KR20040015121A - 폐암 절제 후의 보조면역요법제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우베니멕스 등의 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암 환자의 무재발 생존기간 연장제 또는 동 병리조직학적 병기 분류 IB기의 환자의 암 절제 수술후의 생존기간 연장제, 특히 무재발 생존기간 연장제에 관한 것이다.
Description
폐 편평상피암으로 대표되는 비소세포 폐암의 병리 병기 I·II기의 표준적 치료법으로서는 외과적 절제(폐엽 절제 + 종격(縱隔) 임파절 곽청(郭淸))가 선택된다. 그러나, 폐암에 있어서 재발율은 비교적 높고, 생존기간 및/또는 무재발 생존기간의 연장을 위해, 방사선요법, 화학요법, 면역요법에 의한 수술후 보조요법이 다수 시험되고 있고, 보고되고 있다. 수술후 보조방사선요법에서는 수술후의 국소 재발 빈도가 감소하는 일이 있지만, 수술후 재발이 국소 보다도 혈행성 원격전이가 많으므로, 생존율을 올리는 결과는 얻어지지 않는다(Van Houtte P et al: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 6, 983-986 (1980), Weisenburger TH: N. Engl. J. Med., 315, 1377-1381 (1986)). 수술후 보조화학요법에서는 화학요법제의 부작용에 의한 컴플라이언스(compliance)의 불량으로 인한 충분한 효과는 얻어지지 않았지만(Feld R et al: J. Nat. Cancer Inst., 85, 299-306 (1993)), 근년 UFT(테가풀 + 우라실)의 장기 경구투여에 의한 유의한 생존율의 상승(Wada H et al: J. Clin. Oncol, 14, 1048-1054 (1996)), 시스플라틴 투여에 의한 생존율의 개선(Non-samll Cell Lung Cancer Collaborative Group: BMJ., 311, 899-909 (1996)) 등이 보고되고 있다. 수술후 보조면역요법에서는 암의 발생과 진전에 관련한 숙주의 종양세포에 대한 응답능을 변화시키는 치료를 생물학적 반응 조절물질(BRM)로 정의하고, 1980년대에 암에 대한 특이적, 비특이적 면역응답에는 사이토카인(cytokine)이 조절인자로서 작용하는 사실을 규명한 이래, 사이토카인을 사용한 연구가 진행되고, 이미 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ, 인터로이킨 2, 과립구 콜로니-자극인자(G-CSF) 등이 임상응용되고 있다. 최근에는, T 헬퍼(helper)(Th) 세포 서브셋(subste)의 해명이 진행되고, 항종양작용을 나타내는 세포상해성 T 세포의 유도에는 Th1 세포가 중요하고, Th1 세포는 인터로이킨 2, 인터페론 γ, 인터로이킨 12를 생산하는 일이 보고되고 있다(Recent Advances of Human Tumor Immunology and Immunotherapy, Japan Scientific Societies Press, Tokyo, 1999).
본 발명에 사용될 수 있는 유효성분 우베니멕스(화학명; (-)-N-((2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴)-L-로이신]은 성인 급성 비임파성 백혈병에 대한 완전 진정(remission) 도입후의 유지강화 화학요법제와 병용되는 항종양성 항생물질로서 임상에 제공되고 있다. 또한, 현재까지 보고되고 있는 작용기구로서는 세포막 표면에 존재하는 아미노펩티다제를 저해하고, 로이신아미노펩티다제와의 경쟁적 저해작용(특허공고 소54-39477호), 종양증식억제작용, 인터로이킨 1, 2의 유리작용, 항진균작용(특허공개 평5-117146호) 및 자궁경관 숙성작용(특허공개 평8-67629호)을 가지는 것이 보고되고 있다. 또한 우베니멕스의 안전성에 대해서는 마우스에 대한 독성시험에서 298 mg/kg(i.p.)의 투여에서 독성을 확인할 수 없으며(J. Antibiotics, 29, 97-99 (1976), 사람에 대해서는 10 ~ 900 mg/kg(i.p.)의 투여에서 특히 부작용을 확인할 수 없는 화합물이라는 것이 보고되고 있다(Saito K et al: Jpn. J. Cancer Chemother, 10, 211-217 (1983), Yugeta E et al: Recent Results of Bestatin, Tokyo, 101-112 (1986)).
폐 편평상피암 절제 증례를 대상으로 한 우베니멕스의 임상시험에 대해서는 야스미츠 등(Yasumitu T et al.)에 의해, 테카풀과의 병용 및 비병용의 혼합군(우베니멕스 30 mg 연일 투여, 1년간 또는 그 이상, 증례수 21)에 있어서, 병리조직학적 병기 분류 I기의 환자에는 우베니멕스 비투여군에 비해 우베니멕스 투여군의 생존기간이 연장되는 일이 보고되고 있다(Yasumitu T et al: Acta. Oncol., 29, 827-831 (1990)). 그러나, 이들은 증례수도 적기 때문에 추가 검토가 필요하다고 기재되어 있다. 또한, 비소세포 폐암, 주로 편평상피암 및 폐선암의 절제 예에서, 상기 분류 I기 및 II기의 환자에 대해서, 비교적 많은 증례수에 있어서 우베니멕스(90 mg 주 2회, 5년간, 증례수 227)를 단독 투여하여 증례 해석한 결과, 우베니멕스 투여군은 무재발 생존기간에서 무투여군에 비해, 상승하는 경향이 보이는 것 같다고 생각되고 있지만, 유의적인 것과는 한층 먼 취지의 보고가 있다(C. Mouritzen: Acta. Oncolo., 29, 817-820 (1990)). 이와 같이 상기 분류 I기의 폐편평상피암 절제 환자에 있어서 우베니멕스의 생존기간 연장에 대해서는 상기 야스미츠 등의 보고가 있음에도 불구하고 증례수가 적어서 확정적인 것은 아니며, 무재발 생존기간의 연장에 한해서 보면, 상기 분류 I기 및 II기를 대상으로 한 비교적 증례수도 많은 상기 C. Mouritzen의 보고에서는 오히려 [유의적인 것과는 한층 먼 것이 었다]로 우베니멕스에서의 해당 효과에 대해 부정적이다. 또한, 동 분류 IB기의 폐 편평상피암 환자, 특히 그 절제후의 환자에 한정하면, 그 환자의 생존기간, 특히 무재발 생존기간을 연장시키는 작용을 가진 보조면역요법제에 대한 보고는 아직 없다.
본 발명은 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 I기, 특히 동 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제 후의 환자에 보조면역요법제로서 사용할 수 있는 생존기간 연장제 특히 무재발 생존기간 연장제에 관한 것이다.
도 1은 병리조직학적 병기 분류 I기의 증례에서의 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 무재발 생존율 곡선을 나타내며,
도 2는 병리조직학적 병기 분류 I기의 증례에서의 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 생존율 곡선을 나타내고,
도 3은 병리조직학적 병기 분류 IB기의 증례에서의 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 무재발 생존율 곡선을 나타내며,
도 4는 병리조직학적 병기 분류 IA기의 증례에서의 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 생존율 곡선을 나타내고,
도 5는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 증례에서의 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 무재발 생존율 곡선을 나타내며,
도 6은 병리조직학적 병기 분류 IA기의 증례에서의 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 생존율 곡선을 나타낸다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
U: 우베니멕스 투여군
P: 플라세보 투여군
[발명의 개시]
본 발명자들은 우베니멕스 등의 아미노 펩티다제 저해제의 보조면역요법제로서의 가능성을 다수의 증례에서 예의 검토한 결과, 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암 완전절제 예(증례수 389 예)에서, 환자의 QOL을 저하시키지 않고 생존기간, 특히 5년 무재발 생존율을 현저히 향상시키고, 또한 동 분류 IA기의 환자와 동 분류 IB기의 환자로 나누어 해석하면, 동 분류 IA기의 환자의 경우에 비해, 동 분류 IB기의 환자에 대한 생존율 및 무재발 생존율이 현저히 향상되는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이러한 점은 우베니멕스의 상기 보고예에서는 시사하는 기재는 없으며, 본 발명자들이 처음으로 알아낸 것이다. 또한, 본 발명에서는 적응시킨 증례수도 많아서 통계 해석상의 신뢰성을 충분히 구비하는시험으로 이루어진 것이다.
