CN109674788B - 羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途 - Google Patents

羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109674788B
CN109674788B CN201910047394.9A CN201910047394A CN109674788B CN 109674788 B CN109674788 B CN 109674788B CN 201910047394 A CN201910047394 A CN 201910047394A CN 109674788 B CN109674788 B CN 109674788B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cai
cells
tumor
combination
dmf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910047394.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109674788A (zh
Inventor
郭磊
张德昌
叶菜英
石婧
鞠瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Yinzhu Medical Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
Guangdong Yinzhu Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Yinzhu Medical Technology Co ltd filed Critical Guangdong Yinzhu Medical Technology Co ltd
Priority to CN201910047394.9A priority Critical patent/CN109674788B/zh
Publication of CN109674788A publication Critical patent/CN109674788A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109674788B publication Critical patent/CN109674788B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本发明涉及羧胺三唑与IDO1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途。具体地，本发明涉及羧胺三唑与一种或多种IDO1抑制剂的组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途；其中所述IDO1抑制剂选自1‑MT、二甲氧基黄酮(3′,4′‑Dimethoxyflavone，DMF)、Epacadostat、NLG802、BMS‑985205、navaximod、PF‑06840003、KHK‑2455‑IDO1、HTI‑1090和GBV1012。

Description

羧胺三唑与IDO1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途
技术领域
本发明涉及医疗和医药领域，具体涉及羧胺三唑与一种或多种IDO1抑制剂的组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途，以及一种抗肿瘤药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤一直都是威胁国民健康的重大隐患，给患者带来痛苦，也给家庭与社会带来负担与挑战。基于对肿瘤发生发展机制的认识，研制有效、低毒、易获得的抗肿瘤药物对于保障人民健康需求至关重要。
靶向肿瘤微环境、通过破坏肿瘤细胞赖以生长的“土壤”来消灭肿瘤，成为抗肿瘤的新理念。特别是肿瘤免疫治疗，被称为抗癌治疗的“第三次革命”，一系列新的技术和治疗方案包括PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体、CAR-T以及溶瘤病毒等免疫治疗在临床上获得成功，肿瘤疫苗、溶瘤病毒、嵌合抗原受体T细胞等不断涌现，并展现出喜人的治疗和市场前景。
然而，在目前的肿瘤免疫治疗中，应存在以下问题：
首先，尽管阻滞抑制性T细胞检查点已经获得了很好的发展和临床应用，但这仅仅只是抗肿瘤免疫治疗的冰山一角。其它的免疫检查点、共刺激分子以及免疫细胞将是下一步抗肿瘤免疫治疗研究的“金矿”。
此外，肿瘤免疫生物疗法带来的不良反应不容忽视，PD-1抗体在某些患者会导致较严重的肝损伤和肺部炎症；CAR-T疗法可能引起细胞因子释放综合征和神经毒性，有导致炎症和自身免疫性疾病的风险。
正如目前所知，针对肿瘤的适应性免疫保护的主要机制是通过经刺激后表达PD-1的CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)介导的。在这种情况下，活化的T细胞的核因子(NFAT)被去磷酸化并转移到细胞核，在那里它们控制靶向基因，该靶基因影响CD8+T细胞的功能活性。
NFAT转录因子家族包含五个成员：NFATc1至NFATc4和NFAT5；其中，NFATc1(也称为NFAT2)是T细胞活化后促进PD-1转录的关键因子。调节NFAT核因子入核，可影响T细胞功能，调控其免疫识别能力，发挥免疫监察作用。
另一方面，肿瘤微环境中某些代谢产物的释放也会影响T细胞的功能，犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)即为联系肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的一类代谢物。Kyn的升高往往是由于吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的上调导致，IDO1不仅在免疫细胞中表达，而且在肿瘤细胞中也普遍表达，它的升高可导致免疫抑制。
因此，联合使用IDO1抑制剂和影响肿瘤细胞增殖及调节T细胞功能的多靶点药物，作用于新的免疫治疗靶点、发挥互补调节作用，纠正药物对肿瘤免疫环境的不利影响将为肿瘤患者带来更有利的治疗策略。
在肿瘤免疫治疗领域，利用小分子化合物对免疫系统进行调控也将具备独特的优势，列举如下：1)较重组蛋白而言，人们对小分子药物往往有更详尽的理解，对其临床应用与研发具有更多经验，因此研发小分子药物更具可行性；2)小分子药物具备良好的口服生物利用度；3)在肿瘤微环境或透过生理屏障(例如血脑屏障)方面，小分子药物可确保足够的暴露浓度；4)小分子药物到达细胞内疾病靶标的路径不易为蛋白治疗药物所驾驭；5)小分子药物具有多样化的配方和制剂方案、多样化的给药方式，从而减少药动学或药效学方面的挑战，并确保足量的药物暴露浓度。另外一个关键的优势是，小分子药物对于广大患者来说更易获得，并具有较低的用药成本。发展具有我国自主知识产权的新型免疫治疗方法和小分子免疫治疗药物将为小分子组合药物进入肿瘤免疫治疗领域打开思路。
虽然不断有抗肿瘤药物研究结果出现，寻找更有效的药物和手段的工作并没有停止，寻找真正有效清除肿瘤，达到彻底治疗临床肿瘤患者体内癌细胞的目的，是业内人士努力寻求，也是全社会期盼的目标。
发明内容
本发明人意想不到地发现，羧胺三唑(CAI)与IDO1抑制剂的组合可显著增强其单独使用时抑制肿瘤细胞生长的效果，与单独各制剂单独使用相比，可显著减小肿瘤细胞的尺寸，延长动物的存活期。
因而，本发明的第一方面提供了羧胺三唑与一种或多种吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂的组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途。
根据本发明的第一方面，其中，所述IDO1抑制剂选自竞争性和非竞争性IDO1抑制剂，包括但不限于1-MT(Indoximod)、DMF(3′,4′-Dimethoxyflavone，DMF)、Epacadostat,NLG802、BMS-985205、navaximod、PF-06840003、KHK-2455-IDO1、HTI-1090和GBV1012；优选地，所述IDO1抑制剂选自1-MT和DMF。
根据本发明的第一方面，其中，所述哺乳动物选自犬、猫、牛、马、大鼠、小鼠或人；优选人。
根据本发明的第一方面，其中，所述肿瘤选自肺癌、白血病、黑色素瘤、肝癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌和中枢神经系统肿瘤；优选地，所述肿瘤选自结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和脑胶质瘤；更优选地，所述肿瘤选自结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤。
本发明的第二方面提供了一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的羧胺三唑和一种或多种IDO1抑制剂，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明第二方面提供的抗肿瘤的药物组合物，其中，所述IDO1抑制剂选自竞争性和非竞争性IDO1抑制剂，包括但不限于1-MT(Indoximod)、DMF、Epacadostat,NLG802、BMS-985205、navaximod、PF-06840003、KHK-2455-IDO1、HTI-1090和GBV1012；优选地，所述IDO1抑制剂选自1-MT和DMF。
根据本发明第二方面提供的抗肿瘤的药物组合物，是以羧胺三唑和一种或多种IDO1抑制剂作为活性成分，配制成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
本发明的第三方面还提供了一种治疗或预防肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的羧胺三唑和一种或多种IDO1抑制剂。
根据本发明的第三方面，其中治疗有效量的羧胺三唑和一种或多种IDO1抑制剂可以同时、分开或顺序给药。
本发明的第四方面提供了一种用于抗肿瘤的药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的羧胺三唑和一种或多种IDO1抑制剂，其中所述羧胺三唑和一种或多种IDO1抑制剂单独配制、或组合在一起配制。
本发明提供的小分子抑制剂组合不仅具有抑制和杀灭肿瘤的效果，更能显著地降低CD8+T细胞PD-1的表达，对于抑制Kyn介导的PD-1表达上调，增强特异性CD8+T细胞对相应肿瘤细胞的杀伤，更具有意想不到的效果，
综上所述，本发明的方案具有以下有益的技术效果：
1.本发明提供的IDO1抑制剂能够协同羧胺三唑抑制恶性肿瘤的生长，与此同时组合药物能够协同增强肿瘤微环境中免疫细胞的活性，抑制T细胞检查点PD-1的表达，促进淋巴细胞浸润，增强肿瘤免疫。
2.本发明的组合药物和制剂具有安全性高、无毒副作用的优点，可作为多种恶性肿瘤治疗的药物。
附图说明
图1：羧胺三唑作用48h能够抑制活化T细胞核因子NFAT2入核。
图1显示采用常用浓度CAI处理CD8+T细胞后，NFAT2的入核情况。此外，采用ZK756326(能够激动Ca2+内流)作为激动剂来评估CAI抑制NFAT2入核的能力；其中，CON表示阴性对照组。
图2A至2B：羧胺三唑作用48h后可降低PD-1+CD8+T细胞的比例。
图2A和2B显示采用常用浓度CAI处理CD8+T细胞后，观察对激活后CTL中PD-1+CD8+T细胞百分率的影响。ZK756326作为刺激剂处理，观察对CAI的作用的影响；其中，CON表示阴性对照组。
图3A至3B：CAI与AhR/IDO1抑制剂联用对CD8+T细胞和肿瘤细胞共培养体系中实体瘤细胞凋亡影响的检测。
图3A显示采用CAI与AhR/IDO1抑制剂DMF/1-MT联用处理鼠恶性黑色素瘤细胞B16，检测其和小鼠脾脏分离出来的CD8+T细胞共培养细胞凋亡百分比；图3B显示采用CAI与AhR/IDO1抑制剂DMF/1-MT联用处理人结直肠癌细胞HCT116，检测其和人PBMC分离出来的CD8+T细胞共培养细胞凋亡百分比。
图4A至4B：CAI与AhR/IDO1抑制剂联用治疗动物三周后，促进CD8+T细胞在肿瘤中的浸润
图4A显示联合CAI和DMF显著增加小鼠结直肠癌C26(Balb/c小鼠模型)、小鼠黑色素瘤B16(C57小鼠模型)以及小鼠乳腺癌4T1(Balb/c小鼠模型)中TIL的增加，其中CAI和DMF联合应用的效果最为显著；
图4B显示联合CAI和1-MT显著增加小鼠结直肠癌C26(Balb/c小鼠模型)、小鼠黑色素瘤B16(C57小鼠模型)以及小鼠乳腺癌4T1(Balb/c小鼠模型)中TIL的增加，其中CAI和1-MT联合应用的效果最为显著。
图5A至5F：CAI与AhR/IDO1抑制剂联用治疗动物三周后，降低PD-1+CD8+T细胞的表达
图5A至5B分别显示CAI和DMF联合或CAI和1-MT联合显著降低小鼠结直肠癌C26(Balb/c小鼠模型)中PD-1+CD8+T细胞的表达，其中合用组效果最为显著；
图5C至5D分别显示CAI和DMF联合或CAI和1-MT联合显著降低小鼠黑色素瘤B16(C57小鼠模型)中PD-1+CD8+T细胞的表达，其中合用组效果最为显著；
图5E至5F分别显示CAI和DMF联合或CAI和1-MT联合显著降低小鼠乳腺癌4T1(Balb/c小鼠模型)中PD-1+CD8+T细胞的表达，其中合用组效果最为显著。
图6A至6D：CAI与AhR/IDO1抑制剂联合对OT-1小鼠中分离CD8+T细胞和OVA-B16细胞共培养体系中肿瘤细胞凋亡影响的检测。
图6A至6B显示在鼠恶性黑色素瘤细胞OVA-B16细胞中，CAI、AhR/IDO1抑制剂DMF、以及二者联合在与能够特异性杀伤的OT-1小鼠脾脏分离出来的CD8+T细胞在1：2的条件下共培养5小时(图6A)和10小时(图6B)的情况下，肿瘤细胞凋亡百分比；
图6C至6D显示在鼠恶性黑色素瘤细胞OVA-B16细胞中，CAI、AhR/IDO1抑制剂1-MT、以及二者联合在与能够特异性杀伤的OT-1小鼠脾脏分离出来的CD8+T细胞在1：2的条件下共培养5小时(图6C)和10小时(图6D)的情况下，肿瘤细胞凋亡百分比。
图7A至7D：CAI与IDO1/AhR抑制剂联用对实体瘤荷瘤小鼠的治疗效果。
图7A至7B显示CAI和DMF联合显著抑制小鼠黑色素瘤B16(C57小鼠模型)生长，且合用组延长生存周期更长。此外，采用PD-1的中和抗体为对照评估CAI和DMF联合抑制肿瘤生长和改善生存周期的能力；
图7C至7D显示CAI和1-MT联合显著抑制小鼠黑色素瘤B16(C57小鼠模型)生长，且合用组延长生存周期更长。此外，采用PD-1的中和抗体为对照评估CAI和DMF联合抑制肿瘤生长和改善生存周期的能力。
具体实施方式
在本发明实施例中使用的肿瘤细胞、药物及实验动物：
C26小鼠结直肠癌细胞系、HCT116人结直肠癌细胞系、B16小鼠黑色素瘤细胞系、4T1小鼠乳腺癌细胞系均可从美国ATCC中心或北京协和医学院基础研究院细胞中心购买。
PBMC是本实验室从收集的临床志愿者外周血在无菌条件下分离培养获得的细胞。
6-8周龄、雌性Balb/c小鼠，或者雌性C57小鼠，购自中国医学科学院协和医学院实验动物中心。
羧胺三唑(CAI)，来自于合作单位中国医学科学院药物所。
ZK 756326，购自美国Selleck公司。
AhR抑制剂(DMF)，购自美国SIGMA公司。
IDO1抑制剂(1-MT)，购自美国SIGMA公司。
实施例1：羧胺三唑抑制活化T细胞核因子NFAT2入核。
1、实验方法
采用阴性分选的方式从小鼠脾细胞中分离CD8+T细胞，并以抗-CD3/CD 28微球激活48小时。然后分为CON(DMSO溶剂)组、CAI(10μM)组、ZK 756326(1.8μM)组、以及CAI和ZK756326组，对细胞进行处理。24小时后,将细胞固定在3D基质胶中，固定、脱水、包埋、切片、进行免疫荧光染色，DAPI(蓝色)、NFAT2(绿色)。
2、实验结果
共聚焦免疫荧光图像的结果参见图1，其中高亮区域的合并图像表明，NFAT2在细胞中的定位在各组中存在差异。经CAI处理后，能够抑制NFAT2的核转位。ZK756326刺激NFAT2的入核，降低了CAI的抑制效果。
实施例2：羧胺三唑降低PD-1+CD8+T细胞的百分比
1、实验方法
采用阴性分选的方式从小鼠脾细胞中分离CD8+T细胞，并以抗-CD3/CD 28微球激活48小时。然后分为CON(DMSO溶剂)组、CAI(10μM)组、ZK 756326(1.8μM)组、以及CAI和ZK756326组，对细胞进行处理。24小时后,用流式细胞术评价CAI对小鼠脾脏激活后CTLs中PD-1+CD8+T细胞百分比的影响。
2、实验结果
PD-1+CD8+T细胞亚群在CAI处理后降低8％至15％。然而ZK756326处理后，原代T细胞中PD-1表达细胞较多，且刺激拮抗CAI的作用，参见图2A和2B。
实施例3.CAI与AhR/IDO1抑制剂联用对CD8+T细胞和肿瘤细胞共培养体系中实体瘤细胞凋亡影响的检测
1、实验方法
采用阴性分选的方式从小鼠脾细胞中分离CD8+T细胞，或者从志愿者的PBMC中分离CD8+T细胞，CD3/CD 28微球激活48小时后，与小鼠黑色素瘤细胞B16或人结直肠癌细胞HCT116共培养。比例20:1，共培养24小时并给予药物：CAI(10μM)、DMF(20mM)、1-MT(0.2mM)。流式细胞术检测肿瘤细胞凋亡情况。
2、实验结果
DMF或1-MT单独给药时均有一些微弱的抗瘤效果，但作用不如CAI。而CAI与DMF或1-MT联合给药时在共培养体系的抗肿瘤活性显著优于CAI单独给药，参见图3A至3B。
实施例4：CAI与AhR/IDO1抑制剂DMF或1-MT联合给药可增加肿瘤中CD8+T细胞的浸润
1、实验方法
为研究CAI、DMF、1-MT及两种组合(CAI和DMF/CAI和1-MT)对肿瘤环境中T细胞的影响，建立结直肠癌模型、黑色素瘤模型和乳腺癌模型3种荷瘤小鼠模型。BALB/c或C57BL/6小鼠皮下注射肿瘤细胞(C26细胞、4T1细胞或B16细胞，每组n＝6)。直到肿瘤大小在平均5mm*5mm左右时给药。除1-MT外，所有治疗药物(CON,CAI 20mg/kg,DMF 10mg/kg)每天灌胃1次，1-MT(2mg/ml)饮水给药。7天后，处死小鼠，取出肿瘤，制备肿瘤细胞悬液，流式细胞仪检测。
2、实验结果
结果参见图4A至4B；其中，与对照组相比，CAI治疗后C26肿瘤微环境中CD8+浸润T细胞比例明显升高，但CAI单独对TILs的诱导作用在黑色素瘤或乳腺癌模型中相对较弱。在CAI与DMF或1-MT联合使用后，三种肿瘤组织中TILs中CD8+T细胞的比例均升高。
实施例5：CAI联合DMF或1-MT可下调肿瘤浸润CD8+T细胞的PD-1表达。
1、实验方法
建立结直肠癌模型、黑色素瘤模型和乳腺癌模型3种荷瘤小鼠模型。BALB/c或C57BL/6小鼠皮下注射肿瘤细胞(C26细胞、4T1细胞或B16细胞，每组n＝6)。直到肿瘤大小在平均5mm*5mm左右时给药。除1-MT外，所有治疗药物(CON,CAI 20mg/kg,DMF 10mg/kg)每天灌胃1次，1-MT(2mg/ml)饮水给药。7天后，处死小鼠，取出肿瘤，制备肿瘤细胞悬液，流式细胞仪检测阳性表达PD-1的CD8+T细胞(PD-1+CD8+T细胞)比例。
2、实验结果
结果参见图5A至5F；其中CAI或DMF单独治疗可显著降低结直肠癌模型中PD-1+CD8+T细胞的百分比，但在黑色素瘤和乳癌模型中的作用较弱；当两药物联合使用时，在三种癌症模型中与二者的单独应用相比，显著地进一步增强了对PD-1+CD8+T细胞的抑制作用。CAI与1-MT的合用也呈一致的趋势。
实施例6：CAI与AhR/IDO1抑制剂联用对OT-1小鼠中分离CD8+T细胞和OVA-B16细胞共培养体系中肿瘤细胞凋亡影响的检测。
1、实验方法
断颈处死OT-1小鼠，无菌环境取脾并分离CD8+T细胞，与小鼠黑色素瘤细胞B16-OVA共培养，比例5:1，共培养5小时和10小时，并给予药物：CAI(10μM)、DMF(20mM)、1-MT(0.2mM)以及CAI和DMF或CAI和1-MT。
2、实验结果
结果参见图6A至图6D；其中，与CAI、DMF单独治疗组相比，CAI和DMF联合特异性杀伤B16-OVA细胞，联合治疗组与单独治疗组有显著性差异。
CAI和1-MT的合用也呈一致的趋势。
实施例7：联合应用CAI与IDO1/AhR抑制剂能抑制实体瘤荷瘤小鼠肿瘤生长，延长生存期。
1、联合应用CAI和AhR抑制剂对C57BL/C小鼠肿瘤的治疗实验
1)实验步骤
构建荷瘤小鼠：B16黑色素瘤细胞接种于4-6周C57BL/C小鼠(接种量为1×105个细胞)，将35只小鼠随机分为5组，小鼠体重为20g，7天左右即可观察到肿瘤生成；待瘤体成长至5mm*5mm时，给予荷瘤小鼠以下不同治疗方式：
对照组(Control)：仅每天灌胃PBS；
实验组1(CAI)：CAI单独处理荷瘤小鼠，20mg/kg/只/天，灌胃给药共给药28天；
实验组2(DMF)：DMF单独处理荷瘤小鼠，10mg/kg/只/天，灌胃给药共给药28天；
实验组3(CAI/DMF)：小鼠分别给予CAI/和DMF(即联合应用CAI和DMF)，给药方式为：CAI 20mg/kg/只/天,DMF 10mg/kg/只/天，制成混合溶液，灌胃给药共给药28天。
实验组4(PD-1抗体)：小鼠分别给予PD-1抗体250mg/kg/只，每两天腹腔注射，共给药14天。
每日测量瘤体大小变化并记录老鼠死亡日期。
2)实验结果
同对照组相比，CAI联用DMF显著抑制黑色素瘤肿瘤生长(见图7A)，并且显著延长小鼠生存期(见图7B)。
2、联合应用CAI和AhR抑制剂对C57BL/C小鼠肿瘤的治疗实验
1)实验步骤
构建荷瘤小鼠同上，给予荷瘤小鼠以下不同治疗方式：
对照组(Control)：仅每天灌胃PBS；
实验组1(CAI)：CAI单独处理荷瘤小鼠，20mg/kg/只/天，灌胃给药共给药28天；
实验组2(1-MT)：1-MT单独处理荷瘤小鼠，10mg/kg/只/天，5mg/ml饮水给药，共给药28天。
实验组3(CAI/1-MT)：小鼠分别给予CAI/和1-MT(即联合应用CAI和1-MT)，给药方式为：CAI 20mg/kg/只/天，灌胃给药,1-MT 5mg/ml饮水给药，共给药28天。
实验组4(PD-1抗体)：小鼠分别给予PD-1抗体250mg/kg/只，每两天腹腔注射，共给药14天。
每日测量瘤体大小变化并记录老鼠死亡日期。
2)实验结果
同对照组相比，CAI联用1-MT也同样能显著抑制黑色素瘤肿瘤生长均具有统计学意义P<0.001(见图7C)，并且显著延长小鼠生存期(见图7D)。

Claims (3)

1.羧胺三唑与3,4-二甲氧基黄酮或Indoximod的组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途，其中所述肿瘤选自结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述哺乳动物选自犬、猫、牛、大鼠、小鼠或人。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
CN201910047394.9A 2019-01-18 2019-01-18 羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途 Active CN109674788B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910047394.9A CN109674788B (zh) 2019-01-18 2019-01-18 羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910047394.9A CN109674788B (zh) 2019-01-18 2019-01-18 羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109674788A CN109674788A (zh) 2019-04-26
CN109674788B true CN109674788B (zh) 2022-01-18

Family

ID=66193514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910047394.9A Active CN109674788B (zh) 2019-01-18 2019-01-18 羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109674788B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106075454A (zh) * 2016-07-12 2016-11-09 中国医学科学院基础医学研究所 一种抗肿瘤药物制剂组合
CN107793360A (zh) * 2016-09-01 2018-03-13 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106075454A (zh) * 2016-07-12 2016-11-09 中国医学科学院基础医学研究所 一种抗肿瘤药物制剂组合
CN107793360A (zh) * 2016-09-01 2018-03-13 南京药捷安康生物科技有限公司 吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
口服吲哚胺特异抑制剂1-MT治疗Lewis移植性肿瘤的实验研究;欧雪玲 等;《解剖学研究》;20081031;第30卷(第5期);第347-350页 *
羧胺三唑抑制肺癌 Lewis 细胞生长的机制及抑瘤作用优化探索;鞠瑞 等;《中华临床医师杂志（电子版）》;20150515;第9卷(第10期);第107-110页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109674788A (zh) 2019-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10307465B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods
EP2804599B1 (en) Combination therapy for the treatment of cancer
CN108601789A (zh) 用于治疗癌症的四环喹诺酮类似物组合疗法
US11052068B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods
TW202214243A (zh) 西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用
KR20160021084A (ko) 사람에서 고형 종양의 치료를 위한 씨. 노비
TW201040143A (en) Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
AU2018266375A1 (en) Methods for the treatment of recurrent glioblastoma (RGBM)
JP2023036999A (ja) 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン
CN114870009A (zh) 一种抗肿瘤联合组合物及其应用和抗肿瘤药物
US20210386832A1 (en) Pharmaceutical Compositions And Methods
US20220305034A1 (en) N-(phenylsulfonyl)benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors
WO2021154976A1 (en) Methods of treating brain cancer with panobinostat
CN107137407B (zh) 一种vegfr抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途
CN109674788B (zh) 羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途
US20200254067A1 (en) Pharmaceutical Compositions And Methods
KR101916283B1 (ko) 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물
CN109674789B (zh) 羧胺三唑与谷氨酸摄取与代谢抑制剂在抗肿瘤中的用途
CN111803489B (zh) 含笑内酯及其衍生物在垂体腺瘤治疗中的应用
CN108495633A (zh) 使用阿吡莫德治疗癌症的生物标记
TWI358295B (en) Epothilone derivatives and radiation
JP2022512927A (ja) 癌を処置するための組成物および方法
CN110177552A (zh) 用于调节pd-1信号转导的组合物
CN115300507B (zh) I-brd9作为arih1激动剂的用途
WO2019037671A1 (zh) 一种治疗癌症的联合用药物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201217

Address after: Room 726, 7th floor, building a, Central Europe center, No.2, South Lingnan Avenue, Lecong Town, Shunde District, Foshan City, Guangdong Province 528300

Applicant after: Guangdong Yinzhu Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: 100005 No. three, 5 Dongdan, Beijing, Dongcheng District

Applicant before: INSTITUTE OF BASIC MEDICAL SCIENCES, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant