JP2022542725A - 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 - Google Patents

化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬技術分野に関し、特に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用に関する。複数種の腫瘍細胞に対する阻害効果の検証を行い、結果は、式（Ｉ）で表される化合物は腫瘍細胞に対して一定の阻害効果を有し、ＩＣ５０値が４０．７７μＭ～１８２．５μＭになることを示したことを示す。動物実験では、式（Ｉ）で表される化合物は腫瘍体積を阻害する優れた効果を示し、溶剤対照群に対して有意差が認められ、ｐ＜０．０５である。

Description

相互参照
本願は、２０２０年０７月０６日に中国特許庁へ提出された、出願番号２０２０１０６４３５７８．４、発明の名称「化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬技術分野に関し、特に化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用に関する。
１．がんの疫学
非感染性疾患は、世界全体の主要な死因となるが、がんは、非感染性疾患の中で死亡率が最も高い疾患であり、社会の健康及び医療システムに大きな負担をもたらす。従来からがんの治療は、主に手術、放射線療法及び化学療法を施し、進行期のがんは化学療法を中心的に施す。伝統的な化学療法は標的化に劣るため、深刻な副作用がある。グリベックに代表される標的化学療法薬の登場により、患者への化学療法によって引き起こされる痛みが大幅に軽減されている。標的薬は、正常細胞とは異なるがん細胞の成長特性及び発現する分子について設計されて、例えば、グリベックは、慢性骨髄性白血病中の構成的に活性化されたチロシンキナーゼを特異的に標的とすることにより良好な治療効果を達成する（Ｆｌｙｎｎ ａｎｄ Ｇｅｒｒｉｅｔｓ、 ２０２０）。正常細胞とは異なるがん細胞のもう一つの際立った特徴は、代謝の変化である。急速な増殖のための細胞成分の需要と生存を維持するために必要なエネルギー供給のバランスをとるために、がん細胞は好気的解糖によるグルコースの使用を好むことは、Ｗａｒｂｕｒｇ効果と呼ばれる（Ｗａｒｂｕｒｇ、 １９５６）。好気的解糖は、グルコースを完全に酸化してＡＴＰをを生成することはできないが、ＤＮＡおよびタンパク質の合成のための中間代謝物を大量に生成することができ、がん細胞の増殖を促進する。従って、腫瘍細胞の糖代謝を標的にしてがん細胞の増殖を阻害することが可能である（Ｋｒｏｅｍｅｒ ａｎｄ Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、 ２００８）。
２．ソタグリフロジ（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びがん治療
がん細胞は、主にグルコーストランスポーターを介して外部環境からグルコースを吸収し、グルコーストランスポーターは、２つの主要なファミリーに分けられ、１つは、拡散を補助することにより濃度勾配に沿ってグルコースを輸送するＧＬＵＴファミリーであり、もう１つはナトリウムイオンを共役輸送することによりグルコースを吸収するナトリウム-グルコース共輸送タンパクＳＧＬＴファミリーであり、該ファミリーのタンパク質は、ＡＴＰを消費することにより外部からグルコースを能動的に輸送し細胞で使用する（Ｎａｖａｌｅ ａｎｄ Ｐａｒａｎｊａｐｅ，２０１６）。ＳＧＬＴファミリーの２つの主なメンバーはは、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２であり、ＳＧＬＴ２は、主に腎臓の近位尿細管の前端に分布し、能動輸送により原尿中のグルコースの９７％以上を血中に再吸収するが、ＳＧＬＴ１は主に小腸絨毛の上皮細胞と腎近位尿細管の遠位端に分布し、腸内の食物からグルコース、及び原尿中のＳＧＬＴ２に吸収されて残った３％程度のグルコースを吸収する（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ Ｒｉｅｇ ａｎｄ Ｒｉｅｇ，２０１９）。糖の吸収及び再吸収におけるＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の重要な役割により糖尿病治療の理想的な標的となる。現在、ＳＧＬＴ２を標的とするエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジンは、２型糖尿病の臨床的治療に優れた治療効果を示し、心血管疾患を軽減する効果もある。ＳＧＬＴ１のみを標的とするｍｉｚａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは、臨床試験段階に入っている。ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の両方を標的とするソタグリフロジは、欧州連合への販売が承認されている。
がん治療におけるソタグリフロジの用途はこれまでに報告されていない。
以上の状況に鑑み、本発明で解決されるべき技術的問題は、ソタグリフロジのがん治療用医薬品の調製における応用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体の、がん治療用医薬品の調製における応用を提供する。
Figure 2022542725000001
 （式中、Ｒ１は、水素又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ａで置換されたことであり、
各Ｒ１Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ｂで置換されたことであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｎは、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＯＲ２Ａであり、ここで、各Ｒ２Ａは、独立して、水素、Ｃ１－４－アルキル基又はアシル基であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基又はＣ１－１０－アルコキシ基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ａで置換されたことであり、
各Ｒ３Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ｂで置換されたことであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｐは、０、１又は２であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｒ４Ａ、－Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、－ＯＲ４Ａ、-ＳＲ４Ａ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ又は-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり、
Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＣ４－２０－アルキル基又は４－２０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｃで置換されるとともに、別のＲ４Ａの構成部分に連結されて、二量体又は三量体を与えることであり、Ｒ４Ｂは、水素又はＲ４Ａであり、各Ｒ４Ｃは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン、チオ尿素、尿素、或いはＸ１、Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２又はＸ１－Ｌ１－Ｘ２－Ｌ２－Ｘ３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－４－アルキル基、Ｃ１－６－シクロアルキル基、５－又は６員複素環又はアリール基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｄで置換されたことであり、且つＬ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基又は１－１０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｅで置換されたことであり、各Ｒ４Ｄは、独立して、Ｒ４Ｅであるか、或いは１つ又は複数のＲ４Ｅで任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基であり、各Ｒ４Ｅは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル基、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキソ、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン又は尿素であり、且つｍは、１、２又は３である。）
本発明では、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体で治療されるがんは、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸がん、外生殖器がん、泌尿生殖器がん、頭部がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻粘膜がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん及び／又は甲状腺がんを含む。