즉, 본 발명은 다음 (1) ~ (17)에 관한 것이다.
(1) 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제 수술후의 보조면역요법제.
(2) 아미노펩티다제 저해제가 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염인 상기 (1)에 기재한 보조면역요법제.
(3) 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제수술후의 생존기간 또는 무재발 생존기간을 연장하기 위한, 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 보조면역요법제.
(4) 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제수술후에 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 1종 5 ~ 500 mg/성인·일을 경구적으로 투여하는 상기 (2)에 기재한 보조면역요법제.
(5) 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 1종 10 ~ 300 mg/성인·일을 수술후 적어도 2년간 연일 경구투여하는 상기 (4)에 기재한 보조면역요법제.
(6) 폐 편평상피암 절제수술이 폐 편평상피암 완전 절제수술인 상기 (1) 또는 (4)에 기재한 보조면역요법제.
(7) 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 생존기간 연장제.
(8) 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 무재발 생존기간 연장제.
(9) 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 유효량을 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 생존기간 연장 방법.
(10) 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의, 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 환자의 생존기간 연장을 위한 사용.
(11) 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암에서의 무재발 생존기간 연장제.
(12) 아미노펩티다제 저해제가 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염인 상기 (11)에 기재한 무재발 생존기간 연장제.
(13) 종양의 절제수술후에 투여하기 위한 상기 (11) 또는 (12)에 기재한 무재발 생존기간 연장제.
(14) 절제수술이 완전 절제수술인 상기 (13)에 기재한 무재발 생존기간 연장제.
(15) 수술후 적어도 2년간 연일 경구투여하기 위한 상기 (13)에 기재한 무재발 생존기간 연장제.
(16) 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하고, 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후에 그 유효성분의 5 ~ 500 mg/성인·일을 경구적으로 투여하기 위한, 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암에서의 무재발 생존기간 연장제.
(17) 우베니메틱스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 10 ~ 300 mg/성인·일을 수술후 적어도 2년간 연일 경구투여하는 상기 (16)에 기재한 무재발 생존기간 연장제.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명은 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 한다. 아미노펩티다제는 면역계 세포의 막 표면에 특이적으로 존재하는 폴리펩티드의 아미노 말단 근방의 결합 절단을 촉매작용하는 효소이며, 세포의 증식과 분화, 펩티드성 시그널 전달에 중요한 역할을 수행하는 것이 보고되고 있다. 아미노펩티다제 저해제는 이 효소 활성을 저해하는 물질이며, 예를 들어 우베니멕스, 악티노닌[화학명; (3-[(1-[[2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]카보닐]-2-메틸프로필]카바모일]옥타노히드록삼산], 아마스타틴[화학명; [(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥사노일]-발린-아스파라긴], 아르파메닌 A[화학명; [(2R,5S)-5-아미노-8-구아니드-4-옥소-2-페닐메틸옥탄산], 아르파메닌 B[화학명; [(2R,5S)-5-아미노-8-구아니드-4-옥소-2-p-히드록시페닐메틸옥탄산], 프로베스틴 [화학명; [(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부타노일-로이신-로이신-프롤린], 로이히스틴 [화학명; [(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메틸헥산산], 페베스타틴[화학명; [(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부타노일-발린-페닐알라닌] 등을 들 수 있으며, 우베니멕스가 바람직하다. 우베니멕스는 유리 형태로 사용될 수 있거나, 산 또는 염기와의 약리학상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 산과 염으로서는 예를 들어 염산, 황산, 인산 등의 염이 사용될 수 있고, 염기와의 염으로서는 예를 들어 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염이 사용될 수 있다.
