TW202214243A - 西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及醫藥領域，具體涉及西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用。本發明揭露了西奧羅尼或其衍生物和免疫檢查點抑製劑的組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途、包含該組合的藥物組合物和藥盒，以及向有需要的腫瘤患者施用治療有效量的該藥物組合物或者該藥盒的治療腫瘤的方法。本發明的組合具有協同作用，適用於治療癌症。

Description

西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用
本發明涉及醫藥領域，具體涉及西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用。
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，對腫瘤治療的研究一直受到廣泛關注。傳統的腫瘤治療方法有手術治療、放射治療、化學藥物治療等。隨著醫學科學的進步，標靶治療和免疫治療等新治療方式不斷湧現，為癌症患者提供了新的治療選擇。
標靶治療是在細胞分子水準上，針對已經明確的致癌位點，設計相應的標靶藥物進行治療的方法。標靶藥物進入人體內之後，會特異地選擇致癌位點進行結合並發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，同時不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。標靶治療是目前許多抗癌藥物開發的重點，它是精準醫學的基石。
西奧羅尼是一個以多蛋白激酶為靶點的小分子抗腫瘤標靶藥物，其是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研發、擁有完全智慧財產權的原創化合物。西奧羅尼藉由對VEGFR/PDGFR/ c-Kit、Aurora B、CSF-1R靶點的高選擇抑制活性，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞有絲分裂、調控腫瘤炎性微環境等三通路抗腫瘤協同作用機制，發揮綜合抗腫瘤作用。
CN200910223861.5揭露了西奧羅尼化合物，其具體揭露了一種萘醯胺的衍生物、其製備方法及應用。該類化合物同時具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙醯化酶抑制活性，可以用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘以及與激素相關的疾病。
CN201610856945.2揭露了西奧羅尼的的非溶劑化晶體A、B、C及其製備方法，還涉及含有該晶體的藥物組合物，以及該晶體在製備用於治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙醯化酶活性異常相關的疾病的藥物中的應用。
CN201811550290.1揭露了西奧羅尼在製備治療急性髓系白血病藥物的新用途，該新用途為西奧羅尼或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物在製備預防及/或治療急性髓系白血病的藥物中的用途。西奧羅尼藉由Src/Fyn/p38和Erk/MEK信號通路抑制急性髓系白血病細胞生長、誘導其凋亡及集落形成。
免疫治療旨在啟動人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。免疫檢查點分子如PD-1主要表現於活化T淋巴細胞的表面，當其配體PD-L1或PD-L2與PD-1結合後傳導免疫抑制性信號，從而使T淋巴細胞處於免疫耐受或免疫功能低下的狀態。當使用抗PD-1或PD-L1抗體阻斷上述信號通路後，T淋巴細胞的免疫抑制性信號被解除從而進一步啟動，發揮出殺傷及細胞毒等抗腫瘤活性。因此，免疫檢查點抑製劑如PD-1抑製劑或PD-L1抑製劑等均已被批准用於多種腫瘤的臨床治療。
標靶治療藥物和免疫檢查點抑製劑在臨床腫瘤治療方面均能顯示出一定療效，關於兩者聯合使用的研究也越來越多。
WO2015088847A1揭露了帕唑帕尼和PD-1抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的動物實驗資料和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果證明，兩者的聯用對於癌症的治療具有顯著作用。
CN105960415A揭露了阿西替尼和PD-1抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的臨床試驗方案顯示，兩者的聯用預計對於腎細胞癌具有顯著的治療作用。
WO2016141218A揭露了侖伐替尼和PD-1抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的動物實驗資料證明，兩者的聯用對於癌症的治療具有顯著作用。
CN108601831B揭露了阿帕替尼和PD-1抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的動物實驗資料和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果證明，兩者的聯用對於癌症的治療具有顯著作用。
CN106963948A揭露了阿帕替尼和PD-1抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的動物實驗資料證明，兩者的聯用對於結腸癌的治療具有顯著作用。
