BG107281A - Комбиниран химиотерапевтичен състав - Google Patents

Комбиниран химиотерапевтичен състав Download PDF

Info

Publication number
BG107281A
BG107281A BG107281A BG10728102A BG107281A BG 107281 A BG107281 A BG 107281A BG 107281 A BG107281 A BG 107281A BG 10728102 A BG10728102 A BG 10728102A BG 107281 A BG107281 A BG 107281A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
platinum
compound
spatially
antitumor
antitumor agent
Prior art date
Application number
BG107281A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66113B1 (bg
Inventor
Mark Smith
Trevor Stephens
Original Assignee
Anormed Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc. filed Critical Anormed Inc.
Publication of BG107281A publication Critical patent/BG107281A/bg
Publication of BG66113B1 publication Critical patent/BG66113B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, терапевтичен продукт и кит, включващи пространствено запречено платинено координирано съединение и неплатинен антитуморен агент, както и фармацевтичноприемлив носител или разтворител, до използването им за производство на медикамент и до метод за инхибиране растежа на туморните клетки при пациенти със съответното заболяване. Методът включва прилагане на ефективно количество терапевтичен продукт или фармацевтичен състав от изобретението, което инхибира растежа на туморните клетки. Изобретението се отнася по-специално до пространствено запреченото платинено координирано съединение (SP-4-3)-(cis-аминодихлоро-@[2-метилпиридин] платина(II) или негов лекарствен предшественик, като неплатиненият антитуморен агент е избран от Таксол, Гемцитабин, Навелбин, Доксил, 5-FU и Таксотер.

Description

КОМБИНИРАН ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕН СЪСТАВ
ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Изобретението се отнася до терапевтичен комбиниран продукт, а също и до кит, включващи пространствено запречено платинено 15 координирано съединение в комбинация с неплатинен антитуморен агент, и до фармацевтичен състав, включващ пространствено запречено платинено координирано съединение и неплатинен антитуморен агент и фармацевтично приемлив носител или разредител. Изобретението също се отнася до метод за инхибиране растежа на туморните клетки при 20 човек със съответното заболяване, който включва прилагането на ефективно количество терапевтичен продукт или фармацевтичен състав на изобретението, което инхибира растежа на туморните клетки. Изобретението също така се отнася до използване на пространствено запречено платинено координирано съединение в комбинация с 25 неплатинен антитуморен агент за производство на медикамент за инхибиране растежа на туморните клетки при човек, страдащ от съответното заболяване.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Цисплатин, или цис-дихлордиамин платина (II), се използува от зо много години като химиотерапевтичен агент за лечение на редица солидни злокачествени тумори при човека и притежава широк спектър на действие. Въпреки че антитуморната активност на цисплатин беше докладвана при тумори, като труднолечим тестикуларен тератом и овариален тумор, случаите на тежки странични ефекти като бъбречни увреждания и гадене и повръщане, първоначално бяха неприемливи. Тези странични ефекти бяха намалени до известна степен (например, нефротоксичността, чрез използване на хиперхидратация с изотоничен физиологичен разтвор, гаденето и повръщането с появата на 5хидрокситриптамин тип 3(5-НТ3) антагонисти), но усилията са насочени ю към получаване на синтетични платинени аналози, притежаващи почЦдшв' 1 т т приемлив токсичен профил. Напоследък, платинените аналози като карбоплатин (с18-диамин-1,1-циклобутан дикарбоксилатна платина (II), показват ефективност като химиотерапевтични агенти при лечението на редица солидни злокачествени тумори при човека. Въпреки че карбоплатинът има по-малка невротоксичност и по-малка нефротоксичност, отколкото цисплатин, той все още предизвиква нефротоксичност и е значително по-миелотоксичен, в сравнение с цисплатин.
Независимо, че антитуморните агенти на база платина като цисплатин и карбоплатин се използуват широко като химиотерапевтични агенти при хората, те не са терапевтично ефективни при всички пациенти или по отношение на всички видове солидни тумори. Освен това, толерантността или резистентността на туморите към цисплатин, представлява един голям проблем за успешното лечение. Тази резистентност често се счита или като присъща (т.е. проявява се в началото на лечението), или като придобита (т.е. проявява се по време на курса на химиотерапията). Типични тумори, които показват присъща резистентност към цисплатин, са колоректалните и недребноклетъчни белодробни тумори, докато придобитата резистентност често се
наблюдава при пациенти с овариални и дребноклетъчни белодробни
5 тумори. Както беше отбелязано по-горе, ключова роля в подобряването на цисплатин/карбоплатин, е преодоляване на лекарствената резистентност. Наблюденията, че агенти, в които аминните лиганди са заместени с
10 диаминокликохексанова (DACH) група, са активни срещу цисплатинени резистентни клетъчни линии, доведе до разработването на много такива агенти. От тях активност при напреднал колоректален тумор показва оксалиплатин като самостоятелен агент и в комбинация с 5-флуороурацил (5-FU). Оксалиплатин обаче, доведе до един любопитен пример
15 за невротоксичност, включително фациална дизестезия, която може да бъде провокирана от излагане на студ. Периферна сензорна невропатия също може да се прояви. Независимо от невротоксичността, лекарството не причинява значителна нефротоксичност и оксалиплатин предоставя едно предимство при лечението на напреднал колоректален карцином.
20 Въпреки някои предимства в преодоляване на цисплатинена резистентност и намаляване на токсичните странични ефекти, в групата на платинени антитуморни агенти липсва агент, способен да прояви антитуморна активност по отношение на клинично важните карциноми, като същевременно притежава и приемлив токсичен профил. Освен това,
25 резултатите от използуваните понастоящем химиотерапевтични режими при карциномно болни пациенти са незадоволителни. Проведени са различни изследвания за преодоляване на резистентността към цисплатин и предотвратяване на свързаната с платина токсичност, която също представлява значителен интерес.
Химиотерапията, която е основана на платина, често се провежда с един или повече различни агенти за лечението на карциноми. Така например, при повечето SCLC пациенти, цисплатин и етопосид, са първоначален избор за комбинирана химиотерапия. Карбоплатин може
да бъде заменен с цисплатин без загуба на ефективността. При заболявания в ограничен стадий, включването на лъчетерапия към стандартната химиотерапия води до умерено подобряване на преживяемостта, докато при заболявания в разпространен стадий, 5 лъчетерапията не води до подобряване на преживяемостта, но играе изключително важна палиативна роля. Една друга комбинация, представляваща интерес, е цисплатин и паклитаксел, която се използва за лечение на напреднали овариални карциноми.
По този начин, комбинациите могат да предложат една подобрена ю ефективност, но нежеланият токсичен профил на предишните антитуморни агенти на база платина и други трудности, като въпросите свързани е плана на лечение и необходимостта от рехидратация, все още правят тези комбинации неприемливи. Съществува необходимост от повишаване ефективността на инхибиране растежа на туморните клетки 15 чрез известните химиотерапевтични комбинации, включващи платинени комплекси и/или осигуряване на начин за използване на по-ниски дози химиотерапевтични агенти за редуциране на потенциалните или неблагоприятни токсични странични ефекти за пациента. Въпреки че е желателно, не се наблюдава често синергизъм в комбинираните подходи 20 при лечението на туморите. Терапевтичният комбиниран продукт, фармацевтичният състав, използването и методите на настоящето изобретение, отговарят на тази необходимост.
(8Р-4-3)-(с18-аминдихлоро-[2-метилпиридин]платина(П), означен от тук нататък като ZD0473, е нов пространствено запречен платинен 25 комплекс, създаден с цел преодоляване на придобитата или de novo резистентност към цисплатин. ZD0473 е описан в патент US 5,665,771, където е отбелязано, че: “комплексите от това изобретение могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с друг химиотерапевтичен агент като цисплатин, или за самостоятелно лечение, или курс на лечение като част от комбинирана терапия с други лекарства за преодоляване или намаляване на страничните ефекти, или за подобряване на бионаличността, или в комбинация с други терапии като лъчелечение. Обаче в патент US 5,665,771 не се посочва, че използването на който и да е комплекс от изобретението с други лечения, ще доведе до изненадващо полезни ефекти.
Временните резултати от монотерапията при изпитания Фаза I, включващи ZD0473, бяха представени на 35тата годишна среща на Американската асоциация на клиничните онколози в Атланта през Май ю 1999г., които показаха, че лимитиращата доза токсичност на ZD0473 е потискане на костния мозък без данни за бъбречна или невротоксичност.
По отношение на ZD0473 се наблюдава и неутропения и тромбоцитопения, но възстановяването е много бързо и пациентите, които не са били предварително лекувани, могат да се третират на 315 седмични интервали. Изследвани са кумулативната анемия и тромбоцитопенията. Не са наблюдавани клинични данни за периферна невротоксичност, ототоксичност и бъбречна токсичност. Ототоксичността може да бъде проблематична, специално когато се използува цисплатин, тъй като тя обикновено е необратима. Препоръчаните дози и 20 приложения за изпитанията във фаза II първоначално бяха 120 мг/м2 на всеки 3 седмици. Обаче има пациенти, които ще бъдат толерантни към 'У по-високи дози, например 150мг/м (препоръчаната понастоящем доза) или към по-високи такива. Данни за антитуморна активност бяха наблюдавани при пациенти с различни малигнени заболявания, включително дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином на белия дроб, мезотелиом, тумори на главата и врата, тумор на млечната жлеза и овариални карциноми. ZD0473 е тестван за определяне на максималните нива на лекарствата, които могат да бъдат прилагани на пациентите, за изследване на това как лекарствата се понасят от организма и за определяне естеството на лимитиращата доза токсичност.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Неочаквано и изненадващо ние установихме, че съединението 5 ZD0473, използвано в комбинация с неплатинен антитуморен агент, проявява значително по-добри антитуморни (антипролиферативни) ефекти, отколкото ZD0473 или неплатиненият антитуморен агенти, използувани самостоятелно. Трябва да бъде разбрано, че дефиницията на конкретното съединение ZD0473 покрива лекарствата предшественици, ю които продуцират активни ZD0473 видове ин виво /например, Pt(IV) трихидрокси, монохлоро, моноамино лекарство предшественик на ZD0473/. Предпочитани изпълнения на изобретението се отнасят до пространствено запречено платиненно координирано съединение (8Р-4-3)-(с18-аминдихлоро-[2-метилпиридин]платина (II). Смятаме, че 15 ZD0473 (и подобни пространствено запречени платинени (Pt(II) и Pt(IV)) комплекси, в които 2-метилпиридиновия лиганд на ZD0473 е заместен с друг пространствено запречен амин, както е описано в патент US 5,665,771. Релевантните определения и примери от патент US 5,665,771 са включени тук чрез съответните препратки) притежава силно желана го активност и профил на страничните ефекти, които липсват в сегашните платинени цитотоксични комбинирани режими, правейки го подходящ за използване в комбинация с неплатинени антитуморни агенти. Конкретната полза от комбинираното използване на ZD0473 комбинацията е благоприятен миелосупресиращ профил при липса на 25 значителна невротоксичност и нефротоксичност.
Беше установено, че е налице терапевтична полза, когато пространствено запречено координирано съединение като ZD0473, се прилага в комбинация с други неплатинени химиотерапевтичени агенти, като по този начин потенциално се увеличава инхибиращата активност по отношение растежа на туморните клетки, в сравнение с използването на всеки един от компонентите индивидуално. Също така беше установено, че тази полза може да доведе до необходимост от по-ниски дози от такова пространствено запречено координирано съединение 5 и/или на другите неплатинени антитуморни агенти в сравнение с използването на всеки един от компонентите самостоятелно. В конкретния случай, по-високи дози от всеки или от двата компонента, могат да бъдат приложени, когато например комбинацията притежава протективен ефект върху нормални (нетуморни) клетки, позволявайки по този начин понасянето на по-високи дози. Особено благоприятният токсичен профил (включително благоприятната невротоксичност и нефротоксичност) на ZD0473, позволява той да бъде използван успешно с други неплатинени антитуморни агенти, които могат в други случаи да бъдат ограничени в потенциала на комбиниране, поради техния собствен токсичен профил (например, дозите на Таксол могат да бъдат намалени в комбинация с предишни платинени агенти, поради Таксоловата нефротоксичност). Ползата от настоящето изобретение може да бъде демонстрирана чрез подходящи ин витро експерименти или подобрено ин виво представяне (като например, намалена токсичност или данни от г- 20 тромбоцитен спаринг ефект, в сравнение с монотерапия или с комбинации, използващи предишни платинени агенти).
Както е отбелязано по-горе, лекарствата на база платина, като цисплатин и карбоплатин, са широко използвани при лечението на солидни тумори като карциноми на белия дроб, яйчниците и тестисите.
Много от тези тумори първоначално реагират на терапията, основана на платина, но в повечето случаи туморите стават резистентни и заболяването рецидивира. Целта на ZD0473 беше да се преодолее тази резистентност срещу лекарствата на база платина и по този начин да се осигури един широк спектър на антитуморна активност. Изследванията ин виво при човешки туморни ксенотрансплантати, показват ZD0473 активност, поне сравнима, а в някои случаи и по-висока, от тази на цисплатин. Активността спрямо цисплатин-резистентен СН1 овариален тумор беше запазена дори когато лечението с цисплатин напредваше.
Активността спрямо миши тумори също се запазваше, когато лекарствата се прилагаха орално, като известна активност беше наблюдавана по отношение на придобитата цисплатин ADJ/PC6 туморна резистентност, която е напълно резистентна към други платинени агенти
ZD0473 е изследван ин витро при човешки туморни клетъчни ю линии, проявяващи чувствителност към платинени агенти и съответните клетъчни линии с придобита резистентност към цисплатин, като демонстрира способност да преодолее платинената резистентност в резултат на различни механизми. Още повече, беше наблюдавано едно много добро запазване на активността в клетъчни линии, които са 15 обработени и притежават относително високи нива или на глутатион, или металотионеини. В допълнение към намалената възприемчивост за инактивация чрез глутатион, ZD0473 също показа способност за преодоляване на резистентност в 41McisR овариална линия, при която резистентността към цисплатин се дължи на намалено поглъщане. 20 Проучванията върху природата на взаимодействие между ZD0473 и DNA показаха, че различията в последователността, специфична за DNA поддържащата формация, и наличието на уникално ZD0473 свързващо място.
По този начин, друга полза от настоящето изобретение е, че 25 пространствено запречено координирано съединение като ZD0473 може да бъде прилагано в комбинация с други неплатинени химиотерапевтични агенти за инхибиране активността на нарастване в тумори и клетъчни линии, които са резистентни и при които липсва чувствителност спрямо други, основани на платина (непространствено запречени) координирани съединения. Комбинирани терапии, включващи координирани съединения на база платина, които може да не са били ефективни, сега са възможни с пространствено запредено платинено координирано съединение като ZD0473. По този начин пациенти, за които предварително се е считало, че няма полза от комбинирана терапия, включваща координирано съединение на база платина, могат вече да бъдат лекувани с комбинирана терапия, използуваща пространствено запредено платинено координирано съединение като ZD0473.
Настоящето изобретение осигурява терапевтичен комбиниран продукт, включващ пространствено запредено платинено координирано съединение и неплатинен антитуморен агент, подходящ за едновременно, последователно или отделно прилагане. За предпочитане, компонентите на комбинацията се прилагат едновременно и/или отделно, така че двата агента да бъдат доставени ин виво по едно и също време (т.е. съпътстващо въздействие). Специалист в областта би могъл да установи дали компонентите присъстват ин виво в един и същ момент, използувайки стандартни методики.
Съгласно един друг аспект на настоящето изобретение, е осигурен кит, включващ:
а/ пространствено запредено координирано платинено съединение в първа унифицирана дозирана форма;
Ь/ неплатинен антитуморен агент, споменат тук като втора унифицирана дозирана форма; и с/ контейнер за споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение е осигурен кит, включващ:
а/ пространствено запредено координирано платинено съединение, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител в първа унифицирана дозирана форма;
Ь/ неплатинен антитуморен агент, споменат тук, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител във втора унифицирана дозирана форма; и с/ контейнер за споменатите първа и втора дозирани форми.
Съгласно друг аспект на изобретението е осигурен фармацевтичен състав, който включва пространствено запречено координирано платинено съединение и неплатинен антитуморен агент, платинен антитуморен агент, споменат тук, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
Съгласно друг аспект на изобретението, е осигурен комбиниран продукт, включващ пространствено запречено координирано платинено съединение и неплатинен антитуморен агент, споменат тук за използване като медикамент и по-нататък за използване в метод за лечение на хора или животни.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, е осигурен фармацевтичен състав, както е определен тук, за използване като медикамент и по-нататък за използване в метод за лечение на хора или животни.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, е осигурено използване на пространствено запречено координирано платинено съединение в комбинация е неплатинен антитуморен агент, платинен антитуморен агент, както е дефиниран тук, за производство на медикамент за получаване на антитуморен ефект в топлокръвни животни, като човек.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение, осигурено е използване на терапевтичен комбиниран продукт или фармацевтичен състав, както е дефиниран тук, за производство на медикамент за получаване на антитуморен ефект в топлокръвни животни, като човек.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, е осигурен метод за получаване на антитуморен ефект в топлокръвни животни, като човек, който включва прилагането на пространствено запречено координирано платинено съединение в комбинация с неплатинен 5 антитуморен агент, както е дефиниран тук.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, е осигурен метод за получаване на антитуморен ефект в топлокръвни животни, като човек, който включва прилагането на терапевтичн комбиниран продукт, или фармацевтичен състав, както е дефиниран тук.
ю Във всеки един от гореспоменатите аспекти на изобретението,
Чап-‘ предпочитаното пространствено запречено координирано платинено съединение е ZD0473.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, е осигурено комбинирано лечение, включващо прилагането на ефективно количество 15 ZD0473, за предпочитане заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител, и едновременно, последователно или самостоятелно прилагане на ефективно количество неплатинен антитуморен агент, както е дефиниран тук, на топлокръвни животни, като човек, при необходимост от такова лечение.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, ефектът от метода за лечение на изобретението, се очаква да бъде поне еквивалентен на сбора от ефектите на всеки един от компонентите, използван самостоятелно за това лечение, а именно за всеки един от ZD0473 и предпочитания неплатинен антитуморен агент, споменат тук.
Тази активност е изненадващо полезна, ако и двата агента на комбинацията могат да атакуват еднакви туморни клетки и/или еднакъв етап от клетъчния цикъл.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретението, ефектът от метода за лечение на изобретението се очаква да бъде по-голям, отколкото сбора от ефектите на всеки един от компонентите, използван самостоятелно за това лечение, а именно за всеки един от ZD0473 и предпочитания неплатинен антитуморен агент, споменат тук. Такъв синергизъм е изненадващо полезен, тъй като MTD нивата са по-малки, 5 отколкото тези за всеки един агент самостоятелно. Такава полза може да бъде наблюдавана, когато нормалните клетки могат да бъдат потолерантни към по-високи дози (т.е. показват по-голям антагонизъм) от всеки един или два компонента, отколкото туморните клетки.
Комбинираното лечение, така като е дефинирано тук, може да се ю прилага или като самостоятелно лечение, или може да включва допълнително хирургично и/или йонизиращо лъчелечение. Хирургичното лечение може да включва частична или пълна туморна резекция преди, по време или след прилагане на описаната комбинирана терапия.
Тези комбинирани терапии на настоящето изобретение се очаква 15 да бъдат полезни за профилактика и лечение на широк кръг туморни заболявания, като например белодробен карцином /като SCLC или NSCLC/, мезотелиом, овариален тумор, тумор на млечната жлеза, тумор на маточната шийка, тумор на пикочния мехур, тумор на простатата, тумор на тестисите, тумор на панкреаса, тумори на главата и врата, 20 тумор на черния дроб, сарком на Капоши, лимфома /NHL/, левкемия и други клетъчно пролиферативни заболявания, като например псориазис, артрит и фиброза /например на белия дроб/. По-специално, тези комбинирани терапии от изобретението се очаква да намалят значително нарастването на първични или рецидивиращи солидни тумори, като 25 например без да се ограничават до GI/тумор на стомаха, тумор на дебелото черво, тумор на ректума, тумор на млечната жлеза, тумор на простатата, тумор на белите дробове, тумор на тестисите, кожен тумор, тумор на костите и саркома и тумор на бъбреците.
В конкретни изпълнения на настоящето изобретение, йонизиращото лъчелечение може да бъде рентгенотерапия, гама терапия и бета терапия. Използваните дози ще бъдат тези, които се прилагат в клиничната практика. Лъчетерапията включва например използването на 5 рентгенови лъчи, γ-лъчи, β-лъчи, и/или директно доставяне на лъчение от радиоизотопи. Други форми на ДНК увреждащи фактори като микровълново и ултравиолетово лъчение също са включени в настоящето изобретение. Най-вероятно всички тези фактори предизвикват различни увреждания на ДНК, на прекурсорите на ДНК, на репликацията и ю възстановяването на ДНК и на окомплектоването и поддържането на хромозомите. Например, рентгеновите лъчи могат да бъдат дозирани в дози от 1.8-2.0 Gy пет дни в седмицата за период от 5-6 седмици. Нормално, общата фракционирана доза ще бъде в диапазона 45-60 Gy. Например, единични по-високи дози от 5-10 Gy може да бъдат 15 приложени като част от курса на лъчелечение. Единични дози могат да бъдат приложени интраоперативно. Хиперфракционираната лъчетерапия може да бъде използвана при малки дози рентгенови лъчи, равномерно приложени за период от време, например 0.1 Gy на час за няколко дни. Дозите за радиоизотопи варират широко и зависят от времето на 20 полуразпад на изотопа, силата и вида на лъчевата емисия и поглъщането от клетките.
Под термина “пространствено запречено платинено координирано съединение” се разбира всяко инхибиращо растежа на туморните клетки пространствено запречено платинено координирано съединение, 25 описано и включено в патент US 5,665,771 (които съединения и тяхното получаване са включени тук чрез съответните цитати). Предпочитано пространствено запречено платинено координирано съединение е ZD0473.
Под “неплатинен антититуморен агент” се има предвид съединение с антититуморна и/или антиклетъчнопролиферативна активност, което не съдържа платина, по-специално съединение или лекарство, избрано от следните класове:
1. Съединение от класа аналози на камптотецин, т.е всяко съединение, инхибиращо растежа на туморните клетки, което е структурно свързано с камптотецин и инхибира топоизомераза I; или съединение от класа аналози на подофилотоксин, което инхибира топоизомераза II; или е съединение от класа аналози на камптотецин, ю което е инхибитор и на топоизомераза I и топоизомераза II.
Подходящи съединения от класа аналози на камптотецин включват, но не се ограничават до чисти топоизомераза I инхибитори, като Топотекан, Иринотекан, 9-Аминокамптотецин, Рубитекан и Ехсатекан (DX-8951f); смесени топоизомераза I и топоизомераза II 15 инхибитори като XR-5000 и XR-11576; и подходящи съединения на класа аналози на подофилотокси, които са чисти топоизомераза II инхибитори, които включват, но не се ограничават до Етопосид и Тенипосид. Такива съединения също включват, но не се ограничават до всеки аналог на камптотецин, инхибиращ растежа на туморните клетки, 20 заявен и описан в WO 93/09782 и препратките, цитирани там (които са включени тук чрез съответните позовавания). Получаването на Топотекан (включително фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати), а също така и получаването на орални и парентерални фармацевтични състави, включващи топотекан и инертен 25 фармацевтично приемлив носител или разтворител, е подробно описано в патент US 5,004,758 и Европейска патентна заявка ЕР 0,321,122.
2. Таксан, като например Таксол (паклитаксел) или Таксотер (доцетаксел).
3. Инхибитор на рецептора на фактор на нарастване, като протеинкиназен инхибитор, като тирозинкиназен инхибитор клас I, като Иреса (ZD1839) и инхибитори на функцията на растежен фактор (такива растежни фактори включват например растежен фактор, получен от тромбоцити и хепатоцитен растежен фактор, и такива инхибитори включват растежен фактор на антителата, растежен фактор на рецептора на антителата и серин/треонин киназни инхибитори). Също така са включени инхибитори на клетъчния цикъл на киназите, като CDK-2, CDK-4 и CDK-6.
ю 4. Антиметаболит като 5-FU, SI, UFT, Капецитабин; тимидилат **“* синтазен инхибитор като Томудекс или ZD331, или LY231514 (МТА, пеметрексед) или Гемцитабин или антифолиати като Метотрексат.
5. Винка алкалоиди като Винолребин (Невелбин), Винкристин или Виндезин.
6. Антиангиогенно съединение, както е описано в Международни заявки за патенти №№ WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/21955 г WO 00/47212.
7. Алкилиращ агент като Мелфалан, Циклофосфамид, Ифофамид или Нитрозоурея, като Кармустин или Ломустин.
8. Антрацилин като Доксрубицин, Епирибицин, Идарубицин или
Доксил.
9. Анти-HER-neu съединение като Херцептин.
10. Цитостатичен агент като антиестроген (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифе), прогестоген (например, мегестрол асетат), ароматазен инхибитор (например, анастрозол, летрозол, воразол, ексеместан), антипрогестоген, антиандроген (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат), LHRH агонисти и антагонисти (например, госерелин ацетат, лупролид), инхибитор на тестостерон 5а -дихидроредуктаза (например, финастерид) и антиинвазионен агент (например, металопротеиназни инхибитори като маримастат и инхибитори на функцията на урокиназа плазминоген активиращ фактор).
11. Антимитотични натурални и синтетични средства.
12. Интерлевкини и цитокини като TNF.
13. Ваксини.
14. Поглъщащи/ефлуктиращи модулатори като mdr2.
15. Спасяващи агенти.
16. Калциеви антагонисти.
ю Разбира се с ZD0473 могат да бъдат използвани други платинени агенти (като BBR3464 или оксалиплатин) с различен механизъм на действие или полезен профил.
Всички от изброените неплатинени антитуморни агенти са достъпни и/или могат да бъдат получени чрез конвенционални методи, 15 включително и тези, описани в гореизброените цитати. Други средства като полиглутаматни полимери (биоразграждащи се полимери с включен цитотоксичен агент) и липозомни средства от гореизброените неплатинени антитуморни агенти, също са включени.
Предпочитани неплатинени антитуморни агенти са тези от горните 20 класовете 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8, по-специално от класовете 2, 3, 5 и 8.
От гореизброените неплатинени антитуморни агенти, които са особено предпочитани за използване в настоящето изобретение, са Таксол, Топотекан, Гемцитабин, Навелбин, Доксил и 5-FU.
Предпочитани компоненти при използването в различните 25 изпълнения на настоящето изобретение са пространствено запречено платинено координирано съединение ZD0473, неплатинен антитуморен агент, избран от Таксол или Топотекан или Гемцитабин или Навелбин, Доксил или 5-FU. Също предпочитани са ZD0473 и Таксотер.
В друго изпълнение на изобретението са осигурени тройни комбинации (например ZD0473, плюс Таксол, плюс Иреса или Гемцитабин; или ZD0473, плюс антрациклин, плюс хормонален агент), в които са включени агенти с различен механизъм на действие.
В друго изпълнение на изобретението са осигурени последователни двойни комбинации (например ZD0473, плюс Таксол, последвана по-късно от например ZD0473 плюс Гемцитабин), в които по-късно се използва различен втори агент (с различен механизъм на действие). Ако токсичният профил на агентите в комбинацията позволява, могат да ю бъдат възможни последващи тройни комбинации. Терминът “антитуморен агент” включва инхибиране растежа на туморните клетки и/или цитотоксично унищожаване на туморните клетки, които са чувствителни към комбинирания продукт, състав или лечение съгласно настоящето изобретение.
Терминът “инхибиране растежа на туморните клетки”, като е използван тук, означава инхибиране растежа на туморните клетки, които са чувствителни към метода, обект на изобретението. Антитуморните ефекти на използването и методът на лечение съгласно настоящето изобретение, включват, но не се ограничават до инхибиране на туморния растеж, забавяне нарастването на тумора, регресиране на тумора, намаляване размерите на тумора, увеличаване времето на повторно нарастване на тумора по време на прекратяване на лечението, забавяне прогресирането на заболяването. Очаква се, че когато използването и метода на лечение съгласно настоящето изобретение се прилагат на топлокръвни животни като човек, при необходимост от лечение на карцином, включващ солиден тумор, споменатите използване и метод на лечение ще доведат до ефект, който може да бъде определен например чрез: степента на антитуморния ефект, процента на повлияване, времето, за което заболяването прогресира, и процента на преживяемост.
За предпочитане, такова лечение също води до регресия в туморното нарастване, т.е намаляване размера на тумор. Още повече за предпочитане, такова лечение води до пълна регресия на тумора. Настоящето изобретение може да бъде използвано например при 5 възрастни хора, в педиатрията или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Термините “ефективно количество, инхибиращо растежа на тумора” и “ефективно количество”, както са използвани тук, означават терапевтичен курс, който ще доведе до инхибиране растежа на ю туморните клетки, които са чувствителни към това лечение при пациенти, засегнати от съответното заболяване. За предпочитане такъв терапевтичен курс ще доведе до прилагането на по-ниска доза пространствено запречено платинено координирано съединение, и/или неплатинен антитуморен агент, отколкото е необходима, когато 15 съединението се прилага като самостоятелен терапевтичен агент. За предпочитане, такъв терапевтичен курс ще доведе до повишаване ефективността на инхибиране на туморните клетки от неплатинения антитуморен агент и/или пространствено запреченото платинено координирано съединение в сравнение с прилагането на тези съединения 20 като самостоятелни терапевтични агенти. Особено предпочитан е класическият синергитичен ефект, при който комбинираният ефект от двата компонента е по-висок от очаквания (т.е. по-висок, отколкото адитивния ефект). Действителният предпочитан терапевтичен курс ще варира в зависимост от начина на прилагане на съединенията, 25 конкретните форми, които се използуват, конкретните туморни клетки, които ще бъдат третирани, и конкретния обект, който ще бъде лекуван. Оптималният терапевтичен курс съобразно условията може да бъде установен от специалист в областта, при използването на конвенционални тестове и в съответствие с изложената тук информация.
Фармацевтичните състави на изобретението съдържат пространствено запреченото платинено координирано съединение и неплатинения антитуморен агент, както са дефинирани тук, а също така и фармацевтично приемлив носител или разтворител. Подходящите 5 фармацевтично приемливи носители и разтворители, които могат да бъдат използвани в състава, са добре известни за специалист в областта на формулиране на съединения във фармацевтични състави. Фармацевтичният състав на изобретението ще бъде в лекарствена форма, подходяща за парентерално или орално приложение. Такъв състав за ю интравенозна инфузия или инжекция с фармацевтично приемливи носители, например физиологичен разтвор, може да се формулира по много начини, известни за специалист в областта. За предпочитане, такъв фармацевтичен състав е под формата на изсушена чрез замразяване смес от два активни инградиента в унифицирана дозирана 15 форма, приготвена по конвенционални методи, която може да бъде реконституирана с вода или друга подходяща инфузионна течност по време на приложението.
Специалистът в областта ще приеме, че съдържанието на активните инградиенти във фармацевтичния състав на изобретението 20 може да варира в широки граници в зависимост от редица фактори, като желаната доза и фармацевтично приемливия носител, който ще бъде включен. За приложение, във фармацевтичния състав и други аспекти на изобретението тегловното съотношението на пространствено запреченото платинено координирано съединение и неплатинения антитуморен 25 агент обикновено е в границите от 10:1 до 1:1000. За предпочитане, комбинираният продукт и фармацевтичен състав на изобретението съдържа от 50 мг до 600 мг от пространствено запреченото платинено координирано съединение за унифицирана дозирана форма и от 5 мг до 5000 мг от неплатинения антитуморен агент за унифицирана дозирана форма. За предпочитане в обичайни количества могат да бъдат включени манитол и/или натриев хлорид. Физиологичното pH на инжекционните и инфузионни лекарствени комбинации ще бъде установено чрез включване на буфериращи агенти, известни в областта на 5 фармацевтичните формулировки.
Комбинираният продукт и състави, описани тук, могат да бъдат във форма, подходяща за орално прилагане, например като таблетка или капсула /ентерално покрити, ако е подходящо/, прахообразна форма или разтвор, за парентерално инжектиране /включително интравенозно, ю подкожно, интрамускулно, интраваскуларно, интраперитонеално и инфузионно/, като стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за локално приложение като мехлем или крем, за ректално приложение като супозитория. Курсът на лечение може да бъде чрез директно инжектиране в тумора или чрез регионално или локално прилагане. В 15 други изпълнения на настоящето изобретение при комбинираното лечение ZD0473 може да бъде доставен чрез ендоскоп, интратрахеално, интралезионално, перкутанно, интравенозно, субкутанно, интраперитонеално или интратуморно. Съставите, описани тук, могат да бъдат приготвени по конвенционален начин с използването на конвенционални 20 ексципиенти. Съставите на изобретението преимуществено са представени в унифицирана дозирана форма.
Дозата, необходима за лечение или профилактика на конкретно болестно състояние, ще варира в зависимост от третирания обект, курса на лечение и тежестта на заболяването. Оптималната дозировка може да 25 бъде определена от съответният специалист, който лекува пациента. Например, може да бъде необходимо или желателно намаляването дозите на компонентите на комбинираното лечение, за да се намали токсичността. Термините “прилагане” и “приложение”, както са употребени тук, включват парентерално и/или орално проложение. Чрез “парентерално” се означава интравенозно, субкутанно, интрамускулно или интраперитонеално или инфузионно проложение. Предпочитаният метод и начин на приложение ще варира в зависимост от конкретните лекарствени форми, които се използуват, конкретните туморни клетки, 5 които ще бъдат третирани, и конкретния обект, който ще бъде лекуван.
Оптималният метод и начин на приложение съобразно условията може да бъде установен от специалист в областта при използването на конвенционални тестове и в съответствие с изложената тук информация.
В метода съгласно изобретението пространствено запреденото ю платинено координирано съединение може да бъде прилагано по същия начин, както в досегашната клинична практика. По-специално при избор на ZD0473 обичайно се прилага бавна интравенозна инфузия. За увеличаване на диурезата при използването на ZD0473 за носител се предпочита включването на манитол/физиологичен разтвор. Протоколът 15 може да включва предварително хидратиране на пациента чрез прилагането на декстроза/физиологичен разтвор. В метода, обект на изобретението, планираните дози пространствено запредено платинено координирано съединение могат да бъдат от около 25 до около 500 мг на квадратен метър /мг/м / от телесната повърхност за курс на лечение, 20 например приблизително 0.4-10 мг/кг при човек. За метода съгласно изобретението, използващ ZD0473, предпочитаната доза ще бъде единична доза от около 30 до около 250 мг/м от ZD0473 в края на един курс на лечение до пет последователни дни. Инфузиите от пространствено запреченото платинено координирано съединение могат да се прилагат 25 един до два пъти седмично и седмичното приложение се повтаря няколко пъти, докато са проявят контраиндикации, поради страничните ефекти. Една унифицирана дозирана форма, като таблетка или капсула, обикновено съдържа 50-600 мг активен инградиент. Използването на <>
отделни дози от ZD0473 (например 30 мг/м /ден за пет дни е за предпо22 читане, отколкото 150 мг/м в един ден) може да бъде полезно, например във връзка с дневно лъчелечение. Могат да се използват други конвенционални практики, свързани е приложението, например съпътстваща терапия GCSF/EPO. Неплатинените антитуморни агенти могат да бъдат 5 дозирани съобразно известните начини на приложение и дозировки, както са илюстрирани, но не и ограничени от следващите примери.
Например в метода, обект на изобретението, парентералното прилагане на съединение от класа аналози на камптотецин, терапевтичният курс обикновено е от около 0.1 до около 300.0 мг/м от телесната ю повърхност на ден за около един до пет последователни дни, още повече за предпочитане от около 0.1 до около 100 мг/м2 от телесната повърхност на ден за около 1 до 5 последователни дни. Още повече за предпочитане η терапевтичният курс за Топотекан е от около 1.0 до около 2.0 мг/м от телесната повърхност на ден за около един до пет последователни дни.
За предпочитане, терапевтичният курс се повтаря поне веднъж при около седем дневен до около двадесет и осем дневен интервал (от датата на започване на лечението) в зависимост от началните определени дози и възстановяването на тъканите на пациента. Още повече за предпочитане терапевтичните курсове се повтарят съобразно повлияването на тумора.
За предпочитане, парентералното прилагане на съединение от класа аналози на камптотецин ще се извърши чрез кратка /например 30 минути/ или продължителна /например 24 часа/ интравенозна инфузия. Още повече за предпочитане, прилагането на съединение от класа аналози на камптотецин, ще се извърши чрез 30 минутна интравенозна 25 инфузия. Предпочитан курс на парентерална терапия с Топотекан е начален курс от 1.5 мг/м от телесната повърхност на ден, приложен чрез кратка интравенозна инфузия за един до пет последователни дни при пациент, който преди това не е лекуван, или слабо е третиран. За пациенти, които преди това са лекувани със силни средства, началният терапевтичен курс с Топотекан е 1.0 мг/м от телесната повърхност на ден, приложен чрез кратка интравенозна инфузия за един до пет последователни дни. Когато пациентът е възстановен в достатъчна степен от лекарствените ефекти след началния курс, се прилага допълнителен терапевтичен курс съобразно повлияването на тумора с поне същата доза на ден, като началната доза се прилага чрез кратка интравенозна инфузия за един до пет последователни дни.
В метода, обект на изобретението, за орално приложение на съединение от класа аналози на камптотецин, терапевтичният курс ю обикновено се провежда с около 1.0 до около 500.0 мг/м от телесната w повърхност на ден за около един до пет последователни дни. Още повече за предпочитане, терапевтичният курс с Топотекан е от около 1.5 до около 5.0 мг/м от телесната повърхност на ден за около един до пет последователни дни. За предпочитане, терапевтичният курс се повтаря поне веднъж при около седем дневен до около двадесет и осем дневен интервал /от датата на започване на лечението/ в зависимост от началните определени дози и възстановяването на тъканите на пациента. Още повече за предпочитане, терапевтичните курсове се повтарят, съобразно повлияването на тумора.
Например, Таксол /парлитаксел/ може да бъде прилаган като инфузия за период от около 24 часа при доза 135-200 мг/м2 всеки 3 седмици. Алтернативно, например Таксол може да се прилага като инфузия за период от около 3 часа при доза 135-225 мг/м2 всеки 3 седмици. Алтернативно, Таксол може да се прилага като инфузия за период от около 1 час при доза 80-100 мг/м2 всека седмица за няколко седмици. Алтернативно например, Таксол може да се прилага като инфузия за период от около 3 часа при доза 200 мг/м2 всеки 3 седмици. Алтернативно например, Таксол може да се прилага като инфузия за период от около 96 часа при доза 120-140 мг/м всеки 3 седмици.
Например Доцетаксел може да бъде дозиран, съгласно известните начини за прилагане и дозировка, като може да се прилага като инфузия за период от 1 час при доза 55-100 мг/м всеки 3 седмици.
Както беше отбелязано, дозата, необходима за лечение или профилактика на конкретно болестно състояние, ще варира в зависимост от третирания обект, курса на лечение и тежестта на заболяването. Оптималната дозировка може да бъде определена от съответния специалист, който лекува пациента. Например, може да бъде необходимо или желателно намаляване на гореспоменатите дози на компонентите на ю комбинираното лечение, за да се намали токсичността.
Както беше споменато по-горе, компонентите на изобретението могат за се прилагат едновременно, последователно или поотделно. За предпочитане, прилагането е едновременно и/или последователно, при условие, че всеки компонент е представен ин виво в терапевтично 15 ефективна концентрация по едно и също време. Така например, в зависимост от фармакокинетиките на отделните компоненти и начина на приложение, конкретните агенти могат да се дозират поотделно (с промеждутък например от 10-60 минути) и това може ефективно да доведе до ин виво профил за комбиниран еквивалент или подобен на 20 този, достигнат при едновременното прилагане.
По същия начин, в зависимост от фармакокинетиките на отделните компоненти, те могат да се прилагат в повтарящи се цикли. Например веднъж седмично за няколко седмици; веднъж дневно за пет дни и повторение за няколко седмици или непрекъснато за няколко 25 седмици. Приложението може да бъде чрез лекарствена форма за орално приложение и/или чрез постоянна интравенозна инфузия, в зависимост от конкретно избраната комбинация и цикли на повторение. Всеки компонент на комбинацията може да се прилага при еднакви или различни цикли на повторение. Така например, неплатинен антитуморен агент може да се прилага веднъж седмично, докато ZD0473 се прилага дневно за 5 дни и цикълът се повтаря за няколко седмици.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Експерименти и резултати
Следващите неограничени ин витро тестове за комбиниране на
ZD0473 с Таксил (паклитаксел) бяха проведени за демонстриране на комбинациите от настоящето изобретение. Подробности за използваните култури и други експериментални детайли могат да бъдат намерени в Holford et al, Br. J. Cancer, 1998, 7793, 366-373 and K. E. Pestell et al, io Molecular Pharmacology, 57: 503-511, 2000 (съответните практически детайли са включени тук чрез цитати).
Бяха използвани четири овариални карциномни клетъчни линии: две родителски чувствителни към цисплатин линии, СН1 и А2780; сублиния A2780cisR с 15-кратна придобита резистентност към 15 цисплатин; и една А2780 сублиния, стабилно трансфектирана с човешки папиломавирусен ген Е6, като по този начин се дезактивира функцията на дивия тип р53 родителската линия, А2780 Е6. Инхибирането на растежа (с помощта на сулфородамин В анализ) беше определено за ZD0473 самостоятелно или комбинирано както при едновременно, така и 20 при последователно прилагане (след промиване) за 24 часа с паклитаксел. Ефектът на лекарствените комбинации беше определен чрез анализ на средния ефект.
ZD0473 самостоятелно (96 часа постоянно експозиране) показа силно инхибиране на растежа на тези клетъчни линии с IC50 стойности 25 (μΜ) от 3.7 за А2780, 15.6 за A2780cisR, 8.6 за А2780Е6 и 3.3 за СН1. В тези изследвания A2780cisR беше само 4.2-кратно кръстосано резистентен към ZD0473. Паклитаксел самостоятелно също показа силно инхибиране на растежа с 1С5о стойности в пМ от 2.5 за А2780, 3.5 за A2780cisR, 20.8 за А2780Е6 и 3.1 за СН1.
При експозирането му заедно с паклитаксел, комбинираният индекс (CI), оценен при 50% фракция на засягане, беше синергистичен за всички 4 клетъчни линии (А2780 CI - 0.49,0.61; A2780cisR CI - 0.55,0.31; А2780Е6 CI - 0.41,0.54; CHI CI - 0.69,0.55).
Когато ZD0473 беше приложен за 24 часа преди паклитаксел, ефектът беше адитивен/умерено антагонистичен в А2780 (CI от 1.0, 1.6), докато някои синергистични ефекти бяха получени в другите 3 клетъчни линии (A2780cisR CI - 0.4, 0.70; А2780Е6 CI - 0.51, 0.91 и CHI CI 0.61,1.30).
ю Когато клетките са експозирани на паклитаксел за 24 часа, след това на ZD0473 за 24 часа, беше наблюдаван синергистичен ефект в A2780cisR (CI - 0.37,1.48) с други клетъчни линии, даващи слаб синергичен/адитивен ефект или антагонистичен ефект (А2780Е6 CI 0.89, 1.02; А2780 CI - 1. 1, 12.9; CHI CI - 2.4,2.1).
CI стойности бяха определени чрез използване метода на Chou &
Talalay; Adv. Enzyme Regulation, 1984, 22, 27-55. Първото число е всеки случай, използващ една (средна) стойност при всяко ниво, второто число включва всички стойности (включително репликациите) при съответната стойност.
Тези данни показват, че в зависимост от клетъчната линия последователността, в която са приложени ZD0473 и паклитаксел, е от значение при определяне инхибицията на растежа, когато те са комбинирани. Най-голям синергизъм се наблюдава при едновременно прилагане, въпреки че синегризъм може да се наблюдава (в зависимост от клетъчната линия) при който и да е начин на приложение. Подобни синергични свойства могат да се наблюдават при други клетъчни линии, като SCLC.
Активността на инхибиране на растежа на туморните клетки на комбинациите на изобретението може да бъде демонстрирана ин виво, например при широко използваните трансплантационни модели на човешки туморен ксенотранстлантат (например при използване на цисплатин резистентен тумор) при мишки (т.е., достигане на един повисок ефект, в сравнение с друго лекарство, използвано самостоятелно 5 при максимално толерантните му дози).
Активността на инхибиране на растежа на туморните клетки и взаимодействията в токсичността на комбинациите на изобретението са изследвани клинично. Например, в един комбиниран клиничен опит с Гемцитабин при пациенти с карцином е приложен ZD0473 в подходяща ю доза като 1-2 часова интравенозна инфузия (Ден 1) и Гемцитабин в подходяща доза като 30 минутна инфузия дневно за 2 дни (Ден 2 и 8), планирани да се прилагат всеки 3 седмици. На Ден 1 от всеки цикъл ZD0473 първоначално се прилага в продължение на 1-2 часа, следва почивка от 30 минути, след което се прилага Гемцитабин за 30 минути. В 15 Ден 8 на пациентите се прилага само Гемцитабинова терапия през 30минутен интервал, както при Ден 1. Лечението през втория и следващите цикли е в съответствие с нормалните модификационни препоръчани дози. Изследвани са до 6 различни нива на дозите, като тези на ZD0473 и Гемцитабин са повишени както следва:
Ниво на доза (за приложение всеки 3 седмици) ZD0473*(mt/m2) Ден 1 от цикъла Гемцитабин* (мг/м2) Дни 1 и 8 от цикъла
Ниво 1 60 750
Ниво 2 90 750
Ниво 3 120 750
Ниво 4 120 1000
Ниво 5 120 1250
Ниво 6 120 1500
*ZD0473 е приложен за 1-2 часа и Гемцитабин е приложен за 30 минути с начало 30 минути след края на ZD0473 приложението на 1ия Ден.
Гемцитабин отново е приложен на 8ИЯ Ден от всеки цикъл. Има най25 малко 3 пациента за ниво доза, за да може да бъде получена оценка на токсичността. Ако една лимитираща доза токсичност DLT е неочаквана в един от пациентите, групата ще бъде разширена, за да има 6 оценени пациента за токсичност, за да се определи дали MTD е достигната. Максималният брой пациенти, включени във всяко ниво доза, е осем.
Определението за DLT и максимална толерантната доза (MTD) и данните, дефиниращи DLT, са както следва (на базата на СТС градираща система):
• Абсолютен неутрофилен брой (ANC) по-малък от 0.5 х 109/L, съчетан с треска или инфекция.
ю · ANC по-малък от 0.5 х 109/L в продължение на повече от 5 дни.
Q • Тромбоцитен брой по-малък от 25 х 10 /L.
• 3-4 степен на лечение на нехематологична токсичност с изключение на алопеция или обратими преходни повишения на аланин трансаминаза (ALT) или аспартат трансаминаза (AST), или гадене и повръщане при пациенти, на които не са давани оптимални антиеметични медикаменти.
• Забавено лечение повече от 3 седмици, поради непреодолима токсичност.
Критериите за следващите повишения на дозите или продължителност на лечението със същите дози, ще бъде функция на броя на пациентите, които имат DLT, и е както следва:
от 3 от 3 от 6
2 ОТ 6
Повишаване на следващата доза.
Възстановяване на 3 допълнителни пациента.
Повишаване на следващата доза.
MTD, препоръчаната доза (RD) е доза под MTD
Поне 2 от 3 или токсична: MTD е доза под токсичната доза;
Поне 3 от 6
RD е две дози по-ниска.
Продължителност на лечението: Всеки цикъл се повтаря на всеки 3 седмици, освен ако костният мозък на пациента не се възстанови с неутрофилен брой над 1.5 х 109/L и тромбоцитентият брой е над 100 х 109/L или когато нехематологичните токсичности не са преодолени до 5 степен 1. Между последователните лечения е позволено забавяне до 3 седмици (т.е. Ден 42). Ако критериите, позволяващи по-нататъшно лечение, не са налице в края на 21-дневния допълнителен период, третирането на пациента се преустановява. Пациенти, при които не се наблюдава обективно прогресиране на заболяването (оценено на всеки 2 ю седмици, например на туморните размери чрез CAT сканиране или измерване с маркери), могат да продължат с лечението, докато се появи критерий за преустановяването му. Лечението може да продължи при преценка на специалиста до тогава, докато това е в интерес на пациента в рамките на контрола на заболяването и общото му състояние.
Подобни протоколи могат да бъдат използвани за определяне на ползата от настоящето изобретение при използването на други неплатинени антитуморни агенти. Например, горният протокол за Гемцитабин може да бъде адаптиран от специалист в областта за приложение на Таксол при използването на подходящи дози от него 'У (например в границите на 135-175мг/м ). Горният протокол може да бъде Чи*»* адаптиран от специалист в областта за приложение например на ZF0473 (1-10 мг/кг/ден, за предпочитане 2-5 мг/кг/ден и по-предпочитано 3-4 мг/кг/ден), на Преса (1-20 мг/кг/ден, за предпочитане 3-10 мг/кг/ден и попредпочитано 5 мг/кг/ден). В зависимост от очаквания токсичен профил 25 на всяко отделно лекарство са използвани тестове за токсичност, подходящи за изследване на лекарства.

Claims (5)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Фармацевтичен състав, който включва пространствено запречено платинено координирано съединение и неплатинен антиту-
    5 морен агент, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
  2. 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който пространствено запреченото платинено координирано съединение е (SP4-
  3. 3)-(с1з-аминодихлоро-[2-метилпиридин] платина(П) или негов лекарствен предшественик.
    ю 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 или 2, в който неплатиненият антитуморен агент е избран от Таксол, Гемцитабин, Навелбин, Доксил, 5-FU и Таксотер.
  4. 4. Кит, включващ пространствено запречено платинено координирано съединение и неплатенен антитуморен агент.
    15 5. Кит съгласно претенция 4, в който пространствено запреченото платинено координирано съединение е (8Р-4-3)-(с13-аминодихлоро-[2метилпиридин] платина(П) или негов лекарствен предшественик.
    6. Кит съгласно претенция 4 или 5, в който неплатиненият антитуморен агент е избран от Таксол, Гемцитабин, Навелбин, Доксил,
    20 5-FU и Таксотер.
    £
    7. Комбиниран продукт, включващ пространствено запречено платинено координирано съединение и неплатенен антитуморен агент за използване като медикамент.
    8. Комбиниран продукт съгласно претенция 7, в който 25 пространствено запреченото платинено координирано съединение е (SP-
    4-3)-(с18-аминодихлоро-[2-метилпиридин] платина(П) или негов лекарствен предшественик.
    9. Комбиниран продукт съгласно претенция 7 или 8, в който неплатиненият антитуморен агент е избран от Таксол, Гемцитабин, Навелбин, Доксил, 5-FU и Таксотер.
    10. Използване на пространствено запредено платинено
  5. 5 координирано съединение в комбинация с неплатенен антитуморен агент за производството на медикамент за използване при получаването на антитуморен ефект в топлокръвно животно като човек.
    11. Използване съгласно претенция 10, при което пространствено запреченото платинено координирано съединение е (SP-4-3)-(cis- ю аминодихлоро-[2-метилпиридин] платина(П) или негов лекарствен предшественик.
    12. Използване съгласно претенция 10 или 11, при което неплатиненият антитуморен агент е избран от Таксол, Гемцитабин, Навелбин, Доксил, 5-FU и Таксотер.
    15 13. Използване съгласно претенция 10, 11 или 12, при което пространствено запреченото платинено координирано съединение и неплатиненият антитуморен агент присъстват ин виво едновременно.
    14. Използване на терапевтичен комбиниран продукт, както е определен в претенции от 7 до 9, или на фармацевтичен състав, както е
    20 определен в която и да е от претенции от 1 до 3, за производството на медикамент за използване при получаването на антитуморен ефект в топлокръвно животно като човек.
    15. Използване съгласно претенция 14, при което пространствено запреченото платинено координирано съединение и неплатиненият
    25 антитуморен агент присъстват ин виво по едно и също време.
    16. Метод за получаване на антитуморен ефект в топлокръвно животно, като човек, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество пространствено запречено платинено координирано съединение в комбинация с неплатинен антитуморен агент.
    17. Метод за получаване на антитуморен ефект в топлокръвно животно като човек, който включва прилагане на споменатото животно
    5 на ефективно количество терапевтичен комбиниран продукт, както е определен в която и да е от претенции от 7 до 9, или на фармацевтичен състав, както е определен във всяка от претенции от 1 до 3.
    18. Метод съгласно претенция 16 или 17, в който пространствено запреденото платинено координирано съединение и неплатиненият ю антитуморен агент присъстват ин виво по едно и също време.
BG107281A 2000-05-18 2002-11-15 Комбиниран химиотерапевтичен състав BG66113B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011903.2A GB0011903D0 (en) 2000-05-18 2000-05-18 Combination chemotherapy
PCT/GB2001/002060 WO2001087313A1 (en) 2000-05-18 2001-05-10 Combination chemotherapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107281A true BG107281A (bg) 2003-09-30
BG66113B1 BG66113B1 (bg) 2011-05-31

Family

ID=9891766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107281A BG66113B1 (bg) 2000-05-18 2002-11-15 Комбиниран химиотерапевтичен състав

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20040053882A1 (bg)
EP (2) EP1530969A1 (bg)
JP (2) JP2003533485A (bg)
KR (2) KR20090040926A (bg)
CN (3) CN101310719A (bg)
AR (1) AR030281A1 (bg)
AU (3) AU5244201A (bg)
BG (1) BG66113B1 (bg)
BR (1) BR0110837A (bg)
CA (1) CA2410067A1 (bg)
CZ (1) CZ20023766A3 (bg)
EE (1) EE05261B1 (bg)
GB (1) GB0011903D0 (bg)
HK (1) HK1049446A1 (bg)
HU (1) HUP0302130A3 (bg)
IL (1) IL151959A0 (bg)
IS (1) IS6571A (bg)
MX (1) MXPA02011247A (bg)
MY (1) MY138923A (bg)
NO (1) NO332079B1 (bg)
NZ (1) NZ521632A (bg)
PL (1) PL357721A1 (bg)
RU (2) RU2429838C2 (bg)
SK (1) SK16392002A3 (bg)
TW (1) TW200637565A (bg)
UA (1) UA81098C2 (bg)
WO (1) WO2001087313A1 (bg)
ZA (1) ZA200209279B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US8791081B2 (en) * 1999-08-13 2014-07-29 Case Western Reserve University MGMT inhibitor combination for the treatment of neoplastic disorders
WO2003047579A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
WO2004087105A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines
CN103735560A (zh) * 2005-06-07 2014-04-23 耶鲁大学 使用克来夫定和替比夫定治疗癌症和其它病症或疾病状态的方法
US7616481B2 (en) * 2005-12-28 2009-11-10 Sandisk Corporation Memories with alternate sensing techniques
MX2008014953A (es) * 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
EP2178893A4 (en) * 2007-07-16 2012-09-19 Poniard Pharmaceuticals Inc ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN
AU2009210654A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer
CN101302235B (zh) * 2008-06-30 2011-06-01 昆明贵研药业有限公司 甲啶铂的提纯
EP2598114A1 (en) * 2010-07-28 2013-06-05 Fondazione Irccs "Istituto Nazionale del Tumori" Therapeutic agent, composition including said agent, implantable device and process for the treatment of cervical cancer and/or for the prevention of the formation of neoplasms in correspondence of the cervix in a human female genital system.
WO2012161539A2 (ko) * 2011-05-25 2012-11-29 가톨릭대학교 산학협력단 ＢＨＲＦ１ 발현 억제를 위한 ｓｉＲＮＡ 및 이를 포함하는 조성물
CA2994502C (en) * 2015-10-05 2023-08-01 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and carboplatin for cancer treatment
CN113694205B (zh) * 2021-09-23 2023-05-16 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 5-ht受体抑制剂和顺铂在制备治疗肝癌的药物中的应用

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432562A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum co-ordination compounds
GB2060615B (en) * 1979-08-23 1983-06-22 Johnson Matthey Co Ltd Platinum-amine complexes
US4302446A (en) * 1979-10-02 1981-11-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
GR75317B (bg) * 1980-09-03 1984-07-13 Johnson Matthey Plc
US4533502A (en) * 1983-02-22 1985-08-06 Rochon Fernande D Platinum (II) compounds and their preparation
EP0167310B1 (en) * 1984-06-27 1991-05-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
US5082655A (en) * 1984-07-23 1992-01-21 Zetachron, Inc. Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling
FR2586428B1 (fr) * 1985-08-26 1988-11-25 Pasteur Institut Polypeptides et anticorps, caracteristiques du papillomavirus et leurs applications au diagnostic in vitro, a la prevention et/ou la lutte contre des infections a papillomavirus
ES2032430T3 (es) * 1986-12-18 1993-02-16 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Trading Under The Name Of Shionogi & Co. Ltd. Un procedimiento para la preparacion de nuevos complejos amina-platino ammina-aliciclicos que muestran potentes actividades antitumorales.
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
CN1016693B (zh) * 1987-06-05 1992-05-20 北京工业大学 新顺铂铬合物的制备方法
GB9105037D0 (en) * 1991-03-09 1991-04-24 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5244991A (en) * 1991-10-15 1993-09-14 Phillips Petroleum Company Olefin polymerization process
NZ245112A (en) * 1991-11-15 1995-07-26 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical composition comprising a camptothecin analog and a platinum coordination compound
CA2132874C (en) * 1992-04-01 2003-08-19 Bert Vogelstein Methods of detecting mammalian nucleic acids isolated from stool specimen and reagents therefor
FR2707988B1 (fr) * 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US5624919A (en) * 1993-09-14 1997-04-29 The University Of Vermont And State Agricultural College Trans platinum (IV) complexes
GB9408218D0 (en) * 1994-04-26 1994-06-15 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
AU2768295A (en) * 1994-07-11 1996-02-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CN1039813C (zh) * 1994-10-31 1998-09-16 西安五环(集团)股份有限公司 具抗癌效应的顺式-二氨-1,1-环戊二羧酸根合铂(ⅱ)的化合物及其合成方法
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US5789000A (en) * 1994-11-14 1998-08-04 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum
GB9502799D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
CN1039588C (zh) * 1995-03-29 1998-08-26 邹娟 新的抗肿瘤铂络合物
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
HUP9903249A3 (en) * 1996-06-25 2001-04-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
AU3961899A (en) * 1998-05-04 1999-11-23 Auckland Uniservices Limited Chemotherapeutic treatment
DE19847618A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
US6235782B1 (en) * 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
RU2245340C2 (ru) * 1999-04-13 2005-01-27 Анормед, Инк. Цисплатиновый комплекс и способ его получения
US6413953B1 (en) * 1999-04-13 2002-07-02 Anormed Inc. Pt(IV) antitumor agent
EP1224303A2 (en) * 1999-10-18 2002-07-24 Emory University Tms1 compositions and methods of use
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
US20020102301A1 (en) * 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US6420473B1 (en) * 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
HUP0204139A3 (en) * 2000-02-16 2003-07-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Use of n-[6-methoxi-5-(2-methoxiphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2phenyl-etienesulfonamide for producing pharmaceutical composition using for reducing pain in an endothelin-induced disease
EP1261356A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
US6545010B2 (en) * 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
US20020110601A1 (en) * 2000-03-31 2002-08-15 Roman Perez-Soler Antineoplastic platinum therapeutic method and composition
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
EP1319403A4 (en) * 2000-08-11 2009-07-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co TREATMENTS AGAINST CANCER TOLERANT IN CISPLATIN
US6894049B1 (en) * 2000-10-04 2005-05-17 Anormed, Inc. Platinum complexes as antitumor agents
CA2326004A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-02 Richard E. Jones Methods for treating cellular proliferative disorders
SE0004671D0 (sv) * 2000-12-15 2000-12-15 Amarin Dev Ab Pharmaceutical formulation
US6673370B2 (en) * 2001-05-15 2004-01-06 Biomedicines, Inc. Oxidized collagen formulations for use with non-compatible pharmaceutical agents
NZ530916A (en) * 2001-08-06 2005-07-29 Astrazeneca Ab Stable dispersions of solid particles in an aqueous medium prepared without need for water-immiscible solvents for formation of the emulsion
AU2002323266B2 (en) * 2001-08-20 2008-04-24 Transave, Inc. Method for treating lung cancers
DE10141528B4 (de) * 2001-08-24 2006-08-10 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20030144312A1 (en) * 2001-10-30 2003-07-31 Schoenhard Grant L. Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells
US20060078618A1 (en) * 2001-12-11 2006-04-13 Constantinides Panayiotis P Lipid particles and suspensions and uses thereof
US20050119238A1 (en) * 2002-03-01 2005-06-02 Baron John A. Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon
US20040010553A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-15 International Business Machines Corporation Peer to peer location based services
WO2004006859A2 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Platinum compound
CN1681478A (zh) * 2002-08-02 2005-10-12 川塞夫有限公司 铂聚集体及其制备方法
WO2004012680A2 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Lyotropic Therapeutics, Inc. Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases
AU2002951833A0 (en) * 2002-10-02 2002-10-24 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes
TWI323662B (en) * 2002-11-15 2010-04-21 Telik Inc Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
EP1473293B1 (de) * 2003-04-30 2008-03-19 MERCK PATENT GmbH Chromenonderivate
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
EP1756090A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1758887A1 (en) * 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200538149A (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Telik Inc Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound
TW200600091A (en) * 2004-05-21 2006-01-01 Telik Inc Sulfonylethyl phosphorodiamidates
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
US20080146555A1 (en) * 2004-06-18 2008-06-19 Gpc Biotech, Inc Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CA2581200A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Pfizer Inc. Therapeutic combinations comprising poly(adp-ribose) polymerases inhibitor
US20090065522A1 (en) * 2004-10-13 2009-03-12 Nadir Benouali Unit dose compliance monitoring and reporting device and system
WO2006071812A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Platinum iv complex inhibitor
US20090047365A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
WO2006104668A2 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composition and methods for the treatment of proliferative diseases
AU2006297853B2 (en) * 2005-05-12 2010-08-19 AbbVie Global Enterprises Ltd. Apoptosis promoters
CN101291658B (zh) * 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
US20070190181A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-16 Pilkiewicz Frank G Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound forumulations administered intravenously
WO2007056264A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Transave, Inc. Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
US20070190180A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-16 Pilkiewicz Frank G Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007064658A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Transave, Inc. Safe and effective methods of administering therapeutic agents
US8143236B2 (en) * 2005-12-13 2012-03-27 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Chemoprotective methods
DK2032701T3 (da) * 2006-06-23 2014-02-10 Alethia Biotherapeutics Inc Polynukleotider og polypeptider, der er inddraget i cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
WO2008097658A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Encapsulated picoplatin
EP2152076A4 (en) * 2007-05-31 2011-02-16 Ascenta Therapeutics Inc PULSATIVE DOSE OF GOSSYPOL FOR THE TREATMENT OF A DISEASE
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
HUE035101T2 (hu) * 2007-09-28 2018-05-02 Pfizer Ráksejtek célzása nanorészecskék alkalmazásával
AU2009210654A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001252442B2 (en) 2006-03-23
EE05261B1 (et) 2010-02-15
NO20025502L (no) 2002-11-15
NO332079B1 (no) 2012-06-18
HK1049446A1 (zh) 2003-05-16
RU2006122350A (ru) 2008-01-10
RU2010117635A (ru) 2011-11-10
RU2587013C2 (ru) 2016-06-10
GB0011903D0 (en) 2000-07-05
UA81098C2 (uk) 2007-12-10
AU2001252442B8 (en) 2006-05-04
NO20025502D0 (no) 2002-11-15
AU2006201008A1 (en) 2006-04-06
HUP0302130A3 (en) 2005-06-28
EP1283712A1 (en) 2003-02-19
AU5244201A (en) 2001-11-26
WO2001087313A1 (en) 2001-11-22
CN101084886A (zh) 2007-12-12
BG66113B1 (bg) 2011-05-31
MY138923A (en) 2009-08-28
CZ20023766A3 (cs) 2003-03-12
CN101310719A (zh) 2008-11-26
EE200200648A (et) 2004-06-15
KR20090040926A (ko) 2009-04-27
SK16392002A3 (sk) 2003-04-01
BR0110837A (pt) 2003-03-11
KR20030014228A (ko) 2003-02-15
AU2006201008B2 (en) 2009-01-08
AR030281A1 (es) 2003-08-20
MXPA02011247A (es) 2004-08-19
JP2003533485A (ja) 2003-11-11
TW200637565A (en) 2006-11-01
NZ521632A (en) 2004-08-27
ZA200209279B (en) 2004-02-16
JP2012062329A (ja) 2012-03-29
IS6571A (is) 2002-09-27
CN1429114A (zh) 2003-07-09
CA2410067A1 (en) 2001-11-22
AU2006201008C1 (en) 2009-08-13
CN100411628C (zh) 2008-08-20
PL357721A1 (en) 2004-07-26
RU2429838C2 (ru) 2011-09-27
HUP0302130A2 (hu) 2003-11-28
EP1530969A1 (en) 2005-05-18
US20040053882A1 (en) 2004-03-18
IL151959A0 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2587013C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
AU2001252442A1 (en) Combination chemotherapy
JP5785157B2 (ja) Ｐｌｋ１阻害剤および抗腫瘍剤を含む治療組合せ
ES2282400T3 (es) Composiciones antitumorales que contienen derivados de taxano.
EP3053578B1 (en) Combination cancer therapy using azabicyclo compound
JP2003533485A5 (bg)
CA2525887A1 (en) Combined use of ecteinascidin-743 and platinum antineoplastic compounds
MXPA05001430A (es) Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas.
BR112021007283A2 (pt) método de tratamento de um câncer ou câncer refratário
WO2021018310A1 (zh) 用于治疗非小细胞肺癌的氨基吡啶衍生物
AU2007347370B2 (en) Novel therapeutic use for treating leukaemia
CN108503676B (zh) 用于癌症治疗的果糖类似物及其组合物
MXPA04006822A (es) Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos.
EP2268287B1 (en) Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative
RU2284818C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
JP2023509191A (ja) 癌を治療するための組み合わせ療法
WO2012076688A1 (en) Combination comprising a derivative of the family of the combretastatins and cetuximab
TWI307628B (en) Use of zd0473 in combination with a non-platinum based anti-cancer agent
JP2006527753A (ja) 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物
KR20100131457A (ko) 시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 함유하는 항종양제
MXPA05003625A (es) Terapia de combinacion con gencitabina y zd6126.