본 발명에서, 병리조직학적 병기 분류 I기란 예를 들어 폐암의 경우, TNM 분류(1997)에 따라 병리조직학적 병기 조직 분류 IA기(T1N0M0)의 폐암과 병리조직학적 병기 분류 IB기(T2N0M0)의 폐암 쌍방을 포함하는 기를 일컫는다. 병리조직학적 병기 조직 분류 IA기란, TNM 분류에 의하면, 종양의 최대 직경이 3 cm 이하이며, 폐조직 또는 장측 흉막에 둘러 싸여 있고, 기관지경적으로 암침습이 엽기관지로부터 중추에 미치지 않은(즉 주기관지에 미치지 않은) 것(T1)이며, 임파절 전이 및 원격전이가 없는 것(N0M0)으로 분류된다. 또한, 병리조직학적 병기 분류 IB기란, TNM 분류에 의하면, 종양의 크기 또는 진전도가 ① 최대 직경이 3 cm를 넘는 것, ② 주기관지에 침습이 미치든가, 종양의 중추측이 기관분기부로부터 2 cm 이상 떨어져 있는 것, ③ 장측 흉막에 침습이 있는 것, ④ 폐문에 미치는 무기폐 또는 폐색성 폐염이 있든가 일측폐에 미치지 않는 것이든가(T2), 임파절 전이 및 원격전이가 없는 것(N0M0)을 의미한다.
본 발명에서, 무재발 생존기간이란, 종양을 재발하지 않고 환자가 생존하는 기간을 나타낸다. 「종양을 재발한다」란, 종양의 절제수술후 등의 종양 치료후에 다시 종양 진단된 경우와 종양세포 소멸 확인후 다시 종양 세포가 검출된 경우를 일컫는다. 또한, 재발 종양은 예를 들어 폐암에 한정되지 않고 뇌종양 등의 각종 악성 종양을 들 수 있다.
본 발명에서, 보조면역요법제란, 폐암 치료후에 숙주의 면역 담당 세포의 면역 응답능을 높히고, 항종양 효과를 증대시키는 작용을 가지는 약제를 일컫는다.
또한, 생존기간 연장제란, 생존기간의 연장 작용을 가지는 약제를 일컫는다. 생존기간이란, 종양 재발의 유무를 묻지 않고, 환자가 생존하는 기간을 일컫는다.
본 발명에서, 무재발 생존기간 연장제란, 종양을 재발하지 않고 생존기간의 연장 작용을 가지는 약제를 일컫는다.
본 발명의 약제, 즉 보조면역요법제는 예를 들어 정제, 캡슐제, 분제, 과립제, 액제, 드라이 시럽제 등의 경구제, 주사제, 좌제 등의 비경구제의 형태로, 본 발명에서 대상으로 하는 환자, 즉 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암 환자, 보다 바람직하게는 동 분류 IB기의 환자에 투여된다. 환자로서는 종양치료후의 환자가 적합하며, 종양의 절제수술후의 환자가 보다 적합하다. 가장 적합한 환자는 병리조직학적 병기 분류 I기, 보다 바람직하게는 동 분류 IB기의 편평상피 폐암 환자이며, 또한 암 완전 절제수술을 받은 환자이다. 또한, 완전 절제란, 종양이 육안적으로도 병리학적으로도 절제한 상태를 말한다.
투여량은 아미노펩티다제 저해제의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상, 치료 목적 등에 따라 적의 결정되며, 각각의 약제에서의 유효량을 투여할 수 있다. 예를 들어 아미노펩티다제 저해제로서 우베니멕스 또는 그의 염을 사용한 경우, 유효량으로서는 일반적으로 비경구 투여로 우베니멕스 양으로 1 ~ 300 mg/성인·일이고, 경구 투여로 5 ~ 500 mg/성인·일, 바람직하게는 10 ~ 300 mg, 더욱 바람직하게는 10 ~ 200 mg/성인·일 정도이다. 다른 아미노펩티다제 저해제의 경우는, 그의 아미노펩티다제 저해제의 저해 활성의 강도, 독성 등을 고려하여, 우베니멕스의 경우에 준하여 투여량을 결정할 수 있다. 우베니멕스 또는 그의 염의 투여는 경구 투여하는 것이 바람직하며, 통상 수술후 적어도 2년간 연일 투여(또는 이에 준한 투여)하는 것이 바람직하다. 또한, 최대 투여 기간은 우베니멕스 또는 그의 염의 부작용이 전혀 발생되지 않으므로 가능한 한 투여할 수 있지만, 통상 수술후 5년간 정도 투여하는 것이 좋다. 또한, 1일당 투여 회수는 특히 제한되지 않지만, 1일 1회 유효량을 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 각 약제는 아미노펩티다제 저해제 단독 또는 이들과 부형제 또는 담체(이하 양자를 포함하여 간단히 담체로 칭한다)의 혼합물일 수 있다. 아미노펩티다제 저해제 단독의 경우에는 그대로 사용할 수 있으며, 또한 혼합물의 경우에는 예를 들어 담체와 혼합하고, 필요에 따라, 충진, 성형, 건조 등의 공정을 거쳐, 주사제, 경구제 또는 좌제 등의 형태로 제제화한 것을 사용할 수 있다. 담체로서는 약제학적으로 허용되는 것이 선택되며, 그 종류 및 조성은 투여 경로와 투여방법에 따라 적의 결정될 수 있다.
