BR112021007283A2

BR112021007283A2 - método de tratamento de um câncer ou câncer refratário

Info

Publication number: BR112021007283A2
Application number: BR112021007283-7A
Authority: BR
Inventors: John Soong
Original assignee: Senhwa Biosciences, Inc.
Priority date: 2018-10-19
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2021-07-20
Also published as: EP3866804A1; CN113015529A; US20200123153A1; EP3866804A4; IL282294A; KR20210079313A; AU2019362050A1; CA3116731A1; JP2022508935A; TW202028182A; WO2020081971A1

Abstract

MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM CÂNCER OU CÂNCER REFRATÁRIO. A presente divulgação fornece um método para tratar um câncer ou câncer refratário e/ ou inibir a metástase, recorrência ou progressão do câncer em um sujeito ou aumentar a probabilidade de sobrevivência ao longo de um período relevante em um sujeito diagnosticado com câncer, compreendendo a administração a um sujeito de uma combinação de um agente anticâncer, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico. O método da presente divulgação aumenta o número de células T e células T ativadas no microambiente tumoral e, assim, pode modular o sistema imunológico na terapia de câncer.

Description

“MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM CÂNCER OU CÂNCER REFRATÁRIO” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Esta invenção se refere a um campo de tratamento do câncer. Particularmente, a invenção fornece um método de tratamento de um câncer usando uma combinação de um agente quimioterápico, um inibidor de CK2 e um inibidor de ponto de controle imunológico.

ANTECEDENTES DA I NVENÇÃO

[002] A proteína quinase CK2 é regulada positivamente em muitos cânceres humanos e, portanto, tem sido considerada um alvo para a terapia do câncer (Chua et al., Pharmaceuticals 2017, 10, 18). Os inibidores de CK2 inibem a proliferação celular e podem ser usados para tratar distúrbios neoplásicos, como câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer hematopoiético, câncer colorretal, câncer de pele e câncer de ovário (Chua et al., US 9.062.043 B2). No entanto, o inibidor de CK2 sozinho pode ter um efeito anticâncer moderado para certos tipos de câncer.

[003] Múltiplas séries de inibidores de CK2 foram estudadas por suas atividades na inibição do crescimento celular sozinho, bem como na combinação com outros agentes anti-proliferação (Patente US 9,062,043 B2, US 7,956,064 B2; publicação WO 2010/080170 A1 e WO 2011/011199 A1). A combinação de inibidores de CK2 com um agente anticâncer que proíbe o crescimento celular, tais como agentes alquilantes, antimetabólito, alcalóide de vinca, taxano, inibidores de topoisomerase, antibióticos antitumorais e inibidores de tirosina quinase para tratar ou melhorar um distúrbio neoplásico foi divulgado em WO 2010/080170 A1. Além disso, o documento WO 2010/008170 A1 também divulga a combinação de inibidores de CK2 com macrolídeo imunossupressor para tratar um distúrbio neoplásico.

[004] Certos inibidores de CK2 também são demonstrados em combinação com inibidores de moléculas que são essenciais na via de crescimento celular, tais como inibidores de AKT, inibidores de HDAC, inibidores de HSP90, inibidores de mTOR, inibidores de PBK/ niTGR, inibidores de PDK e anticorpo direcionado a antígeno de tumor/ câncer para tratar ou melhorar distúrbios neoplásicos e/ ou distúrbios inflamatórios, autoimunes ou infecciosos (WO 2011/011199 A1).

[005] No entanto, existe a necessidade de identificar novos compostos que sejam capazes de aumentar as respostas imunológicas às células tumorais.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA I NVENÇÃO

[006] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um câncer ou câncer refratário e/ ou inibir a metástase, recorrência ou progressão do câncer em um sujeito ou aumentar a probabilidade de sobrevivência ao longo de um período relevante em um sujeito diagnosticado com um câncer, compreendendo a administração a um sujeito, de uma combinação de um agente anticâncer, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico.

[007] Em uma forma de realização, os agentes anticâncer são (i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação de hormônios em tumores, tais como anti-estrogênios e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifen, raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifen, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e citrato de toremifina e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs), tais como fulvestrant; (ii) inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, como, por exemplo, 4(5)-imidazois, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestanie, fadrozol, vorozol, letrozol e anastrozol; (iii) anti-andrógenos, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosídeo 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína quinase, como inibidores de MEK, como cobimetinib; (v) inibidores da lipídio quinase, como o taselisib; (vi) oligonucleotídeos anti-sense, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tais como oblimersen; (vii) ribozimas, tais como inibidores da expressão de VEGF e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapia gênica; inibidores da topoisomerase 1; (ix) agentes anti- angiogênicos, tais como bevacizumab; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Em outra forma de realização, os agentes anticâncer são anticorpos terapêuticos, tais como alemtuzumab, bevacizumab; cetuximab; panitumumab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab, trastuzumab, emtansina e tositumomab.

[008] Em uma outra forma de realização, o agente anticâncer é agentes quimioterápicos incluindo, mas não se limitando a cisplatina, gemcitabina, carboplatina, metotrexato, vincristina, adriamicina, bleomicina, hidroxiureia, salinosporamida A, bortezomib, PS-519, omuralida, ciclofosfamida, ifosfamida, 5-fluorouracil, vinblastina, docetaxel, doxorrubicina e paclitaxel.

[009] Em algumas formas de realização da presente invenção, o inibidor de CK2 é um composto com uma estrutura de Fórmula I, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo,

Fórmula I em que:

cada Z1, Z2, Z 3 e Z4 é N ou CR3;

cada um de Z5, Z 6, Z 7 e Z 8 é N ou CR6;

nenhum, um ou dois de Z1—Z4 são N e nenhum, um ou dois de

Z5—Z8 são N, e pelo menos um de Z1—Z4 e Z5—Z8 é um átomo de nitrogênio;

cada R3 e cada R6 é independentemente H ou uma alquila C1-

C8, heteroalquila C 2-C8, alquenila C 2-C8, heteroalquenila C 2-C8, alquinila C 2-

C8, heteroalquinila C 2-C8, acila C 1-C8, heteroacila C 2-C8, arila C6-C10,

heteroarila C 5-C12, arilalquila C 7-C12 ou heteroarilalquila C 6-C12 opcionalmente substituídos ou cada R6 é independentemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2,

SR, SOR, SO 2R, SO2NR2, NRSO 2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN,