本発明では、Ｒ１は、メチル基であり、ｎ＝０、Ｒ２はいずれも－ＯＨであり、ｐ＝１、Ｒ３は、Ｃｌであり、ｍ＝１、Ｒ４は、エトキシ基である。
幾つかの実施例において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、ソタグリフロジであり、その構造が式（ＩＩ）に示すとおりである。
Figure 2022542725000002
本発明では、前記治療は、腫瘍細胞増殖の阻害及び／又は腫瘍体積の阻害を含む。幾つかの実施例において、肺がん細胞Ａ５４９、肝臓がん細胞ＨｅｐＧ２、前立腺がんＤＵ１４５細胞、乳がんＭＣＦ－７細胞、食道がんＫＹＳＥ３０細胞、胃がんＨＧＣ－２７細胞、胆管がんＲＢＥ細胞、卵巣がんＳＫＯＶ３細胞、子宮頸がんＨｅＬａ細胞を使用して腫瘍細胞に対するソタグリフロジの阻害効果を検証し、細胞実験は、ソタグリフロジが腫瘍細胞に対して一定の阻害効果を持ち、ＩＣ５０値は、順に７１．５７μＭ、１１５．７μＭ、、４０．７７μＭ、６４．８４μＭ、８２．２７μＭ、４８．５４μＭ、１８２．５μＭ、８４．４９μＭ、８２．１１μＭであることを示す。動物実験では、ソタグリフロジは腫瘍体積を阻害する優れた効果を示し、溶剤対照群に対して有意差が認められ、ｐ＜０．０５である。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体の、抗腫瘍薬の耐性を逆転させる製剤の調製における応用を提供する。幾つかの具体的な実施例において、本発明は、抗腫瘍薬の耐性を逆転させる製剤の調製におけるソタグリフロジの応用を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体を投与する、抗腫瘍薬の耐性を逆転させる方法を提供する。幾つかの具体的な実施例において、本発明は、さらに、ソタグリフロジを投与する、抗腫瘍薬の耐性を逆転させる方法を提供する。
本発明では、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体は、抗腫瘍薬の耐性を逆転させるのに使用されることができ、前記抗腫瘍薬は、チロシンキナーゼ阻害剤である。
本発明では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｒｅｔ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＰＫＡ／Ｃ、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む。
幾つかの実施例において、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ゲニステイン、ラパチニブ、サピチニブ（Ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、リドカイン塩酸塩、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ポジオチニブ（Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、オルムチニブ、アビチニブ、ネラチニブ、ラゼルチニブを含む。
前記ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、カボザンチニブを含む。
前記ＰＫＡ／Ｃ阻害剤は、ダフネチンを含む。
前記ＢＴＫ阻害剤は、オルムチニブを含む。
前記ｃ－Ｒｅｔ阻害剤は、レゴラフェニブ水合物、レゴラフェニブを含む。
前記Ｒａｆ阻害剤は、レゴラフェニブ水合物を含む。
前記ＦＧＦＲ阻害剤は、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール；ニンテダニブ、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、ポナチニブ、ブリバニブ、ブリバニブアラニナートを含む。
前記ｃ－Ｋｉｔ阻害剤は、アキシチニブ、パゾパニブ、パゾパニブ塩酸塩、レゴラフェニブ水合物、スニチニブリンゴ酸塩、スニチニブ、シトラバチニブ、テラチニブを含む。
前記ＰＤＧＦＲ阻害剤は、アキシチニブ、チボザニブ、テラチニブ、ニンテダニブ、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、パゾパニブ、パゾパニブ塩酸塩、ポナチニブを含む。
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤は、アパチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩、チボザニブ、ポナチニブ、フルキンチニブ、テラチニブ、タキシフォリン、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、ビタミンＥ、レゴラフェニブ水合物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、スニチニブ、シトラバチニブ、アンロチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ及びベバシズマブなどのＶＥＧＦＲを標的とするモノクローナル抗体薬を含む。
本発明では、ソタグリフロによる抗腫瘍薬の耐性の逆転を検証するために使用される抗腫瘍薬は、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、チボザニブ、ゲニステイン、ポナチニブ、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、アンロチニブ、アビチニブ又はラゼルチニブ、リドカイン塩酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６ 酒石酸塩、テラチニブ、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、レゴラフェニブ水和物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、フルキンチニブ、スニチニブ、オルムチニブ、シトラバチニブ、バンデタニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、アパチニブ、エルロチニブ又はソラフェニブ、タキシフォリン又はビタミンＥの少なくとも１つである。
本発明の実施例では、まず、ゲフィチニブ（６０μＭ）耐性細胞株を構築し、次いで本発明で得られたゲフィチニブ耐性細胞株に３０μＭ ゲフィチニブとソタグリフロジとの組成物を加えて、その細胞株を依然として効果的に殺傷することができる。これは、ソタグリフロジとゲフィチニブの併用がゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させることを示した。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体、及び薬学的に許容される添加剤を含むがん治療用医薬品を提供する。
本発明に記載の医薬品は、さらに、抗腫瘍効果を有する他の医薬品、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。
前記医薬品の投与経路は、経口投与であり、その剤形は顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、カプセル剤、経口液剤又はシロップ剤を含む。
発明で提供される幾つかの実施例において、カプセル剤は、ハードカプセル剤又はソフトカプセル剤である。
本発明で提供される幾つかの実施例において、錠剤は、内服用錠剤又は口腔用錠剤である。
錠剤とは、経口投与用錠剤を指し、このような錠剤のほとんどに含まれる薬物は、消化管から吸収されて効果を発揮し、錠剤の一部に含まれる薬物は消化管で局所的に作用することもある。本発明で提供される幾つかの実施例において、錠剤は、一般的な圧縮錠、分散錠、発泡錠、チュアブル錠、コーティング錠又は徐放性錠剤である。
前記医薬品は、さらに、フルーツパウダー、食用フレーバー、甘味料、酸味料、充填剤、潤滑剤、防腐剤、懸濁助剤、食品着色料、希釈剤、乳化剤、崩壊剤または可塑剤の１つ又は２つ以上の混合物を含む薬学的に許容される添加剤を含む。
本発明は、さらに、本発明に記載の医薬品を投与するがんの治療法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用を提供し、複数種の腫瘍細胞にて阻害効果の検証を行い、結果は、式（Ｉ）で表される化合物は腫瘍細胞に対して一定の阻害効果を有し、ＩＣ５０値が４０．７７μＭ～１８２．５μＭになることを示した。肝臓がん細胞及び肺がん細胞を使用して担がんマウスモデルを作製し、動物実験では、式（Ｉ）で表される化合物は腫瘍体積を阻害する優れた効果を示し、溶剤対照群に対して有意差が認められ、ｐ＜０．０５である。