담체로서는 예를 들어 액상 담체로서 물, 알코올 또는 대두유, 피넛유, 검유, 미네랄유 등의 동식물유, 또는 합성유가 사용될 수 있다. 고체 담체로서 말토스, 수크로스 등의 당류, 아미노산류, 히드록시프로필셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체, 감자 전분 등의 전분류, 스테아린산 마그네슘 등의 유기산염 등이 사용될 수 있다.
주사제의 경우, 액상 담체로서는 일반적으로 용제가 사용되며, 예를 들어 생리식염수, 각종 완충액, 당류 수용액, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류 수용액이 사용될 수 있다. 당류 수용액에 사용되는 당류로서는 글리코스, 이노시톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 또한, 주사용의 동결건조제에 사용되는 담체로서는 예를 들어 이노시톨, 만니톨, 글루코스, 만노스, 말토스, 수크로스 등의 당류, 페닐알라닌 등의 아미노산류를 들 수 있다. 이 동결건조제는 이를 투여시에 주사용의 적당한 용제, 예를 들어 멸균수, 생리식염수, 포도당 수용액, 전해질 수용액, 아미노산 수용액 등의 정맥 투여용 액체 등에 용해시켜 사용된다.
경구투여하는 경우에는 아미노펩티다제 저해제를 전기 고체 담체 또는 액상 담체와 함께 정제, 캡슐제, 분제, 과립제, 액제, 드라이 시럽제 등의 형태로 제제화하여, 투여할 수 있다.
본 발명의 약제 중에서 아미노펩티다제 저해제, 예를 들어 우베니멕스 또는 그의 염 함량은 제제에 따라 각각 다르지만, 통상 0.01 ~ 100중량%, 바람직하게는 0.02 ~ 90중량%이다. 캡슐, 정제, 과립, 분제의 경우는 일반적으로 우베니멕스 또는 그의 염 함량은 약 0.02 ~ 90중량%, 바람직하게는 0.3 ~ 20중량%이고, 잔량은 담체이다.
이하 제제예 및 임상시험예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
제제예 1(캡슐제)
우베니멕스 30중량부
감자 전분 77중량부
결정 유당 100중량부
스테아린산 마그네슘 3중량부
이상을 혼합하고, 3호 캡슐에 210 mg(우베니멕스로서 30 mg 함유) 충진하고, 캡슐제로 하였다.
제제예 2(정제)
우베니멕스 30중량부, 결정 유당 120중량부, 결정 셀룰로스 147중량부 및 스테아린산 마그네슘 3중량부를 V형 혼합기로 혼합한 후 타정하고, 1정 300 mg(우베니멕스로서 30 mg 함유)의 정제로 하였다.
임상시험예
병리조직학적 병기 분류 I기 폐 편평상피암의 암 완전 절제 환자를 대상으로 하여, 우베니멕스 제제(우베니멕스로서 30 mg를 함유) 및 플라세보 제제(우베니멕스를 함유하지 않은 대조약)을 사용한 다시설 이중 맹검 비교시험을 실시하였다.
제제는 우베니멕스 제제 또는 플라세보 제제를 1일 1회 경구투여하였다. 또한, 제제의 투여기간은 절제수술후 2년간으로 하여, 그후 3년 이상의 무투약 기간을 포함 5년 이상을 관찰기간으로 하였다. 집적한 389 증례(동 분류 IA기 189 증례, 동 분류 IB기 200 증례)의 생존기간 및 무재발 생존기간에 대해 Kaplan-Meier 법에 따라 우베니멕스 군과 플라세보 군의 2군간 비교를 수행하였다.