WO2019096194A1揭露了阿帕替尼和PD-1抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的Ⅱ期臨床試驗結果證明，兩者的聯用對於小細胞肺癌的治療具有顯著作用。
CN109893654A揭露了阿帕替尼和PD-1抑製劑以及IDO抑製劑聯合使用的用途，說明書記載的動物實驗資料證明，三者的聯用對於結腸癌的治療具有顯著作用。 儘管標靶治療藥物和免疫檢查點抑製劑的聯合使用取得了令人矚目的療效，但仍然存在以下兩個方面問題：
第一，由於腫瘤標靶治療和腫瘤免疫治療的機理和過程複雜，標靶藥物和免疫檢查點抑製劑聯合應用的療效難以預期，因而廣泛嘗試聯合療法，以進一步提高腫瘤患者對聯合用藥的適用率和受益率、減少單藥劑量、改善治療中的不良事件（AE）發生率及/或嚴重程度、增強對腫瘤症狀/進展的臨床控制、延長患者對藥物反應的程度和持續時間，具有重大意義，同時這也是腫瘤治療領域的一大挑戰。
第二、先前技術雖然揭露了多種VEGFR抑製劑與PD-1抑製劑在腫瘤治療中的聯用，然而西奧羅尼並非傳統的VEGFR類標靶抑製劑，其與傳統的VEGFR類標靶抑製劑例如舒尼替尼/Sunitinib、索拉菲尼/Sorafenib等相比，西奧羅尼對有絲分裂關鍵酶Aurora B的抑制活性是其所特有的，具有潛在的降低腫瘤組織基因組不穩定性及抑制腫瘤細胞轉移的作用。西奧羅尼藉由抑制腫瘤血管生成、細胞有絲分裂和腫瘤炎性微環境三種互補的作用機制發揮抗腫瘤活性，因而西奧羅尼與免疫檢查點抑製劑聯合使用能否產生協同作用，從而提高療效，值得進一步研究。
為解決上述技術問題，本發明提出了西奧羅尼或其衍生物和免疫檢查點抑製劑的組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
術語“治療”是指疾病、病理或病況的進展、嚴重性及/或持續時間的任何成功或改善的標誌，包括任何客觀或主觀參數，例如減排、緩解、減輕症狀或使傷害、病理或病況更被患者忍受，減緩退化或衰退的速率，使最終退化點不那麼令人虛弱，或改善患者的身心健康。
術語“抑制”是指多肽的活性、結合或表現的降低或疾病、病症或病況或其症狀的減輕或改善。本發明所述的抑制可包括部分或完全阻斷刺激，減少、預防或延遲活化或結合，或使蛋白質或酶活性或結合滅活、脫敏或下調。
本發明所述的西奧羅尼或其衍生物和免疫檢查點抑製劑採用常規的有效量。
術語“有效量”是指藥物在治療過程中足以實現治療目的或治療效果的用量。有效量可足以減少及/或改善給定疾病、病症或病況及/或與其相關的症狀的進展、復發、嚴重性及/或持續時間，及/或改善或增強另一種療法的預防或治療效果。本發明該組合中有效量的一種治療藥物可以增強另一種治療藥物的治療功效。
其中，所述的西奧羅尼衍生物包括其可藥用鹽及其非溶劑化晶體A、B和C。
西奧羅尼的非溶劑化晶體A、B、C及其製備方法揭露於CN201610856945.2中，其全文內容被引入本發明。
在具體實施例中，所述的西奧羅尼或其衍生物的用量為約1-100mg，較佳為約5-80mg，更佳為約10-50mg，最佳為約1mg，2mg，3mg，4mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg。
其中，所述的免疫檢查點抑製劑包括PD-1抑製劑、PD-L1抑製劑、CTLA-4抑製劑、TIM-3抑製劑、BTLA抑製劑、VISTA抑製劑或LAG-3抑製劑，較佳為PD-1抑製劑和PD-L1抑製劑。
術語“PD-1抑製劑”是指降低、抑制、阻斷、消除或干擾PD-1的活性或表現的部分，例如化合物、核酸、多肽、抗體，包括變異體、同種型、人類PD-1的物種同源物（例如小鼠）和與PD-1具有至少一個共同表位的類似物。PD-1抑製劑包括小分子和大分子，例如化合物、核酸、多肽、抗體、肽體、雙功能抗體、微型抗體、單鏈可變片段（ScFv）和其片段或變異體。因此，本發明所用的PD-1抑製劑是指拮抗PD-1活性或表現的任何部分。PD-1抑製劑包括示例性的組分如Nivolumab、Pembrolizumab、Toripalimab、Sintilimab、SHR-1210、BGB-A317、傑諾單抗、Zimberelimab（AB122）、AK101、AK104、AK105、GLS-010、BAT1306、CS1003、PDR001、Cemiplimab和MEDI0680。
Nivolumab，即納武單抗，商品名為歐狄沃（Opdivo），也稱O藥，由Medarex和小野製藥共同開發。2009年，百時美施貴寶（BMS）收購Nivolumab納武利尤單抗，並獲得該藥專利。納武單抗是全球範圍內首款獲批的PD-1單殖株抗體，可治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌等癌症，與抗CTLA-4的伊匹單抗（Yervoy）形成組合是全球首款獲批的免疫療法組合，可治療轉移性黑色素瘤，其用量為3mg/kg。
Pembrolizumab，即帕博利珠單抗，商品名為可瑞達（Keytruda），也稱K藥，是默沙東的抗體產品，於2014年在美國上市，上市後的銷售額居PD-1抗體市場的第二名，是百時美施貴寶（BMS）的納武單抗（nivolumab）強有力的競爭對手。帕博利珠單抗第一個獲批的適應症是黑色素瘤，第二個是聯合化療用於非小細胞肺腺癌一線治療，第三個是單獨進行肺癌（腺癌和鱗癌）的一線治療，其用量是2mg/kg。
Toripalimab，即特瑞普利單抗，商品名為拓益，是首個上市的國產PD-1抑製劑，由君實生物自主研發。2018年獲批上市，用於治療既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤。君實生物已準備遞交特瑞普利單抗鼻咽癌以及尿路上皮癌適應症的上市申請。
Sintilimab，即信迪利單抗，商品名為達伯舒，是由信達生物製藥和禮來（Eli Lilly）在中國共同合作開發的，其作為一種PD-1單殖株抗體，可以與T細胞表面的PD-1結合，阻斷其與配體PD-L1之間的結合，使得T細胞和自身免疫反應能發揮正常作用，進而消滅腫瘤細胞。信迪利單抗於2018年底在中國獲批，後又被列入2019版《CSCO淋巴瘤診療指南》，推薦用於治療復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）。
