RU2690677C1 - Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью - Google Patents
Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690677C1 RU2690677C1 RU2018123369A RU2018123369A RU2690677C1 RU 2690677 C1 RU2690677 C1 RU 2690677C1 RU 2018123369 A RU2018123369 A RU 2018123369A RU 2018123369 A RU2018123369 A RU 2018123369A RU 2690677 C1 RU2690677 C1 RU 2690677C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activity
- tnf
- stabilized composition
- composition
- gamma
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 title abstract description 15
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 87
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 68
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims abstract description 66
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 claims abstract description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 42
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 claims description 11
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 claims description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 8
- 101800001530 Thymosin alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 abstract description 23
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 abstract description 23
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 22
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 abstract description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 8
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 abstract 1
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 17
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 10
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 5
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 5
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 4
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102100025153 Adenylate kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 101000583086 Bunodosoma granuliferum Delta-actitoxin-Bgr2b Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000701867 Enterobacteria phage T7 Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101001077066 Homo sapiens Adenylate kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001767 Vasoplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002548 cytokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 101150093139 ompT gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- -1 poroshek grapeseed Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и представляет собой стабилизированную композицию, обладающую противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью, представляющую собой кислотоустойчивую капсулу, содержащую стеарат кальция, аэросил, микрокристаллическую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, лактозу, порошок виноградных косточек, маннит и в низких дозах лиофилизаты человеческого рекомбинантного интерферона гамма и фактора некроза опухоли - тимозина альфа 1, при следующих соотношениях компонентов, масс.%: лиофилизат человеческого рекомбинантного интерферона гамма с активностью 10×10МЕ/г 0,5-2,5, лиофилизат рекомбинантного фактора некроза опухоли - тимозина альфа 1 с активностью 10×10ЕД/г 0,2-1,0, порошок виноградных косточек 20-30, стеарат кальция 1,23-3,7, аэросил 0,6-1,8, микрокристаллическая карбоксиметилцеллюлоза 6-14,1, крахмал 14,5-29,5, лактоза 6-14, манит - остальное. Использование предложенной композиции обеспечивает достижение стабилизирующего эффекта цитокинов за счет оптимально подобранного состава компонентов и их количества, получение на основе человеческого рекомбинантного интерферона гамма и ФНО-Т стабилизированной композиции, обладающей высокой противоопухолевой, противовирусной, антиоксидантной, иммуномодулирующей, актопротективной, антимутагенной активностью, расширение диапазона температуры хранения интерферона гамма и ФНО-Т без потери активности, минимальный побочный эффект. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, обладающей противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью и может быть использовано для сопровождения методов противоопухолевой терапии: устранения послеоперационных осложнений, восстановления после химиотерапии, лучевой терапии, профилактики рецидивов опухолевого заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Поиск эффективных и безопасных препаратов для лечения заболеваний, характеризующихся высокой летальностью или приводящих к тяжелой инвалидизации пациентов, является одной из важнейших задач медицинской науки. К числу таких заболеваний с неблагоприятным прогнозом относятся, прежде всего, онкологические заболевания, сепсис и ревматоидный артрит. В последние годы наметились определенные позитивные сдвиги в лечении больных с указанной патологией, которые обусловлены появлением более глубоких знаний о патогенезе заболеваний.
На сегодняшний день в клинической практике существует большое количество противоопухолевых препаратов, но эффективность большинства из них недостаточна и поэтому остается актуальным вопрос о разработке новых более активных препаратов, а также поиск веществ, эффективных при опухолях с первичной и приобретенной резистентностью к лекарственной терапии. В связи с этим решение о продвижении нового вещества с противоопухолевой активностью принимается на основании следующих критериев: новый механизм действия, высокая противоопухолевая активность, избирательная цитотоксичность в отношении определенных культур опухолевых клеток in vitro и ксенографтов опухолей человека, отсутствие перекрестной устойчивости с известными веществами.
Постоянно ведется поиск новых препаратов, которые могли бы повысить качество лечения пациентов с онкологической патологией
Всем хорошо известно, что онкологические заболевания лечатся химиотерапевтическими средствами, направленными на подавление роста опухоли и метастазных образований. Кроме того, сами химиотерапевтические средства обладают выраженными негативными свойствами в отношении здоровых клеток тканей организма человека. В частности, нарушается генетическая целостность хромосом, что выражается в резком увеличении регистрируемых хромосомных аберраций при применении химиотерапевтических средств. Другим негативным побочным эффектом является нарушение метаболизма полисахаридов и липидов, в результате которого как в клетке, так и в цитоплазматической жидкости накапливаются токсические продукты метаболизма.
Таким образом, для снижения негативных последствий противоопухолевой терапии требуется дополнительное комплексное оздоравливающее воздействие на организм человека.
В настоящее время значительное внимание для профилактики заболеваний и терапевтического применения уделяется цитокинам -биологически активным факторам пептидной природы, которые вырабатываются клетками иммунной системы и являются ее основными регуляторами. Первоначально интерферон использовался исключительно в качестве противовирусного агента и наиболее успешные клинические терапевтические применения, на сегодняшний день, были в лечении вирусных или связанных с вирусом болезненных состояний. Интерферон гамма также имеет значительные перспективы применения в онкологической практике, что определяется его функцией - стимуляцией и контролем активности цитотоксического противоопухолевого иммунитета. Механизмы противоопухолевой защиты интерферона гамма реализуются посредством активации макрофагов, цитотоксических лимфоцитов, индукции апоптоза раковых клеток, активации антиопухолевого иммунитета. Использование в онкологии связано с иммуномодулирующей активностью интерферона гамма. (О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, Э.Г. Деева, "Интерферон гамма: новый цитокин в клинической практике", Ингарон", М-С-Пб, Дмитрейд График групп, 2007).
Так известен интерферон гамма, получаемый из штамма Escherichia coli, содержащего рекомбинантную плазмидную ДНК pGIF315 (RU, №2214832, 2002). Рекомбинантная плазмидная ДНК pGIF315 размером 3,15 тысяч пар нуклеотидов, кодирующая в клетках Escherichia coli рекомбинантный человеческий гамма-интерферон размером 144 аминокислотных остатка с молекулярной массой 16,9 кДа, характеризуется следующими свойствами: содержит между двумя сайтами рестриктазы EcoRI промотор А2 и между сайтами рестриктаз EcoRI и KpnI промотор A3 фага Т7, между сайтами рестриктаз KpnI и XbaI рибосомосвязывающий сайт, между сайтами рестриктаз Xbal и BgIII ген, кодирующий синтез рекомбинантного человеческого гамма-интерферона, между двумя сайтами рестриктазы Xbal терминатор транскрипции, имеет ген устойчивости к ампициллину. Плазмидой pGIF315 трансформирован штамм Е. coli, имеющий lon- и/или ompT-мутации по генам протеаз.
Фактор некроза опухолей - тимозин альфа 1 (далее ФНО-Т) представляет собой гибридный белок, состоящий из фактора некроза опухолей альфа и тимозина альфа 1. Из уровня техники известно получение нескольких гибридных белков (RU, 2077586, 2055896.)
Так же известен препарат, который выпускается под торговым наименованием РЕФНОТ ("Рекомбинантная плазмидная ДНК, кодирующая синтез; способ получения и препарат рекомбинантного гибридного белка α-фактор некроза опухолей-тимозин-альфа1", RU,2225443, 25.07.2002). Технология получения субстанции рекомбинантного гибридного белка α-фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (далее - ФНО-Т) основана на его микробиологическом синтезе рекомбинантным штаммом Escherichia coli SG 200-50, трансформированным плазмидой pThy. Белок выделяют и очищают колоночной хроматографией. Препарат обладает прямым противоопухолевым действием in vivo и in vitro на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей альфа (ФНО) человека, однако, имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО.
Сконструированный слитый белок - фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) имеет удельную цитотоксичность на клетках фибросаркомы L-929 2000000 ЕД на мг белка и проявляет большое иммуностимулирующее действие. По спектру и активности цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат ФНО-Т не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека. При этом ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями. Клинические исследования I фазы, проведенные в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН, г.Москва, «Изучение безопасности, переносимости и эффективности препарата РЕФНОТ у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи» в отделении «Опухолей головы и шеи» (зав. отделением: д.м.н., проф. Любаев В. Л.), показали низкую токсичность Рефнота при интратуморальном введении в дозах до 800000 ЕД (400 мкг) на одну инъекцию онкологическим пациентам с опухолями головы.
Значимой эффективности для использования в онкологии можно достичь, комбинируя интерферон гамма и ФНО. Из доклинических исследований известен синергизм ФНО и ряда цитостатиков (Balkwill, 1987, Takahashi, 1995, Mareel, 1988, Rosen 1992). Однако вследствие выраженной системной токсичности ФНО эти синергичные комбинации мало изучены. В тех исследованиях, которые были проведены, наблюдались выраженные системные реакции, вызванные вазоплегией, что вело к плохой васкуляризации и ухудшению биодоступности препаратов, в первую очередь, ФНО (Mayer, 1995, DeBlasi, 2005). Неудивительно, что в 1986-1987 исследования рекомбинантного ФНО были приостановлены из-за выраженной системной токсичности и отсутствия удовлетворительной эффективности лечения.