표 1 및 2에서, generalized Wilcoxon 검정 및 Log-Rank 검정에 의한 통계 해석결과를 나타냈다. 표 1에는 동 분류 I기의 전증례로서의 통계 해석결과, 표 2에는 동 분류 IA기와 IB기의 증례를 나누어서 제시한 통계 해석결과를 나타냈다.표 중에서, 「U 군」은 우베니멕스 투여군을, 「P 군」은 플라세보 투여군으 나타낸다.
또한, 우베니멕스 군 및 플라세보 군의 무재발 생존율 곡선을 도 1, 도 5 및 도 6에 도시하고, 생존율 곡선을 도 2, 도 3 및 도 4에 도시하였다. 도 1 및 도 2는 동 분류 I기의 전증례로서의 결과를 나타내고, 도 3 및 도 5는 동 분류 IB기의 증례로서의 결과를 나타내며, 도 4 및 도 6은 동 분류 IA기의 증례로서의 결과를 나타낸다.
| 해석 항목 | 예의 수 | 5년 생존율 | 검정 결과 | ||||
| 합계 | U 군 | P 군 | U 군 | P 군 | G. Wilcoxon | Log-Rank | |
| 생존기간 | 389 | 199 | 190 | 81% | 75% | 0.0572 | 0.0594 |
| 무재발 생존기간 | 389 | 199 | 190 | 70% | 62% | 0.0425 | 0.0344 |
표 1로부터 명백한 바와 같이, 전기 분류 I기 전체로서의 해석결과로서는 생존기간 및 무재발 생존기간이 함께 우베니멕스 투여군에서 무투여군에 비해 연장되며, 특히 무재발 생존기간 연장 효과가 현저하다. 즉, 무재발 생존기간의 데이터를 보면, 5년 무재발 생존율은 플라세보 군이 62%인 것에 대해, 우베니멕스 군은 70%이며, generalized Wilcoxon 검정치가 0.0425, Log-Rank 검정치가 0.0344로, 모든 검정에서도 5% 이하의 위험율로 유의차가 인정될 수 있으며, 우베니멕스로 무재발 생존기간의 연장 작용이 있다는 것이 명백하게 되었다. 한편 생존기간의 데이터를 보면, 5년 생존율은 플라세보 군이 75%인데 대해, 우베니멕스 군은 81%로, generalized Wilcoxon 검정치가 0.0572, Log-Rank 검정치가 0.0594로, 모든 검정법에서도 현저한 유의 경향이 인정될 수 있었다. 또한, 생존기간이란 종양 재발의 유무를 묻지 않고서, 환자가 생존하고 있는 기간을 나타낸다.
| 해석항목 | 병리 병기 분류 | 예의 수 | 5년 생존율 | 검정결과 | ||||
| 합계 | U 군 | P 군 | U 군 | P 군 | G. Wilcoxon | Log-Rank | ||
| 생존기간 | IA기 | 189 | 96 | 93 | 84% | 80% | 0.3708 | 0.3525 |
| IB기 | 200 | 103 | 97 | 77% | 71% | 0.0726 | 0.0782 | |
| 무재발 생존기간 | IA기 | 189 | 96 | 93 | 73% | 67% | 0.2690 | 0.2090 |
| IB기 | 200 | 103 | 97 | 68% | 59% | 0.0612 | 0.0644 |
표 2에서 명백한 바와 같이, 전기 I기의 증례를 다시 IA기 및 IB기로 나누어 해석하면, IA기에서도, 우베니멕스 군은 플라세보 군 보다 5년 생존율 및 5년 무재발 생존율을 올리는 경향은 인정될 수 있지만, generalized Wilcoxon 검정 및 Log-Rank 검정 모두의 결과도 p 값은 생존기간에서 0.3 이상, 무재발 생존기간에서는 0.2 이상이며, 유의수준 5%와는 훨씬 떨어져 있다. 이에 대해, IB기의 경우, 우베니멕스 군은 플라세보 군 보다 5년 생존율 및 5년 무재발 생존율을 현저히 상승시켜, 현저한 유의경향이 인정될 수 있었다. 즉, 생존기간 연장 효과에서, generalized Wilcoxon 검정의 p 값은 0.0726, Log-Rank 검정의 p 값은 0.0782이며, 또한 무재발 생존기간 연장 효과에서 generalized Wilcoxon 검정의 p 값은 0.0612, Log-Rank 검정의 p 값은 0.0644이고, 생존기간 연장 효과 및 생존기간 연장 효과도 유의수준 5%에 가까이 근접하여 이들 효과가 우수하다고 판정된다. 특히, 무재발 생존기간의 연장 효과에서 그 검정치는 생존기간의 연장 효과의 검정치에 비하면 유의수준 5%에 보다 근접하여, 그 효과가 보다 우수함이 판정된다.
