RU2762746C2 - Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований - Google Patents
Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований Download PDFInfo
- Publication number
- RU2762746C2 RU2762746C2 RU2019112029A RU2019112029A RU2762746C2 RU 2762746 C2 RU2762746 C2 RU 2762746C2 RU 2019112029 A RU2019112029 A RU 2019112029A RU 2019112029 A RU2019112029 A RU 2019112029A RU 2762746 C2 RU2762746 C2 RU 2762746C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- vegfr inhibitor
- cancer
- apatinib
- Prior art date
Links
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 17
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 title 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical group C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 39
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 7
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102200081901 rs137854510 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220054390 rs727505023 Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- -1 ABT-165 Chemical compound 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- FYJROXRIVQPKRY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 FYJROXRIVQPKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 5
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229950007540 glesatinib Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229950000568 ilorasertib Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VQYYQSZNRVQLIS-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[7-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C(C)=C(C(=O)NC=2C=C(F)C(OC=3C4=CC=C(OCC(C)(C)O)C=C4N=CC=3)=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 VQYYQSZNRVQLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N 0.000 description 1
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N (4-chlorophenyl) (1s)-6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C(NC=2C3=CC(Cl)=CC=2)=C3CCN1C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNDEPIMDAZHRQ-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)pyridin-4-yl]oxy-2,5-difluorophenyl]-1-n-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C(=CC(OC=3C=C(NC(=O)C4CC4)N=CC=3)=C(F)C=2)F)CC1 GNNDEPIMDAZHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-4-[(2-phenylacetyl)carbamothioylamino]phenoxy]-7-methoxy-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=S)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-FIBGUPNXSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-(trideuteriomethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC([2H])([2H])[2H])=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSSMEORRLJZLU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[5-methyl-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenol Chemical compound N1=C2C(C)=CC(C=3C(=CC=C(O)C=3)Cl)=CC2=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 AQSSMEORRLJZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVCGJXDGOGOCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(F)C(OC)=CC=2N=C2NNC(C)=C2N=C1C1=CC=CC=C1Cl UOVCGJXDGOGOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 0.000 description 1
- QUTFBURLXCODBH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-2-n-quinolin-6-yl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C1CC1NC1=NC(NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=NC2=C1NC=N2 QUTFBURLXCODBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940124618 Anlotinib Drugs 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059284 Epidermal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N Gln-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N Gln-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N Gly-Thr-Trp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N Ile-Gly-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700036276 KH902 fusion Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- XOFDBXYPKZUAAM-GUBZILKMSA-N Met-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N XOFDBXYPKZUAAM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N Tyr-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N Tyr-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- JMGXJHWTVBGOKG-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-3-[5-methyl-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenyl] benzoate Chemical compound N1=C2C(C)=CC(C=3C(=CC=C(OC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=3)Cl)=CC2=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JMGXJHWTVBGOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 229950005952 altiratinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229950000025 brolucizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- JXDYOSVKVSQGJM-UHFFFAOYSA-N chembl3109738 Chemical compound N1C2=CC(Br)=CC=C2CN(C)CCCCCOC2=CC3=C1N=CN=C3C=C2OC JXDYOSVKVSQGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229950005748 conbercept Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- HXINDCTZKGGRDE-JPKZNVRTSA-L disodium;[3-[5-[2-[[(3r)-1-(1-methylpyrazol-3-yl)sulfonylpiperidin-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-6-yl]phenoxy]methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CN1C=CC(S(=O)(=O)N2C[C@@H](CCC2)NC=2N=C(C=CN=2)C=2N3C=COC3=NC=2C=2C=C(OCOP([O-])([O-])=O)C=CC=2)=N1 HXINDCTZKGGRDE-JPKZNVRTSA-L 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- LGXVKMDGSIWEHL-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C)OC2=CC=1OC(C1=CC=2)=CC=NC1=CC=2OCCN1CCOCC1 LGXVKMDGSIWEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-[3-[[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=2)=C1 TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYXPCKITKHFOZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-5-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(OC=2C(=CC(NC(=O)C=3C(C(C=4C=CC(F)=CC=4)=CNC=3)=O)=CC=2)F)=C1Cl PDYXPCKITKHFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950005790 navicixizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006354 orantinib Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950004186 telatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 1
- HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N tesevatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@@H]3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000449 vanucizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 229950009827 vorolanib Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/86—Lung
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено применение комбинации антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, где ингибитором VEGFR является апатиниб или его фармацевтически приемлемая соль. При этом вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит гипервариабельный участок 1 легкой цепи (LCDR1), LCDR2 и LCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, а вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит гипервариабельный участок 1 тяжелой цепи (HCDR1), HCDR2 и HCDR3, которые показаны в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно. Также предложены способ ослабления неблагоприятного эффекта, вызываемого антителом к PD-1 и ингибитором VEGFR, и способ снижения дозы антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR, вводимых по отдельности. Также предложен фармацевтический набор для лечения опухоли/рака, содержащий вышеуказанные ингибитор VEGFR и антитело к PD-1. Изобретения эффективны в лечении злокачественного новообразования, а также снижают возникновение гемангиома-ассоциированного неблагоприятного эффекта при лечении злокачественных опухолей. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению комбинации антитела к белку 1 программируемой (клеточной) смерти (PD-1) и ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Антитело к PD-1 специфически распознает PD-1 и связывается с ним на поверхности лимфоцитов, что приводит к блокированию опосредованного PD-1/PD- L1 (лиганд PD-1) сигнального пути и в свою очередь активирует связанную с
иммунитетом цитотоксичность T-клеток в отношении опухолей и модулирует иммунную систему организма с целью устранения раковых клеток in vivo. В WO201508584 описывается новое антитело к PD-1, которое в настоящее время проходит клинические испытания, и при его применении продемонстрирован определенный противоопухолевый эффект.
