TW202028182A - 用於癌症治療之免疫調節之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於治療癌症或難治性癌症及/或抑制個體內癌轉移、復發或進展或增加經診斷罹癌個體一段相關時段之存活可能性的方法，其包含向個體投與抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑之組合。本發明方法係增加腫瘤微環境中之T細胞及經活化T細胞之數目且因此可調節癌症治療之免疫。

Description

用於癌症治療之免疫調節之組合
本發明係關於癌症治療之領域。特定言之，本發明提供一種使用化學治療劑、CK2抑制劑及免疫檢查點抑制劑之組合來治療癌症的方法。
蛋白激酶CK2在許多人類癌症中會上調，且因此被視為癌症治療之目標(Chua等人, Pharmaceuticals 2017, 10, 18)。CK2抑制劑經證明可抑制細胞增殖且可用於治療贅生性病症，諸如乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、造血性癌症、結腸直腸癌、皮膚癌及卵巢癌(Chua等人, US 9,062,043 B2)。然而，單獨CK2抑制劑可能對某些癌症類型僅具有中度抗癌效果。
已經研究多個系列之CK2抑制劑單獨及與其他抗增殖藥劑組合在抑制細胞生長中的活性(專利US9,062,043B2、US7,956,064B2；公開案WO 2010080170 A1及WO 2011011199A1)。將CK2抑制劑與遏止細胞生長之抗癌劑，諸如烷基化劑、抗代謝物、長春花屬生物鹼、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑、抗腫瘤抗生素及酪胺酸激酶抑制劑組合以治療或改善贅生性病症已揭示於WO 2010080170 A1中。另外，WO 2010008170 A1亦揭示將CK2抑制劑與免疫抑制性巨環內酯組合以治療贅生性病症。
某些CK2抑制劑亦經展示以與細胞生長路徑中所必需的分子之抑制劑，諸如AKT抑制劑、HDAC抑制劑、HSP90抑制劑、mTOR抑制劑、PBK/niTGR抑制劑、PDK抑制劑及靶向腫瘤/癌症抗原之抗體組合以治療或改善贅生性病症及/或發炎、自身免疫或感染性病症(WO 2011011199A1)。
然而，需要鑑別能夠增強對腫瘤細胞之免疫反應的新化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療癌症或難治性癌症及/或抑制個體內癌轉移、復發或發展或增加經診斷罹癌個體一段相關時段之存活可能性的方法，其包含向個體投與抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑的組合。
在一個實施例中，抗癌劑為(i)用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator；SERM)，包括(例如)他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate)及選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor downregulators；SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant) ；(ii)抑制調節腎上腺中雌激素產生之芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺格魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)、來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)諸如MEK抑制劑之蛋白激酶抑制劑，諸如考比替尼(cobimetinib)；(v)脂質激酶抑制劑，諸如泰尼昔布(taselisib)；(vi)反義寡核苷酸，尤其是抑制涉及異常細胞增殖之信號傳導路徑中之基因表現的彼等，例如PKC-α、Raf及H-Ras，諸如奧利默森(oblimersen)；(vii)核糖核酸酶，諸如VEGF表現抑制劑及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因治療疫苗；拓樸異構酶1抑制劑；(ix)抗血管生成劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)；以及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。在另一實施例中，抗癌劑為治療抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐珠單抗；西妥昔單抗(cetuximab)；帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、美坦新(emtansine)及托西莫單抗(tositumomab)。
在另一實施例中，抗癌劑為包括(但不限於)以下之化學治療劑：順鉑(cisplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑(carboplatin)、甲胺喋呤、長春新鹼(vincristine)、阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、羥基脲(hydroxyurea)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、硼替佐米(bortezomib)、PS-519、奧馬利德(omuralide)、環磷醯胺、異環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、長春鹼(vinblastine)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
在本發明之一些實施例中，CK2抑制劑為具有式I結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，
Figure 02_image003
式I 其中： 各Z1 、Z2 、Z3 及Z4 為N或CR3 ； Z5 、Z6 、Z7 及Z8 中之每一者為N或CR6 ； Z1 至Z4 中無一者、一或兩者為N且Z5 至Z8 中無一者、一或兩者為N，並且Z1 至Z4 及Z5 至Z8 中之至少一者為氮原子； 各R3 及各R6 獨立地為H或視情況經取代之C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8醯基、C2-C8雜醯基、C6-C10芳基、C5-C12雜芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12雜芳烷基，或 各R6 獨立地為鹵基、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、OC(O)R、COR、NO2 或極性取代基，該極性取代基選自羧酸、羧酸鹽、酯、羧醯胺、四唑或選自由以下組成之群的羧基生物電子等排物體
Figure 02_image005
Figure 02_image007
且各R3 獨立地為鹵基、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、OC(O)R、COR、如上文所定義之極性取代基或NO2 ，及 至少一個R3 為極性取代基； 其中各R獨立地為H或C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8醯基、C2-C8雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12雜芳烷基， 且其中相同原子上或相鄰原子上之兩個R可經連接以形成3-8員環，視情況含有一或多個N、O或S； 且各R基團及藉由將兩個R基團連接在一起形成之各環視情況經選自以下之一或多個取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2 、SR'、SO2 R'、SO2 NR'2 、NR'SO2 R'、NR'CONR'2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2 、OC(O)R'、COR'及NO2 ， 其中各R'獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-12芳烷基或C6-12雜芳烷基，其中之每一者視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O； 且其中兩個R'可經連接以形成視情況含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3-7員環； R4 為H或視情況經取代之成員，該成員選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C2-C6雜烷基及C1-C6醯基； 各R5 為視情況經取代之成員，該成員選自由以下組成之群：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10雜烷基、C3-8碳環及C3-8雜環，其視情況稠合至額外視情況經取代之碳環或雜環；或R5 為C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10雜烷基，其經視情況經取代之C3-8碳環或C3-8雜環取代；及 在各-NR4 R5 、R4 及R5 可與N一起形成視情況經取代之3-8員環中，其可視情況含有額外選自作為環成員之N、O及S的雜原子； 其限制條件為當式(I)中之-NR4 R5 為-NH Φ，其中Φ為視情況經取代之苯基時： 若Z5 至Z8 全部為CH或Z5 至Z8 中之一者為N，則Z1 至Z4 中之至少一者為CR3 且至少一個R3 必須為非氫取代基；或 若各R3 為H，則Φ必須經取代； 其中各R7 獨立地為H或視情況經取代之成員，該成員選自由以下組成之群：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10雜烷基、C3-8碳環及C3-8雜環，其視情況稠合至額外視情況經取代之碳環或雜環；或R7 為C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10雜烷基，其經視情況視取代之C3-8碳環或C3-8雜環取代。
在本發明之某些較佳實施例中，CK2抑制劑為CX-4945。
在一個實施例中，免疫治療劑為免疫檢查點抑制劑。在本發明之一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1之拮抗劑或CTLA-4之拮抗劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4、PDL-1或PD-1抗體。在一些實施例中，PD-1或CTLA-4抑制劑包括(但不限於)阻斷人類PD-1之人類化抗體，諸如蘭利珠單抗(lambrolizumab) (抗PD-1 Ab，商標名Keytruda)或皮立珠單抗(pidilizumab) (抗PD-1 Ab)、納武單抗(nivolumab) (抗PD-1 Ab，商標名Opdivo)、替西單抗(ticilimumab) (抗CTLA-4 Ab)及伊匹單抗(ipilimumab) (抗CTLA-4 Ab)。
在一個實施例中，投藥產生對該癌症之免疫記憶。在一個實施例中，投藥增加腫瘤微環境中之T細胞及經活化T細胞之數目。
在一個實施例中，可同時地、依序地、間歇地或定期地投與抗癌劑及CK2抑制劑之組合。
用於治療罹癌個體或抑制個體內癌轉移、復發或發展之適合治療方案包括例如投與至少一個投藥週期。
在一個實施例中，該方法包含至少一個投藥週期，其中該週期為八週或更少之時段。在另一實施例中，該週期為四週之時段。
在一個實施例中，該投藥週期包含以足以實現反應(部分或完全反應)之量及療程向該個體投與一或多種第一治療(例如，誘導治療，諸如抗癌劑及CK2抑制劑之組合)。
在一個實施例中，該投藥週期包含每日投與CK2抑制劑及一週一次投與抗癌劑。在另一投藥中，該投藥週期進一步包含一週兩次投與免疫檢查點抑制劑。
在一個實施例中，該化學治療劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑呈協同有效量。
在一個實施例中，以有效劑量投與該化學治療劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑，以增加對個體內之癌症之免疫反應。
在一些實施例中，以約25 mg/kg個體重量(約25 mg/kg)至約2,000 mg/kg之範圍內的劑量每日投與該CK2抑制劑。在一些實施例中，日劑量在約50 mg/kg至約200 mg/kg之範圍內。在一些實施例中，一天兩次投與該CK2抑制劑。
在一些實施例中，以約1 mg/kg個體重量(約1 mg/kg)至約20 mg/kg之範圍內的劑量投與該抗癌劑。在一些實施例中，劑量在約5 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。
在一些實施例中，以約1 mg/kg個體重量(約1 mg/kg)至約20 mg/kg之範圍內的劑量投與該免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，劑量在約8 mg/kg至約15 mg/kg之範圍內。
在一些實施例中，該癌症包括(但不限於)皮膚癌(諸如黑色素瘤及基底細胞癌)、神經膠母細胞瘤、肝癌(諸如肝細胞癌瘤)、結腸直腸癌瘤、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、肺癌(諸如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)及小細胞肺癌)、胰臟癌、腎細胞癌瘤、良性前列腺增生、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳癌、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、膽囊癌、膽管癌瘤、膀胱癌及子宮癌。
根據本發明，該個體亦可另外投與CAR-T治療。
在一些實施例中，投與治療有效劑量之組合治療降低個體內IL-6 mRNA或蛋白質之表現。
在一些實施例中，投與治療有效劑量之組合治療增加個體對腫瘤之免疫反應。在一些實施例中，可將經增加免疫反應量測為腫瘤微環境中之高T細胞數目或活性，其低於全身性或腫瘤微環境中之MDSC或低於所治療個體中之腫瘤微環境中之TAM。
應瞭解，本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲為限制性的。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與由一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同的含義。大體而言，本文中所使用之命名法及將在下文描述之實驗方法為此項技術中熟知且通常採用之彼等。
如本文所使用，術語「一(a/an)」及「該(the)」以及上下文中所使用之類似參考可理解為覆蓋單數及複數二者。
除非另外說明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用的表示成分數量、反應條件等之所有數字應理解為在所有情況下係經術語「約」修飾。因此，除非相反說明，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視本申請案設法獲得之所需性質而變化。大體而言，當係指諸如一定量之重量、時間、劑量等之可量測值時，如本文中所使用之術語「約」意欲涵蓋在一個實例中與指定量相差±15%或±10%、在另一實例中與指定量相差±5%、在另一實例中與指定量相差±1%及在另一實例中與指定量相差±0.1%的變化，因為此類變化適合於執行所揭示方法。
如本文中所使用，當向動物投與以用於治療疾病時，術語「治療有效量」係指足以影響該疾病、病症或病況之治療量。
如本文所使用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文中所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在出現一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在症狀不存在之情況下投與。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受」意謂在合理醫療判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及與合理的益處/風險比相稱之類似者，且對其預期用途有效。
「鹽」包括活性劑之衍生物，其中活性劑藉由製備其酸或鹼加成鹽進行改質。較佳地，鹽為醫藥學上可接受之鹽。此等鹽包括(但不限於)醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之鹼加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。適合無機酸之代表性實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸及其類似酸。適合有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦酸、丙酮酸、柳酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基柳酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、十六酸、EDTA、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽及其類似酸。鹼加成鹽包括(但不限於)乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、參-(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二苯甲基胺、安非胺(ephenamine)、去氫樅胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸(例如，離胺酸及精胺酸二環己胺)及其類似者。金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及其類似者。銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥基乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽及其類似者。有機鹼之實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼及其類似物。用於製備醫藥學上可接受之鹽及其調配物之標準方法為此項技術中所熟知的，且揭示於各種參考文獻中，包括例如「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, A. Gennaro編, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。
如本文中所使用，當用於組合中時，術語「協同有效」意謂兩種或多於兩種治療劑之組合效果大於其單獨使用時之加成效果。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」在本文中可互換地使用，且係指脊椎動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。
如本文中所使用，術語「免疫治療劑」係指調節個人之免疫反應以賦予所需治療效果的化學品及生物製劑。
如本文中所使用，術語「免疫抑制癌症(immune-suppressive cancer/immunosuppressive cancer)」為與全身性或在個體內腫瘤微環境中與免疫抑制特徵相關的癌症。免疫抑制特徵包含以下中之任一者：高調節性T細胞、高骨髓衍生之抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cell；MDSC)、高腫瘤相關巨噬細胞(tumor associated macrophage；TAM)、低存在或活性之CD4或CD8 T細胞及低活性之抗原呈現細胞(antigen presentation cell；APC)。
腫瘤微環境為其中腫瘤存在之細胞環境，包含周圍血管、造血前驅體、免疫細胞、纖維母細胞、胞外基質及信號傳導分子。免疫細胞包含淋巴球及與免疫功能相關之其他造血細胞(例如，抗原呈現細胞、巨噬細胞、嗜中性球、NK細胞、單核球及骨髓衍生之抑制性細胞)。信號傳導分子包含細胞介素、趨化因子、生長因子及在影響細胞活性及組成方面起作用之其他可溶蛋白質。
CK2抑制劑經展示以與諸如抗PD1抗體或抗細胞毒性之T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)抗體的免疫檢查點調節子(immune checkpoint modulator；ICM)協同作用。已知PD-1及CTLA4二者均抑制T細胞活化所必需之共刺激信號傳導。然而，此等CK2抑制劑在單獨利用時並不具有有效之腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition；TGI)性質(WO 2017/070137 A1)。另外，一系列CK2抑制劑(即BMS-211、BMS-699及BMS-595)經展示以減少腫瘤特異性免疫反應之負調控劑、多形核MDSC (PMN-MDSC)及腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，此很可能有助於其與免疫檢查點抑制劑之協同效應(Hashimoto等人, Cancer Res 78: 5644-5655)。
僅拮抗T細胞上之抑制信號傳導分子(諸如PD-1或CTLA-4)不足以經由T細胞之腫瘤特異性細胞毒性活性控制腫瘤生長的事實指示腫瘤微環境中之額外免疫組分可有助於幫助腫瘤避開T細胞介導之殺傷的免疫抑制機制。
因此，本發明提供一種用於治療癌症或難治性癌症及/或抑制個體內癌轉移、復發或發展或增加經診斷罹癌個體一段相關時段之存活可能性的方法，其包含向個體投與抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑之組合。
本發明中所使用之抗癌劑可為化學治療劑。化學治療劑包括習知化學治療劑，諸如烷基化劑、抗代謝物、植物鹼、抗生素及雜項化合物，例如順鉑、CDDP、甲胺喋呤、長春新鹼、阿德力黴素、博萊黴素及羥基脲。化學治療藥物亦包括蛋白酶體抑制劑，諸如鹽孢菌素(例如，鹽孢菌素A)、硼替佐米、PS-519及奧馬利德。抗癌劑之最常用類型包括：DNA烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺)、抗代謝物(例如，甲胺喋呤、葉酸拮抗劑及5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破裂劑(例如，長春新鹼、長春鹼、太平洋紫杉醇)、DNA嵌入劑(例如，小紅莓、柔紅黴素、順鉑)及激素治療劑(例如，他莫昔芬、氟他胺)。已經在臨床試驗中評估之其他鉑配位錯合物包括卡鉑、四鉑(tetraplatin)、奧米拉汀(ormiplatin)、異丙鉑(iproplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin) (參見Kelland,Crit. Rev. Oncol. Hematol , 15: 191-219 (1993))。
烷基化劑包括：(a)烷基化類基於鉑之化學治療劑，諸如順鉑、卡鉑、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、賽特鉑(satraplatin)及(SP-4-3)-(順式)-胺二氯-[2-甲基吡啶]鉑(II)；(b)磺酸烷酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)；(c)伸乙亞胺及甲基三聚氰胺衍生物，諸如六甲蜜胺(altretamine)及噻替派(thiotepa)；(d)氮芥(nitrogen mustard)，諸如氯芥苯丁酸、環磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、潑尼氮芥(prednimustine)、美法侖(melphalan)及烏拉莫司汀(uramustine)；(e)亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)及鏈脲菌素(streptozocin)；(f)三氮烯及咪唑四嗪，諸如達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑胺(temozolamide)及替莫唑胺(temozolomide)。
根據本發明之某些實施例，化學治療劑可選自由以下組成之群：順鉑、甲胺喋呤、長春新鹼、阿德力黴素、博萊黴素、羥基脲、鹽孢菌素A、硼替佐米、PS-519、奧馬利德、環磷醯胺、異環磷醯胺、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、長春鹼及太平洋紫杉醇。
CK2抑制劑可提供抗癌及抗炎性潛能。CK2抑制劑通常分為三個類別：(1)靶向CK2之調節次單元的抑制劑(例如，基因上選之肽適體)；(2) CK2之催化活性之抑制劑(例如，喹諾苯(quinobene)、TBB、DMAT、IQA)；及(3) CK2全酶之破裂劑，其通常為與CK2次單元介面結合且抑制其次單元之高親和性相互作用的分子。各類別之CK2抑制劑可為任何類型之分子，諸如小分子、官能性核酸、抗體或肽模擬物等。
CK2催化次單元擁有組成性活性。然而，在真核細胞中，CK2β次單元不僅為四聚CK2錯合物之重要組分，而且負責募集CK2受質。因此，活細胞中所觀測之CK2次單元的動態相互作用可在CK2信號傳導路徑中具有關鍵作用。特異性靶向此相互作用的藥物與充當CK2催化活性之一般抑制劑的藥物相比不大可能具有副作用。
CK2抑制劑由一系列不同之化學品組成，包括類黃酮(flavonoid) (例如，芹菜素(apigenin))、羥基蒽醌類/蒽酮類(hydroxyantraquinones/xantenones)之衍生物(例如，大黃素(emodin))、羥基香豆素(hydroxycoumarines)之衍生物(例如，DBC)、四溴三唑/咪唑之衍生物(例如，DRB、TBB、DMAT、TBCA、TBBz)及吲哚喹唑啉(indoloquinazoline)之衍生物(例如，IQA)。
在某些實施例中，CK2抑制劑為由如本文中所描述之式I表示的化合物。根據本發明之某些實施例，CK2抑制劑可選自由以下組成之群：4,5,6,7-四溴苯并三唑(TBB)、醌西素(Quinalizarin)、蘇木紅(hematein)、四溴肉桂酸(TBCA)、CIGB-300、CX-4945、5,6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑(DRB)、芹菜素、2-二甲胺基-4,5,6,7-四溴-1H-苯并咪唑(DMAT)、大黃素、5-側氧基-5,6-二氫-吲哚(1,2-a)喹唑啉-7-基]乙酸(IQA)、CX-4945及6,7-二氯-1,4-二氫-8-羥基-4-[(4-甲基苯胺基)亞甲基]二苯并[b,d]呋喃-3(2H)-酮(TF)。
特定而言，CK2抑制劑為具有以下結構之CX-4945 (思米拓賽替蔔(silmitasertib))。
Figure 02_image009
免疫治療劑為可調節癌症之腫瘤微環境中的一或多種細胞介素之生理水準的藥劑。在一些實施例中，免疫治療劑誘導對腫瘤細胞具有細胞毒性效應的至少一種內源性細胞介素之局部產生，諸如TNF-α或IFN-γ。在一些實施例中，免疫治療劑抑制干擾T細胞識別及癌細胞之分解的內源性細胞介素產生，諸如IL-10、TGFβ或VEGF。在其他實施例中，免疫治療劑為可誘導一或多種趨化因子之腫瘤細胞產生的藥劑，該等趨化因子將免疫細胞，諸如樹突狀細胞、效應T細胞(例如，CD8+淋巴球)及自然殺手(natural killer；NK)細胞吸引至腫瘤細胞。　在一些實施例中，趨化因子包括(但不限於) CCL19、CCL20、CCL21、CX3CL1、CXCL9及CXCL10。
在其他實施例中，免疫治療劑為誘導免疫檢查點阻斷(諸如PD-1阻斷及CTLA-4阻斷)之藥劑。已知免疫檢查點抑制劑在人類中提供一些抗腫瘤活性，僅在所治療個體之一部分中觀測到此部分抗腫瘤活性。免疫檢查點抑制劑包含抑制性受體之拮抗劑，其抑制PD-1或CTLA-4路徑，諸如抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗體或抑制劑。PD-1或PD-L1抑制劑之實例包括(但不限於)：阻斷人類PD-1之人類化抗體，諸如蘭利珠單抗(抗PD-1 Ab，商標名Keytruda)或皮立珠單抗(抗PD-1 Ab)、巴文西亞(bavencio) (抗PD-L1 Ab、阿維魯單抗(avelumab))、英菲尼(imfinzi) (抗PD-L1 Ab、德瓦魯單抗(durvalumab))及特森催克(tecentriq) (抗PD-L1 Ab、阿特珠單抗(atezolizumab))；以及全人類抗體，諸如納武單抗(抗PD-1 Ab，商標名Opdivo)。其他PD-1抑制劑可包括可溶PD-1配體之呈現，包括(但不限於)亦稱為B7-DC-Ig或AMP-244之PD-L2 Fc融合蛋白及當前所研究及/或研發以用於療法中之其他PD-1抑制劑。另外，免疫檢查點抑制劑可包括(但不限於)阻斷PD-L1之人類化或全人類抗體(諸如德瓦魯單抗及MIH1)及當前所研究之其他PD-L1抑制劑。
本文中所描述之活性成分可藉由常用的方法，使用本領域中常用之賦形劑(即，醫藥賦形劑、醫藥載劑或其類似者)來製備醫藥組合物。
作為經口投與之固體組合物，使用錠劑、散劑、顆粒及其類似者。在此種固體組合物中，使一種或兩種或大於兩種活性成分與至少一種惰性賦形劑混合。利用常用方法，組合物可含有惰性添加劑，例如潤滑劑、崩解劑、穩定劑、增溶劑及其類似者。
經口投與之液體組合物包括乳液、溶液製劑、懸浮液、糖漿或酏劑及醫藥學上可接受之類似者，且包括通常使用之惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。除惰性稀釋劑以外，液體組合物可含有佐劑，諸如增溶劑、濕潤劑及懸浮液、甜味劑、香料、芳香劑或防腐劑。
非經腸投藥之注射劑包括無菌水性溶液或非水性溶液製劑、懸浮液或乳化液。作為水性溶劑，包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性溶劑，包括例如諸如乙醇之醇。此組合物可進一步包括張力劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或增溶劑。此等藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，混合殺菌劑或照射來殺菌。另外，此等亦可以製備無菌固體組合物之方式來使用，且在使用之前溶解或懸浮於注射用無菌水或無菌溶劑中。
經黏膜藥劑(諸如經鼻藥劑及其類似者)以固體、液體或半固體形式使用，且可根據相關技術中已知之方法來製備。舉例而言，可合適地添加已知賦形劑、pH調節劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、增稠劑及其類似者。在投藥時，有可能使用用於吸入或吹入之適當裝置。
共同投藥包括同時投藥呈相同或不同劑型之抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑，或單獨投與治療劑。舉例而言，可同時投藥抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑。替代地，抗癌劑可與CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑組合投藥，其中抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑經調配以用於單獨投藥且經調配以用於同時或依序投藥。
雖然以下實例進一步提供本發明之某些態樣及實施例的詳細描述，但其應僅視為說明性的且不以任何方式限制於申請專利範圍之範疇。實例
實例 1 CX-4945 展示與 DNA 損傷劑吉西他濱之活體內協同作用
在A2780卵巢腫瘤模型中，與各自作為單一藥劑投藥相比，在僅4次劑量後，吉西他濱(Gem) (120 mg/kg)及CX-4945 (25 mg/kg或100 mg/kg) (圖 1 )之組合表明終點時間會顯著增加。Colo-205結腸直腸癌模型對單獨各個別藥劑具有耐受性(圖 2 )。然而，吉西他濱及CX-4945的組合會顯著地降低腫瘤生長，顯示此組合在單獨吉西他濱尚未經批准之適應症中可能是有效的。
實例 2 在癌症動物模型中利用醫藥組合增強抗腫瘤效應
表1展示本發明中所描述之醫藥組合活體內產生協同抗腫瘤效應。與單獨吉西他濱相比，使用60 mg/kg靜脈內注射之吉西他濱及100 mg/kg經口投與至A2780卵巢癌異種移植物之CX-4945係良好耐受且顯著增強抗腫瘤活性。終點時間(Time to endpoint；TTE)分析展示吉西他濱、CX-4945及兩種藥劑之組合的終點時間顯著延遲。
表1
   媒劑 吉西他濱(60 mg/kg) CX-4945 (100 mg/kg) 吉西他濱+ CX-4945
% TGI    68% 20% 99%
TTE天數之中位值 14 28 18 39 (6 CR*，2 PR**)
*CR：完全反應 **PR：部分反應
實例 3     CX-4945 顯著增加腫瘤中之 T 細胞且 與化學治療劑一起活體內協同抑制腫瘤生長
在免疫勝任型同源基因型小鼠模型4T1 (即已知對諸如抗PD1、抗PD-L1及抗CTLA4的免疫檢查點抑制劑之治療具有耐受性)中進行腫瘤生長抑制及T細胞活性之功效研究。對調節T細胞共刺激信號傳導之此等拮抗劑的耐受性指示高免疫抑制腫瘤微環境。
此系列研究在六至八週齡之Balb/C小鼠中進行。用含3×105 個細胞之0.1 ml PBS將乳癌細胞4T1皮下注射至小鼠之右側腹。當平均腫瘤大小達至大約80-120 mm3 時，將小鼠隨機進行治療。用CX-4945及/或順鉑以描述於表1中之劑量及時程投與治療。將CX-4945調配於25 mM Na2 HPO4 溶液(pH=9.2)中且利用經口管飼投藥。將順鉑溶解於鹽水緩衝液中且利用腹膜內注射投藥。用電子卡尺在尺寸上(寬度×長度)量測腫瘤且用公式V=(L×W×W)/2計算腫瘤體積，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。每週兩次監測小鼠且在腫瘤大小達至大約800-1000 mm3 時將其其安樂死以用於流式細胞量測術分析。
表2 研究設計及14天抗腫瘤活性
處理 劑量水準 (mg/kg) 投藥途徑 給藥頻率 & 持續時間 % TGI
媒劑 N/A 經口管飼 BID，第0-13天 N/A
CX-4945 75 經口管飼 BID，第0-13天 18%
順鉑 6 腹膜內注射 QW，第0天及第7天 45%
CX-4945 順鉑 75 6 經口管飼 腹膜內注射 BID，第0-13天 QW，第0天及第7天 60%
在安樂死時將抗腫瘤活性量測為腫瘤生長抑制% (%TGI)。按%TGI=100×(1-T/C)計算TGI。T及C分別為在給定天數時經治療組及對照組之平均腫瘤體積。14天抗腫瘤活性展示於表2中且腫瘤生長曲線展示於圖 3 中。總體而言，CX-4945展示與基於鉑之DNA損傷藥劑(順鉑)的抗腫瘤生長抑制之協同效應。
在當腫瘤達至800-1000 mm3 時之天數時，用多色流式細胞量測術(FACS)分析免疫細胞之組成。將腫瘤用解離培養基(Miltenyi，目錄號130-096-730)處理且再懸浮於FACS緩衝液中。藉由研究腫瘤樣品中T細胞之數目來量測T細胞浸潤。利用細胞表面標記物將CD4 T、CD8 T、經活化CD4 T及經活化CD8 T細胞分別鑑別為CD45+ CD3+ CD4+ 、CD45+ CD3+ CD8+ 、CD45+ CD3+ CD4+ CD69+ 及CD45+ CD3+ CD8+ CD69+ 。藉由用計數珠粒(eBiosciences目錄號01-1234-42)標準化細胞之數目及各腫瘤樣品之重量來量測細胞之絕對計數。藉由如絕對計數(細胞/毫克)=[(細胞計數×eBead體積)/(eBead計數×腫瘤重量)]×eBead濃度之公式來計算腫瘤浸潤性T細胞之絕對計數。
用CX-4945處理免疫勝任型小鼠未全身性或局部地減少腫瘤微環境中的MDSC之數目。另外，用CX-4945及順鉑處理免疫勝任型小鼠出乎意料地增加腫瘤微環境中之CD4及CD8 T細胞二者。特定而言，CX-4945及順鉑之組合在增加腫瘤微環境中之T細胞及經活化T細胞之數目方面呈現協同效應(圖 4 )。
CX-4945及順鉑之組合之腫瘤生長抑制與腫瘤微環境中之細胞毒性T細胞活性相關。藉由伴隨治療投與抗CD8抗體來消耗CD8 T細胞破壞了抗腫瘤生長活性。
實例 4 CX-4945 與 抗 CTLA4 之組合顯著增加罹癌個體之存活可能性
亦在已證實對抗PD1或抗CTLA4治療具有難治性的相同同源基因型模型4T1中測試CX-4945在有效腫瘤殺傷中增強T細胞活性的能力。此系列研究在六至八週齡之Balb/C小鼠中進行。用含3×105 個細胞之0.1 ml PBS將乳癌細胞4T1皮下注射至小鼠之右側腹。小鼠在平均腫瘤大小達至大約80-120 mm3 時隨機進行治療。小鼠接著經由經口管飼用37.5 mg/kg之CX-4945治療及/或經由腹膜內注射用10 mg/kg之抗CTLA4抗體治療。生成卡本-麥爾存活曲線且執行對數等級檢定(Log Rank test)。將具有3000 mm3 腫瘤生長之小鼠視為達至腫瘤生長終點。CX-4945及抗CTLA4之組合顯著改良攜帶腫瘤之小鼠的總存活率(圖 5 )及用此組合治療的28.5%之群組達至完全緩解。
功效階段(4T-1)中產生之存活小鼠(亦即，癌症治癒之小鼠) (腫瘤完全消退)用相同癌細胞株4T-1重新攻擊以觀察小鼠是否可對相同癌細胞株產生免疫性。在腫瘤細胞接種後，每日檢查小鼠(原生小鼠及癌症治癒之小鼠)之發病率及死亡率。在常規監測時，檢查動物之腫瘤生長及治療對行為之任何影響，諸如活動能力、食物及水消耗、體重增加/減少(每週兩次量測體重)及任何其他異常。記錄單個動物之死亡率及所觀察臨床症狀。不同群組之腫瘤生長曲線(隨時間推移之平均腫瘤體積)展示於圖 6 中。攜帶腫瘤之小鼠的平均體重變化之結果展示於圖 7 中。結果展示，4T-1腫瘤在重新攻擊之後不能在用CX4945及抗小鼠CTLA-4抗體進行初始治療之癌症治癒小鼠中發育，此表明在藥物治療之後獲得免疫性。總之，用CX-4945及抗CTLA4抗體之組合治療的存活小鼠在用4T1腫瘤細胞重新攻擊時顯示腫瘤生長抑制之優良活性，指示成功地誘導免疫記憶。
總體而言，腫瘤微環境中之經活化T細胞活性及由組合CX-4945療法誘導的免疫記憶有助於延長患有腫瘤個體之存活期。
實例 5 臨床試驗結果之比較
ABC-02試驗收集208位患者之資料，其中138位患者接受利用吉西他濱及順鉑之第一線化學治療(Juan Valle等人,N. Engl. J. Med. 362:1273-1281 (2010))。參見下表3。
表3
患者 鑑別 疾病進展後之總存活率(OS)
群組I (n=76) 化學治療，符合指標 3.6個月
群組II (n=62) 化學治療，不符合指標 4.4個月
相比之下，CX-4945以及吉西他濱及順鉑在患有膽管癌瘤之患者之一線治療中的第I/II期研究之結果給於下表4中。
表4
患者ID 治療期 疾病進展後之總存活率(OS)
患者1 11個月 11個月
患者2 2個月 10個月
實例 6 用 CX-4945 與 順鉑及吉西他濱之組合治療增加患有膽管癌瘤之個體之總存活率
在CX-4945及吉西他濱與順鉑在膽管癌瘤患者之第I期、開放標記、多中心、多劑量、劑量遞增的研究中，罹患無法切除膽管癌瘤的50位患者係在21天週期內投與CX-4945以及吉西他濱加順鉑。CX-4945在第0、1及2天及在第7、8及9天經口投與兩次，大約在第1及8天靜脈內投與順鉑25 mg/m2 及吉西他濱1,000 mg/m2 。在無疾病進展或不可接受之毒性存在下，每21天重複治療。
在50位患者中，36位患者在無劑量修改或劑量縮減之情況下接受至少一個週期之研究藥物且將其指定為改良式意向治療(modified intention to treat；mITT)群體。將此研究中mITT群體之總存活率與研究ABC-02 (患有無法切除、復發或轉移性膽道癌瘤(肝內或肝外之膽管癌瘤、膽囊癌或壺腹癌)之患者之經延長第3期隨機對照試驗)進行比較。mITT群體之中位總存活率為20.8個月(95% CI：13.8-NE)，而ABC-02研究之中位總存活率為11.7個月(95% CI：9.5-14.3)，指示增加用CX-4945以及順鉑及吉西他濱治療的膽管癌瘤患者之存活可能性。mITT群體之卡本-麥爾存活曲線展示於圖 8 中。
圖1展示卵巢腫瘤模型中之平均腫瘤體積。
圖2展示結腸直腸癌模型中之平均腫瘤體積。
圖3展示在免疫勝任型同源基因型小鼠模型4T1中用順鉑治療的CX-4945之14天抗腫瘤生長活性。
圖4A-D展示在同源基因型小鼠模型4T1中在CX-4945及/或順鉑治療後的腫瘤浸潤性CD4及CD8 T細胞。
圖5展示用媒劑37.5 mg/kg之CX-4945、10 mg/kg之抗CTLA4及CX-4945及抗CTLA-4之組合治療的個體之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)存活曲線。
圖6展示原生小鼠群及癌症治癒小鼠群之腫瘤生長曲線(隨時間推移之平均腫瘤體積)。
圖7展示攜帶腫瘤之小鼠的平均體重變化之結果。
圖8展示第1期臨床試驗中之個體之卡本-麥爾存活曲線，其中患者在無劑量修改或劑量縮減之情況下接受至少一個週期之CX-4945以及順鉑及吉西他濱。
Figure 108137927-A0101-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種用於治療癌症或難治性癌症及/或抑制個體內癌轉移、復發或發展或增加經診斷罹癌個體一段相關時段之存活可能性的方法，其包含向個體投與抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑之組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該投與係增加個體內腫瘤微環境中之腫瘤特異性T細胞。
  3. 如請求項1之方法，其中該抗癌劑及CK2抑制劑之組合可同時地、依序地、間歇地或定期地投與。
  4. 如請求項1之方法，其中該方法包含至少一個投藥週期，其中該週期為八週或更少之時段。
  5. 如請求項1之方法，其中該組合產生對該癌症之免疫記憶。
  6. 如請求項1之方法，其中該抗癌劑、CK2抑制劑及視情況選用之免疫檢查點抑制劑呈協同有效量。
  7. 如請求項4之方法，其中該週期為四週之時段。
  8. 如請求項4之方法，其中該投藥週期包含以足以實現反應(部分或完全反應)之量及療程向該個體投與一或多種第一治療(例如，誘導治療，諸如化學治療劑及CK2抑制劑之組合)，且接著向該個體投與一定量的免疫檢查點抑制劑。
  9. 如請求項4之方法，其中該投藥週期包含每日投與CK2抑制劑及一週一次投與化學治療劑。
  10. 如請求項9之方法，其中該投藥週期進一步包含一週兩次投與免疫檢查點抑制劑。
  11. 如請求項4之方法，其中該CK2抑制劑係以約25 mg/kg個體重量(約25 mg/kg)至約2000 mg/kg之範圍內的日劑量投與。
  12. 如請求項4之方法，其中該日劑量在約50 mg/kg至約200 mg/kg之範圍內，在一些實施例中，一天兩次投與該CK2抑制劑。
  13. 如請求項4之方法，其中該抗癌劑係以約1 mg/kg個體重量(約1 mg/kg)至約20 mg/kg之範圍內的劑量投與。
  14. 如請求項4之方法，其中該抗癌劑之劑量在約5 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。
  15. 如請求項4之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係以約1 mg/kg個體重量(約1 mg/kg)至約20 mg/kg之範圍內的劑量投與。
  16. 如請求項4之方法，其中免疫檢查點抑制劑之劑量在約8 mg/kg至約15 mg/kg之範圍內。
  17. 如請求項1之方法，其中該癌症為神經膠母細胞瘤、皮膚癌(諸如黑色素瘤及基底細胞癌)、肝癌(諸如肝細胞癌瘤)、結腸直腸癌瘤、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、肺癌(諸如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)及小細胞肺癌)、胰臟癌、腎細胞癌瘤、良性前列腺增生、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳癌、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、膽囊癌、膽管癌瘤、膀胱癌或子宮癌。
  18. 如請求項1之方法，其中該抗癌劑為順鉑(cisplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑(carboplatin)、甲胺喋呤、長春新鹼(vincristine)、阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、羥基脲(hydroxyurea)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、硼替佐米(bortezomib)、PS-519、奧馬利德(omuralide)、環磷醯胺、異環磷醯胺、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、5-氟尿嘧啶、長春鹼(vinblastine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
  19. 如請求項1之方法，其中該CK2抑制劑為具有式I結構之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中：
    Figure 03_image001
    式I 各Z1 、Z2 、Z3 及Z4 為N或CR3 ； Z5 、Z6 、Z7 及Z8 中之每一者為N或CR6 ； Z1 至Z4 中無一者、一或兩者為N且Z5 至Z8 中無一者、一或兩者為N，並且Z1 至Z4 及Z5 至Z8 中之至少一者為氮原子； 各R3 及各R6 獨立地為H或視情況經取代之C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8醯基、C2-C8雜醯基、C6-C10芳基、C5-C12雜芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12雜芳烷基，或 各R6 獨立地為鹵基、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、OC(O)R、COR、NO2 或極性取代基，該極性取代基選自羧酸、羧酸鹽、酯、羧醯胺、四唑或選自由以下組成之群的羧基生物電子等排物體
    Figure 03_image011
    Figure 03_image013
    且各R3 獨立地為鹵基、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、OC(O)R、COR、如上文所定義之極性取代基或NO2 ，及 至少一個R3 為極性取代基； 其中各R獨立地為H或C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8醯基、C2-C8雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12雜芳烷基， 且其中相同原子上或相鄰原子上之兩個R可經連接以形成3-8員環，視情況含有一或多個N、O或S； 且各R基團及藉由將兩個R基團連接在一起形成之各環視情況經選自以下之一或多個取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2 、SR'、SO2 R'、SO2 NR'2 、NR'SO2 R'、NR'CONR'2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2 、OC(O)R'、COR'及NO2 ， 其中各R'獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-12芳烷基或C6-12雜芳烷基，其中之每一者視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O； 且其中兩個R'可經連接以形成視情況含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3-7員環； R4 為H或視情況經取代之成員，該成員選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C2-C6雜烷基及C1-C6醯基； 各R5 為視情況經取代之成員，該成員選自由以下組成之群：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10雜烷基、C3-8碳環及C3-8雜環，其視情況稠合至額外視情況經取代之碳環或雜環；或 R5 為C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10雜烷基，其經視情況經取代之C3-8碳環或C3-8雜環取代；及 在各-NR4 R5 、R4 及R5 可與N一起形成視情況經取代之3-8員環中，其可視情況含有額外選自作為環成員之N、O及S的雜原子； 其限制條件為當式(I)中之-NR4 R5 為-NH Φ，其中Φ為視情況經取代之苯基時： 若Z5 至Z8 全部為CH或Z5 至Z8 中之一者為N，則Z1 至Z4 中之至少一者為CR3 且至少一個R3 必須為非氫取代基；或 若各R3 為H，則Φ必須經取代； 其中各R7 獨立地為H或視情況經取代之成員，該成員選自由以下組成之群：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10雜烷基、C3-8碳環及C3-8雜環，其視情況稠合至額外視情況經取代之碳環或雜環；或R7 為C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10雜烷基，其經視情況經取代之C3-8碳環或C3-8雜環取代。
  20. 如請求項1之方法，其中該CK2抑制劑為CX-4945。
  21. 如請求項1之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1或CTLA-4抑制劑。
  22. 如請求項21之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為蘭利珠單抗(lambrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、納武單抗(nivolumab)、替西單抗(ticilimumab)或伊匹單抗(ipilimumab)。
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