Интерферон гамма, так же как и ФНО-Т выпускаются для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения. Как правило, пероральный путь введения препаратов ИФНов не применяется, поскольку считается, что под действием протеолитических ферментов интерфероны разрушаются (инактивируются) и не всасываются в нативной форме. (Кантелл и , JGen. Virol, 1973 20: 97-104; Gilson и др, J ИФН Res, 1985 5: 403-408)
В зарубежных научных публикациях последних лет появился ряд сообщений о противовирусной, противоопухолевой эффективности перорального введения низких доз рекомбинантного ИФН (мышиного и человеческого) у мышей и положительных иммунологических и клинических сдвигах у больных СПИДом, рассеянным склерозом и диабетом I типа при длительном применении низких доз рекомбинантного человеческого интерферона (104-3⋅104 ME). (Satoh Y., Kasama К., Yimin et al. - Involvement of hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis in an induction of 2-5 OAS by low dose oral administration of interferon β in mice. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v. 19, p. 125.; Brod S.A., PhanT., Katz S. et al. - Ingest IFN a delays islet allograft rejecting. - J. of Interferon & Cytokine Research. 1999, v. l9, p. 124.; Brod S., Vriesendorp F.J., Ann C. et al. - Ingested IFNα decreases new MRI brain lesions in relapsing-remiting multiple sclerosis (RRMS). European Cytokine Network. 2000, v. 11, p. 154)
Лимитирующим фактором при использовании препаратов является развитие побочных эффектов в результате проводимой терапии. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми. Так, не рекомендуется вводить ИФН-гамма в дозах более 108 ME по причине развития высокой лихорадки, возникающей через 30-60 минут после внутривенного введения. Введение больших доз приводит также к метаболическим нарушениям (гиперкалиемии, повышению уровня мочевины, креатинина, аспарагиновой аминотрансферазы). У небольшого количества пациентов появляются ишемические проявления, аритмия.
Известно лечение низкими дозами интерферона иммунорезистентных болезней, гипераллергенности, аутоиммунных расстройств, вирусных инфекций. (WO 1988/003411, 19.05,1988; US 5019382 A, 28.05.1991; RU 2277932, С2, 24.09.2004; RU, 2191594 С1, 03.04.2001). Описано применение низких доз интерферона при терапии рака в сочетании с введением лучевой терапии или химиотерапии. ИФН-гамма может быть введен в ротовую полость, наиболее предпочтительно, сублингвально или трансбуккального, или их можно вводить парентерально. Интерферон также можно вводить путем перорального введения лекарственного средства, интраназально, например, путем ингаляции порошка или диспергированных капелек жидкости, или местно.
Из уровня техники так же известно использование низкодозовых средств, для лечения злокачественных новообразований. (RU, 2475865, 04.05.2010). Эффект сверхмалых доз изучали при использовании широкого спектра воздействующих факторов: противоопухолевых агентов, гормонов, иммуномодуляторов, антиоксидантов и др. (Бурлакова.Е.Б., Вести РАН 1994 т. 64. №5 с. 425).
Принято считать, что лечение заболеваний человека осуществляется путем введения дозы соединений, выбранной для тормозящего действия причин и/или симптомов указанного состояния. Тем не менее, этот принцип иногда неэффективен и часто появляются побочные эффекты, такие как непереносимость или аллергические реакции. Поэтому, в настоящее время, предпринимаются попытки по созданию новых препаратов обладающих лечебным эффектом и минимальным побочным действием.
Известно лечение иммунорезистентной болезни низкой дозой интерферона, когда опухолевые заболевания, гипераллергенность, аутоиммунные расстройства, вирусные инфекции лечат путем введения интерферона в дозе приблизительно от 0,1 до 5 ME/фунт в день путем контактирования интерферона со слизистой оболочкой глотки. Интерферон вводят в растворе или в новой твердой лекарственной форме, адаптированной для растворения в слюне при его попадании в рот (US 5019382, А, 28.05. 1991).
Использование низких доз интерферона известно при лечении опухолевых заболеваний (US 5019382, А, 06.11. 1986). Опухолевые заболевания, аутоиммунные расстройства, вирусные инфекции лечат путем введения интерферона в дозе от 0,2 до 12 МЕ/кг в день. Интерферон вводят в растворе или твердой лекарственной форме, адаптированной для растворения в слюне при его попадании в рот.
Известна таблетка для рассасывания, обладающая противовирусным действием содержащая ИФН в количестве 1/5-1/20 его разовой терапевтической дозы и один из рекомбинантных человеческих генно-инженерных интерферонов в количестве 500-1000 ME в соотношении 2:1-3:1 и вспомогательные вещества, при этом таблетка имеет массу 0,6-0,7 г, диаметр не менее 12 мм, высоту 2-3 мм (RU2277932, С2, 2004,А61К 38/21).
Известно средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием (RU, 2255760, опубл. 11.03.2003, А61К 38/21). В данном изобретении, предложено лекарственное средство и варианты выполнения его в виде различных лекарственных форм для перорального, парентерального и наружного применения (таблетки, спреи, растворы, гели), для введения на слизистые оболочки (суппозитории) на основе природного и рекомбинантного интерферонов (альфа, гамма, бета), лизоцима и эмоксипина. Эмоксипин в данном средстве выполняет функцию антиоксиданта. Однако данные свойства эмоксипина проявляются преимущественно в условиях гипоксии. В таблетированной форме этого средства для перорального применения содержится большое количество лактозы (0,3 г). Как известно, лактоза у многих пациентов вызывает нарушение пищеварения из-за сниженной активности или отсутствия соответствующего фермента - лактазы. При изготовлении препарата в форме таблетки возможна дестабилизация интерферона, поскольку при таблетировании под давлением происходит существенное повышение температуры.
Наиболее близким техническим решением является фармацевтическая композиция в форме капсулы, обладающая противовирусным и антимикробным действием, (патент RU №2292907 С1, 2007, А61К 38/19, А61К 9/20), которая представляет собой смесь для формирования содержимого капсулы, содержит рекомбинантный человеческий интерферон-α набухающее вещество и целевые добавки при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава:
Препараты рекомбинантных и природных цитокинов традиционно используются в высоких дозах парентерально (в/м, п/к или в/в) в лечении гепатитов В и С, рассеянного склероза и различных онкологических заболеваний. Причем известно, что парентеральное применение препаратов в высоких дозах сопряжено, как правило, с развитием гриппоподобного синдрома: повышение температуры тела, ломота, артралгия, катаральные явления, головная боль. Пероральный путь введения препаратов ИФНов не применяется, поскольку считается, что под действием протеолитических ферментов ЖКГ интерфероны разрушаются (инактивируются) и не всасываются в нативной форме.
Задачей настоящего изобретения является создание стабилизированной композиции, обладающей противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью, имеющей хорошую переносимость, минимальный побочный эффект и обладающей активностью для использования в комплексном лечении онкозаболеваний, а так же улучшающей качество жизни больного, при этом сама стабилизированная композиция сохраняет свои свойства при хранении в нормальных условиях и условиях заморозки, а также выдерживает кратковременные воздействия высокой температуры.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению, заявлена стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью. Стабилизированная композиция помимо прямого терапевтического действия имеет хорошую переносимость, минимальный побочный эффект, а также улучшает качество жизни человека. При этом такие лекарства не требовательны к условиям хранения (хранятся при комнатной температуре).
При этом композиция имеет срок годности, приемлемый для использования в фармацевтическом производстве, а также технологична для такого производства.
Заявленная стабилизированная композиция, обладает противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью, представляет собой кислотоустойчивую капсулу, содержащую стеарат кальция, аэросил, микрокристаллическую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, лактозу, порошек виноградных косточек, маннит и в низких дозах лиофилизаты человеческого рекомбинантного интерферона гамма и фактора некроза опухоли - тимозин альфа 1, при следующих соотношениях компонентов (масс%):
лиофилизат человеческого | 0,5-2,5 |
рекомбинантного интерферона гамма с активностью 10×106 МЕ/г | |
лиофилизат рекомбинантного | 0,2-1,0 |
фактора некроза опухоли-тимозина | |
альфа 1 с активностью 10×106 ЕД/г | |
порошок виноградных косточек | 20-30 |
стеарат кальция | 1,23-3,7 |
аэросил | 0,6-1,8 |
микрокристаллическая | 6-14,1 |
карбоксиметилцеллюлоза | |
крахмал | 14,5-29,5 |
лактоза | 6-14 |
маннит | остальное |
Лиофилизат человеческого рекомбинантного интерферона гамма может быть получен из субстанции интерферона гамма, выделенного из штамма продуцента Е. coli трансформированного плазмидой pGIF315
Лиофилизат рекомбинантного фактора некроза опухоли- тимозина альфа может быть получен из субстанции фактора некроза опухолей-тимозина альфа1, выделенного из штамма продуцента Escherichia coli, трансформированного плазмидой pThy316.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для получения заявляемого препарата использовали интерферон гамма «Ингарон» фирмы ООО «НЛП «Фармаклон» и Sigma, а рекомбинантный фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 «РЕФНОТ» фирмы ООО «Рефнот-Фарм».