Апатиниб представляет собой первое в мире пероральное антиангиогенное лекарственное средство для лечения распространенного рака желудка, которое является высоко селективным в отношении VEGFR-2 и обладает сильным антиангиогенным действием. Результаты, полученные в фазе III многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования апатиниба на пациентах с метастазирующим раком желудка/гастроэзофагеального перехода после применения терапии второй линии, показали, что по сравнению в плацебо отдельно вводимый апатиниб может продлить медиану общей выживаемости на 1,8 месяца, медиану выживаемости без прогрессирования заболевания на 0,8 месяца, при поддающихся регулированию неблагоприятных эффектов (Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J. Clin. Oncol., 2016, Feb 16). Структурная формула апатиниба является такой, какой она показана в формуле (I).
В CN101676267A описывается ряд солей апатиниба, таких как мезилат, гидрехлорид и тому подобное. Доклинические эксперименты на животных, описанные в CN101675930A, также показывают, что апатиниб в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как оксалиплатин, 5-фторурацил (5-FU), доцетаксел и доксорубицин, может значительно улучшить терапевтический эффект.
К настоящему времени никакого применения комбинации антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR не одобрено для продвижения на рынок, многие антитела к PD- 1 (от других компаний) и ингибиторы VEGFR (такие как сунитиниб, сорафениб и т.д.) находятся в фазе II/III клинического исследования, и показаниями для них являются злокачественный рак печени (сорафениб в комбинации с антителом к PD-1) и метастазирующая почечно-клеточная карцинома (сунитиниб в комбинации с антителом к PD-1). Предварительные результаты показывают, что обе эти комбинации лекарственных средств являются эффективными и действуют лучше, чем отдельное лекарственное средство.
В WO 2015119930 описывается применение антитела к PD-1 в комбинации с акситинибом, а в W02015088847 описывается применение антитела к PD-1 в комбинации с пазопанибом. Однако механизм действия таких ингибиторов VEGFR, как сорафениб, сунитиниб, акситиниб и пазопаниб, отличается от такового для апатиниба. Апатиниб оказывает наиболее сильный ингибирующий эффект на VEGFR-2, но оказывает незначительное ингибирующее действие или не оказывает никакого ингибирующего действия на другие киназы, то есть апатиниб обладает высокой селективностью в отношении VEGFR-2. Следовательно, заболевание, которое лечат апатинибом, также отличается от заболеваний, которые лечат упомянутыми выше лекарственными средствами, и вопрос о том, может ли апатиниб действовать синергично с антителом к PD-1 и повышать его эффективность, требует дальнейшего изучения. Помимо этого, согласно настоящему клиническому исследованию антитела к PD-1, вводимому отдельно (Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors. (2017): e15572-e15572), число случаев капиллярной гемангиомы достигало 79,3%, число случаев гипотиреоза составляло 29,3%, число случаев зуда составляло 19,0%, и число случаев диареи составляло 10,3%, в случае лечения только антителом к PD-1. Такая высокая частота неблагоприятных эффектов несомненно создает нагрузку для психического здоровья и качества жизни пациентов с раком; поэтому очень важно уменьшить количество неблагоприятных эффектов, связанных с введением лекарственного средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложено применение комбинации антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
Предпочтительно, ингибитором VEGFR является ингибитор VEGFR-2.
Предпочтительным ингибитором VEGFR по настоящему изобретению является ингибитор VEGFR, который имеет IC50 (концентрацию, вызывающую 50%-ное ингибирование) меньше 100 нМ для VEGFR киназы и не обладает никакой ингибирующей активностью в отношении рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2), рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) (IC50 >10000 нМ) согласно тест- методу, описанному в CN101676267A. Особенно предпочтительным ингибитором VEGFR является ингибитор VEGFR-2, имеющий IC50 меньше 50 нМ для VEGFR-2 киназы, предпочтительно меньше 20 нМ, более предпочтительно меньше 10 нМ и наиболее предпочтительно меньше 5 нМ, и его ингибирующее влияние на VEGFR-1 или VEGFR-3 является слабым, например, его IC50 превышает 20 нМ, предпочтительно превышает 50 нМ.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения ингибитором VEGFR-2 является апатиниб или его фармацевтически приемлемая соль.
Антитело к PD-1 является известным антителом, и предпочтительно вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит гипервариабельный участок 1 легкой цепи (LCDR1), LCDR2 и LCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно.
Вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит гипервариабельный участок 1 тяжелой цепи (HCDR1), HCDR2 и HCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.
При этом описанные выше последовательности CDR показаны в приведенной ниже таблице.
Предпочтительно, антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.
Предпочтительной последовательностью легкой цепи гуманизированного антитела является последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 8, или ее вариант; данный вариант предпочтительно имеет 0-10 аминокислотных замен в вариабельной области легкой цепи; более предпочтительно, имеет аминокислотную замену A43S.
Последовательностью тяжелой цепи гуманизированного антитела является последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 7, или ее вариант; данный вариант предпочтительно имеет 0-10 аминокислотных замен в вариабельной области тяжелой цепи; более предпочтительно, имеет аминокислотную замену G44R.
Особенно предпочтительно, последовательностью легкой цепи гуманизированного антитела является последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 8, а последовательностью тяжелой цепи является последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 7.