또한, 부작용에 대해서 보면, 우베니멕스 투여에 의해 유의하게 발현된 부작용은 식욕부진(발현율 2.5%)만이 있었다.
이들 효과는 다른 제암제를 병용하지 않고 우베니멕스 단독 투여로 달성된다.
이들 데이터로부터, 폐 편평상피암의 병리조직학적 병기 분류 I기의 암 완전 절제 환자에 대해, 우베니멕스는 생존기간의 연장 작용, 특히 무재발 생존기간의 연장 작용이 보다 현저하고, 전기 I기의 증례를 다시 IA기 및 IB기로 나누어서 해석하면, IA기에서의 효과에 비해, IB기에서의 효과가 보다 크며, 특히 무재발 생존기간의 연장 효과가 크다.
본 발명에 따라, 아미노펩티다제 저해제를, 특히 우베니멕스 제제를, 폐 편평상피암의 완전 절제수술후 적어도 2년간 복용함으로써, 부작용도 전혀 발생하지 않고 병리조직학적 병기 분류 I기의 환자에서 5년 무재발 생존율을 개선하고, 무재발 생존기간을 유의차를 가지고 연장시킬 수 있다. 또한, 부작용도 전혀 없다. 따라서, 본 발명은 QOL을 저하시키지 않고 무재발 생존기간 연장제로서 수술후 보조요법에 유용하다.
Claims (17)
- 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제 수술후의 보조면역요법제.
- 제 1 항에 있어서, 아미노펩티다제 저해제가 우베니멕스[화학명; (-)-N-((2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴)-L-로이신] 또는 그의 약리학상 허용되는 염인 보조면역요법제.
- 제 1 또는 2 항에 있어서, 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제수술후의 생존기간 또는 무재발 생존기간을 연장하기 위한 것인 보조면역요법제.
- 제 2 항에 있어서, 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 절제수술후에 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 1종 5 ~ 500 mg/성인·일을 경구적으로 투여하는 보조면역요법제.
- 제 4 항에 있어서, 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 1종 10 ~ 300 mg/성인·일을 수술후 적어도 2년간 연일 경구투여하는 보조면역요법제.
- 제 1 또는 4 항에 있어서, 폐 편평상피암 절제수술이 폐 편평상피암 완전 절제수술인 보조면역요법제.
- 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 생존기간 연장제.
- 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 무재발 생존기간 연장제.
- 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 유효량을 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 생존기간 연장 방법.
- 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염의, 병리조직학적 병기 분류 IB기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 환자의 생존기간 연장을 위한 사용.
- 아미노펩티다제 저해제를 유효성분으로 하는 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암 환자의 무재발 생존기간 연장제.
- 제 11 항에 있어서, 아미노펩티다제 저해제가 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염인 무재발 생존기간 연장제.
- 제 11 또는 12 항에 있어서, 종양의 절제수술후에 투여하기 위한 무재발 생존기간 연장제.
- 제 13 항에 있어서, 절제수술이 완전 절제수술인 무재발 생존기간 연장제.
- 제 14 항에 있어서, 수술후 적어도 2년간 연일 경구투여하기 위한 무재발 생존기간 연장제.
- 우베니멕스 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하고, 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암 완전 절제수술후의 환자에게 그 유효성분 5 ~ 500 mg/성인·일을 경구적으로 투여하기 위한, 병리조직학적 병기 분류 I기의 폐 편평상피암에서의 무재발 생존기간 연장제.
- 제 16 항에 있어서, 우베니메틱스 또는 그의 약리학상 허용되는 염 10 ~ 300 mg/성인·일을 수술후 적어도 2년간 연일 경구투여하는 무재발 생존기간 연장제.
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