CN111773220A

CN111773220A - 阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途

Info

Publication number: CN111773220A
Application number: CN202010524222.9A
Authority: CN
Inventors: 李雁; 杨智冉; 陈谦; 杜雪梅
Original assignee: Beijing Shijitan Hospital
Current assignee: Beijing Shijitan Hospital
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2020-06-10
Publication date: 2020-10-16

Abstract

本发明涉及阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途，尤其涉及阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用。体外试验结果表明，甲磺酸阿帕替尼抑制MPM细胞增殖和活力，影响MPM细胞周期进程的G2/M期以及显著抑制MPM细胞运动迁移；体内试验结果表明，甲磺酸阿帕替尼显著降低ePCI评分，对裸小鼠体重无影响。对肺、脾、肾、胃肠道无组织学毒性，仅肝脏及心肌组织出现局灶性淋巴细胞浸润，以及具有明显下调NPM2基因表达的作用。本发明提供的阿帕替尼或其可药用盐的新用途，为阿帕替尼或其可药用盐用于治疗恶性间皮瘤提供了重要理论依据，扩宽了该药物治疗范围，同时为恶性间皮瘤的治疗提供了新的药物解决方案。

Description

阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途

技术领域

本发明属于药物应用技术领域，具体涉及一种阿帕替尼或其可药用盐的药物新用途。

背景技术

间皮是一层由上皮细胞组成的薄膜，覆盖在所有人体器官和空腔表面，例如胸腔和腹腔。间皮瘤是一种侵袭间皮的侵袭性肿瘤，有四种不同的类型：75％的病例是胸膜间皮瘤，10％至20％的病例是腹膜间皮瘤，1％的病例是心包间皮瘤，不到1％的病例是睾丸间皮瘤。根据美国疾病控制中心2017年的报告，每年有2,400至2,800人被诊断患有间皮瘤。曾与石棉接触或接触石棉的人患间皮瘤的风险最高。间皮瘤具有极大的隐蔽性，并且在被发现的时候通常已经转移到多个器官，预后很差，治疗主要是保守治疗。

恶性腹膜间皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma,MPM)是一种来源于腹腔浆膜层的罕见恶性肿瘤，恶性程度高，预后差，中位生存期仅5-12个月。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)将MPM组织学类型分三类：上皮样型、肉瘤样型和双相型，以上皮样型多见。腹膜表面肿瘤国际联盟(Peritoneal Surface Oncology GroupInternational,PSOGI)推荐肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)联合腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)为MPM标准治疗，中位生存期可延长至3年，但仍有患者不能从CRS+HIPEC中获益。迫切需要探索新治疗方式。

阿帕替尼是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的国家1.1类新药，是一种新型酪氨酸激酶受体抑制剂，选择性竞争血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelialgrowth factor receptor-2,VEGFR-2)的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新生血管；被批准用于晚期胃癌/胃-食管结合部癌患者(Li J,Qin SK,Xu JM,etal.Randomized,double-blind,placebo-controlled phase III trial of Apatinib inpatients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinomaof the stomach or gastroesophageal junction.J Clin Oncol.2016；34(13):1448-1454.)。对肉瘤(Li F,Liao ZC,Zhao J,et al.Efficacy and safety of Apatinib instage IV sarcomas:experience of a major sarcoma center inChina.Oncotarget.2017；8(38):64471-64480.)、乳腺癌(Hu XC,Cao J,Hu WW,etal.Multicenter phase II study of Apatinib in non-triple-negative metastaticbreast cancer.BMC Cancer.2014；14:820.)、卵巢癌(Ding J,Cheng XY,Liu S,etal.Apatinib exerts anti-tumour effects on ovarian cancer cells.GynecolOncol.2019；153(1):165-174.)、急性淋巴细胞白血病(Deng M,Zha J,Jiang Z,etal.Apatinib exhibits anti-leukemia activity in preclinical models of acutelymphoblastic leukemia.J Transl Med.2018；16(1):47.)等也有较好的疗效证据，CN111110676A公开了阿帕替尼在制备预防和治疗小细胞肺癌药物中的应用。CN110496123A公开了阿帕替尼在制备类风湿关节炎、腱鞘巨细胞瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病中的应用。

目前尚无阿帕替尼及其可药用盐治疗MPM的研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供阿帕替尼或其可药用盐的新用途，即在制药中的新应用。