Последовательности тяжелой и легкой цепей вышеупомянутого гуманизированного антитела приведены ниже:
тяжелая цепь
легкая цепь
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения ингибитор VEGFR также может быть выбран из группы, состоящей из MP-0250, DE-120, ALN- VSP, афлиберцепта, анекортава, BI-695502, бевацизумаба, PF-06439535, карбоксиамидотриазола, вануцизумаба, RG-7716, аналога бевацизумаба, навициксизумаба, ранибизумаба, аналога ранибизумаба, конберцепта, IBI-302, BI- 836880, ARQ-736, RPI-4610, LMG-324, PTC-299, ABT-165, AG-13958, бролуцизумаба, PAN-90806, ваталаниба, ODM-203, алтиратиниба, TG-100572, OPT-302, TG-100801, CEP-7055, TAS-115, илоразертиба (ilorasertib), форетениба (ilorasertib), JNJ-26483327, метатиниба, R-1530, тафетиниба, вороланиба, донафениба, субутиниба subutinib), регорафениба, VGX-100, ENMD-2076, анлотиниба, нингетиниба (ningetinib), тезеватиниба (tesevatinib), танибирумаба (tanibirumab), луцитаниба (lucitanib) цедираниба, чиаураниба (chiauranib), IMC-3C5, глесатиниба (glesatinib) KRN-633, икруцумаба, PF-337210, RAF265, пуквитиниба (puquitinib), SU-014813, тивозаниба, фруквинтиниба, ситраватиниба, пегаптаниба, пазопаниба, вандетаниба, акситиниба, сульфатиниба, рамуцирумаба, плитедепсина, орантиниба, алацизумаба пегола, телатиниба, понатиниба, кабозантиниба, ленватиниба, бриваниба аланината, линифаниба.
В случае применения настоящего изобретения рак предпочтительно представляет собой рак, экспрессирующий PD-L1; более предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, рак печени, меланому, немелкоклеточный рак легкого; наиболее предпочтительно представляет собой немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки, рак кишечника, и рак кишечника включает рак толстой кишки, колоректальный рак и тому подобное. При назначении апатиниб предпочтительно вводят в форме фармацевтически приемлемой соли, при этом фармацевтически приемлемая соль может быть выбрана из группы, состоящей из мезилата и гидрохлорида.
В частности, при назначении антитело к PD-1 может быть введено в дозе 0,5-30 мг/кг, предпочтительно 2-10 мг/кг, более предпочтительно 2-6 мг/кг и наиболее предпочтительно 3 мг/кг; его можно вводить один раз каждые 1-3 недели, предпочтительно один раз каждые 2 недели. Для взрослых людей также можно использовать фиксированную дозу, например, 100-1000 мг за один раз, предпочтительно 200-600 мг. Доза ингибитора VEGFR может составлять 3-200 мг/кг. Для взрослых людей также можно использовать фиксированную дозу, например, 100-1000 мг, 250-1000 мг, предпочтительно 400-850 мг, 100-500 мг, ее можно вводить один раз в сутки.
В настоящем изобретении термин “комбинация” относится к способу введения, включающему различные ситуации, в которых два лекарственных средства вводят последовательно или одновременно. Так называемое “одновременное” введение в данном описании относится к введению антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR в течение одного и того же цикла введения, например, введение этих двух лекарственных средств в течение 2-х суток или в течение 1-х суток. Так называемое “последовательное” введение включает в себя введение антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR в различных циклах введения, соответственно. Все эти способы введения относятся к комбинированному введению, описанному в настоящем изобретении.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения антитело к PD-1 вводят посредством инъекции, например, подкожно или внутривенно, и композицию на основе антитела к PD-1 изготавливают в инъецируемой форме перед инъекцией. Особенно предпочтительная инъецируемая форма антитела к PD-1 представляет собой порошок для инъекций или лиофилизированный порошок, содержащие антитело к PD-1, буфер, стабилизатор и возможно содержащие поверхностно-активное вещество. Буфер может быть выбран как минимум из одного более чем одного из следующего: ацетатного, цитратного, сукцинатного и фосфатного буфера. Стабилизатор может быть выбран из сахаров или аминокислот, предпочтительно дисахаридов, таких как сахароза, лактоза, трегалоза и мальтоза. Поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленированного гидрогенизированного касторового масла, сложного эфира глицерина и жирной кислоты, сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты; предпочтительно, чтобы сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты представлял собой полисорбат 20, 40, 60 или 80, наиболее предпочтительно полисорбат 20. Наиболее предпочтительная инъецируемая форма антитела к PD-1 содержит антитело к PD-1, ацетатный буфер, трегалозу и полисорбат 20.
Согласно настоящему изобретению предложено антитело к PD-1, которое описано выше, в комбинации с ингибитором VEGFR, который описан выше, в качестве лекарственного средства для лечения опухолей.
Согласно настоящему изобретению предложено антитело к PD-1, которое описано выше, в комбинации с ингибитором VEGFR, который описан выше, в качестве лекарственного средства для ослабления неблагоприятного эффекта лекарственных средств. Предпочтительно, данный неблагоприятный эффект лекарственных средств выбран из эффекта, вызываемого антителом к PD-1 или ингибитором VEGFR.
Согласно настоящему изобретению предложено антитело к PD-1, которое описано выше, в комбинации с ингибитором VEGFR, который описан выше, в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-1, вводимой отдельно, и/или дозы ингибитора VEGFR, вводимой отдельно.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения опухоли/рака, включающий введение пациенту антитела к PD-1, которое описано выше, и ингибитора VEGFR, который описан выше.
Согласно настоящему изобретению предложен способ снижения дозы либо антитела к PD-1, либо ингибитора VEGFR, вводимых по отдельности, включающий введение пациенту антитела к PD-1, которое описано выше, в комбинации с ингибитором VEGFR, который описан выше.
Предпочтительно, в случае введения в комбинации с антителом к PD-1 ингибитор VEGFR вводят в дозе 10%-100%, предпочтительно 10%-75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% от дозы, вводимой отдельно.
