼可藥用鹽為法米替尼與酸成鹽獲得，包括但不限於甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、以及磷酸鹽，較佳甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽。在一些該方案中，該法米替尼可藥用鹽為法米替尼蘋果酸鹽。
本公開還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括給予腫瘤患者如三陰性乳腺癌患者有效治療量的PD-1抗體或抗原結合片段、法米替尼或其可藥用鹽。在一些實施方案中，該方法包括給予腫瘤患者有效治療量的PD-1抗體或其抗原結合片段和紫杉類化合物。
進一步地，前述治療腫瘤疾病的方法還包括向腫瘤患者如三陰性乳腺癌患者施用有效治療量的法米替尼或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，該方法包括給予腫瘤患者有效治療量的PD-1抗體或其抗原結合片段，法米替尼或其可藥用鹽以及紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白。
本公開還提供了用於治療腫瘤疾病如三陰性乳腺癌的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段與紫杉類化合物組合施用。進一步地，在一些實施方案中，前述用途的PD-1抗體或其抗原結合片段還與法米替尼或其可藥用鹽組合施用。
本公開還提供了用於治療腫瘤疾病如三陰性乳腺癌的法米替尼或其可藥用鹽，其中該法米替尼或其可藥用鹽與PD-1抗體或其抗原結合片段、紫杉類化合物組合施用。
本公開還提供了用於治療腫瘤疾病如三陰性乳腺癌的紫杉類化合物，其中該紫杉類化合物與PD-1抗體或其抗原結合片段、法米替尼或其可藥用鹽組合施用。
本公開另一方面還提供了一種藥物組合，其包含有效治療量的PD-1抗體或抗原結合片段和紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白。
進一步地，該藥物組合還含有法米替尼或其可藥用鹽。在一些實施方案中，該藥物組合中包含有效治療量的PD-1抗體或其抗原結合片段，法米替尼或其可藥用鹽以及紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白。
本公開所述的方案中，該的聯合任選的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他抗腫瘤藥等。
另一方面，本公開所述PD-1抗體或其抗原結合片段聯合法米替尼和/或紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白減少藥物不良反應的藥物，較佳地，該藥物不良反應選自由PD-1抗體或抗原結合片段，法米替尼，或紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白引起。
本公開該PD-1抗體或其抗原結合片段聯合法米替尼和/或紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白作為降低抗PD-1抗體或抗原結合片段，法米替尼或其可藥用鹽，或紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白單獨施用劑量的藥物。在一些實施方案中，與PD-1抗體或其抗原結合片段聯合使用時，該法米替尼或紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白的施用量為單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。在一些實施方案中，與法米替尼或紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白聯合使用時，該PD-1抗體或抗原結合片段的施用量為單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製成可注射的形式。特別較佳的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的可注射形式是注射液或凍乾粉針，例如抗PD-1抗體的可注射形式，其包含抗PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或氨基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳聚山梨酯20。
如無相反解釋，本公開中術語具有如下含義：
本披露關於“聯合”或“聯用”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的PD-1抗體或其抗原結合片段，紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白，和/或法米替尼，其中兩種或三種物質都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內，更佳12小時以內。可以同時或依次給予PD-1抗體或其抗原結合片段，紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白，和/或法米替尼。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予PD-1抗體或其抗原結合片段，紫杉類化合物如紫杉醇白蛋白，和/或法米替尼。本申請所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本披露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。為避免免疫原性下降的同 時，引起的活性下降，可對該人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突變，以保持活性。本公開的人源化抗體也包括進一步由噬菌體展示對CDR進行親和力成熟後的人源化抗體。
本公開中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-L1結合的Fv片段ScFv片段；其包含本公開所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：12中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本公開的術語“與PD-L1結合”，指能與人PD-L1相互作用。本公開的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本公開抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
本披露中所述“毒性不可耐受”是指因藥物引起的不良反應不能繼續接受治療。