図１－ａは、前立腺がんＤＵ１４５細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｂは、乳がんＭＣＦ－７細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｃは、食道がんＫＹＳＥ３０細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｄは、胃がんＨＧＣ－２７細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｅは、胆管がんＲＢＥ細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｆは、卵巣がんＳＫＯＶ３細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｇは、子宮頸がんＨｅＬａ細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示す。 図１－ａは、前立腺がんＤＵ１４５細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｂは、乳がんＭＣＦ－７細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｃは、食道がんＫＹＳＥ３０細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｄは、胃がんＨＧＣ－２７細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｅは、胆管がんＲＢＥ細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｆは、卵巣がんＳＫＯＶ３細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示し、図１－ｇは、子宮頸がんＨｅＬａ細胞に対するソタグリフロジの殺傷効果を示す。 図２－ａ－１は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブの阻害効果を示し、図２－ａ－２は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ａ－３は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブ＋１０ｕＭソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示し、図２－ａ－４は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブ＋２０ｕＭソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示し、図２－ａ－５は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のゲフィチニブ＋３０ｕＭソタグリフロジの併用投与被験群３の阻害効果を示す。 図２－ｂは、結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏに対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｃは、結腸・直腸がん細胞株ＨＴ２９に対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｄは、結腸・直腸がん細胞株ＳＷ６２０に対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｅは、結腸・直腸がん細胞株ＨＣＴ１１６に対するゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図２－ｆ－１は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｆ－２は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｆ－３は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｆ－４は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｆ－５は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｆ－６は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｇ－１は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｇ－２は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｇ－３は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｇ－４は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｇ－５は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｇ－６は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｈ－１は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｈ－２は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｈ－３は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｈ－４は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｈ－５は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｈ－６は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｉ－１は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｉ－２は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｉ－３は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｉ－４は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｉ－５は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｉ－６は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｊ－１は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のゲフィチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図２－ｊ－２は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｊ－３は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｊ－４は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｊ－５は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示し、図２－ｊ－６は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のゲフィチニブの増殖阻害率を示す。 図２－ｋ－１は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブの阻害効果を示し、図２－ｋ－２は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｋ－３は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋１０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示し、図２－ｋ－４は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋２０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示し、図２－ｋ－５は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋３０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群３の阻害効果を示し、図２－ｋ－６は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のアファチニブ＋４０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群４の阻害効果を示す。 図２－ｌ－１は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブの阻害効果を示し、図２－ｌ－２は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示し、図２－ｌ－３は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋１０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示し、図２－ｌ－４は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋２０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示し、図２－ｌ－５は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋３０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群３の阻害効果を示し、図２－ｌ－６は、肺がん細胞株Ａ５４９に対する異なる濃度のエルロチニブ＋４０μＭ ソタグリフロジの併用投与被験群４の阻害効果を示す。 