CN111803493A - 马来酸替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开马来酸替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用,所述药物马来酸替加色罗,CAS号为189188‑57‑6,化学名称为2‑[(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)亚甲基]‑N‑戊基卡巴肼马来酸盐,分子式为C20H27N5O5,分子量为417.46,本申请通过实验证实马来酸替加色罗用于食管鳞状细胞癌细胞(KYSE150细胞、KYSE450细胞)时,能够起到抑制食管鳞状细胞癌细胞生长的作用,且马来酸替加色罗能够抑制食管鳞状细胞癌细胞增殖及克隆形成的数量和大小的适宜浓度为0.25μM~2.5μM。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤治疗和预防技术领域,具体涉及马来酸替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
世界卫生组织公布的数据显示,全球肿瘤发病率和死亡率仍呈迅速上升趋势。具体来看,全球总人口(统指两性人口)肿瘤的发病率排行分别为:肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、食管癌;而全球总人口肿瘤的致死率排行为:肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌。亚太地区新增肿瘤病人占全球45%,死亡人数占全球50%。从肿瘤全球发病地图显示,中国肿瘤发病率为全球中等水平,病死率处于中等偏上水平。中国国家癌症中心的最新数据显示,中国癌症新发病例数及死亡人数有逐年上升趋势。该中心发布的中国肿瘤的现状和趋势报告显示,目前中国肿瘤发病居前五位的依次为:肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌。同时,食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌等消化道肿瘤的发病率亦逐渐攀升,且生存率也仍然不及日韩。
癌症已成为中国首位死亡原因,是严重的公共卫生问题。
食管癌是常见的一种恶性肿瘤疾病,在世界上导致癌症死亡最常见的肿瘤中,位居第六位,而在中国,据相关的数据统计表明,食管癌的死亡率在中国恶性肿瘤死亡率的第二位。近年来,尽管食管癌早期诊断、早期发现技术有了很大进步,标准的化疗和放疗已在临床上应用了几十年,但大多数临床中晚期病人的整体生存率仍无明显改善,提示了仅强调肿瘤早期发现和治疗而忽视肿瘤预防,结果收效甚微。
癌症是由环境、饮食以及生活方式与遗传因素协同作用的结果,由致癌物作用结合细胞遗传因素导致细胞遗传基因突变而逐渐发展为癌。癌症早期的临床症状不明显,当临床症状较为突出时,患者的病情已经处于中期或者晚期,所以选择安全有效的预防和治疗癌症的方法对于改善患者的预后及生活质量都具有重要意义。药物再利用,又称老药新用,是指利用现有药物治疗一些新的疾病,为现有药物寻找新的适应症,具有效率高、成本低的特点,也可以大大降低治疗的费用。新型抗癌药物的研发成本高,研制一种新药通常需要10-15年的时间,但是全球的肿瘤负担越来越重,通过老药新用寻找新的、负担得起的抗癌药物越来越重要。
我们利用FDA (美国食品与药品监督管理局)批准的现有临床非抗癌应用药物,进一步开发这些药物的潜在价值,发现其治疗及预防肿瘤的新用途,“老药新用”,成本低、花费少、耗时短,在肿瘤的治疗和预防中焕发出新的活力。
马来酸替加色罗是一种吲哚类选择性5-HT 4受体激动剂,适用于缓解肠易激综合征患者症状的短期治疗,而关于马来酸替加色罗与食管癌的关系则缺少相应的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酸替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用。
基于上述目的,本发明采取如下技术方案:
马来酸替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用,对食管鳞癌细胞具有增殖抑制作用,对食管癌PDX 小鼠模型上的肿瘤生长具有显著的治疗效果。
所述肿瘤为所有哺乳动物的食管癌。
所述抗肿瘤药物包括马来酸替加色罗、马来酸替加色罗在药学上可接受的盐、酯或它们的组合或与其他化合物、药物的组合物。
所述抗肿瘤药物可应用于预防肿瘤发生、治疗肿瘤、预防肿瘤复发。
所述药物马来酸替加色罗,CAS 号为189188-57-6,商品名为泽马可,化学名称为2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-N-戊基卡巴肼马来酸盐,分子式为C20H27N5O5,分子量为417.46,适用于缓解肠易激综合征患者症状的短期治疗,其结构式如下:。
其中马来酸替加色罗的体外剂量范围为0-50 μM,而0-2.5 μM是用作食管癌细胞系的低毒性浓度,为其可接受的安全药物浓度。具体而言,马来酸替加色罗用于食管癌细胞系KYSE150和KYSE450时,在3.125 μM以下时,对细胞毒性作用较小,并且可抑制细胞的增殖,在浓度为2.5μM时,对KYSE150和KYSE450细胞的增殖抑制作用显著,在浓度为0.25μM~2.5μM时,对KYSE150、KYSE450细胞克隆形成的数量和大小抑制作用显著。
其中马来酸替加色罗的体内剂量范围为正常成人剂量(一次6 mg,一日两次)换算为小鼠的剂量1.802 mg/kg,取2 mg/kg为低剂量,10 mg/kg为高剂量,均对小鼠的体重无明显影响,为其可接受的安全药物浓度。马来酸替加色罗用于食管癌人源肿瘤异种移植模型时,在10mg/kg/天以下时,对动物的毒副作用较小,在2mg/kg/天~10mg/kg/天可显著抑制肿瘤的增长。
本发明利用FDA (美国食品与药品监督管理局)批准的现有临床非抗癌应用药物——马来酸替加色罗,进一步开发,首次发现了其治疗及预防食管癌的新用途。具体而言,使用食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450,应用细胞毒性实验、细胞增殖实验和软琼脂克隆形成实验,通过不同浓度的马来酸替加色罗处理于细胞,首次发现了马来酸替加色罗对食管癌细胞系的增殖及克隆形成能力均有明显抑制作用,通过人食管癌PDX 模型动物实验,首次验证了马来酸替加色罗可以治疗或者预防人食管癌的异种肿瘤移植模型鼠上肿瘤的生长,对于食管癌病变过程的治疗预防具有较好地效果,对食管癌的抗肿瘤药物制备方面提供了参考借鉴的可能性。
本发明通过细胞毒性实验、细胞增殖实验和软琼脂克隆形成实验,加药处理食管癌细胞系,以及马来酸替加色罗在人食管癌PDX 模型上的动物实验,对马来酸替加色罗与食管癌的癌变关系进行了初步研究,首次发现了马来酸替加色罗对于食管癌病变过程的治疗预防具有较好的效果,对食管癌的抗肿瘤药物制备方面提供了参考借鉴的可能性。
附图说明
图1为马来酸替加色罗对食管癌KYSE 150细胞株增殖及克隆能力的影响结果,其中A为通过检测马来酸替加色罗对KYSE 150细胞毒性的实验结果, B为马来酸替加色罗对KYSE 150细胞生长抑制作用结果;C为马来酸替加色罗对KYSE 150细胞克隆形成能力的影响结果;
图2为马来酸替加色罗对食管癌KYSE 450细胞株增殖及克隆能力的影响结果,其中A为通过检测马来酸替加色罗对KYSE 450细胞毒性的实验结果, B为马来酸替加色罗对KYSE450细胞生长抑制作用结果,C为马来酸替加色罗对KYSE 450细胞克隆形成能力的影响结果;
图3为马来酸替加色罗在人食管癌PDX 模型上对肿瘤的治疗效果,其中A为小鼠体重,B为小鼠瘤组织体积的变化图,C为肿瘤重量以及D小鼠肿瘤图片;
图1至3中,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明,但本发明不受下述实施例的限制。实施例中的实验方法,如无特别说明,均采用本领域常规技术,实验试剂均为商业购买。
食管鳞癌细胞KYSE150和KYSE450均来自郑州大学基础医学院病理生理学教研室,马来酸替加色罗购自Selleck公司,RPMI-1640 培养基 以色列 Biological Industries公司
DMEM 培养基 以色列 Biological Industries 公司 。
实施例1:细胞毒性实验
实验过程:KYSE 150细胞以8000个每孔接种于96孔板用1640培养基进行培养,KYSE450细胞以12000个每孔接种于96孔板用DMEM培养基培养(37℃,5%CO2),16-18小时后,将终浓度为50 mM的马来酸替加色罗加DMSO溶液梯度稀释为0,3.125,6.25,12.5,25 mM,按1:1000配制含药培养基,使马来酸替加色罗在培养基中的药物浓度达到0,3.125,6.25,12.5,25,50 μM,加入上述含药培养基,分别培养24小时和48小时后,用4%多聚甲醛按每孔100 μL固定细胞,然后加入DAPI染色液(DAPI储存液:1×PBS=1:5000稀释,北京索莱宝科技有限公司),每孔100 μL,37℃培养箱孵育至少20 min进行染色,最后将96孔板放入IN CellAnalyzer 3000中,拍照并计数。
实验结果如图1A,图2A所示。可以发现0-2.5 μM的马来酸替加色罗对食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450的影响非常小,因而选择细胞存活率80%左右的2.5 μM作为食管癌细胞系后续实验中的最高剂量,且在0-2.5μM时,马来酸替加色罗对KYSE 150和KYSE 450细胞的抑制作用具有时间和剂量依赖性。
实施例2:细胞增殖实验
实验过程:KYSE 150细胞以2000个每孔接种于96孔板用1640培养基进行培养,KYSE450细胞以4000个每孔接种于96孔板用DMEM培养基培养(37℃,5%CO2),16-18小时后,更换新鲜培养基(KYSE 150细胞使用1640培养基;KYSE 450细胞使用DMEM培养基),并加入不同量的马来酸替加色罗(以0,0.25,0.5,1,2.5 μM为终浓度),分别培养0、24、48、72、96小时后,用4%多聚甲醛按每孔100 μL固定细胞,然后以1:5000配制DAPI染色液(DAPI储存液:1×PBS=1:5000稀释,北京索莱宝科技有限公司),每孔100 μL,37℃培养箱孵育至少20 min进行染色,最后将96孔板放入IN Cell Analyzer 3000中,拍照并计数。
实验结果如图1B,图2B所示。可以发现在24、48、72和96小时后,不同浓度的马来酸替加色罗对食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450均具有抑制作用,并且呈现时间和剂量依赖性,具体地,马来酸替加色罗在浓度为2.5μM时,在培养72h后对KYSE 150、KYSE 450的增殖抑制作用显著。
实施例3:软琼脂克隆形成实验
实验过程:在6孔板中每孔铺入3 ml含药培养基(KYSE 150细胞使用1640培养基;KYSE450细胞使用DMEM培养基),使马来酸替加色罗达到终浓度0,0.25,0.5,1,2.5 μM,待凝固后铺入混悬有8000个食管癌细胞KYSE 150或KYSE 450的上层胶(上层胶组成:40%2×BME;40%Agar胶;10%FBS;9%无菌水;1%谷氨酰胺;0.1%庆大霉素),再次凝固后放入培养箱(37℃,5%CO2)培养,根据克隆形成情况选择合适的时间终止培养,用IN Cell Analyzer 3000进行拍照并计数分析。
实验结果如图1C,图2C所示。可以发现随着马来酸替加色罗浓度的升高,克隆数量逐渐下降,说明在低毒性浓度的情况下,马来酸替加色罗能够抑制食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450细胞克隆形成能力,具体地,马来酸替加色罗在浓度为0.25~2.5μM时,可显著抑制KYSE 150和KYSE 450细胞克隆形成的能力。
上述细胞研究中,以食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450为对象,选用0,3.125,6.25,12.5,25,50 μM浓度的马来酸替加色罗进行毒性试验,筛选出安全的药物浓度,浓度确定为0,0.25,0.5,1,2.5 μM。通过进一步的增殖实验,观察到马来酸替加色罗对食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450均具有增殖抑制作用。最后通过软琼脂克隆形成实验检测马来酸替加色罗对食管癌细胞株KYSE 150和KYSE 450的克隆形成能力,说明马来酸替加色罗能显著抑制食管鳞癌细胞的软琼脂克隆形成。
实验例4:构建食管鳞癌人源化移植瘤模型(PDX)小鼠模型
选用6-8周龄雌性SCID 小鼠,麻醉后背部植入食管鳞癌EG 20肿瘤组织(患者,男,46岁,2042083,T2NOMOII,中分化鳞癌,取自河南省肿瘤医院)。待小鼠生长状态正常,将荷瘤小鼠随机分成3组,第一组灌胃生理盐水为对照组,第二组为马来酸替加色罗低剂量组(2mg/kg/天),第三组为马来酸替加色罗高剂量组(10 mg/kg/天),马来酸替加色罗溶于生理盐水制成所需药物浓度,按照此分组开始每天灌胃,每5天称重一次并测量瘤体积,瘤体积=(长径×短径×短径)/2。当对照组小鼠瘤组织达到1000 mm3 时,终止实验,取出肿瘤组织,称量肿瘤重量并拍照记录。
实验结果如图3所示。可以发现马来酸替加色罗在食管癌PDX 小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果显著,其中A为小鼠体重,图中小鼠体重经药物处理后未发生明显变化;B为小鼠瘤组织体积的变化图,马来酸替加色罗给药组较対照组相比,小鼠肿瘤体积有所下降,其中高剂量组(10 mg/kg )更为明显;C为肿瘤重量以及D小鼠肿瘤图片,可观察到与対照组相比,马来酸替加色罗低剂量组和高剂量组小鼠肿瘤生长均受到抑制。
综上实验结论,可以认定,2.5 μM以下浓度的马来酸替加色罗对食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450的毒性是在可接受范围的,而且在此浓度范围内,马来酸替加色罗对食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450均具有增殖抑制作用,并且在体内可以抑制食管鳞癌的增殖。
以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式,但本发明并不限于上述实施方式,在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内,本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等,均应视为本申请的保护范围。
Claims (6)
1.马来酸替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为治疗食管癌的药物。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,马来酸替加色罗在制备抑制食管鳞癌细胞增殖药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,马来酸替加色罗在浓度为0.25μM~2.5μM时能够抑制食管鳞癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述食管鳞癌细胞为KYSE150细胞和/或KYSE450细胞。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,马来酸替加色罗在制备抑制食管癌人源化移植瘤模型肿瘤生长药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,马来酸替加色罗在浓度2mg/kg/天~10mg/kg/天时能抑制食管癌人源化移植瘤模型肿瘤的生长。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201023 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |