CN105916517A - 用于治疗或缓解高龄或晚期癌症患者的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于,提供一种针对高龄癌症患者或晚期癌症患者的副作用小的新的治疗方法。一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的药物组合物,其含有(2S)‑2‑[(2S,3R)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯丁酰胺基]‑4‑甲基戊酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的药物组合物,所述药物组合物含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
背景技术
近年来,癌症的恶化与炎症细胞、免疫细胞的关系已被揭示。
关于外周血中循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell:CTC)的转移,已报导了其部分机制(非专利文献1)。其中,CTC本来容易受到自然杀伤细胞(NK细胞)的攻击,但却通过与众多血小板的黏附而能够避免NK细胞的攻击,另外,处于这种状态的CTC容易与血管内皮黏附,嗜中性粒细胞被募集在黏附的CTC附近时,血管内皮被激活,由此,CTC扩散到血管外并增殖,最终导致癌症的转移。
另外,报导了在癌症患者的外周血中的嗜中性粒细胞计数(N)和淋巴细胞计数(L)之比(NLR)与癌症患者的预后之间存在重要的相关性,在NLR高的情况下,预后不良(非专利文献2)。
已知苯丁抑制素(Bestatin)(注册商标)以(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸(通用名称:乌苯美司)为有效成分,与存在于免疫细胞表面的氨肽酶结合,显示了针对癌症患者的免疫增强作用,适宜于通过与诱导成人急性非淋巴细胞白血病的缓解治疗后的强化巩固治疗剂的并用,引起存活期的延长,被日本当局认可,进行临床应用(非专利文献3)。另外,存在如下报导:关于适用范围以外的使用,在膀胱癌患者的手术后,作为许可范围的用法用量,尝试高用量(30mg/天)的苯丁抑制素的每天施用和高用量(400mg/天(1天2次分散施用))的UFT的每天施用的并用疗法,与UFT单独施用组相比是有用的(非专利文献4)。此外,由于苯丁抑制素结合的氨肽酶N与癌症干细胞的增殖的受体(CD13)相同,通过将极高用量(20mg/kg)的苯丁抑制素和高用量(30mg/kg)的5-FU向移植了癌症干细胞的小鼠多次施用而观察到抗肿瘤效果,因此,表明作为与癌症干细胞有关的癌症的治疗剂,苯丁抑制素是有用的(专利文献1及非专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2011/105551
非专利文献
非专利文献1:Cancer Discovery 19卷、1091-1099页、2012年
非专利文献2:Journal of the National Cancer Institute Review106卷6号、124-135页、2014年
非专利文献3:医药品インタビューフォーム“处方药抗恶性肿瘤剂苯丁抑制素胶囊10mg苯丁抑制素胶囊30mg”(日本化药株式会社、2012年6月(修订第5版)
非专利文献4:International Journal of Clinical Pharmacologyand Therapeutics 465-468页、1995年Aug;33(8)
非专利文献5:The Journal of Clinical Investigation 120卷9号、3326-3339页、2010年
发明内容
发明所要解决的课题
目前,虽然开发了各种各样的抗癌剂并进行临床应用,但是其中多数伴有严重的副作用等,这种治疗方法大多给高龄癌症患者或晚期癌症患者带来难以忍受的严重副作用,对高龄癌症患者或晚期癌症患者而言,伴有严重副作用的抗癌剂不再有用,一直在寻求以QOL(Quality of Life)的提高、维持和延长寿命为目的的、副作用小的治疗方法。
因此,本发明的目的在于,提供一种针对高龄癌症患者或晚期癌症患者的新的治疗方法。
用于解决课题的技术方案
本发明人等为了解决上述课题,重复进行了深入研究,结果发现:将目前仅适宜于与诱导成人急性非淋巴细胞白血病的缓解治疗后的强化巩固治疗剂的并用引起的存活期的延长而被临床应用的苯丁抑制素,对高龄癌症患者或晚期癌症患者以比正常量(30~60mg/个体/天)低得多的用量单独施用,对这些癌症患者的治疗、缓解是有用的。另外发现:通过同时施用通常认为完全没有效果的比正常量(30~60mg/个体/天)低得多的用量的苯丁抑制素与比正常量低得多的用量的抗癌剂或分子靶向药物,对该癌症患者的治疗、缓解是有效的。本发明基于上述见解。
本发明如下所述。
[1]一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的药物组合物,所述药物组合物含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
[2]根据[1]的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的嗜中性粒细胞计数和淋巴细胞计数之比高。
[3]根据[1]或[2]的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的血小板计数和淋巴细胞计数之比高。
[4]根据[1]~[3]中任一项的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的嗜中性粒细胞计数在正常值的范围内。
[5]根据[1]~[4]中任一项的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的血小板计数在正常值的范围内。
[6]一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的配合剂,所述配合剂含有[1]~[5]中任一项的药物组合物和抗癌剂和/或分子靶向药物。
[7]一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的试剂盒制剂,所述试剂盒制剂含有[1]~[5]中任一项的药物组合物和抗癌剂和/或分子靶向药物。
本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本国专利申请号2014-255403号的公开内容。
发明效果
根据本发明,可以提供一种针对高龄癌症患者或晚期癌症患者的副作用小的新的治疗方法。
附图说明
图1是表示对61岁的大肠癌术后的肝转移病例单独施用或未施用苯丁抑制素引起的外周血中的CEA水平、血小板计数及CA19-9水平的变化的曲线图。
图2是表示对61岁的非小细胞肺癌术后复发病例单独施用苯丁抑制素引起的外周血中的CEA水平的变化的曲线图。
图3是表示对82岁的非小细胞肺癌病例并用施用苯丁抑制素和抗癌剂(UFT)引起的外周血中的NLR的变化的曲线图。
图4是表示对77岁的肾脏肉瘤病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Inlyta)引起的外周血中的血小板计数和淋巴细胞计数之比(PLR)的变化的曲线图。
图5是表示对57岁的非小细胞肺癌的多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Iressa)引起的外周血中的NLR及CRP的变化的曲线图。
图6是表示对57岁的非小细胞肺癌的多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Iressa)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(PET诊断图像)。
图7是表示对49岁的肺腺癌的多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)引起的外周血中的CEA的变化的曲线图。
图8是表示对49岁的肺腺癌的多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(PET诊断图像)。
图9是表示对71岁的十二指肠乳头瘤的多发性肝转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)引起的外周血中的CA19-9和CRP的变化的曲线图。
图10是表示对71岁的十二指肠乳头瘤的多发性肝转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(CT诊断图像)。四方形表示显著地观察到治疗效果的部位。
图11是表示对30岁的肺癌伴癌性胸膜炎及癌性心外膜炎病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(XALKORI)引起的外周血中的CEA的变化的曲线图。
图12是表示对30岁的肺癌伴癌性胸膜炎及癌性心外膜炎病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(XALKORI)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(胸部X射线摄影图像)。
图13是表示对73岁的肺腺癌病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Iressa)引起的外周血中的白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞及NLR的变化的曲线图。
图14是表示对73岁的肺腺癌病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Iressa)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(胸部X射线摄影像)。四方形表示显著地观察到治疗效果的部位。
图15是表示对71岁的肺腺癌术后复发病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)引起的外周血中的CEA及SLX、以及尿pH的变化的曲线图。
图16是表示对66岁的肺腺癌的多发性脑转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)引起的外周血中的CA19-9和CEA的变化的曲线图。
图17是表示对66岁的肺腺癌的多发性脑转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(头部MRI诊断图像)。四方形表示显著地观察到治疗效果的部位。
图18是表示对66岁的肺腺癌术后的复发、多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Giotrif)引起的尿pH的变化的曲线图。
图19是表示对66岁的肺腺癌术后的复发、多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Giotrif)前(A)及并用施用后(B)的病灶的图片(PET诊断图像)。
图20是表示使用吉非替尼和/或苯丁抑制素的各处理组的小鼠的肿瘤体积(mm3)的变化的曲线图。
具体实施方式
本发明涉及一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的药物组合物,所述药物组合物含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
已知(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸的通用名称为乌苯美司,可以作为抗恶性肿瘤剂的有效成分利用。以下,在本说明书中,将(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸记载为“乌苯美司”。
本发明中,乌苯美司可基于现有公知的一般方法制备,例如不仅可以利用化学上合成的物质,而且可以利用作为微生物的培养发酵产物所产生的物质。或者可以利用“苯丁抑制素(注册商标)”等市售品。
乌苯美司为无盐的,但作为药理学上可接受的物质,例如可以为盐酸、硫酸、磷酸等的盐。
本发明中“高龄癌症患者”是指:70岁以上、75岁以上、80岁以上、或其以上年龄的癌症患者。
另外,本发明中“晚期癌症患者”是指:判断为无法由医师进行手术、和/或其他有效的标准癌症化疗法不再有效的癌症患者。
进而,所述高龄癌症患者或晚期癌症患者可以列举相当于以下的(i)~(iv)的一或更多个的癌症患者。
(i)外周血中的嗜中性粒细胞计数(N)和淋巴细胞计数(L)之比(NLR)高。在此“NLR高”是指:该比为4以上、超过4、5以上、超过5、6以上、超过6,或为其以上。
(ii)外周血中的血小板计数(P)和淋巴细胞计数(L)之比(PLR)高。在此“PLR高”是指:该比超过1,为1.5以上、超过1.5、2以上、超过2,或为其以上。
(iii)外周血中的血小板计数一般在正常值范围内或基准值范围内。在此,作为该范围,可以设为大约13万/μL~35万/μL。更优选最近数个月(例如0.5~3个月、优选1~2个月)的外周血中的血小板计数在所述范围内,并且平稳或减少。在此“平稳”是指:外周血中的血小板计数的增加或减少在0~10%的范围内。另外,“减少”是指:外周血中的血小板计数的减少为大约10%~30%的缓慢减少。
(iv)外周血中的嗜中性粒细胞计数一般在正常值范围内或基准值范围内。在此,作为该范围,可以设为大约2000~6800/mm3。更优选最近数个月(例如0.5~3个月、优选1~2个月)的外周血中的嗜中性粒细胞计数在所述范围内,并且平稳或减少。在此,“平稳”是指:外周血中的嗜中性粒细胞计数的增加或减少在0~10%的范围内。另外,“减少”是指:外周血中的嗜中性粒细胞计数的减少为10%~30%的缓慢减少。
本发明中“癌”是指实体癌。在实体癌中包含除白血病那样的血液癌症之外的全部的癌症,没有特别限定,优选为选自肺癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰脏癌、胆囊胆管癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、甲状腺癌、十二指肠癌及它们的转移癌症中的一种或更多种癌症。
本发明的药物组合物含有作为有效成分的乌苯美司或其药理学上可接受的盐,同时可以含有在药物的制备中通常所使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、悬浮剂、等张剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等,本发明的药物组合物可以制成适于经口施用或非经口施用(例如静脉内施用、动脉内施用、利用注射的局部施用、腹腔或胸腔内施用、经肺施用、皮下施用、肌肉内施用、舌下施用、经皮吸收或直肠内施用等)的剂型。例如,本发明的药物组合物可以制成溶液剂、乳剂、脂质体制剂、注射剂、悬浮剂、软膏剂、霜剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粉末剂、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂等(但并不限于这些物质)。这些物质可以分别按照该领域中所惯用的方法调制、成形或制备。另外,本发明的药物组合物也可以制备为冷冻干燥的并可保存的状态,用时在含有水或生理盐水等的缓冲液等中进行溶解而调制成适当的浓度后使用。