図３は、スクリーニングにより得られたゲフィチニブ耐性細胞株Ａ５４９に対するゲフィチニブ、ソタグリフロジ及び両方の組成物の殺傷効果を示す。 図４－ａ－１は、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－２は、結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏに対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－３は、結腸・直腸がん細胞株ＨＴ２９に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－４は、結腸・直腸がん細胞株ＳＷ６２０に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ａ－５は、結腸・直腸がん細胞株ＳＷ４８０に対するアパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の増殖阻害率を示す。 図４－ｂ－１は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブの阻害効果を示す。 図４－ｂ－２は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のソタグリフロジの阻害効果を示す。 図４－ｂ－３は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群１の阻害効果を示す。 図４－ｂ－４は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群２の阻害効果を示す。 図４－ｂ－５は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群３の阻害効果を示す。 図４－ｂ－６は、細胞株ＨｅｐＧ２に対する異なる濃度のアパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群４の阻害効果を示す。 図４－ｃ－１は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｃ－２は、胆管がん細胞株ＲＢＥに対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｃ－３は、細胞株胆管がんＲＢＥに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｃ－４は、細胞株ＲＢＥに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｃ－５は、細胞株胆管がんＲＢＥに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｃ－６は、細胞株胆管がんＲＢＥに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｄ－１は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｄ－２は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｄ－３は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｄ－４は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｄ－５は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｄ－６は、食道がん細胞株ＫＹＳＥ３０に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｅ－１は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｅ－２は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｅ－３は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｅ－４は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｅ－５は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｅ－６は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｆ－１は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｆ－２は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｆ－３は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｆ－４は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｆ－５は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｆ－６は、胃がん細胞株ＨＧＣ－２７に対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図４－ｇ－１は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のアパチニブ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｇ－２は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する異なる濃度のソタグリフロジ単剤の増殖阻害率を示し、図４－ｇ－３は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する１０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｇ－４は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する２０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｇ－５は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する３０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示し、図４－ｇ－６は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａに対する４０μｍｏｌ／Ｌ ソタグリフロジ及び異なる濃度のアパチニブの増殖阻害率を示す。 図５は、肝臓がんＨｅｐＧ２細胞、結腸直腸がんＬｏＶｏ、ＨＴ２９、ＤＬＤ１、ＳＷ４８０、ＨＣＴ１１６細胞の増殖に対するレンバチニブ単剤及びソタグリフロジとレンバチニブを併用した組成物の阻害効果を示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図６－１～図６－４３は、ソタグリフロジとアキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）との併用の効果を順に示す。 図７－ａは、ソタグリフロジ単剤、アパチニブ単剤及びソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物の投与中の肺がんＡ５４９細胞によって構築された担がんマウスの腫瘍体積成長曲線を示すグラフである。 図７－ｂは、ソタグリフロジ単剤、ゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブを併用した組成物が投与された各群の肺がんＡ５４９細胞によって構築された担がんマウスの解剖による腫瘍の観察画像を示す。 図７－ｃは、ソタグリフロジ単剤、ゲフィチニブ単剤及びソタグリフロジとゲフィチニブを併用した組成物の投与後のマウス腫瘍重量のグラフを示す。
本発明は、ソタグリフロジのがん治療用医薬品の調製における応用を提供する。当業者は、本明細書を参照し、プロセスパラメータを適切に改良して実現することができる。特に、全ての類似する置換及び改良は、当業者にとっては自明になり、これらは本発明に含まれることを指摘すべきである。本発明に係る方法及び応用は、好ましい実施形態により説明されているが、当業者は、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に係る方法及び応用に改良又は適当な変更及び組み合わせを加え、本発明に係る技術を実現して適用することができる。
本発明において特に別段の記載がない限り、本発明に含まれる全ての技術的及び科学的用語の意味は、当業者によって一般的に理解されているものと一致することを意図している。本発明で使用される技術は、当技術分野で一般に理解されている技術を指すことを意図し、当業者に明らかな技術的変更又は同等技術の置換を含む。以下の用語は当業者によって十分に理解されていると考えられているが、本発明をよりよく説明するために、以下の定義が依然として示されている。
本明細書で使用される「含む」、「含める」、「有する」、「含有」又は「関する」という用語及び本明細書での他の変形は、包含式又は開放式であり、他の挙げられていない要素又は方法及び手順を除きかない。
