JP2018534263A - 癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患または炎症性疾患を治療するための、jak阻害物質、ask1阻害物質、brd阻害物質及び/またはmmp9阻害物質から選択される阻害物質とbtk阻害物質gs−4059の組み合わせ - Google Patents
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患または炎症性疾患を治療するための、jak阻害物質、ask1阻害物質、brd阻害物質及び/またはmmp9阻害物質から選択される阻害物質とbtk阻害物質gs−4059の組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
癌の追加の治療の必要性が依然として存在する。
いくつかの態様において、治療有効量のBTK阻害物質及び治療有効量のJAK阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。
定義
(i)疾患もしくは病態を阻害すること(例えば、疾患もしくは病態からもたらされる1つもしくは複数の症状を減少させること、及び/または疾患もしくは病態の程度を減じること);
(ii)疾患もしくは病態と関連する1つまたは複数の臨床症状の発症の減速または阻止すること(例えば、疾患もしくは病態を安定化すること、疾患もしくは病態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、及び/または疾患もしくは病態の伝播(例えば転移)を予防もしくは遅延させること);及び/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の退行を引き起こすこと(例えば、疾患状態を回復させること、疾患もしくは病態の部分寛解もしくは全寛解を提供すること、別の医薬物の効果を促進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、及び/または生存を延長させること)
のうちの1つまたは複数が含まれる。
本明細書において使用される時、「抗体」という用語は、抗原エピトープを特異的に結合するペプチド配列(例えば可変領域配列)を含む、単離ポリペプチドまたは組換えポリペプチドの結合剤を意味する。この用語はその最も広義の意味において使用され、それらが所望される生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体が含まれる)、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及び抗体断片(Fv、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFab2が含まれるがこれらに限定されない)を具体的に包含する。「ヒト抗体」という用語は、可能な非ヒトCDR領域以外の、ヒト起源の配列を含有する抗体を指し、免疫グロブリン分子の全構造が存在することは意味せず、抗体はヒトにおいて最小の免疫原性効果のみを有する(すなわちそれ自体への抗体の生産を誘導しない)。
本明細書において提供される化合物名はChemBioDraw Ultraを使用して命名される。当業者は、化合物が様々な一般的には認識される命名法システム及び記号を使用して、命名または同定され得ることを理解する。一例として、化合物は、一般名称、系統的名称、非系統的名称により命名または同定され得る。化学の技術分野において一般的に認識される命名法システム及び記号には、例えばChemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra及びInternational Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)が含まれる。
いくつかのバリエーションにおいて、BTK阻害物質は、化合物A1またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。化合物A1は、構造:
いくつかのバリエーションにおいて、JAK阻害物質は、化合物B1、化合物B2、化合物B3もしくは化合物B4、またはその薬学的に許容される塩である。化合物B1(それは、モメロチニブ、CYT1137、CYT387、またはN−(シアノメチル)−4−[2−[[4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]−ベンズアミド、またはN−(シアノメチル)−4−(2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミドと称され得る)は、構造:
いくつかのバリエーションにおいて、ASK1阻害化合物は、式Iの化合物:
R1は、1〜10の炭素原子のアルキル、2〜10の炭素原子のアルケニル、2〜10の炭素原子のアルキニル、3〜8の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、そのすべては、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)R6、−OC(O)−R6、−OC(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2−R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(=O)N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、CN、及び−OR6から選択される1、2または3の置換基により随意に置換され;
そこで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロから選択される1、2または3の置換基によって随意に置換され;
そこで、R6及びR7は、水素、C1−C15アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、そのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリール、及びヘテロアリールから選択される、1〜3の置換基により随意に置換されるか;または
R6及びR7は、それらが付加される窒素と一緒になる場合に、ヘテロ環を形成し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって随意に置換されたアルキルであり;
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのすべては、1〜6の炭素原子のアルキル、1〜6の炭素原子のアルコキシ、3〜8の炭素原子のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−OC(O)−R6、−OC(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2−R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(=O)N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(=O)N(R6)(R7)、−C(O)R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、及び−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される、1つまたは複数の置換基により随意に置換され、そこで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)R6、−OC(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される、1つまたは複数の置換基によりさらに随意に置換され;
但し、ヘテロアリール部分もしくはヘテロシクリル部分は少なくとも1つの環窒素原子を含み;X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、及びX8は、独立して、C(R4)もしくはNであり、式中、各々のR4は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、1〜6の炭素原子のアルキル、1〜6の炭素原子のアルコキシもしくは3〜8の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2−R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)−O−R6、−N(R6)−C(O)−R6、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(=O)N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R7であり、そこで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−CO−R6から選択される、1つまたは複数の置換基によりさらに随意に置換されるか;または
X5及びX6もしくはX6及びX7は繋がれて、随意に置換された縮合アリールもしくは随意に置換された縮合ヘテロアリールを提供し;但し、X2、X3及びX4のうちの少なくとも1つはC(R4)であり;X5、X6、X7及びX8のうちの少なくとも2つはC(R4)であり;及びX2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8のうちの少なくとも1つはNである);
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
R11は、水素、1〜6の炭素原子のアルキル、または3〜8の炭素原子のシクロアルキルから選択され、そこで、アルキル及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換され;
R12は、水素、1〜6の炭素原子のアルキル、または3〜8の炭素原子のシクロアルキル、−S(=O)−R6、または−S(=O)2−R6から選択され、そこで、アルキル及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換される)
から選択される。
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ニコチンアミド;
4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−ピコリンアミド;
4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−チアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−フェニルニコチンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−フェニルピコリンアミド;
N−(3−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン2’−カルボキサミド;
2−ヒドロキシ−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−フェニルピコリンアミド;
N−(3−(4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−フェニルピコリンアミド;
N−(3−(4−(2−アセトアミドエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−カルボキサミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2,31−ビピリジン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−モルホリノピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(キノリン−6−イル)ピコリンアミド;
(R)−N−(3−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−ヒドロキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2−フェニルイソニコチンアミド;
6−アミノ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(R)−N−(3−(4−(2−ヒドロキシプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
5−メトキシ−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
メチル2’−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニルカルバモイル)−3,4’−ビピリジン−6−イルカルバマート;
5−メトキシ−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
メチル2’−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニルカルバモイル)−3,4’−ビピリジン−6−イルカルバメート;
(S)−N−(3−(4−(2−ヒドロキシプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピコリンアミド;
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−A−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(4−(2−ヒドロキシプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N2’−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’,6−ジカルボキサミド;
(S)−N−(3−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロペンチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N2’−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’,5−ジカルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
5−シアノ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
2−アミノ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−((1S,2S)−2−メチルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4)−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピコリンアミド;
エチル−N−(3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−クロロ−[3,2’,5’,4”]テルピリジン−2”−カルボキシル酸[3−(4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]アミド
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(ピロリジン−1−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピコリンアミド;
4−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−スルファモイルフェニル)ピコリンアミド;
5N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3)フェニル)−6−フルオロ−5−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−フルオロ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(Nメチルスルファモイル)フェニル)ピコリンアミド;
N5−tert−ブチル−N2’−(3(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’,5−ジカルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(ピラジン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(Nイソプロピルスルファモイル)フェニル)ピコリンアミド;
クロロ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(イソキノリン−4−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド;
6−シクロブチル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−イソプロピル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−5H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(ジメチルアミノ)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1Hピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロポキシ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−フルオロ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3Hイミダゾ[4,5−1)]ピリジン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−イソプロポキシ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−エチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
6−シクロブトキシ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(キノリン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(Nシクロプロピルスルファモイル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−4−(キノリン−3−イル)ピコリンアミド;
6−シクロペンチル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(5−シクロプロピルピラジン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−フルオロ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2,31−ビピリジン−6−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2,31−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンズアミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,31−ビピリジン−4−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,31−ビピリジン−5−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,31−ビピリジン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
4−(5−シクロプロピル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−クロロ−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−((2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−((2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−(1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(イソプロピル−1−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ピコリンアミド;
S)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(3,3−ジメチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−sec−ブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(1−シクロプロピルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(ペンタノ−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−6’−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−6−シクロプロピル−N−(6−(4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−ジン−2’−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(4−sec−ブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7,8−ジメチルキノリン−2−カルボキサミド;
(S)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(R)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(1−(2,6−ジメチルフェノキシ)プロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7,8−ジメチルキノリン−2−カルボキサミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メトキシベンズアミド;
4−クロロ−3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド;
(S)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−tert−ブチル2−(3−(3−(6−シクロプロピル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパノエート;
N−(3−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−6−シクロプロピル−N−(3−(4−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−(1−フェニル−エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
N−(6−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−6−(2−ベンズアミド;ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−(シクロプロピルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジンカルボキサミド;
4−(4−シクロプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(シクロプロピルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
1−(3−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸;
(S)−3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5’−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
(S)−3−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−エチルピリミジン−5−イル)ピコリンアミド;
(R)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(1,1,1−トリ−フルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−エチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロフェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1,5−ナフチリジン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(1,5−ナフチリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3,4’−ビピリジンカルボキサミド;
6−tert−ブチル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(キノリン−3−イル)ベンズアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(4−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ベンズアミド;
6−シクロプロピル−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−ピリジン−4−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルベンズアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルベンズアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4(パーフルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−(パーフルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
4−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピコリンアミド;
4−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4−H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロベンズアミド;
N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−4−イル)−4−(キノリン−3−イル)ピコリンアミド;
45N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
55N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−フルオロフェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−フルオロフェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピコリンアミド;
(R)−6−シクロプロピル−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロペンチル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(キノリン−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−プロピル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−ネオペンチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(チルアミノ(thylamino))−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(シクロプロピルアミノ)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)ピコリンアミド;
4−(4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6’−(トリフルオロメチル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(キノリン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(6−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4−(キノリン−3−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(6−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
5N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(1Hピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−シクロプロピルフェニル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3−10(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(メチルチオ)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(イソブチルチオ)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
15N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(5−シクロプロピルピラジン−2−イル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5−フルオロ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
5−クロロ−6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(2−メトキシエチルアミノ)−3,4’−ヒピリジン(hipyridine)−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−エチル−5−フルオロ−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−エチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジエチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(フロ(furo)[3,2−b]ピリジン−6−イル)ピコリンアミド;
N−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6’−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5’−メチル−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−(5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(5−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド;
6’−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,31−ビピリジン−6−カルボキサミド;
6’−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,31−ビピリジン−5−カルボキサミド;
6’−シクロプロピル−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,31−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンズアミド;
6’−シクロプロピル−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−2,31−ビピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−クロロ−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(2−フェニルシクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6−(シクロプロピルメチル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
3−(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(ピリジン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(ピリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
6−シクロプロピル−N−(3−(4−(ピリミジン−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4’−ビピリジン−2’−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(ピリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−(ピリミジン−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミド;及び
N−(3−(4−(ブト−2−イニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピコリンアミド;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかのバリエーションにおいて、BETまたはBRD(ブロモドメイン含有タンパク質)阻害物質は、ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)の阻害物質である。一態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質は、式(II)の化合物:
R1a及びR1bは、各々独立して、1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R2a及びR2bは、各々独立して、Hまたはハロであり;
R3は、
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
R4a及びR4bのうちの1つは、1〜5のR20基により随意に置換されたH及びC1−6アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず;
R5は、−C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
R5は、H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩である。
R1a及びR1bは、各々独立して、1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R3は、
ボロン酸またはハロであるか;または
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
R4a及びR4bのうちの1つは、H、及び1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず;
R5は、
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1a及びR1bは、各々独立して、1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R2a及びR2bは、各々独立して、Hまたはハロであり;
R3は、
ボロン酸またはハロであるか;または
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
R5は、
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1a及びR1bは、各々独立して、1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R3は、
ボロン酸またはハロであるか;または
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
R5は、
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩に関する。
R3は、
ボロン酸またはハロであるか;または
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
R5は、
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩に関する。
R3は、
ボロン酸またはハロであるか;または
C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩に関する。
有用なMMP9阻害剤には、結合タンパク質、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP9)タンパク質(MMP9はゼラチナーゼ−Bとしても公知である)へ結合する抗体及びその抗原結合断片が含まれ、そこで、結合タンパク質は、U.S.2015−0140580(Smith et al.)ならびに米国特許第8,377,443号(McAuley et al.)、同第8,501,916号(McAuley et al.)及び同第9,120,863号(McAuley et al.)(その各々は参照することにより本明細書に援用される)中で開示される免疫グロブリン(Ig)重鎖(またはその機能的断片)及びIg軽鎖(またはその機能的断片)を含む。
ヒトMMP9タンパク質のアミノ酸配列は、以下の通りである。
アミノ酸番号 特色
1〜19 シグナルペプチド
38〜98 ペプチドグリカン結合ドメイン
R98/C99 プロペプチド切断部位(切断酵素に依存する)
112〜445 Zn依存性メタロプロテイナーゼドメイン
223〜271 フィブロネクチンタイプIIドメイン(ゼラチン結合ドメイン)
281〜329 フィブロネクチンタイプIIドメイン(ゼラチン結合ドメイン)
340〜388 フィブロネクチンタイプIIドメイン(ゼラチン結合ドメイン)
400〜411 Zn結合領域
521〜565 ヘモペキシン様ドメイン
567〜608 ヘモペキシン様ドメイン
613〜659 ヘモペキシン様ドメイン
661〜704 ヘモペキシン様ドメイン
実施例2中で記載されるように、ヒトMMP9に対するマウスモノクローナル抗体が得られた。この抗体は、マウスIgG2b重鎖及びマウスκ軽鎖を含有し、AB0041と表示される。
米国特許第8,377,443号(McAuley et al.)、同第8,501,916号(McAuley et al.)、及び同第9,120,863号(McAuley et al.)中で指摘されるように、AB0041の重鎖及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列は、重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワーク領域配列の改変によって、個別に修飾された。これらの配列変更の効果は、ヒトT細胞エピトープの抗体を枯渇させ、その結果としてヒトにおける免疫原性を低減または消失させることである(Antitope、Babraham、英国)。
4つの軽鎖バリアントが、ヒトκ鎖バックグラウンド中で構築され、Vk1、Vk2、Vk3及びVk4と表示される。それらのフレームワーク領域及びCDRのアミノ酸配列は、以下の通りである。
抗MMP9抗体の重鎖のCDRは、本明細書において開示される時、以下のアミノ酸配列を有する。
CDR1:GFSLLSYGVH(配列番号:13)
CDR2:VIWTGGTTNYNSALMS(配列番号:14)
CDR3:YYYGMDY(配列番号:15)
CDR1:KASQDVRNTVA(配列番号:16)
CDR2:SSSYRNT(配列番号:17)
CDR3:QQHYITPYT(配列番号:18)
本開示は、抗MMP9抗体及びその機能的断片をコードする核酸の本明細書における方法、レジメン及びキット及び製造品における使用を提供する。したがって、本開示は、本明細書において記載されるような抗体または抗原結合断片をコードする単離されたポリヌクレオチド(核酸)、かかるポリヌクレオチドを含有するベクター、ならびにかかるポリヌクレオチドをポリペプチドへと転写及び翻訳するための宿主細胞及び発現系を提供する。本開示は、上記のような少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む、プラスミド、ベクター、転写または発現カセットの形態におけるコンストラクトの使用も企図する。
本明細書において開示される方法は、1つまたは複数の阻害物質と組み合わせて治療有効量のBTK阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するために使用され得る。例えば、1つまたは複数の阻害物質は、本明細書において記載されるような、治療有効量のJAK阻害物質、ASK1阻害物質、BET阻害物質及びMMP9阻害物質であり得る。
いくつかの態様において、疾患または病態は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管障害、腎機能異常、ウイルス感染、及び肥満から選択される。いくつかの態様において、疾患または病態は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、硬化性胆管炎、糖尿病(I型糖尿病が含まれる)、及び移植器官の急性拒絶から選択される。いくつかの態様において、疾患または病態は、癌(血液癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物、癌または腫瘍(例えば固形腫瘍)が含まれる)である。
フルダラビン(Fludara(登録商標));
リツキシマブ(Rituxan(登録商標));
フルダラビンと組み合わせたリツキシマブ(Rituxan(登録商標))(時々FRとして短縮される);
フルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド(Cytoxan(登録商標));
リツキシマブ及びフルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド(時々FCRとして短縮される);
ビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせたシクロホスファミド(時々CVPとして短縮される);
ビンクリスチン、プレドニゾン及びリツキシマブと組み合わせたシクロホスファミド;
シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン(オンコビン)及びプレドニゾンの組み合わせ(時々CHOPと称される);
プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブと組み合わせたクロラムブシル
シクロホスファミド及びリツキシマブと組み合わせたペントスタチン(時々PCRとして短縮される);
リツキシマブと組み合わせたベンダムスチン(Treanda(登録商標))(時々BRとして短縮される);
アレムツズマブ(Campath(登録商標));
フルダラビン+シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル;及び
抗CD20抗体(リツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、ルミルキシマブ(lumiluximab)またはオビヌツズマブ等)と組み合わせた、フルダラビン+シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル。
いくつかのバリエーションにおいて、治療有効量は、かかる治療を必要とする被験体(例えばヒト)へ投与された場合に、以下で定義されるような治療を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、治療されている被験体及び疾患の状態、被験体の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与の様式、ならびに同種のものに依存して、変動し、それは当業者によって容易に決定され得る。例えば、1つのバリエーションにおいて、化合物A1またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、BTK発現を修飾し、それによって兆候に苦しむヒトを治療するかまたは既存の兆候の症状を回復もしくは緩和するのに十分な量である。
BTK阻害物質(化合物A1等)は、当技術分野において公知の任意の好適な方法も使用して、1つまたは複数の阻害物質と共に投与され得る。例えば、BTK阻害物質と組み合わせられる1つまたは複数の阻害物質は、JAK阻害物質(化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物B4、化合物B5、化合物B6、化合物B7、化合物B8、化合物B9、化合物B10または化合物B11等)であり得る。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の阻害物質は、ASK1阻害物質(化合物C1、化合物C2または式Iの化合物等)であり得る。他の実施形態において、1つまたは複数の阻害物質は、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質((2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ジ(ピリジン−2−イル)メタノール等)であり得る。さらに他の実施形態において、1つまたは複数の阻害物質は、MMP9阻害物質(抗MMP9抗体等)であり得る。
BTK阻害物質及び1つまたは複数の阻害物質は、医薬組成物の形態で投与され得る。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、本明細書において記載されるBTK阻害物質は、BTK阻害物質及び少なくとも1つの薬学的に許容されるベヒクルを含む医薬組成物中に存在し得る。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書において記載される阻害物質は、1つまたは複数の阻害物質及び少なくとも1つの薬学的に許容されるベヒクルを含む医薬組成物中に存在し得る。例えば、1つまたは複数の阻害物質は、JAK阻害物質、ASK1阻害物質、BET阻害物質及びMMP9阻害物質であり得る。薬学的に許容されるベヒクルには、薬学的に許容される担体、アジュバント及び/または賦形剤が含まれ、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でない限りで、他の成分は薬学的に許容されると考えることができる。
本明細書において記載されるようなBTK阻害物質を含む組成物(例えば製剤及び単位投与量が含まれる)、及び1つまたは複数の阻害物質を含む組成物(本明細書において記載されるようなJAK阻害物質、ASK1阻害物質、BET阻害物質及びMMP9阻害物質等)を調製し適切な容器中に置くことができ、指示された病態の治療のために標識することができる。したがって、製造品(BTK阻害物質の単位投薬形態及び本明細書において記載されるような阻害物質の単位投薬形態、ならびに化合物の使用説明書を含有する標識を含む、容器等)も提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、(i)本明細書において記載されるようなBTK阻害物質の単位投薬形態及び1つまたは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤;ならびに(ii)本明細書において記載されるような阻害物質の単位投薬形態及び1つまたは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤、を含む容器である。一実施形態において、BTK阻害物質及び1つまたは複数の阻害物質の両方のための単位投薬形態は、錠剤である。
本開示において、いくつかの態様において、本明細書において記載される組み合わせの療法及び方法は、化学療法剤、抗ガン剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、またはその任意の組み合わせの群から選択される追加の薬剤と、使用または組み合わせられ得る。
本明細書において使用される時、「化学療法剤」または「化学療法薬」という用語(または化学療法剤による治療の事例において「化学療法」)は、癌の治療において有用な任意の非タンパク性(すなわち非ペプチド性)の化学化合物を包含することを意味する。化学療法剤は、例えばそれらの作用メカニズムによって以下の群:抗代謝物質/抗癌剤(ピリミジン類似体、フロクスウリジン、カペシタビン及びシタラビン等);プリン類似体、葉酸アンタゴニスト、及び関連する阻害物質;抗増殖剤/抗有糸分裂剤(ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)等)及び微小管(タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン(vinblastin)、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))、ならびにエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)等の天然産物が含まれる);DNA損傷剤(アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イフォスファミド、メルファラン、メルクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、及びトリエチレンチオホスホルアミド等);抗生物質(ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、及びマイトマイシン等);酵素(L型アスパラギンを全身で代謝し、アスパラギンを自身で合成する能力がない細胞を枯渇させる、L−アスパラギナーゼ等);抗血小板剤;抗増殖性/抗有糸分裂性アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド及び類似体(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)及び類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン)等);抗増殖性/抗有糸分裂性抗代謝剤(葉酸類似体(メトトレキサート)等);白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチニム(oxiloplatinim)及びカルボプラチン等)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、及びアミノグルテチミド;ホルモン及びホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド及びニルタミド等)、及びアロマターゼ阻害物質(レトロゾール及びアナストロゾール等);抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害物質等);線維素溶解剤(組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、及びクロピドグレル等);抗移動剤;抗分泌剤(ブレベルジン(breveldin)等);免疫抑制薬(タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン及びミコフェノレート等);化合物(TNP−470、ゲニステイン)及び増殖因子阻害物質(血管内皮増殖因子阻害物質及び線維芽細胞増殖因子阻害物質);アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体(トラスツズマブ及びリツキシマブ等);細胞周期阻害物質及び分化誘導物質(トレチノイン等);トポイソメラーゼ阻害物質が含まれる阻害物質(ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン及びイリノテカン等)、及びコルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びプレドニゾロン等);増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害物質;機能不全誘導因子;毒素(コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、及びカスパーゼ活性化物質等);及びクロマチン、へと分類され得る。
抗ホルモン剤(抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体修飾物質(SERM)、酵素アロマターゼの阻害物質、抗アンドロゲン等、ならびに腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する上記のもののうちの任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体)も、「化学療法剤」の定義中に含まれる。抗エストロゲン及びSERMの例には、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(商標)を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(FARESTON(登録商標))が含まれる。酵素アロマターゼの阻害物質は、副腎中のエストロゲン産生を調節する。例には、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGACE(登録商標))、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、及びアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が含まれる。抗アンドロゲンの例には、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロード(leuprohde)、及びゴセレリンが含まれる。
抗血管新生剤には、レチノイド酸及びその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、スラミン、スクアラミン、コラーゲン分解酵素阻害−1、組織メタロプロテイナーゼ阻害物質−2、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−2、軟骨由来阻害物質、パクリタキセル(nab−パクリタキセル)、血小板第4因子、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニ殻から調製される)、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝の修飾物質(プロリン類似体((l−アゼチジン−2−カルボキシル酸(LACA))、cisヒドロキシプロリン、d,l−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリンが含まれる)、α,α’−ジピリジル、β−アミノプロピオニトリルフマレート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン血清、トリメタロプロテイナーゼ阻害物質−3(ChIMP−3)、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン、β−1−抗コラゲナーゼ血清、α−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントロニル(chloroanthronilic)酸二ナトリウムまたは「CCA」、サリドマイド、管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害物質(BB−94等)が含まれるがこれらに限定されない。他の抗血管新生剤には、抗体、好ましくはこれらの血管新生性増殖因子:β−FGF、α−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SF、及びAng−1/Ang−2に対するモノクローナル抗体が含まれる。
抗線維化剤には、β−アミノプロプリオニトリル(aminoproprionitrile)(BAPN)等の化合物に加えて、リシルオキシダーゼの阻害物質及びコラーゲンの異常な沈着と関連する疾患及び病態の治療におけるそれらの使用に関するUS4,965,288ならびに様々な病理学的線維化状態の治療のためのLOXを阻害する化合物に関するUS4,997,854(それらは参照により本明細書に援用される)中で開示される、化合物が含まれるがこれらに限定されない。さらに例示的な阻害物質は、化合物(2−イソブチル−3−フルオロ−アリルアミン、2−イソブチル−3−クロロ−アリルアミン、または2−イソブチル−3−ブロモ−アリルアミン等)に関するUS4,943,593、US5,021,456、US5,059,714、US5,120,764、US5,182,297、2−(1−ナフチルオキシメミル(naphthyloxymemyl))−3−フルオロアリルアミンに関するUS5,252,608、及びUS2004−0248871(それらは参照により本明細書に援用される)中で記載される。
免疫療法剤には、患者の治療に好適な治療抗体が含まれるがこれらに限定されない。治療抗体のいくつかの例には、シムツズマブ、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュシジツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツム、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、パーツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、CC49、及び3F8が含まれる。リツキシマブは、低悪性度B細胞癌(辺縁帯リンパ腫、WM、CLL及び小リンパ球性リンパ腫が含まれる)の治療のために使用することができる。リツキシマブ及び化学療法剤の組み合わせは、特に効果的である。
いくつかの化学療法剤はリンパ腫または白血病の治療に好適である。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗新生物薬AS2−1、抗新生物薬A10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化二砒素、βアレチン、Bcl−2ファミリータンパク質阻害物質のABT−263、ABT−199、ABT−737、BMS−345541、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−1H、CC−5103、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、DT−PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びエトポシド)、ドセタキセル、ドラスチン10、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン(17−AAG)、イフォスファミド、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、CC−5013)、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス(GX15−070)、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、ω−3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、PEG化リポソーム型塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R−ロスコビチン(セリシクリブ、CYC202)、組換えインターフェロンα、組換えインターロイキン−12、組換えインターロイキン−11、組換えflt3リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl−779)、サリドマイド、治療法用の同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、PS−341)、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、SAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド及びヒドロキサム酸)、FR(フルダラビン及びリツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド及びミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブ)、hyperCVAD(多分割のシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート及びシタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル及びプレドニゾロン)、R−CHOP(リツキシマブ及びCHOP)、R−CVP(リツキシマブ及びCVP)、R−FCM(リツキシマブ及びFCM)、R−ICE(リツキシマブ及びICE)、及びR−MCP(リツキシマブ及びMCP)が含まれる。
非ホジキンリンパ腫(NHL)(特にB細胞起源のもの)の治療には、モノクローナル抗体、標準的化学療法アプローチ(例えばCHOP、CVP、FCM、MCP及び同種のもの)、放射免疫療法、及びその組み合わせ(特に化学療法と抗体療法の統合)の使用が含まれる。NHL/B細胞癌の治療のためのコンジュゲートされていないモノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたは、ヒト化抗CD20抗体、ルミリキシマブ、抗腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(抗TRAIL)、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、SGN−40、及び抗CD74が含まれる。NHL/B細胞癌の治療において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ha20、PRO131921、アレムツズマブ、ガリキシマブ、SGN−40、CHIR−12.12、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが含まれる。NHL/B細胞癌のための化学療法の標準的レジメンの例には、CHOP、FCM、CVP、MCP、R−CHOP、R−FCM、R−CVP、及びR−MCPが含まれる。NHL/B細胞癌のための放射免疫療法の例には、イットリウム−90イブリツモマブ・チウクセタン(ZEVALIN(登録商標))及びヨウ素−131トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))が含まれる。
マントル細胞リンパ腫(MCL)の治療法には、組み合わせ化学療法(CHOP、hyperCVAD、及びFCM等)が含まれる。これらのレジメンはモノクローナル抗体リツキシマブを補足して、組み合わせ療法R−CHOP、hyperCVAD−R、及びR−FCMも形成することができる。上記の治療法のうちの任意のものは幹細胞移植またはICEと組み合わせて、MCLを治療することができる。
ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)を治療するのに使用される治療剤には、ペリホシン、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル(VIAGRA(登録商標))、CC−5103、サリドマイド、エプラツズマブ(hLL2、抗CD22ヒト化抗体)、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−1H、デキサメタゾン、DT−PACE、オブリメルセン、抗新生物薬A10、抗新生物薬AS2−1、アレムツズマブ、βアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンα、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスチン10、インジウム−111モノクローナル抗体MN−14、イットリウム−90ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウム90イブリツモマブ・チウクセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イフォスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−11、組換えインターロイキン−12、Bcl−2ファミリータンパク質阻害物質ABT−263、デニロイキン・ジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ヴォリノスタット、アルボシジブ、組換えflt3リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、リンホカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、酒石酸ビノレルビン、WT−1類似体ペプチドワクチン、WT1 126−134ペプチドワクチン、フェンレチニド、イキサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体CD19、モノクローナル抗体CD20、ω−3脂肪酸、塩酸ミトキサントロン、酢酸オクトレオチド、トシツモマブ、ヨウ素−131トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化二砒素、チピファルニブ、自己由来のヒト腫瘍由来HSPPC−96、ベルツズマブ、ブリオスタチン1、PEG化リポソーム型塩酸ドキソルビシン、及びその任意の組み合わせが含まれる。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を治療するのに使用される治療剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗CD20モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、WMのためにリストされた多くの薬剤、及びその任意の組み合わせ(ICE及びR−ICE等)が含まれる。
慢性リンパ球性白血病(CLL)を治療するのに使用される治療剤の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、WMのためにリストされた多くの薬剤、及び組み合わせの化学療法及び化学免疫療法(以下の一般的な組み合わせレジメン:CVP、R−CVP、ICE、R−ICE、FCR及びFRが含まれる)が含まれる。
骨髄線維症阻害剤には、ヘッジホッグ阻害物質、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害物質、及びチロシンキナーゼ阻害物質が含まれるがこれらに限定されない。ヘッジホッグ阻害物質の非限定例はサリデジブである。HDAC阻害物質の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるがこれらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害物質の非限定例はレスタウルチニブである。
一実施形態において、本明細書において記載される化合物は、1つまたは複数の追加の治療剤と使用または組み合わせられ得る。1つまたは複数の治療剤には、Ablの阻害物質、活性化CDCキナーゼ(ACK)、アデノシンA2B受容体(A2B)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)、オーロア(Auroa)キナーゼ、BETブロモドメイン(BRD)(BRD4等)、c−Kit、c−Met、CDK活性化キナーゼ(CAK)、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(CaMK)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、カゼインキナーゼ(CK)、ディスコイジンドメイン受容体(DDR)、表皮増殖因子受容体(EGFR)、接着斑キナーゼ(FAK)、Flt−3、FYN、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK)、HCK、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)、IKK(IKKβε等)、イソシトレートデヒドロゲナーゼ(IDH)(IDH1等)、ヤーヌスキナーゼ(JAK)、KDR、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リシルオキシダーゼタンパク質、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)、LYN、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、MEK、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、NEK9、NPM−ALK、p38キナーゼ、血小板由来増殖因子(PDGF)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、ポロ様キナーゼ(PLK)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、タンパク質キナーゼ(PK)(プロテインキナーゼA、B及び/またはC等)、PYK、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、セリン/スレオニンキナーゼTPL2、セリン/スレオニンキナーゼSTK、シグナル伝達及び転写(STAT)、SRC、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ(TBK)(TBK1等)、TIE、チロシンキナーゼ(TK)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、YES、またはその任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
ASK阻害物質にはASK1阻害物質が含まれる。ASK1阻害物質の例には、WO2011/008709(Gilead Sciences)及びWO2013/112741(Gilead Sciences)中で記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。
DDR阻害物質にはDDR1及び/またはDDR2の阻害物質が含まれる。DDR阻害物質の例には、WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009−0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011−0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(Chugai Pharmaceutical)、及びWO2013/034933(Imperial Innovations)中で開示されるものが含まれるがこれらに限定されない。
HDAC阻害物質の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるがこれらに限定されない。
JAK阻害物質は、JAK1、JAK2、及び/またはJAK3を阻害する。JAK阻害物質の例には、化合物A、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、及びNS018が含まれるがこれらに限定されない。
LOXL阻害物質には、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及び/またはLOXL5の阻害物質が含まれる。LOXL阻害物質の例には、WO2009/017833(Arresto Biosciences)中で記載される抗体が含まれるがこれらに限定されない。LOXL2阻害物質の例には、WO2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)、及びWO2011/097513(Gilead Biologics)中で記載される抗体が含まれるがこれらに限定されない。
MMP阻害物質にはMMP1〜10の阻害物質が含まれる。MMP9阻害物質の例には、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(Ro 32−3555)、及びWO2012/027721(Gilead Biologics)中で記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。
PI3K阻害物質には、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及び/または汎PI3Kの阻害物質が含まれる。PI3K阻害物質の例には、ワートマニン、BKM120、CH5132799、XL756、及びGDC−0980が含まれるがこれらに限定されない。PI3Kγ阻害物質の例には、ZSTK474、AS252424、LY294002及びTG100115が含まれるがこれらに限定されない。PI3Kδ阻害物質の例には、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、ならびにWO2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO2013/116562(Gilead Calistoga)、WO2014/100765(Gilead Calistoga)、WO2014/100767(Gilead Calistoga)及びWO 2014/201409(Gilead Sciences)中で記載される化合物が含まれるがこれらに限定されない。PI3Kβ阻害物質の例には、GSK2636771、BAY 10824391及びTGX221が含まれるがこれらに限定されない。PI3Kα阻害物質の例には、ブパルリシブ、BAY 80−6946、BYL719、PX−866、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZA−129及びPA799が含まれるがこれらに限定されない。汎PI3K阻害物質の例には、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)及びGDC−0941が含まれるがこれらに限定されない。
SYK阻害物質の例には、タマチニブ(R406)、フォスタマチニブ(R788)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB 205 AA、R112、R343、及びUS8450321(Gilead Connecticut)中で記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。
TKIは、表皮増殖因子受容体(EGFR)及び線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)ならびに血管内皮増殖因子(VEGF)についての受容体を標的とし得る。EGFRを標的化するTKIの例には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれるがこれらに限定されない。スニチニブは、FGF、PDGF及びVEGFについての受容体を標的化するTKIの非限定例である。
本研究は、関節炎の治療においてJAK阻害物質と組み合わせたBTK阻害物質の効果の可能性を評価した。LewisラットにブタII型コラーゲンを皮内/皮下に(ID/SC)注射して、関節炎を誘導した。関節炎のラットを、ベヒクル(20%のクレモフォールEL/10%のEtOH/70%の食塩水)、化合物A1(BTK阻害物質)、化合物B4(JAK阻害物質)、化合物A1及び化合物B4、またはDex(デキサメタゾン)により処理した。化合物A1を、3、10もしくは20mg/kgで1日2回または20mg/kgで1日1回のいずれかで、経口投与し;化合物B4を2.5mg/kgで毎日経口投与し;dexを、17日目に開始して0.075mg/kgで毎日投与した。研究は34日目で終了させた。有効性評価は、体重、毎日の足首のキャリパーによる測定、曲線下面積(AUC)として表現した足首直径、後足の末端の重量、及び右足首の組織病理構造的評価に基づくものであった。
材料及び方法:ヒト活性化B細胞(ABC)サブタイプDLBCL細胞株(TMD8)の増殖抑制に対する、BET阻害物質((2−シクロプロピル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ジ(ピリジン−2−イル)メタノール(化合物D))及びBTK阻害物質(化合物A1)の組み合わせの効果を、インビトロで評価した。化合物D(0〜90nM)及び化合物A1(0〜22nM)のマトリックスでTMD8細胞に投薬し、4日間処理し、その後に細胞生存率をCellTiter Gloアッセイによって測定した。細胞増殖抑制についてこの用量のマトリックスの代表的なヒートマップを図2中で示す(0%〜100%の増殖抑制)。両方の化合物は用量範囲にわたって細胞増殖を低減させ、5.8〜90nMの化合物D及び0.3〜22nMの化合物A1の濃度で、相乗性が観察された(図3)。相乗性は、Bliss分析を使用して、化合物の間で予測された相加的相互作用を上回る超過として定義された。化合物D単独で、または5.5nMもしくは11nMの化合物A1の存在下において、増殖抑制についての用量応答曲線を、図4中で示す。化合物Dについての平均IC50値(細胞増殖の最大阻害の半分を引き起こす濃度)は、5.5nM及び11nMの化合物A1の存在によって、25nMから11nM及び8nMへ、それぞれ減少し、相乗的相互作用と整合性がある。
Labcyte Echo液体ハンドラーによって化合物で既にスポットされた384ウェル(Grenier 781086)組織培養用黒色ウェルプレート中に、細胞を1ウェルあたり4,000細胞の密度でプレーティングした。細胞を、90nMで開始する化合物Dの8点2倍の希釈系列で処理した(0.14%の最終的なDMSO濃度)。DMSO単独により処理した細胞を、陽性対照として100%の細胞増殖のために使用した。細胞は、化合物Dの各々の用量について、化合物D単独で、または化合物A1の用量範囲(0.3〜22nMの範囲の6点2倍の希釈系列)の存在下において、細胞を処理した。細胞を37℃で96時間インキュベーションし、販売会社のプロトコルに従ってCellTiterGlo試薬を使用して生存率を測定した。曲線をprismにおいてプロットし、4パラメーター変数hillスロープ非線形フィットによりIC50値を計算した。与えられた濃度ペアでの薬物の任意の組み合わせについて、Bliss相加性下で予測された応答を、Ra+Rb−Ra*Rb(式中、Ra及びRbは、化合物D及びA1の応答(すなわち細胞増殖抑制)である)によって決定した。全Blissスコアを、実測値と各々のペアのアッセイされた濃度で予測される相加値との間の差の合計によって決定した。差が測定の95%の信頼区間より大きい場合の値のみが、合計中に含まれる。
Claims (13)
- 治療有効量のBTK阻害物質及び治療有効量1つまたは複数の阻害物質をヒトへ投与することを含む、癌、アレルギー性障害及び自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患をそれを必要とするヒトにおいて治療する方法であって、
前記BTK阻害物質が、6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記1つまたは複数の阻害物質が、JAK阻害物質、ASK1阻害物質、BRD阻害物質及びMMP9阻害物質からなる群から選択される、
前記方法。 - 前記BTK阻害物質及び/または前記1つまたは複数の阻害物質が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的、または経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記BTK阻害物質が、前記1つまたは複数の阻害物質の前、その後、またはそれと同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、血液系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(iNHL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)、リンパ形質細胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患(CORD)、成人呼吸窮迫症候群及び喘息からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトが、癌療法のうちの少なくとも1つへ不応性であるか、または、(a)フルダラビン;(b)リツキシマブ;(c)フルダラビンと組み合わせたリツキシマブ;(d)フルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド;(e)リツキシマブ及びフルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド;(f)ビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせたシクロホスファミド;(g)ビンクリスチン、プレドニゾン及びリツキシマブと組み合わせたシクロホスファミド;(h)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンの組み合わせ;(i)プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブと組み合わせたクロラムブシル;(j)シクロホスファミド及びリツキシマブと組み合わせたペントスタチン、(k)リツキシマブと組み合わせたベンダムスチン(Treanda(登録商標));(l)アレムツズマブ;(m)フルダラビン+シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル;ならびに(n)抗CD20の抗体と組み合わせた、フルダラビン+シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル、からなる群から選択される少なくとも1つの抗癌療法による治療後に再発している、請求項1に記載の方法。
- (i)少なくとも1つの化学療法による治療へ不応性である、または(ii)化学療法による治療後に再発している、または(i)及び(ii)の両方である、ヒトに感受性を与える方法であって、前記方法が、阻害物質と組み合わせたBtk阻害物質をヒトへ投与することを含み、前記阻害物質が、JAK阻害物質、ASK1阻害物質、BRD阻害物質及びMMP9阻害物質からなる群から選択される、前記方法。
- 前記JAK阻害物質が、モメロチニブ、フィルゴチニブ、1−[1−[[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−アゼチジンアセトニトリル、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルクソロチニブ(ruxolotinib)、バラシチニブ(baracitinib)、レスタウルチニブ、パクリチニブ、TG101348、JSI−124、GSK2585184、VX−509、INCB16562、XL019、NVP−BSK805、CEP33779、R−348、AC−430、CDP−R723、BMS911543、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ASK1阻害物質が、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項1または6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、式IIの化合物:
R1a及びR1bは、各々独立して、1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R2a及びR2bは、各々独立して、Hまたはハロであり;
R3は、
−C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
R4a及びR4bのうちの1つは、H、及び1〜5のR20基により随意に置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず;
R5は、−C(O)ORa、−NHC(O)ORa、−NHS(O)2Ra、もしくは−S(O)2NRaRbであるか;または
R5は、H、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のRa及びRbは、H、C1−10アルキル、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、及びC6−20ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は1〜5のR20基により随意に置換され;
各々のR20は、アシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、C5−10アリール、C6−20アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、C1−10ハロアルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C6−20ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され;
そこで、C1−10アルキル基、C5−10アリール基、C6−20アリールアルキル基、C1−10ヘテロアルキル基、C5−10ヘテロアリール基、及びC6−20ヘテロアリールアルキル基は、C1−6アルキル、C5−10アリール、ハロ、C1−6ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基により随意に置換される);
またはその薬学的に許容される塩
である、請求項1または6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記MMP9阻害物質が、
免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と;
免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と;
を含む、MMP9結合タンパク質を含み、
前記MMP9結合タンパク質がヒトMMP9へ特異的に結合し、
前記MMP9結合タンパク質が、配列番号:13〜15の重鎖CDRまたは配列番号:16〜18の軽鎖CDRを含む抗体と、ヒトMMP9へ結合することを競合する、
請求項1または6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記免疫グロブリン重鎖がアミノ酸配列の配列番号:7を含み、前記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片がアミノ酸配列の配列番号:12を含む、請求項10に記載の方法。
- BTK阻害物質の単位投薬形態(そこで前記BTK阻害物質は6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である)と;
1つまたは複数の阻害物質の単位投薬形態(そこで前記阻害物質は、JAK阻害物質、ASK1阻害物質、BRD阻害物質及びMMP9阻害物質からなる群から選択される)と;
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書を含有する標識と
を含む、製造品。 - 薬学的有効量のBTK阻害物質を含む医薬組成物(そこで前記BTK阻害物質は6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である)と;
薬学的有効量の1つまたは複数の阻害物質を含む医薬組成物(そこで前記阻害物質は、JAK阻害物質、ASK1阻害物質、BRD阻害物質及びMMP9阻害物質からなる群から選択される)と;
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書と
を含む、キット。
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