無進展生存期(PFS)：從隨機開始到首次記錄前例腺癌客觀進展日期或到任何原因導致死亡的時間，以先出現者為准。
總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。
客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR和PR的病例。採用實體瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。
緩解持續時間(DoR)：首次PR或者CR至首次PD或者死亡的時間。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(
Figure 109132913-A0101-12-0018-17
8週)病例數在可評價療效患者中的百分比。
靶病灶評估
完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。
部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。
疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。
疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。
非靶病灶的評估
完全緩解(CR)：所有非靶病灶消失，且腫瘤標記物恢復至正常水平。所有淋巴結為非病理尺寸(短徑<10mm)。
非完全緩解/非疾病進展：存在一個或多個非靶病灶和/或持續存在腫瘤標記物水平超出正常水平。
疾病進展：已存在的非靶病灶出現明確進展。注：出現一個或多個新病灶也被視為疾病進展。
本研究顯著毒性定義為在DLT觀察期內發生的與研究藥物相關的下述任一事件(分級標準參照NCI CTCAE 5.0)
(1)非血液學毒性：III/IV度非血液學毒性(胃腸道毒性(如噁心嘔吐)及電解質紊亂須為最佳治療後仍持續為III/IV度，但不包括：脫髮；具有確定原因的發熱，如腫瘤或感染；腫瘤骨轉移引起的疼痛；鹼性磷酸酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶或脂肪酶升高但不伴有相關顯著臨床症狀等)；II度及以上心功能不全、腎功能損害、神經毒性；
(2)血液學毒性：IV度血液學毒性，如IV度的中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等，或III度中性粒細胞減少伴≧38℃發熱、III度血小板減少伴明顯的臨床出血傾向。
圖1為不同亞型三陰性乳腺癌患者經治療後隨訪PFS(橫坐標為生存時間，縱坐標為無進展生存期(PFS)；BLIS，基底樣免疫抑制型患者；IM，免疫調節型患者；LAR，腔面雄激素受體型患者；MES，間質型患者)
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1
入組標準：
1、經組織學證實的浸潤性三陰性乳腺癌(具體定義：免疫組化檢測ER<1%腫瘤細胞陽性定義為ER陰性，PR<1%腫瘤細胞陽性定義為PR陰性，HER2 0-1+或者HER2為++但經過FISH或者CISH檢測為陰性，無擴增，定義為HER2陰性)；
2、局部晚期乳腺癌(無法進行根治性局部治療)或復發轉移性乳腺癌；
3、難治性三陰性乳腺癌(現有治療已經失敗)，具體定義：經過國內能獲得常用的化療藥物包括蒽環類、紫杉類、鉑類、卡培他濱、吉西他濱及長春瑞濱，上述常用的化藥物治療失敗，入組前患者病情未得到有效控制，病情處於進展的患者。
同時在較早的治療期間或標準治療後的疾病進展期間對每位患者進行了TNBC IHC分型和分子腫瘤生物標誌物評估，分為免疫調節型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)、間質型(MES)患者。再根據患者的亞型和基因特徵將其分配到不同治療組中。
Figure 109132913-A0101-12-0021-5
結果分析：
免疫調節型(IM)組別：入組18例，在14例可評價患者中，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為64.3%，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)為85.7%。與基線相比，9例患者的腫瘤負荷明顯降低(即部分緩解[PR])，腫瘤負荷和治療功效的降低在相對較長的時間內得以維持，中位反應持續時間為21週(從19到32週不等)。在11位緩解者(其最佳反應不是疾病進展[PD])中，有8位在疾病進展後停止治療(其特徵在於靶病變的生長和/或新病變的出現)。其餘3位反應者仍在接受治療，迄今為止已接受nab-紫杉醇抗PD-1治療2至7.3個月。
另外，中位隨訪89天後，中位PFS為66天(95%CI為39至93天)。相比其他亞型，IM亞型的預後最好，而MES亞型的預後最差(見附圖1)。
另一方面，基底樣免疫抑制型(BLIS)組別：入組24例，在16例可評價患者中，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為37.5%，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)為50%。6位患者經歷了最初的PR，反應的中位持續時間為27週(從12週到49週)，8例患者中，5例在病情進展後停止治療，2例因嚴重不良事件(SAEs)停止治療，1例鎖骨上淋巴結轉移患者在接受阿帕替尼治療30.4週後出現完全緩解(CR)。經2個治療週期，患者的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為37.5%，臨床獲益率(完全緩解(CR)+部分緩解(PR)+疾病穩定(SD)>6個月，CBR)為50%，顯示出良好的臨床效益，但療效並不持久，並觀察到嚴重的副作用，如2例患者在病情進展前出現嚴重高血壓和蛋白尿，不幸退出治療，這種靶向治療的嚴重不良反應可能會限制其在難治性三陰乳腺癌中的廣泛應用。
實施例2
入組標準：
1.經病理檢測證實的晚期三陰性浸潤性乳腺癌，同時滿足以下條件：三陰性乳腺癌定義為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)均經病理檢測判定為陰性的乳腺癌患者。具體為：ER陰性：IHC<1%，PR陰性：IHC<1%，HER2陰性：IHC-/+或IHC++但FISH/CISH為陰性。所有標本需經本研究參研中心的病理科核實且復發轉移者需對其分子分型再次覆核。
2、既往未使用過紫杉醇類或輔助/新輔助治療階段使用過紫杉醇類藥物但從治療結束至復發間隔時間大於6個月者；晚期階段未接受過系統性抗腫瘤治療(化療、靶向治療等)
給藥方案(每4週一週期)：
化合物A，PD-1抗體(卡瑞利珠單抗，輕鏈序列如SEQ ID NO：8所示，和重鏈序列如SEQ ID NO：7所示)，200mg、每二週一次、靜脈注射，江蘇恆瑞藥業股份有限公司；