従って、本発明は、ＳＧＬＴファミリーの２つの最も重要で、がん細胞で高度に発現されるメンバーであるＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の二重阻害剤ソタグリフロジ及びそれのＴＫＩを含有する組成物の、がん治療薬の調製における用途に関する。
本明細書で使用される「治療」という用語は、本発明の医薬品を投与した後に患有疾患又は病状に罹患している実験動物に前記症状が部分的又は完全に軽減されるか、または治療後に悪化し続けないことを示す。従って、治療は、治癒を含む。
本明細書で使用される「治療効果」とは、治療によって引き起こされる効果を指し、細胞レベルでは、細胞増殖の阻害率または死細胞率として現れ、動物レベルでは、その変化、通常、疾患や病状の軽減又は改善、疾患や病状の治癒として現れ、本発明では、医薬品の有効性によれば、腫瘍増殖阻害率が６０％を超えるとともに治療群と対照群の間での腫瘍体積又は重量の統計的有意差ｐ値が０．０５未満であることを採用する。
本明細書で使用される「細胞増殖阻害率」とは、薬物治療後に、対照群の吸光度の平均値に対する治療群の細胞のＭＴＴ染色を行った吸光度の平均値の比を意味し、「腫瘍増殖阻害率」とは、薬物治療後に対照群の体積又は重量の平均値に対する治療群の腫瘍体積又は重量の平均値の比を指す。
一実施形態において、前記ソタグリフロジは、対象のがんを治療するために使用される。
本明細書で使用される「がん」という用語とは、遺伝物質の変化による上皮細胞の悪性増殖を指す。前記がん症は、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸がん、外生殖器がん、泌尿生殖器がん、頭部がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻粘膜がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん及び／又は甲状腺がんを含む。
本発明で使用される試験材は、いずれも市場で購入する可能な普通の市販品である。
本願の実施例では、関係する医薬品及びその英語名を表１に示す。
Figure 2022542725000003
Figure 2022542725000004
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ 腫瘍細胞に対するソタグリフロジの阻害効果
前立腺がんＤＵ１４５細胞、乳がんＭＣＦ－７細胞、食道がんＫＹＳＥ３０細胞、胃がんＨＧＣ－２７細胞、胆管がんＲＢＥ細胞、卵巣がんＳＫＯＶ３細胞、子宮頸がんＨｅｌａ細胞は、腫瘍細胞に対するソタグリフロジの阻害効果を検証した。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度の医薬品を含む培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出する。
実験は、以下の各群に分けられた。
対照群：薬物を添加せず、正常培地のみを使用して細胞を培養した。
ソタグリフロジ被験群：各細胞の培地にソタグリフロジを添加して細胞を処置し、複数の異なる濃度を設定した。
培養終了後、各濃度における吸光度を対照群の吸光度で割ることにより、細胞増殖阻害率を算出し、各腫瘍細胞に対するソタグリフロジのＩＣ５０値を算出した結果は、図１－ａ～図１－ｇに示した。図中では、ソタグリフロジの濃度を横軸とし、細胞増殖阻害率を縦軸とした結果は、ソタグリフロジは各種の腫瘍細胞に対していずれも一定の阻害効果を有することを示した。
実施例２ ソタグリフロジとゲフィチニブの併用
１、ソタグリフロジの安全な濃度の特定
セレックバイオテック株式会社からソタグリフロジを購入し、ｉｎ ｖｉｔｒｏがん細胞増殖阻害試験を行い、まず、正常なヒト臍帯上皮細胞を使用して測定し、ソタグリフロジは濃度が８０μＭを超えると大きな細胞毒性を示し、８０μＭ未満になると細胞増殖阻害として現れるため、正常な細胞への影響を与えないように本実験の後続の組成物で使用されるソタグリフロジの濃度はいずれも８０μＭ未満である。
２、腫瘍細胞に対する併用投与の阻害効果
ゲフィチニブ及びソタグリフロジの標的であるＥＧＦＲ及びＳＧＬＴ１／２の組織分布特性に基づいて、肺がん細胞株Ａ５４９、結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏ、ＨＴ２９、ＳＷ６２０、ＨＣＴ１１６、子宮頸がんＨｅＬａ、卵巣がんＳＫＯＶ３、胃がんＨＧＣ２７、胆管がんＲＢＥ、食道がんＫＹＳＥ３０などを選択して実験的に検証した。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度の医薬品を含む培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出する。
実験は、以下の各群に分けられた。
対照群：薬物を添加せず、正常培地のみを使用して細胞を培養した。
ゲフィチニブ被験群：培地にゲフィチニブのみを添加して細胞を処置し、４つの異なる濃度をそれぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭに設定して処置した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、４つの異なる濃度を設定して処置し、ここで、ゲフィチニブの濃度は、それぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭである。
培養終了後、各濃度における吸光度を対照群の吸光度で割ることにより、細胞増殖阻害率を算出した結果は、図２－ａ～図２－ｅに示した。図中では、ゲフィチニブの濃度を横軸とし、細胞増殖阻害率を縦軸とした結果は、ゲフィチニブを単独使用すると腫瘍細胞に対する阻害効果が限られているが、２剤併用は、腫瘍に対する阻害効果を向上させるのに有益であることを示した。
３、併用投与によるＩＣ５０値の測定
肺がん細胞株Ａ５４９を例として、ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与によるＩＣ５０値を検出し、その実験は、以下の各群に分けられた。
ゲフィチニブ被験群（図２－ａ－１）：培地にゲフィチニブのみを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後に細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭの６つの濃度勾配を設定した。結果は、Ａ５４９細胞に対するゲフィチニブのＩＣ５０値は２４．４２μＭであることが分かった。
ソタグリフロジ被験群（図２－ａ－２）：培地にソタグリフロジのみを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、１０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭの６つの濃度勾配を設定した。結果は、Ａ５４９細胞に対するソタグリフロジのＩＣ５０値は７３．０４μＭであることを示した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群１（図２－ａ－３）：培地にソタグリフロジ（１０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。ゲフィチニブは、それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、５０μＭ、６０μＭの６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、Ａ５４９細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１７．０３μＭであることを示した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群２（図２－ａ－４）：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。ゲフィチニブは、それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭの５つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、Ａ５４９細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１２．７１μＭであることを示した。
ゲフィチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群３（図２－ａ－５）：培地にソタグリフロジ（３０μＭ）及びゲフィチニブを添加して細胞を処置し、１時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。ゲフィチニブは、それぞれ０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭの６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、Ａ５４９細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は９．３１８μＭであることを示した。
この結果は、ソタグリフロジとゲフィチニブとの組成物を使用すると、Ａ５４９細胞に対するゲフィチニブの阻害率が顕著に向上し、ＩＣ５０が単剤の半分未満に減少したため、ソタグリフロジの安全な濃度範囲内での併用効果が単剤のそれぞれの効果よりも優れたことを示した。他の細胞株の検証結果は、図面（２ｆ－２ｊ）を参照し、このようなソタグリフロジとの併用投与によるＥＧＦＲを標的とするＥＧＦＲ－ＴＫＩの薬効への増強能力は、ゲフィチニブの単一の薬剤に限定されないことに言及すべきであり、図２ｋ、図２ｌにおいて、本発明はＡ５４９細胞を例として他の２つのＥＧＦＲ阻害剤であるアファチニブ及びエルロチニブをさらに検証しており、結果は、安全な用量のソタグリフロジの加えがアファチニブ及びエルロチニブのＩＣ５０値を効果的に低減させることができることを示した。