具体的，本发明涉及阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用。所述恶性间皮瘤优选为恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤，更优选为恶性腹膜间皮瘤。更优选的，所述恶性腹膜间皮瘤为上皮样型恶性腹膜间皮瘤。所述阿帕替尼的可药用盐可以是盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐等，优选为甲磺酸盐。

阿帕替尼化学名称为：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺；分子式为：C₂₄H₂₃N_5O；分子量为：397.47232；

化学结构式为：

甲磺酸阿帕替尼为阿帕替尼的甲磺酸盐，化学名称为：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐；分子式为：C₂₄H₂₃N_5O ^.CH₄SO₃；分子量为：493.58；

化学结构式

CN1281590C、US20040259916以及CN109879805A均公开了阿帕替尼的制备工艺路线。中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2015,46(5)公开了甲磺酸阿帕替尼的制备工艺路线。

本发明以恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型及原代细胞系为实验平台，研究了甲磺酸阿帕替尼对恶性腹膜间皮瘤的疗效、安全性及相关潜在机制；结果表明，a.疗效方面：与对照组相比，阿帕替尼显著降低了ePCI评分，对裸小鼠体重无影响；b.安全性方面：甲磺酸阿帕替尼对肺、脾、肾、胃肠道无组织学毒性，仅肝脏及心肌组织出现局灶性淋巴细胞浸润，甲磺酸阿帕替尼安全性可，毒性较低。c.作用机制方面：甲磺酸阿帕替尼通过下调NPM2表达，抑制组蛋白去乙酰化形成，从而抑制恶性腹膜间皮瘤细胞活力、增殖，阻断细胞周期进程，抑制细胞运动及迁移。以上研究结果表明，将甲磺酸阿帕替尼用于治疗恶性腹膜间皮瘤，疗效突出，安全性好，毒副作用低，药物作用机制明确。其在用于制备治疗恶性腹膜间皮瘤的药物中具有良好的应用前景。甲磺酸阿帕替尼为阿帕替尼的代表性盐，恶性胸膜间皮瘤与恶性腹膜间皮瘤在病理特征上具有相似性，理论分析认为，阿帕替尼或其其它可药用盐对恶性胸膜间皮瘤与恶性腹膜间皮瘤也具有一定疗效。

本发明涉及的阿帕替尼或其可药用盐可以直接给药，也可以与药学上可接受的辅料制备成药物制剂使用。所述药学上可接受的辅料包括但不限于1.稀释剂，例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、糊精、葡萄糖、甘露醇等；2.粘合剂，例如乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；3.崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂等；4.润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸钙等；5.溶剂等。

本发明涉及的甲磺酸阿帕替尼对恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型安全性研究结果表明，治疗组100μg/g/d甲磺酸阿帕替尼灌胃，给药2周。甲磺酸阿帕替尼对肺、脾、肾、胃肠道无组织学毒性，仅肝脏及心肌组织出现局灶性淋巴细胞浸润，表明甲磺酸阿帕替尼具有较高的安全性。因此在制备含有阿帕替尼的药物过程中，其单位用量范围可以进行较宽范围的设置，比如100-1000mg，优选为850mg，给药频次为1次/日。

本发明涉及的阿帕替尼或其可药用盐可以按照本领域药物制剂的常规方法制备成为适合药用的剂型，优选为口服制剂，例如片剂、胶囊剂，更优选为片剂。所述片剂包括但不限于常规片剂、缓释以及控释片剂，所述胶囊剂可以是软胶囊、硬胶囊。本发明涉及的阿帕替尼或其可药用盐理论上还可以与治疗恶性间皮瘤的化疗药物联合应用，如培美曲塞，顺铂等。

本发明的有益效果为：

1、本发明提供的阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用，为已知药物阿帕替尼或其可药用盐发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。

2、本发明提供的阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用，为现有恶性间皮瘤的治疗提供了新的药物解决方案。经恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型中的应用显示，其用于治疗恶性腹膜间皮瘤，疗效突出，安全性好，毒副作用低，药物作用机制明确。

附图说明

图1为培养的细胞符合上皮样恶性腹膜间皮瘤组织病理学特征的结果图：其中，(A)培养初期，细胞从瘤细胞团块中爬出；(B)MPM细胞形态多样，核大小不一，核仁多个清晰；(C)Calretinin染色阳性；(D)WT-1染色阳性；(E)Ki-67染色阳性；(F)P53染色阳性。