化合物B，紫杉醇白蛋白，100mg/m2，每週給藥1次、連用三週停一週(第1、8、15天)，靜脈注射，江蘇恆瑞藥業股份有限公司；
化合物C，蘋果酸法米替尼，20mg，空腹口服給藥，每日一次，可按照專利申請ZL200610122000.4中的方法製備。
結果：
入組34例，在已經治療滿三個月以上的16例中，剔除1例雙原發，15例可評價患者中，確認完全緩解(CR)或部分緩解(PR)12例，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)達80%。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司(JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO.,LTD) 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司(SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD)
<120> PD-1抗體聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Figure 109132913-A0101-12-0025-8
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Figure 109132913-A0101-12-0025-6
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Figure 109132913-A0101-12-0025-18
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Figure 109132913-A0101-12-0025-7
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Figure 109132913-A0101-12-0026-9
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Figure 109132913-A0101-12-0026-10
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Figure 109132913-A0101-12-0026-11
Figure 109132913-A0101-12-0027-12
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Figure 109132913-A0101-12-0027-13
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Figure 109132913-A0101-12-0028-14
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Figure 109132913-A0101-12-0028-15

Claims (20)

  1. 一種PD-1抗體或其抗原結合片段聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。
  2. 如請求項1所述的用途，其中PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  3. 如請求項2所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段選自人源化抗體或其片段。
  4. 如請求項3所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
  5. 如請求項4所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：8所示輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示重鏈。
  6. 如請求項5所述的用途，其中該三陰性乳腺癌患者為免疫調節型的。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的用途，其中該三陰性乳腺癌患者為治療失敗的。
  8. 如請求項1所述的用途，其中該紫杉類化合物選自紫杉醇或多西他賽，較佳自紫杉醇，更佳紫杉醇白蛋白。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的用途，進一步包括法米替尼或其可藥用鹽。
  10. 如請求項1所述的用途，其中該PD-1抗體或抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50-600mg，較佳200mg。
  11. 如請求項9所述的用途，其中該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自1-250mg，較佳12mg、20mg、100mg、150mg、200mg或250mg。
  12. 如請求項1所述的用途，其中該紫杉類化合物劑量選自50~400mg/m2。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量200mg，每二週一次；該紫杉類化合物選自紫杉醇白蛋白，施用劑量選自100mg/m2，每週一次、連用三周停一周。
  14. 如請求項9或11所述的用途，其中該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自20mg，每日一次。
  15. 一種藥物組合，其包含有效治療量的PD-1抗體或其抗原結合片段和紫杉類化合物。
  16. 如請求項15所述藥物組合，進一步包括包含法米替尼或其可藥用鹽。
  17. 一種用於治療三陰性乳腺癌的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段與紫杉類化合物組合施用。
  18. 如請求項17所述PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段還與法米替尼或其可藥用鹽組合施用。
  19. 一種用於治療三陰性乳腺癌的法米替尼或其可藥用鹽，其中該法米替尼或其可藥用鹽與PD-1抗體或其抗原結合片段、紫杉類化合物組合施用。
  20. 一種用於治療三陰性乳腺癌的紫杉類化合物，其中該紫杉類化合物與PD-1抗體或其抗原結合片段、法米替尼或其可藥用鹽組合施用。
TW109132913A 2019-09-24 2020-09-23 Ｐｄ－１抗體聯合紫杉類化合物在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途 TW202130349A (zh)

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