Лекарственные формы, объединяющие в своем составе ФНО-Т и интерферон гамма, которые могут применяться при лечении заболеваний, в том числе в онкологии, обладающие минимальным побочным действием, не известны из уровня техники.
Средства на основе белка часто должны иметь высокую концентрацию для достижения эффекта, что создает много проблем, включающих изготовление, сохранение устойчивости, активности, что особенно характерно для белков.
Поэтому экспериментальным путем были определены границы количественного содержания белков, а также количественный и компонентный состав необходимый для их стабилизации в этих границах.
Нами было неожиданно обнаружено, что именно порошок виноградных косточек, лактоза, маннит, стеарат кальция, аэросил, микрокристаллическая карбоксиметилцеллюлоза в заявленном количестве по изобретению, могут уменьшить или предотвратить как воздействие внешних факторов, так и отрицательное взаимодействие/реакцию между биологически активными белками, содержащимися в лекарственном средстве, путем формирования стабильного комплекса.
Настоящее изобретение главным образом направлено на низкодозовые композиций цитокинов и их использование для профилактики и лечения, в т.ч. при терапии рака в сочетании с проведением лучевой терапии или химиотерапии.
Настоящее изобретение позволяет использовать низкие дозы ФНО-Т (от 4000 до 20000 ЕД на капсулу) и интерферона гамма (от 10000 до 50000МЕ на капсулу). Стабилизированная композиция по настоящему изобретению, в форме капсул может быть использована в комбинации с другими видами терапии, например, в случае лечения рака в сочетании с хирургическим удалением опухоли, терапии или лучевой терапии или химиотерапии, или в случае микробных заболеваний в комбинации с антибиотиками. Капсула выполнена кислотоустойчивой или с кислотоустойчивым покрытием. Дело в том, что инъекционная форма введения сопровождается локальными негативными явлениями: болезненное раздражение и воспаление в месте введения, уплотнение подкожных слоев, приводящее к снижению всасывания ЛС, требующие постоянной смены места инъекций; риск внесения инфекции. Предлагаемая пероральная форма лишена указанных недостатков, что позволяет вести прием лекарственного средства пациентом самостоятельно и улучшает качество жизни пациента. Применение кислотоустойчивых капсул позволяет лекарственным веществам миновать протеолитическое расщепление в желудке. Кроме того, капсула позволяет порошкам одновременно быть в компактной, но не спрессованной форме, таким образом сочетать преимущества таблеток (компактность) и порошков (быстрое растворение и всасывание лекарственного препарата), то есть капсула обеспечивает повышение биодоступности и стабильности компонентов.
В известных клинических схемах лечения используется раздельное инъекционное введение препаратов ФНО-Т и гамма-интерферона. При этом препараты используются последовательно, и их прием разнесен во времени.
В предлагаемой нами лекарственной форме оба биологически активных соединения поступают в организм одновременно, что усиливает синергизм их действия. В результате заявленная форма позволит снизить используемые дозировки основных действующих веществ, сохранив при этом общий цитокинетический эффект (показано увеличение экспрессии кластеров дифференциации на поверхности Т- и В-лимфоцитов, усиление экспрессии генов гистосовместимости I класса), а также снизить воспалительную интоксикацию.
За счет одновременного постепенного (пероральный способ введения) поступления в организм в малых дозах (максимум 50000 ME в капсуле и 20000 ЕД в капсуле) интерфероном гамма с ФНО-Т обладают мягким цитотоксическим эффектом и не проявляют токсичности, зарегистрированной при использовании монокомпонентных препаратов с инъекционным способом введения. ФНО-Т и интерферон гамма способствуют установлению и поддержанию достаточно высокого (терапевтического, но не токсического) уровня ФНО в крови человека, что обеспечивает функцию самокоррекции иммунных процессов в организме и активизирует разрушение опухолевой ткани на фоне отсутствия нежелательных реакций
При использовании простой смеси лиофилизированных порошков ФНО-Т и интерферона гамма при пероральном введении животным (в виде капсул №5) было отмечено, что количество фармацевтически активного компонента, поступающего в кровь и ткани животного, составляло не более 5% общего количества введенного материала. Исследования проводились методом ИФА. После использования кишечнорастворимых капсул со стабилизированной композицией, было установлено, что концентрация активных компонентов в тех же биологических объектах составила 20% введенного количества в среднем по выборке и до 35% в отдельных случаях. Таким образом, было показано, что введение в состав смеси шрота виноградной косточки повышает биодоступность основных компонентов.
Благодаря оптимально подобранному составу заявляемой композиции, удалось повысить биодоступность активных компонентов. А за счет совокупности всех заявляемых компонентов удалось получить технологически стабильный продукт.
Для получения стабилизированной композиции готовили навески лиофилизатов цитокинов, которые смешивали с порошком виноградных косточек, аэросилом, крахмалом, стеаратом кальция, микрокристаллической карбоксиметилцеллюлозой, лактозой, маннитом. Затем, полученную композицию загружали в кислотоустойчивые капсулы №1 по 0,2 г.
Количества человеческого рекомбинантных белков - интерферона гамма и ФНО-Т в соответствующих лиофилизатах определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов фирмы Вектор-Бест (Новосибирск). В наборах использован "сэндвич" вариант твердофазного иммуноферментного анализа. Для реализации этого варианта для каждого компонента использованы два моноклональных антитела с различной эпитопной специфичностью. При подготовке проб для анализа содержимое капсулы помещали в пробирку и добавляли 2 мл натрий-фосфатного буфера, перемешивали, оставляли на 30 минут. Проводили стерилизующую фильтрацию полученной суспензии. Пробу передавали на испытание.
Биологическую активность интерферона гамма и ФНО-Т в капсуле и стабильность капсулы определяли, используя линию клеток Vero для интерферона гамма и линию L 929 для ФНО-Т.
Для оценки стабильности при хранении использовали методы контроля биологической активности заявляемой композиции при различных температурах хранения: противовирусной активности интерферона гамма и цитотоксической активности ФНО-Т. Для этого использовали 2 серии стабилизированной композиции, полученных по примерам 1, 2, 3. Каждую из композиций разделяли на три равные группы и помещали на хранение в различные температурные условия: при стандартных условиях (+25°С), при плюс 30°С, при плюс 35°С.
В течение первого месяца исследований пробы для контроля из разных групп отбирали еженедельно. В течение полугода - ежемесячно. В дальнейшем отбирали аналитические образцы один раз в три месяца.
Оценку противовирусной активности интерферона гамма при хранении проводили с использованием тест-системы in vitro на культуре клеток линии Vero. В качестве тестового вируса в нашем исследовании использовали вирус везикулярного стоматита (ВВС). Доза ВВС бралась в концентрации 10 ТЦД50. Пробоподготовку проводили, растворяя 200 мг композиции первой и второй серии соответственно в 1 мл воды для инъекций.
Для исследования противоопухолевой активности фактора некроза опухоли- тимозин альфа 1 использовали линию клеток L-929.
Концентрацию клеток в тест-системе в обоих случаях брали из расчета (2-2,5)×106. В случае оценки противоопухолевой активности использовали визуальный метод подсчета нарушений монослоя в результате губительного действия фактора некроза опухоли тимозин альфа 1 на клетки этого монослоя.
В качестве образцов сравнения использовались следующие специально приготовленные лиофилизированные смеси: субстанция гамма интерферона человеческого рекомбинантного в среде фосфатно-солевого буфера с активностью 100000 МЕ/мл; субстанция фактора некроза опухоли тимозин альфа 1 в среде фосфатно-солевого буфера с активностью 50000 ЕД/мл. Оценку активности простой смеси интерферона гамма и ФНО-Т в фосфатно-солевом буферном растворе провести вышеуказанными методами оказалось затруднительно. Вероятно, это связано с комплексным влиянием компонентов на клеточные линии, приводящему к сильному искажению результатов. Поэтому для количественной оценки активности компонентов был применен способ ингибирования компонента, контроль активности которого не проводился. Так при контроле активности гамма интерферона на линии клеток Vero, ФНО-Т предварительно ингибировался при помощи специфических моноклинальных антител. Аналогично при проверке активности ФНО-Т на линии клеток L969 ингибировалось действие интерферона гамма.
Специфическую активность цитокинов определяли по нижеприведенной методике.
Интерферон гамма определяли на культуре клеток Vero в присутствии специфических моноклональных антител к ФНО или ФНО-Т.
Для испытания объединяют содержимое 10 капсул. Из полученного объема порошка делают водное извлечение, которое фильтруют через ацетатцеллюлозный фильтр 0,22 мкм.