OC(O)R, COR, NO2 ou um substituinte polar selecionado a partir de um ácido carboxílico, um sal de carboxilato, um éster, uma carboxamida, um tetrazol ou um carboxi bioisostere selecionado a partir do grupo que consiste em e cada R3 é independentemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2,

SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN,

OC(O)R, COR, substituinte polar conforme definido acima, ou NO2, e pelo menos um de R3 é um substituinte polar;

em que cada R é independentemente H ou alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8,

heteroalquinila C2-C8, acila C1-C8, heteroacila C2-C8, arila C6-C10, heteroarila C5-

C10, arilalquila C7-C12 ou heteroarilalquila C6-C12,

e em que dois R no mesmo átomo ou em átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3-8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S;

e cada grupo R, e cada anel formado pela ligação de dois grupos

R entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, ═O, ═N—CN, ═N—OR’, ═NR’, OR’, NR’2, SR’, SO2R’, SO2NR’2, NR’SO2R’, NR’CONR’2, NR’COOR’, NR’COR’, CN, COOR’,

CONR’2, OC(O)R’, COR’ e NO2,

em que cada R’ é independentemente H, alquila C1-C6,

heteroalquila C2-C6, acila C1-C6, heteroacila C2-C6, arila C6-C10, heteroarila C5-

C10, arilalquila C7-C12 ou heteroarilalquila C6-C12, cada um do qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halo,

alquila C1-C4, heteroalquila C1-C4, acila C1-C6, heteroacila C1-C6, hidroxi, amino e ═O;

e em que dois R’ podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros contendo opcionalmente até três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;

R4 é H ou um membro opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C6, heteroalquila C2-C6 e acila C1-C6;

cada R5 é um membro opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, alquenila C2-C10, heteroalquila

C2-C10, anel carbocíclico C3-C8 e anel heterocíclico C3-C8 opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído adicional; ou

R5 é uma alquila C1-C10, alquenila C2-C10, ou heteroalquila C2-C10 substituído por um anel carbocíclico C3-C8 ou opcionalmente substituído por um anel heterocíclico C3-C8; e em cada -NR4R5, R4 e R5 em conjunto com N podem formar um anel com 3 a 8 membros opcionalmente substituído, que pode conter opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S como um membro do anel;

desde que quando —NR4R5 na Fórmula (I) for —NH Φ, onde Φ é fenil opcionalmente substituído:

se todos de Z5—Z8 são CH ou um de Z5—Z8 é N, pelo menos um de Z1—Z4 é CR3 e pelo menos um R3 deve ser um substituinte não hidrogênio; ou se cada R3 for H, então Φ deve ser substituído;

em que cada R7 é, independentemente, H ou um membro opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, alquenila C2-C10, heteroalquila C2-C10, anel carbocíclico C3-C8, e anel heterocíclico C3-C8 opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído adicional; ou R7 é uma alquila C1-C10, alquenila C2-C10, ou heteroalquila C2-C10 substituída por um anel carbocíclico C3- C8 opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico C3-C8.

[0010] Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, o inibidor de CK2 é CX-4945.

[0011] Em uma forma de realização, o agente imunoterapêutico é um inibidor do ponto de controle imunológico. Em algumas formas de realização da presente invenção, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um antagonista de PD-1 ou um antagonista de CTLA-4. Em algumas formas de realização, o inibidor do ponto de verificação imunológico é CTLA-4, PDL-1 ou anticorpos PD-1. Em algumas formas de realização, os inibidores de PD-1 ou de CTLA-4 incluem, sem limitação anticorpos humanizados que bloqueiam DP-1 humana, tais como lambrolizumab (anti-DP-1 Ab, nome comercial Keytruda) ou pidilizumab (anti-DP-1 Ab), nivolumab (anti-PD-1 Ab, nome comercial Opdivo), ticilimumab (anti-CTLA-4 Ab) e ipilimumab (anti-CTLA-4 Ab).

[0012] Em uma forma de realização, a administração resulta em memória imunológica para o referido câncer. Em uma forma de realização, a administração aumenta o número de células T e células T ativadas no microambiente tumoral.

[0013] Em uma forma de realização, a combinação de um agente anticâncer e um inibidor de CK2 pode ser administrada simultaneamente, sequencialmente, intermitentemente ou periodicamente.

[0014] Os protocolos de tratamento adequados para tratar um sujeito com câncer ou inibir metástases, recorrência ou progressão do câncer em um sujeito incluem, por exemplo, a administração de pelo menos um ciclo de administração.

[0015] Em uma forma de realização, o método compreende pelo menos um ciclo de administração, em que o ciclo é um período de oito semanas ou menos. Em outra forma de realização, o ciclo é um período de quatro semanas.

[0016] Em uma forma de realização, o ciclo de administração compreende a administração ao sujeito de um ou mais primeiros tratamentos (por exemplo, terapia de indução, como uma combinação de agente anticâncer e inibidor de CK2) em uma quantidade e regime suficiente para atingir uma resposta (resposta parcial ou completa).

[0017] Em uma forma de realização, o ciclo de administração compreende a administração do inibidor de CK2 todos os dias e um agente anticâncer uma vez por semana. Em uma administração adicional, o ciclo de administração compreende ainda a administração de um inibidor do ponto de controle imunológico duas vezes por semana.

[0018] Em uma forma de realização, o agente quimioterápico, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico estão em quantidades sinergicamente eficazes.

[0019] Em uma forma de realização, o agente quimioterápico, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico são administrados em uma dose eficaz para aumentar a resposta imunológica contra o câncer no sujeito.

[0020] Em algumas formas de realização, o inibidor de CK2 é administrado diariamente em uma dose compreendida na faixa entre cerca de 25 mg por kg de peso do sujeito (cerca de 25 mg/ kg) a cerca de 2.000 mg/ kg. Em algumas formas de realização, a dose diária está na faixa de cerca de 50 mg/ kg a cerca de 200 mg/ kg. Em algumas formas de realização, o inibidor de

CK2 é administrado duas vezes ao dia.

[0021] Em algumas formas de realização, o agente anticâncer é administrado em uma dose na faixa de cerca de 1 mg por kg de peso do sujeito (cerca de 1 mg/ kg) a cerca de 20 mg/ kg. Em algumas formas de realização, a dose está na faixa de cerca de 5 mg/ kg a cerca de 10 mg/ kg.

[0022] Em algumas formas de realização, o inibidor do ponto de controle imunológico é administrado em uma dose na faixa de cerca de 1 mg por kg de peso do sujeito (cerca de 1 mg/ kg) a cerca de 20 mg/ kg. Em algumas formas de realização, a dose está na faixa de cerca de 8 mg/ kg a cerca de 15 mg/ kg.

[0023] Em algumas formas de realização, o câncer inclui, mas não está limitado a, câncer de pele (tais como melanoma e carcinoma de células basais), glioblastoma, câncer de fígado (tal como o carcinoma hepatocelular), o carcinoma colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de pulmão (tal como câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) e câncer de pulmão de célula pequena), câncer de pâncreas, carcinoma de célula renal, hiperplasia benigna da próstata, câncer de próstata, câncer de ovário, melanoma, câncer de mama, leucemia linfocítica crônica (CLL), carcinoma de células de Merkel, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide aguda (AML), câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer da bexiga urinária, e câncer uterino.

[0024] De acordo com a presente invenção, o sujeito também pode ser administrado adicionalmente com uma terapia CAR-T.

[0025] Em algumas formas de realização, a administração de doses terapêuticas eficazes de tratamento combinacional diminui uma expressão de IL-6 mRNA ou proteína em um sujeito.

[0026] Em algumas formas de realização, a administração de doses terapêuticas eficazes de tratamento combinacional aumenta a resposta imunológica de um sujeito contra o tumor. Em algumas formas de realização, o aumento da resposta imunológica pode ser medido como alto número de células T ou atividade no microambiente tumoral, MDSC mais baixo sistemicamente ou no microambiente tumoral, ou TAM mais baixo no microambiente tumoral em um sujeito tratado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0027] A Figura 1 mostra o volume médio do tumor em um modelo de tumor ovariano.

[0028] A Figura 2 mostra o volume médio do tumor em um modelo de câncer colorretal.

[0029] A Figura 3 mostra as atividades de crescimento antitumoral de 14 dias de CX-4945 com tratamento com cisplatina em modelo de camundongo singênico imunocompetente, 4T1.

[0030] A Figura 4 mostra as células T CD4 e CD8 que se infiltram no tumor após o tratamento de CX-4945 e/ ou cisplatina em modelo de camundongo singênico 4T1.

[0031] A Figura 5 mostra a curva de sobrevivência de Kaplan-Meier de indivíduos tratados com veículo, 37,5 mg/ kg de CX-4945, 10 mg/ kg de anti- CTLA4 e a combinação de CX-4945 e anti-CTLA-4.

[0032] A Figura 6 mostra as curvas de crescimento do tumor (volume do tumor médio ao longo do tempo) do grupo de camundongos naïve e o grupo de camundongos com câncer curado.

[0033] A Figura 7 mostra os resultados de alterações de peso corporal médios em camundongos com tumor.

[0034] A Figura 8 mostra a curva de sobrevida de Kaplan-Meier de indivíduos em um ensaio clínico de fase 1, no qual os pacientes receberam pelo menos um ciclo de CX-4945 em conjunto com cisplatina e gemcitabina sem modificação de dose ou redução de dose.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0035] Deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever formas de realização particulares apenas e não se destina a ser limitante.

[0036] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um técnico no assunto à qual a invenção pertence.

Geralmente, a nomenclatura aqui utilizada, e os métodos experimentais, os quais serão descritos abaixo, são aqueles bem conhecidos e vulgarmente usados na arte.

[0037] Tal como aqui utilizado, os termos “um” e “uma” e “o/ a” e referências semelhantes usadas no contexto podem ser interpretados como abrangendo o singular e o plural.

[0038] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”.

Consequentemente, a menos que indicado de outra forma, os parâmetros numéricos estabelecidos no presente relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas pelo presente pedido. Geralmente, o termo “cerca de”, tal como aqui utilizado quando se refere a um valor mensurável, tal como uma quantidade de peso, tempo, dose, etc. destina-se a abranger em um exemplo variações de ± 15% ou ± 10%, em outro exemplo ± 5%, em outro exemplo ± 1%, e em ainda outro exemplo ± 0,1% da quantidade especificada, uma vez que tais variações são apropriadas para realizar o método divulgado.

[0039] Tal como aqui utilizado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade que, quando administrada a um animal para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença, distúrbio ou condição.

[0040] Tal como aqui utilizado, os termos “tratamento”, “tratar” e “tratando” referem-se a reverter, aliviar, retardar o início ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, como aqui descritos. Em algumas formas de realização, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras formas de realização, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas.

[0041] Tal como aqui utilizado, “farmaceuticamente aceitável” significa adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, proporcional a uma relação benefício/ risco razoável e eficaz para o uso pretendido dentro do escopo do julgamento médico sensato.

[0042] “Sais” incluem derivados de um agente ativo, em que o agente ativo é modificado pela produção de sais de adição de ácido ou base dos mesmos. De preferência, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, amônio e sais de amônio alquilados. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos, bem como ácidos orgânicos. Os exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e semelhantes. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico,

palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, ácidos p-toluenossulfônicos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e semelhantes. Os sais de adição de base incluem, mas não estão limitados a, etilenodiamina, N-metil- glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris-(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por exemplo, lisina e arginina diciclohexilamina e semelhantes. Exemplos de sais de metal incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e semelhantes. Exemplos de sais de amônio e de amônio alquilado incluem sais de amônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, etilamônio, hidroxietilamônio, dietilamônio, butilamônio, tetrametilamônio e semelhantes. Exemplos de bases orgânicas incluem lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina e semelhantes. Os métodos padrão para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formulações são bem conhecidos na técnica e são divulgados em várias referências, incluindo por exemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, A. Gennaro, ed., 20ª edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadélfia, PA.

[0043] Tal como aqui utilizado, o termo “sinergicamente eficaz” significa que o efeito combinado de dois ou mais agentes terapêuticos quando usados em combinação é maior do que os seus efeitos aditivos quando usados individualmente.

[0044] Tal como aqui utilizado, o termo “sujeito”, “indivíduo” ou “paciente” é aqui utilizado indistintamente e refere-se a um vertebrado, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano.

[0045] Conforme usado neste documento, o termo “agente imunoterapêutico” refere-se a produtos químicos e biológicos que modulam a resposta imune de uma pessoa para transmitir o efeito terapêutico desejável.

[0046] Conforme usado neste documento, o termo “câncer imuno- supressor” ou “câncer imunossupressor” é um câncer associado a características imunossupressoras sistemicamente ou no microambiente tumoral em um sujeito. As características imunossupressoras compreendem qualquer um dos seguintes: células T regulatórias elevadas, células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) elevadas, macrófagos associados a tumores (TAM) elevados, baixa presença ou atividade de células T CD4 ou CD8 e baixa atividade de células apresentadoras de antígeno (APC).

[0047] Um microambiente tumoral é o ambiente celular no qual o tumor existe, compreendendo os vasos sanguíneos circundantes, precursores hematopoiéticos, células imunes, fibroblastos, matriz extracelular e moléculas de sinalização. As células imunes compreendem linfócitos e outras células hematopoiéticas que são pertinentes à função imune (por exemplo, células apresentadoras de antígenos, macrófagos, neutrófilos, células NK, monócitos e células supressoras derivadas de mieloide). As moléculas de sinalização compreendem citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e outras proteínas solúveis que atuam influenciando a atividade e composição celular.

[0048] Foi demonstrado que os inibidores de CK2 atuam sinergicamente com moduladores de ponto de controle imunológico (ICM), como um anticorpo anti-PD1 ou um anticorpo antígeno 4 associado a linfócitos T anti- citotóxicos (CTLA-4). Ambos PD-1 e CTLA4 são conhecidos por suprimir a sinalização coestimulatória que é essencial para a ativação de células T. No entanto, tais inibidores de CK2 não têm propriedades eficazes de inibição do crescimento tumoral (TGI) quando utilizados isoladamente (WO 2017/070137 A1). Além disso, uma série de inibidores de CK2, a saber BMS-211, BMS-699 e BMS-595, mostraram diminuir o regulador negativo da resposta imune específica do tumor, MDSC polimorfonuclear (PMN-MDSC) e macrófagos associados ao tumor (TAM), que provavelmente contribuem para o seu efeito sinérgico com os inibidores do ponto de controle imunológico (Hashimoto et al., Cancer Res 78: 5644-5655).

[0049] O fato de que meramente antagonizar moléculas de sinalização supressora em células T, como PD-1 ou CTLA-4, é insuficiente no controle do crescimento tumoral por meio da atividade citotóxica específica de tumor de células T indica que componentes imunes adicionais no microambiente tumoral podem contribuir para o mecanismo imunossupressor que ajuda o tumor a evitar a morte mediada por células T.

[0050] Dessa forma, a presente invenção fornece um método para tratamento de um câncer ou câncer refratário e/ ou inibir a metástase, progressão ou recorrência do câncer em um sujeito ou aumentar a probabilidade de sobrevivência ao longo de um período relevante em um sujeito diagnosticado com um câncer, compreendendo a administração a um sujeito de uma combinação de um agente anticâncer, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico.

[0051] Um agente anticâncer usado na presente divulgação pode ser um agente quimioterápico. Os agentes quimioterápicos incluem reagentes quimioterápicos convencionais, tais como agentes alquilantes, anti-metabólitos, alcalóides vegetais, antibióticos e compostos diversos, por exemplo, cisplatina, CDDP, metotrexato, vincristina, adriamicina, bleomicina e hidroxiureia. As drogas quimioterápicas também incluem inibidores de proteassoma, como salinosporamidas (por exemplo, Salinosporamida A), bortezomib, PS-519 e omuralida. Os tipos de agentes anticâncer mais comumente usados incluem: agentes alquilantes de DNA (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, um antagonista de folato e 5- fluorouracil, um antagonista de pirimidina), disruptores de microtúbulos (por exemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel), intercaladores de DNA (por exemplo, doxorrubicina, daunomicina, cisplatina) e terapia hormonal (por exemplo, tamoxifen, flutamida). Outros complexos de coordenação de platina que foram avaliados em ensaios clínicos incluem carboplatina, tetraplatina, ormiplatina, iproplatina e oxaliplatina (ver Kelland, Crit. Rev. Oncol. Hematol, 15: 191-219 (1993)).

[0052] Os agentes alquilantes incluem (a) agentes quimioterápicos à base de platina do tipo alquilante, como cisplatina, carboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, satraplatina e (SP-4-3)-(cis)-aminodicloro-[2-metilpiridina] platina (II); (b) sulfonatos de alquila, tais como busulfan; (c) derivados de etilenoimina e metilmelamina, tais como altretamina e tiotepa; (d) mostardas de nitrogênio, tais como clorambucil, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, trofosamida, prednimustina, melfalan e uramustina; (e) nitrosoureias, tais como carmustina, lomustina, fotemustina, nimustina, ranimustina e estreptozocina; (f) triazenos e imidazotetrazinas, tais como dacarbazina, procarbazina, temozolamida e temozolomida.

[0053] De acordo com certas formas de realização da presente invenção, o agente quimioterápico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em cisplatina, metotrexato, vincristina, adriamicina, bleomicina, hidroxiureia, salinosporamida A, bortezomib, PS-519, omuralida, ciclofosfamida, ifosfamida, metotrexato, 5 -fluorouracil, vinblastina e paclitaxel.

[0054] Os inibidores de CK2 podem fornecer potencial anticâncer e antiinflamatório. Os inibidores de CK2 são comumente classificados em três categorias: (1) inibidores que têm como alvo a subunidade reguladora de CK2 (por exemplo, aptâmeros de peptídeos selecionados geneticamente); (2) inibidores da atividade catalítica de CK2 (por exemplo, quinobeno, TBB, DMAT, IQA); e (3) desreguladores de holoenzimas CK2, que muitas vezes são moléculas que se ligam à interface da subunidade CK2 e inibem a interação de alta afinidade de suas subunidades. Os inibidores de CK2 de cada classe podem ser qualquer tipo de molécula, tais como moléculas pequenas, ácidos nucleicos funcionais, anticorpos ou miméticos de peptídeos, etc.

[0055] As subunidades catalíticas de CK2 possuem uma atividade constitutiva. No entanto, em células eucarióticas, as subunidades CK2β não são apenas os componentes centrais do complexo CK2 tetramérico, mas também são responsáveis pelo recrutamento de substratos de CK2. Assim, a interação dinâmica das subunidades de CK2 observada em células vivas pode ter um papel fundamental nas vias de sinalização de CK2. Os medicamentos que visam especificamente essa interação são menos propensos a ter efeitos colaterais do que os medicamentos que atuam como inibidores gerais da atividade catalítica de CK2.

[0056] Os inibidores de CK2 consistem em uma variedade de produtos químicos, incluindo flavonóides (por exemplo, apigenina), derivados de hidroxiantraquinonas/ xantenonas (por exemplo, emodina), derivados de hidroxicumarinas (por exemplo, DBC), derivados de tetrabromotriazol/ imidazol (por exemplo, DRB, TBB, DMAT, TBCA, TBBz) e derivados de indoloquinazolinas (por exemplo, IQA).