実施例３ ソタグリフロジとゲフィチニブの併用によるゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性への逆転
１．ゲフィチニブ耐性細胞株のスクリーニング
実施例１でのゲフィチニブとソタグリフロジの併用によりゲフィチニブの有效性を顕著に増強させている知見を取得した後、本発明は、両方の併用がゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させることができるか否かを引き続き調査した。徐々に増加する濃度のゲフィチニブを含有する培地でＡ５４９細胞を長期培養すると、細胞はゲフィチニブに対する薬剤耐性を得ることができる。本発明は、５ヶ月のスクリーニングを経った後、、６０μＭ ゲフィチニブに長期間生存できるＡ５４９ゲフィチニブ耐性細胞株を得た。
２．ソタグリフロジとゲフィチニブの併用によるゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性への逆転
本発明で得られたゲフィチニブ耐性細胞株は、３０μＭ ゲフィチニブとソタグリフロジの組成物を添加することにより該細胞株を依然として効果的に殺すことができる。これは、ソタグリフロジとゲフィチニブの併用はゲフィチニブに対する腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させることを示し、結果は、図３に示した。
実施例４ ソタグリフロジとアパチニブの併用
１、腫瘍細胞に対する併用投与の阻害効果
実施例１でのゲフィチニブの有效性という知見を取得した後、本発明は、他のＶＥＧＦＲを標的とするＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ類の医薬品であるアパチニブを検証し、根据アパチニブ及びソタグリフロジの標的であるＶＥＧＦＲ及びＳＧＬＴ１／２の組織分布特性に基づいて、本発明は、好ましくは、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２；結腸・直腸がん細胞株ＬｏＶｏ、ＨＴ２９、ＳＷ６２０、ＳＷ４８０；子宮頸がんＨｅＬａ；卵巣がんＳＫＯＶ３；胃がんＨＧＣ２７；胆管がんＲＢＥ；食道がんＫＹＳＥ３０などを選択して実験的に検証した。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度のアパチニブ、ソタグリフロジ及びアパチニブとソタグリフロジの医薬組成物を含有する培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出することである。
実験は、以下の各群に分けられた。
対照群：薬物を添加せず、正常培地のみを使用して細胞を培養した。
アパチニブ被験群：培地にアパチニブのみを添加して細胞を処置し、それぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭである４つの異なる濃度を設定して処置した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、アパチニブがそれぞれ５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭである４つの異なる濃度を設定して処置した。
細胞増殖阻害率は、各濃度における吸光度を対照群の吸光度で割ることにより、算出された結果を図４－ａ－１～図４－ａ－５に示した。図中では、アパチニブの濃度を横軸とし、細胞増殖阻害率を縦軸とし、結果は、腫瘍細胞に対するアパチニブ単独の阻害効果は限定的であるが、２剤併用は腫瘍に対する阻害効果を向上させるのに有利であることを示した。
２、併用投与によるＩＣ５０値の測定
２．１、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２を例として、アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与のＩＣ５０値を検証した実験は、以下の各群に分けられた。
アパチニブ被験群（図４－ｂ－１）：培地にアパチニブのみを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの濃度勾配を設定した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対するアパチニブのＩＣ５０値は４６．０２μＭであることを示した。
ソタグリフロジ被験群（図４－ｂ－２）：培地にソタグリフロジのみを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。それぞれ０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、１００μＭである７つの濃度勾配を設定した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対するソタグリフロジのＩＣ５０値は１１５．７μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群１（図４－ｂ－３）：培地にソタグリフロジ（１０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は３３．３μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群２（図４－ｂ－４）：培地にソタグリフロジ（２０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は２９．６９μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群３（図４－ｂ－５）：培地にソタグリフロジ（３０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１３．１３μＭであることを示した。
アパチニブ＋ソタグリフロジの併用投与被験群４（図４－ｂ－６）：培地にソタグリフロジ（４０μＭ）及びアパチニブを添加して細胞を処置し、２時間インキュベートした後、細胞生存率を検出した。アパチニブは、それぞれ０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭである６つの異なる濃度を設定して処置した。結果は、ＨｅｐＧ２細胞に対する該被験群のＩＣ５０値は１０．８９μＭであることを示した。
この結果は、ソタグリフロジとアパチニブを併用した組成物を使用すると、ＨｅｐＧ２細胞に対するアパチニブの阻害率が顕著に向上し、ＩＣ５０が単剤の１／４以下に減少するため、ソタグリフロジの安全な濃度範囲内での併用効果が単剤のそれぞれの効果よりも優れたことを示した。他の細胞株の検証結果は、図面（４ｃ－４ｇ）を参照した。このようなソタグリフロジとの併用投与によるＶＥＧＦＲを標的とするＶＥＧＦＲ－ＴＫＩの薬効への増強能力は、アパチニブの単一の薬剤に限定されないことに言及すべきであり、図５中では、本発明は、他のＶＥＧＦＲ阻害剤であるレンバチニブを複数種の細胞株においてさらに検証し、結果は、ソタグリフロジを安全な用量で添加することによりこれらの細胞株に対するレンバチニブの阻害効果を効果的に向上させることができることを示した。
実施例５
ソタグリフロジと併用されたＴＫＩ類医薬品が特定の１つ又は複数の医薬品に限定されないことを証明するために、他のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）をさらに検証した。
選ばれた医薬品は、アキシチニブ（図６－１）、ニンテダニブ（図６－２）、セジラニブ（図６－３）、パゾパニブ塩酸塩（図６－４）、スニチニブリンゴ酸塩（図６－５）、ブリバニブ（図６－６）、カボザンチニブ（図６－７）、ブリバニブアラニナート（図６－８）、レンバチニブ（図６－９）、レゴラフェニブ（図６－１０）、ＥＮＭＤ－２０７６（図６－１１）、チボザニブ（図６－１２）、ポナチニブ（図６－１３）、ＥＮＭＤ－２０７６酒石酸塩（図６－１４）、テラチニブ（図６－１５）、タキシフォリン（図６－１６）、パゾパニブ（図６－１７）、カボザンチニブリンゴ酸塩（図６－１８）、ビタミンＥ（図６－１９）、レゴラフェニブ水和物（図６－２０）、ニンテダニブエタンスルホン酸塩（図６－２１）、レンバチニブメシル酸塩（図６－２２）、セジラニブマレイン酸塩（図６－２３）、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（図６－２４）、スニチニブ（図６－２５）、シトラバチニブ（図６－２６）、アンロチニブ（図６－２７）、ソラフェニブ（図６－２８）、バンデタニブ（図６－２９）、フルキンチニブ（図６－３０）、オルムチニブ（図６－３１）、オシメルチニブ（図６－３２）、ゲニステイン（図６－３３）、アビチニブ（図６－３４）、ダコミチニブ（図６－３５）、オシメルチニブメシル酸塩（図６－３６）、ダフネチン（図６－３７）、バルリチニブ（図６－３８）、ＡＺＤ３７５９（図６－３９）、ラゼルチニブ（図６－４０）、ナザルチニブ（図６－４１）、リドカイン塩酸塩（図６－４２）、イコチニブ（図６－４３）を含んだ。
本発明は、肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２を選択して実験的に検証することが好ましい。その方法は、細胞が８０％の密度に成長してから、トリプシン消化され、継代され、９６ウェルプレートに５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで塗り広げ、２４時間後、対応する濃度のアパチニブ、ソタグリフロジ及びアパチニブとソタグリフロジとの医薬組成物を含む培地に交換し、４８時間後、ＭＴＴ法により各濃度における吸光度を検出することである。