SHR-1210，即卡瑞利珠單抗，商品名為艾瑞卡，是江蘇恆瑞醫藥股份有限公司自主研發的PD-1抑製劑。卡瑞利珠單抗2015年1月完成臨床前研究，2019年1月美國食品和藥品管理局（FDA）批准卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗在美國、歐洲和中國同步開展。2019年5月29日，國家藥品監督管理局正式批准艾瑞卡上市。
BGB-A317，即替雷利珠單抗，商品名為百澤安，由百濟神州研發的人源性單殖株抗體。替雷利珠單抗可能藉由與PD-1結合而恢復CTL殺死癌細胞的能力，且不啟動受體，從而阻止PD-L1與PD-1結合。2019年12月27日，替雷利珠單抗注射液的上市申請（CXSS1800019）獲得國家藥監局批准，用於治療復發難治性經典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。
其他的PD-1抑製劑包括樂普醫療的AK101、AK104和AK105，嘉和生物的傑諾單抗，譽衡藥業的GLS-010，百奧泰的BAT1306，基石藥業的CS1003，諾華的PDR001，再生元/賽諾菲的Cemiplimab，阿斯利康的MEDI0680，Arcus的Zimberelimab（AB122）等。
術語“PD- L 1抑製劑”是指降低、抑制、阻斷、消除或干擾活性，PD-L1與其受體PD-1的結合或PD-L1的表現的部分，例如化合物、核酸、多肽、抗體，包括變異體、同功異型物、人類PD-L1的物種同源物（例如小鼠）和與PD-L1具有至少一個共同表位的類似物。PD-L1抑製劑包括小分子和大分子，例如小分子化合物、核酸、多肽、抗體、肽體、雙功能抗體、微型抗體、單鏈可變片段（ScFv）和其片段或變異體。因此，本發明所用的PD-L1抑製劑是指拮抗PD-L1活性、其與PD-1的結合或其表現的任何部分。PD-L1抑製劑包括示例性的組分包括Tecentriq（Atezolizumab）、Imfinzi（Durvalumab）、Bavencio（Avelumab）、CS1001、TQB2450、SHR1316、lazertinib、bintrafuspalfa、Envafolimab（KN035）、CA-170、CX-072、BGB-A333、BMS-936559、GEN-1046、KL-A167和IO-103。
Tecentriq，即阿特珠單抗，Atezolizumab，簡稱T藥，是由羅氏藥廠研發的PD-L1免疫抑製劑，可以與腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-L1結合，阻斷其與PD-1和B7-1受體的作用，從而重新啟動T細胞，擊殺癌細胞。2020年5月，Tecentriq（atezolizumab）獲得美國FDA批准一項新適應症，作為一線（初始）單藥療法，用於治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，具體為：由FDA批准的一款檢測方法確定腫瘤具有PD-L1高表現（PD-L1染色≥50%的腫瘤細胞[TC≥50%]或PD-L1染色腫瘤浸潤[IC]覆蓋≥10%的腫瘤面積[IC≥10%]）、無EGFR或ALK突變的晚期非鱗狀和鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
Durvalumab，即度伐利尤單抗，商品名Imfinzi，中文商品名英飛凡，簡稱I藥，由阿斯利康研發，其作為一種直接標靶 PD-L1 的人源單殖株抗體，可以阻斷 PD-L1 與 T 細胞上的 PD- 1 和 CD80 的相互作用，抵抗腫瘤的免疫逃避手段，並誘導免疫應答。2020年，阿斯利康公佈的肺癌III期CASPIAN試驗最新分析的詳細結果顯示，抗PD-L1療法Imfinzi聯合標準護理（SoC）含鉑化療（依託泊苷+順鉑或卡鉑）一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者具有持續的臨床意義的總生存期（OS）益處。
Avelumab ，即阿維魯單抗，商品名為Bavencio，是輝瑞和德國默克聯合開發的PD-L1抗體藥物， 2020年5月，輝瑞和默克揭露了在晚期尿路上皮癌（UC）患者接受鉑類化療後使用抗PD-L1藥物Bavencio（avelumab）維持治療聯合最佳支持治療（BSC），與單純BSC比較的3期臨床試驗JAVELIN Bladder 100中期分析積極結果。Avelumab + BSC或僅BSC治療組患者的中位隨訪時間分別為19.6個月和19.2個月。所有入組患者中，358例檢測出腫瘤生物標誌物PD-L1呈陽性。結果顯示，相對於單獨使用BSC，avelumab + BSC顯著延長了患者的OS（風險比[HR] 0.69；95％CI 0.56，0.86；1-sided p=0.0005）；avelumab + BSC與單獨BSC組的中位OS分別為21.4和14.3個月，這標誌著患者的OS延長了7個多月。
Envafolimab（KN035）為首個國產奈米抗體，標靶PD-L1，由康寧傑瑞開發。KN035於2016年3月授權給思路迪，同年5月申報臨床。KN035的結構為PD-L1奈米抗體-Fc融合蛋白，Fc採用IgG1亞型，經C221S、D265A、P331G三個點突變去除ADCC等Fc effector效應。KN035的製劑為室溫穩定、皮下注射劑型，便於保存和使用。KN035 是PD-L1單域抗體Fc的融合蛋白，基於此獨特設計，在安全性、方便性、依從性方面具有優勢，可用於不適合靜脈輸液的患者，同時具有較低的醫療成本。目前在中國、美國和日本針對複數腫瘤適應症同步開展臨床試驗，部分適應症已進入Ⅲ期臨床。