本发明的药物组合物在施用了该药物组合物的患者中的效果,与没有施用该药物组合物或施用前的患者相比,可以使用以下的(i)~(vii)的一个或更多个作为指标进行评价。
(i)肿瘤缩小或消失、或者不增大。
(ii)观察到存活期的延长(延长寿命效果)。
(iii)观察到癌症相关的症状(例如浮肿等)的改善。
(iv)外周血中的肿瘤标志物水平降低。
(v)外周血中的NLR降低。
(vi)外周血中的PLR降低。
(vii)尿液的pH从酸性侧向碱性侧变动。
此外,本发明的药物组合物可以与现有的抗癌剂或分子靶向药物同时以难以显现严重的副作用的低用量使用。作为抗癌剂,可列举杀细胞性的抗癌剂,例如可列举:代谢拮抗剂(由替加氟、优福定(商品名:UFT)、替吉奥配合剂、氟尿嘧啶、吉西他滨、依诺他滨、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(Cytarabine Ocfosphate)、巯基嘌呤、氟达拉滨、卡培他滨、甲氨蝶呤、克拉屈滨、培美曲塞、羟基尿素等)、烷基化药(环磷酰胺、噻替派、异环磷酰胺、白消安、氮烯唑胺、左旋溶肉瘤素、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺等)、铂化合物(卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂等)、抗癌抗生素(阿霉素、阿柔比星、去甲氧基柔红霉素、放射菌素D、道诺霉素、净司他丁司替美、博来霉素、丝裂霉素C、吡柔比星、表柔比星、派来霉素、氨柔比星等)、微管作用抗癌剂(长春花生物碱、紫杉烷等)、拓扑异构酶抑制剂,但并不限于这些。另外,作为分子靶向药物,可列举:索拉非尼、厄洛替尼(商品名:Tarceva)、阿西替尼(商品名:Inlyta)、依维莫司、舒尼替尼、伊马替尼、拉帕替尼、利妥昔单抗、达沙替尼、硼替佐米、他米巴罗汀、吉非替尼(商品名:Iressa)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、尼洛替尼、坦罗莫司、曲妥单抗、帕尼单抗、视黄酸、吉妥单抗、克唑替尼(商品名:XALKORI)、阿法替尼(商品名:Giotrif)等,但并不限于这些。作为现有的抗癌剂或分子靶向药物,可以使用选自这些物质中的一种或更多种物质。
本发明的药物组合物当与上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物并用施用时,可以作为组合物提供。
“组合物”既可以为含有本发明的药物组合物和上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物作为有效成分的配合剂,或者,也可以作为适于并用施用本发明的抗肿瘤剂和上述现有的癌症化疗剂的单个包装(试剂盒制剂)被制备、包装、流通。在组合物中,可以以一定的比例含有本发明的药物组合物和上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物,例如本发明的药物组合物和上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物的重量比为1:0.01~100、例如大约1:0.1~10、优选大约1:0.3~3(本发明的药物组合物:上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物)。
在“并用施用”中,不仅包含同时施用本发明的药物组合物和上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物的情况,而且也包含将本发明的药物组合物和上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物在各有效成分可以同时起作用的范围内隔开间隔施用的情况。本发明的药物组合物和上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物的施用途径及施用方法可以相同,也可以不同。
本发明的药物组合物的施用量及施用次数可以根据患者的年龄、体重、疾病的严重程度等主要因素而变化,但可以以1天1~3次、每天或每1~21天施用作为有效成分的乌苯美司或其药理学上可接受的盐,施用量为从1μg~100mg/个体/天的范围中适当选择的量,优选从1~20mg/个体/天、更优选从1~10mg/个体/天中适当选择的量。
上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物的施用量可以根据有效成分的种类、患者的年龄、体重、疾病的严重程度等主要因素而变化,但可以以1天1~3次、每天或每1~14天施用从0.0001mg~1000mg/个体/天的范围中适当选择的量。例如,现有的抗癌剂为优福定(商品名:UFT)的情况下,可以以1天1次、每天施用从50~200mg/个体/天、优选从70~150mg/个体/天中适当选择的量。另外,例如现有的分子靶向药物为厄洛替尼(商品名:Tarceva)的情况下,可以以1天1次、每天施用从10~100mg/个体/天、优选从20~60mg/个体/天中适当选择的量。另外,例如现有的分子靶向药物为阿西替尼(商品名:Inlyta)的情况下,可以以1天1次、每天施用从0.1~5mg/个体/天、优选从0.5~3mg/个体/天中适当选择的量。上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物与单独使用的情况相比,可以以低用量且多次施用。由此,能够抑制或延缓通过上述现有的抗癌剂和/或分子靶向药物的施用可引起的副作用(例如骨髓抑制、溶血性贫血、弥散性血管内凝血、爆发性肝炎、脱水、肠炎、间质性肺炎、口腔炎、消化道溃疡、消化道出血、消化道穿孔、急性肾衰竭、皮肤粘膜眼综合征、中毒性表皮坏死松解症、神经精神障碍、急性胰腺炎、横纹肌溶解症、嗅觉丧失等,并不限于这些)的发作。