実験方法は、以上と同様にして、インキュベート時間が１ｈである。実験では、空白対照群である正常に培養されたＨｅｐＧ２細胞を設けられ、ここで、ソタグリフロジ又はＴＫＩ医薬品の濃度はいずれも０であり、空白対照群細胞の生存率は１００％であるが、他の投与群では、使用されたソタグリフロジの濃度はいずれも３０μｍｏｌ／Ｌであり、ＴＫＩ類医薬品の濃度は、表２の実験で群分けされた各群に示すようになり、結果は、図面に示した。
Figure 2022542725000005
Figure 2022542725000006
Figure 2022542725000007
Figure 2022542725000008
Figure 2022542725000009
 結果は、各併用群では、いずれも腫瘍細胞に対して優れた阻害効果を示し、の効果は単独投与した対照群よりも有意に優れたことを示した。
実施例６
実施例１～４は、いずれも細胞レベルでの試験であり、本発明で発見された糖尿病治療薬であるソタグリフロジ及びそれとＴＫＩ類医薬品によるインビボでの抗腫瘍効果をさらに検証するために、本発明は、肺がんＡ５４９細胞を選択し、その細胞について維通利華公司で生産されたＢａｌｂｃヌードマウスで担がん治療試験を行った。細胞が対数増殖期まで成長すると、Ａ５４９細胞を収集して無血清ＤＭＥＭ培地に５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌで再懸濁し、各マウスに１００μｌで合計５×１０６個の細胞を播種し、１９日間後、腫瘍サイズを計測し、サイズに基づいて群分けし、各群の腫瘍の平均サイズは同等である。群分けした後に、投与を開始し、ソタグリフロジの用量として、糖尿病患者に対する現在推奨されているソタグリフロジの１日用量は２００～４００ｍｇであり、マウスへの用量に換算すると２２～４４ｍｇ／ｋｇの用量で選択し、最終的に３０ｍｇ／ｋｇの用量を選択してソタグリフロジを経口投与した。ゲフィチニブは、以前の研究で報告されたＡ５４９異種移植腫瘍の治療の用量に基づいて１００ｍｇ／ｋｇの用量を特定して投与した。２つの医薬品の投与経路は、現在の臨床的な経口投与と一致してマウスに胃内投与した。投与周期は、２日１回である。腫瘍サイズは２日おきに計測された。投与４０日後、試験を終了し、マウスを解剖して腫瘍を秤量した。
Figure 2022542725000010
図７－ａ～図７－ｂ～図７－ｃに示すように、単剤としてソタグリフロジ及びゲフィチニブはいずれも腫瘍成長を阻害することができ（図７－ａ～図７－ｂ～図７－ｃ）、ソタグリフロジとゲフィチニブの組成物は、単独で使用される２つの薬剤よりも腫瘍への阻害効果が優れたことが分かった。医薬品の有効性の評価によると、腫瘍増殖阻害率が６０％を超え、且つｐ値が０．０５未満であることを満たす必要がある。計算したところ、各群腫瘍増殖阻害率及びｐ値は、以上の表に示し、ソタグリフロジ及びゲフィチニブの単剤投与はいずれも無効であるが、ソタグリフロジとゲフィチニブの組成物の治療効果は有効であると最終的に判断された。
上記は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明の原理から逸脱することなく、当業者にとっては、若干の改良及び修飾を加えてもよく、これらの改良及び修飾も本発明の保護範囲に含まれることを理解すべきである。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体の、がんを予防及び／又は治療するための医薬品の調製における応用。
    Figure 2022542725000011
     （式中、Ｒ１は、水素又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ１Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ｂで置換されたことであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｎは、０、１又は２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＯＲ２Ａであり、ここで、各Ｒ２Ａは、独立して、水素、Ｃ１－４－アルキル基又はアシル基であり、
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基又はＣ１－１０－アルコキシ基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ３Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ｂで置換されたことであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｐは、０、１又は２であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｒ４Ａ、－Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、－ＯＲ４Ａ、－ＳＲ４Ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり、
    Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＣ４－２０－アルキル基又は４－２０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｃで置換され、且つ別のＲ４Ａの構成部分に任意選択で連接されて、二量体又は三量体を与えることであり、Ｒ４Ｂは、水素又はＲ４Ａであり、各Ｒ４Ｃは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン、チオ尿素、尿素又はＸ１、Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２又はＸ１－Ｌ１－Ｘ２－Ｌ２－Ｘ３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－４－アルキル基、Ｃ１－６－シクロアルキル基、５－又は６員複素環又はアリール基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｄで置換されたことであり、且つＬ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基又は１－１０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｅで置換されたことであり、各Ｒ４Ｄは、独立して、Ｒ４Ｅであるか、或いは１つ又は複数のＲ４Ｅで任意選択的に置換されたＣ１－６－アルキル基であり、各Ｒ４Ｅは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキソ、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン又は尿素であり、且つｍは、１、２又は３である。）
  2. 前記がん症は、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸がん、外生殖器がん、泌尿生殖器がん、頭部がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻粘膜がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん及び／又は甲状腺がんを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の応用。
  3. 前記治療は、腫瘍細胞増殖の阻害及び／又は腫瘍体積の阻害を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の応用。
  4. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、ソタグリフロジである、ことを特徴とする請求項１に記載の応用。
  5. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体の、抗腫瘍薬の耐性を逆転させる製剤の調製における応用。
    Figure 2022542725000012
     （式中、Ｒ１は、水素又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ１Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ｂで置換されたことであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｎは、０、１又は２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＯＲ２Ａであり、ここで、各Ｒ２Ａは、独立して、水素、Ｃ１－４－アルキル基又はアシル基であり、
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基又はＣ１－１０－アルコキシ基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ３Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ｂで置換されたことであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｐは、０、１又は２であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｒ４Ａ、－Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、－ＯＲ４Ａ、-ＳＲ４Ａ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ又は-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり、
    Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＣ４－２０－アルキル基又は４－２０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｃで置換され、且つ別のＲ４Ａの構成部分に任意選択で連結されて二量体又は三量体を与えることであり、Ｒ４Ｂは、水素又はＲ４Ａであり、各Ｒ４Ｃは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン、チオ尿素、尿素又はＸ１、Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２又はＸ１－Ｌ１－Ｘ２－Ｌ２－Ｘ３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－４－アルキル基、Ｃ１－６－シクロアルキル基、５－又は６員複素環又はアリール基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｄで置換されたことであり、且つＬ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基又は１－１０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｅで置換されたことであり、各Ｒ４Ｄは、独立して、Ｒ４Ｅであるか、或いは１つ又は複数のＲ４Ｅで任意選択的に置換されたＣ１－６－アルキル基であり、各Ｒ４Ｅは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキソ、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン又は尿素であり、且つｍは、１、２又は３である。）
  6. 前記抗腫瘍薬は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、前記式（Ｉ）で表される化合物は、ソタグリフロジである、ことを特徴とする請求項５に記載の応用。
  7. 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｒｅｔ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＰＫＡ／Ｃ、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の応用。
  8. 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、チボザニブ、ゲニステイン、ポナチニブ、ダフネチン、ダコミチニブ、バルリチニブ、イコチニブ、オシメルチニブメシル酸塩、オシメルチニブ、ナザルチニブ、ＡＺＤ３７５９、アンロチニブ、アビチニブ又はラゼルチニブ、リドカイン塩酸塩、４－［（１Ｅ）－２－［５－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジクロロ－４－ピリジル）エトキシ］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ビニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、アキシチニブ、ニンテダニブ、セジラニブ、パゾパニブ塩酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ブリバニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ＥＮＭＤ－２０７６ 酒石酸塩、テラチニブ、パゾパニブ、カボザンチニブリンゴ酸塩、レゴラフェニブ水和物、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、レンバチニブメシル酸塩、セジラニブマレイン酸塩、フルキンチニブ、スニチニブ、オルムチニブ、シトラバチニブ、バンデタニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、アパチニブ、エルロチニブ又はソラフェニブ、タキシフォリン又はビタミンＥの少なくとも１つである、ことを特徴とする請求項７に記載の応用。
  9. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、ソタグリフロジである、ことを特徴とする請求項５～８のいずれか１項に記載の応用。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体及び薬学的に許容される添加剤を含む、ことを特徴とするがん治療用医薬品。
    Figure 2022542725000013
     （式中、Ｒ１は、水素又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ１Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ１Ｂで置換されたことであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｎは、０、１又は２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＯＲ２Ａであり、ここで、各Ｒ２Ａは、独立して、水素、Ｃ１－４－アルキル基又はアシル基であり、
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－１０－アルキル基又はＣ１－１０－アルコキシ基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ａで置換されたことであり、
    各Ｒ３Ａは、独立して、アミノ基、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又は任意選択で置換されたＣ１－４－アルコキシ基、Ｃ１－５－シクロアルキル基又は５員複素環であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ３Ｂで置換されたことであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｃ１－４－アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン又はヒドロキシ基であり、ｐは、０、１又は２であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｒ４Ａ、－Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、－ＯＲ４Ａ、-ＳＲ４Ａ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ又は-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり、
    Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＣ４－２０－アルキル基又は４－２０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｃで置換され、且つ別のＲ４Ａの構成部分に任意選択で連結されて、二量体又は三量体を与えることであり、Ｒ４Ｂは、水素又はＲ４Ａであり、各Ｒ４Ｃは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン、チオ尿素、尿素又はＸ１、Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２又はＸ１－Ｌ１－Ｘ２－Ｌ２－Ｘ３であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－４－アルキル基、Ｃ１－６－シクロアルキル基、５－又は６員複素環又はアリール基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｄで置換されたことであり、且つＬ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６－アルキル基又は１－１０員ヘテロアルキル基であり、前記任意選択で置換されたのは、１つ又は複数のＲ４Ｅで置換されたことであり、各Ｒ４Ｄは、独立して、Ｒ４Ｅであるか、或いは１つ又は複数のＲ４Ｅで任意選択的に置換されたＣ１－６－アルキル基であり、各Ｒ４Ｅは、独立して、アミノ基、アミノアシル基、アゾ基、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、イミノイル基、イミノ基、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ基、ニトロソ基、ニトロキシル基、オキソ、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、チオアルデヒド、チオシアネート、チオケトン又は尿素であり、且つｍは、１、２又は３である。）
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