CS1001、TQB2450和SHR1316分別為基石藥業、正大天晴和恆瑞醫藥在研的PD-L1抑製劑。
在具體實施例中，所述的免疫檢查點抑製劑的用量為約1-1000mg，較佳為約10-800mg，更佳為20-500mg，最佳為約1mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg，80mg，85mg，90mg，95mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，170mg，180mg，190mg，200mg，210mg，220mg，230mg，240mg，250mg，300mg，400mg，500mg。
其中，所述的腫瘤包括結腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、子宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含前述的組合。
本發明所述的藥物組合物包括任何途徑施用至患者的藥物組合物，例如口服、經黏膜（經鼻、吸入、經肺、舌下、經陰道或經直腸）、腸胃外（皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內）、經皮等。
本發明所述的藥物組合物的劑型包括：片劑、顆粒劑、膠囊等固體製劑以及適合於腸胃外施用至患者的液體劑型和適合於腸胃外施用至患者的液體劑型。
本發明所述的藥物組合物包括一種或多種賦形劑，合適的賦形劑是藥學領域技術人員所熟知的。
本發明還提供了一種藥盒，其包含前述的組合。
本發明所述的藥盒可包括具有相同或不同製劑的前述的組合。藥盒中的前述組合的每種組分可以在分離的單獨容器中提供或者置於同一容器中提供。
在具體實施例中，藥盒中的西奧羅尼或其衍生物被配製用於口服施用例如片劑、顆粒劑或膠囊等固體製劑。免疫檢查點抑製劑可以配製成例如凍乾粉末或腸胃外施用的溶液的形式提供。
在具體實施例中，該藥盒中的西奧羅尼或其衍生物和所述的免疫檢查點抑製劑為具有相同或不同規格的單位製劑。
在具體實施例中，所述的西奧羅尼或其衍生物和所述的免疫檢查點抑製劑置於同一容器中、或者分別置於不同容器中。
在具體實施例中，所述的西奧羅尼或其衍生物為胃腸道給藥劑型，較佳為口服製劑；所述的免疫檢查點抑製劑為胃腸外給藥劑型，較佳為注射製劑。
所述的藥盒還包括使用說明書或其他資訊。
本發明還提供了治療腫瘤的方法，其中包括向有需要的腫瘤患者施用治療有效量前述的藥物組合物或者藥盒。本發明提供的治療腫瘤的方法為聯合用藥方案。
其中，所述的腫瘤包括結腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、子宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
術語“聯合用藥”是指施用兩種或更多種藥物組分。聯合用藥的時序部分取決於施用的組合。聯合施用意圖包括單獨或組合地同時或依次施用。本發明的組分可以單獨施用或可以聯合施用給患者。本發明所述的組分可以彼此組合，還可以與已知適用於治療癌症的其它活性劑組合使用。
術語“施用”是指藉由如口服、黏膜、局部、栓劑、靜脈內、腸胃外、腹膜內、肌肉內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下施用的途徑將所述的組合遞送至受試者的行為。腸胃外施用包括靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內和顱內施用。施用通常在疾病、病症或病況或其症狀發作後發生，但在某些情況下，可在疾病、病症或病況或其症狀發作之前發生。
較佳的，前述的藥物組合物或者藥盒作為一線療法施用至該腫瘤患者。
前述的藥物組合物或者藥盒也可以作為二線、三線、四線、五線或六線療法施用至該腫瘤患者。
較佳的，該腫瘤患者未經過治療或者經過至少一次抗腫瘤治療。
其中，該抗腫瘤治療包括手術、化療、放療、標靶治療和免疫治療或其組合。
該方法中，所述的西奧羅尼或其衍生物和所述的免疫檢查點抑製劑同時、分別或依次給藥。 本發明的有益效果：
（1）與溶劑對照組相比，西奧羅尼和PD-1抗體兩個單獨給藥組對小鼠脾臟淋巴細胞亞群CD4和CD8的比例有一定提升，約從溶劑對照組的平均比例5.8% （CD4）和3.5%（CD8）分別提升至9.9%、12%（CD4）和6.1%、6%（CD8）；而西奧羅尼與PD-1抗體聯合用藥組則顯著提升脾臟CD4和CD8亞群的比例為15.8%和9.3%。
（2）與溶劑對照相比，西奧羅尼和PD-1抗體單獨給藥組的相對抑瘤率分別為39%和32%，而兩藥聯合應用顯著提升了相對抑瘤率至70%。上述結果表明，西奧羅尼與PD-1抗體聯合應用在荷瘤小鼠體內具有良好的增強免疫和協同抗腫瘤活性。
（3）與溶劑對照相比，西奧羅尼和鼠PD-1抗體單獨給藥組的相對腫瘤抑制率分別為26%和39%，而兩藥聯合應用顯著提升相對腫瘤抑制率至51%。結果表明，西奧羅尼與免疫檢查點抑製劑抗PD-1抗體聯合應用在小鼠腫瘤模型中體內具有顯示出良好協同抗腫瘤活性。
（4）西奧羅尼（2.5 mg/kg）、參照PD-L1抗體（1 mg/kg、3mg/kg）、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（1 mg/kg）、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（3 mg/kg）聯用組在測試劑量下，對MC38-hPD-L1腫瘤皮下移植瘤生長有顯著的抑制作用，且在發揮作用時未對動物產生毒副作用，安全性較好。
以上實驗資料顯示，西奧羅尼或其衍生物與免疫檢查點抑製劑聯用產生了協同作用，適合於癌症的治療。
本發明揭露了西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進製程參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明該應用和藥用組合物已經藉由較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用和藥用組合物進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。 實施例一 Balb/c 小鼠接種結腸癌細胞系 CT-26 構建腫瘤模型的藥效實驗實驗材料：
小鼠結腸癌細胞系CT-26購自中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心，於37 ℃，5 % CO 2條件下常規培養，培養液為含10 %胎牛血清（Fetal bovine serum, FBS; Gibco）和1 % Penicillin-Streptomycin（HyClone）的DMEM（Gibco）；胰蛋白酶（Trypsin）購自於Gibco。西奧羅尼（Chiauranib）由深圳微芯生物科技股份有限公司合成，純度 ＞99%。抗小鼠PD-1抗體均購自Bio X cell公司。用於檢測小鼠淋巴細胞亞群的螢光素標記抗CD4和CD8抗體購自eBiosciences公司。正常6 ~ 8週齡的Balb/c小鼠購自於廣東省醫學實驗動物中心。 實驗方法：
大量擴增培養CT-26細胞並使細胞保持在對數生長狀態。待細胞數量達到所需後，胰酶消化收集，大量PBS充分清洗2次以去除胰酶和血清成分，室溫、800 rpm離心10 min，棄上清。用不含FBS的DMEM培養液重懸細胞，調整細胞濃度至5×10 6/mL。
在無菌條件下，按100 μL/針將細胞懸液注射至Balb/c小鼠背部皮下，每隻小鼠注射一針。注射時使用1 mL一次性醫用注射器，保證每隻小鼠進針部位和方向基本一致。
接種細胞8天後，腫瘤生長至平均體積在大約100 mm 3左右，將荷瘤小鼠隨機分成四組（每組9隻小鼠），即溶劑對照組、西奧羅尼組（20 mg/kg，灌胃，一天一次）、PD-1抗體組（10 mg/kg，腹腔注射，一週兩次）和西奧羅尼與PD-1抗體聯合用藥組，標記後分籠飼養，每天按分組給藥並觀察成瘤情況。每2天用游標卡尺測量腫瘤最長徑（length）及與之垂直的最寬徑（width），藉由公式TS = length × (width)2/2計算腫瘤體積並記錄。每隻小鼠每天定時灌胃給藥1次，第14天最後一次給藥後，處死小鼠取脾臟並製成單個細胞懸液。取1×10 6個脾臟細胞，用螢光素標記的抗CD4和CD8抗體（1:200）在4 ℃進行染色30 min。洗滌後用PBS重懸，使用流式細胞儀FACSCanto II進行檢測。各藥物處理組的相對抑瘤率為：（溶劑對照組腫瘤平均體積-給藥組腫瘤平均體積）/溶劑對照組腫瘤平均體積  100%。 實驗結果：
如圖1所示，與溶劑對照組相比，西奧羅尼和PD-1抗體兩個單獨給藥組對小鼠脾臟淋巴細胞亞群CD4和CD8的比例有一定提升，約從溶劑對照組的平均比例5.8%（CD4）和3.5%（CD8）分別提升至9.9%、12%（CD4）和6.1%、6%（CD8）；而西奧羅尼與PD-1抗體聯合用藥組則顯著提升脾臟CD4和CD8亞群的比例為15.8%和9.3%。
如圖2所示，與溶劑對照相比，西奧羅尼和PD-1抗體單獨給藥組的相對抑瘤率分別為39%和32%，而兩藥聯合應用顯著提升了相對抑瘤率至70%。上述結果表明，西奧羅尼與PD-1抗體聯合應用在荷瘤小鼠體內具有良好的增強免疫和協同抗腫瘤活性。 實施例二 BALB/c 雌性鼠皮下移植鼠肝癌 H22 細胞株構建腫瘤模型的藥效實驗 實驗動物：
BALB/c小鼠，雌性，7-9週齡（腫瘤細胞接種時的小鼠週齡），體重約22g，購自上海靈暢生物科技有限公司，生產許可證號：SCXK（滬）2018-0003，動物合格證編號：20180003015834。飼養環境：SPF級。
實驗動物均飼養於恆溫恆濕的獨立通風盒內，飼養室溫度20-26°C，濕度40-70%，10-20次/小時換氣，晝夜明暗交替時間12h/12h；持續供給鈷60放射滅菌鼠全價顆粒飼料，不限量自由攝取，飲用自來水（高壓蒸汽滅菌後使用），飲水瓶不間斷供水，自由攝取。飼養鼠盒是聚碸鼠盒，高壓滅菌後使用，規格為325 mm ×210 mm×180 mm；墊料是高壓滅菌玉米芯，每盒5隻動物；實驗動物打耳標進行標記。 實驗材料：
西奧羅尼由深圳微芯生物科技股份有限責任公司提供，批號：20101008，為白色粉末，室溫密封保存。鼠PD-1抗體 ：批號：0920L765，包裝規格：30 mg，10.1 mg/mL，由中美冠科生物技術(太倉)有限公司提供，為無色溶液，4°C密封保存。CMC-Na；供應商：SIGMA-ALDRICH；批號：SLBK436V。Tween 80；供應商：SIGMA-ALDRICH；批號：WXBC7734V。PBS；供應商：Hyclone；批號：AF29477519。 實驗方法：
鼠肝癌H22細胞（購自CCTCC；細胞編號TC-00011）培養在含10% 胎牛血清的RPMI-1640培養液（購自美國Gibco公司）中。收集指數生長期的H22細胞，PBS重懸至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種。雌性小鼠右前側皮下接種1×10 6H22細胞。待腫瘤平均體積104 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組（見表1），分組當天給藥，腫瘤細胞接種當天定義為第0天。 表 1. 給藥方案
組別 動物數 給藥組 劑量(mg/kg) 給藥方式 給藥週期
1 10 溶媒對照（0.2% CMC-Na+0.1% Tween 80，分別秤取CMC-Na粉末0.6 g和Tween80 0.3 g，加入300 mL純化水，加熱攪拌至完全溶解，滅菌後使用） -- 口服灌胃 QD×15天
2 10 鼠 PD-1 抗體（以PBS稀釋至0.5 mg/mL） 5 腹腔注射 BIW×5次
3 10 西奧羅尼（西奧羅尼粉末9 mg，加入18 mL含0.2% CMC-Na+0.1% Tween80的溶媒，超聲震盪5分鐘至分散均勻） 5 口服灌胃 QD×15天
  4 10 西奧羅尼 5 口服灌胃 QD×15天
  鼠 PD-1 抗體 5 腹腔注射 BIW×5次
注：1. 給藥體積為10 μL/g；2. 先給予西奧羅尼，再給予鼠PD-1抗體，無特定給藥間隔。QD為一天一次，BIW為一週兩次。 實驗結果：
試驗的第19天（分組給藥的第15天）量得溶媒對照組平均瘤體積2060.99 mm 3，結束試驗，拍荷瘤鼠照片，取瘤，稱瘤重，拍腫瘤照片。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm 3）= 1/2 ×（a × b 2）（其中a表示長徑，b表示短徑）
溶媒對照組小鼠在結束試驗時（試驗的第19天，給藥的第15天），平均腫瘤體積為2060.99 mm 3。結束試驗時，鼠PD-1抗體5 mg/kg治療組平均瘤體積為1266.93 mm 3，相較對照組有統計學上的顯著性差異（p=0.0242），TGI為39%；測試藥西奧羅尼 5 mg/kg治療組平均腫瘤體積為1527.40 mm 3，相較對照組無統計學上的顯著性差異（p=0.173），TGI為26%；測試藥西奧羅尼 5 mg/kg聯合鼠PD-1抗體5 mg/kg治療組平均瘤體積為1013.80 mm 3，相較對照組有統計學上的顯著性差異（p=0.00126），TGI為51%。在實驗終點收集腫瘤樣本並測量瘤重，其結果與瘤體積測量結果一致。各治療組和對照組腫瘤生長情況見表2、圖3和圖4。
與溶劑對照相比，西奧羅尼和鼠PD-1抗體單獨給藥組的相對腫瘤抑制率分別為26%和39%，而兩藥聯合應用顯著提升相對腫瘤抑制率至51%。結果表明，西奧羅尼與免疫檢查點抑製劑抗PD-1抗體聯合應用在小鼠腫瘤模型中體內具有顯示出良好協同抗腫瘤活性。 表 2. 鼠肝癌 H22 皮下移植模型中各組藥效分析表
組別 腫瘤體積 (mm 3) Day 5 a 腫瘤體積 (mm 3) Day 19 a RTV T/C (%) Day 19 b TGI (%) Day 19 b P value cDay 19
Group 1,溶媒對照 103.98±3.51 2060.99±231.86 19.51 - - -
Group 2,鼠PD-1抗體; 5 mg/kg 104.00±3.14 1266.93±215.51 12.36 61 39 0.0242
Group 3,西奧羅尼; 5 mg/kg 104.09±2.73 1527.40±145.56 14.51 74 26 0.173
Group 4,西奧羅尼; 5 mg/kg 聯合鼠PD-1抗體; 5 mg/kg 104.06±2.65 1013.81±120.36 9.75 49 51 0.00126
注： a. 資料以“平均值 ± 標準誤差”表示； b. T/C % = T RTV/ C RTV× 100%；TGI% =（1-T/C）× 100%；（T RTV：治療組平均RTV ；C RTV：溶媒對照組平均RTV；RTV=V t/V 0，V 0為分組時該動物的瘤體積，V t為治療後該動物的瘤體積） c. 用單因素方差分析（one-way ANOVA）以及Tukey HSD檢驗比較對照組與各治療組之間相對腫瘤體積顯著性差異。P值小於0.05被認為具有顯著性差異。
體重每週測量3次，治療組和對照組給藥後體重變化見圖5、圖6和表3。從圖5、圖6和表3中可以看出，除鼠PD-1抗體5 mg/kg治療組中1隻小鼠死亡，其餘各組小鼠在試驗過程均無明顯體重下降，沒有表現明顯的藥物毒性，治療期間耐受良好。 表 3. 鼠肝癌 H22 皮下移植模型中實驗結束時各組體重變化情況
實驗組 動物數開始/實驗結束 平均體重（g） a 體重變化率（%）
Day 5 Day 19 Day 19
Group 1,溶媒對照 10/10 21.3±0.2 24.1±0.4 13.24%
Group 2,鼠PD-1抗體; 5 mg/kg 10/9 21.6±0.4 23.2±0.8 7.46%
Group 3,西奧羅尼; 5 mg/kg 10/10 21.3±0.3 22.4±0.3 5.59%
Group 4,西奧羅尼; 5 mg/kg聯合鼠PD-1抗體; 5 mg/kg 10/10 21.8±0.3 21.7±0.4 -0.25%
注釋：a. 資料以“平均值±標準誤差”表示。 實施例三 基於 B-hPD-1/hPD-L1 人源化小鼠 MC38-hPD-L1 結腸癌動物模型的藥效實驗實驗材料：
小鼠結腸癌MC38細胞購自舜冉上海生物科技有限公司，細胞培養在37 ℃、5% CO 2的培養箱中，培養基成分為含有10 %滅活胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle's Medium培養基。北京百奧賽圖基因生物技術有限公司對MC38細胞進行了基因改造，使其過量表現人源PD-L1，同時敲除鼠源PD-L1，該細胞被命名為MC38-hPD-L1細胞。實驗使用的參照PD-L1抗體為依據已上市抗體藥物MPDL3280A的序列由內部實驗室構建生產。 實驗方法： 細胞培養與腫瘤接種
細胞培養至一定數量後進行收集，將PBS重懸的MC38-hPD-L1細胞以5×10 5個/0.1 mL濃度，0.1 mL/隻體積接種於B-hPD-1/hPD-L1人源化小鼠的右側皮下。當平均腫瘤體積達到約104 mm 3時，根據小鼠腫瘤體積和體重選擇合適的小鼠入組，平均分配到6個實驗組中，每組8隻，分組當天開始給藥，具體給藥方案見下表4： 表4. 給藥方案
組別 受試品 動物數 (隻) 劑量 (mg/kg) a 給藥途徑 給藥頻率 b 給藥週期
G1 對照溶液（0.2%CMC-Na及0.1%吐溫80溶液） 8 200 μL p.o. QD 21
G2 西奧羅尼 8 2.5 p.o. QD 21
G3 參照PD-L1抗體 8 1 i.p. Q3D 7
G4 參照PD-L1抗體 8 3 i.p. Q3D 7
G5 西奧羅尼 8 2.5 p.o. QD 21
參照PD-L1抗體 1 i.p. Q3D 7
G6 西奧羅尼 8 2.5 p.o. QD 21
參照PD-L1抗體 3 i.p. Q3D 7
注：a：給藥體積依實驗動物體重按10 μL/g計算 b：QD指每天給藥1次，Q3D指每三天給藥1次。 實驗結果： （1）實驗動物給藥後反應及體重變化
實驗過程中，實驗動物在給藥期間活動和進食狀態良好，體重均有一定程度的上升，表示動物對受試品耐受性良好。所有動物體重變化情況見表5。 表5. 受試品對MC38-hPD-L1結腸癌細胞移植B-hPD-1/hPD-L1人源化小鼠體重的影響
組別 受試品 體重（g） a 給藥38天後 體重變化（g）
給藥前 分組給藥 第27天 P b
G1 對照溶液（0.2%CMC-Na及0.1%吐溫80溶液） 21.3±0.4 25.0±0.4 - +3.7
G2 西奧羅尼 21.1±0.3 24.2±0.6 0.294 +3.1
G3 參照PD-L1抗體（1mg/kg） 21.6±0.3 25.4±0.4 0.549 +3.8
G4 參照PD-L1抗體（3mg/kg） 21.3±0.5 25.0±0.5 0.940 +3.7
G5 西奧羅尼 21.1±0.3 24.1±0.4 0.132 +3.0
參照PD-L1抗體（1mg/kg）
G6 西奧羅尼 21.2±0.3 23.8±0.4 0.056 +2.6
參照PD-L1抗體（3mg/kg）
注：a：平均數±標準誤差； b：給藥組體重與對照組體重在分組給藥第27天統計學比較，T-test分析。 （2）腫瘤體積抑制結果
記錄結果並計算腫瘤抑制率（TGITV）根據腫瘤體積進行組間統計學分析，結果錄入表6、表7。
在實驗終點(即分組給藥第27天)，與對照組相比，西奧羅尼（2.5 mg/kg）組、參照PD-L1抗體（1 mg/kg、3mg/kg）組、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（1 mg/kg）聯用組、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（3 mg/kg）聯用組在測試劑量下，對MC38-hPD-L1腫瘤皮下移植瘤生長有顯著的抑制作用（P＜0.05）。 表6. 受試品對MC38-hPD-L1結腸癌細胞移植B-hPD-1/hPD-L1人源化小鼠腫瘤體積的影響
組別 受試品 腫瘤體積（mm 3） a P b
給藥前 分組給藥 第27天 TGI TV(%)
G1 對照溶液（0.2%CMC-Na及0.1%吐溫80溶液） 104±3 2322±261 - -
G2 西奧羅尼 104±4 1021±158 58.6 **＜0.001
G3 參照PD-L1抗體（1mg/kg） 104±4 1469±144 38.5 *0.013
G4 參照PD-L1抗體（3mg/kg） 104±3 1207±195 50.3 **0.004
G5 西奧羅尼 104±4 1076±155 56.2 **0.001
參照PD-L1抗體（1mg/kg）
G6 西奧羅尼 104±3 803±83 68.5 **＜0.001
參照PD-L1抗體（3mg/kg）
注：a：平均數±標準誤差； b：給藥組腫瘤體積與對照組腫瘤體積在分組給藥第27天統計學比較，T-test分析，*P＜0.05，**P＜0.01。 表7. 不同給藥組合對MC38-hPD-L1結腸癌細胞移植B-hPD-1/hPD-L1人源化小鼠腫瘤體積的影響比較
組別 G2 G3 G4 G5 G6
G1 **0.0008 *0.0126 **0.0041 **0.0011 **0.0001
G2   0.0549 0.4702 0.8082 0.2423
G3     0.2982 0.0848 **0.0013
G4       0.6064 0.0771
G5         0.1438
注：給藥組腫瘤體積與對照組腫瘤體積在分組給藥第27天統計學比較，T-test分析，*P＜0.05，**P＜0.01。 （3）腫瘤重量抑制結果
本實驗在分組給藥第27天，結束整個實驗。各組腫瘤重量結果總結在表8。
經過資料分析，在實驗終點，與對照組相比，西奧羅尼（2.5 mg/kg）、參照PD-L1抗體（1 mg/kg、3mg/kg）、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（1 mg/kg）聯用組、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（3 mg/kg）聯用組在測試劑量下，對MC38-hPD-L1腫瘤皮下移植瘤生長有顯著的抑制作用（P＜0.05）。 表8. 受試品對MC38-hPD-L1結腸癌細胞移植B-hPD-1/hPD-L1人源化小鼠腫瘤重量的抑瘤作用
組別 受試品 瘤重（g） a TGI TW（%） P b
G1 對照溶液（0.2%CMC-Na及0.1%吐溫80溶液） 2.185±0.282 - -
G2 西奧羅尼 0.837±0.108 61.7 **0.001
G3 參照PD-L1抗體（1mg/kg） 1.316±0.106 39.8 *0.012
G4 參照PD-L1抗體（3mg/kg） 1.182±0.199 45.9 *0.011
G5 西奧羅尼 0.897±0.127 59.0 **0.001
參照PD-L1抗體（1mg/kg）
G6 西奧羅尼 0.665±0.064 69.6 **＜0.001
參照PD-L1抗體（3mg/kg）
注：a：均數±標準誤差。 b：受試藥組在實驗終點和對照組瘤重在統計學比較，T-test分析，*P＜0.05，**P＜0.01。 實驗總結：
在本實驗中，西奧羅尼（2.5 mg/kg）、參照PD-L1抗體（1 mg/kg、3mg/kg）、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（1 mg/kg）、西奧羅尼（2.5 mg/kg）與參照PD-L1抗體（3 mg/kg）聯用組在測試劑量下，對MC38-hPD-L1腫瘤皮下移植瘤生長有顯著的抑制作用，且在發揮作用時未對動物產生毒副作用，安全性較好。
以上對本發明提供的西奧羅尼聯合免疫檢查點抑製劑在抗腫瘤治療中的應用進行了詳細的介紹，本文中應用了具體實施例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想，包括最佳方式，並且也使得本領域的任何技術人員都能夠實踐本發明，包括製造和使用任何裝置或系統，和實施任何結合的方法。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護範圍內。本發明專利保護的範圍藉由申請專利範圍來限定，並可包括本領域技術人員能夠想到的其他實施例。如果這些其他實施例具有不是不同於申請專利範圍文字表述的結構要素，或者如果它們包括與申請專利範圍的文字表述無實質差異的等同結構要素，那麼這些其他實施例也應包含在申請專利範圍的範圍內。
BIW:一週兩次 QD:一天一次
圖1表示西奧羅尼與PD-1抗體單藥及聯用對荷瘤小鼠脾臟淋巴細胞亞群比例的影響； 圖2表示西奧羅尼與PD-1抗體單藥及聯用對小鼠結腸癌細胞系CT-26接種腫瘤的藥效影響； 圖3 表示西奧羅尼與PD-1抗體單藥及聯用對小鼠肝癌細胞系H22接種腫瘤的藥效影響的各組小鼠腫瘤體積的生長曲線；資料以“平均值 ± 標準誤差”表示； 圖4 表示西奧羅尼與PD-1抗體單藥及聯用對小鼠肝癌細胞系H22接種腫瘤的藥效影響的各組小鼠實驗終點腫瘤重量；資料以“平均值 ± 標準誤差”表示； 圖5 表示西奧羅尼與PD-1抗體單藥及聯用對小鼠肝癌細胞系H22接種腫瘤的藥效影響的各組隨治療時間的體重變化曲線；資料以“平均值 ± 標準誤差”表示； 圖6 表示西奧羅尼與PD-1抗體單藥及聯用對小鼠肝癌細胞系H22接種腫瘤的藥效影響的各組隨治療時間的體重變化率曲線；資料以“平均值 ± 標準誤差”表示。
BIW:一週兩次
QD:一天一次

Claims (20)

  1. 一種西奧羅尼或其衍生物和一免疫檢查點抑製劑的組合在製備用於治療一腫瘤的藥物中的用途。
  2. 如請求項1所述的用途，其中所述的西奧羅尼衍生物包括其可藥用鹽及其非溶劑化晶體A、B和C。
  3. 如請求項1至請求項2中任一項所述的用途，其中所述的西奧羅尼或其衍生物的用量為1-100mg，較佳為5-80mg，最佳為10-50mg。
  4. 如請求項1所述的用途，其中所述的免疫檢查點抑製劑包括PD-1抑製劑、PD-L1抑製劑、CTLA-4抑製劑、TIM-3抑製劑、BTLA抑製劑、VISTA抑製劑或LAG-3抑製劑，較佳為PD-1抑製劑和PD-L1抑製劑。
  5. 如請求項4所述的用途，其中所述的PD-1抑製劑包括Nivolumab、Pembrolizumab、Toripalimab、Sintilimab、SHR-1210、BGB-A317、傑諾單抗、Zimberelimab（AB122）、AK101、AK104、AK105、GLS-010、BAT1306、CS1003、PDR001、Cemiplimab和MEDI0680。
  6. 如請求項4所述的用途，其中所述的PD-L1抑製劑包括Tecentriq（Atezolizumab）、Imfinzi（Durvalumab）、Bavencio（Avelumab）、CS1001、TQB2450、SHR1316、lazertinib、bintrafuspalfa、Envafolimab（KN035）、CA-170、CX-072、BGB-A333、BMS-936559、GEN-1046、KL-A167和IO-103。
  7. 如請求項4至請求項6中任一項所述的用途，其中所述的免疫檢查點抑製劑的用量為1-1000mg，較佳為10-800mg，最佳20-500mg。
  8. 如請求項1至請求項7中任一項所述的用途，其中所述的腫瘤包括結腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、子宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
  9. 一種藥物組合物，其包含請求項1至請求項8中任一項所述的組合。
  10. 一種藥盒，其包含請求項1至請求項8中任一項所述的組合。
  11. 如請求項10所述的藥盒，其中所述的西奧羅尼或其衍生物和所述的免疫檢查點抑製劑為具有相同或不同規格的單位製劑。
  12. 如請求項10至請求項11中任一項所述的藥盒，其中所述的西奧羅尼或其衍生物和所述的免疫檢查點抑製劑置於同一容器中、或者分別置於不同容器中。
  13. 如請求項10至請求項12中任一項所述的藥盒，其中的西奧羅尼或其衍生物為胃腸道給藥劑型，較佳為口服製劑；所述的免疫檢查點抑製劑為胃腸外給藥劑型，較佳為注射製劑。
  14. 如請求項10至請求項13中任一項所述的藥盒，還包括使用說明書。
  15. 一種治療腫瘤的方法，其中包括向有需要的一腫瘤患者施用治療有效量的如請求項9所述的藥物組合物或者請求項10至請求項14中任一項所述的藥盒。
  16. 如請求項15所述的方法，其中請求項9所述的藥物組合物或者請求項10至請求項14中任一項所述的藥盒作為一線療法施用至該腫瘤患者。
  17. 如請求項15所述的方法，其中請求項9所述的藥物組合物或者請求項10至請求項14中任一項所述的藥盒作為二線、三線、四線、五線或六線療法施用至該腫瘤患者。
  18. 如請求項15所述的方法，其中該腫瘤患者未經過治療或經過至少一次抗腫瘤治療。
  19. 如請求項18所述的方法，其中該抗腫瘤治療包括手術、化療、放療、標靶治療和免疫治療或其組合。
  20. 如請求項15至請求項19中任一項所述的方法，其中所述的西奧羅尼或其衍生物和所述的免疫檢查點抑製劑同時、分別或依次給藥。
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