图2为实施例1中甲磺酸阿帕替尼抑制恶性腹膜间皮瘤细胞活力及增殖的结果图：其中，(A)不同浓度阿帕替尼均可抑制MPM细胞增殖；(B)阿帕替尼可抑制MPM细胞活力；(C)阿帕替尼作用于MPM细胞24、48和72h的IC50值；(D)不同浓度阿帕替尼对MPM细胞的抑制率。

图3为实施例2中甲磺酸阿帕替尼影响MPM细胞周期进程的结果图：其中，(A)MPM细胞培养24h，处于周期各时相细胞百分比；(B)50μM阿帕替尼作用于MPM细胞24h后，处于周期各时相细胞百分比；与对照组相比，G1期细胞增多，G2期细胞减少；(C)MPM细胞培养48h，处于周期各时相细胞百分比；(D)50μM阿帕替尼作用于MPM细胞48h后，处于周期各时相细胞百分比；与对照组相比，G1期细胞增多，G2期及S期细胞减少。

图4为实施例3中划痕实验验证甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞运动及迁移影响的结果图：其中，(A1)、(A2)分别为空白对照组0h及24h MPM细胞迁移情况；(B1)、(B2)分别为25μM阿帕替尼0h及24h细胞迁移情况；(C1)、(C2)分别为50μM阿帕替尼0h及24h细胞迁移情况；(D)为四组细胞迁移率。

图5为实施例4中Transwell实验验证阿帕替尼对MPM细胞运动及迁移影响的结果图：其中，(A)空白对照组12h MPM细胞透过小室膜细胞数；(B)25μM阿帕替尼组透过小室膜细胞数；(C)50μM阿帕替尼组透过小室膜细胞数；(D)四组透过小室膜细胞数。

图6为实施例5中甲磺酸阿帕替尼对恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型疗效研究的结果图：其中，(A)空白对照、溶剂对照及阿帕替尼组裸小鼠体重变化，3组体重无明显差异；(B)3组裸小鼠ePCI评分分布及对比散点图；(C)对照组模型肿瘤侵袭膈肌；(D)对照组模型肠系膜瘤化。

图7为实施例6中甲磺酸阿帕替尼对恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型安全性研究的结果图：其中，(A)裸小鼠肝脏组织局灶性淋巴细胞浸润；(B)裸小鼠心肌组织局灶性淋巴细胞浸润。

图8为实施例7中利用RNA-seq及q-PCR检测模型对照组及阿帕替尼组差异表达基因的结果图：其中，(A)RNA-seq筛选出59个差异表达功能性基因，包括35个上调表达基因和24个下调表达基因；(B)q-PCR验证差异表达基因；与对照组相比，阿帕替尼组NPM2基因明显下调。

图9为实施例7中阿帕替尼下调NPM2表达，抑制组蛋白去乙酰化形成，从而抑制恶性腹膜间皮瘤细胞增殖及迁移，影响MPM细胞周期的结果图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

以下实验所用药物甲磺酸阿帕替尼由江苏恒瑞医药股份有限公司提供。

患者及标本来源：标本来自1例63岁恶性腹膜间皮瘤女性患者，于我院行CRS+HIPEC，术后病理：上皮样型恶性间皮瘤；取术中标本为建模瘤源，并获得患者知情同意。

实验动物：无特定病原体级BALB/c-nu/nu裸小鼠，雌雄各半，4-5周龄，体重16-18g(北京市实验动物质量合格证No.11400700381816)，所有操作均在无菌层流室内进行。

恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型的建立：将术中获取肿瘤标本清洗切块后接种于BALB/c-nu/nu裸小鼠皮下进行4次传代稳定后，取皮下瘤组织剪碎，置于含1.5mL RPMI1640无血清培养液的玻璃组织匀浆器中，制成MPM瘤细胞匀浆2.5mL，取22只裸小鼠，左下腹消毒，25G无菌接种针每只裸小鼠腹腔内接种瘤细胞匀浆100μL，建立恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型；