Предпочтительно, в случае введения в комбинации с ингибитором VEGFR антитело к PD-1 вводят в дозе 10%-100%, предпочтительно 10%-50% от дозы, вводимой отдельно.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, в том случае, когда антитело к PD-1 вводят в комбинации с ингибитором VEGFR, данный неблагоприятный эффект лекарственных средств, опосредованный антителом к PD-1 и/или иммунной системой, может быть ослаблен; предпочтительно, данный неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из связанного с сосудистой системой неблагоприятного эффекта, гипофункции желез, связанного с кожей неблагоприятного эффекта, связанного с дыхательной системой неблагоприятного эффекта, связанного с печенью неблагоприятного эффекта, связанного с эндокринной системой неблагоприятного эффекта, связанного с пищеварительной системой неблагоприятного эффекта, связанного с почками неблагоприятного эффекта и утомляемости, повышенной температуры; предпочтительный связанный с сосудистой системой неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из гемангиомы, васкулита, лимфангиомы; гипофункция желез выбрана из группы, состоящей из гипотиреоза, гипопаратиреоза, гипофункции поджелудочной железы, гипофункции предстательной железы; связанный с кожей неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из зуда, крапивницы, сыпи, токсического эпидермального некроза; связанный с дыхательной системой неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из пневмонии, бронхита, хронической обструктивной болезни легких, фиброза легких; связанный с печенью неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из гепатита и нарушения функции печени; связанный с эндокринной системой неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, гипогликемии; связанный с почками неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из нефрита и почечной недостаточности; связанный с пищеварительной системой неблагоприятный эффект выбран из группы, состоящей из диареи, тошноты, рвоты, энтерита, засорения желудка; более предпочтительно, неблагоприятный эффект лекарственных средств выбран из группы, состоящей из гемангиомы, гипотиреоза, гипопаратиреоза, зуда, пневмонии, гепатита, нарушения функции печени, диабета I типа, нефрита, почечной недостаточности.
Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтический набор или фармацевтическая упаковка, которые содержат ингибитор VEGFR и антитело к PD-1, описанные выше.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. Влияние введения антитела и соединения на относительный объем ксенотрансплантата MC38 (PD-L1) у опухоленесущих мышей.
Фиг. 2. Влияние введения антитела и соединения на массу тела опухоленесущих мышей с ксенотрансплантатом MC38 (PD-L1), при этом * указывает на то, что p<0,05, по сравнению с получавшей холостую пробу контрольной группой.
Фиг. 3. Влияние введения антитела и соединения на ксенотрансплантат MC38 (PD-L1) у опухоленесущих мышей - на массу опухоли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно описывается ниже в совокупности с примерами, при этом подразумевается, что данные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Влияние антитела к PD-1 и апатиниба мезилата, вводимых по отдельности или в комбинации, на имеющих ген PD-1 человека трансгенных C57 мышей, которые несут ксенотрансплантат мышиных клеток линии MC-38 (PD-L1) рака толстой кишки с введенным туда геном PD-L1
1. Цели исследования
В качестве тестируемых животных использовали имеющих ген PD-1 человека трансгенных мышей и оценивали влияние антитела к PD-1 в комбинации с апатинибом на имеющих ген PD-1 человека трансгенных C57 мышах, при этом указанные трансгенные мыши несут ксенотрансплантат мышиных клеток MC-38 (PD-L1) рака толстой кишки, куда был введен ген PD-L1.
2. Тестируемые антитела и соединения
Антитело к PD-1 получали согласно способу, описанному в заявке WO2015085847, в которой данное антитело имеет соответствующий код H005-1, и последовательности тяжелой и легкой цепи показаны в настоящем изобретении в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8. Номер партии: P1512, 200 мг/флакон, приготовленное в концентрации 20 мг/мл перед применением.
Апатиниба мезилат получали согласно способу, описанному в CN101676267A, номер партии: 668160401; молекулярная масса: 493,58; чистота: 99,60%.
3. Экспериментальные животные
Трансгенные C57 мыши, несущие ген PD-1 человека, беспатогенные (SPF), с разной массой тела, 50% самцов и 50% самок, приобретенные у IsisInnovation Limited, UK.
4. Подготовка лекарственных средств
Антитело к PD-1 (3 мг/кг): концентрацию исходного раствора антитела к PD-1 (20 мг/мл) подводили до значения 0,3 мг/мл, используя забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), и объем внутрибрюшинной (в.б.) инъекции составлял 0,2 мл/мышь.
Апатиниб (200 мг/кг): 400 мг апатиниба растворяли в 20 мл 0,5%-ного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), концентрацию подводили до 20 мг/мл и вводили из расчета по 0,2 мл на одну мышь через желудочный зонд.
В качестве наполнителя для растворителя использовали иммуноглобулин G человека (HIgG) (3 мг/кг), который растворяли в 0,5%-ном растворе CMC, концентрацию подводили до 0,3 мг/мл, и объем для внутрибрюшинной инъекции составлял 0,2 мл/мышь.
5. Метод тестирования
5.1. Адаптацию C57 мышей к лабораторным условиям выполняли в течение более 5 суток.
5.2. Трансплантация опухолевых клеток
Подготовку кожи у трансгенных C57 мышей, несущих ген PD-1 человека, выполняли за сутки до эксперимента, клетки линии MC38 (PD-L1) (5×106/мышь) инокулировали 12 июня подкожно в правый бок, и опухоли развивались в течение 8 суток. Когда размер опухолей достигал 142,17±13,30 мм3, животных случайным образом распределяли на 4 группы (в 0-е сут) по 8 мышей в каждой группе (в каждой группе по четыре самца мыши и четыре самки мыши).
5.3. Доза и способ введения
Антитело к PD-1 вводили внутрибрюшинной инъекцией, Q2D*7 (один раз каждые 2 суток, в целом 7 раз), апатиниб, желудочный зонд, QD*14 (один раз в сутки в течение 14 суток). Конкретная схема введения лекарственного средства показана в Таблице 1.