本发明还涉及一种使用上述本发明的药物组合物治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的方法。作为通过该方法能够治疗或缓解的癌症患者,包含如上所定义的高龄癌症患者或晚期癌症患者。另外,上述本发明的药物组合物以及现有的抗癌剂和/或分子靶向药物在该方法中的用法及用量如上所述。
实施例
以下,示出实施例,对本发明进一步详细地进行说明。但是,本发明并不限于这些实施例。
实施例1:对61岁的大肠癌术后的肝转移病例单独施用苯丁抑制素
在61岁的大肠癌晚期患者中,观察到术后的肝转移。因此,并用施用了高用量的5-FU类经口抗癌剂的Xeloda和EGFR抗体的维克替比,但作为肿瘤标志物的CEA的水平没有降低反而继续上升。
因此,从2014年3月(Mar-14)开始每天单独施用苯丁抑制素(10mg/天)。
其结果,血小板计数开始降低,从单独施用苯丁抑制素开始2个月后的2014年5月(May-14),作为肿瘤标志物的CEA和CA19-9的水平均开始降低,观察到治疗效果、患者的状态的改善效果。
但是,由于该患者的经济原因在2014年7月(Jul-14)停止施用苯丁抑制素,结果再次观察到血小板计数及CEA水平的迅速上升,同时患者的状态再次开始恶化。
将该患者的外周血中的CEA水平、血小板计数及CA19-9水平的测定值示于图1。
实施例2:对78岁的甲状腺癌术后的多发性肺转移病例单独施用苯丁抑制素
在78岁的甲状腺癌患者中观察到多发性肺转移,外周血中的血小板计数及嗜中性粒细胞计数均增加。在2013年12月(Dec-13),外周血中的嗜中性粒细胞计数和淋巴细胞计数之比(NLR)高于5,观察到预后不良。
因此,从2014年3月(Mar-14)开始每天单独施用苯丁抑制素(10mg/天)。
其结果,观察到外周血中的血小板计数及嗜中性粒细胞计数的降低、以及NLR的值的降低、改善。
将该患者的苯丁抑制素单独施用前和施用后的外周血中的白细胞计数、嗜中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及NLR的测定值示于下述表1。
表1
实施例3:对61岁的非小细胞肺癌术后的复发病例单独施用苯丁抑制素
61岁的非小细胞肺癌患者在右肺上叶切除后,接受免疫治疗,但观察到右颈部淋巴节肿大(2012年9月(Sep-12))。其后,观察到外周血中的CEA水平的上升。
因此,从2014年1月(Jan-14)开始每天单独施用苯丁抑制素(10mg/天)。
其结果,观察到外周血中的CEA水平的降低。
将该患者的外周血中的CEA水平的测定值示于图2。
实施例4:对82岁的非小细胞肺癌病例并用施用苯丁抑制素和抗癌剂(UFT)
对82岁的非小细胞肺癌患者(十二指肠癌在5年前痊愈),1天1次、经过2个月每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及UFT(100mg/天)。在此所使用的UFT的用量为通常所使用的量的大约1/6~1/3量的极低用量。
其结果,观察到从施用开始NLR值的降低、改善(从大约5降低至2),直至观察到该患者的预后的改善。
将该患者中的NLR的测定值示于图3。
实施例5:对71岁的十二指肠乳头瘤的多发性肝转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)
对观察到肝转移的71岁的十二指肠乳头瘤患者,1天1次、经过1个月每天施用苯丁抑制素(20mg/天)及Tarceva(25mg/天)。在此所使用的Tarceva的用量为通常所使用的量的大约1/6量的极低用量。
其结果,从施用开始,外周血中的肿瘤标志物CEA保持不变,但观察到CA72-4及NCC-ST-439的降低,观察到治疗效果、该患者的状态的改善效果。
将对该患者并用施用苯丁抑制素和Tarceva前和并用施用后的外周血中的CEA、CA72-4及NCC-ST-439的水平的测定值示于下述表2。
表2
此外,将并用施用苯丁抑制素和Tarceva前和并用施用后该患者的外周血中的CA19-9和CRP的测定值示于图9。施用开始后,观察到作为肿瘤标志物的CA19-9和CRP二者的值降低。进而,观察到肝转移瘤的大小及数量的减少(图10),观察到治疗效果、患者的状态的改善效果。
实施例6:对77岁的肾脏肉瘤病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Inlyta)
对77岁的肾脏肉瘤患者最初1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Inlyta(2mg/天)(2014年7月25日)。在此所使用的Inlyta的用量为通常所使用的量的大约1/5量的极低用量。其后(2014年8月18日)观察到口腔炎,因此,将Inlyta的用量变更为1mg/天,将苯丁抑制素的用量变更为20mg/天。