Готовят сначала последовательные десятикратные разведения 1:10, 1:100, 1:1000, после чего проводят двухкратные разведения: 1:2000, 1:4000, 1:8000, 1:16000, 1:32000, 1:64000, 1:128000 исследуемых образцов стабилизированной композиции и ОСО активности (активность которого выражена в международных единицах - МЕ-ОСО активности 42-28-90-67) в ростовой среде с добавлением моноклональных антител к ФНО (или ФНО-Т). Из планшета с монослоем клеток удаляют среду и вносят в лунки по 0,1 мл последовательных разведений образцов стабилизированной композиции. На каждое разведение образца стабилизированной композиции используют не менее 4 лунок с культурой клеток. 4 лунки с культурой оставляют в качестве контрольных. Кроме того, 16 лунок оставляют для контроля дозы индикаторного вируса. В эти лунки вносят по 0,1 мл поддерживающей среды. Инокулированные и контрольные культуры клеток инкубируют в течение 1 сут при (37±1,0)°С в атмосфере с (5,0±0,5)% СО2, под контролем дозы вируса.
Учет определения активности интерферона проводят, когда доза внесенного вируса соответствует 100 ТЦД50. Если доза вируса, соответствующая 100 ТЦД50, рассчитана на основании учета результатов через 24 ч после заражения, то учет титрования интерферона также можно проводить через 24 ч под микроскопом. Учет результатов опыта возможен, если нет признаков дегенерации в контрольной культуре. За титр интерферона принимают величину, обратную разведению образца стабилизированной композиции, при котором клеточная культура в 50% лунок оказалась полностью защищенной от цитопатического действия вируса. Пересчет активности ME осуществляется по известным формулам.
ФНО-Т определяли на культуре клеток L929 в присутствии специфических моноклональных антител к интерферону гамма.
Для испытания объединяют содержимое 10 капсул. Из полученного объема порошка делают водное извлечение, которое фильтруют через ацетатцеллюлозный фильтр 0,22 мкм.
Готовят сначала последовательные десятикратные разведения 1:10, 1:100, 1:1000, после чего делают двукратные разведения: 1:2000, 1:4000, 1:8000, 1:16000, 1:32000, 1:64000, 1:128000, исследуемых образцов стабилизированной композиции в ростовой среде с добавлением моноклональных антител к ИФН-гамма человека. Из планшета с монослоем клеток удаляют среду и вносят в лунки по 0,1 мл последовательных разведений образцов стабилизированной композиции и по 0,1 мл поддерживающей среды с актиномицином Д. На каждое разведение образца стабилизированной композиции используют не менее 4 лунок с культурой клеток. 4 лунки с культурой оставляют в качестве контрольных. Культуру клеток инкубируют в течение 1-2 сут при (37±1,0)°С в атмосфере с (5,0±0,5)% CO2.
Учет результатов проводят через 24 часа (предварительно) в том случае, если не наблюдается микроскопических признаков дегенерации монослоя в контрольных лунках. Окончательный учет результатов проводят через 48 часов.
Монослой отмывают от погибших клеток стерильным физиологическим раствором и окрашивают 0,2% раствором кристаллического фиолетового. Учет проводят визуально (под микроскопом) или аппаратно (спектрофотометрически, на планшетном спектрофотометре, при длине волны 540 нм).
За 1 ЕД принимают количество образца стабилизированной композиции, которое вызывает 50% повреждение клеток (или двукратное падение значение оптической плотности по отношению к оптической плотности контрольных лунок) в стандартных условиях.
Расчет активности проводят по известным формулам.
В результате проведенной оценки стабильности заявляемой композиции при хранении было установлено, что:
1. Исходная активность приготовленных растворов сравнения соответствует ожидаемой и равна по своей величине образцам сравнения, содержащим какое-либо одно активное вещество, находящееся в стандартных условиях.
2. При хранении в заданных условиях в течение первого месяца контрольные образцы, содержащие только человеческий рекомбинантный интерферон гамма независимо от состава буферной смеси теряли до 70% активности при хранении в комнатных условиях и полностью дезактивировались при температурах 30°С и 35°С.
3. При хранении в заданных условиях в течение первого месяца контрольные образцы, содержащие только фактор некроза опухоли тимозин альфа 1, теряли до 20% свой активности при хранении при комнатной температуре, до 40% при хранении при 30°С и дезактивировались до активности менее 50% от первоначальной при длительном воздействии высокой температуры. Таким образом, ФНО-Т оказался более стабильным, чем интерферон гамма, что вероятно связано с его структурой.
4. Стабилизированная композиция сохраняла начальную активность своих белковых компонентов в течение первого месяца на уровне первоначальной при всех температурных условиях хранения.
5. В течение трех лет стабилизированные композиции сохраняли свою термостабильность при хранении при плюс 25°С и при плюс 30°С. При хранении в течение более трех лет при 35°С была зафиксирована потеря до 10% активности.
Таким образом, было подтверждено, что заявляемая композиция является стабильной и сохраняет свои свойства при хранении при температуре окружающей среды до плюс 30°С в течение 3 лет.
Для подтверждения заявленных свойств стабилизированной композиции, а именно, противовирусной и противоопухолевой активности, были проведены эксперименты на моделях in vivo (крысы, мыши). В результате были дополнительно выявлены антимутагенные, иммуномодулирующие, антиоксидантные и актопротекторные свойства заявляемой стабильной композиции. Противовирусная активность стабильной композиции была показана на клеточных моделях in vitro.
Для определения противоопухолевой активности заявляемой стабильной композиции использовались мыши-самцы линии BDFI весом 19-22 г с перевитой эпидермальной карциномой легкого Льюис (LLC) объемом около 1,6 см3. В эксперименте использовали три группы животных по 20 особей в каждой. Контрольной группе (Г1) давали плацебо, помещенное в капсулы №5. Экспериментальной группе (Г2) давали заявляемую стабильную композицию per os. Экспериментальная группа Г3 получала терапию по схеме Рефнот+Ингарон в/м. Дозировку исследуемого состава предварительно корректировали с учетом объема капсул и количества единиц активности на массу тела животного. Оценивали рост транспонированных LLC во всех группах после однократного и многократного (ежесуточного) перорального (при помощи зонда) введения капсул.
Для оценки антиоксидантной активности заявляемой стабильной композиции исследовалась динамика накопления малонового диальдегида (МДА). Предварительно животные Г3 типировались по уровню фоновой активности природных антиоксидантов: глутатион, аскорбат, токоферол.
Для оценки состояния опухоли использовали уровень альфа фетопротеина(АФП).
При сравнении указанных показателей у животных, получавших комбинированную терапию ФНО-Т и интефероном гамма (Рефнот+Ингарон) внутримышечно и капсул №5, с заявляемой композицией перорально было показано устойчивое и длительное снижение уровней МДА и АФП у животных Г2. В это же время у животных Г1 уровень АФП снижался медленнее, а концентрация МДА оставалась на первоначальном уровне в течение всего срока терапии.
На основании приведенного исследования можно сделать вывод, что пероральное применение заявляемой стабильной композиции обладает антиоксидантной и противоопухолевой активностью, по всей видимости, обусловленной синергическим действием интерферона гамма, фактора некроза опухоли тимозин альфа 1 и порошком виноградной косточки.
При обработке полученных данных было установлено, что применение компонентов в виде лиофилизатов с более низким содержанием цитокинов приводит не к уменьшению, а к возрастанию их специфической активности и воздействия на организм мышей. Однако, как показали проведенные исследования, такая активность цитокинов, проявляется только в заявляемой стабилизированной композиции, которая помимо молекул интерферона гамма и фактора некроза опухоли - тимозин альфа 1 содержит также шрот виноградной косточки. В серии дополнительных исследований, когда оценивалось влияние только смеси активных белковых компонентов без присутствия виноградной косточки, эффекта увеличения активности не наблюдалось. Со снижением дозы активных веществ суммарный эффект в этом случае также снижался практически до уровней, демонстрируемых контрольными группами животных.
Как показали проведенные исследования, белки интерферон гамма и ФНО-Т обладают разными физико-химическими свойствами, и создание комбинированных лекарственных форм с этими белками вызывает трудности. Возможно, это обусловлено тем, что оптимальные условия проявления биологической активности интерферона гамма и ФНО-Т не идентичны. Например, человеческий рекомбинантный интерферон гамма стабилен и хранится при рН 6,0-6,5, тогда как ФНО-Т лучше работает в нейтральных и слабощелочных условиях (рН 7,0-7,5). То, что разные белки ведут себя по-разному, связано с их аминокислотным составом (первичной структурой) и физико-химическими свойствами.
Однако, при создании заявляемого изобретения, был проведен целый ряд экспериментов, позволивших преодолеть имеющиеся трудности. В процессе проведения исследований было неожиданно установлено, что введение в состав композиции, совместно с лиофилизатами интерферона гамма и ФНО-Т, шрота виноградной косточки существенно усиливает проникновение цитокинов через стенку кишечника, повышая, таким образом, биодоступность активных компонетов. Исследования показали, что в заявляемой композиции, виноградные косточки, рекомбинантный интерферон гамма и ФНО-Т, обладают выраженным синергическим эффектом, при этом специфическая активность каждого цитокина была равна теоретической величине.
Известно, что при введении цитокинов (интерферона гамма и ФНО-Т) возникает иммунный ответ, который сопровождается активацией свободно радикального окисления, что в свою очередь дезактивирует действие цитокинов. Однако, в заявляемой композиции при совместном действии цитокинов с виноградной косточкой данный дезактивирующий эффект отсутствует, что позволяет судить об антиоксидантном действии. По всей видимости, это обусловлено тем, что в данной композиции биологически активные вещества виноградной косточки выступают в качестве «ловушек свободных радикалов», т.к. в свою очередь эти свободные радикалы пагубно влияют на интерферон гамма и ФНО-Т. Поэтому удалось не только снять побочные эффекты, но и получить длительный синергетический эффект. Данное предположение было подтверждено ниже приведенными экспериментальными данными.
Для подтверждения противоопухолевого свойства заявляемой композиции (в форме капсулы) был проведен эксперимент, в котором использовались мыши-самцы линии BDFI весом 19-22 г с перевитой эпидермальной карциномой легкого Льюис (LLC) обьемом около 1,6 см3. В эксперименте использовалитри группы животных по 20 особей в каждой.
Дополнительно проводились исследования, направленные на выявление возможности применения заявляемой стабильной композиции для профилактики онкосостояний (антимутагенные свойства).
При исследовании антимутагенных свойств заявляемой стабильной композиции, в качестве метода контроля воздействия заявляемой композиции, был применен давно известный и широко применяемый метод учета хромосомных аберраций. В качестве положительного контроля использовался препарат циклофосфан, который, как известно, не только применяется в качестве химиотерапевтического средства при лечении онкологических заболеваний, но и в экспериментальных работах используется в качестве эталонного мутагена.
В этом эксперименте циклофосфан вводили мышам линии balb-c. Для введения использовали капсулы №5, приготовленные по примеру 1, предварительно смоченные водой для того, чтобы оболочка стала мягкой и легко проходила пищевод животного. По истечении контрольного времени животных усыпляли и собирали биологический материал для лабораторного исследования методом учета хромосомных аберраций. Всех животных делили на три равные группы. Первую группу никаким воздействиям не подвергали и использовали, как контрольную. Вторую группу обрабатывали только циклофосфаном, а животным из третьей группы дополнительно давали стабилизированную композицию, полученную по настоящему изобретению.
В результате проведения эксперимента было установлено, что у животных группы положительного контроля наблюдается резкое увеличение регистрируемого уровня хромосомных аберраций, тогда как в группе, получающей как мутаген, так и заявляемую стабильную композицию, этот уровень достоверно ниже, хотя и превышает контрольные значения.
Таким образом, было экспериментально подтверждено, что использование заявленной стабилизированной композиции снижает уровень хромосомных аберраций, возникающих в результате действия химиотерапевтического медикаментозного средства «циклофосфан». Тем самым заявляемая стабилизированная композиция демонстрирует антимутагенные и антиоксидантные свойства.
Условия эксперимента (острая фаза) не позволили в данном случае оценить общее воздействие заявляемой стабильной композиции на организм экспериментальных животных. Поэтому была предпринята попытка экспериментальной оценки такого комплексного воздействия.
Также были выявлены онкопротекторные свойства заявляемой стабилизированной композиции, что подтверждается исследованиями, в задачу которых входило определение экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на иммуноцитах и сывороточного уровня IL-6 и IL-10 на примере мышей высокораковой инбредной линии СВА, генетически предрасположенных к развитию спонтанных гепатокарцином, а также возможность коррекции этих показателей с помощью заявляемого средства. Работу проводили на мышах-самцах высокораковой инбредной линии СВА (сублиния СВ A/Lac Y). Эта линия является классической моделью генетической предрасположенности к опухолям печени с высоким риском их возникновения. Первые спонтанные гепатомы у мышей-самцов линии СВА возникают, начиная с 6-месячного возраста, и встречаются в 7 раз чаще, чем у самок. В позднем онтогенезе, в возрасте 18-22 мес, в 100% случаев у самцов выявляют гепатокарциномы. Известно, что у мышей-самцов высокораковой инбредной линии СВА в онтогенезе происходит снижение экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на эффекторах иммунитета параллельно с повышением уровня IL-6 и IL-10 в сыворотке крови.
Применение заявляемого средства в профилактическом режиме, в раннем онтогенезе, кратковременно, захватывая «критический» период развития ткани печени (7-10 дни), способствует долговременному увеличению числа CD11a+ и CD11b+ лимфоцитов, экспрессирующих, соответственно, молекулы LFA-1 и Мас-1, по сравнению с контрольными животными.
В эксперименте принимали участие мыши-самцы линии CBA/Lac-Y в возрасте 4-5 месяцев массой 18-22 г.Всех животных разделили на две группы, одна из которых использовалась в качестве контрольной, а вторая экспериментальной. Контрольной группе животных давали плацебо, помещенное в капсулы №5. Экспериментальной группе ежесуточно давали заявляемую стабилизированную композицию, также помещенную в капсулы №5. Для введения капсул использовали пероральный зонд. Капсулы с заявляемой стабилизированной композицией давали по схеме: один месяц приема - два месяца перерыва. Общая продолжительность эксперимента составила 12 месяцев, в течение которых через равные промежутки животных из обеих групп изымали в количестве не менее пяти особей для оценки регистрируемых в эксперименте показателей крови.
В результате проведенного эксперимента было установлено, что применение стабилизированной композиции в профилактическом режиме в т.ч. в раннем онтогенезе способствует долговременному увеличению числа CD11a+ и CD11b+ лимфоцитов, экспрессирующих соответственно молекулы LFA-1 и Мас-1, по сравнению с контрольными животными. Таким образом, установлено, что применение заявляемого состава в профилактических целях действительно снижает уровень образования гепатокарцином, т.е. заявляемый состав обладает онкопротекторным действием.
При исследовании общетерапевтических эффектов
стабилизированной композиции изготовленной по нижеприведенным примерам, нами был использован метод искусственного создания стрессовой ситуации в двух экспериментальных группах животных: группе, которой давали композицию вместе с кормом и группе, которой композицию не давали. Для оценки влияния предпринятых мер третья группа животных той же линии не подвергалась стрессовому воздействию и не получала заявляемую стабильную композицию. В качестве факторов стресса использовалось механическое вмешательство без причинения физических увечий животным. Резко менялся режим освещения, проводились механические воздействия на клетки с подопытными животными, животных внеурочно пересаживали из одной клетки в другую и т.д.
В результате проведенного исследования было установлено, что у животных, входящих в группу, не получающую стабилизированную композицию, но подвергающуюся стрессовому воздействию уровень выявленных хромосомных аберраций по отношению к контрольной группе повышался. Чем более интенсивным было стрессовое воздействие, тем больше отклонений в регистрируемом показателе наблюдалось. Правда с течением времени этот показатель стабилизировался и даже несколько снижался. Видимо, последнее связано с естественными механизмами адаптации организма животных к однотипному стрессовому воздействию.
В случае группы мышей, которым давали стабилизированную композицию и подвергали стрессовому воздействию, было замечено, что животные гораздо быстрее адаптируются к стрессовому воздействию и быстрее успокаиваются. Регистрируемый уровень хромосомных аберраций в этой группе хоть и превышал таковой уровень в контрольной группе животных, но был значительно ниже, чем в предыдущей группе.
Таким образом, было установлено, что стабилизированная композиция помимо снижения уровня спонтанных хромосомных аберраций у экспериментальной линии мышей, благоприятно сказывается на общем уровне их жизнедеятельности, что в свою очередь свидетельствует об улучшении качества жизни животных.
Заявленная стабилизированная композиция может использоваться в качестве профилактического средства, т.к. обладает антимутагенной и антиоксидантной активность.
На основании проведенных исследований и теоретических предпосылок были все основания считать, что заявляемая стабилизированная композиция будет обладать широким спектром противоопухолевой и противовирусной активности.
Данное предположение было проверенно в клинических испытаниях.
Для этого провели ряд рандомизированных клинических исследований с участием больных иммунодефицитными заболеваниями: диссеминированной меланомой кожи, раком молочной железы, шейки матки, толстого кишечника, головы и шеи и других локализаций, а также ВИЧ/СПИД в сочетании с туберкулезом легких.
Так, в контролируемом рандомизированном клиническом исследовании влияния стабилизированной композиции (капсулы для перорального применения) на иммунную систему человека в сравнении с инъекционными лекарственными препаратами Рефнот (фактор некроза опухоли - тимозин альфа 1 рекомбинантный) и Ингарон (интерферон гамма человеческий рекомбинантный) с участием 390 пациентов с онкологическими заболеваниями различных локализаций и стадий заболевания, показало, что у пациентов, принимавших заявленную стабилизирванную композицию, через 2 месяца лечения эффективность терапии статистически значимо не различалась (по критериям RECIST положительная динамика: полная или частичная ремиссия и стабилизация процесса, - наблюдалась в среднем у 56% vs. 53% в группе сравнения; полная или частичная ремиссия: 42% vs. 36%), однако по истечении 6 месяцев наблюдения достоверно большее число пациентов находилось в фазе клинической ремиссии (72% vs. 48%).
В исследованиях было показано, что стабилизированная композиция способствует:
1) уменьшению частоты развития токсических проявлений в ответ на лечение;
2) повышению эффективности противоопухолевой иммуномодулирующей терапии, проявляющейся в продления средней длительности срока ремиссии.
Контролируемое рандомизированное клиническое исследование влияния стабилизированной композиции (капсулы для перорального применения) на иммунную систему человека в сравнении с инъекционными лекарственными препаратами Рефнот (фактор некроза опухоли - тимозин альфа-1 рекомбинантный) и Ингарон (интерферон гамма человеческий рекомбинантный) проводили по следующим схемам.
В анализ были включены: 32 пациентов с раком молочной железы, 38 пациенток с раком яичников, 36 пациенток с раком шейки матки, 44 пациента с раком легкого, 36 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, 34 пациента с раком желчевыводящих путей, 58 пациентов с колоректальным раком, 32 пациента с раком пищевода, 38 пациентов с раком желудка, 36 пациентов с раком поджедудочной железы.
Режим лечения: в группе 1 пациенты применяли стабилизированную композицию перорально по 2 капсулы 2 раза в день без перерывов; в группе 2 пациенты применяли препарат Рефнот по 200000 ME подкожно 1 раз в день через день и Ингарон по 500000 ME подкожно 1 раз в день через день поочередно в течение 10 дней (по 5 инъекций каждого препарата) перед и в перерывах между циклами химиотерапии. Обе группы были сравнимы по демографическим параметрам, распределению больных по локализациям и стадиям онкологического процесса, а также по другим значимым факторам (начальному уровню ФНО, сопутствующим патологиям, режимам противоопухолевой терапии и прочее).
Страта 1. Пациенты с нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы III-IV стадии в возрасте 37-71 лет (N=32) подвергались лечению комбинированным методом. Сначала лекарственная терапия+иммунотерапия (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон), после чего оценивалась клиническая эффективность терапии. В случае неэффективности пробовалась альтернативная лекарственная терапия+иммунотерапия, затем проводилась повторная оценка эффекта. В случае уменьшения размеров опухоли до резектабельного состояния проводилась операция. После первой линии терапии было прооперировано по 3 пациента в каждой подгруппе (19%), после второй -еще 4 пациента в исследуемой подгруппе и 5 пациентов в подгруппе контроля. Итоговая эффективность предоперационной терапии в обеих подгруппах достоверно не различалась (44% и 50% соответственно). После резекции проводилась иммунотерапия, затем послеоперационная лучевая терапия и лекарственная терапия по показаниям. Оценка отдаленных результатов лечения проводилась через 6 месяцев наблюдения после начала лечения и показала, что пациенты, получавшие стабилизированную композицию в 2 раза чаще оставались в фазе клинической ремиссии по истечению полугода (38% vs. 19%).
Страта 2. Пациенты с распространенным раком яичников, маточных труб или первичным перитониальным раком IIb-IV стадии в возрасте 46-68 лет (N=38), ранее не получавшие терапию по поводу опухолевого процесса, подвергались иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон), затем оперативному вмешательству и далее неоадъювантной полихимиотерапии с добавлением иммунотерапии в перерывах между циклами. Общий положительный эффект терапии (стабилизация, полная или частичная регрессия опухоли) через 6 месяцев наблюдения составил 97% в подгруппе исследования, тогда как в группе сравнения этот показатель был равен 69%.
Страта 3. Пациентки с плоскоклеточным раком шейки матки Ia1-Ib1 стадии в возрасте 36-67 лет (N=36) подвергались предоперационной иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон), затем выполнялась гистеректомия, вслед за которой также проводилась послеоперационная иммунотерапия с адъювантной химиотерапией с цисплатином по показаниям. По итогам наблюдения в течение 2 месяцев с момента начала терапии большая часть пациенток с незначительными межгрупповыми различиями (92% и 83%) показали высокую эффективность комплексной терапии, по итогам наблюдения в течение 6 месяцев - все пациентки, получавшие стабилизированную композицию, оставались в фазе клинической ремиссии (100% vs. 81%).
Страта 4. В исследование включались пациенты с немелкоклеточным раком легкого Ib-IIIa стадии в возрасте 34-73 лет (N=44), которым впоследствии проводилась комбинированная терапия: резекция+адъювантная химиотерапия на основе цисплатина с добавлением иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон) перед операцией и в перерывах между циклами химиотерапии. По истечении 6 месяцев наблюдения 20 пациентов из 22 (91%), принимавших стабилизирванную композицию, сохраняли состояние клинической ремиссии (vs. 81% в подгруппе сравнения).
Страта 5. Пациенты с нерезектабельной распространенной гепатоцеллюлярной карциномой стадии В или С в возрасте 52-71 лет (N=36) получали паллиативное медикаментозное лечение сорафенибом (800 мг/сут) с добавлением иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон) перед началом лечения и в перерывах между циклами химиотерапии. По итогам наблюдения пациентов в течение 6 месяцев отсутствие прогрессирования заболевания отмечено у большинства пациентов, получавших стабилизированную композицию (91% vs. 58%).
Страта 6. Пациенты с нерезектабельной аденокарциномой желчевыводящих путей 67-83 лет (N=34) получали комбинированную паллиативную химиотерапию (гемцитабин+5-фторурацил) с добавлением иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон) перед началом лечения и в перерывах между циклами химиотерапии. Обе подгруппы показали значимо не различимую эффективность терапии по итогам 2-месячного поддерживающего лечения (39% vs. 38%), по итогам дальнейшего наблюдения в течение 6 месяцев применение стабилизированной композиции оказалось более эффективным (78% vs. 38%).
Страта 7. Пациенты с метастатическом колоректальным раком (аденокарцинома) в возрасте 41-71 лет (N=58), ранее не получавшие терапию по поводу опухолевого процесса, подвергались иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон), затем химиотерапии по схеме FOLFOX6 с перерывом в 2 недели, в течение которых продолжалась иммунотерапия. Комбинированное лечение показало эффективность у более половины пациентов (55%) в обеих подгруппах терапии через 2 месяца. Через 6 месяцев эффективность терапии в подгруппе исследования достигла 68% (vs. 57% в подгруппе сравнения).
Страта 8. Пациенты с нерезектабельным плоскоклеточным раком пищевода без выраженной дисфагии в возрасте 49-74 лет (N=32), ранее не получавшие лечение по поводу опухолевого процесса, подвергались иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон), затем паллиативной химиотерапии (цисплатин+капецитабин в течение 2х недель) с 3-недельными перерывами, в течение которых продолжалась иммунотерапия. После 2х циклов химиотерапии частота объективного ответа составила 36% и 38%, после 6 циклов - 87% и 36% (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон соответственно).
Страта 9. Пациенты с нерезектабельным диссеминированным раком желудка в возрасте 36-69 лет (N=38), ранее не получавшие терапию по поводу опухолевого процесса, подвергались паллиативной химиотерапии (эпирубицин+оксалиплатин+капецитабин) с добавлением иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон) перед началом лечения и в перерывах между циклами химиотерапии. Отмечено достоверное улучшение отдаленных результатов: по итогам 6 месяцев наблюдения более выраженный положительный эффект терапии отмечен в подгруппе пациентов, принимавших стабилизированную композицию (51% vs. 34%).
Страта 10. Пациенты с нерезектабельным раком поджелудочной железы в возрасте 46-79 лет (N=36), ранее не получавшие терапию по поводу опухолевого процесса, имели погранично резектабельную и нерезектабельную формы. Проводилась индукционная химиотерапия FOLFIRINOX с добавлением иммунотерапии (Стабилизированная композиция vs. Рефнот+Ингарон) перед началом лечения и в перерывах между циклами химиотерапии (5-6 курсов каждые 2 недели), после чего оценивалась клиническая эффективность терапии и резектабельность опухоли. В результате, после индукционной терапии было прооперировано по 8 пациентов в каждой подгруппе (44%), по истечении 6 месяцев наблюдения половина пациентов, принимавших стабилизированную композицию сохранила состояние клинической ремиссии (22% vs. 6%).
Биохимический анализ венозной крови пациентов (N=100) в течение двух суток применения препаратов продемонстрировал различную динамику изменений уровня фактора некроза опухоли (ФНО) в двух группах (см. Рис. 1).
У пациентов, принимающих стабилизированную композицию, наблюдалось постепенное нарастание уровня ФНО с момента первого приема разовой дозы, с мягким достижением пиковой концентрации ФНО (Cmax=61,56 пг/мл, Tmax=14 ч.) после повторного приема стабилизированной композиции и удержанием достаточно высокого уровня ФНО в течение более 15 часов. Тогда как, при подкожном введении препарата Рефнот 200 ООО ME наблюдалось быстрое нарастание концентрации ФНО в крови до максимальной (Cmax=84,76 пг/мл) в течение нескольких часов, затем падение уровня ФНО до 27,66 пг/мл в течение 5 часов и повторное незначительное повышение до среднего показателя (31,88 пг/мл) через 2 часа после подкожного введения лекарственного препарата Ингарон 500000 ME.
В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании по изучению динамики уровня ФНО в венозной крови при применении стабилизированной композиции в сравнении с комбинированной схемой фармакотерапии с использованием лекарственных препаратов Рефнот и Ингарон (Рефнот по 200000 ME подкожно 1 раз в день через день и Ингарон по 500 ООО ME подкожно 1 раз в день через день поочередно) у пациентов с диссеминированной меланомой кожи (N=210) установлена связь развития нежелательных реакций с высоким уровнем ФНО при применении комбинированной схемы фармакотерапии (чаще нежелательные явления регистрировались в день введения лекарственного препарата Рефнот). В то время, как стабилизированная композиция демонстрировала отличную переносимость (частота развития нежелательных явлений: 7% vs. 31%) одновременно с лучшими отдаленными результатами.
Техническим результатом, заявленного изобретения является: -достижение стабилизирующего эффекта цитокинов, за счет оптимально подобранного состава компонентов и их количества, что позволяет обеспечить хранение интерферона гамма и ФНО-Т в нормальных условиях, без потери их активности
- получение на основе человеческого рекомбинантного интерферона гамма и ФНО-Т стабилизированной композиции, обладающей высокой противоопухолевой, противовирусной, антиоксидантной, иммуномодулирующей, актопротективной, антимутагенной активностью
- расширение диапазона температуры хранения интерферона гамма и ФНО-Т, без потери активности
- минимальный побочный эффект, в т.ч. отсутствие субфебрильных состояний и диспептических расстройств, входящих компонентов, что позволяет использовать его в комплексной терапии при лечении онкозаболеваний, в т.ч. противорецидивном лечении, для профилактики онкозаболеваний, и улучшающее качество жизни людей и животных.
Приведенные ниже примеры являются иллюстрацией изобретения и раскрывают различные аспекты возможного осуществления настоящего изобретения. Следующие примеры не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение, как оно заявлено.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1. Получение стабилизированной композиции с активностью 50000 МЕ/г по интерферону гамма и 20000 ЕД/г по ФНО-Т
Использовали лиофилизат интерферона гамма с активностью 10000000 МЕ/г, а также лиофилизат ФНО-Т обладающий активностью 10000000 ЕД/г.При использовании лиофилизатов с другой активностью необходимо произвести перерасчет добавляемого количества на 100 г порошка для капсул.
В перемешивающее устройство загружают 20 г порошка виноградных косточек, 0,6 г аэросила, 14,5 г крахмала, 1,2 г стеарата кальция, 6,0 г лактозы,6,0 г микрокристаллической карбоксиметилцеллюлозы. Добавляют 0,5 г лиофилизата интерферона гамма, 0,2 г лиофилизата фактора некроза опухоли тимозин-альфа 1. Доводят вес полученной смеси до 100 г маннитом, перемешивают. Полученный порошок (с активностью 50000МЕ/г по гамма интерферону и 20000 ЕД/г по ФНО-Т) загружают в кислотоустойчивые капсулы №5. Получают капсулы с активностью по интерферону гамма 2500 ME на капсулу, ФНО-Т - 1000 ЕД на капсулу.
Полученные капсулы №5 применяли при исследовании антимутагенных свойств. В качестве метода контроля воздействия заявляемой стабилизированной композиции был применен давно известный и широко применяемый метод учета хромосомных аберраций. Данное исследование изложено выше.
Таким образом, было экспериментально подтверждено, что использование разработанной стабилизированной композиции снижает уровень хромосомных аберраций, возникающих в результате действия химиотерапевтического медикаментозного средства «циклофосфан». Тем самым заявляемая стабилизированная композиция демонстрирует антимутагенные и антиоксидантные свойства.
Пример 2. Получение стабилизированной композиции с активностью 150000МЕ/Г по интерферону гамма и 60000 ЕД/г по ФНО-Т
Использовали лиофилизат интерферона гамма с активностью 10000000 МЕ/г, а также лиофилизат ФНО-Т обладающий активностью 10000000 ЕД/г.При использовании лиофилизатов с другой активностью необходимо произвести перерасчет добавляемого количества на 100 г порошка для капсул.
В перемешивающее устройство загружают 25 г порошка виноградных косточек, 1,2 г аэросила, 22 г крахмала, 2,5 г стеарата кальция, 10,05 г микрокристаллической карбоксиметилцеллюлозы, 10 г лактозы. Добавляют 1,5 г лиофилизата интерферона гамма, 0,6 г лиофилизата фактора некроза опухоли тимозин альфа 1. Доводят вес полученной смеси до 100 г маннитом, перемешивают.Полученный порошок с активностью 150000 МЕ/г по гамма интерферону и 60000 ЕД/г по ФНО-Т загружают в кислотоустойчивые капсулы №5. Получают капсулы с активностью по интерферону гамма 7500 ME на капсулу, ФНО-Т - 3000 ЕД на капсулу.
Полученные капсулы применяли для подтверждения онкопротекторных свойств заявляемой стабилизированной композиции. Данное исследование было изложено выше.
В эксперименте принимали участие мыши-самцы линии CBA/Lac-Y в возрасте 4-5 месяцев массой 18-22 г. Всех животных разделили на две группы, одна из которых использовалась в качестве контрольной, а вторая экспериментальной. Контрольной группе животных давали плацебо, также помещенное в капсулы №5. Экспериментальной группе ежесуточно давали полученную стабилизированную композицию, также помещенную в капсулы №5. Для введения капсул использовали пероральный зонд. Капсулы с заявляемой стабилизированной композицией давали по схеме: один месяц приема - два месяца перерыва. Общая продолжительность эксперимента составила 12 месяцев, в течение которых через равные промежутки животных из обеих групп изымали в количестве не менее пяти особей для оценки регистрируемых в эксперименте показателей крови.
В результате проведенного эксперимента было установлено, что применение стабилизированной композиции в профилактическом режиме в т.ч. в раннем онтогенезе способствует долговременному увеличению числа CD11a+ и CD11b+ лимфоцитов, экспрессирующих соответственно молекулы LFA-1 и Мас-1, по сравнению с контрольными животными. Таким образом, установлено, что применение заявляемого состава в профилактических целях действительно снижает уровень образования гепатокарцином, т.е. заявляемый состав обладает онкопротекторным действием.
Пример 3. Получение стабилизированной композиции с активностью 250000МЕ/г по интерферону гамма и 100000 ЕД/г по ФНО-Т
В перемешивающее устройство загружают 30 г порошка виноградных косточек, 1,8 г аэросила, 29,5 г крахмала, 3,7 г стеарата кальция, 14,1 г кристаллической карбоксиметилцеллюлозы, 14 г лактозы. Добавляют 2,5 г лиофилизата интерферона гамма с активностью 10000000 МЕ/г, 1 г лиофилизата фактора некроза опухоли тимозин альфа 1 обладающего активностью 10000000 ЕД/г.Доводят вес полученной смеси до 100 г маннитом. Перемешивают полученные 100 г смеси. Полученный порошок загружают в кислотоустойчивые капсулы №1 по 0,2 г.Получают 500 капсул с активностью по интерферону гамма 50000 ME на капсулу (250000 МЕ/г), ФНО-Т - 20000 ЕД на капсулу (100000 ЕД/г).
Полученную капсулу давали пациентам с метастатическим колоректальным раком (аденокарцинома) в возрасте 41-71 лет (N=58), ранее не получавшиим терапию по поводу опухолевого процесса. Затем проводилась химиотерапия по схеме FOLFOX6 с перерывом в 2 недели, в течение которых продолжалась иммунотерапия. Комбинированное лечение показало эффективность у более половины пациентов (55%) через 2 месяца.
Через 6 месяцев эффективность терапии в группе исследования получавшей капсулу со стабилизированной композицией достигла 68%, что свидетельствует об эффективности заявляемой стабильной композиции в отношении онкосостояний ассоциированных с вирусной этиологией. Таким образом, заявленная стабилизированная композиция обладает ярко выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом.
Claims (4)
1. Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью, представляющая собой кислотоустойчивую капсулу, содержащую стеарат кальция, аэросил, микрокристаллическую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, лактозу, порошек виноградных косточек, маннит и в низких дозах лиофилизаты человеческого рекомбинантного интерферона гамма и фактора некроза опухоли - тимозина альфа 1, при следующих соотношениях компонентов, масс. %:
2. Стабилизированная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что лиофилизат человеческого рекомбинантного интерферона-гамма получен из субстанции интерферона гамма, выделенного из штамма продуцента Е. coli, трансформированного плазмидой pGIF315.
3. Стабилизированная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что лиофилизат рекомбинантного фактора некроза опухоли - тимозина альфа получен из субстанции фактора некроза опухолей - тимозина альфа 1, выделенного из штамма продуцента Escherichia coli, трансформированного плазмидой pThy316.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018123369A RU2690677C1 (ru) | 2018-06-27 | 2018-06-27 | Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью |
EP18924538.4A EP3789035A4 (en) | 2018-06-27 | 2018-08-14 | STABILIZED COMPOSITION |
PCT/RU2018/000531 WO2020005097A1 (ru) | 2018-06-27 | 2018-08-14 | Стабилизированная композиция |
US17/135,684 US20210113478A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-12-28 | Stabilized Composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018123369A RU2690677C1 (ru) | 2018-06-27 | 2018-06-27 | Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2690677C1 true RU2690677C1 (ru) | 2019-06-05 |
Family
ID=67037823
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018123369A RU2690677C1 (ru) | 2018-06-27 | 2018-06-27 | Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210113478A1 (ru) |
EP (1) | EP3789035A4 (ru) |
RU (1) | RU2690677C1 (ru) |
WO (1) | WO2020005097A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2794024C1 (ru) * | 2022-05-16 | 2023-04-11 | Общество с ограниченной ответственностью "ОНКОКЕЙР КЛИНИК 308" | Набор лекарственных препаратов для проведения курсовой третичной профилактики онкологических заболеваний для иммуномодулирующего воздействия при комбинированной терапии и способ третичной профилактики онкологических заболеваний с использованием комбинированной терапии с помощью набора лекарственных препаратов для иммуномодулирующего воздействия |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2141314C1 (ru) * | 1998-05-12 | 1999-11-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "ПАНФ" | Противовирусный препарат "амиксин" и способ его получения |
RU2214832C1 (ru) * | 2002-07-25 | 2003-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Фармаклон" | Рекомбинантная плазмидная днк, кодирующая синтез, способ получения и препарат рекомбинантного интерферона гамма человека |
RU2274469C2 (ru) * | 2004-06-18 | 2006-04-20 | Закрытое акционерное общество "Натур Продукт" | Лекарственный препарат "вита-плант" |
RU2013156239A (ru) * | 2011-05-18 | 2015-06-27 | Славко ИВКОВИЧ | Антиоксидантная композиция |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA878295B (en) | 1986-11-06 | 1988-05-03 | Amarillo Cell Culture Co. Inc. | Treatment of immuno-resistant disease |
RU2055896C1 (ru) | 1992-07-29 | 1996-03-10 | Государственный научно-исследовательский институт прикладной микробиологии | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИБРИДНОГО БЕЛКА α -ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ - ТИМОЗИНА a1 |
RU2077586C1 (ru) | 1992-10-07 | 1997-04-20 | Государственный научно-исследовательский институт прикладной микробиологии | РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК PTHY 315, КОДИРУЮЩАЯ ГИБРИДНЫЙ БЕЛОК α -ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ -ТИМОЗИН a1 |
RU2129878C1 (ru) * | 1996-04-24 | 1999-05-10 | Зинченко Елена Вениаминовна | Иммуномодулирующий препарат с противовирусной активностью "неоферон" |
RU2191594C1 (ru) | 2001-04-03 | 2002-10-27 | Григорян Седа Суреновна | Средство и способ повышения резистентности к инфекции |
RU2236866C2 (ru) * | 2002-05-06 | 2004-09-27 | Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" | Препарат на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека для инъекций в сухой лиофилизированной форме |
RU2225443C1 (ru) | 2002-07-25 | 2004-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Фармаклон" | РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК, КОДИРУЮЩАЯ СИНТЕЗ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРЕПАРАТ РЕКОМБИНАНТНОГО ГИБРИДНОГО БЕЛКА α-ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-ТИМОЗИН-α1 |
NZ541749A (en) * | 2003-01-29 | 2009-06-26 | Takeda Pharmaceutical | Process for producing coated preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a coating material |
RU2255760C2 (ru) | 2003-03-11 | 2005-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Фермент" | Средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием (варианты) |
RU2277932C2 (ru) | 2004-09-24 | 2006-06-20 | Седа Суреновна Григорян | Таблетка для рассасывания, содержащая человеческий интерферон и/или индуктор интерферона, обладающая противовирусным действием (варианты) |
KR100673565B1 (ko) * | 2005-08-23 | 2007-01-24 | 건국대학교 산학협력단 | 인터페론-감마의 항암작용 개선제 및 상기 항암작용 개선제와 인터페론-감마를 유효성분으로 함유하는 항암제용 조성물 |
RU2292907C1 (ru) | 2006-03-03 | 2007-02-10 | Станислав Степанович Афанасьев | Композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием |
RU2475865C2 (ru) | 2010-05-04 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РНИОИ" Минздравсоцразвития России) | Способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте |
US20180057603A1 (en) * | 2013-08-09 | 2018-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination of IFN-gamma with Anti-ERBB Antibody for the Treatment of Cancers |
-
2018
- 2018-06-27 RU RU2018123369A patent/RU2690677C1/ru active
- 2018-08-14 EP EP18924538.4A patent/EP3789035A4/en not_active Withdrawn
- 2018-08-14 WO PCT/RU2018/000531 patent/WO2020005097A1/ru unknown
-
2020
- 2020-12-28 US US17/135,684 patent/US20210113478A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2141314C1 (ru) * | 1998-05-12 | 1999-11-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "ПАНФ" | Противовирусный препарат "амиксин" и способ его получения |
RU2214832C1 (ru) * | 2002-07-25 | 2003-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Фармаклон" | Рекомбинантная плазмидная днк, кодирующая синтез, способ получения и препарат рекомбинантного интерферона гамма человека |
RU2274469C2 (ru) * | 2004-06-18 | 2006-04-20 | Закрытое акционерное общество "Натур Продукт" | Лекарственный препарат "вита-плант" |
RU2013156239A (ru) * | 2011-05-18 | 2015-06-27 | Славко ИВКОВИЧ | Антиоксидантная композиция |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
RAYMOND C. ROWE et al. Handbook of Pharmaceutical. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. 2009. с.117-119, 424, 686. * |
Интерфероны. Биологические свойства и механизмы действия гамма-интерферона. Под ред. ЕРШОВА Ф.И., 2016, с. 3, 15. * |
ШМЕЛЕВ В.А. РЕФНОТ. Рекомбинантный Фактор Некроза Опухолей-Тимозин-альфа1, препарат с низкой токсичностью для лечения онкологических заболеваний, 2010, с.56. ШМЕЛЕВ В.А. Профилактика и цитокинотерапия онкологических заболеваний - эффективное улучшение или замена стандартов методов онкологов. МЕДПРАКТИКА-М., Москва, 2012, с.100-118. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2794024C1 (ru) * | 2022-05-16 | 2023-04-11 | Общество с ограниченной ответственностью "ОНКОКЕЙР КЛИНИК 308" | Набор лекарственных препаратов для проведения курсовой третичной профилактики онкологических заболеваний для иммуномодулирующего воздействия при комбинированной терапии и способ третичной профилактики онкологических заболеваний с использованием комбинированной терапии с помощью набора лекарственных препаратов для иммуномодулирующего воздействия |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210113478A1 (en) | 2021-04-22 |
EP3789035A4 (en) | 2022-03-02 |
EP3789035A1 (en) | 2021-03-10 |
WO2020005097A1 (ru) | 2020-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8114913B1 (en) | Systemic administration of NAC as an adjunct in the treatment of bioterror exposures such as smallpox and use in combination with DHEA for the treatment of smallpox | |
WO2021012886A1 (zh) | 一种抗肿瘤的联合用药物组合物及其应用 | |
KR101628448B1 (ko) | 암 치료에 사용하기 위한 베무라페닙 및 인터페론을 포함하는 병용 요법 | |
JPS5998015A (ja) | 免疫賦活剤 | |
EP1201247B1 (en) | Treatment of metastatic renal cell carcinoma | |
KR20200040898A (ko) | 디피베프린을 사용하는 방법 | |
KR20020053064A (ko) | 질병 치료를 위한 저용량의 ifn-감마 | |
JP2704546B2 (ja) | Atll治療用吸入剤 | |
EP0488718B1 (en) | Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine | |
AU780151B2 (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
US20160166683A1 (en) | Adjuvant immunotherapy for the treatment cancer, of clinical manifestations associated with the diseases like cachexia and correction of adverse effects of drugs such as immunosuppression, secundary cachexia, neutropenia and lymphopenia, comprising the association or combination of a biological response modifier specially selected and other substances with antineoplastic action and/or other treatments | |
RU2690677C1 (ru) | Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью | |
JP2002220343A (ja) | びまん性肺疾患延命剤 | |
JP4023863B2 (ja) | Il−6を含む血清尿酸値低下剤 | |
KR20220124739A (ko) | 암의 치료를 위한 병용 요법 | |
JP3459268B2 (ja) | 抗癌剤 | |
EP3928785A1 (en) | Medicine and food for preventing or treating covid-19, and application thereof | |
JP2004002455A (ja) | レトロウイルス感染の阻害 | |
AU2008226337B2 (en) | Method for treating cancer via the mucosal administration of interleukin | |
US20060104946A1 (en) | Method for treating inflammatory bowel disease | |
US20110301199A1 (en) | Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome | |
US7671038B1 (en) | Method of therapeautic treatments including human immunodeficiency virus (HIV) disease and other conditions in a human host by administering adenine nucleotides | |
US20220409611A1 (en) | Methods of treating, ameliorating, and/or preventing cancer using pyrvinium compositions | |
US20040116354A1 (en) | Supplementary immunotherapeutics to be used after lung cancer removal | |
KR20230157119A (ko) | B형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물 |