5.4. Определение объема ксенотрансплантата и массы тела мышей
Объем опухоли и массу тела измеряли два раза в неделю и данные регистрировали.
5.5. Статистика
Использовали программное обеспечение для статистического анализа Excel 2003: среднее значение рассчитывали с использованием функции avg; стандартное отклонение (SD) рассчитывали с использованием функции STDEV; стандартную ошибку среднего (SEM) рассчитывали с использованием функции STDEV/SQRT; значение P, показывающее разницу между группами, рассчитывают с использованием функции TTEST.
Формула для расчета объема опухоли (V): V = 1/2 × Llong × Lshort2.
Относительный объем опухоли (RTV) = VT/V0.
Степень ингибирования роста опухоли (%) = (CRTV - TRTV)/CRTV (%).
При этом V0 и VT представляют собой объем опухоли в начале эксперимента и в конце эксперимента, соответственно. CRTV и TRTV представляют собой относительные объемы опухоли для получавшей холостую пробу контрольной группы и экспериментальной группы в конце эксперимента, соответственно.
6. Результаты тестирования
Результаты этого эксперимента показаны для случая, когда антитело к PD-1 вводили внутрибрюшинной инъекцией, Q2D*7. Соединение апатиниб вводили через желудочный зонд, QD*14. На 21-е сутки степень ингибирования роста опухоли в случае антитела к PD-1 (3 мг/кг) составляла 20,40%, а степень ингибирования роста опухоли в случае группы, которой вводили только апатиниб (200 мг/кг), составляла 35,67%; степень ингибирования роста опухоли в случае комбинации антитела к PD-1 (3 мг/кг) и апатиниба (200 мг/кг) составляла 63,07% (значительно отличаясь от таковой в контрольной группе, получавшей HIgG), и не было никаких существенных различий между группами с другим режимом введения (с введением только одного агента) по сравнению с получавшей HIgG контрольной группой. Исходя из результатов эксперимента, эффективность в группе, получавшей комбинацию антитела к PD-1 (3 мг/кг) + апатиниба (200 мг/кг), превосходит эффективность антитела к PD-1, вводимого отдельно, и эффективность апатиниба, вводимого отдельно. Масса тела мышей в каждой группе была обычной, и это указывает на то, что данное лекарственное средство не оказывало никаких явных побочных эффектов. Конкретные данные показаны в Таблице 1 и на Фиг. 1-3.
Пример 2. Клиническое исследование антитела к PD-1 в комбинации с апатиниба мезилатом в случае лечения распространенной злокачественной опухоли
Критерии включения: (1) наличие распространенной злокачественной опухоли; (2) неудачный результат химиотерапии с использованием средств первой линии, второй линии или выше; (3) наличие поддающихся измерению поражений; (4) балл по шкале ECOG (Восточная объединенная онкологическая группа) составляет 0-1.
Тестируемые лекарственные средства: имеющийся в продаже апатиниба мезилат в виде таблетки; антитело к PD-1 из примера 1.
Способ введения: до 20 сентября 2017 г. было обследовано в общей сложности 31 субъекта, 30 субъектов зачислены для прохождения исследования (14 субъектов отказались от лечения, а 16 субъектов по-прежнему оставались в группе, подлежащей введению).
В качестве способа введения для субъектов с №№ 001-005 применяли внутривенную инфузию антитела к PD-1, 3 мг/кг, один раз каждые 2 недели; апатиниб вводили перорально (п.о.), 500 мг, один раз в сутки; в качестве способа введения для субъектов с №№ 006-010 применяли внутривенную инфузию антитела к PD-1, 200 мг/кг, один раз каждые 2 недели; апатиниб вводили перорально, 125 мг, один раз в сутки; в качестве способа введения для субъектов с №№ 011-031 применяли внутривенную инфузию антитела к PD-1, 200 мг, один раз каждые 2 недели; апатиниб вводили перорально, 250 мг, один раз в сутки.
Клинические результаты: с точки зрения эффективности: на 6ой неделе имели 24 поддающихся оценке результата для оценки эффективности, с частотой контроля заболевания (DCR) 83,3% (20/24); на 12ой неделе имели 19 поддающихся оценке результатов для оценки эффективности, с DCR 63,2% (12/19); на 18ой неделе имели 10 поддающихся оценке результатов для оценки эффективности, с DCR 70% (7/10); на 24ой неделе имели 5 поддающихся оценке результатов для оценки эффективности, с DCR 80% (4/5); на текущий момент имелись 2 субъекта с гепатоклеточной карциномой с эффектом через 24 недели в виде PR (частичный ответ) и выживаемостью без прогрессирования заболевания (PFS) в течение более 6 месяцев. Среди 24 поддающихся оценке результатов фиксировали 4 случая, демонстрирующих оптимальную эффективность с PR, 15 случаев стабилизации заболевания (SD) и 5 случаев прогрессирования заболевания (PD). Несмотря на то, что ORR (частота объективных ответов) составляла только 16,7%, DCR достигала 79%, то есть частота контроля заболевания была высокой, и некоторые субъекты имели PFS в течение более 6 месяцев. Конкретные результаты показаны в Таблице 2, Таблице 3 и Таблице 4. Помимо этого, доза только апатиниба при лечении солидной опухоли (такой как рак желудка, аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, рак печени и т.д.) обычно составляет до 850 мг/сутки включительно (см. инструкции по применению апатиниба). Однако, в воплощениях данного изобретения применение комбинации апатиниба и антитела к PD-1 позволяет снизить дозу апатиниба до 125 мг/сутки и обеспечивает улучшенную эффективность и более высокую степень безопасности по сравнению со случаем введения одного только апатиниба. С точки зрения безопасности, до 20 сентября сообщалось об 11 случаях серьезных нежелательных событий (SAE) у 8 субъектов, и число случаев SAE составляло 26,7% (8/30). 7 SAE наблюдали у субъектов с №№ 01-005 (доза апатиниба для первоначального тестирования была высокой, 500 мг), на которых приходилась большая часть серьезных нежелательных событий. Однако, в результате изменения схемы приема путем корректировки дозы было обнаружено, что может сохраняться хороший противоопухолевый эффект, и кроме того, этот неблагоприятный эффект, обусловленный высокой дозой апатиниба, может быть значительно ослаблен. Помимо этого, в данном клиническом исследовании неожиданно было обнаружено, что при использовании комбинации апатиниба и антитела к PD-1 практически не наблюдалось никакого гемангиома-ассоциированного неблагоприятного эффекта при лечении злокачественных опухолей по сравнению со случаем применения одного только антитела к PD-1. Гемангиому обнаруживали только у одного субъекта, которому вводили только антитело к PD-1, вследствие непереносимости комбинированной терапии.
