KR20190011340A - 고령이나 말기의 암환자를 치료 또는 경감하기 위한 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고령의 암 환자나 말기 암의 환자에 대한 부작용이 적은 새로운 치료 수단을 제공하고자 한다.
유효 성분으로서 (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 고령 또는 말기의 암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 의약 조성물.
유효 성분으로서 (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 고령 또는 말기의 암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 의약 조성물.
Description
본 발명은 유효 성분으로서 (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고령 또는 말기의 암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
최근, 암의 악화와 염증 세포, 면역 세포와의 관련이 드러나고 있다.
혈액 속을 흐르는 암 세포(Circulating Tumor Cell: CTC)의 전이에 대해서, 이의 기구의 일부가 보고되고 있다(비특허 문헌 1). 이에 따르면, CTC는 본래, 내츄럴 킬러 세포(NK 세포)의 공격을 받기 쉬운 것이나, 수많은 혈소판이 부착함으로써 NK 세포의 공격을 회피할 수 있는 것, 또는 그런 상태에 있는 CTC는 혈관 내피에 접착하기 쉽고, 접착한 CTC의 근방에 호중구가 동원되면 혈관 내피가 활성화되고 이에 따른 CTC는 혈관 밖으로 유출·증식하면서 최종적으로 암의 전이에 이른다.
또한, 암 환자의 말초혈중의 호중구 수(N)와 림프구 수(L)의 대비(NLR)와, 암 환자의 예후와의 사이에는 유능한 상관 관계가 있고, NLR이 높은 경우에는 예후가 나쁜 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 2).
베스타틴(등록상표)는, (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산(일반명:우베니멕스)를 유효 성분으로 하여, 면역 담당 세포 표면에 존재하는 아미노 펩티다아제에 결합하고, 암 환자에 대한 면역 증강 작용을 나타내는 것이 알려졌으며, 성인 급성 비림프성 백혈병의 경감 도입 후의 유지 강화 요법제와 병용에 의해 생존 기간의 연장의 적응으로 일본 당국의 인가를 받아 임상 응용되고 있다(비특허 문헌 3). 또한, 적용 외 사용이나, 방광암 환자의 수술 후에 인허가 범위의 용법 용량은 아니나, 고용량(30 mg/day)의 베스타틴의 연일 투여와 고용량(400 mg/day(1일 2회 분산 투여)의 UFT의 연일 투여 병용 요법이 시도되어, UFT 단독 투여군과 비교하여 유용하였다는 보고가 있다(비특허 문헌 4). 더욱, 베스타틴이 결합하는 아미노 펩티다아제 N이 암 줄기 세포의 증식에 관련된 수용체(CD13)와 동일하다는 점, 또한, 아주 고용량(20 mg/kg)의 베스타틴과 고용량(30 mg/kg)의 5-FU을 암 줄기 세포를 이식한 마우스에 여러 차례 투여함으로써 항암 효과가 인정되면서 암 줄기 세포가 관여해서 암 치료제로 베스타틴이 유용하다는 점이 시사되고 있다(특허 문헌 1 및 비특허 문헌 5).
Cancer Discovery 19권, 1091-1099쪽, 2012년
Journal of the National Cancer Institute Review 106권 6호, 124-135쪽 2014년
의약품 인터뷰 「처방전 의약품 항악성 종양제 베스타틴 카프셀 10 mg 베스타틴 카프셀 30 mg」(일본 화약 주식 회사, 2012년 6월(개정 제5판))
International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 465-468쪽, 1995년 Aug;33(8)
The Journal of Clinical Investigation 120권 9호, 3326-3339쪽, 2010년
오늘 날, 여러 가지 항암제가 개발되어 임상 응용되고 있으나, 이 중에는 위독한 부작용 등을 수반되는 것이 많고, 이와 같은 치료 수단은 고령의 암 환자나 말기의 암 환자에게 견디기 어려운 위독한 부작용을 가져오는 경우가 대부분이며, 고령의 암 환자나 말기 암의 환자에 대해서는, 위독한 부작용을 수반하는 항암제는 이미 유용하지 않고, QOL(Quality of Life)의 향상·유지와 연명을 목적으로 하는 부작용이 적은 치료 수단이 요구되고 있다.
여기에서, 본 발명은 고령의 암 환자나 말기 암의 환자에 적합한 새로운 치료 수단을 제공하고자 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 열심히 연구를 거듭한 결과, 종래, 성인 급성 비림프성 백혈병 경감 도입 후의 유지 강화 요법제와의 병용으로 생존 기간의 연장의 적응에 임상 응용되고 있을 뿐이였던 베스타틴을 고령의 암 환자나 말기 암의 암 환자에 통상량(30~60 mg/body/day)보다 훨씬 낮은 용량으로 단독 투여함으로써 이들 암 환자의 치료 경감에 유용함을 찾았다. 또한, 상식적으로는 효과를 전혀 기대할 수 없다고 고려되는 통상량(30~60 mg/body/day)보다 훨씬 낮은 용량의 베스타틴과 함께 통상량보다 훨씬 낮은 용량의 항암제나 분자 표적약을 투여함으로써 해당 암 환자의 치료 경감에 효과적인 것을 찾아냈다. HS 발명은 이들의 지견에 근거한다.
본 발명은, 이하와 같다.
[1] 유효 성분으로서 (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 고령 또는 말기의 암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 의약 조성물.
[2] 상기 암 환자가 말초혈중의 호중구 수와 림프구 수의 비가 높은 것을 특징으로 하는 [1]의 의약 조성물.
[3] 상기 암 환자가 말초혈중의 혈소판 수와 림프구 수의 비가 높은 것을 특징으로 하는 [1] 또는 [2]의 의약 조성물.
[4] 상기 암 환자가 말초혈중의 호중구 수가 정상치의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [3]의 어느 하나의 의약 조성물.
[5] 상기 암 환자가 말초혈중의 혈소판 수가 정상치의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [4]의 어느 하나의 의약 조성물.
[6] [1] 내지 [5]의 어느 하나의 의약 조성물과 항암제 및/또는 분자 표적약을 포함하는 고령이나 말기의 암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 배합제.
[7] [1] 내지 [6]의 어느 하나의 의약 조성물과 항암제 및/또는 분자 표적약을 포함하는 고령이나 말기의 암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 키트 제제.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초가 되는 일본특허 출원번호 2014-255403호의 공개 내용을 포함한다.
본 발명에 따르면 고령의 암 환자나 말기 암의 환자에 대한 부작용이 적은 새로운 치료 수단을 제공할 수 있다.
[도 1] 도 1은 61세의 대장암 수술 후의 간 전이증에 대하여, 베스타틴 단독 투여의 유무에 의해 말초혈중의 CEA 레벨, 혈소판 수 및 CA19-9 레벨의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 2] 도 2는 61세의 비소 세포 폐암 수술 후의 재발 예에 대하여, 베스타틴 단독 투여로 말초혈중의 CEA차원의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 3] 도 3은 82세의 비소 세포 폐암증 예에 대하여, 베스타틴과 항암제(UFT)와의 병용 투여로 말초혈중의 NLR의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 4] 도 4는 77세의 신장 육종증 예에 대하여, 베스타틴과분자 표적약(인라이타)과의 병용 투여로 말초혈중의 혈소판 수와 림프구 수와의 비(PLR)의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 5] 도 5는 57세의 비소 세포 폐암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(이레사)과의 병용 투여로 말초혈중의 NLR및 CRP의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 6] 도 6은 57세의 비소 세포 폐암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(이레사)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(PET 진단상)이다.
[도 7] 도 7은 49세의 폐선암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CEA의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 8] 도 8은 49세의 폐선암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(PET 진단상)이다.
[도 9] 도 9는 71세의 십이지장 유두암의 다발간 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CA19-9와 CRP의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 10] 도 10은 71세의 십이지장 유두암의 다발간 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(CT 진단상)이다. 사각은 치료 효과가 현저하게 인정된 부위를 나타낸다.
[도 11] 도 11은 30세의 폐암의 암성 흉막염 및 암성 심장 외막염증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(잴코리)과의 병용 투여로 말초혈중의 CEA의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 12] 도 12는 30세의 폐암의 암성 흉막염 및 암성 심장 외막염증 예에 하여, 베스타틴과 분자 표적약(잴코리)와의 병용 투여 전(A)및 병용 투여 후(B)의 병소를 보이는 사진 도(흉부 X레이 촬영 상)이다.
[도 13] 도 13은 73세의 폐선암증 예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(이레사)과의 병용 투여로 말초혈중의 백혈구, 호중구, 림프구 및 NLR의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 14] 도 14는 73세의 폐선암증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(이레사)와의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 보이는 사진 도(흉부 X레이 촬영 상)이다. 사각은 치료 효과가 현저하게 인정된 부위를 나타낸다.
[도 15] 도 15는 71세의 폐선암 수술 후의 재발 예예 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CEA 및 SLX 및 소변 pH변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 16] 도 16은 66세의 폐선암의 다발 뇌종양 예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CA19-9와 CEA의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 17] 도 17은 66세의 폐선암의 다발 뇌종양 예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(타세바)와의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(머리 MRI진단상)이다. 사각은 치료 효과가 현저하게 인정된 부위를 나타낸다.
[도 18] 도 18은 66세의 폐선암 수술 후 재발, 다발 골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(지오트립)과의 병용 투여에 의한 소변 pH 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 19] 도 19는 66세의 폐선암 수술 후 재발, 다발 골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(지오트립)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 보이는 사진 도(PET진단상)이다.
[도 20] 도 20은 게피티닙 및/또는 베스타틴을 이용한 각 처치 그룹의 마우스에 있어서의 종양 체적(mm3)의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 2] 도 2는 61세의 비소 세포 폐암 수술 후의 재발 예에 대하여, 베스타틴 단독 투여로 말초혈중의 CEA차원의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 3] 도 3은 82세의 비소 세포 폐암증 예에 대하여, 베스타틴과 항암제(UFT)와의 병용 투여로 말초혈중의 NLR의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 4] 도 4는 77세의 신장 육종증 예에 대하여, 베스타틴과분자 표적약(인라이타)과의 병용 투여로 말초혈중의 혈소판 수와 림프구 수와의 비(PLR)의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 5] 도 5는 57세의 비소 세포 폐암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(이레사)과의 병용 투여로 말초혈중의 NLR및 CRP의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 6] 도 6은 57세의 비소 세포 폐암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(이레사)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(PET 진단상)이다.
[도 7] 도 7은 49세의 폐선암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CEA의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 8] 도 8은 49세의 폐선암의 다발골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(PET 진단상)이다.
[도 9] 도 9는 71세의 십이지장 유두암의 다발간 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CA19-9와 CRP의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 10] 도 10은 71세의 십이지장 유두암의 다발간 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(CT 진단상)이다. 사각은 치료 효과가 현저하게 인정된 부위를 나타낸다.
[도 11] 도 11은 30세의 폐암의 암성 흉막염 및 암성 심장 외막염증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(잴코리)과의 병용 투여로 말초혈중의 CEA의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 12] 도 12는 30세의 폐암의 암성 흉막염 및 암성 심장 외막염증 예에 하여, 베스타틴과 분자 표적약(잴코리)와의 병용 투여 전(A)및 병용 투여 후(B)의 병소를 보이는 사진 도(흉부 X레이 촬영 상)이다.
[도 13] 도 13은 73세의 폐선암증 예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(이레사)과의 병용 투여로 말초혈중의 백혈구, 호중구, 림프구 및 NLR의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 14] 도 14는 73세의 폐선암증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(이레사)와의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 보이는 사진 도(흉부 X레이 촬영 상)이다. 사각은 치료 효과가 현저하게 인정된 부위를 나타낸다.
[도 15] 도 15는 71세의 폐선암 수술 후의 재발 예예 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CEA 및 SLX 및 소변 pH변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 16] 도 16은 66세의 폐선암의 다발 뇌종양 예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여로 말초혈중의 CA19-9와 CEA의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 17] 도 17은 66세의 폐선암의 다발 뇌종양 예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(타세바)와의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 나타내는 사진 도(머리 MRI진단상)이다. 사각은 치료 효과가 현저하게 인정된 부위를 나타낸다.
[도 18] 도 18은 66세의 폐선암 수술 후 재발, 다발 골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(지오트립)과의 병용 투여에 의한 소변 pH 변화를 나타내는 그래프 도이다.
[도 19] 도 19는 66세의 폐선암 수술 후 재발, 다발 골 전이증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(지오트립)과의 병용 투여 전(A) 및 병용 투여 후(B)의 병소를 보이는 사진 도(PET진단상)이다.
[도 20] 도 20은 게피티닙 및/또는 베스타틴을 이용한 각 처치 그룹의 마우스에 있어서의 종양 체적(mm3)의 변화를 나타내는 그래프 도이다.
본 발명은 고령의 암 환자나 말기 암의 환자를 치료 또는 경감하기 위한 유효 성분으로(2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸 펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
(2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸 펜탄산은 일반명을 우베니멕스로 하여, 항악성 종양제의 유효 성분으로 이용할 수 있는 것으로 알려졌다. 이하, 본 명세서에 대해서는(2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸 펜탄산을 「우베니멕스」라고 기재한다.
본 발명에 있어서, 우베니멕스는 종래 공지의 일반적인 방법을 바탕으로 제조되면 좋고, 예를 들면, 화학적 합성된 것뿐만 아니라 미생물 배양 발효 산물로 생성된 것을 이용할 수 있다. 또는 「베스타틴(등록 상표)」등의 시판품을 이용할 수 있다.
우베니멕스는 염 프리이나, 약리학적으로 허용되는 것으로서, 예를 들면, 염 산, 황산, 인산 등과의 염이라도 좋다.
본 발명에 있어서 「고령의 암 환자」로는, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상 또는 그 이상의 연령의 암 환자들을 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서「말기 암의 환자」는 의사에 의해 수술이 불가능, 및/또는 다른 유효한 표준적인 암 화학 요법이 더 이상 가능하지 않다고 판단된 암 환자를 의미한다.
나아가, 상기 고령의 또는 말기 암의 환자는 이하의 (i)~(iv)의 하나 또는 복수에 해당하는 암 환자를 들 수 있다.
(i) 말초혈중의 호중구 수(N)와 림프구 수(L)의 대비(NLR)가 높은 것. 여기서 「NLR이 높다」는 해당 비율이 4 이상, 4를 넘어 5 이상, 5를 넘어 6 이상, 6을 넘어 또는 그 이상임을 의미한다.
(ii) 말초혈중의 혈소판 수(P)와 림프구 수(L)의 대비(PLR)가 높은 것. 여기서 「PLR이 높다」는 해당 비율이 1을 넘어 1.5 이상, 1.5를 넘어 2 이상, 2를 넘어 또는 그 이상임을 의미한다.
(iii) 말초혈중의 혈소판 수가 일반적인 정상치의 범위 또는 기준치의 범위임. 여기서 해당 범위로서는, 약 13 만/μL ~ 35 만/μL로 할 수 있다. 보다 바람직하게는 최근 몇 개월 간(예를 들면, 0.5~3 개월 간, 바람직하게는 1~2 개월 간)의 말초혈중의 혈소판 수가 상기 범위 내에 있고, 플레이트 또는 감소하고 있는 것. 여기서, 「플레이트」이란 말초혈중의 혈소판 수의 증감이 0~10%의 범위에 있음을 의미한다. 또한, 「감소하고 있다」로는 말초혈중의 혈소판 수의 감소가 약 10%~30%로 완만한 감소를 의미한다.
(iv) 말초혈중의 호중구 수가 일반적인 정상치의 범위 또는 기준치의 범위임. 여기서, 해당 범위로서는, 약 2000~6800/mm3로 할 수 있다. 보다 바람직하게는 최근 몇 개월 간(예를 들면, 0.5~3 개월 간, 바람직하게는 1~2 개월 간)의 말초혈중의 호중구 수가 상기 범위 내에 있고 플레이트 또는 감소하고 있는 것. 여기서 「플레이트」이란 말초혈중의 호중구 수의 증감이 0~10%의 범위에 있음을 의미한다. 또한, 「감소하고 있다」로는 말초혈중의 호중구 수의 감소가 10%~30%로 완만한 감소를 의미한다.
본 발명에 있어서 「암」은 고형암을 의미한다. 고형암에는 백혈병 같은 혈액 암을 제외한 모든 암이 포함되어 특히 한정되지 않으나, 바람직하게는 폐암, 대장 암, 위암, 유방암, 간세포암, 췌장암, 담낭담관암, 신장암, 전립선암, 방광암, 자궁암, 갑상샘암, 십이지장암 및 이들 전이암에서 선택되는 하나 또는 복수의 암이다.
본 발명의 의약 조성물은, 유효 성분인 우베니멕스 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 함께, 의약의 제조에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, pH조정제, 완충제, 안정제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 포함해도 좋고, 경구 투여 또는 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 주사에 의한 국소 외용, 복강이나 흉강 내 투여, 경폐 투여, 피하 투여, 근육 내 투여, 설하 투여, 경피 흡수 또는 직장 내 투여 등)에 적합한 제형으로 할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 용액제, 유제, 리포솜 제제, 주사제, 현탁제, 연고제, 크림제, 경피 흡수제, 경점막 흡수제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 분말제, 과립제, 세립제, 시럽제 등으로 할 수 있다(이들에 한정되지 않는다). 이들은 각각 해당 분야에서 관용되는 방법대로 조합, 성형 또는 조제할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 동결 건조화하여 보존할 수 있는 상태로 한 후, 사용 시, 물이나 생리적 식염수 등을 포함하는 완충 용액 등으로 용해하여 적당한 농도로 조제한 후에 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물의 효과는 해당 의약 조성물을 투여하고 있지 않거나 투여 전의 환자와 비교해서 해당 의약 조성물을 투여한 환자에서 이하의 (i)~(vii)의 하나 또는 복수를 지표로 평가할 수 있다.
(i) 종양이 축소 또는 소멸하여 있거나 증대하지 않는 것.
(ii) 생존 기간 연장(연명 효과)을 확인되는 것.
(iii) 암에 따른 증후(예를 들면, 부종 등)의 개선이 확인되는 것.
(iv) 말초혈중의 종양 마커의 레벨이 저하된 것.
(v) 말초혈중의 NLR이 저하된 것.
(vi) 말초혈중의 PLR이 저하된 것.
(vii) 소변 pH가 산성에서 알칼리성 측으로 변화된 것.
본 발명의 의약 조성물은 또한, 기존의 항암제나 분자 표적약과 함께 위독한 부작용을 발현하기 어려운 저용량으로 사용할 수 있다. 항암제로는, 살 세포성의 항암제를 들 수 있으며, 예를 들면, 대사 길항제(테가푸르, 테가푸르·우라실(상품명:UFT), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 플루오로우라실, 젬시타빈, 에노시타빈, 카르모푸르, 독시플루리딘, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 메르캅토푸린, 플루다라빈, 카페시타빈, 메토트랙세이트, 클라드리빈, 페메트렉시드, 하이드록시카르바미드, 알킬화제(시클로포스파미드, 티오테파, 이포스파미드, 부설판, 다카바진, 멜파란, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 등), 백금 화합물(카보플라틴, 시스플라틴, 옥사리플라틴, 네다플라틴 등), 항암 항생 물질(독솔비신, 아크랄비신, 이다루비신, 악티노마이신 D, 다우놀비신, 지노스타틴 스티말리머, 블레오 마이신, 미토마이신 C, 피랄비신, 에피루비신, 페플로마이신, 암루비신 등), 미소관 작용 항암제(빈카알칼로이드, 탁산 등), 토포이소머라아제 저해약을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 분자 표적약으로는, 소라페닙, 엘로티닙(상품명:타세바), 엑시티닙(상품명:인라이타), 에베리무스, 스니티닙, 이마티닙, 라파티닙, 리툭시맙, 다사티닙, 볼테조미브, 타미바로텐, 게피티닙(상품명:이레사), 이브리투모마브, 니로티닙, 템시로리무스, 트라스투주맙, 파니투무밥, 트레티노인, 젬투주맵 오조가마이신, 크리조티닙(상품명:잴코리), 아파티닙(상품명:지오트립)등이 있는데, 이들에 한정되지는 않는다. 기존의 항암제나 분자 표적약은 이들로부터 선택되는 하나 또는 복수의 것을 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약과는 병용 투여하기 위한 편성물로 제공할 수 있다.
「조합물」은 본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약를 유효 성분으로서 포함하는 배합제라도 좋고, 또는, 본 발명의 항종양제와 상기 기존의 암 화학 요법제를 병용 투여에 적합한 단일 패키지(키트 제제)로서 제조·포장·유통되는 것이라도 좋다. 조합물에는 본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약을 일정 비율, 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약을 중량비로 1:0.01~100, 예를 들면, 약 1:0.1~10, 바람직하게는 약 1:0.3~3(본 발명의 의약 조성물 : 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약)의 비율로 포함할 수 있다.
「병용 투여」에는 본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약을 동시에 투여하는 경우 뿐만 아니라 본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약을, 각 유효 성분이 동시에 작용할 수 있는 범위에 있어서 간격을 벌려 투여하는 경우도 포함된다. 본 발명의 의약 조성물과 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약의 투여 경로 및 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 나이, 체중, 질환의 위독도 등의 요인에 의해서 변화할 수 있으나, 유효 성분인 우베니멕스 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 양으로 하여, 1 μg ~ 100 mg/body/day의 범위에서 적당히 선택되는 양, 바람직하게는 1~20 mg/body/day, 보다 바람직하게는 1~10 mg/body/day에서 적당히 선택되는 양을 하루 1~3회, 매일 또는 1~21일 마다 투여할 수 있다.
상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약 투여량은 유효 성분의 종류, 환자의 나이, 체중, 질환의 위독도 등의 요인에 의해서 변화할 수 있으나, 0.0001 mg~1000 mg/body/day의 범위에서 적당히 선택되는 양을 하루 1~3회, 매일 또는 1~14일 마다 투여할 수 있다. 예를 들면, 기존의 항암제가 테가푸르·우라실(상품명:UFT)인 경우 50~200 mg/body/day, 바람직하게는 70~150 mg/body/day에서 적당히 선택되는 양을 하루 1회, 매일 투여할 수 있다. 또한, 예를 들면, 기존의 분자 표적약이 엘로티닙(상품명:타세바)인 경우 10~100 mg/body/day, 바람직하게는 20~60 mg/body/day에서 적당히 선택되는 양을 하루 1회, 매일 투여할 수 있다. 또한, 예를 들면, 기존의 분자 표적약이 악시티닙(상품명:인라이타)인 경우, 0.1~5 mg/body/day, 바람직하게는 0.5~3 mg/body/day에서 적당히 선택되는 양을 하루 1회, 매일 투여할 수 있다. 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약은 그것을 단독으로 이용하는 경우와 비교하면 저용량이고 빈회 투여할 수 있다. 이에 의해서 상기 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약 투여에 따른 발생되는 부작용(예를 들면, 골수 억제, 용혈성 빈혈, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 극증 간염, 탈수 증상, 장염, 간질성 폐염, 구내염, 소화관 궤양, 소화관 출혈, 소화관 천공, 급성 신부전, 피부 점막 안 증후군, 중독성 표피 괴사증, 정신 신경 장애, 급성 췌염, 횡문근 융해증, 후각 탈실 등 이들에 한정되지 않는다)의 발병을 억제 또는 지연할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 의약 조성물을 이용한 고령의 암 환자나 말기 암의 환자를 치료 또는 경감하는 방법에 관한 것이다. 해당 방식으로 치료 또는 경감할 수 있는 암 환자로서는 상기에서 정의한 바와 같은 고령의 암 환자나 말기 암의 환자가 포함된다. 또한, 해당 방법에 있어서 상기 본 발명의 의약 조성물 및 기존의 항암제 및/또는 분자 표적약의 용법 및 용량은 상술한 대로이다.
[실시예]
이하에 실시예를 나타내며 본 발명을 더 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들의 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예
1: 61세의
대장암 수술 후의 간
전이증
예에 대하여, 베스타틴 단독 투여
61세의 말기의 대장암 환자에 있어서, 수술 후의 간 전이가 인정되었다. 이로 인해, 고용량의 5-FU계 경구 항암제의 젤로다(Xeloda)와 EGFR 항체 벡티비스(Vectibix)을 병용 투여하였으나, 종양 마커인 CEA의 레벨이 저하되지 않고 계속 상승하고 있었다.
그래서, 2014년 3월(Mar-14)에 베스타틴(10 mg/일)의 연일 단독 투여를 개시하였다.
그 결과, 혈소판 수가 저하하기 시작하고 베스타틴의 단독 투여 개시부터 2개월 후의 2014년 5월(May-14)이 되면 종양 마커인 CEA와 CA19-9의 레벨이 함께 낮아지기 시작, 치료 효과·환자의 상태의 개선 효과가 인정되었다.
그러나, 해당 환자의 경제적 이유로 2014년 7월(Jul-14)에 베스타틴의 투여를 정지하니, 다시 혈소판 수 및 CEA 레벨에 있어서 신속한 상승이 확인되고, 그에 따라 환자의 상태가 다시 나빠지기 시작하였다.
해당 환자의 말초혈중의 CEA 레벨, 혈소판 수 및 CA19-9 레벨의 측정치를 도 1에 나타낸다.
실시예
2: 78세의
갑상샘암
수술 후의 다발
폐전이증
예에 대한 베스타틴 단독 투여
78세의 갑상샘암 환자에 있어서 다발 폐전이증이 인정되어 말초혈중의 혈소판 수 및 호중구 수가 함께 증가하였다. 2013년 12월(Dec-13)에는 말초혈중의 호중구 수와 림프구 수의 대비(NLR)는 5를 넘어, 예후의 불량이 인정되었다.
따라서, 2014년 3월(Mar-14)에 베스타틴(10 mg/일)의 연일 단독 투여를 시작하였다.
그 결과, 말초혈중의 혈소판 수 및 호중구 수의 저하 및 NLR의 값 하락·개선이 인정되었다.
해당 환자의 베스타틴 단독 투여 전후의 말초혈중의 백혈구 수, 호중구 수, 림프구 수 및 NLR의 측정치를 하기 표 1에 나타낸다.
| 2014/1/10(투여전) | 2014/7/15(투여후) | |
| 백혈구 | 9500 | 4900 |
| 호중구 | 83% | 55% |
| 림프구 | 8% | 22% |
| NLR | 10.0 | 2.5 |
실시예 3: 61세의 비소 세포 폐암 수술 후의 재발 예에 대하여, 베스타틴 단독 투여61세의 비소 세포 폐암 환자는 우상엽 절제 후, 면역 요법을 받았으나, 우경부 림프절 종장이 인정되었다(2012년 9월(Sep-12). 그 후, 말초혈중의 CEA 레벨의 상승이 인정되었다.
거기에서, 2014년 1월(Jan-14)에, 베스타틴(10 mg/일)연일 단독 투여를 시작하였다.
그 결과, 말초혈중의 CEA 레벨의 저하가 인정되었다.
해당 환자의 말초혈중의 CEA 레벨의 측정치를 도 2에 나타낸다.
실시예
4: 82세의
비소세포
폐암증
예에 대하여, 베스타틴과 항암제(
UFT
)
와의
병용 투여
82세의 비소 세포 폐암 환자(십이지장암을 5년 전에 완치)에게 베스타틴(10 mg/일) 및 UFT(100 mg/일)을 하루 1회 2개월간 연일 투여하였다. 여기에서 이용되는 UFT의 용량은 일반적으로 이용되는 양의 약 3~6분의 1 양이 되는 아주 낮은 용량이다.
그 결과, 투여 개시부터 NLR의 값의 저하, 개선이 확인되어(약 5에서 2까지 저하), 해당 환자의 예후의 개선이 견통되기 이르렀다.
해당 환자의 NLR의 측정치를 도 3에 나타낸다.
실시예
5: 71세의
십이지장
유두암
다발
간전이증
예에 대하여,
베스타틴과분자
표적약(타세바)과의 병용 투여
간 전이가 인정된 71세의 십이지장 유두암 환자에게 베스타틴(20 mg/일) 및 타세바(25 mg/일)을 하루 1회 1개월간 연일 투여하였다. 여기에서 이용되는 타세바의 용량은 일반적으로 이용되는 양의 약 6분의 1 양이 되는 아주 낮은 용량이다.
그 결과, 투여 개시부터 말초혈중의 종양 마커에 대하여, CEA는 불변이었고, CA72-4 및 NCC-ST-439의 저하가 인정되어, 치료 효과·해당 환자의 상태의 개선 효과가 인정되었다.
해당 환자의 베스타틴과 타세바의 병용 투여 전후의 말초혈중의 CEA, CA72-4및 NCC-ST-439 레벨의 측정치를 하기 표 2에 나타낸다.
| 2014/6/19(투여전) | 2014/9/25(투여후) | |
| CEA | 14.0 | 13.9 |
| CA72-4 | 33.3 | 20.8 |
| NCC-ST-439 | 89.0 | 64.0 |
또한, 해당 환자의 베스타틴과 타세바의 병용 투여 전후의 말초혈중의 CA19-9와 CRP의 측정치를 도 9에 나타낸다. 투여 개시 후, 종양 마커인 CA19-9와 CRP의 값이 함께 저하가 인정되었다. 더욱이 간의 전이 암의 크기 및 수 감소가 인정되었고(도 10), 치료 효과·환자의 상태의 개선 효과가 인정되었다.
실시예
6: 77세의
신장
육종증
예에 대하여
베스타틴과분자
표적약(인라이타)와의
병용 투여
77세의 신장 육종증 환자에게 베스타틴(10 mg/일) 및 인라이타(2 mg/일)을 하루 1회 연일 투여를 개시하였다(2014년 7월 25일). 여기에서 이용되는 인라이타의 용량은 일반적으로 이용되는 양의 약 5분의 1양이 되는 아주 낮은 용량이다. 그 후(2014년 8월 18일), 구내염이 인정되었기 때문에 인라이타의 용량을 1 mg/일에 베스타틴의 용량을 20 mg/일로 변경하였다.
그 결과, 투여 개시부터 혈소판 수와 림프구 수와의 비(PLR)의 값의 하락·개선이 확인되어(약 2에서 1까지 저하), 해당 환자의 예후의 개선이 인정되었다. 또한, 두 다리의 부종이 가라앉기 시작하여(2014년 8월 23일), 마지막에는 사라졌다.
해당 환자의 PLR의 측정치를 도 4에 나타낸다.
실시예
7: 50세의
비소 세포
폐암증
예에 대하여
베스타틴과분자
표적약(타세바)과의
병용 투여
말기에서 난치성의 50세의 비소세포 폐암 환자(상피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor;EGFR)에 변이를 가진다)에게 베스타틴(10 mg/일) 및 타세바(50 mg/일)을 하루 1회 연일 투여하였다. 여기에서 이용되는 타세바의 용량은 일반적으로 이용되는 양의 약 3분의 1양이 되는 아주 낮은 용량이다.
그 결과, 효과를 얻기 어려운/기대할 수 없는 EGFR에 변이를 갖는 비소세포 폐암 환자에 있어서 종양 마커(CEA 및 SLX)레벨의 극적인 저하가 인정되었다.
해당 환자의 베스타틴과 타세바의 병용 투여 전후의 CEA 및 SLX의 측정치를 하기 표 3에 나타낸다.
| 2014/4/10(투여전) | 2014/9/2(투여후) | |
| CEA | 2252.2 | 43.3 |
| SLX | 5897.5 | 94.3 |
실시예 8: 57세의 비소 세포 폐암 다발 골전이증 예에 대하여, 베스타틴과분자 표적약(이레사)과의 병용 투여말기에서 난치성의 57세의 비소 세포 폐암 환자(EGFR에 변이를 가지며, 늑막염/흉수가 인정되고, 척추, 골반 등에 대한 전이가 인정됨)에게 2013년 10월에 베스타틴(10 mg/일) 및 이레사(250 mg/일)을 하루 1회 연일 투여를 시작하였다.
그 결과, 효과를 얻기 어려운/기대할 수 없는 EGFR에 변이를 갖는 비소 세포 폐암 환자에 있어서 NLR 및 염증 마커인 C 반응성 단백질량(CRP)의 값의 저하가 인정되었다.
해당 환자의 NLR 및 CRP의 측정치를 도 5에 나타낸다.
또한, 척추, 골반 등을 포함하는 모든 전이암의 소실이 인정되었다(도 6: PET 진단상).
실시예
9: 49세의
폐선암
다발
골전이증
예에 대하여, 베스타틴과 분자
표적약(타세바)과의
병용 투여
말기의 49세의 폐선암 환자(EGFR에 변이를 가지며, 척추, 골반 등에 대한 전이가 인정됨)는 시스플라틴·페메트릭시드 요법을 받아 말초혈중의 CEA 레벨의 저하가 이어졌으나, 상승이 인정되어(2014년 6월 16일), 베스타틴(10 mg/일) 및 타세바(50 mg/일)을 하루 1회 연일 투여를 개시하였다(2014년 7월 16일).
그 결과, 해당 환자에서 종양 마커인 CEA의 레벨이 저하하고 그 후의 상승이 인정되지 않았다. 또한, 투여 개시 후 소변 pH치의 상승이 인정되었다.
해당 환자의 말초혈중의 CEA의 측정치를 도 7에 나타낸다.
또한, 척추, 골반 등을 포함하는 모든 전이암의 소실이 인정되었다(도 8: PET 진단상).
실시예
10: 30세의
폐암의
암성
흉막염 및
암성
심장 외막염증 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(잴코리)와의 병용 투여
말기에서 난치성의 30세의 비소 세포 폐암 환자(EGFR에 변이를 가지며 암성 흉막염 및 암성 심장 외막염 및 경부 림프절, 비장·갈비 뼈에 전이가 인정된)에게 베스타틴(10 mg/일) 및 잴코리(250 mg/일)을 하루 1회 연일 투여하였다. 투여 기간은 2013년 9월부터 2014년 11월까지 14개월로 하였다.
그 결과, 투여 개시부터 종양 마커인 CEA의 값의 저하가 인정되었다. 해당 환자의 CEA의 측정치를 도 11에 나타낸다.
또한, 투여 개시부터 9개월 후(2014년 5월)에는 암성 흉막염 및 암성 심장 외막염의 병소의 소실 및 축소가 인정되었다(도 12: 흉부 X레이 촬영 상).
실시예
11: 73세의
폐선암에
대하여, 베스타틴과 분자
표적약(이레사)와의
병용 투여
73세의 폐선암 환자(EGFR에 변이를 가지며, 경부 림프절에 전이가 인정됨)에게 베스타틴(10 mg/일)을 하루 1회 연일 투여 및 이레사(250 mg/일) 1주일에 대해 4일 투여하였다(2014년 4월 말에 투여 개시).
그 결과, NLR의 값의 저하, 개선 및 림프구 수의 증대·개선이 인정되었다. 해당 환자의 백혈구, 호중구, 림프구 및 NLR의 측정치를 도 13에 나타낸다. 또한, 폐 병소부의 소실 및 축소가 인정되었다(도 14: 흉부 X레이 촬영 상)
실시예
12: 71세의
폐선암
수술 후의 재발 예에 대하여, 베스타틴과 분자 표적약(타세바)과의 병용 투여
71세의 폐선암 환자(EGFR에 변이를 가지며 2009년 8월에 좌하엽 절제 및 임파 박리 수술을 받아 수술 후 항암제를 2개월간 복용하였다. 그 후 2013년 8월에 재발하고 2014년 5월에는 흉수가 인정되었다)에게 2015년 1월 초에 베스타틴(10 mg/일) 및 타세바(50 mg/일)을 하루 1회 연일 투여하였다.
그 결과, 투여 개시부터 종양 마커인 CEA 및 SLX의 값의 저하가 인정되고 소변 pH치의 상승이 인정되었다.
해당 환자의 말초혈중의 CEA 및 SLX 및 소변 pH 측정치를 도 15에 나타낸다. 또한, 소변 pH는 암 환자의 병세가 악화되고 있는 경우는 산성 쪽으로 치우치고 있으나, 암 환자의 병세 회복과 함께 중성~알칼리성 측에 변화하는 것이 일반적으로 알려지고 있어 범용된 종양 마커와 같이 암 환자의 증세를 나타내는 표지로 쓰인다.
실시예
13: 66세의
폐선암
다발 뇌종양 예에 대하여 베스타틴과 분자
표적약(타세바)과의
병용 투여
말기의 66세의 폐선암 환자(뇌, 임파선 및 뼈에 전이가 인정되었다)에게 2014년 12월 전뇌 방사선 조사하지 않고 3D 방사선 조사를 한 후 베스타틴(10 mg/일) 및 타세바(50 mg/일)을 하루 1회, 매일 투여하였다(2015년 1월 투여 개시).
그 결과, 해당 환자에서 종양 마커인 CA19-9와 CEA의 값의 저하가 인정되었다. 해당 환자의 말초혈중의 CA19-9와 CEA의 측정치를 도 16에 나타낸다. 또한, 뇌 전이암의 크기 및 수 감소가 인정되었다(도 17: 머리 MRI 진단상).
실시예
14: 66세의
폐선암
수술 후 재발, 다발
골전이증
예에 대하여 베스타틴과 분자 표적약(지오트립)와의 병용 투여
말기의 66세의 폐선암 환자(EGFR에 변이를 가지며, 외과 수술 후에 재발하며 등뼈 등으로의 전이가 인정되었다)에게 2014년 8월에 베스타틴(10 mg/일) 및 지오트립(20 mg/일)을 하루 1회 연일 투여하였다.
그 결과, 해당 환자에게서 소변 pH 측정치의 상승(알칼리성 쪽으로 변동)이 인정되었다. 해당 환자의 소변 pH 측정치를 도 18에 나타낸다. 또한, 등뼈 등의 전이 암의 소실이 인정되었다(도 19: PET 진단상).
실시예 15:베스타틴과분자 표적약의 조합에 따른 항종양 효과의 평가
[1] 담암 마우스의 제작
BALB/c nu/nu 마우스(암컷)의 피하에 A549 인간 폐암 현탁액(5×106 세포/100 μL PBS)을 접종하였다. 세포 이식 후 종양 부피가 약 117 mm3에 이른 마우스(세포 이식 후 15일)를 이하의 in vivo실험에 사용하였다.
[2] 베스타틴과 게피티닙의 조합에 따른 항종양 효과의 평가
상기 A549 담암 마우스에게 다음의 용량과 투여 경로·스케줄로 베스타틴과 게피티닙을 각각 투여하였다.
| 그룹 | 개체수 | 처치 | 용량 (mg/kg)* |
게피타닙/ 베스타틴의 비 |
투약경로/스케쥴 |
| G1 | 6 | PBS(컨트롤) |
- | - | po, qd. 6일/주×3주 |
| G2 | 6 | 게피티닙 |
10 | - | po, qd. 6일/주×3주 |
| G3 | 6 | 베스타틴** |
30 | - | po, qd. 6일/주×3주 |
| G4 | 6 | 게피티닙 베스타틴 |
10 0.1 |
100 | po, qd. 6일/주×3주 |
| G5 | 6 | 게피티닙 베스타틴 |
10 0.3 |
33 | po, qd. 6일/주×3주 |
| G6 | 6 | 게피티닙 베스타틴 |
10 1 |
10 | po, qd. 6일/주×3주 |
| G7 | 6 | 게피티닙 베스타틴 |
10 3 |
3.3 | po, qd. 6일/주×3주 |
| G8 | 6 | 게피티닙 베스타틴 |
10 10 |
1.0 | po, qd. 6일/주×3주 |
| G9 | 6 | 게피티닙 베스타틴 |
10 30 |
0.33 | po, qd. 6일/주×3주간 |
*: 용량은 마우스 체중을 기준으로 조절된 양이다(10 μL/g).**: PBS 중 3 mg/mL 베스타틴의 양으로 조절되었다.
항종양 효과는 종양 체적 변화와 체중 변화에 대해서 검토하였다.
종양 체적은 이하의 식에 의거하여 산출하였다.
종양 체적(mm3)=(종양의 장변)×(종양의 단변)2×0.5
또한, 종양 부피보다 종양 증식 억제율(tumor growth inhibition: TGI)을 이하의 식에 의거하여 산출하였다.
TGI(%)=(1-T/C)×100%(T는 처치 그룹의 종양 체적(mm3), C는 컨트롤 그룹의 종양 체적(mm3)을 나타낸다)
각 그룹의 종양 체적의 변화를 도 20에 나타낸다.
각 그룹의 TGI(%)을 이하의 표 5에 나타낸다. P ≤0.05를 유의 차 있다고 판단하였다.
| 그룹 | 처치 | TGI(%) 40일간 |
p 값 (vs. 컨트롤(G1)) |
| G1 | PBS(컨트롤) |
- | - |
| G2 | 게피티닙 10 mg/kg |
10 | 0.043 |
| G3 | 베스타틴 30 mg/kg |
30 | 0.006 |
| G4 | 게피티닙 10 mg/kg 베스타틴 0.1 mg/kg |
10 0.1 |
0.007 |
| G5 | 게피티닙 10 mg/kg 베스타틴 0.3 mg/kg |
10 0.3 |
0.006 |
| G6 | 게피티닙 10 mg/kg 베스타틴 1 mg/kg |
10 1 |
0.004 |
| G7 | 게피티닙 10 mg/kg 베스타틴 3 mg/kg |
10 3 |
0.002 |
| G8 | 게피티닙 10 mg/kg 베스타틴 10 mg/kg |
10 10 |
<0.001 |
| G9 | 게피티닙 10 mg/kg 베스타틴 30 mg/kg |
10 30 |
0.001 |
게피티닙(10 mg/kg) 단독으로 처치한 경우(G2), TGI(%)은 31%(p=0.043 vs 컨트롤)이 되었다. 또한, 베스타틴(30 mg/kg) 단독으로 처치한 경우(G3), TGI(%)은 39%(p=0.006 vs컨트롤)이 되었다.한편, 게피티닙(10 mg/kg)과 베스타틴(3,10 및 30 mg/kg)를 조합한 경우(G7, G8, G9), 각각 단독으로 처치한 경우(G2 또는 G3)과 비교해서 비교적 높은 TGI(%)을 얻었다(각각 44%, 51% 및 50%).
또한, 게피티닙과 베스타틴을 병용하여도, 조금도 체중 감소가 없는 것으로 확인되었다. 이는 임상 상의 부작용이 인정되지 않음을 나타내고, 게피티닙과 베스타틴과의 병용 투여가 암 환자에게 부작용을 수반하지 않는 우수한 요법인 것으로 나타났다.
이러한 결과에 의해 베스타틴과 게피티닙을 조합해서 투여함으로써 상승적인 효과가 발생하고, 게피티닙을 낮은 용량에서 사용한 경우에도 현저히 종양 증식 억제 효과를 얻는 것이 확인되었다. 이런 효과는 베스타틴과 게피티닙을 중량비로 약 1:0.3~3으로 조합해서 투여함으로써 얻어지는 것으로 확인되었다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그대로 인용에 의한 본 명세서에 혼입되는 것으로 한다.
Claims (10)
- 유효성분으로서 1일당 1회, 10mg으로 투여하는 용량의 (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물; 및
엘로티닙, 엑시티닙, 게피티닙, 아파티닙 및 크리조티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 분자 표적약; 을 포함하는 것을 특징으로 하는,
70세 이상의 고령 또는 말기의 고형암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 배합제.
- 제1항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 호중구 수와 림프구 수의 비가 4 이상인 것을 특징으로 하는 배합제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 혈소판 수와 림프구 수의 비가 1.5 이상인 것을 특징으로 하는 배합제.
- 제2항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 호중구 수가 정상치의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 배합제.
- 제3항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 혈소판 수가 정상치의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 배합제.
- 유효성분으로서 1일당 1회, 10mg으로 투여하는 용량의 (2S)-2[(2S, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물; 및
엘로티닙, 엑시티닙, 게피티닙, 아파티닙 및 크리조티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 분자 표적약; 을 포함하는 것을 특징으로 하는,
70세 이상의 고령 또는 말기의 고형암 환자를 치료 또는 경감하기 위한 키트 제제.
- 제6항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 호중구 수와 림프구 수의 비가 4 이상인 것을 특징으로 하는 키트 제제.
- 제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 혈소판 수와 림프구 수의 비가 1.5 이상인 것을 특징으로 하는 키트 제제.
- 제7항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 호중구 수가 정상치의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 키트 제제.
- 제8항에 있어서,
상기 고형암 환자가 말초혈중의 혈소판 수가 정상치의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 키트 제제.
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