[0057] Em certas formas de realização, os inibidores de CK2 são os compostos representados pela Fórmula I, conforme descrito neste documento. De acordo com certas formas de realização da presente invenção, o inibidor de CK2 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em 4,5,6,7- tetrabromobenzotriazol (TBB), Quinalizarina, hemateina, ácido tetrabromocinâmico (TBCA), CIGB-300, CX-4945, 5,6-dicloro-1-beta-D- ribofuranosilbenzimidazol (DRB), apigenina, 2-Dimetilamino-4,5,6,7-tetrabromo- 1H-benzimidazol (DMAT), emodina, ácido 5-oxo-5,6-dihidro-indolo(1,2- a)quinazolin-7-il]acético (IQA), CX-4945 e 6,7-dicloro-1,4-dihidro-8-hidroxi-4-[(4- metilfenilamino))metilen]dibenzo [b, d] furan-3(2H)-ona (TF).

[0058] Particularmente, o inibidor de CK2 é CX-4945 (silmitasertib) tendo a seguinte estrutura:

[0059] Um agente imunoterapêutico é um agente que pode modular os níveis fisiológicos de uma ou mais citocinas no microambiente tumoral dos cânceres. Em algumas formas de realização, o agente imunoterapêutico induz a produção local de pelo menos uma citocina endógena que tem efeito citotóxico nas células tumorais, como TNF- ou IFN- Em algumas formas de realização, o agente imunoterapêutico inibe a produção de uma citocina endógena que interfere no reconhecimento de células T e destruição de células cancerosas, como IL-10, TGFβ ou VEGF. Em outras formas de realização, um agente imunoterapêutico é um agente que pode induzir a produção de células tumorais de uma ou mais quimiocinas que atraem células imunes, como células dendríticas, células T efetoras (por exemplo, linfócitos CD8+) e células assassinas naturais (NK) para o células tumorais Em algumas formas de realização, as quimiocinas incluem, mas não estão limitadas a, CCL19, CCL20, CCL21, CX3CL1, CXCL9 e CXCL10.

[0060] Em outras formas de realização, um agente imunoterapêutico é um agente que induz o bloqueio do ponto de controle imunológico, como o bloqueio de PD-1 e bloqueio de CTLA-4. Os inibidores do ponto de controle imunológico são conhecidos por fornecer alguma atividade antitumoral em humanos, esta atividade antitumoral parcial é observada apenas em uma fração de indivíduos tratados. Inibidores de ponto de controle imunológicos compreendem um antagonista de um receptor inibidor que inibe a via da PD-1 ou CTLA-4, tais como um anticorpo ou inibidor de anti-PD-1, anti- PD-L1 ou anti-CTLA-4. Exemplos de inibidores de PD-1 ou PD-L1 incluem, sem limitação, anticorpos humanizados que bloqueiam PD-1 humano, como lambrolizumab (anti-PD-1 Ab, nome comercial Keytruda) ou pidilizumab (anti- PD-1 Ab), bavencio (anti- PD-L1 Ab, avelumab), imfinzi (anti-PD-L1 Ab, durvalumab) e tecentriq (anti-PD-L1 Ab, atezolizumab), bem como anticorpos totalmente humanos, como nivolumab (anti-PD-1 Ab, nome comercial Opdivo).

Outros inibidores de PD-1 podem incluir apresentações de ligante PD-1 solúvel incluindo, sem limitação, proteína de fusão PD-L2 Fc também conhecida como B7-DC-Ig ou AMP-244 e outros inibidores de PD-1 atualmente sob investigação e/ ou desenvolvimento para uso em terapia. Além disso, os inibidores do ponto de controle imunológico podem incluir, sem limitação, anticorpos humanizados ou totalmente humanos bloqueando PD-L1, tais como durvalumab e MIH1 e outros inibidores de PD-L1 atualmente sob investigação.

[0061] Os ingredientes ativos aqui descritos podem ser composições farmacêuticas preparadas por métodos que são comumente usados, usando excipientes comumente usados neste campo, isto é, excipientes farmacêuticos, veículos farmacêuticos ou semelhantes.

[0062] Como uma composição sólida para administração oral, é usado um comprimido, pó, um grânulo e semelhantes. Em tal composição sólida, um ou dois ou mais tipos de ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inerte. A composição pode conter um aditivo inerte, por exemplo, um lubrificante, um desintegrante, um estabilizante, um solubilizante e semelhantes por métodos comumente usados.

[0063] Uma composição líquida para administração oral inclui uma emulsão, uma preparação de solução, uma suspensão, um xarope ou um elixir e semelhantes que é farmaceuticamente aceitável e inclui um diluente inerte geralmente usado, por exemplo, água purificada ou etanol. A composição líquida pode conter adjuvantes, tais como um agente solubilizante, um agente umectante e uma suspensão, um adoçante, um saborizante, um aromático ou um conservante além do diluente inerte.

[0064] A injeção para administração parentérica inclui uma preparação de solução aquosa ou não aquosa estéril, uma suspensão ou uma emulsão. Como solvente aquoso, por exemplo, inclui-se água destilada para injeção ou soro fisiológico. Como solvente não aquoso, por exemplo, álcoois como o etanol estão incluídos. Tal composição pode incluir ainda um agente de tonicidade, um conservante, um agente umectante, um emulsionante, um dispersante, um estabilizante ou um solubilizante. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, mistura de um germicida ou irradiação. Além disso, estes também podem ser usados de uma maneira em que uma composição sólida estéril é preparada e é dissolvida ou suspensa em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes de ser usada.

[0065] O agente transmucoso, tal como um agente transnasal e semelhantes, é usado em uma forma sólida, líquida ou semissólida e pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos na técnica relacionada. Por exemplo, um excipiente conhecido, um ajustador de pH, um conservante, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizante, um espessante e semelhantes podem ser adequadamente adicionados. Na administração, é possível usar um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação.

[0066] A coadministração pode incluir a administração simultânea de um agente anticâncer, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico na mesma ou em diferentes formas de dosagem, ou administração separada dos agentes terapêuticos. Por exemplo, o agente anti-câncer, inibidor de CK2 e inibidor de ponto de controle opcionalmente imune podem ser administradas simultaneamente. Alternativamente, o agente anticâncer pode ser administrado em combinação com um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico, em que o agente anticâncer pode ser administrado em combinação com um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico é formulado para administração separada e são administrados simultaneamente ou sequencialmente.

[0067] Embora os exemplos a seguir forneçam uma descrição mais detalhada de certos aspectos e formas de realização da divulgação, eles devem ser considerados meramente ilustrativos e não limitam de forma alguma o escopo das reivindicações.

EXEMPLO EXEMPLO 1 – CX-4945 MOSTRA SINERGIA IN VIVO COM O AGENTE DE DANO AO DNA

GEMCITABINA

[0068] No modelo de tumor de ovário A2780, um aumento significativo no tempo até ao ponto final foi demonstrado com uma combinação de gemcitabina (Gem) (120 mg/ kg) e CX-4945 (25 mg/ kg ou 100 mg/ kg) (Figura 1), após apenas 4 doses, em comparação com a administração de cada um como agente único. O modelo de câncer colorretal Colo-205 é resistente a cada agente individual por si só (Figura 2). No entanto, a gemcitabina e o CX-4945 em combinação reduzem significativamente o crescimento do tumor, sugerindo que esta combinação possa ser eficaz em indicações onde a gemcitabina sozinha não é aprovada.

EXEMPLO 2 POTENCIAÇÃO DO EFEITO ANTITUMORAL PELA COMBINAÇÃO

FARMACÊUTICA EM UM MODELO ANIMAL COM CÂNCER

[0069] A Tabela 1 mostra que as combinações farmacêuticas descritas nesta invenção produzem um efeito antineoplásico sinérgico in vivo. O uso de 60 mg/ kg de gemcitabina com injeção i.v. e 100 mg/ kg de CX-4945 administrado por via oral a xenoenxertos de câncer de ovário A2780 foi bem tolerado e aumentou significativamente a atividade antitumoral em comparação com a gemcitabina sozinha. A análise do tempo até o ponto final (TTE) mostrou um atraso significativo no tempo até o ponto final para Gemcitabina, CX-4945 e a combinação de ambos os agentes.

TABELA 1 Gemcitabina CX-4945 Veículo Gem + CX-4945 (60 mg/ kg) (100 mg/ kg) 68% 20% 99% % de TGI 14 28 18 39 dias TTE medianos (6 CR*, 2 PR**) *CR: resposta completa **PR: resposta parcial EXEMPLO 3 - CX-4945 AUMENTA SIGNIFICATIVAMENTE AS CÉLULAS T NO TUMOR E

INIBE SINERGICAMENTE O CRESCIMENTO DO TUMOR COM AGENTES QUIMIOTERÁPICOS IN VIVO

[0070] Os estudos de eficácia de inibição do crescimento do tumor e as atividades de células T foram realizados em um modelo de camundongo singênicos imuno-competentes, 4T1, que é conhecido por ser resistente ao tratamento com inibidores de ponto de controle imunológicos, tais como anti- PD1, anti-PD-L1, e anti-CTLA4. A resistência a esses antagonistas que modula a sinalização coestimulatória de células T indica um microambiente tumoral altamente imunossupressor.

[0071] Esta série de estudos foi conduzida em camundongos Balb/C com seis a oito semanas de idade. Células de câncer da mama, 4T1, foram injetadas subcutaneamente com 3x105 células em 0,1 ml de PBS no flanco direito dos camundongos. Os camundongos foram randomizados aleatoriamente para tratamento quando o tamanho médio do tumor atingiu cerca de 80 a 120 mm3. O tratamento foi administrado com CX-4945 e/ ou cisplatina nas doses e esquemas descritos na Tabela 1. CX-4945 é formulado em solução de Na2HPO4 a 25 mM (pH = 9,2) e administrado por gavagem oral. A cisplatina foi dissolvida em tampão salino e administrada por injeção intra-peritoneal. Os tumores foram medidos bidimensionalmente (largura x comprimento) com um paquímetro eletrônico e o volume do tumor foi calculado com a fórmula V = (LxWxW)/2, onde V é o volume do tumor, L é o comprimento do tumor (a maior dimensão do tumor) e W é a largura do tumor (a maior dimensão do tumor perpendicular a L). Os camundongos foram monitorados duas vezes por semana e sacrificados quando os tamanhos dos tumores atingiram aproximadamente 800 a 1000mm3 por análise de citometria de fluxo.

TABELA 2 - DESENHO DO ESTUDO E ATIVIDADES ANTITUMORAIS EM 14 DIAS Nível de Frequência e Tratamento Dose (mg/ Via de Administração % de TGI Duração de Dose kg) Veículo N/ A Gavagem oral BID, Dia 0-13 N/ A CX-4945 75 Gavagem oral BID, Dia 0-13 18% Cisplatina 6 Injeção Intraperitoneal QW, Dia 0 e 7 45% CX-4945 75 Gavagem oral BID, Dia 0-13 60% Cisplatina 6 Injeção Intraperitoneal QW, Dia 0 e 7

[0072] As atividades antitumorais foram medidas como % de inibição do crescimento do tumor (% de TGI) no momento da eutanásia. A TGI foi calculada como %TGI = 100 x (1-T/ C). T e C eram o volume médio do tumor dos grupos tratado e controle, respectivamente, em um determinado dia. A atividade antitumoral após 14 dias é mostrada na Tabela 2 e a curva de crescimento do tumor é mostrada na Figura 3. Em resumo, o CX-4945 mostra efeito sinérgico na inibição do crescimento antitumoral com um agente de danos ao DNA à base de platina, a cisplatina.

[0073] A composição das células imunes foi analisada com citometria de fluxo multicor (FACS) nos dias em que o tumor atinge 800 a 1000 mm3. Os tumores foram tratados com meio de dissociação (Miltenyi, CAT # 130-096-730) e ressuspendidos em tampão FACS. A infiltração de células T foi medida investigando o número de células T nas amostras de tumor. As células T CD4, T CD8, T CD4 ativadas e T CD8 ativadas foram identificadas pelo marcador de superfície celular como CD45 +CD3 +CD4 +, CD45+CD3+CD8+, CD45+CD3+CD4+ CD69 + e CD45 +CD3 +CD8+CD69+, respectivamente. A contagem absoluta de células foi medida pelo número normalizado de células com contas de contagem (eBiosciences CAT # 01- 1234-42) e o peso de cada amostra de tumor. A contagem absoluta de células T que se infiltram no tumor foi calculada pela fórmula como contagem absoluta (células/ mg) = [(contagem de células x volume do eBead)/ (contagem do eBead x peso do tumor)] x concentração do eBead.

[0074] O tratamento de camundongos imunocompetentes com CX-4945 não diminui o número de MDSC sistemicamente ou localmente no microambiente tumoral. Além disso, o tratamento de camundongos imunocompetentes com CX-4945 e cisplatina aumenta inesperadamente as células T CD4 e CD8 no microambiente tumoral. Particularmente, a combinação de CX-4945 e cisplatina apresentaram efeito sinérgico no aumento do número de células T e células T ativadas no microambiente tumoral (Figura 4).

[0075] A inibição do crescimento tumoral da combinação de CX- 4945 e Cisplatina foi associada às atividades de células T citotóxicas no microambiente tumoral. O esgotamento das células T CD8 pela administração de anticorpos anti-CD8 junto com o tratamento demoliu as atividades de crescimento antitumorais.

EXEMPLO 4 - COMBINAÇÃO DE CX-4945 COM ANTI-CTLA-4 AUMENTA

SIGNIFICATIVAMENTE A PROBABILIDADE DE SOBREVIVÊNCIA EM UM SUJEITO COM CÂNCER

[0076] A capacidade do CX-4945 em aumentar as atividades das células T na eliminação eficaz do tumor também foi testada no mesmo modelo singênico, 4T1, que demonstrou ser refratário ao tratamento com anti-PD1 ou anti-CTLA4. Esta série de estudos foi conduzida em camundongos Balb/C com seis a oito semanas de idade. Células de câncer da mama, 4T1, foram injetadas subcutaneamente com 3x10 5 células em 0,1 ml de PBS no flanco direito dos camundongos. Os camundongos foram randomizados, quando o tamanho médio do tumor atingiu cerca de 80 a 120 mm3 para tratamento. Os camundongos foram então tratados com 37,5 mg/ kg de CX-4945 via gavagem oral e/ ou 10 mg/ kg de anticorpo anti-CTLA4 via injeção intra-peritoneal. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier foram geradas e o teste Log Rank foi realizado. Os camundongos com crescimento tumoral de 3000 mm3 foram considerados atingindo o ponto final de crescimento tumoral. A combinação de CX-4945 e anti-CTLA-4 melhora significativamente a sobrevivência global de camundongos portadores de tumor (Figura 5), e 28,5% do grupo tratado com tal combinação atingiram remissão completa.

[0077] Os camundongos sobreviventes (ou seja, os camundongos curados do câncer) (regressão completa do tumor) gerados na fase de eficácia (4T-1) foram desafiados novamente com a mesma linhagem de células cancerosas - 4T-1 para ver se os camundongos poderiam desenvolver imunidade à mesma linhagem de células cancerosas.

Após a inoculação das células tumorais, os camundongos (camundongos naïve e camundongos curados do câncer) foram verificados diariamente quanto à morbidade e mortalidade. No momento do monitoramento de rotina, os animais foram verificados quanto a quaisquer efeitos do crescimento do tumor e tratamentos sobre o comportamento, como mobilidade, consumo de comida e água, ganho/ perda de peso corporal (o peso corporal foi medido duas vezes por semana) e quaisquer outras anormalidades. Mortalidade e sinais clínicos observados foram registrados para animais individuais. As curvas de crescimento do tumor (volume médio do tumor ao longo do tempo) de diferentes grupos foram mostradas na Figura 6. Os resultados das mudanças de peso corporal médio nos camundongos com tumor foram mostrados na Figura 7. Os resultados mostraram que o tumor 4T-1 não pode se desenvolver nos camundongos curados do câncer a partir do tratamento inicial com CX4945 e um anticorpo anti-CTLA-4 de camundongo após o novo desafio, o que sugere a imunidade adquirida após os tratamentos com drogas. Em conclusão, os camundongos sobreviventes tratados com a combinação de CX-4945 e anticorpo anti-CTLA4 exibiram atividades superiores na inibição do crescimento tumoral quando desafiados novamente com células tumorais 4T1, indicando que a memória imunológica foi induzida com sucesso.

[0078] Em resumo, as atividades das células T ativadas no microambiente tumoral e a memória imunológica induzida pelos regimes combinacionais de CX-4945 contribuem para uma sobrevivência prolongada de indivíduos com tumores.

EXEMPLO 5 - COMPARAÇÃO DE RESULTADOS DE ENSAIOS CLÍNICOS

[0079] Os dados coletados do ensaio ABC-02 com 208 pacientes, dos quais 138 doentes receberam quimioterapia de primeira linha com gemcitabina e cisplatina (Juan Valle et ai,. N. Engl. J. Med. 362: 1273-1281

(2010)). Consulte a Tabela 3 abaixo.

TABELA 3 Sobrevivência geral (OS) após a Pacientes Identificado progressão da doença Grupo I (n Quimioterapia, satisfazem 3,6 meses = 76) os critérios Grupo II (n Quimioterapia, não 4,4 meses = 62) atendem aos critérios

[0080] Em comparação, os resultados de um estudo de Fase I/ II de CX-4945 em combinação com gemcitabina e cisplatina no tratamento de primeira linha de pacientes com colangiocarcinoma são dados na Tabela 4 abaixo.

TABELA 4 No período de Sobrevivência geral (OS) após a progressão da ID do paciente tratamento doença Pt. 1 11 meses 11 meses Pt. 2 2 meses 10 meses EXEMPLO 6 - O TRATAMENTO COM A COMBINAÇÃO DE CX-4945 COM CISPLATINA E

GEMCITABINA AUMENTA A SOBREVIDA GERAL DE INDIVÍDUOS COM COLANGIOCARCINOMA

[0081] Em um estudo de fase I, aberto, multicêntrico, multidose, escalonamento de dose de CX-4945 em combinação com gemcitabina e cisplatina em pacientes com colangiocarcinoma, 50 pacientes com colangiocarcinoma irressecável receberam CX-4945 em conjunto com gemcitabina mais cisplatina administrada em Ciclos de 21 dias. CX-4945 foi administrado por via oral duas vezes ao dia nos Dias 0, 1 e 2, e nos Dias 7, 8 e 9, em torno da administração de cisplatina intravenosa 25 mg/ m2 e gemcitabina

1.000 mg/ m2 nos Dias 1 e 8. O tratamento é repetido a cada 21 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

[0082] Dos 50 pacientes, 36 pacientes receberam pelo menos um ciclo do medicamento do estudo sem modificação da dose ou redução da dose e foram designados como uma população com intenção modificada de tratar (mITT). A sobrevida geral da população mITT neste estudo foi comparada ao estudo ABC-02, um estudo de controle randomizado de fase 3 estendido em pacientes com carcinoma biliar irressecável, recorrente ou metastático (colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático, câncer de vesícula biliar ou carcinoma ampular). A sobrevida global mediana da população mITT foi de 20,8 meses (CI 95%: 13,8-NE), enquanto a sobrevida global mediana do estudo ABC- 02 foi de 11,7 meses (CI 95%: 9,5-14,3), indicando uma probabilidade crescente de sobrevivência de pacientes com colangiocarcinoma tratados com CX-4945 em combinação de cisplatina e gemcitabina. A curva de sobrevivência de Kaplan-Meier da população mITT é mostrada na Figura 8.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM CÂNCER OU CÂNCER REFRATÁRIO e/ ou para inibição de metástase, progressão ou recorrência de câncer de um sujeito ou para aumento da probabilidade de sobrevivência ao longo de um período relevante em um sujeito diagnosticado com um câncer, caracterizado por compreender a administração a um sujeito de uma combinação de um agente anticâncer, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela administração aumentar as células T específicas de tumor no microambiente tumoral em um sujeito.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela combinação do agente anticâncer e de um inibidor de CK2 poder ser administrada concomitantemente, sequencialmente, intermitentemente ou periodicamente.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo método compreender pelo menos um ciclo de administração, em que o ciclo é um período de oito semanas ou menos.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela combinação resultar em memória imunológica para o referido câncer.

6. MÉTODO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo agente anti-câncer, um inibidor de CK2 e, opcionalmente, um inibidor de ponto de controle imunológico estarem em quantidades sinergicamente eficazes.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4,

caracterizado pelo ciclo ser um período de quatro semanas.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo ciclo de administração compreender administrar ao sujeito um ou mais primeiros tratamentos (por exemplo, terapia de indução, tal como uma combinação de agente quimioterápico e inibidor de CK2) em uma quantidade e regime suficiente para atingir uma resposta (resposta parcial ou completa) e, em seguida, administrar uma quantidade de um inibidor de ponto de controle imunológico ao sujeito.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo ciclo de administração compreender a administração do inibidor de CK2 todos os dias e um agente quimioterápico uma vez por semana.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo ciclo de administração compreender ainda a administração de um inibidor do ponto de controle imunológico duas vezes por semana.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo inibidor de CK2 ser administrado em uma dose diária na faixa de cerca de 25 mg por kg de peso do sujeito (cerca de 25 mg/ kg) a cerca de 2000 mg/ kg.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela dose diária estar na faixa de cerca de 50 mg/ kg a cerca de 200 mg/ kg, em algumas formas de realização, o inibidor de CK2 é administrado duas vezes ao dia.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo agente anticâncer ser administrado em uma dose na faixa de cerca de 1 mg por kg de peso do sujeito (cerca de 1 mg/ kg) a cerca de 20 mg/ kg.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela dose do agente anticâncer estar na faixa de cerca de 5 mg/ kg a cerca de 10 mg/ kg.

15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo inibidor do ponto de controle imunológico ser administrado em uma dose na faixa de cerca de 1 mg por kg de peso do sujeito (cerca de 1 mg/ kg) a cerca de 20 mg/ kg.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela dose de inibidor do ponto de controle imunológico estar na faixa de cerca de 8 mg/ kg a cerca de 15 mg/ kg.

17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo câncer ser glioblastoma, câncer de pele (tais como melanoma e carcinoma de células basais), câncer de fígado (tal como o carcinoma hepatocelular), \ carcinoma colorretal, glioblastoma, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de pulmão (tais como câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) e câncer de pulmão de célula pequena), câncer de pâncreas, carcinoma de célula renal, hiperplasia benigna da próstata, câncer de próstata, câncer de ovário, melanoma, câncer de mama, leucemia linfocítica crônica (CLL), carcinoma de células de Merkel, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide aguda (AML), câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer da bexiga urinária, e câncer uterino.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo agente anti-câncer ser cisplatina, gemcitabina,

carboplatina, metotrexato, vincristina, adriamicina, bleomicina, hidroxiureia, salinosporamida A, bortezomib, PS-519, omuralide, ciclofosfamida, ifosfamida, docetaxel, doxorrubicina, 5-fluorouracil, vinblastina ou paclitaxel.

19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo inibidor de CK2 ser um composto com uma estrutura de Fórmula I, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada Z1, Z2, Z 3 e Z4 é N ou CR3; cada um de Z5, Z 6, Z 7 e Z 8 é N ou CR6; nenhum, um ou dois de Z1—Z4 são N e nenhum, um ou dois de Z5—Z8 são N, e pelo menos um de Z1—Z4 e Z5—Z8 é um átomo de nitrogênio; cada R3 e cada R6 é independentemente H ou uma alquila C1- C8 opcionalmente substituída, heteroalquila C 2-C8, alquenila C 2-C8, heteroalquenila C 2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C 2-C8, acila C 1-C8, heteroacila C2-C8, arila C 6-C10, heteroarila C5-C12, arilalquila C7-C12 ou heteroarilalquila C6-C12, ou cada R6 é independentemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO 2R, SO2NR2, NRSO 2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, NO2 ou um substituinte polar selecionado a partir de um ácido carboxílico, um sal de carboxilato, um éster, uma carboxamida, um tetrazol ou um carboxi bioisostere selecionado a partir do grupo que consiste em e cada R3 é independentemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2,

SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN,

OC(O)R, COR, substituinte polar conforme definido acima, ou NO2, e pelo menos um R3 é um substituinte polar;

em que cada R é independentemente H ou alquila C 1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8,

C10, arilalquila C7-C12 ou heteroarilalquila C6-C12,

e em que dois R no mesmo átomo ou em átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S;

e cada grupo R, e cada anel formado pela ligação de dois grupos

CONR’2, OC(O)R’, COR’ e NO2,

em que cada R’ é independentemente H, alquila C1-C6,

desde que quando —NR4 R5 na Fórmula (I) for —NH Φ, onde Φ seja fenila opcionalmente substituída:

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo inibidor de CK2 ser CX-4945.

21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo inibidor do ponto de controle imunológico ser um inibidor de PD-1 ou de CTLA-4.

22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo inibidor do ponto de controle imunológico ser lambrolizumab, pidilizumab, nivolumab, ticilimumab ou ipilimumab.