Пример 3. Фаза II клинического исследования антитела к PD-1 в комбинации с апатиниба мезилатом в случае лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого
Критерии включения: (1) наличие распространенного немелкоклеточного рака легкого; (2) неудачный результат химиотерапии с использованием средств первой линии, второй линии или выше; (3) наличие поддающихся измерению поражений; (4) балл по шкале ECOG составляет 0-1.
Тестируемые лекарственные средства: имеющийся в продаже апатиниба мезилат в виде таблетки; антитело к PD-1 из примера 1.
Способ введения: антитело к PD-1, один раз каждые 2 недели, внутривенная инфузия, каждый раз по 200 мг; апатиниба мезилат перорально, один раз в сутки, каждый раз 250 мг, или 375 мг, или 500 мг.
Клинические результаты: до 28 июля в целом скринингу подвергали 15 субъектов, из которых 12 были зачислены для прохождения исследования. В общей сложности для 12 субъектов был выполнен по меньшей мере 1 цикл наблюдения за результатами введения, 10 пациентов (10/12) имели заболевание, характеризующееся как стабильное, и у 1 пациента наблюдали частичную ремиссию. Для получения более подробной информации см. Таблицу 5. Помимо этого, в ходе применения комбинации апатиниба мезилата и антитела к PD-1 неожиданно было обнаружено, что комбинация апатиниба мезилата и антитела к PD-1 повышала эффективность и ослабляла неблагоприятные эффекты по сравнению со случаем введения одного только антитела к PD-1. В этом исследовании общие неблагоприятные эффекты обычно имели степень I-II, число случаев ассоциированных с антителом к PD-1 или иммуноопосредованных неблагоприятных эффектов (таких как капиллярная гемангиома) составляло только 8% (1 случай), и число случаев гипотиреоза составляло только 8% (1 случай), при этом связанных с пищеварительной системой неблагоприятных эффектов (таких как диарея) и связанного с кожей неблагоприятного эффекта (такого как зуд) не наблюдали. Согласно отчету Американского общества клинических онкологов (ASCO), опубликованному в 2017 г., в случае антитела к PD-1, вводимого отдельно для лечения солидных опухолей в фазе I клинического исследования (Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors. (2017): e15572-e15572), продемонстрировано, что число случаев капиллярной гемангиомы достигало 79,3%, число случаев гипотиреоза составляло 29,3%, число случаев зуда составляло 19,0%, число случаев диареи составляло 10,3%. Таким образом, комбинация апатиниба мезилата и антитела к PD-1 может не только уменьшать или регулировать пролиферацию опухолевых клеток немелкоклеточного рака легкого (в случаях, когда наблюдали неудачный результат химиотерапии), но также ослаблять ассоциированные с антителом к PD-1 или иммуноопосредованные неблагоприятные эффекты и улучшать качество жизни пациентов.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> СУЧЖОУ САНКАДИЯ БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД.
ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДИЦИН КО., ЛТД.
<120> ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ АНТИТЕЛА К PD-1 И ИНГИБИТОРА VEGFR В
ИЗГОТОВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
<130> 360249CG
<160> 8
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ГИПЕРВАРИАБЕЛЬНОГО УЧАСТКА 1 ТЯЖЕЛОЙ ЦЕПИ
<400> 1
Ser Tyr Met Met Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ГИПЕРВАРИАБЕЛЬНОГО УЧАСТКА 2 ТЯЖЕЛОЙ ЦЕПИ
<400> 2
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ГИПЕРВАРИАБЕЛЬНОГО УЧАСТКА 3 ТЯЖЕЛОЙ ЦЕПИ
<400> 3
Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ГИПЕРВАРИАБЕЛЬНОГО УЧАСТКА 1 ЛЕГКОЙ ЦЕПИ
<400> 4
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ГИПЕРВАРИАБЕЛЬНОГО УЧАСТКА 2 ЛЕГКОЙ ЦЕПИ
<400> 5
Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ГИПЕРВАРИАБЕЛЬНОГО УЧАСТКА 3 ЛЕГКОЙ ЦЕПИ
<400> 6
Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 443
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ТЯЖЕЛОЙ ЦЕПИ
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 8
<211> 214
<212> ПРТ
<213> ИСКУССТВЕННАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ
<220>
<223> PD-1 ФОРМА ЛЁГКОЙ ЦЕПИ
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<---
Claims (18)
1. Применение комбинации антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, где ингибитором VEGFR является апатиниб или его фармацевтически приемлемая соль и где вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит гипервариабельный участок 1 легкой цепи (LCDR1), LCDR2 и LCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, а вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит гипервариабельный участок 1 тяжелой цепи (HCDR1), HCDR2 и HCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.
2. Применение по п. 1, где антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.
3. Применение по п. 2, где последовательность легкой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 8.
4. Применение по п. 2, где последовательность легкой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 8,
с аминокислотной заменой A43S.