其结果,观察到从施用开始血小板计数与淋巴细胞计数之比(PLR)的值的降低、改善(从大约2降低至1),观察到该患者的预后的改善。另外,最初引起双腿浮肿(2014年8月23日),最终消失。
将该患者的PLR的测定值示于图4。
实施例7:对50岁的非小细胞肺癌病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)
对难治性的50岁的非小细胞肺癌晚期患者(在上皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor;EGFR)中具有突变),1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Tarceva(50mg/天)。在此所使用的Tarceva的用量为通常所使用的量的大约1/3量的极低用量。
其结果,在认为效果难以获得/无法期待的EGFR中具有突变的非小细胞肺癌患者中,观察到肿瘤标志物(CEA及SLX)水平的急剧降低。
将苯丁抑制素和Tarceva的并用施用前和并用施用后该患者的CEA及SLX的测定值示于下述表3。
表3
实施例8:对57岁的非小细胞肺癌的多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Iressa)
对难治性的57岁的非小细胞肺癌晚期患者(在EGFR中具有突变,观察到胸膜炎/胸水,观察到向脊柱、骨盆等的转移),从2013年10月开始1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Iressa(250mg/天)。
其结果,在认为效果难以获得/无法期待的EGFR中具有突变的非小细胞肺癌患者中,观察到NLR及作为炎症标志物的C反应蛋白(CRP)的值的降低。
将该患者的NLR及CRP的测定值示于图5。
另外,观察到包括脊柱、骨盆等的全部的转移瘤的消失(图6:PET诊断图像)。
实施例9:对49岁的肺腺癌的多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)
49岁的肺腺癌晚期患者(在EGFR中具有突变,观察到向脊柱、骨盆等的转移)接受顺铂·培美曲塞治疗,外周血中的CEA水平降低后,但又观察到了上升(2014年6月16日),因此,开始以1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Tarceva(50mg/天)(2014年7月16日)。
其结果,在该患者中,作为肿瘤标志物的CEA的水平降低,且其后没有观察到上升。另外,从施用开始后观察到尿液pH值的上升。
将该患者的外周血中的CEA的测定值示于图7。
另外,观察到包括脊柱、骨盆等的全部的转移瘤的消失(图8:PET诊断图像)。
实施例10:对30岁的肺癌伴癌性胸膜炎及癌性心外膜炎病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(XALKORI)
对难治性的30岁的非小细胞肺癌晚期患者(在EGFR中具有突变,观察到癌性胸膜炎及癌性心外膜炎、以及观察到向颈部淋巴节、脾、肋骨的转移),1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及XALKORI(250mg/天)。施用期间为从2013年9月至2014年11月的14个月。
其结果,观察到从施用开始作为肿瘤标志物的CEA的值的降低。将该患者的CEA的测定值示于图11。
进而,观察到在从施用开始9个月后(2014年5月)癌性胸膜炎及癌性心外膜炎的病灶的消失、缩小(图12:胸部X射线摄影像)。
实施例11:对73岁的肺腺癌并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Iressa)
对73岁的肺腺癌患者(在EGFR中具有突变,观察到向颈部淋巴节的转移),1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)并且每1周4天施用Iressa(250mg/天)(从2014年4月末开始施用)。
其结果,观察到NLR值的降低、改善及淋巴细胞计数的增加、改善。将该患者的白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞及NLR的测定值示于图13。另外,观察到肺部病灶的消失、缩小(图14:胸部X射线摄影图像)。
实施例12:对71岁的肺腺癌术后复发病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)
对71岁的肺腺癌患者(在EGFR中具有突变,在2009年8月接受左肺下叶切除及淋巴清扫术,术后服用抗癌剂2个月。其后,在2013年8月复发,在2014年5月观察到胸水),从2015年1月上旬开始1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Tarceva(50mg/天)。
其结果,观察到从施用开始作为肿瘤标志物的CEA及SLX的值的降低,另外观察到尿液pH值的上升。
将该患者的外周血中的CEA及SLX、以及尿液pH的测定值示于图15。予以说明的是,就尿液pH而言,已知在癌症患者的症状恶化的情况下,偏向酸性侧,但在癌症患者的症状恢复时,一般向中性~碱性侧变动,因此与通常使用的肿瘤标志物相同,用作显示癌症患者的症状的标志物。
实施例13:对66岁的肺腺癌的多发性脑转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Tarceva)
在2014年12月对66岁的肺腺癌晚期患者(观察到向脑、淋巴节及骨的转移)进行3D放射线照射,而不进行全脑放射线照射,其后,1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Tarceva(50mg/天)(2015年1月开始施用)。
其结果,在该患者中观察到作为肿瘤标志物的CA19-9和CEA的值的降低。将该患者的外周血中的CA19-9和CEA的测定值示于图16。另外,观察到脑转移瘤的大小及数量的减少(图17:头部MRI诊断图像)。
实施例14:对66岁的肺腺癌术后的复发、多发性骨转移病例并用施用苯丁抑制素和分子靶向药物(Giotrif)
对66岁的肺腺癌晚期患者(在EGFR中具有突变,在外科手术之后复发,观察到向脊柱等的转移),从2014年8月开始1天1次、每天施用苯丁抑制素(10mg/天)及Giotrif(20mg/天)。
其结果,在该患者中观察到尿液pH值的上升(向碱性侧的变动)。将该患者的尿液pH的测定值示于图18。另外,观察到脊柱等的转移瘤的消失(图19:PET诊断图像)。
实施例15:苯丁抑制素和分子靶向药物的组合引起的抗肿瘤效果的评价
[1]荷瘤小鼠的产生
在BALB/c nu/nu小鼠(雌性)的皮下接种A549人肺癌细胞悬浮液(5×106个细胞/100μL PBS)。细胞移植后,将肿瘤体积达到大约117mm3的小鼠(细胞移植后15天)用于以下的体内实验。
[2]苯丁抑制素和吉非替尼的组合引起的抗肿瘤效果的评价
针对上述A549荷瘤小鼠,根据以下的用量、施用途径、时间表分别施用苯丁抑制素和吉非替尼。
表4
注:*用量为基于小鼠体重而调整的量(10μL/g)。
**根据PBS中3mg/mL苯丁抑制素的量进行调整。
po:经口施用;qd:1天1次。
就抗肿瘤效果而言,对肿瘤体积变化和体重变化进行了研究。
肿瘤体积基于下式计算。
肿瘤体积(mm3)=(肿瘤的长边)×(肿瘤的短边)2×0.5
另外,由肿瘤体积根据下式计算出肿瘤生长抑制率(tumor growthinhibition:TGI)。
TGI(%)=(1-T/C)×100%(T表示处理组中的肿瘤体积(mm3),C表示对照组中的肿瘤体积(mm3))
将各组中的肿瘤体积的变化示于图20。
将各组中的TGI(%)示于以下的表5。将P≦0.05判断为有显著差异。
表5
吉非替尼(10mg/kg)单独处理的情况(G2)下,TGI(%)为31%(p=0.043vs对照)。另外,苯丁抑制素(30mg/kg)单独处理的情况(G3)下,TGI(%)为39%(p=0.006vs对照)。
另一方面,将吉非替尼(10mg/kg)和苯丁抑制素(3、10及30mg/kg)组合的情况(G7、G8、G9)下,与分别单独处理的情况(G2或G3)相比,可得到比较高的TGI(%)(分别为44%、51%及50%)。
另外确认:即使并用吉非替尼和苯丁抑制素,体重不会有任何降低。其显示没有观察到临床上的副作用,表明吉非替尼和苯丁抑制素的并用施用为对癌症患者不具有副作用的优异的疗法。
由该结果确认:通过将苯丁抑制素和吉非替尼组合施用产生了协同效果,即使在以低用量使用吉非替尼的情况下,也可获得显著的肿瘤增殖抑制效果。已确认这种效果通过以重量比大约1:0.3~3组合施用苯丁抑制素和吉非替尼而获得。
本说明书中引用的全部的发行物、专利及专利申请直接通过引用而并入说明书中。
Claims (7)
1.一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的药物组合物,所述药物组合物含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的嗜中性粒细胞计数和淋巴细胞计数之比高。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的血小板计数和淋巴细胞计数之比高。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的嗜中性粒细胞计数在正常值的范围内。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述癌症患者的外周血中的血小板计数在正常值的范围内。
6.一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的配合剂,所述配合剂含有权利要求1~5中任一项所述的药物组合物和抗癌剂和/或分子靶向药物。
7.一种用于治疗或缓解高龄癌症患者或晚期癌症患者的试剂盒制剂,所述试剂盒制剂含有权利要求1~5中任一项所述的药物组合物和抗癌剂和/或分子靶向药物。
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