恶性腹膜间皮瘤原代细胞的分离培养：取恶性腹膜间皮瘤第4代裸小鼠皮下瘤进行原代细胞培养，PBS洗净样本，剪成碎块，二甲基亚砜(DMEM)清洗后转至含分散酶II的离心管中，37℃裂解1h，70μm过滤网过滤，515g离心5min，重悬培养，培养基为含10％胎牛血清(FBS)的DMEM，培养条件为37℃、5％CO₂饱和湿度培养箱，分离培养的细胞通过倒置相差显微镜、瑞士-吉姆萨染色及免疫组织化学染色方法进行鉴定，符合上皮样恶性腹膜间皮瘤组织病理学特征，结果如图1所示：(A)培养初期，细胞从瘤细胞团块中爬出；(B)MPM细胞形态多样，核大小不一，核仁多个清晰；(C)Calretinin染色阳性；(D)WT-1染色阳性；(E)Ki-67染色阳性；(F)P53染色阳性。

给药方案：恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型构建成功后，取18只裸小鼠，随机分3组：空白对照组、溶剂对照组和阿帕替尼治疗组，每组6只；空白对照组不处理，溶剂对照组24μg/g/d 0.5％羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose,CMC)灌胃，治疗组100μg/g/d甲磺酸阿帕替尼灌胃，给药2周。

实施例1：甲磺酸阿帕替尼抑制恶性腹膜间皮瘤细胞活力及增殖

实验方法：通过CCK8实验法验证甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞活力及增殖影响；取对数生长期MPM细胞，将细胞浓度调整至1×10⁵/mL，向96孔板加50μL细胞悬液或培养基，待细胞贴壁后，分别设置空白对照及不同浓度甲磺酸阿帕替尼组(浓度分别为0、12.5、25、50、100μM)，孵育24、48、72h，应用CCK8试剂盒检测各组MPM细胞增殖情况(具体步骤按照试剂盒说明书操作)。

结果如图2所示：(A)不同浓度甲磺酸阿帕替尼均可抑制MPM细胞增殖；(B)甲磺酸阿帕替尼可抑制MPM细胞活力；(C)甲磺酸阿帕替尼作用于MPM细胞24、48和72h的IC50值；(D)不同浓度甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞的抑制率。由图2可知，甲磺酸阿帕替尼可抑制MPM细胞增殖和活力，抑制作用呈时间-剂量依赖性。

表1.甲磺酸阿帕替尼作用于MPM细胞24、48和72h的IC50值

实施例2：甲磺酸阿帕替尼影响MPM细胞周期进程

实验方法：通过流式细胞仪分析甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞周期影响；将细胞浓度调整为3×10⁶/mL，以1mL接种于6孔板，分别设置空白对照及甲磺酸阿帕替尼组(浓度为50μM)，分别培养24、48h后，按照说明书，应用PI试剂盒检测甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞周期的影响。

结果如图3所示：(A)MPM细胞培养24h，处于周期各时相细胞百分比；(B)50μM甲磺酸阿帕替尼作用于MPM细胞24h后，处于周期各时相细胞百分比；与对照组相比，G1期细胞增多，G2期细胞减少；(C)MPM细胞培养48h，处于周期各时相细胞百分比；(D)50μM甲磺酸阿帕替尼作用于MPM细胞48h后，处于周期各时相细胞百分比；与对照组相比，G1期细胞增多，G2期及S期细胞减少。由图3可知，甲磺酸阿帕替尼主要抑制MPM细胞的G2/M期。

实施例3：划痕实验验证甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞运动及迁移的影响

实验方法：将细胞浓度调整至1×10⁶/mL，以80μL加入6孔板，待细胞贴壁后，200μL加样器吸头垂直于细胞表面划痕，PBS轻洗后，更换无血清DMEM培养基，设置空白对照、溶剂对照及甲磺酸阿帕替尼组(浓度分别为25、50μM)培养24h后，计算各组细胞迁移率。

结果如图4所示：(A1)、(A2)分别为空白对照组0h及24h MPM细胞迁移情况；(B1)、(B2)分别为25μM甲磺酸阿帕替尼0h及24h细胞迁移情况；(C1)、(C2)分别为50μM甲磺酸阿帕替尼0h及24h细胞迁移情况；(D)四组细胞迁移率。由图4可知，与空白对照组相比，甲磺酸阿帕替尼显著抑制MPM细胞迁移能力。

实施例4：Transwell实验验证甲磺酸阿帕替尼对MPM细胞运动及迁移影响。

实验方法：将细胞浓度以无血清DMEM调整为2×10⁵/mL，以100μL接种于Transwell上室内，下室为含10％FBS的DMEM 500μL，设置空白对照、溶剂对照及甲磺酸阿帕替尼组(浓度为25、50μM)培养12h，棉签抹去上层细胞，0.1％结晶紫染色10min，计数滤膜下层细胞。

结果如图5所示：(A)空白对照组12h MPM细胞透过小室膜细胞数；(B)25μM甲磺酸阿帕替尼组透过小室膜细胞数；(C)50μM甲磺酸阿帕替尼组透过小室膜细胞数；(D)四组透过小室膜细胞数。由图5可知，与空白对照组相比，甲磺酸阿帕替尼显著抑制MPM细胞运动及迁移。

实施例5：甲磺酸阿帕替尼对恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型疗效研究

实验方法：按照上述方法给药后，定期测量裸小鼠体重；给药结束后，剖腹探查裸小鼠，使用ePCI评分法评估腹盆腔肿瘤播散程度，参考Shao等(Shao LH,Liu SP,Hou JX,etal.Cathepsin b cleavable novel prodrug ac-phe-lys-pabc-adm enhances efficacyat reduced toxicity in treating gastric cancer peritoneal carcinomatosis:anexperimental study.Cancer.2012；118(11):2986-2996.)的实验动物腹腔肿瘤播散程度评估法，将腹盆腔分4个区域：I：左右横膈、剑突；II：肝、脾、胃、肾及附属韧带；III：小肠、结肠、肠系膜及壁腹膜；IV：盆腔、泌尿生殖系统、直肠。每个区域病损大小(leisure size,LS)评分细则：LS-0：无肉眼可见肿瘤结节；LS-1：肿瘤结节直径≤0.2cm；LS-2：0.2cm<肿瘤结节直径≤0.5cm；LS-3：肿瘤结节直径>0.5cm；腹盆腔黏液：1分；总分：0-13分。

结果如图6所示：(A)空白对照、溶剂对照及阿帕替尼组裸小鼠体重变化，3组体重无明显差异；(B)3组裸小鼠ePCI评分分布及对比散点图；(C)对照组模型肿瘤侵袭膈肌；(D)对照组模型肠系膜瘤化。由图6可知，与对照组相比，阿帕替尼显著降低ePCI评分，对裸小鼠体重无影响。

表2三组模型肿瘤侵及器官情况汇总

实施例6：甲磺酸阿帕替尼对恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型安全性研究

实验方法：将裸小鼠心脏、肺脏、肝脏、脾脏、胰腺、胃肠道及泌尿生殖器官行HE染色，以空白对照组为正常对照，镜下所见异常组织学为有毒性反应。

结果如图7所示：(A)裸小鼠肝脏组织局灶性淋巴细胞浸润；(B)裸小鼠心肌组织局灶性淋巴细胞浸润。由图7可知，甲磺酸阿帕替尼对肺、脾、肾、胃肠道无组织学毒性，仅肝脏及心肌组织出现局灶性淋巴细胞浸润，甲磺酸阿帕替尼安全性可，毒性较低。

实施例7：利用RNA-seq及q-PCR检测模型对照组及甲磺酸阿帕替尼组的差异表达基因

实验方法：分别取空白对照组及甲磺酸阿帕替尼组各3组样本，进行RNA提取、cDNA文库制备和测序及数据分析，得出2组差异表达基因，通过q-PCR对差异表达基因进行验证(具体操作步骤按照相应说明书进行)。

结果如图8所示：(A)RNA-seq筛选出59个差异表达功能性基因，包括35个上调表达基因和24个下调表达基因；(B)q-PCR验证差异表达基因；与对照组相比，甲磺酸阿帕替尼组NPM2基因明显下调。由图8可知，甲磺酸阿帕替尼下调NPM2表达。如图9所示：甲磺酸阿帕替尼下调NPM2表达，抑制组蛋白去乙酰化形成，从而抑制恶性腹膜间皮瘤细胞增殖及迁移，影响MPM细胞周期。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims

1.阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗恶性间皮瘤的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述恶性间皮瘤为恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述恶性间皮瘤为恶性腹膜间皮瘤。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述恶性腹膜间皮瘤为上皮样型恶性腹膜间皮瘤。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐中的任意一种。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述可药用盐为甲磺酸盐。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物由阿帕替尼或其可药用盐与药学上可接受的辅料或载体组成。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物中阿帕替尼或其可药用盐的用量为100-1000mg。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物中阿帕替尼或其可药用盐的用量为850mg。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂型。