5. Применение по п. 2, где последовательность тяжелой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 7.
6. Применение по п. 2, где последовательность тяжелой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 7,
с аминокислотной заменой G44R.
7. Применение по п. 2, где последовательность легкой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 8,
а последовательность тяжелой цепи представляет собой последовательность, которая показана в SEQ ID NO: 7.
8. Применение по п. 1, где злокачественное новообразование представляет собой рак, экспрессирующий PD-L1 (лиганд PD-1); предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, рака печени, рака желудка, рака кишечника, рака почки, меланомы, немелкоклеточного рака легкого; наиболее предпочтительно выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, меланомы, рака печени и рака почки.
9. Способ ослабления неблагоприятного эффекта, вызываемого антителом к PD-1 и ингибитором VEGFR, включающий введение пациенту ингибитора VEGFR в комбинации с антителом к PD-1, где ингибитор VEGFR вводят в дозе от 100 мг до 500 мг, предпочтительно от 100 мг до 400 мг, где ингибитором VEGFR является апатиниб или его фармацевтически приемлемая соль, и где вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, а вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.
10. Способ снижения дозы антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR, вводимых по отдельности, включающий введение пациенту ингибитора VEGFR в комбинации с антителом к PD-1, где антитело к PD-1 вводят в дозе от 100 мг до 1000 мг, и ингибитор VEGFR вводят в дозе от 100 мг до 500 мг, предпочтительно от 100 мг до 400 мг; где ингибитором VEGFR является апатиниб или его фармацевтически приемлемая соль, и где вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, а вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.
11. Применение по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль апатиниба выбрана из группы, состоящей из мезилата и гидрохлорида.
12. Применение по п. 1, где антитело к PD-1 вводят в дозе от 100 мг до 1000 мг за один раз, предпочтительно от 200 мг до 600 мг.
13. Применение по п. 1, где ингибитор VEGFR вводят в дозе от 100 мг до 500 мг, предпочтительно от 100 мг до 400 мг.
14. Фармацевтический набор для лечения опухоли/рака, содержащий ингибитор VEGFR и антитело к PD-1, где ингибитором VEGFR является апатиниб или его фармацевтически приемлемая соль и где вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, которые показаны в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, а вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, которые показаны в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.
15. Применение по п. 1, где ингибитор VEGFR вводят в дозе от 125 мг до 375 мг, предпочтительно в дозе 125 мг, 250 мг или 375 мг.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610884688 | 2016-10-10 | ||
CN201610884688.3 | 2016-10-10 | ||
PCT/CN2017/105410 WO2018068691A1 (zh) | 2016-10-10 | 2017-10-09 | 一种抗pd-1抗体和vegfr抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019112029A RU2019112029A (ru) | 2020-11-13 |
RU2019112029A3 RU2019112029A3 (ru) | 2021-01-21 |
RU2762746C2 true RU2762746C2 (ru) | 2021-12-22 |
Family
ID=61905167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019112029A RU2762746C2 (ru) | 2016-10-10 | 2017-10-09 | Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11208484B2 (ru) |
EP (1) | EP3524268A4 (ru) |
JP (1) | JP7092775B2 (ru) |
KR (1) | KR102446673B1 (ru) |
CN (1) | CN108601831B (ru) |
AU (1) | AU2017342880A1 (ru) |
BR (1) | BR112019005908A2 (ru) |
CA (1) | CA3038586A1 (ru) |
MX (1) | MX2019003780A (ru) |
RU (1) | RU2762746C2 (ru) |
TW (1) | TWI764943B (ru) |
WO (1) | WO2018068691A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3081576T3 (da) * | 2013-12-12 | 2019-10-21 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1-antistof, antigenbindende fragment deraf og medicinsk anvendelse deraf |
CN110191721A (zh) * | 2016-09-26 | 2019-08-30 | 集合集团控股公司 | 有淋巴系统失调的受试者中癌症的评估与治疗方法 |
TWI764943B (zh) * | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
CN106963948A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-21 | 顾艳宏 | 阿帕替尼与Anti‑PD‑1抗体联用在制备结肠癌药物中的应用 |
CN110483482A (zh) | 2018-05-15 | 2019-11-22 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
US20220160700A1 (en) * | 2018-07-18 | 2022-05-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Therapeutic combination of quinoline derivative and antibody |
KR20210089168A (ko) * | 2018-11-06 | 2021-07-15 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 종양 치료용 약물의 제조에서 파미티닙과 조합된 항-pd-1 항체의 용도 |
CN111617243B (zh) * | 2019-02-28 | 2023-12-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与抗体的药物组合 |
AU2020242144A1 (en) * | 2019-03-15 | 2021-11-04 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Combined pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer |
WO2020228657A1 (zh) * | 2019-05-10 | 2020-11-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与抗体联合治疗软组织肉瘤 |
WO2020239085A1 (zh) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 治疗黑色素瘤的联用药物组合物 |
CN112007034B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-05-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Tlr激动剂与免疫检查点抑制剂、vegfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途 |
CN113905761A (zh) * | 2019-06-10 | 2022-01-07 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物 |
TW202126302A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Ezh2抑制劑與免疫檢查點抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途 |
CN113134080A (zh) * | 2020-01-17 | 2021-07-20 | 嘉和生物药业有限公司 | 抗pd-1抗体和呋喹替尼联合在制备治疗癌症的药物中的用途 |
CN115279405A (zh) * | 2020-04-10 | 2022-11-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途 |
CN111773220A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-10-16 | 首都医科大学附属北京世纪坛医院 | 阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途 |
WO2022052874A1 (zh) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 西奥罗尼联合免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用 |
CN113150154B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-05-10 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | 抗人pdl1单克隆抗体及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2494107C2 (ru) * | 2005-05-09 | 2013-09-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
WO2015085847A1 (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
WO2015088847A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Glaxosmithkline Llc | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101676267B (zh) | 2008-09-16 | 2012-12-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
CN101675930B (zh) | 2008-09-16 | 2012-04-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于治疗增生性疾病的药物组合物 |
JP6659204B2 (ja) | 2013-07-16 | 2020-03-04 | 東芝ライフスタイル株式会社 | カメラ装置、室内撮像システム、室内情報取得装置 |
JP7060324B2 (ja) | 2013-12-20 | 2022-04-26 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | ネオ抗原ワクチンによる併用療法 |
JOP20200096A1 (ar) * | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CN105960415A (zh) | 2014-02-04 | 2016-09-21 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和vegfr抑制剂的组合 |
EP3114144A1 (en) * | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
US20170209574A1 (en) * | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
TWI716362B (zh) * | 2014-10-14 | 2021-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 針對pd-l1之抗體分子及其用途 |
CN105801476A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-07-27 | 上海宣创生物科技有限公司 | 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用 |
TWI764943B (zh) * | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
CN106963948A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-21 | 顾艳宏 | 阿帕替尼与Anti‑PD‑1抗体联用在制备结肠癌药物中的应用 |
-
2017
- 2017-10-05 TW TW106134365A patent/TWI764943B/zh active
- 2017-10-09 BR BR112019005908A patent/BR112019005908A2/pt unknown
- 2017-10-09 MX MX2019003780A patent/MX2019003780A/es unknown
- 2017-10-09 EP EP17860042.5A patent/EP3524268A4/en active Pending
- 2017-10-09 WO PCT/CN2017/105410 patent/WO2018068691A1/zh active Application Filing
- 2017-10-09 CN CN201780004768.8A patent/CN108601831B/zh active Active
- 2017-10-09 JP JP2019540485A patent/JP7092775B2/ja active Active
- 2017-10-09 CA CA3038586A patent/CA3038586A1/en active Pending
- 2017-10-09 RU RU2019112029A patent/RU2762746C2/ru active
- 2017-10-09 KR KR1020197009735A patent/KR102446673B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-09 AU AU2017342880A patent/AU2017342880A1/en active Pending
- 2017-10-09 US US16/339,819 patent/US11208484B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-12 US US17/454,634 patent/US11866500B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-22 US US18/517,345 patent/US20240084013A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2494107C2 (ru) * | 2005-05-09 | 2013-09-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
WO2015088847A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Glaxosmithkline Llc | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
WO2015085847A1 (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YASUDA S. et al. Simultaneous blockade of programmed death 1 and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) induces synergistic anti-tumour effect in vivo. CLINICAL & EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, vol. 172, no. 3, 18 April 2013 (2013-04-18), p.500-506. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019112029A (ru) | 2020-11-13 |
KR20190066012A (ko) | 2019-06-12 |
AU2017342880A1 (en) | 2019-04-18 |
EP3524268A4 (en) | 2020-07-01 |
JP2019530752A (ja) | 2019-10-24 |
TWI764943B (zh) | 2022-05-21 |
US11208484B2 (en) | 2021-12-28 |
US20200040078A1 (en) | 2020-02-06 |
MX2019003780A (es) | 2019-07-01 |
TW201813667A (zh) | 2018-04-16 |
EP3524268A1 (en) | 2019-08-14 |
KR102446673B1 (ko) | 2022-09-22 |
BR112019005908A2 (pt) | 2019-06-11 |
US11866500B2 (en) | 2024-01-09 |
CN108601831B (zh) | 2019-11-12 |
US20220119528A1 (en) | 2022-04-21 |
JP7092775B2 (ja) | 2022-06-28 |
AU2017342880A9 (en) | 2019-05-09 |
CA3038586A1 (en) | 2018-04-19 |
US20240084013A1 (en) | 2024-03-14 |
RU2019112029A3 (ru) | 2021-01-21 |
CN108601831A (zh) | 2018-09-28 |
WO2018068691A1 (zh) | 2018-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2762746C2 (ru) | Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований | |
CN111065411B (zh) | Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途 | |
TWI780994B (zh) | 用於治療非小細胞肺癌之抗b7-h1及抗ctla-4抗體 | |
WO2020187152A1 (zh) | 治疗小细胞肺癌的联用药物组合物 | |
CN114340679A (zh) | 用于治疗对pd-1/pd-l1信号传导抑制剂无应答的癌症的方法和药物 | |
JP2022502411A (ja) | 非小細胞肺がんの処置のためのaxl特異的抗体 | |
TW202034925A (zh) | Cdk4/6抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途 | |
WO2021057764A1 (zh) | Pd-1抗体联合紫杉类化合物在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途 | |
CN113491769A (zh) | 药物联合 | |
JP2021508699A (ja) | トリプルネガティブ乳がんを処置するためのpd−1抗体及びアパチニブの併用処置の使用 | |
CN110507820A (zh) | 一种抗pd-1抗体联合放射疗法在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途 | |
RU2783846C1 (ru) | Применение антитела к pd-1 в комбинации с фамитинибом для получения лекарственного средства для лечения опухолей | |
WO2023174408A1 (zh) | 抗tim-3抗体与抗pd-l1抗体的药物组合 | |
WO2021203769A1 (zh) | 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途 | |
WO2023072043A1 (zh) | 治疗肿瘤的联用药物 | |
KR20210089168A (ko) | 종양 치료용 약물의 제조에서 파미티닙과 조합된 항-pd-1 항체의 용도 | |
WO2023134706A1 (zh) | 抗trop-2抗体偶联药物和其他治疗剂的组合用途 | |
CN112439061A (zh) | 法米替尼或其可药用盐联合pd-1抗体的新用途 | |
Vasiliou et al. | 46th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2010 | |
US20200062850A1 (en) | Combination of an anti-vegfr-2 antibody and an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancer |