KR20210116479A - 공동 결합에 참여하는 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

공동 결합에 참여하는 화합물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210116479A
KR20210116479A KR1020217022312A KR20217022312A KR20210116479A KR 20210116479 A KR20210116479 A KR 20210116479A KR 1020217022312 A KR1020217022312 A KR 1020217022312A KR 20217022312 A KR20217022312 A KR 20217022312A KR 20210116479 A KR20210116479 A KR 20210116479A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound
alkylene
ring
Prior art date
Application number
KR1020217022312A
Other languages
English (en)
Inventor
메이중 진
니콜라스 펄
안나 콜만
닝 인
제이슨 티. 로우
재영 안
마크 조셉 멀비힐
엘레나 에스. 콜툰
에이드리언 엘. 길
Original Assignee
레볼루션 메디슨즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레볼루션 메디슨즈, 인크. filed Critical 레볼루션 메디슨즈, 인크.
Publication of KR20210116479A publication Critical patent/KR20210116479A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 개시 내용은 RAS 및 RAS-RAF 억제를 포함하는 생물학적 과정을 조절할 수 있는, 단독 및 다른 치료제와 조합된 거대 고리 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약 조성물 및 단백질 복합체, 및 암 치료에서의 이들의 용도를 특징으로 한다.

Description

공동 결합에 참여하는 화합물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/783,816, 2019년 8월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/894,493 및 2019년 11월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/930,489의 혜택을 주장하며, 이들 각각은 여기에 참조로 포함된다.
대다수의 소분자 약물은 표적 단백질에 기능적으로 중요한 포켓을 결합하여 해당 단백질의 활성을 조절한다. 예를 들어, 콜레스테롤 저하제인 스타틴은 HMG-CoA 환원 효소의 효소 활성 부위에 결합하여 효소가 기질과 결합하는 것을 방지한다. 그러한 약물/표적 상호 작용 쌍이 많이 알려져 있다는 사실은 일부 사람들로 하여금 합리적인 양의 시간, 노력 및 자원을 들이면 전부는 아니더라도 대부분의 단백질에 대해 소분자 조절제가 발견될 수 있다고 오해하게 했을 수 있다. 이것은 사실과 거리가 멀다. 현재 추정치는 모든 인간 단백질의 약 10%만이 소분자에 의해 표적화될 수 있다는 것이다. 나머지 90%는 현재 위에서 언급한 저분자 약물 발견에 대해 다루기 어렵거나 다루기 힘든 것으로 간주된다. 이러한 표적을 일반적으로 "발굴 불가 (undruggable)"라고 한다. 이러한 발굴 불가 표적에는 의학적으로 중요한 인간 단백질의 방대하고 아직 개발되지 않은 저장소가 포함된다. 따라서, 그러한 발굴 불가 표적의 기능을 조절할 수 있는 새로운 분자 양식을 발견하는 데 많은 관심이 있다.
RAS 단백질 (KRAS, HRAS 및 NRAS)이 다양한 인간 암에서 필수적인 역할을 하며 따라서 항암 치료에 적합한 표적이라는 것은 문헌에서 잘 알려져 있다. 돌연변이 활성화, 과발현 또는 업스트림 활성화에 의한 RAS 단백질의 조절 장애는 인간 종양에서 흔하며 RAS의 활성화 돌연변이는 인간 암의 약 30%에서 발견된다. RAS 단백질 중 KRAS는 가장 빈번하게 돌연변이되므로 암 치료의 중요한 표적이다. 지난 수십 년 동안 RAS에 대한 광범위한 소분자 약물 발견 노력에도 불구하고 RAS를 직접 표적화하는 약물은 여전히 임상 용도로 사용할 수 없다.
공유 약물은 생물학적 표적에 공유 결합한다. 공유 약물은 의약에서 오랜 역사를 가지고 있으며 앞으로도 약물 발견과 인간 건강에 영향을 미칠 것이다. -SH, -OH, -NH2, -COOH 등과 같은 친핵성 반응성 기를 가진 생물학적 표적은 잠재적으로 공유 약물 발견 접근 방식에 적용 가능하다.
본 공개 내용 (dislcosure)은 예를 들어 사이클로필린 A ("CYPA") 계열의 구성원인 프리젠터 단백질, 및 돌연변이가 야생형 아미노산 서열의 아미노산을 시스테인, 예를 들어, KRAS G12C, KRAS G13C, NRAS G12C, NRAS G13C, HRAS G12C 및 HRAS G13C로 대체하는, 돌연변이된 RAS 단백질인 표적 단백질에 결합하여 생물학적 과정을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 거대 고리 화합물)을 특징으로 한다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 상기 기재된 RAS 돌연변이가 역할을 하는 질환 및 장애, 예컨대 암의 치료에 유용할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 구조식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체를 특징으로 하고, 여기서:
Q는 바이사이클릭 아릴렌, 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q의 제1 고리는 X에 결합되고, Q의 제2 고리는 Z에 결합되고, 여기서 Q는 임의로 치환되고;
X는 결합; 플루오로, -CN, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 C1-C3 알킬렌; -O-; -S(O)0-2-; *-CH2-O-; *-CH2-S(O)0-2-; *-O-CH2-; 또는 *-CH2-S(O)0-2-이고, 여기서 "*"는 -C(R4)(R5)-에 결합된 X의 부분을 나타내고;
Y는 -O-, -NH-, 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고;
고리 Z는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, -(CH2)0-1-(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬), -(CH2)0-1-(임의로 치환된 아릴), 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2는:
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고,
여기서:
고리 A는 4 내지 8원 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
W는 -N(R12)-, -O-, 또는 -C(R12a)(R12b)-이고;
각각의 RA는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 또는 -NH-C1-C3 알킬이고;
R9는, 존재한다면, -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R9의 각각의 알킬렌 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R10은, 존재한다면, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 포화, 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R12는 수소 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는
R12는 하나의 RA, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 고리 A에 융합되거나 스피로-융합된, 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
R12는 R10의 임의의 메틸렌 단위, 또는 R11의 임의의 메틸렌 단위, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12a 및 R12b의 각각은 독립적으로 수소, 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는 R12a 및 R12b는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취하여 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 O, S, N-CN, 또는 N-O-C1-C3 알킬이고;
WH는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
이고,
각각의 R14는, 독립적으로, 수소, -CN, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이고;
R15는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이고;
R16은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이거나; 또는
R14는 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하거나; 또는
R16은 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 하이드록시알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-C3 알킬), 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, -(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-헤테로아릴, -(CH2)0-1-사이클로알킬, 또는 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R5는 Q의 고리 원자, R4가 결합되는 탄소 원자 및 X와 함께 취하여 Q에 융합된 4 내지 9원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소 또는 -CH3이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, -OH, -O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 할로알킬, -NRn1Rn2, -NRn1ORn2, -ONRn1Rn2, 또는 -NRn1NRn2Rn3이고;
Rn1은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn1의 하나의 메틸렌 단위는
Figure pct00009
로 임의로 치환되고,
Rn2는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn2의 하나의 메틸렌 단위는
Figure pct00010
로 임의로 치환되고;
Rn3는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn3의 하나의 메틸렌 단위는
Figure pct00011
로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시 양태에서 Y는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, Y는 -NH-이다. 일부 실시 양태에서, Y는 -N(C1-C3 알킬)-이다.
일부 실시 양태에서, WH는
Figure pct00012
이다. 일부 실시 양태에서, WH는
Figure pct00013
이다. 일부 실시 양태에서, WH는
Figure pct00014
이다. 일부 실시 양태에서, WH는
Figure pct00015
이다. 일부 실시 양태에서, WH는
Figure pct00016
이다.
일부 실시 양태에서, Z는 페닐 또는 피리딜이다. 일부 실시 양태에서, Z는 페닐이다. 일부 실시 양태에서, Z는 3-하이드록시펜-1,5-디일이다. 일부 실시 양태에서, Z는 6원 히에테로아릴(hyeteroaryl)이다. 일부 실시 양태에서, Z는 피리딜이다.
일부 실시 양태에서, n은 0이다. 일부 실시 양태에서, n은 1이다. 일부 실시 양태에서, n은 2이다. 일부 실시 양태에서, n은 3이다. 일부 실시 양태에서, n은 4이다. 일부 실시 양태에서, n은 5이다. 일부 실시 양태에서, n은 6이다.
일부 실시 양태에서, p는 0이다. 일부 실시 양태에서, p는 1이다. 일부 실시 양태에서, p는 2이다. 일부 실시 양태에서, p는 3이다.
일부 실시 양태에서, r은 0이다. 일부 실시 양태에서, r은 1이다. 일부 실시 양태에서, r은 2이다. 일부 실시 양태에서, r은 3이다. 일부 실시 양태에서, r은 4이다.
일부 실시 양태에서, R3은 H이다. 일부 실시 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, R3은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R3은 C1-C3 하이드록시알킬이다.
일부 실시 양태에서, X는 -CH2-이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖거나:
Figure pct00017
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고,
여기서:
X는 결합, -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, *-CH2-O-, 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서 "*"는 C(R4)(R5)에 결합된 X의 부분을 나타내고;
Y는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 -C1-C4 알킬, -(CH2)0-1-(C3-C6 사이클로알킬), 또는 -C4-C6 사이클로알킬이고;
R2는:
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고,
여기서:
고리 A는 4 내지 8원 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릴이고;
각각의 RA는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 또는 -NH-C1-C3 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R9는, 존재한다면, -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R9의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은, 존재한다면, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 수소 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는
R12는 하나의 RA, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 고리 A에 융합된, 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
R12는 R10의 임의의 메틸렌 단위, 또는 R11의 임의의 메틸렌 단위, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
WH는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, 또는
Figure pct00024
이고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, -CN, -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, -O-C1-C3 알킬이고;
R15는 -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, 또는 -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬이고;
R16은 수소, -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, 또는 -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬이거나; 또는
R14는 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하거나, 또는
R16은 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
R4는 수소, 할로, 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, 할로, -OH, C1- C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 시아노알킬, 또는 -(CH2)0-1-아릴 (벤질)이거나, 또는
R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2, 또는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나, 또는
R5는 Q의 고리 원자, 그가 결합하는 탄소 원자 및 X와 함께 취하여 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 -OH, -NH2, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Q는 바이사이클릭 아릴렌, 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서:
Q의 제1 고리는 X에 결합되고, Q의 제2 고리는 Z에 결합되고;
Q는 =O; -CN; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, CN, OH, -O-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C2-C3 알키닐), -(C3-C6 사이클로알킬), 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -O-(C1-C3 알킬); 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN, 또는 -OH로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐; C2-C3 알키닐; -S(O)2-C1-C3 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로아릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-아릴; -C(O)-NH-(C1-C3 알킬); -C(O)-N(C1-C3 알킬)2; C3-C6 사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐렌=N-O-(C1-C3 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
Q의 동일하거나 인접한 고리 원자 상의 두 개의 치환기는 함께 취하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, C1-C3 알킬, 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환되고; Q에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 또는 6 내지 12원 바이사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖거나:
Figure pct00025
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖거나:
Figure pct00026
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이다.
일부 실시 양태에서, Q는 5,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 6,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고; 여기서 Q는 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는 5,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는 6,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00027
Figure pct00028
여기서:
V1, V2, V3 및 V4 각각은 독립적으로 C, CH, 또는 N이고;
RQ1은 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나; 또는
RQ1은 그것이 부착된 질소 원자 및 인접한 고리 원자와 함께 취하여, 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합된, 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고;
RQ11 및 RQ12 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 RQ11 및 RQ12 각각은 임의로 치환되거나; 또는
RQ11 및 RQ12는 이들이 둘 다 부착된 질소 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RQ11 및 RQ12를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 다른 5 내지 6원 고리에 융합된다.
일부 실시 양태에서, Q는 =O; 할로; -OH; -CN; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, CN, OH, -O-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-C(O)-N(C1-C3 알킬)2, -O-(C2-C3 알키닐), -(C3-C6 사이클로알킬), 하나 이상의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -O-(C1-C3 알킬); 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN, 또는 -OH로 임의로 치환된 -C2-C5 알케닐; 헤테로아릴로 임의로 치환된 C2-C3 알키닐; -S(O)2-C1-C3 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로아릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN으로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, -C(O)-O-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, NO2, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -CH2-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-아릴; -CH2-O-헤테로아릴, -C(O)-NH-(C1-C3 알킬); -C(O)-N(C1-C3 알킬)2; C3-C6 사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐렌=N-O-(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
Q 상의 두 개의 치환기는 함께 취하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, C1-C3 알킬, 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, Q에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 또는 6 내지 12원 바이사이클릭 고리를 형성하고;
"**"는 고리 Z에 결합되는 Q의 부분을 나타낸다.
일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00029
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00030
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00031
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00032
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00033
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00034
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00035
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00036
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00037
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00038
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00039
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00040
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00041
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00042
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00043
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00044
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00045
이다.
일부 실시 양태에서, Q는 클로로, 플루오로, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2CH3, -CH2-CN, -(CH2)2-CN, -OCH3, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2CH3, -C(CH3)=N-O-CH(CH3)2, -C(CH3)=N-O-CH3, -C≡C-CH3, -C≡CH, -CH=CH-CN, -CH2-O-CH2-C≡CH, -C(CH3)(CN)CH2CN, -CH2-O-C(O)-N(CH3)2, 1-(사이클로펜틸)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-1-시아노에탄-1-일, 1,3-디메톡시-2-시아노프로판-2-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 1-시아노사일로펜틸(cylopentyl), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-5-일, (1-메틸피라졸-4-일)시아노메틸, 1-옥소인돌린-5-일, 1-옥소이소인돌린-4-일, 1-옥소이소인돌린-6-일, 2-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 3-(1,1-디옥소티오모르폴린-1-일메틸)페닐, 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2,2-디플루오로-벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2-클로로페닐, 2-시아노-2-테트라하이드로푸란-3-일프로파닐, 2-시아노-3-클로로페닐, 2-시아노-3-플루오로페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 2-시아노-4-플루오로페닐, 2-시아노-4-클로로페닐, 2-시아노-4-메톡시부탄-2-일, 2-시아노-5-클로로페닐, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-(메톡시메틸)페닐, 2-시아노-6-클로로페닐, 2-시아노-6-플루오로페닐, 2-시아노-6-브로모페닐, 2-시아노-6-(메톡시메틸)페닐, 2-시아노-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2-시아노메틸페닐, 2-시아노페닐, 2-시아노프로판-2-일, 2-사이클로펜틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시-6-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 2-니트로페닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-페녹시페닐, 3-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 3-시아노-2-메틸프로판-2-일, 3-시아노메틸페닐, 3-시아노펜탄-3-일 , 3-시아노페닐, 3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인-1-일, 3-메톡시-2-메틸부탄-2-일, 3-메톡시페닐, 3-메톡시메틸-5-메틸이속사졸-4-일, 3-옥소-2-메틸부탄-2-일, 3-(테트라하이드로피란-4-일)-2-시아노프로판-2-일, 4-시아노페닐, 4-시아노테트라하이드로피란-4-일, 4-메톡시페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d]옥사졸-7-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필시아노메틸, 모르폴린-4-일메틸, N-메톡시사이클로프로판카브이미도일, 페닐, 피라졸-1-일메틸, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-2-일옥시메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일-에티닐, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 피리딘-4-일-에티닐, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일시아노메틸, 테트라하이드로피리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 2-(테트라하이드로피란-4-일)에탄-1-일, 테트라하이드로피란-4-일시아노메틸, 또는 테트라하이드로피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나, 또는
동일 탄소 원자에 부착된 두 개의 치환기는 함께 취하여 =O, 2,3-디하이드로벤조푸란-3,3-디일, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리딘-3,3-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6,6-디일, 또는 테트라하이드로피란-4,4-디일을 형성하거나, 또는
인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 치환기는 함께 취하여 4-시아노벤젠-1,2-디일, 3-시아노벤젠-1,2-디일, 5-메틸-5-시아노테트라하이드로피란-3,4-디일, 3-시아노사이클로헥산-1,2-디일, 3-메톡시벤젠-1,2-디일, 벤젠-1,2-디일, 3-옥소사이클로헥실-1,2-디일, 3-시아노사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 피리딘-3,4-디일을 형성한다.
일부 실시 양태에서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00046
여기서:
V1, V2, V3 및 V4 각각은 독립적으로 CH, N, C(F), C(CH3), C(OH), C(OCH3), 또는 C(CN)이고;
V5, V6, 및 V7 각각은 독립적으로, C(R17a)(R17b), 또는 C(=O)이고, 여기서 R17a 및 R17b 각각은 수소, 할로, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, V5, V6, 및 V7 중 2개 이하가 C(=O)이고;
RNQ1은 수소, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되고;
각각의 RQ2은 독립적으로 수소, CN, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나; 또는
RNQ1 및 하나의 RQ2는 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RNQ1 및 하나의 RQ2가 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되고;
각각의 RQ3은 독립적으로 수소, CN, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나, 또는
동일 원자에 결합된 두 개의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 =CH, =O, =S, 또는 =NRV4를 형성하거나; 또는
동일 원자에 결합된 두 개의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 각각의 RQ3를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되거나; 또는
RNQ1 및 하나의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RNQ1 및 RQ3를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되고;
RQ11 및 RQ12 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 RQ11 및 RQ12 각각은 임의로 치환되거나; 또는
RQ11 및 RQ12는 그들이 부착된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RQ11 및 RQ12를 함께 취하여 형성된 고리는 다른 5 내지 6원 고리에 임의로 융합되고;
"**"는 고리 Z에 결합되는 Q의 부분을 나타낸다.
일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 또는
Figure pct00052
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00053
. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00054
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00055
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00056
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00057
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00058
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00059
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00060
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00061
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00062
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00063
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00064
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00065
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00066
이다.
일부 실시 양태에서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 및
Figure pct00072
. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00073
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00074
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00075
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00076
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00077
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00078
이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖거나:
Figure pct00079
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖거나:
Figure pct00080
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ig)의 구조를 갖거나:
Figure pct00081
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 Qa는 4 내지 9원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ij)의 구조를 갖거나:
Figure pct00082
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 Qa는 4 내지 9원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ik)의 구조를 갖거나:
Figure pct00083
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 Qa는 4 내지 9원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Ik')의 구조를 갖거나:
Figure pct00084
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 Qa는 4 내지 9원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시 양태에서, R9는 부재하고 고리 A는 4 내지 8원 헤테로사이클릴이거나; 또는 R11는 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, W는 -N(R12)-이고; R13은 =O이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (IL)의 구조를 갖거나:
Figure pct00085
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 R18은 Br 또는 Cl이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (Im)의 구조를 갖거나:
Figure pct00086
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 R14는 H이다.
일부 실시 양태에서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00087
여기서:
"1"은 X에 결합되는 Q의 부분을 나타내고; Q는 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00088
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00089
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00090
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00091
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00092
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00093
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00094
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00095
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00096
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00097
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00098
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00099
이다. 일부 실시 양태에서, Q는 이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00100
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00101
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00102
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00103
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00104
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00105
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00106
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00107
이다.
일부 실시 양태에서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00108
여기서:
R은 -CH2CH3, -CH2CH-OCH3, -CH2CHF2, -CH2-CN, CH2(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2CN, -CH2CH2-CN, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시메틸페닐, 2-시아노-6-(메톡시메틸)페닐, 2-시아노-6-브로모페닐, 2-메톡시에탄-1-일, 2-시아노프로판-2-일, 2-테트라하이드로피란-4-일에탄-1-일, 3-시아노펜탄-3-일, 2-시아노-4-메톡시부탄-2-일이거나, 또는 R은
Figure pct00109
이고;
R23은 수소 또는 플루오로이고;
R24는 수소, 클로로, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -C(CH3)2-CN, -C(CH2CH3)2-CN, -CH2-CH2-CN, -C(CH3)=N-O-CH(CH3)2, -C(CH3)=N-O-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -OCH3, -CH2-O-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -S(O)2CH3, 1-(사이클로펜틸)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1-시아노에탄-1-일, 1,3-디메톡시-2-시아노프로판-2-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 1-시아노사일로펜틸(cylopentyl), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일시아노메틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-옥소인돌린-5-일, 1-옥소이소인돌린-4-일, 1-옥소이소인돌린-6-일, 2-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2,2-디플루오로-벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2,3-디시아노프로판-2-일, 2-클로로페닐, 2-시아노-3-(테트라하이드로피란-4-일)프로판-2-일, 2-시아노-3-클로로페닐, 2-시아노-3-플루오로페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 2-시아노-4-플루오로페닐, 2-시아노-4-클로로페닐, 2-시아노-5-클로로페닐, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-클로로페닐, 2-시아노-6-플루오로페닐, 2-시아노-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2-시아노메틸페닐, 2-시아노페닐, 2-시아노프로판-2-일, 2-사이클로펜틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시-6-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-니트로페닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-페녹시페닐, 3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)페닐, 3-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 3,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 3-시아노-2-메틸프로판-2-일, 3-시아노메틸페닐, 3-시아노펜탄-3-일 , 3-시아노페닐, 3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인-1-일, 3-메톡시-2-메틸부탄-2-일, 3-메톡시메틸-5-메틸이속사졸-4-일, 3-메톡시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-옥소-2-메틸부탄-2-일, 4-시아노페닐, 4-시아노테트라하이드로피란-4-일, 4-메톡시페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d]옥사졸-7-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필시아노메틸, N-메톡시사이클로프로판카브이미도일, 페닐, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일시아노메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일시아노메틸이고;
R27은 수소, -CH3, -CHF2, -CH2CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CN, -CN, -CH2-O-CH2-CN, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -CH2-O-CH2-C≡CH, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 페닐, 2-벤질 메틸 에테르, 2-(2-메톡시에틸) 벤젠, 2-(2-디플루오로메톡시에틸)벤젠, 2-(2-디메틸메톡시에틸)벤젠, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일메틸, 또는 테트라하이드로피리딘-4-일이거나, 또는
R24 및 R27는 함께 취하여 4-시아노벤젠-1,2-디일, 3-시아노벤젠-1,2-디일, 5-메틸-5-시아노테트라하이드로피란-3,4-디일, 3-시아노사이클로헥산-1,2-디일, 3-메톡시벤젠-1,2-디일, 벤젠-1,2-디일, 3-옥소사이클로헥실-1,2-디일, 3-시아노사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 피리딘-3,4-디일을 형성하고;
R28은 수소, -CH3, 또는 -CH2-O-CH3이고;
R29는 수소, 아세틸, CN, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH=CH-CN, -CH2-O-C(O)-N(CH3)2, 모르폴린-4-일메틸, 피라졸-1-일메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일에티닐, 피리딘-2-일옥시메틸, 또는 2-시아노프로판-2-일이거나, 또는
R28 및 R29는 함께 취하여 2,3-디하이드로벤조푸란-3,3-디일, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리딘-3,3-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일, 테트라하이드로피란-4,4-디일, 또는 4-메톡시사이클로헥산을 형성한다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00110
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00111
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00112
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00113
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00114
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00115
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00116
이다. 일부 실시 양태에서, Q는
Figure pct00117
이다.
일부 실시 양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-메톡시벤질, 또는 테트라하이드로피란-4-일이다.
일부 실시 양태에서, R9는 부재하고 고리 A는 포화, 질소-함유 헤테로사이클릴이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
로 표시되는 R2의 부분은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
, 및
Figure pct00137
, 여기서 R2의 각각의 고리 시스템은 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 및 -NH-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 부분 또는 R2은
Figure pct00138
로 표시된다. 일부 실시 양태에서, R2의 부분은
Figure pct00139
로 표시된다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00140
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00141
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00142
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00143
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00144
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00145
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00146
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00147
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00148
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00149
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00150
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00151
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00152
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00153
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00154
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00155
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00156
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00157
이다.
일부 실시 양태에서, WH로 표시되는 R2의 부분은 -C(O)-C≡C-CH3, -C(O)-CH=CH2, -S(O)2-CH=CH2, -C(O)-CH2Cl, -C(O)-CH(CH3)Cl, 또는 -C(O)-CH(Cl)-CH2-O-CH3이거나, 또는
R11가 하나의 R14와 함께 취할 때, -R11-WH로 표시되는 R2의 부분은
Figure pct00158
, 또는
Figure pct00159
이다.
일부 실시 양태에서, R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(2-클로로-3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일-N-에틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피페리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)-피페리딘-4-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)-3-플루오로아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)아제티딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)-피페리딘-3-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)-피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일카르보닐-N-메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일카르보닐-N-메틸아미노, 1-아크릴로일-2-옥소-이미다졸리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-플루오로아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-3-플루오로피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일아제티딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-피페리딘-3-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일-피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일피롤리딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-2-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-7-(2-클로로프로파노일)-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-(부트-2-이노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-(2-클로로아세틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-(부트-2-이노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-아크릴로일-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-비닐설포닐-2-옥소이미다졸리딘-3-일, 1-비닐설포닐아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미도, 2-(부트-2-이노일)-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,5-디옥소-3,4-디메틸-2,5-디하이드로피롤-1-일-N-메틸아세트아미도, 2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일-N-메틸카복스아미도, 2-클로로아세트아미도메틸-N-메틸카복스아미도, 2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일-N-메틸아세트아미도, 2-옥소-3-(2-클로로아세트아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-(N-메틸-2-클로로아세트아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-(N-메틸아크릴아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-아크릴아미도피롤리딘-1-일, 2-옥소-4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일, 2-옥소-4-아크릴로일피페라진-1-일, 2-옥소-4-비닐설포닐피페라진-1-일, 2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일-N-메틸아세트아미도, 3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐-N-메틸카복스아미도, 4-(부트-2-이노일)-피페라진-1-일-N-메틸카복스아미도, 4-아크릴로일피페라진-1-일-N-메틸카복스아미도, 6-옥소-2-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일, 및 6-옥소-2-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일.
일부 실시 양태에서, R4는 수소, 플루오로, 또는 -CH3이고; R5는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, CH2CN, -CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 페닐, 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 R5의 임의의 페닐 부분은 할로, -CN, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2 또는 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하거나; 또는 R5는 그것이 결합된 탄소 원자, Q의 고리원자, 및 X와 함께 취하여 옥사제판을 형성한다.
일부 실시 양태에서, R7은 -OH, -NH2, 또는 -CHF2이다. 일부 실시 양태에서, R7은 -OH이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화합물 1 내지 418, 또는 1 내지 461 중 임의의 구조를 갖거나, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본 발명의 임의의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 프리젠터 단백질, RAS 단백질, 및 본 발명의 임의의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 본원에 기재된 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물을 포함하는 복합체를 특징으로 한다.
일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 KRAS이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 NRAS이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 HRAS이다. 일부 실시 양태에서 RAS 단백질은 KRAS G12C이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 KRAS G13C이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 NRAS G12C이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 NRAS G13C이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 HRAS G12C이다. 일부 실시 양태에서, RAS 단백질은 HRAS G13C이다.
일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 사이클로필린이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, 또는 PPWD1이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 CYPA이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 복합체를 생산하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 복합체 형성을 허용하기에 적합한 조건 하에서 프리젠터 단백질 및 KRAS G12C 단백질을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 복합체를 생산하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 복합체 형성을 허용하기에 적합한 조건 하에서 프리젠터 단백질 및 KRAS G13C 단백질, NRAS G12C 단백질, NRAS G13C 단백질, HRAS G12C 단백질 또는 HRAS G13C 단백질을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 사이클로필린 단백질이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 PP1A, CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, 또는 PPWD1이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 CYPA이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 복합체를 생산하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 화합물이 프리젠터 단백질 및 KRAS G12C 단백질과의 복합체를 형성할 수 있는 경우, 복합체 형성을 허용하기에 적합한 조건 하에서 프리젠터 단백질 및 KRAS G12C 단백질을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 복합체를 생산하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 화합물이 프리젠터 단백질 및 RAS 단백질과의 복합체를 형성할 수 있는 경우, 복합체 형성을 허용하기에 적합한 조건 하에서 프리젠터 단백질 및 KRAS G13C 단백질, NRAS G12C 단백질, NRAS G13C 단백질, HRAS G12C 단백질 또는 HRAS G13C 단백질을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 사이클로필린 단백질이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 PP1A, CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, 또는 PPWD1이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 CYPA이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 KRAS G12C 단백질을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 세포에서 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, KRAS G13C 단백질, NRAS G12C 단백질, NRAS G13C 단백질, HRAS G12C 단백질 또는 HRAS G13C 단백질을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시 양태에서, 세포는 암 세포이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G12C 단백질 관련 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G13C 단백질 관련 장애, NRAS G12C 단백질 관련 장애, NRAS G13C 단백질 관련 장애, HRAS G12C 단백질 관련 장애 또는 HRAS G13C 단백질 관련 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
일부 실시 양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 갑상선 선암종, 골수이형성 증후,군 또는 편평 세포 폐암종이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 RAF-RAS 결합을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시 양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 갑상선 선암종, 골수이형성 증후군, 또는 편평 세포 폐암종이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물, 또는 본원에 기재된 임의의 복합체의 용도를 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G12C 단백질 관련 장애를 치료하기 위한, 본 발명의 임의의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물, 또는 본원에 기재된 임의의 복합체의 용도를 특징으로 한다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G13C 단백질 관련 장애, NRAS G12C 단백질 관련 장애, NRAS G13C 단백질 관련 장애, HRAS G12C 단백질 관련 장애, 또는 HRAS G13C 단백질 관련 장애를 치료하기 위한, 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물, 또는 본원에 기재된 임의의 복합체의 용도를 특징으로 한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 추가 치료제 (예를 들어, 항암제)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 HER2 억제제, EGFR 억제제, 제2 Ras 억제제, SHP2 억제제, SOS1 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, mTORC1 억제제, BRAF 억제제, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 SHP2 억제제이다. SHP2는 증식, 분화, 세포주기 유지 및 이동을 포함한 다양한 세포 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 암호화된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 두 개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인 (N-SH2 및 C-SH2), 촉매 도메인 (PTP) 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 내 위치 및 기능 조절을 제어한다. 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다의 잔기를 포함하는 결합 네트워크에 의해 안정화된 비활성, 자가 억제 형태로 존재한다. 예를 들어, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 통해 작용하는 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위에 노출되어 SHP2의 효소 활성화를 초래한다.
SHP2는 RAS-미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다. PTPN11 유전자 및 이후 SHP2의 돌연변이는 누난 증후군(Noonan Syndrome) 및 다발성 흑자 증후군(Leopard Syndrome)과 같은 여러 인간 발달 질환뿐만 아니라 소아 골수단구성 백혈병, 신경 모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 및 유방, 폐 및 결장의 암과 같은 인간 암에서 확인되었다. 이러한 돌연변이 중 일부는 SHP2의 자동 억제 형태를 불안정하게 만들고 SHP2의 자동 활성화 또는 향상된 성장 인자 구동 활성화를 촉진한다. 따라서 SHP2는 암을 포함한 다양한 질환의 치료를 위한 새로운 치료법 개발에 매우 매력적인 표적이 된다. RAS 경로 억제제 (예를 들어, MEK 억제제)와 조합된 SHP2 억제제 (예를 들어, RMC-4550 또는 SHP099)는 시험관 내에서 여러 암 세포주 (예를 들어, 췌장, 폐, 난소 및 유방 암)의 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 SHP2 억제제와 RAS 경로 억제제를 포함하는 병용 요법은 광범위한 악성 종양에서 종양 내성을 예방하기 위한 일반적인 전략이 될 수 있다.
당 업계에 공지된 이러한 SHP2 억제제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: Chen 등 Mol Pharmacol. 2006, 70, 562; Sarver 등, J. Med. Chem. 2017, 62, 1793; Xie 등, J. Med. Chem. 2017, 60, 113734; 및 Igbe 등, Oncotarget, 2017, 8, 113734; 및 PCT applications: WO2015107493; WO2015107494; WO201507495; WO2016203404; WO2016203405; WO2016203406; WO2011022440; WO2017156397; WO2017079723; WO2017211303; WO2012041524; WO2017211303; WO2019051084; WO2017211303; US20160030594; US20110281942; WO2010011666; WO2014113584; WO2014176488; WO2017100279; WO2019051469; US8637684; WO2007117699; WO2015003094; WO2005094314; WO2008124815; WO2009049098; WO2009135000; WO2016191328; WO2016196591; WO2017078499; WO2017210134; WO2018013597; WO2018129402; WO2018130928; WO20181309928; WO2018136264; WO2018136265; WO2018160731; WO2018172984; 및 WO2010121212, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 활성 부위에서 결합한다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 혼합형 비가역적 억제제이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 알로스테릭 부위, 예를 들어 비공유 알로스테릭 억제제에 결합한다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 공유 SHP2 억제제, 예컨대 포스파타제의 활성 부위 외부에 있는 시스테인 잔기 (C333)를 표적으로 하는 억제제이다. 일부 실시 양태에서 SHP2 억제제는 가역적 억제제이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 비가역적 억제제이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 SHP099이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 TNO155이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 RMC-4550이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 RCM-4630이다. 일부 실시 양태에서, SHP2 억제제는 JAB-3068이다.
화학 용어
당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체 (예를 들어, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체) 및/또는 동위 원소 (예를 들어, 중수소로 치환된 수소와 같이, 하나 이상의 원자가 그 원자의 상이한 동위 원소로 치환된 경우) 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 달리 표시되거나 문맥에서 명확하지 않은 한, 묘사된 구조는 임의의 이러한 이성질체 또는 동위 원소 형태를 개별적으로 또는 조합하여 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체 중심을 가짐). 달리 명시되지 않는 한, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시 내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는 지에 대한 방법, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체 선택적 합성에 의한 방법이 당 업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 개시 내용에서 고려된다. 본 개시 내용의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 단리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 문맥 상 명백한 바와 같이, 명시적으로 제외되지 않는 한, 그러한 화합물에 대한 언급은 그러한 모든 호변 이성질체 형태를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 호변 이성질체 형태는 단일 결합을 인접한 이중 결합과 교환하고 양성자의 수반되는 이동으로부터 생성된다. 특정 실시 양태에서, 호변 이성질체 형태는 참조 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 원 생성(prototropic) 호변 이성질체일 수 있다. 원 생성 호변 이성질체 형태를 갖는 모이어티의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 에나민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형 형태, 예컨대 1H- 및 3H -이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 1H- 및 2H- 피라졸이다. 일부 실시 양태에서, 호변 이성질체 형태는 평형 상태이거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 호변 이성질체 형태는 아세탈 상호 전환, 예를 들어, 하기 반응식에 예시된 상호 전환으로부터 생성된다:
Figure pct00160
당업자는 일부 실시 양태에서 본원에 기재된 화합물의 동위 원소가 본 발명에 따라 제조 및/또는 이용될 수 있음을 인식할 것이다. "동위 원소"는 동일한 원자 번호를 갖지만 핵의 중성자 수가 달라서 질량 번호가 다른 원자를 의미한다. 예를 들어, 수소의 동위 원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함된다. 일부 실시 양태에서, 동위 원소 치환 (예를 들어, 수소를 중수소로 치환)은 분자의 물리 화학적 특성, 예컨대 대사, 대사 산물의 분포 및/또는 키랄 중심의 라세미화 속도를 변경할 수 있다.
당 업계에 공지된 바와 같이, 많은 화학적 실체 (특히 많은 유기 분자 및/또는 많은 소분자)는 예를 들어 무정형 형태 및/또는 결정질 형태 (예를 들어, 다형체, 수화물, 용매화물 등)와 같은 다양한 상이한 고체 형태를 채택할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 그러한 실체는 임의의 고체 형태를 포함하여 임의의 형태로 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 이러한 실체는 특정 형태, 예를 들어 특정 고체 형태로 이용된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재 및/또는 묘사된 화합물은 염 형태로 제공 및/또는 이용될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 기재 및/또는 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 및/또는 이용될 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들" 등은 이러한 화합물의 염 (예를 들어, 약제학상 허용되는 염), 수화물 및 용매화물 형태뿐만 아니라 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시 양태에서, "본 발명의 화합물" 등은 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염을 지칭할 수 있다. 본 발명의 비제한적인 예시 화합물은 도 1에서 확인된다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본 개시 내용의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 특히 본 개시 내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 특히 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 또한, 화합물이 치환기가 그룹 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 포함하는 경우, 달리 표시되지 않는 한, 본 개시 내용은 개별 화합물 및 각 위치에서 구성원의 각각 및 모든 하위 조합을 함유하는 화합물 그룹 (예를 들어, 속 및 아속)을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 "임의로 치환된 X" (예를 들어, 임의로 치환된 알킬) 형태의 문구는 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨" (예를 들어, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨")과 등가인 것으로 의도된다. 특징 "X" (예를 들어, 알킬) 그 자체가 선택적임을 의미하는 것은 아니다. 본원에 기재된 바와 같이, 특정 관심 화합물은 하나 이상의 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 치환기 또는 기로 대체됨을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 개시 내용에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생산, 검출, 및 특정 실시 양태에서 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; 4 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 (예를 들어, 피리딜); 3 내지 8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2일 수 있고, 여기서 각각의 R°는 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, -C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립적인 발생은, 이들의 개재 원자(들)과 함께 취하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이는 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R° (또는 R°의 2개의 독립적인 발생과 그 개재 원자를 함께 취하여 형성된 고리)상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●일 수 있고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 곳은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. 임의로 치환된" 기의 인접 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 곳은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소에 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 발생은, 이들의 개재 원자(들)과 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 곳은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다. R†의 포화 탄소 원자 상에 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 6개)의 탄소를 함유하는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알킬기는 비분지형 (즉, 선형임)이고; 일부 실시 양태에서, 알킬기는 분지형이다. 알킬기는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec-, 이소- 및 tert- 부틸 및 네오펜틸로 예시되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 나타내며, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등으로 예시된다. 용어 " Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y개의 탄소를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. x에 대한 예시적인 값은 1, 2, 3, 4, 5 및 6이고, y에 대한 예시적인 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 (예를 들어, C1-C6, C1-C10, C2-C20, C2-C6, C2-C10, 또는 C2-C20 알킬렌)이다. 일부 실시 양태에서, 알킬렌은 알킬기에 대해 본원에 정의된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개의 탄소)의 1가 직쇄 또는 분지쇄기를 나타내고, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등으로 예시된다. 알케닐에는 시스 및 트랜스 이성질체가 모두 포함된다. 본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개의 탄소)의 2가 직쇄 또는 분지쇄기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 10개의 탄소)의 1가 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내고, 에티닐, 1-프로피닐 등으로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -N(R†)2를 나타낸다.
본원에 기술된 용어 "아미노산"은 측쇄, 아미노기 및 산 기 (예를 들어, -CO2H의 카르복시기 또는 -SO3H의 설포기)를 갖는 분자를 말하며, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노기 또는 산 기 (예를 들어, 측쇄)에 의해 모 분자 기에 부착된다. 본원에 사용된 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미에서, 예를 들어 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해 폴리펩티드 사슬에 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 아미노산은 일반 구조식 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 아미노산은 자연 발생 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 실시 양태에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 실시 양태에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩티드에서 일반적으로 발견되는 20개의 표준 L-아미노산 중 임의의 것을 지칭한다. "비표준 아미노산"은 합성으로 제조되었는지 또는 천연 공급원으로부터 획득되었는지에 관계없이 표준 아미노산을 제외한 모든 아미노산을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 폴리펩티드에 카르복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 상기 일반 구조식과 비교하여 구조적 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 아미노산은 일반 구조식과 비교하여 메틸화, 아미드화, 아세틸화 및/또는 치환에 의해 변형될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 이러한 변형은 예를 들어, 달리 동일한 비변형 아미노산을 함유하는 것과 비교하여 변형된 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 순환 반감기를 변경할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 이러한 변형은 달리 동일한 비변형 아미노산을 함유하는 것과 비교하여 변형된 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 관련 활성을 유의하게 변경하지 않는다. 문맥 상 명백해지는 바와 같이, 일부 실시 양태에서 용어 "아미노산"은 유리 아미노산을 지칭하기 위해 사용되며; 일부 실시 양태에서 이는 폴리펩티드의 아미노산 잔기를 지칭하는 데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 아미노산은 카르보닐기에 의해 모 분자 기에 부착되고, 여기서 측쇄 또는 아미노기는 카르보닐기에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 아미노산은 α-아미노산이다. 특정 실시 양태에서, 아미노산은 β-아미노산이다. 일부 실시 양태에서, 아미노산은 γ-아미노산이다. 예시적인 측쇄는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알크아릴, 알크헤테로사이클릴, 아미노알킬, 카르바모일 알킬 및 카르복시알킬을 포함한다. 예시적인 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 임의로 치환된 하이드록실 노르발린, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 탄소 원자에 의해 형성된 1가 모노-, 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 나타내며, 여기서 각 고리는 방향족이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐이다. 아릴 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 임의의 고리 원자는 달리 명시되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "C0"는 결합을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-의 일부에는 -N(C(O)-(C0 알킬렌-H)-이 포함되며, 이는 또한 -N(C(O)-H)-로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클릭" 및 "카르보사이클릴"은 모든 고리가 탄소 원자에 의해 형성되고 적어도 하나의 고리가 비-방향족인 1가의, 임의로 치환된 C3-C12 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 구조를 지칭한다. 카르보사이클릭 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 기를 포함한다. 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로옥티닐, 1,2-디하이드로나프틸 (예를 들어,
Figure pct00161
), 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 (예를 들어,
Figure pct00162
), 플루오레닐 (예를 들어,
Figure pct00163
), 인데닐 (예를 들어,
Figure pct00164
), 인다닐 (예를 들어,
Figure pct00165
), 데칼리닐 등이다. 카르보사이클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 고리 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 임의의 고리 원자는 달리 명시되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 C(O) 기를 나타내며, 이는 C=O와 같이 나타낼 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H 또는 비양성자화 대응물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 3 내지 8개의 탄소를 갖는 1가 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로헵틸 등으로 예시된다.
용어 "디일"은 화합물의 이름에 사용되었을 때 2가 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "부분 입체 이성질체"는 서로 거울상이 아니며 서로 중첩될 수 없는 입체 이성질체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 광학 순도 또는 거울상 이성질체 과잉 (당 업계의 표준 방법에 의해 결정됨)이 적어도 80% (즉, 적어도 90%의 하나의 거울상 이성질체 및 최대 10%의 다른 거울상 이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 98%인 본 발명의 화합물의 각각의 광학 활성 형태를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 브롬, 염소, 요오드 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 완전 방향족 고리를 함유하는 1가의, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 구조를 나타낸다: 즉, 이들은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 4n+2 파이 전자를 함유하고 그 방향족 고리에 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유한다. 예시적인 비치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 또는 2 내지 9) 탄소로 된 것이다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 헤테로방향족 고리 중 임의의 고리가 하나 이상의 아릴 또는 카르보사이클릭 고리, 예를 들어 페닐 고리 또는 사이클로헥산 고리에 융합된 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐 (예를 들어,
Figure pct00166
및
Figure pct00167
), 테트라하이드로퀴놀리닐 (예를 들어,
Figure pct00168
), 4-아자인돌릴 (예를 들어,
Figure pct00169
및
Figure pct00170
) 등을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로 아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 적어도 하나의 완전 방향족 고리를 함유하고 그 방향족 고리에 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로 원자를 함유하는 2가 헤테로 방향족 고리 시스템 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 구조를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴렌"은 상기 헤테로 방향족 고리 중 임의의 것이 하나 이상의 아릴 또는 카르보사이클릭 고리에 융합된 2가 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 헤테로아릴렌 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 그 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴렌은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 1가 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 비-방향족이고, 비-방향족 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 5원 고리에는 0 내지 2개의 이중 결합이 있고 6 및 7원 고리에는 0 내지 3개의 이중 결합이 있다. 예시적인 비치환된 헤테로사이클릴 기는 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개)의 탄소로 된 것이다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자가 모노사이클릭 고리의 2개의 인접하지 않은 구성원을 연결하는 가교된 멀티사이클릭 구조를 갖는 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어 퀴누클리디닐 기를 나타낸다. 용어 "헤테로사이클릴"은 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 카르보사이클릭, 헤테로 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리, 예를 들어 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 피리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리에 융합된 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 (예를 들어,
Figure pct00171
), 데카하이드로퀴놀리닐 (예를 들어,
Figure pct00172
), 디하이드로피롤로피리딘 (예를 들어,
Figure pct00173
), 데카하이드로나프티리디닐 (예를 들어,
Figure pct00174
) 등이다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 고리 원자에서 그 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 임의의 고리 원자는 달리 명시되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴렌"은 적어도 하나의 고리가 비-방향족이고, 비-방향족 고리가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 2가 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클릴렌"은 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 카르보사이클릭, 헤테로 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 헤테로사이클릴렌 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 그 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 임의의 고리 원자는 달리 명시되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로이알킬(haloyalkyl)"은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 동일한 상이한 할로 모이어티 중 하나 이상으로 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 탄소 원자상에서 하나 이상의 -OH 모이어티로 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 가질 수 있고, 따라서 이중 결합 이성질체 (즉, 기하학적 E/Z 이성질체) 또는 부분 입체 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 (즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트랜스 이성질체)와 같은 입체 이성질체로 존재할 수 있음이 인식된다. 본 발명에 따르면, 본원에 묘사된 화학 구조 및 따라서 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체 이성질체, 즉 입체 이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하학적으로 순수, 거울상 이성질체로 순수, 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미체를 모두 포함한다. 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 전형적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물을 키랄 염 복합체로서 결정화하거나 또는 화합물을 키랄 용매에서 결정화함으로써 이들의 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체는 잘 알려진 비대칭 합성 방법에 의해 입체 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻을 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "메틸렌 단위"는 2가 -CH2- 모이어티를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "포화 질소-함유 헤테로사이클릴"은 고리에 이중 결합을 포함하지 않고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 모이어티를 나타낸다. "포화 질소-함유 헤테로사이클릴"의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스피로사이클릴"은 양쪽 말단이 모 기의 동일한 탄소 원자에 결합되어 스피로사이클릭 기를 형성하는 C2-C7 알킬렌 디라디칼을 나타내고, 또한 양쪽 말단이 동일 원자에 결합된 C1-C6 헤테로알킬렌 디라디칼을 나타낸다. 스피로사이클릴 기를 형성하는 헤테로알킬렌 라디칼은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 스피로사이클릴 기는 디라디칼이 부착된 탄소 원자를 제외하고 1 내지 7개의 탄소를 포함한다. 본 발명의 스피로사이클릴 기는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 기에 대한 선택적 치환기로서 본원에 제공된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 상이한 이성질체 및 입체 형태 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체 화학적 및 입체적 이성질체 형태, 모든 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 기본 분자 구조의 입체 형태를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 후자는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "설포닐"은 -S(O)2- 기를 나타낸다.
정의
본 출원에서, 문맥 상 달리 명확하지 않은 한, (i) 용어 "a"는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있으며; (ii) 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 자체적으로 또는 하나 이상의 추가 구성 요소 또는 단계와 함께 제공되는지 여부에 관계없이 항목별 구성 요소 또는 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있고; (iv) 용어 "약" 및 "대략"은 당업자에 의해 이해되는 표준 변형을 허용하는 것으로 이해될 수 있고; (v) 범위가 제공되는 경우 엔드 포인트가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "인접한"은 인접 원자를 설명하는 맥락에서 공유 결합에 의해 직접 연결된 2가 원자를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 조성물 (예를 들어, 화합물, 복합체 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 복합체를 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 투여는 임의의 적절한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 투여는 기관지 (기관지 점적 포함), 협측, 장내, 피내, 동맥 내, 피내, 위내, 골수 내, 근육 내, 비강 내, 복강 내, 척수강 내, 정맥 내, 심 실내, 점막, 코, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (기관 내 점적 포함), 경피, 질 및 유리체일 수 있다.
당 업계에 공지된 바와 같이, "친화도"는 특정 리간드가 그의 파트너에 결합하는 견고성의 척도이다. 친화도는 다양한 방식으로 측정할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 친화도는 정량적 검정에 의해 측정된다. 이러한 일부 실시 양태에서, 결합 파트너 농도는 생리학적 조건을 모방하기 위해 리간드 농도를 초과하도록 고정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시 양태에서, 결합 파트너 농도 및/또는 리간드 농도는 변할 수 있다. 이러한 일부 실시 양태에서, 친화도는 유사한 조건 (예를 들어, 농도) 하에서 기준과 비교할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동물"은 동물계의 모든 구성원을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 비인간 동물은 포유 동물 (예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)이다. 일부 실시 양태에서, 동물은 포유 동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및/또는 벌레를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전적으로 조작된 동물 및/또는 클론일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 i) 표적 단백질 (예를 들어, 포유 동물 표적 단백질과 같은 진핵 표적 단백질, 또는 진균 표적 단백질, 또는 박테리아 표적 단백질과 같은 원핵 표적 단백질)의 효과를 억제, 감소(decrease) 또는 감소(reduce)시키고/시키거나; ii) 하나 이상의 생물학적 사건을 억제, 감소(decrease), 감소(reduce) 또는 지연시키는 화합물을 지칭한다. 길항제는 직접적 (이 경우 표적에 직접 영향을 미침) 또는 간접적 (이 경우 표적에 결합하는 것 이외의 방법으로 영향을 미칠 수 있음; 예를 들어 표적 단백질 (예를 들어, 포유 동물 표적 단백질과 같은 진핵 표적 단백질, 또는 진균 표적 단백질, 또는 박테리아 표적 단백질과 같은 원핵 표적 단백질)의 조절제와 상호 작용함으로써, 예를 들어 표적 단백질의 수준 또는 활성이 변경됨)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 각각 관련 문맥에 적절한 것으로 당업자에 의해 이해되는 정상적인 통계적 변동을 포함하도록 의도된다. 특정 실시 양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 문맥에서 명백 (예를 들어, 그러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우)하지 않는 한 각각 명시된 값의 어느 방향 (크거나 작음)으로든 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하에 드는 범위의 값을 지칭한다.
하나의 존재, 수준 및/또는 형태가 다른 것의 존재와 상관 관계가 있다면, 두 사건 또는 실체는 그 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정 실체 (예를 들어, 폴리펩티드)는 그 존재, 수준 및/또는 형태가 질환, 장애, 또는 병태의 발생 및/또는 감수성 (예를 들어, 관련 인구 전체)과 관련이 있는 경우 특정 질환, 장애 또는 병태와 연관된 것으로 간주된다. 일부 실시 양태에서, 둘 이상의 실체는 직접 또는 간접적으로 상호 작용하는 경우 서로 물리적으로 "연관"되어 서로 물리적 근접성을 유지한다. 일부 실시 양태에서, 서로 물리적으로 연관된 둘 이상의 실체는 서로 공유적으로 연결된다. 일부 실시 양태에서, 서로 물리적으로 연관된 둘 이상의 실체는 서로 공유적으로 연결되지 않지만, 예를 들어 수소 결합, 반 데르 발스 상호 작용, 소수성 상호 작용, 자기 및 이들의 조합에 의해 비공유적으로 회합된다.
본원에 사용된 용어 "결합"은 일반적으로 둘 이상의 실체 사이 또는 그 사이의 연관 (예를 들어, 비공유 또는 공유)을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. "직접" 결합은 실체 또는 모이어티 간의 물리적 접촉을 포함한다. 간접 결합은 하나 이상의 중간 실체와의 물리적 접촉을 통한 물리적 상호 작용을 포함한다. 둘 이상의 실체 사이의 결합은 일반적으로 상호 작용하는 실체 또는 모이어티가 분리되어 또는 더 복잡한 시스템의 맥락 (예를 들어, 운반 실체 및/또는 생물학적 시스템 또는 세포)에서 연구되는 경우를 포함하여 다양한 맥락에서 평가될 수 있다.
분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당 업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정 예시적(illustrative) 및 예시적(exemplary) 실시 양태가 아래에 설명된다. 본원에 사용된 용어 "KD"는 특정 화합물-단백질 또는 복합체-단백질 상호 작용의 해리 평형 상수를 지칭하는 것으로 의도된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 프리젠터 단백질을 분석물로 사용하고 화합물을 리간드로 사용하여 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술로 측정할 때, 약 10-6 M 미만, 예를 들어 대략 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 또는 10-10 M 미만, 또는 그보다도 낮은 값의 해리 평형 상수 (KD)로 프리젠터 단백질에 결합한다. 본 발명의 프리젠터 단백질/화합물 복합체는 예를 들어 표적 단백질을 분석물로 사용하고 복합체를 리간드로 사용하여 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술에 의해 측정했을 때, 약 10-6 M 미만, 예를 들어 약 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 또는 10-10 M 미만, 또는 그보다도 낮은 값의 해리 평형 상수 (KD)로 표적 단백질 (예를 들어, 포유 동물 표적 단백질과 같은 진핵 표적 단백질, 또는 진균 표적 단백질, 또는 박테리아 표적 단백질과 같은 원핵 표적 단백질)에 결합한다.
본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 대상체가 둘 이상의 치료 요법 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 둘 이상의 화합물)에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 둘 이상의 화합물이 동시에 투여될 수 있다; 일부 실시 양태에서, 이러한 화합물은 순차적으로 투여될 수 있다; 일부 실시 양태에서, 이러한 화합물은 중복 투여 요법으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "비교할 수 있는"은 서로 동일하지 않을 수 있지만 관찰된 차이점이나 유사점을 기반으로 결론을 합리적으로 도출할 수 있도록 비교할 수 있을 만큼 충분히 유사한 둘 이상의 화합물, 실체, 상황, 조건 세트 등을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 비교할 수 있는 세트의 조건, 상황, 개인 또는 집단은 실질적으로 동일한 복수의 특징 및 하나 또는 소수의 다양한 특징을 특징으로 한다. 당업자는 비교 가능한 것으로 간주되는 둘 이상의 그러한 화합물, 실체, 상황, 조건 세트 등에 대해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 요구되는지 문맥에서 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 다양한 상황, 개인 또는 집단에서 또는 이들로 얻은 결과 또는 관찰된 현상의 차이가 다양한 이들 특징의 변화로 인해 발생하거나 이를 나타내는 것이라는 합리적인 결론을 보증하기에 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특징을 특징으로 할 때 상황, 개인 또는 집단의 세트가 서로 비교할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "복합체"는 결합 상호 작용 (예를 들어, 소수성 효과 상호 작용, 정전기 상호 작용, 반 데르 발스 상호 작용 또는 π-효과 상호 작용과 같은 비공유 상호 작용)을 통해 함께 결합된 둘 이상의 화합물 및/또는 단백질의 군을 의미한다. 복합체의 예는 프리젠터 단백질에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 "프리젠터 단백질/화합물 복합체"이다.
본원에 사용된 용어 "에 상응하는"은 종종 적절한 기준 화합물에 존재하는 것을 갖는 위치 (예를 들어, 3차원 공간에서 또는 다른 요소 또는 모이어티에 대해)를 공유하는 관심 화합물에서 구조적 요소 또는 모이어티를 지정하는데 사용된다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 이 용어는 폴리펩티드의 아미노산 잔기 또는 핵산의 뉴클레오타이드 잔기와 같은 중합체의 잔기의 위치/동일성을 지칭하기 위해 사용된다. 당업자는 단순함을 위해, 이러한 중합체의 잔기가 종종 기준 관련 중합체를 기반으로 하는 표준 넘버링 시스템을 사용하여 지정되므로 제1 중합체의 잔기가 기준 중합체의 위치 190의 잔기에 "상응하는" 것, 예를 들어, 실제로 제1 중합체의 190번째 잔기일 필요는 없지만 그보다는 기준 중합체의 190번째 위치에서 발견된 잔기에 상응하는 것임을 이해할 것이다; 당업자는 중합체 서열 비교를 위해 특별히 설계된 하나 이상의 상업적으로 이용 가능한 알고리즘의 사용을 포함하여 "상응하는" 아미노산을 확인하는 방법을 쉽게 인식한다.
여기에 설명된 많은 방법론은 "결정" 단계를 포함한다. 본 명세서를 읽는 당업자는 이러한 "결정"이 예를 들어 명시적으로 언급된 특정 기술을 포함하여 당업자에게 이용 가능한 다양한 기술 중 임의의 것을 사용하거나 이를 통해 달성될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시 양태에서, 결정은 물리적 샘플의 조작을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결정은 예를 들어 관련 분석을 수행하도록 적응된 컴퓨터 또는 다른 처리 유닛을 이용하는 데이터 또는 정보의 고려 및/또는 조작을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결정은 공급원으로부터 관련 정보 및/또는 자료를 수신하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결정은 샘플 또는 실체의 하나 이상의 특징을 비교 가능한 기준과 비교하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "투여 형태"는 대상체에게 투여하기 위한 활성 화합물 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관 관계가 있는 것으로 결정된 투여 요법 (즉, 치료적 투여 요법)에 따른 투여에 적합한 단위 투여량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 화합물의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 투여 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
본원에 사용된 용어 "투여 요법"은 전형적으로 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량의 세트 (전형적으로 1회 초과)를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 주어진 치료 화합물은 1회 이상의 투여를 포함할 수 있는 권장 투여 요법을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 각각이 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되는 복수의 투여를 포함하고; 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 복수의 투여 및 개별 투여를 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법 내의 모든 투여는 동일한 단위 투여량이다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법 내의 상이한 투여는 상이한 양이다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어 제1 투여량과 상이한 제2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관된다 (즉, 치료적 투여 요법임).
본원에 사용된 용어 "거대 고리 화합물"은 9개 이상의 고리 원자를 갖는 고리를 함유하는 소분자 화합물을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 거대 고리 화합물은 비-수소 원자의 25% 초과 (예를 들어, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과)가 단일 또는 융합된 링 구조에 포함된 소분자이다.
용어 "조절제"는 관심있는 활동이 관찰되는 시스템에서의 존재 또는 수준이 조절제가 없는 다른 비교 가능한 조건에서 관찰된 것과 비교할 때 해당 활동의 수준 및/또는 특성의 변화와 상관 관계가 있는 실체를 지칭하는 데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 조절제가 부재할 때 다른 비교 가능한 조건 하에서 관찰되는 것과 비교하여 활성이 그의 존재 하에서 증가된다는 점에서 활성화제이다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 조절제가 부재할 때 다른 비교 가능한 조건과 비교하여 그의 존재 하에서 활성이 감소된다는 점에서 길항제 또는 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 활동이 관심있는 표적 실체와 직접 상호 작용한다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 활성이 관심 대상인 표적 실체와 간접적으로 (즉, 표적 실체와 상호 작용하는 중간 화합물과 직접) 상호 작용한다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 관심 표적 실체의 수준에 영향을 미치고; 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시예에서, 조절제는 표적 실체의 수준에 영향을 주지 않고 관심 표적 실체의 활성에 영향을 미친다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 관심 표적 실체의 수준 및 활성 둘 모두에 영향을 미치므로, 관찰된 활성 차이는 관찰된 수준 차이에 의해 완전히 설명되거나 이에 상응하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 조절제는 알로스테릭 작용제와 같은 알로스테릭 조절제이다.
본원에 사용된 용어 "돌연변이 RAS 단백질"은 상응하는 야생형 RAS 단백질의 비-시스테인 아미노산이 시스테인으로 돌연변이된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 RAS 단백질 (예를 들어, KRAS, NRAS, HRAS)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 약제학상 허용되는 담체와 함께 제형화된 활성 화합물을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 활성 화합물은 관련 집단에 투여될 때 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의미한 확률을 나타내는 치료 요법으로 투여하기에 적절한 단위 용량으로 존재한다. 일부 실시 양태에서, 제약 조성물은 다음에 적합한 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제형으로서 피하, 근육 내, 정맥 내 또는 경막 외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부, 폐 또는 구강(oral cavity)에 적용되는 크림, 연고 또는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서, 국소 적용; 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼으로서 질내 또는 직장 내; 설하; 안구; 경피; 또는 비강, 폐 및 기타 점막 표면으로.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 대상체에서 비독성 및 비염증성 특성을 갖는 임의의 비활성 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 전형적인 부형제는 예를 들어, 부착 방지제, 산화 방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (색상), 완화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 향미제, 활택제 (흐름 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료 또는 수화용 물을 포함한다. 부형제는 부틸화 임의로 치환된 하이드록실톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (2 염기성), 스테아르산 칼슘, 크로스카멜로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 임의로 치환된 하이드록실프로필 셀룰로오스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸 셀룰로오스, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화 규소, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 시트르산 나트륨, 글리콜산 전분 나트륨, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화 티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 부형제로서 유용한 다양한 제제 및 물질에 익숙하다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 본원에 기재된 화합물의 염을 지칭한다. 약제학상 허용되는 염은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 약제학상 허용되는 염은 Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl 및 C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조할 수 있도록 이온화 가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 종종, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용되는 염으로 제조되거나 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 산 부가 염을 형성하기 위한 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염을 형성하기 위한 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 카페인, 다양한 아민 등이 있다. 적절한 염의 제조 방법은 당 업계에 잘 확립되어 있다.
대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-임의 치환된 하이드록실-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함할 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "프리젠터 단백질"은 소분자에 결합하여 표적 단백질 (예를 들어, 포유류 표적 단백질과 같은 진핵 표적 단백질, 또는 진균 표적 단백질, 또는 박테리아 표적 단백질과 같은 원핵 표적 단백질)에 결합하고 이의 활성을 조절하는 복합체를 형성하는 단백질을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 비교적 풍부한 단백질이다 (예를 들어, 프리젠터 단백질은 삼원 복합체에의 참여가 세포에서 프리젠터 단백질의 생물학적 역할 및/또는 세포의 생존성 또는 다른 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않을 정도로 충분히 풍부하다). 특정 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 세포 내에서 샤페론 활성을 갖는 단백질이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 세포 내에서 다수의 자연 상호 작용 파트너를 갖는 단백질이다. 특정 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 소분자에 결합하여 표적 단백질에 결합하고 이의 생물학적 활성을 조절하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 이원 복합체를 형성하는 것으로 알려진 단백질이다.
용어 "순수한"은 실질적으로 순수하거나 원하지 않는 성분 (예를 들어, 다른 화합물 및/또는 세포 용해물의 다른 성분), 물질 오염, 혼합 또는 불완전성이 없는 것을 의미한다.
용어 "기준"은 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 관심 값이 비교되는 표준 또는 대조 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값을 설명하기 위해 본원에서 종종 사용된다. 일부 실시 양태에서, 기준 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 관심 값의 테스트 또는 결정과 실질적으로 동시에 테스트 및/또는 결정된다. 일부 실시 양태에서, 기준 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 선택적으로 유형 매체에 구현된 역사적 참조이다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기준 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 관심이 있는 화합물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값을 결정하거나 특성화하는 데 사용되는 것과 유사한 조건 하에서 결정되거나 특성화된다.
용어 "소분자"는 저 분자량 유기 및/또는 무기 화합물을 의미한다. 일반적으로 "소분자"는 크기가 약 5 킬로달톤 (kD) 미만인 분자이다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 약 4 kD, 3 kD, 약 2 kD, 또는 약 1 kD 미만이다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 약 800 달톤 (D), 약 600 D, 약 500 D, 약 400 D, 약 300 D, 약 200 D 또는 약 100 D 미만이다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 약 2000 g/mol 미만, 약 1500 g/mol 미만, 약 1000 g/mol 미만, 약 800 g/mol 미만, 또는 약 500 g/mol 미만이다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 중합체가 아니다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 중합체 모이어티를 포함하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 단백질 또는 폴리펩티드가 아니다 (예를 들어, 올리고펩티드 또는 펩티드가 아님). 일부 실시 양태에서, 소분자는 폴리 뉴클레오타이드가 아니다 (예를 들어, 올리고뉴클레오타이드가 아님). 일부 실시 양태에서, 소분자는 다당류가 아니다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 다당류를 포함하지 않는다 (예를 들어, 당 단백질, 프로테오글리칸, 당지질 등이 아님). 일부 실시 양태에서, 소분자는 지질이 아니다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 조절 화합물이다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 생물학적으로 활성이다. 일부 실시 양태에서, 소분자는 검출 가능하다 (예를 들어, 적어도 하나의 검출 가능한 모이어티를 포함함). 일부 실시 양태에서, 소분자는 치료제이다.
본 개시 내용을 읽는 당업자는 본원에 기재된 특정 소분자 화합물이 예를 들어 염 형태, 보호된 형태, 전구 약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체 형태 (예를 들어, 광학 및/또는 구조 이성질체), 동위 원소 형태 등과 같은 다양한 형태 중 임의의 형태로 제공 및/또는 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시 양태에서, 특정 화합물에 대한 언급은 그 화합물의 특정 형태와 관련될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 특정 화합물에 대한 언급은 임의의 형태로 해당 화합물과 관련될 수 있다. 화합물이 자연에서 존재하거나 발견되는 화합물인 일부 실시 양태에서, 그 화합물은 존재하거나 자연에서 발견되는 것과 상이한 형태로 본 발명에 따라 제공 및/또는 이용될 수 있다. 당업자는 화합물의 기준 제제 또는 공급원 (예를 들어, 천연 공급원)과 상이한 수준, 양 또는 하나 이상의 개별 형태의 비율을 포함하는 화합물 제제가 본원에 기재된 바와 같은 상이한 형태의 화합물로 간주될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 예를 들어, 화합물의 단일 입체 이성질체의 제조는 화합물의 라세미 혼합물과는 다른 형태의 화합물로 간주될 수 있으며; 화합물의 특정 염은 화합물의 다른 염 형태와 다른 형태로 간주될 수 있으며; 이중 결합의 하나의 입체 구조 이성질체 ((Z) 또는 (E))를 함유하는 제제는 이중 결합의 다른 구조 이성질체 ((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 다른 형태로 간주될 수 있으며; 하나 이상의 원자가 기준 제제에 존재하는 것과 다른 동위 원소인 제제는 다른 형태로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합" 또는 "에 특이적인" 또는 "에 대해 특이적인"은 결합제와 표적 실체 간의 상호 작용을 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상호 작용은 대체 상호 작용의 존재 하에 선호되어, 예를 들어 10 μM 미만 (예를 들어, 5 μM 미만, 1 μM 미만, 500 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 75 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만, 10 nM 미만)의 KD로 결합되는 경우 "특이적"으로 간주된다. 많은 실시 양태에서, 특이적 상호 작용은 표적 실체의 특정 구조적 특징 (예를 들어, 에피토프, 틈새, 결합 부위)의 존재에 의존한다. 특이성이 절대적 일 필요는 없음을 이해해야 한다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 하나 이상의 다른 잠재적 표적 실체 (예를 들어, 경쟁자)에 대한 결합제의 그것과 비교하여 평가될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 기준 특이적 결합제의 것과 비교하여 평가된다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 기준 비특이적 결합제의 것과 비교하여 평가된다.
활성을 갖는 화합물과 관련하여 사용될 때 용어 "특이적"은 화합물이 잠재적인 표적 실체 또는 상태를 구별한다는 것을 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 화합물은 하나 이상의 경쟁하는 대체 표적의 존재하에 그 표적과 우선적으로 결합하는 경우 그 표적에 "특이적으로" 결합한다고 말한다. 많은 실시 양태에서, 특이적 상호 작용은 표적 실체의 특정 구조적 특징 (예를 들어, 에피토프, 틈새, 결합 부위)의 존재에 의존한다. 특이성이 절대적일 필요는 없음을 이해해야 한다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 하나 이상의 다른 잠재적 표적 실체 (예를 들어, 경쟁자)에 대한 결합제의 그것과 비교하여 평가될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 특이성은 기준 특이적 결합제의 것과 비교하여 평가된다. 일부 실시 양태에서 특이성은 기준 비특이적 결합제의 것과 비교하여 평가된다. 일부 실시 양태에서, 제제 또는 실체는 그의 표적 실체에 결합하는 조건 하에서 경쟁하는 대체 표적에 검출 가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 결합제는 경쟁하는 대체 표적(들)과 비교하여 그의 표적 실체에 대해 더 높은 온-속도, 더 낮은 오프-속도, 증가된 친화도, 감소된 해리, 및/또는 증가된 안정성을 갖고 결합한다.
"치료 요법"은 관련 집단에 걸친 투여가 원하는 또는 유익한 치료 결과와 상관 관계가 있는 투여 요법을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료적 투여 요법에 따라 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 집단에 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키고/거나 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 실제로 특정 개인에서 성공적인 치료를 달성할 것을 요구하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 특정 대상체는 실제로 "치료적 유효량"에 대해 "불응성"일 수 있음이 특히 이해된다. 하나의 예를 들기 위해, 불응성 대상체는 임상 효능을 얻을 수 없을 정도로 낮은 생체 이용률을 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들어, 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향을 받는 조직) 또는 체액 (예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 참조일 수 있다. 당업자는 일부 실시 양태에서 치료적 유효량이 단일 용량으로 제형화 및/또는 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시 양태에서, 치료적 유효량은 예를 들어 투약 요법의 일부로서 복수 용량으로 제형화 및/또는 투여될 수 있다.
용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 가장 넓은 의미에서, 부분적으로 또는 완전히 특정 질환, 장애 및/또는 병태의 발병을 완화, 개선, 회복, 억제, 지연시키고, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 하나 이상의 증상, 특징 및/또는 원인을 감소시키는 물질 (예를 들어, 제공된 조성물)의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 발병 위험 증가와 통계적으로 상관되는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체에 대한 것일 수 있다.
용어 "변이체"는 참조 개체와 중요한 구조적 동일성을 나타내지만 참조 개체와 비교하여 하나 이상의 화학적 모이어티의 존재 또는 수준에서 기준 실체와 구조적으로 다른 개체를 지칭한다. 많은 실시 양태에서, 변이체는 또한 그것의 기준 실체와 기능적으로 다르다. 일반적으로 특정 실체가 기준 실체의 "변이체"로 적절하게 간주되는지 여부는 기준 실체와의 구조적 동일성의 정도에 따라 결정된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 생물학적 또는 화학적 기준 실체는 특정 특징적인 구조 요소를 갖는다. 변이체는 정의에 따라 하나 이상의 이러한 특징적인 구조 요소를 공유하는 별개의 화학 실체이다. 몇 가지 예를 들자면, 작은 분자는 특징적인 코어 구조 요소 (예를 들어, 헥사하이드로피리다진 코어) 및/또는 하나 이상의 특징적인 펜던트 모이어티를 가질 수 있으므로, 소분자의 변이체는 코어 구조 요소 및 특징적인 펜던트 모이어티를 공유하고, 다른 펜던트 모이어티 및/또는 코어 내에 존재하는 결합 유형 (단일 대 이중, E 대 Z 등)에서 다르며, 폴리펩티드는 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대한 지정된 위치를 갖고/거나 특정 생물학적 기능에 기여하는 복수의 아미노산으로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있고, 핵산은 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대해 지정된 위치를 갖는 복수의 뉴클레오타이드 잔기로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있다. 예를 들어, 변이 폴리펩티드는 아미노산 서열의 하나 이상의 차이 및/또는 폴리펩티드 골격에 공유 결합된 화학적 모이어티 (예를 들어, 탄수화물, 지질 등)의 하나 이상의 차이의 결과로 기준 폴리펩티드와 다를 수 있다. 일부 실시 양태에서, 변이 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드와의 전체 서열 동일성이 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 99%를 나타낸다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시 양태에서, 변이 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드와 적어도 하나의 특징적인 서열 요소를 공유하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 기준 폴리펩티드는 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 변이 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드의 생물학적 활성 중 하나 이상을 공유한다. 일부 실시 양태에서, 변이 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드의 생물학적 활성 중 하나 이상이 결여된다. 일부 실시 양태에서, 변이 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드와 비교하여 하나 이상의 생물학적 활성이 감소된 수준을 나타낸다. 많은 실시 양태에서, 관심 폴리펩티드가 모체의 것과 동일하지만 특정 위치에서 적은 수의 서열 변경을 위한 아미노산 서열을 갖는 경우, 관심 폴리펩티드는 부모 또는 기준 폴리펩티드의 "변이체"로 간주된다. 일반적으로 모체와 비교하여 변이체의 잔기 중 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만이 치환된다. 일부 실시 양태에서, 변이체는 모체와 비교하여 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 치환된 잔기를 갖는다. 종종 변이체는 매우 적은 수 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 미만)의 치환된 기능성 잔기 (즉, 특정 생물학적 활성에 참여하는 잔기)를 갖는다. 또한, 변이체는 일반적으로 모체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 추가 또는 결실을 가지며 종종 추가 또는 결실이 없다. 더욱이, 임의의 추가 또는 결실은 일반적으로 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6개 미만이고, 일반적으로 약 5, 약 4, 약 3 또는 약 2개 미만의 잔기이다. 일부 실시 양태에서, 모체 또는 기준 폴리펩티드는 자연에서 발견되는 폴리펩티드이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 관심 폴리펩티드의 복수의 변이체는 일반적으로 자연에서 발견될 수 있다.
용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이, 질환, 변경 등과 대조되는) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견되는 구조 및/또는 활성을 갖는 실체를 의미한다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 여러 상이한 형태 (예를 들어, 대립 유전자)로 존재한다는 것을 인식할 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물 1 내지 418, 이들이 제조된 일반적인 반응식 또는 이들의 합성을 설명하는 특정 예, 및 이들의 질량 분석 및/또는 NMR 값을 예시한다. 도 1의 화합물 419 내지 461은 유사한 방법을 사용하여 제조된 본 발명의 추가 화합물이다.
화합물
본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00175
, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 특징으로 한다.
본 개시 내용은 프리젠터 단백질, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 1 내지 461 중 임의의 것) 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 및 표적 단백질을 포함하는 복합체를 특징으로 한다.
본 개시 내용은 예를 들어, 프리젠터 단백질 (예를 들어, 사이클로필린 계열의 구성원) 및 표적 단백질 (예를 들어, RAS 계열의 구성원)에 대한 결합을 통해 생물학적 과정을 조절할 수 있는 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 1 내지 461 중 임의의 것)을 특징으로 한다. 일부 실시 양태에서, 표적 및/또는 프리젠터 단백질은 세포 내 단백질이다. 일부 실시 양태에서, 표적 및/또는 프리젠터 단백질은 포유 동물 단백질이다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 세포, 예를 들어 포유 동물 세포 내부의 프리젠터 단백질-화합물-표적 단백질 삼원 복합체에 참여한다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 암, 염증 또는 감염과 같은 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.
화합물 합성
다음의 일반적인 반응식은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 제조하는 예시적인 방법을 예시한다.
이러한 반응식에 유용한 커플링제는 당업자에게 공지되어 있는, 디사이클로헥실카보디이미드　(DCC), 디이소프로필카보디이미드　(DIC), 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카보디이미드 하이드로클로라이드　(EDC), 1-하이드록시벤조트리아졸　(HOBt)/EDC, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트　(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBROP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트　(PyAOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트　(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트　(HATU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(TATU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), 카르보닐디이미다졸　(CDI), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카베늄헥사플루오로포스페이트 (COMU®), 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P®), 2,2'-디피리딜 디설파이드와 트리페닐포스핀의 조합 등을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다.
커플링은 전형적으로 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 및 N-메틸모르폴린과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM), 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란 (THF)과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 유기 용매에서 달성된다.
커플링 반응은 -78℃ 내지 약 120℃, 구체적으로 -20℃ 내지 50℃, 보다 구체적으로 -5℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 DMAP (촉매적, 화학양론적 또는 초화학양론적 양, 보다 구체적으로는 촉매적 양으로)와 함께 또는 없이 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 교차-커플링 반응은 스즈키 커플링(Suzuki coupling), 네기시 커플링(Negishi coupling), 스틸레 커플링(Stille coupling), 쿠마다 커플링(Kumada coupling), 및 히야마 커플링(Hiyama coupling)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
교차 커플링 반응에는 일반적으로 금속 촉매 또는 금속 촉매 혼합물이 필요하다. 적합한 금속 촉매는 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 니켈 촉매, 철 촉매, 은 촉매, 금 촉매, 또는 이들 촉매 중 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 팔라듐 촉매는 탄소 상 팔라듐 (Pd/C), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 ((dppf)PdCl2), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 구리 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, Cu2O, CuOTf, Cu(MeCN)4PF6, CuTC (구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트), Cu(OAc)2, 및 Cu(OTf)2를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 니켈 촉매는 비스(사이클로옥타디엔)니켈(0), 비스(트리페닐포스핀)니켈 클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈(II) ((dppe)NiCl2), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로니켈(II) ((dppf)NiCl2), 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(II) ((1,3-dppp)NiCl2)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 철 촉매는 FeCl2, FeCl3, Fe(acac)3, 및 Fe(OAc)2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한은 촉매는 Ag(OAc), AgOTf, AgPF6, 및 AgClO4를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 금 촉매는 클로로(트리페닐포스핀)금(I) ((Ph3P)AuCl), 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]금(I), 메틸(트리페닐포스핀)금(I), 클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴]금(I), 및 클로로(트리메틸포스핀)금(I)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
교차-커플링 반응은 -78℃ 내지 250℃, 보다 구체적으로 0℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 용매에서 수행될 수 있다.
교차-커플링 반응에 적합한 용매는 MeOH, EtOH, 이소프로판올, tert- 부탄올, H2O, DMF, DMSO, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물일 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
교차-커플링 반응은 통상적인 가열 하에서 또는 마이크로파 반응기에서 수행될 수 있다. 특정 교차-커플링 반응은 질소 또는 아르곤 대기 하에서 수행된다. 다른 교차-커플링 반응에는 공기 또는 산소가 필요할 수 있다. 또한 일부 교차-커플링 반응에는 염기가 필요할 수 있다. 적합한 염기는 AgO, K2CO3, tBuOK, tBuONa, Cs2CO3, 및 K3PO4를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
스즈키 교차-커플링 반응에 대한 반응성 기 (아래 반응식에서 B1 및 B2라고 함)은 일반적으로 (1) 보론산, 보로릭 에스테르 또는 트리플루오로보레이트 염 모이어티, 예컨대, 비제한적으로 -B(OH)2, -B(OMe)2, -B(OEt)2, -B(OPr-i)2, -B(피나콜라토), 및 -BF3K; (2) 할로겐 또는 설폰 에스테르 기, 예컨대, 비제한적으로 Cl, Br, I, -O3SCF3, -O3SC6H4Me-p, 및 -O3SC6H5이다.
다양한 보호기 (PG)가 이러한 반응식에 사용된다. 적합한 아민 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐　(Boc), 카보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐　(Moz), 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), p-메톡시벤질　(PMB), 3,4-디메톡시벤질　(DMPM), 벤조일　(Bz), 아세틸 (Ac), 메탄설포닐 (Ms), 트리플루오로메탄설포닐 (Tf), p-톨루엔설포닐　(Ts), 및 4-니트로벤젠설포닐 (Nosyl)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 양태에서, 아민 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐　(Boc)이다. 적합한 알코올 보호기는 실릴 기 (-SiMe3, -SiEt3, -Si(이소-Pr)3, -SiMe2(tert-Bu), -SiPh2(tert-Bu), -SEM (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)을 포함하나 이에 제한되지 않음), 에테르 기 (-MOM (메톡시메틸), -MEM (2-메톡시에톡시메틸), -BOM (벤질옥시메틸), -PMBM (p-메톡시벤질옥시메틸), 및 -THP (테트라하이드로피라닐)을 포함하나 이에 제한되지 않음) 및 에스테르 기 (아세테이트 (Ac), 포르메이트, 피발로에이트 (Pv), 및 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 양태에서, 알코올 보호기는 아세틸이다. 일부 보호기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴, 페닐, 및 p-니트로페닐과 같지만 이에 제한되지 않는 알킬 또는 임의의 아릴 기이다. 일부 실시 양태에서, 알킬 또는 아릴 보호기는 메틸이다.
보호기의 제거는 보호기의 특성에 따라 염기성 또는 산성 조건에서 수행될 수 있다. 특정 보호기에 적용할 수 있는 조건은 당 업계에 잘 알려져 있다. 보호기 제거에 적합한 염기는 LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 및 CsF를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 보호기 제거에 적합한 산은 HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3, 및 CF3CO2H를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 보호기는 또한 트리메틸 주석 하이드록사이드, 세릭 암모늄 니트레이트 및 옥살릴 클로라이드와 같은 조건 또는 시약을 사용하여 제거할 수 있다.
보호기 제거는 일반적으로 -78℃ 내지 약 150℃, 구체적으로 0℃ 내지 120℃, 더 구체적으로 0℃ 내지 25℃의 온도에서 적절한 용매에서 수행된다. 이러한 반응에 적합한 용매는 MeOH, EtOH, 이소프로판올, tert-부탄올, H2O, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, DMF, DMSO, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
Q, X, 고리 Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, p 및 r과 같은 변수는 화학식 I에 명시된 의미를 갖는다.
디펩티드 A-1은 아래 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 구조적 변수는 전술한 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00176
일반적인 절차에서 중간체 A-A는 커플링제의 존재하에 중간체 A-B와 반응한다.
방법 A
방법 A를 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 화학식 I의 구조 변수는 위에 정의된 바와 같다.
반응식 2
Figure pct00177
단계 1: 중간체 A-3은 교차-커플링 반응을 통해 중간체 A-1 및 A-2로부터 합성된다. 일부 실시 양태에서, 교차-커플링 반응은 스즈키 결합 반응이다. PG1은 적합한 아민 보호기이다. 특정 실시 양태에서, PG1은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
단계 2: PG2는 알킬 또는 아릴 보호기이다. 일부 실시 양태에서, PG2는 메틸이다.
중간체 A-4는 PG2 함유 에스테르를 그에 상응하는 산으로 가수 분해하는 탈보호 반응을 사용하여 A-3으로부터 합성될 수 있다.
단계 3: 중간체 A-4의 거대 고리화는 중간체 A-5를 교차-커플링 반응에 의해 달성한다.
대안적으로, 고리화 반응은 -78℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 적합한 용매에서 염소화 시약 (티오닐 클로라이드, PCl3, PCl5, 및 촉매 DMF를 갖는 옥살릴 클로라이드를 포함하나 이에 제한되지 않음)을 사용하여 전구체의 산기 (-CO2H)를 상응하는 산 염화물 (-COCl)로 전환함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는 DMF, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 및 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 산 염화물의 형성 후, 용매는 감압하에 제거될 수 있고, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 및 1,2-디클로로에탄을 포함하나 이에 제한되지 않는 대체 용매로 대체될 수 있다. 염기 (피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 첨가하여 고리화된 생성물을 형성한다. 반응 온도는 -78℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다.
단계 4: 중간체 A6은 PG1을 제거하여 중간체 A-5로부터 합성된다.
단계 5: 교차-커플링 반응을 사용하여 아미드 형성 반응을 통해 중간체 A-6 및 A-7로부터 화학식 I의 화합물을 합성한다. T
대안적으로, 당업자는 중간체 A-7을 그의 아실 클로라이드 또는 아실 플루오라이드 또는 활성화된 에스테르 또는 무수물로 전환시키고 중간체 A-6과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 유형의 반응의 예는 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-Vl (Wiley-lnterscience); 또는 R.C. Larock (Wiley-lnterscience)의 Comprehensive Organic Transformations와 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다.
방법 B
방법 B를 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 대안적으로 사용할 수 있다. 화학식 I의 구조적 변수는 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 3
Figure pct00178
단계 1: PG11은 적합한 알코올 (Y = O일 때) 또는 아민 (Y = NH 또는 N(C1-C3 알킬)일 때) 보호기이다.
중간체 B-2는 교차-커플링 반응을 통해 중간체 A-1 및 B-1에서 합성된다.
단계 2: 중간체 A-3은 그것이 부착된 알코올성 산소 원자 또는 그것이 부착된 아미노 질소 원자로부터 PG11 기를 제거함으로써 중간체 B-2로부터 합성될 수 있다.
단계 3 내지 6: 중간체 A-3에서 화학식 I 로의 전환은 방법 A의 설명에 자세히 설명되어 있다.
방법 C
방법 C를 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 대안적으로 사용할 수 있다. 화학식 I의 구조적 변수는 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 4
Figure pct00179
단계 1: 중간체 C-1은 PG2 함유 에스테르를 그에 상응하는 산으로 가수 분해하는 탈보호 반응을 사용하여 A-1로부터 합성될 수 있다.
단계 2: 중간체 C-2는 교차-커플링 반응을 사용하여 아미드 형성을 통해 C-1로부터 합성될 수 있다.
대안적으로, 당업자는 중간체 A-7을 그의 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 활성화된 에스테르 또는 무수물로 전환시키고 중간체 A-2와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 유형의 반응의 예는Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-Vl (Wiley-lnterscience); 또는 R.C. Larock (Wiley-lnterscience)의 Comprehensive Organic Transformations와 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다.
단계 3: 교차-커플링 반응을 사용하여 중간체 C-2로부터 거대 고리 A-5를 합성할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 교차-커플링 반응은 스즈키 결합 반응이다.
단계 4 내지 5: 거대 고리 A-5에서 화학식 I로의 변환은 방법 A의 설명에 자세히 설명되어 있다.
단백질
프리젠터 단백질
프리젠터 단백질은 본 발명의 화합물에 결합하여 복합체를 형성할 수 있으며, 이는 돌연변이 RAS 표적 단백질에 결합하고 그 활성을 조절할 수 있다. 프리젠터 단백질은 사이클로필린 A 계열의 구성원이다 (예를 들어, CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, PPWD1, PPIAL4A, PPIAL4B, PPIAL4C, PPIAL4D 또는 PPIAL4G).
"사이클로필린 계열"은 사이클로스포린에 결합하는 단백질 계열이다. 이 계열의 단백질을 인코딩하는 유전자에는 PPIA, PPIB, PPIC, PPID, PPIE, PPIF, PPIG, PPIH, SDCCAG-10, PPIL1, PPIL2, PPIL3, PPIL4, P270, PPWD1 및 COAS-2가 포함된다. 예시적인 사이클로필린은 CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, PPWD1, PPIAL4A, PPIAL4B, PPIAL4C, PPIAL4D 및 PPIAL4G를 포함한다.
대표적인 프리젠터 단백질은 표 1에 나열된 유전자 또는 이의 상동체에 의해 인코딩된다; 일부 실시 양태에서, 기준 프리젠터 단백질은 표 1에 제시된 유전자에 의해 인코딩된다. 또한, 표 1을 참조하여, 당업자는 일반적으로 프리젠터 단백질의 특징인 서열 및/또는 프리젠터 단백질의 특정 하위 집합을 쉽게 확인할 수 있다.
Figure pct00180
표적 단백질
표적 단백질 (예를 들어, 포유류 표적 단백질과 같은 진핵 표적 단백질)은 질환 병태 또는 질환 병태의 증상을 매개하는 단백질이다. 따라서, 그 활성을 조절 (억제 또는 증가)함으로써 바람직한 치료 효과를 얻을 수 있다. 본 발명의 복합체 및 방법에 유용한 표적 단백질은 프리젠터 단백질과 자연적으로 회합하지 않는 것들, 예를 들어, 본 발명의 화합물과의 이원 복합체 부재하에 프리젠터 단백질에 대해 1 μM 초과, 바람직하게는 5 μM 초과, 더 바람직하게는 10 μM 초과의 친화도를 갖는 것들을 포함한다. 대안적으로, 프리젠터 단백질과 자연적으로 회합하지 않는 표적 단백질은 이원 복합체 부재하에 1 μM 초과, 바람직하게는 5 μM 초과, 더 바람직하게는 10 μM 초과의 본 발명의 화합물에 대한 친화도를 갖는 단백질이다. 또 다른 대안에서, 프리젠터 단백질과 자연적으로 회합하지 않는 표적 단백질은 칼시뉴린 또는 mTOR 이외의 단백질이다.
표적 단백질은 자연 발생, 예를 들어 야생형일 수 있다. 대안적으로, 표적 단백질은 야생형 단백질과 다를 수 있지만, 예를 들어 돌연변이, 스플라이스 변이체 또는 생물학적 활성 단편과 같은 생물학적 기능은 여전히 유지한다.
일부 실시 양태에서, 표적 단백질은 RAS 계열 단백질이다.
일부 실시 양태에서, 표적 단백질은 KRAS 단백질이다. 일부 실시 양태에서, KRAS 단백질은 KRAS G12C 단백질이다. 일부 실시 양태에서, KRAS 단백질은 KRAS G13C 단백질이다.
일부 실시 양태에서, 표적 단백질은 NRAS 단백질이다. 일부 실시 양태에서, NRAS 단백질은 NRAS G12C 단백질이다. 일부 실시 양태에서, NRAS 단백질은 NRAS G13C 단백질이다.
일부 실시 양태에서, 표적 단백질은 HRAS 단백질이다. 일부 실시 양태에서, HRAS 단백질은 HRAS G12C 단백질이다. 일부 실시 양태에서, HRAS 단백질은 HRAS G13C 단백질이다.
복합체
프리젠터 단백질/복합 복합체
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, CYPA 계열 구성원 프리젠트된 단백질 및 돌연변이 RAS 단백질을 포함하는 복합체를 제공한다.
관련 측면에서, 본 개시 내용은 복합체를 형성하기에 적합한 조건에서 CYPA 계열 구성원 프리젠터 단백질 및 돌연변이 RAS 단백질을 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 기재된 복합체를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
상기 두 측면 중 어느 하나의 일부 실시 양태에서, 돌연변이된 RAS 단백질은 KRAS G12C, NRAS G12C, 또는 HRAS G12C이다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이된 RAS 단백질은 KRAS G13C, NRAS G13C, 또는 HRAS G13C이다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이된 RAS 단백질은 KRAS G12C이다.
상기 두 측면 중 어느 하나의 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, 또는 PPWD1이다. 일부 실시 양태에서, 프리젠터 단백질은 CYPA이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 프리젠터 단백질/화합물/표적 단백질 복합체는 표적 단백질과 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 단백질 또는 소분자와 같은 리간드 사이의 자연 발생 상호 작용을 억제한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 프리젠터 단백질/화합물/표적 단백질 복합체는 돌연변이 RAS (예를 들어, KRAS G12C, KRAS G13C, NRAS G12C, NRAS G13C, HRAS G12C, 또는 HRAS G13C)에 대한 BRAF의 결합을 억제한다.
키트
일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 일반적으로, 제약 팩 또는 키트는 본 발명의 제약 조성물의 성분 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 형태의 전달에 특히 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여량을 포함하고, 투여량이 의도된 사용 순서대로 지시된 카드를 포함할 수도 있다. 원하는 경우, 예를 들어 대상체가 알츠하이머 병을 앓고 있는 경우, 예를 들어 숫자, 문자 또는 기타 표시의 형태로 또는 달력 삽입물과 함께 기억 보조 장치가 제공되어, 치료 일정에서 투여량이 투여될 수 있는 날을 지정할 수 있다. 대안적으로, 제약 조성물의 투여량과 유사하거나 구별되는 형태의 위약 투여량 또는 칼슘 식이 보충제가 포함되어 매일 투여량을 취하는 키트를 제공할 수 있다. 선택적으로 그러한 용기(들)와 관련된 것은 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지일 수 있으며, 이 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
제약 조성물
인간 및 동물 대상체의 치료로서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 또는 수의학적 조성물로 제형화될 수 있다. 치료할 대상, 투여 방식 및 원하는 치료 유형-예를 들어, 예방(prevention), 예방(prophylaxis) 또는 치료-에 따라 화합물은 이러한 매개 변수와 일치하는 방식으로 제형화된다. 그러한 기술의 요약은Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 조성물의 총 중량의 총 1 내지 95 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 관절 내, 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥 내, 근육 내), 직장, 피부, 피하, 국소, 경피, 설하, 비강, 질, 소포 내, 요도 내, 척수강 내, 경막 외, 청각 또는 안구 투여, 또는 주사, 흡입, 또는 코, 비뇨 생식기, 생식 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 하이드로겔을 포함한 겔, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터, 드렌치, 삼투 전달 장치, 좌약, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 이온 삼투 전달에 적합한 제제 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 조성물은 통상적인 제약 관행에 따라 제형화될 수 있다.
일반적으로, 치료에 사용하기 위해, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물과 조합되는 다른 약제의 예는 동일한 적응증의 치료를 위한 약제를 포함할 것이다. 본원에 기재된 화합물과 조합할 수 있는 잠재적인 약제의 또 다른 예는 상이하지만 관련되거나 관련된 증상 또는 적응증의 치료를 위한 약제를 포함할 것이다. 투여 방식에 따라, 화합물은 용이한 전달이 가능하도록 적합한 조성물로 제형화될 것이다. 조합 요법의 각 화합물은 당 업계에 공지된 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 병용 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 개별적으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 제1 및 제2 제제는 제제의 동시 또는 거의 동시 투여를 위해 함께 제형화된다.
본 발명의 화합물은 당 업계에 공지된 바와 같이 유효량의 본원에 기재된 화합물 및 약제학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 제조 및 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 적어도 2개의 상이한 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
제형은 전신 투여 또는 국소(topical) 또는 국소(local) 투여에 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사를 위해 설계된 것 (예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 피하 주사)을 포함하거나 경피, 경점막 또는 경구 투여를 위해 제조될 수 있다. 제형은 일반적으로 희석제뿐만 아니라 일부 경우 보조제, 완충제, 보존제 등을 포함할 것이다. 화합물은 또한 리포솜 조성물로 또는 마이크로 에멀젼으로 투여될 수 있다.
주사용으로, 제형은 액체 용액 또는 현탁액과 같은 통상적인 형태로 또는 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로, 또는 에멀젼으로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 독성 보조 물질, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트 등을 포함할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방형 시스템도 고안되었다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,624,677을 참조하라.
전신 투여는 또한 좌약, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강 내 투여와 같은 상대적으로 비침습적인 방법을 포함할 수 있다. 경구 투여 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적합한 형태는 당 업계에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐 및 정제를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 병용 요법의 각 화합물은 당 업계에 공지된 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 병용 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 개별적으로 제형화될 수 있다.
개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로 함께 포장될 수 있다. 비제한적인 예는 예를 들어 2개의 알약, 알약 및 분말, 좌약 및 바이알 내의 액체, 2개의 국소 크림 등을 포함하는 키트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 키트는 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기 등과 같이 대상체에 대한 단위 용량 투여에 도움이 되는 선택적 성분을 포함할 수 있다. 추가적으로, 단위 용량 키트는 조성물의 제조 및 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 한 대상체에 대한 단일 사용 단위 용량, 특정 대상체에 대한 다중 사용 (일정 용량으로 또는 치료가 진행됨에 따라 개별 화합물의 효능이 변할 수 있음)으로 제조될 수 있다; 또는 키트는 여러 대상에게 투여하기에 적합한 여러 용량을 포함할 수 있다 ("대량 포장"). 키트 구성 요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브 등으로 조립될 수 있다.
경구용 제형은 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물에 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산 칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘 또는 인산나트륨); 과립화 및 붕해제 (예를 들어, 미정질 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합제 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제 및 접착 방지제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 활석)일 수 있다. 다른 약제학상 허용되는 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.
둘 이상의 화합물이 정제, 캡슐 또는 기타 비히클에서 함께 혼합될 수 있거나 분할될 수 있다. 한 예로, 제1 화합물은 정제의 내부에 함유되고, 제2 화합물은 외부에 있어, 제2 화합물의 상당 부분이 제 1 화합물의 방출 전에 방출된다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 씹을 수 있는 정제, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들어, 감자 전분, 락토오스, 미세 결정질 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로 제공되거나 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 분말, 과립 및 펠렛은 혼합기, 유동층 장치 또는 분무 건조 장비를 사용하여 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐로 상기 언급된 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
용해 또는 확산 제어 방출은 화합물의 정제, 캡슐, 펠렛 또는 과립 제형의 적절한 코팅에 의해 또는 화합물을 적절한 매트릭스에 혼입함으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 상기 언급된 코팅 물질 및/또는 예를 들어 셸락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아 레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸 셀룰로오스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-임의 치환된 하이드록실메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함한다. 제어 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한 예를 들어 수화된 메틸셀룰로오스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 및/또는 할로겐화 플루오로 카본을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 기름, 엘릭서 및 유사한 제약 비히클이다.
일반적으로, 인간에게 투여될 때, 본 발명의 임의의 조합 화합물의 경구 투여량은 화합물의 특성에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 전형적으로, 그러한 투여량은 일반적으로 하루에 약 0.001 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 하루에 약 1 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 5 mg 내지 500 mg이다. 하루에 최대 200 mg의 투여량이 필요할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 조합 요법에서 각 약물의 투여는 독립적으로 1일 내지 1년 동안 매일 1 내지 4회일 수 있고, 심지어 대상체의 평생 동안일 수도 있다. 만성, 장기 투여가 필요할 수 있다.
다음의 실시예는 CYPA와 KRAS G12C 사이의 삼원 복합체 형성을 위한 대표적인 수의 화합물의 합성과 이들 화합물의 용도를 설명하기 위한 것이다. 따라서, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 구체적으로 예시되지 않은 추가 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합된 통상적인 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한 KRAS G13C, NRAS G12C, NRAS G13C, HRAS G12C 또는 HRAS G13C와 같은 다른 RAS 단백질을 삼원 복합체 형성에 사용할 수 있다.
치료 방법
한 측면에서, 본 발명은 RAS 돌연변이로 인한 비정상적인 RAS 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 갑상선 선암종, 골수이형성 증후군, 또는 편평 세포 폐암종이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 RAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 RAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 KRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 KRAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 HRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 HRAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 HRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 HRAS G13C 돌연변이 때문이다.
한 측면에서, 본 발명은 비정상적이거나 원치 않는 BRAF-RAS 결합을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 개시하고, 이 방법은 세포를 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 질환은 BRAF와 돌연변이 RAS 단백질 사이의 비정상적이거나 원치 않는 결합을 특징으로 한다. 일부 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 갑상선 선암종, 골수이형성 증후군, 또는 편평 세포 폐암종이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 RAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 RAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 KRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 KRAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 NRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 NRAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 HRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 비정상적인 RAS 활성은 HRAS G13C 돌연변이 때문이다.
한 측면에서, 본 발명은 비정상적이거나 원치 않는 pERK 발현을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 개시하고, 이 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 비정상적이거나 원치 않는 pERK 발현은 돌연변이 RAS 단백질에 의해 유도된다. 일부 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암, 결장 직장암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 갑상선 선암종, 골수이형성 증후군, 또는 편평 세포 폐암종이다. 일부 실시 양태에서, pERK 발현을 유도하는 돌연변이 RAS는 G12C 돌연변이를 갖는다. 일부 실시 양태에서, pERK 발현을 유도하는 돌연변이 RAS는 G13C 돌연변이를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이 RAS 활성은 KRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이 RAS 활성은 KRAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이 RAS 활성은 NRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, pERK 발현을 유도하는 돌연변이 RAS는 NRAS G13C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이 RAS 활성은 KRAS G12C 돌연변이 때문이다. 일부 실시 양태에서, pERK 발현을 유도하는 돌연변이 RAS는 KRAS G13C 돌연변이 때문이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 이러한 화합물 또는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 본원에 제공된 방법은 종양, 예컨대 폐, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁 경부 암종, 고환 암종 등을 포함하는 광범위한 암의 치료에 사용될 수 있다. 보다 특히, 화합물 또는 이의 염, 이러한 화합물 또는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 종양 유형, 예컨대 성상 세포, 유방, 자궁 경부, 결장 직장, 자궁 내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 암에는 예를 들어 다음이 포함된다:
심장, 예를 들어: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근 육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종;
폐, 예를 들어: 기관지성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과도종, 중피종;
위장관, 예를 들어: 식도 (편평 세포 암종, 선암, 평활근 육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근 육종), 췌장 (관 선암, 인슐린 종, 글루카곤 종, 위암, 유암종 종양, 비포종), 소장 (선암, 림프종, 유암종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 (선암, 세뇨관 선종, 융모 선종, 과도종, 평활근종);
비뇨 생식기, 예를 들어: 신장 (선암, 윌름 종양 (신 모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암, 육종), 고환 (선종, 기형종, 배아 암종, 기형 암종, 융모 암종, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종 종양, 지방종);
간, 예를 들어: 간종 (간세포 암종), 담관암종, 간 모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종;
담도, 예를 들어: 담낭 암종, 팽대 암종, 담관암종;
뼈, 예를 들어: 골육종(osteogenic sarcoma) (골육종(osteosarcoma)), 섬유 육종, 악성 섬유성 조직 구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척수종, 골 연골종(osteochronfroma) (골연골 외골), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골 점액 섬유종, 유골종 및 거대 세포 종양;
신경계, 예를 들어: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막 (수막종, 수막 육종, 교종증), 뇌 (성상 세포종, 수 모세포종, 신경아교종, 상피종, 생식 세포종 (송과종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막 모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 제1형 신경 섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종);
산부인과, 예를 들어: 자궁 (자궁 내암, 자궁암, 자궁 말체 자궁 내막 암), 자궁 경부 (자궁 경부암, 전 종양 자궁 경부 이형성증), 난소 (난소 암 (장성 낭포암, 점액성 낭포암, 미분류 암종), 과립종-대뇌 세포 종양, 세르톨리-라이디히 (Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 난관 육종 (배아 횡문근 육종), 나팔관 (암종);
혈액학, 예를 들어: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프 모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종);
피부, 예를 들면: 악성 흑색 종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종, 켈로이드, 건선; 및
부신, 예를 들어: 신경 모세포종.
또한 세포에서 Ras 단백질을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, RAF-Ras 결합을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 세포는 암세포일 수 있다. 암 세포는 본원에 기재된 임의의 유형의 암일 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 제형화되고 병용 요법으로 사용될 수 있으며, 즉, 화합물 및 제약 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료법 또는 의료 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 제형화되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 병용 요법에서 사용하기 위한 요법 (치료법 또는 절차)의 특정 조합은 원하는 치료법 및/또는 절차의 호환성 및 달성하고자 하는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나, 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 비-약물 치료 또는 치료제)과 함께 사용되는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 비-약물 치료 또는 치료제)의 투여량은 단독으로 투여될 때 표준 투여량으로부터 감소될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 경험적으로 결정될 수 있거나 아이소볼로그래픽 분석 (예를 들어, Black 등, Neurology 65: S3-S6 (2005))에 의해 추론될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 이러한 추가 요법 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 조합될 때, 본 발명의 화합물의 투여량 및 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 비-약물 요법 또는 치료제)의 투여량은 치료 효과 (예를 들어, 상승 작용 또는 추가 치료 효과)를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 항암제와 같은 추가 요법은 예컨대 단일 제약 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 개별적으로 투여할 수 있고, 개별적으로 투여할 때, 이는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 이러한 순차 투여는 시간이 가깝거나 멀리 떨어져 있을 수 있다.
일부 실시 양태에서, 추가 요법은 부작용 제한제 (예를 들어, 치료 부작용의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 제제)의 투여이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물이 메스꺼움을 치료하는 치료제와 함께 사용될 수 있다. 메스꺼움을 치료하는 데 사용할 수 있는 약제의 예에는 드로나비놀, 그라니세트론, 메토클로프라미드, 온단세트론 및 프로클로르페라진, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 요법)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 치료제 (예를 들어, 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 해당 (glycolysis) 작용 억제제, 또는 자가 포식 억제제인 화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 요법) 및 치료제 (예를 들어, 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 해당 작용 억제제, 또는 자가 포식 억제제인 화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 2개의 치료제를 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 3개의 치료제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 4개 이상의 치료제를 포함한다.
비-약물 요법
비 약물 요법의 예에는 방사선 요법, 냉동 요법, 고열, 수술 (예를 들어, 종양 조직의 외과적 절제) 및 T 세포 입양 전이 (ACT) 요법이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 수술 후 보조 요법으로 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 수술 전에 신보조 요법으로 사용될 수 있다.
방사선 요법은 대상체 (예를 들어, 포유류 (예를 들어, 인간))에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 암과 같은 과다증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 당 업계에 공지되어 있다. 방사선 요법은 외부 빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위 방사선 수술, 전신 방사선 요법, 방사선 요법 및 영구 또는 일시적 간질 근접 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 방법 중 하나 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "근접 요법"은 종양 또는 기타 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 근처에서 신체에 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 이 용어는 제한없이 방사성 동위 원소 (예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 및 Lu의 방사성 동위 원소)에의 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 컨디셔너로 사용하기에 적합한 방사선원은 고체 및 액체 모두를 포함한다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 고체 원으로서 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 원으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마선, 또는 기타 치료 광선을 방출하는 다른 방사성 핵종과 같은 방사성 핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성 핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들어, I-125 또는 I-131의 용액으로 만든 유체일 수 있고, 고체 방사선 핵종, 예컨대 Au-198 또는 Y-90의 작은 입자를 함유하는 적절한 유체의 슬러리를 사용하여 방사성 유체를 생성할 수 있다. 더욱이, 방사성 핵종(들)은 겔 또는 방사성 마이크로 구체로 구현될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 이러한 세포를 죽이거나 성장을 억제할 목적으로 비정상 세포를 방사선 치료에 더 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 방사선 치료에 비정상 세포를 감작시키는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방사선 치료에 대해 포유 동물의 비정상 세포를 감작시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서 화합물의 양은 본원에 기재된 이러한 화합물의 유효량을 확인하기 위한 수단에 따라 결정될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법 후 보조 요법으로서 또는 방사선 요법 전에 신 보조 요법으로서 사용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 비-약물 치료는 T 세포 입양 전이 (ACT) 요법이다. 일부 실시 양태에서, T 세포는 활성화된 T 세포이다. T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 변형될 수 있다. CAR 변형된 T (CAR-T) 세포는 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, CAR-T 세포는 CAR을 인코딩하는 적절한 발현 벡터를 T 세포에 도입함으로써 생성될 수 있다. T 세포의 확장 및 유전적 변형 이전에, T 세포의 공급원은 대상체로부터 얻는다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위의 조직, 복수, 흉막 삼출, 비장 조직 및 종양을 포함한 여러 출처에서 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, 당 업계에서 이용 가능한 임의의 수의 T 세포주가 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, T 세포는 자가 T 세포이다. 바람직한 단백질 (예를 들어, CAR)을 발현하기 위한 T 세포의 유전적 변형 전 또는 후에, T 세포는 일반적으로 예를 들어 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 7,572,631; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 및 6,867,041에 기술된 방법을 사용하여 활성화되고 확장될 수 있다.
치료제
치료제는 암 또는 이와 관련된 증상의 치료에 사용되는 화합물일 수 있다.
예를 들어, 치료제는 스테로이드일 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 스테로이드를 포함한다. 적합한 스테로이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알크로메타손, 알게스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 피우클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할로시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드 및 이의 염 또는 유도체를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용 요법에 사용될 수 있는 치료제의 추가 예는 다음 특허에 기재된 화합물을 포함한다: 미국 특허 번호 6,258,812, 6,630,500, 6,515,004, 6,713,485, 5,521,184, 5,770,599, 5,747,498, 5,990,141, 6,235,764, 및 8,623,885 및 국제 특허 출원 WO01/37820, WO01/32651, WO02/68406, WO02/66470, WO02/55501, WO04/05279, WO04/07481, WO04/07458, WO04/09784, WO02/59110, WO99/45009, WO00/59509, WO99/61422, WO00/12089, 및 WO00/02871.
치료제는 암 또는 이와 관련된 증상의 치료에 사용되는 생물학적 제제 (예를 들어, 사이토카인 (예를 들어, 인터페론 또는 IL-2와 같은 인터루킨))일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 제제는 면역 글로불린 기반 생물학적 제제, 예를 들어 항암 반응을 자극하기 위해 표적에 작용하거나 암에 중요한 항원에 길항하는 단일 클론 항체 (예를 들어, 인간화 항체, 완전 인간 항체, Fc 융합 단백질 또는 그의 기능적 단편)이다. 항체-약물 접합체도 포함된다.
치료제는 T-세포 체크 포인트 억제제일 수 있다. 한 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 억제 항체 (예를 들어, 단일 클론 항체와 같은 단일 특이적 항체)이다. 항체는 예를 들어 인간화되거나 완전히 인간일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 융합 단백질, 예를 들어 Fc-수용체 융합 단백질이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 체크 포인트 단백질과 상호 작용하는 작용제, 예컨대 항체이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 체크 포인트 단백질의 리간드와 상호 작용하는 작용제, 예컨대 항체이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 CTLA-4의 억제제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제) (예를 들어, 항-CTLA-4 항체 또는 융합 단백질)이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 PD-1의 억제제 또는 길항제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제)이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 PDL-1의 억제제 또는 길항제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제)이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 PDL-2의 억제제 또는 길항제 (예를 들어, 억제 항체 또는 Fc 융합 또는 소분자 억제제) (예를 들어, PDL-2/Ig 융합 단백질)이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 계열 리간드, 또는 이들의 조합의 억제제 또는 길항제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제)이다. 일부 실시 양태에서, 체크 포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001 (NVS), REGN2810 (Sanofi/Regeneron), PD-L1 항체, 예를 들어 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 피딜리주맙, JNJ-63723283 (JNJ), BGB-A317 (BeiGene & Celgene), 또는 Preusser, M. 등 (2015) Nat. Rev. Neurol.에 기재된 체크포인트 억제제로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, AMP224, AMP514/MEDI0680, BMS936559, MEDI4736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, 리릴루맙, IPH2101, 1-7F9, 및 KW-6002를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 MBSA43, BMS-986207, MK-7684, COM902, AB154, MTIG7192A 또는 OMP-313M32 (에티질리맙)일 수 있다.
치료제는 암 또는 이와 관련된 증상을 치료하는 제제 (예를 들어, 세포 독성제, 비-펩티드 소분자, 또는 암 또는 이와 관련된 증상의 치료에 유용한 기타 화합물, 집합적으로 "항암제")일 수 있다. 항암제는 예를 들어 화학 요법제 또는 표적 치료제일 수 있다.
항암제는 유사 분열 억제제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 알킬화제, 항 대사 물질, 엽산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 관련 억제제, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, L-아스파라기나제, 토포이소머라제 억제제, 인터페론, 백금 배위 복합체, 안트라센디온 치환 우레아, 메틸 히드라진 유도체, 부신피질 억제제, 아드레노코르티코스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 항안드로겐 및 성선 자극 호르몬 유사체를 포함한다. 추가 항암제는 류코보린 (LV), 이레노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 파클리탁셀, 및 독세탁셀을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 2종 이상의 항암제를 포함한다. 2종 이상의 항암제는 칵테일로 사용하여 병용 투여하거나 별도로 투여할 수 있다. 병용 항암제의 적합한 투여 요법은 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Saltz 등, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999), 및 Douillard 등, Lancet 355(9209):1041-1047 (2000)에 기재되어 있다.
항암제의 다른 비제한적 예는 Gleevec® (이마티닙 메실레이트); Kyprolis® (카르필조밉); Velcade® (보르테조밉); Casodex (비칼루타미드); Iressa® (게피티닙); 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아제티딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에티일렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (그의 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인 A; 스펀지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로수레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생체, 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 예컨대 칼리케아미신 감말 및 칼리케아미신 오메갈 (예를 들어, Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994) 참조); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색 단백질 엔디인 항생물 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조- 5-옥소-L-노를류신, 아드리아마이신 (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5- FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제, 에컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글루코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니드아민; 마이탄시노이드, 에컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 이속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로저마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센, 에컨대 T- 2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘; 우레탄; 빈데신; 데카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, Taxol® (파클리탁셀), Abraxane® (크레모포가 없는, 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제형), 및 Taxotere® (독세탁셀); 클로란부실; 타목시펜 (Nolvadex™); 랄록시펜; 4(5)-이미다졸을 억제하는 아로마타제; 4-하이드록시타목시펜; 트리옥시펜; 케옥시펜; LY 117018; 오나프리스톤; 토레미펜 (Fareston®); 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린; 클로람부실; Gemzar® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 배위 복합체, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; Navelbine® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르미틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈 (예를 들어, Xeloda®); 및 상기 중 임의의 것의 약제학상 허용되는 염을 포함한다.
항암제의 추가 비제한적 예는 트라스투주맙 (Herceptin®), 베바시주맙 (Avastin®), 세툭시맙 (Erbitux®), 리툭시맙 (Rituxan®), Taxol®, Arimidex®, ABVD, 아비신, 아바고보맙, 아크리딘 카르복스아미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데하이드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항종양제 (예를 들어, 세포주기 비특이적 항종양제 및 본원에 기재된 기타 항종양제), 항종양원성 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 설폭시민, CBV (화학 요법), 칼리쿨린, 디클로로아세트산, 디스코더몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에리불린, 엑사테칸, 엑시설린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학 요법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 포포, 픽산트론, 프로테아좀 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126, 및 조수퀴다르를 포함한다.
항암제의 추가 비제한적 예에는 천연 생성물, 예컨대 빈카 알카로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 에피디포도필로톡신 (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신, 효소 (예를 들어, L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 자체 아스파라긴을 합성할 능력이 없는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제), 항 혈소판제, 항증식/유사분열 방지 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라아민 및 티오테파), CDK 억제제 (예를 들어, CDK 4/6 억제제, 예컨대 팔리보시클립; 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 항증식/유사분열 방지 항 대사산물, 예컨대 엽산 유사체, 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 및 시타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 복합체 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 (예를 들어, 트리코스타틴, 나트륨 부티레이트, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로아믹산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTOR 억제제 (예를 들어, 비스투세르팁, 템시롤리무스, 에버로니무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제 (예를 들어, Array 520), DNA 결합제 (예를 들어, Zalypsis®), PI3K 억제제, 예컨대 PI3K 델타 억제제 (예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제 (예를 들어, CAL-130), 코판리십, 알펠리십 및 이델랄리십; 다중-키나제 억제제 (예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 작용제, 예컨대 류틴화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제 (예를 들어, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체 (예를 들어, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6 (예를 들어, CNT0328), 텔로머라제 억제제 (예를 들어, GRN 163L), 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237), 세포 표면 단일 클론 항체(예를 들어, 항-CD38 (HUMAX-CD38), 항-CSI (예를 들어, 엘로투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제 (예를 들어, 페리포신), Akt 억제제 (예를 들어, GSK-2141795), PKC 억제제 (예를 들어, 엔자스타우린), FTIs (예를 들어, ZarnestraTM), 항-CD138 (예를 들어, BT062), Torcl/2 특이적 키나제 억제제 (예를 들어, INK128), ER/UPR 표적화제 (예를 들어, MKC-3946), cFMS 억제제 (예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 억제제 (예를 들어, CYT387), PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립 및 벨리파립 (ABT-888)), 및 BCL-2 길항제를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항암제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, Navelbine®, 소라페닙, 또는 이들의 임의의 유사체 또는 유도체 변이체로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 항암제는 HER2 억제제이다. HER2 억제제의 비제한적인 예는 트라스투주맙 (Herceptin®) 및 퍼투주맙 (Perjeta®)과 같은 단일 클론 항체; 아파티닙, 게피티닙 (Iressa®), 에를로티닙 (Tarceva®), 필리티닙, CP-654577, CP-724714, 카네르티닙 (CI 1033), HKI-272, 라파티닙 (GW-572016; Tykerb®), PKI-166, AEE788, BMS-599626, HKI-357, BIBW 2992, ARRY-334543, JNJ-26483327, 및 JNJ-26483327과 같은 소분자 티로신 키나제 억제제를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항암제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 비제한적인 예는 세리티닙, TAE-684 (NVP-TAE694), PF02341066 (크리조티닙 또는 1066), 알렉티닙; 브리가티닙; 엔트렉티닙; 엔사르티닙 (X-396); 로를라티닙; ASP3026; CEP-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011; CT-707; TPX-0005, 및 AP26113을 포함한다. ALK 키나제 억제제의 추가 예는 WO05016894의 실시예 3 내지 39에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, 항암제는 수용체 티로신 키나제 (RTK)/성장 인자 수용체 (예를 들어, SHP2 억제제 (예를 들어, SHP099, TNO155, RMC-4550, RMC-4630, JAB-3068)의 하류 구성원의 억제제, SOS1 억제제 (예를 들어, BI-1701963, BI-3406), Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, 또는 mTOR 억제제 (예를 들어, mTORC1 억제제 또는 mTORC2 억제제)이다. 일부 실시 양태에서, 항암제는 JAB-3312이다. 일부 실시 양태에서 항암제는 추가 Ras 억제제 (예를 들어, AMG 510, MRTX1257, MRTX849, JNJ4699157, LY3499446, ARS-3248, 또는 ARS-1620), Ras 백신, 또는 Ras의 발암 활성을 직간접적으로 감소시키도록 고안된 다른 치료 양식이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 치료제는 MAP 키나제 (MAPK) 경로의 억제제 (또는 "MAPK 억제제")이다. MAPK 억제제는 Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784에 기재된 하나 이상의 MAPK 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, MAPK 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙,　LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마세르팁, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙 (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766 (Roche, PLoS One. 2014 Nov 25;9(11)에 기재됨); 및 GSK1120212 (또는 JTP-74057, Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000에 기재됨) 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. MAPK 억제제는 PLX8394, LXH254, GDC-5573 또는 LY3009120일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 항암제는 RAS-RAF-ERK 또는 PI3K-AKT-TOR 또는 PI3K-AKT 신호 전달 경로의 파괴자 또는 억제제이다. PI3K/AKT 억제제는 Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784에 기재된 하나 이상의 PI3K/AKT 억제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, PI3K/AKT 억제제는 NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC-0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 항암제는 PD-1 또는 PD-L1 길항제이다.
일부 실시 양태에서, 추가 치료제에는 ALK 억제제, HER 계열 억제제, EGFR 억제제, IGF-1R 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, MCL-1 억제제, BCL-2 억제제, SHP2 억제제, 프로테아좀 억제제 및 면역 요법이 포함된다. 일부 실시 양태에서, 치료제는 아파티닙과 같은 범-RTK 억제제일 수 있다.
IGF-1R 억제제에는 린시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
EGFR 억제제에는 소분자 길항제, 항체 억제제 또는 특정 안티센스 뉴클레오타이드 또는 siRNA가 포함되나 이에 제한되지 않는다. EGFR의 유용한 항체 억제제에는 세툭시맙 (Erbitux®), 파니투무맙 (Vectibix®), 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙이 포함된다. 추가 항체 기반 EGFR 억제제에는 천연 리간드에 의한 EGFR 활성화를 부분적으로 또는 완전히 차단할 수 있는 임의의 항-EGFR 항체 또는 항체 단편이 포함된다. 항체 기반 EGFR 억제제의 비제한적인 예에는 Modjtahedi 등, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253; Teramoto 등, Cancer 1996, 77:639-645; Goldstein 등, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318; Huang 등, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; 및 Yang 등, Cancer Res.1999, 59:1236-1243에 기재된 것들을 포함한다. EGFR 억제제는 단일 클론 항체 Mab E7.6.3 (Yang, 1999 supra), 또는 Mab C225 (ATCC 수탁 번호 HB-8508), 또는 그의 결합 특이성을 갖는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
EGFR의 소분자 길항제는 게피티닙 (Iressa®), 에를로티닙 (Tarceva®), 및 라파티닙 (TykerB®)를 포함한다. 예를 들어, Yan 등, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8; 및 Paez 등, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500 참조. 소분자 EGFR 억제제의 추가 비제한적 예는 다음 특허 공보에 기재된 임의의 EGFR 억제제 및 이러한 EGFR 억제제의 모든 약제학상 허용되는 염을 포함한다: EP 0520722; EP 0566226; WO96/33980; 미국 특허 번호 5,747,498; WO96/30347; EP 0787772; WO97/30034; WO97/30044; WO97/38994; WO97/49688; EP 837063; WO98/02434; WO97/38983; WO95/19774; WO95/19970; WO97/13771; WO98/02437; WO98/02438; WO97/32881; DE 19629652; WO98/33798; WO97/32880; WO97/32880; EP 682027; WO97/02266; WO97/27199; WO98/07726; WO97/34895; WO96/31510; WO98/14449; WO98/14450; WO98/14451; WO95/09847; WO97/19065; WO98/17662; 미국 특허 번호 5,789,427; 미국 특허 번호 5,650,415; 미국 특허 번호 5,656,643; WO99/35146; WO99/35132; WO99/07701; 및 WO92/20642. 소분자 EGFR 억제제의 추가 비제한적인 예는 Traxler 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625에 기재된 임의의 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 치료제는 라파티닙, 네라티닙, 또는 아파티닙이다.
MEK 억제제에는 피마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙 (Cotellic®), 트라메티닙 (Mekinist®), 및 비니메티닙 (Mektovi®)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 양태에서, MEK D67N; P124L; P124S; 및 L177V으로부터 선택된 클래스 I MEK1 돌연변이인 MEK 돌연변이를 표적화한다. 일부 실시 양태에서, MEK 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택된 클래스 II MEK1 돌연변이이다.
PI3K 억제제에는 워트만닌; WO06/044453에 기재된 17-하이드록시워트만닌 유사체; 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리딘-4-일]모르폴린 (픽티리십 또는 GDC-0941로도 알려져 있으며, WO09/036082 및 WO09/055730에 기재됨); 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 알려져 있으며, WO06/122806에 기재됨); (S)-l-(4-((2-(2-아미노피리딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 (WO08/070740에 기재됨); LY294002 (2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-l-벤조피란-4-온 (Axon Medchem으로부터 입수 가능); PI 103 하이드로클로라이드 (3-[4-(4-모르폴리닐피리도-[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리딘-2-일] 페놀 하이드로클로라이드 (Axon Medchem으로부터 입수 가능); PIK 75 (2-메틸-5-니트로-2-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌]-1-메틸히드라지드-벤젠설폰산, 모노하이드로클로라이드) (Axon Medchem으로부터 입수 가능); PIK 90 (N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로-이미다조[l,2-c]퀴나졸린-5-일)-니코틴아미드 (Axon Medchem으로부터 입수 가능); AS-252424 (5-[l-[5-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (Axon Medchem으로부터 입수 가능); TGX-221 (7-메틸-2-(4-모르폴리닐)-9-[1-(페닐아미노)에틸]-4H-피리도-[1,2-a]피리딘-4-온 (Axon Medchem으로부터 입수 가능); XL-765; 및 XL-147이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 다른 PI3K 억제제는 데메톡시비리딘, 페리포신, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, 팔로미드(Palomid) 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TGI 00-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907, 및 AEZS-136를 포함한다.
AKT 억제제에는 Akt-1-1 (Aktl을 억제함) (Barnett 등, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); Akt-1-1,2 (Akl 및 2를 억제함) (Barnett 등, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); API-59CJ-Ome (예를 들어, Jin 등, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12); 1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 화합물 (예를 들어, WO 05/011700); 인돌-3-카르비놀 및 이의 유도체 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,656,963; Sarkar 및 Li J Nutr. 2004, 134(12 Suppl):3493S-3498S); 페리포신 (예를 들어, Akt 막 국소화를 방해함; Dasmahapatra 등 Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52); 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체 (예를 들어, Gills 및 Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97); 및 트리시리빈 (TCN 또는 API-2 또는 NCI 식별자: NSC 154020; Yang 등, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)이 포함되나 이제 제한되지 않는다.
mTOR 억제제는 ATP-경쟁적 mTORC1/mTORC2 억제제, 예를 들어, PI-103, PP242, PP30; 토린 1; FKBP12 인핸서; 4H-1-벤조피란-4-온 유도체; 및 템시롤리무스 (Torisel®); 에버로니무스 (Afinitor®; WO94/09010); 리다포롤리무스 (데포롤리무스 또는 AP23573로도 알려짐); 라팔로그, 예를 들어, WO98/02441 및 WO01/14387에 기재된 바와 같이, 예를 들어 AP23464 및 AP23841; 40-(2-하이드록시에틸)라파마이신; 40-[3-하이드록시(하이드록시메틸)메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CC1779로도 알려짐); 40-에피-(테트라졸리트)-라파마이신 (ABT578이라고도 함); 32-데옥소라파마이신; 16-펜티닐옥시-32(S)-디하이드로라파니신; WO05/005434에 개시된 유도체; 미국 특허 번호 5,258,389, 5,118,677, 5,118,678, 5,100,883, 5,151,413, 5,120,842, 및 5,256,790, 및 WO94/090101, WO92/05179, WO93/111130, WO94/02136, WO94/02485, WO95/14023, WO94/02136, WO95/16691, WO96/41807, WO96/41807, 및 WO2018204416에 개시된 유도체; 및 인-함유 라파마이신 유도체 (예를 들어, WO05/016252)를 포함한 라파마이신 (시롤리무스로도 알려짐) 및 이의 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 양태에서, mTOR 억제제는 RMC-5552와 같은 이중 입체(bisteric) 억제제이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 BRAF 억제제는 예를 들어 베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙을 포함한다. BRAF는 클래스 3 BRAF 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 클래스 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서 다음 아미노산 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E.
MCL-1 억제제에는 AMG-176, MIK665 및 S63845가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 골수성 세포 백혈병-1 (MCL-1) 단백질은 B-세포 림프종-2 (BCL-2) 단백질 계열의 주요 항-세포자멸사 구성원 중 하나이다. MCL-1의 과발현은 종양 진행 및 기존의 화학 요법뿐만 아니라 ABT-263과 같은 BCL-2 억제제를 포함한 표적 치료제에 대한 내성과 밀접한 관련이 있다.
일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 HER2 계열 억제제, SHP2 억제제, CDK4/6 억제제, mTOR 억제제, SOS1 억제제, 또는 PD-L1 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, Hallin 등, Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (October 28, 2019) 및 Canon 등, Nature, 575:217(2019) 참조.
프로테아좀 억제제에는 카르필조밉 (Kyprolis®), 보르테조밉 (Velcade®) 및 오프로조밉이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
면역 요법에는 단일 클론 항체, 면역 조절 이미드 (IMiD), GITR 작용제, 유전자 조작된 T-세포 (예를 들어, CAR-T 세포), 이중 특이적 항체 (예를 들어, BiTE) 및 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항-LAGl, 및 항-OX40 제제)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
면역 조절제 (IMiD)는 이미드기를 함유하는 면역 조절 약물 (면역 반응을 조절하는 약물)의 한 종류이다. IMiD 클래스에는 탈리도마이드와 그 유사체 (레날리도마이드, 포말리도마이드 및 아프레밀라스트)가 포함된다.
예시적인 항-PD-1 항체 및 이의 사용 방법은 Goldberg 등, Blood 2007, 110(1):186-192; Thompson 등, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761; 및 WO06/121168 A1)뿐만 아니라 본원의 다른 곳에서 설명된다.
GITR 작용제는 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예를 들어 미국 특허 번호 6,111,090, 미국 특허 번호 8,586,023, WO2010/003118 및 WO2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질; 또는 예를 들어 미국 특허 번호7,025,962, EP 1947183, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 미국 특허 번호 7,618,632, EP 1866339, 및 WO2011/028683, WO2013/039954, WO05/007190, WO07/133822, WO05/055808, WO99/40196, WO01/03720, WO99/20758, WO06/083289, WO05/115451, 및 WO2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 또 다른 예는 항-혈관 신생제이다. 항-혈관 신생제는 시험관 내 합성으로 제조된 화학 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성 핵종, 및 이들의 조합 및 접합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항-혈관 신생제는 작용제, 길항제, 알로스테릭 조절제, 독소일 수 있거나, 보다 일반적으로 그의 표적을 억제 또는 자극 (예를 들어, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제)하는 작용을 하여 세포 사멸을 촉진하거나 세포 성장을 억제할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 항-혈관 신생제를 포함한다.
항-혈관 신생제는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로티나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로티나제 9) 억제제, 및 COX-II (사이클로옥시게나제 11) 억제제일 수 있다. 항-혈관 신생제의 비제한적인 예에는 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시주맙이 포함된다. 유용한 COX-II 억제제의 예에는 알레콕십, 발데콕십, 및 로페콕십이 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제의 예는 WO96/33172, WO96/27583, WO98/07697, WO98/03516, WO98/34918, WO98/34915, WO98/33768, WO98/30566, WO90/05719, WO99/52910, WO99/52889, WO99/29667, WO99007675, EP0606046, EP0780386, EP1786785, EP1181017, EP0818442, EP1004578, 및 US20090012085, 및 미국 특허 번호 5,863,949 및 5,861,510에 기재되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것들이다. 더 바람직한 것은 다른 매트릭스-메탈로프로티나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP- 8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다. MMP 억제제의 일부 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
추가의 예시적인 항-혈관 신생제는 KDR (키나제 도메인 수용체) 억제제 (예를 들어, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제 (예를 들어, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역 (예를 들어, 예를 들어 베바시주맙), 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이의 리간드 결합 영역), 예를 들어 VEGF-TRAPTM 및 항-VEGF 수용체 제제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예컨대 Vectibix® (파니투무맙), 에를로티닙 (Tarceva®), 항-Angl 및 항-Ang2 제제 (예를 들어, 거기에 또는 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 예를 들어, Tie2/Tek), 및 항-Tie2 키나제 억제제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 다른 항-혈관 신생제에는 Campath, IL-8, B-FGF, Tek 길항제 (US2003/0162712; US6,413,932), 항-TWEAK 제제 (예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; US6,727,225 참조), 그의 리간드에 대한 인테그린의 결합을 길항하는 ADAM 디스틴테그린 도메인 (US 2002/0042368), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역 (미국 특허 번호 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 및 그의 특허 계열 구성원) 및 항-PDGF-BB 길항제 (예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)을 포함한다. 추가의 항-혈관 신생제는 SD-7784 (Pfizer, USA); 실렌지티드 (Merck KGaA, Germany, EPO 0770622); 페갑타닙 옥타소듐, (Gilead Sciences, USA); 알파스타틴, (BioActa, 영국); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); 일로마스타트 (Arriva, USA, US5892112); 에막사닙, (Pfizer, USA, US 5792783); 바탈라닙 (Novartis, 스위스); 2-메톡시에스트라디올 (EntreMed, USA); TLC ELL-12 (Elan, 아일랜드); 아네코르타브 아세테이트 (Alcon, USA); 알파-D148 Mab (Amgen, USA); CEP-7055 (Cephalon, USA); 항-Vn Mab (Crucell, 네덜란드), DACantiangiogenic (ConjuChem, 캐나다); 안지오시딘 (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550 (Kyowa Hakko, 일본); SU-0879 (Pfizer, USA); CGP-79787 (Novartis, 스위스, EP 0970070); ARGENT 기술 (Ariad, USA); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 단편 (BioActa, 영국); 혈관 신생 억제제 (Trigen, UK); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236 (Pfizer, USA); ABT-567 (Abbott, 미국); 메타스타틴 (EntreMed, USA); maspin (Sosei, 일본); 2-메톡시에스트라디올 (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00 (IV AX, 미국); BeneFin (Lane Labs, 미국); Tz-93 (Tsumura, 일본); TAN-1120 (Takeda, 일본); FR-111142 (Fujisawa, 일본, JP 02233610); 혈소판 인자 4 (RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제 (Borean, 덴마크); 베바시주맙 (pINN) (Genentech, USA); 혈관 신생 억제제 (SUGEN, USA); XL 784 (Exelixis, USA); XL 647 (Exelixis, USA); MAb, alpha5beta3 인테그린, 2세대 (Applied Molecular Evolution, USA 및 Medlmmune, USA); 엔자스타우린 하이드로클로라이드 (Lilly, USA); CEP 7055 (Cephalon, USA 및 Sanofi-Synthelabo, 프랑스); BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, 이탈리아); rBPI 21 및 BPI-유래 항 혈관 신생 (XOMA, USA); PI 88 (Progen, 호주); 실렌지티드 (Merck KGaA, 독일; 독일 뮌헨 기술 대학교, 미국 스크립스 클리닉 및 연구 재단); AVE 8062 (Ajinomoto, 일본); AS 1404 (뉴질랜드 암 연구소); SG 292, (Telios, USA); 엔도스타틴 (미국 보스턴 아동 병원); ATN 161 (Attenuon, 미국); 2-메톡시에스트라디올 (미국 보스턴 아동 병원); ZD 6474, (AstraZeneca, 영국); ZD 6126, (영국 Angiogene Pharmaceuticals); PPI 2458, (Praecis, 미국); AZD 9935, (AstraZeneca, 영국); AZD 2171, (AstraZeneca, 영국); 바탈라닙 (pINN) (Novartis, 스위스 및 Schering AG, 독일); 조직 인자 경로 억제제 (EntreMed, USA); 페갑타닙 (Pinn), (Gilead Sciences, USA); 잔토리졸, (대한민국 연세대학교); 백신, 유전자 기반, VEGF-2, (미국 스크립스 클리닉 및 연구 재단); SPV5.2, (Supratek, 캐나다); SDX 103, (미국 샌디에이고 소재 캘리포니아 대학교); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (미국 EntreMed); 트로포닌 I, (미국 하버드 대학교); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-구아니딘 (Dimensional Pharmaceuticals, USA); 모투포라민 C, (캐나다 브리티시 컬럼비아 대학교); CDP 791, (Celltech Group, 영국); 아티프리모드 (pINN), (GlaxoSmithKline, 영국); E 7820, (Eisai, 일본); CYC 381, (미국 하버드 대학교); AE 941, (Aeterna, 캐나다); 백신, 혈관 형성 (EntreMed, USA); 유로키나제 플라스미노겐 활성화 억제제, (Dendreon, USA); 오글루파나이드 (pINN), (Melmotte, USA); HIF-lalfa 억제제 (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, 독일); 안지오시딘, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (대한민국 화학 연구원); GW 2286, (GlaxoSmithKline, 영국); EHT 0101, (ExonHit, 프랑스); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, 일본); 약물 전달 시스템, 안내(intraocular), 2-메톡시에스트라디올; 안지넥스 (Maastricht University, 네덜란드 및 Minnesota University, 미국); ABT 510 (Abbott, USA); AAL 993 (Novartis, 스위스); VEGI (ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 억제제; SU 11248 (Pfizer, USA 및 SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16 (Yantai Rongchang, 중국); S-3APG (미국 보스턴 아동 병원 및EntreMed, USA); MAb, KDR (ImClone Systems, USA); MAb, 알파5 베타 (Protein Design, USA); KDR 키나제 억제제 (Celltech Group, UK 및 Johnson & Johnson, USA); GFB 116 (미국 사우스 플로리다 대학교 및 미국 예일 대학교); CS 706 (Sankyo, 일본); 콤브레타스타틴 A4 전구 약물 (미국 애리조나 주립대 학교); 콘드로이티나제 AC (IBEX, 캐나다); BAY RES 2690 (Bayer, 독일); AGM 1470 (미국 하버드 대학교, Takeda, 일본, 및 TAP, USA); AG 13925 (Agouron, USA); 테트라티오몰리브데이트 (미국 미시간 대학교); GCS 100 (Wayne State University, 미국) CV 247 (Ivy Medical, UK); CKD 732 (한국 종근당); 이르소글라딘, (Nippon Shinyaku, 일본); RG 13577 (Aventis, 프랑스); WX 360 (Wilex, 독일); 스쿠알라민 (Genaera, USA); RPI 4610 (Sirna, USA); 헤파라나제 억제제 (InSight, Israel); KL 3106 (한국 코오롱); 호노키올(Honokiol) (Emory University, USA); ZK CDK (Schering AG, 독일); ZK Angio (Schering AG, 독일); ZK 229561 (Novartis, 스위스 및 Schering AG, 독일); XMP 300 (XOMA, 미국); VGA 1102 (Taisho, 일본); VE-cadherin-2 길항제 (ImClone Systems, USA); 바소스타틴 (미국 국립 보건원); Flk-1 (ImClone Systems, USA); TZ 93 (Tsumura, 일본); TumStatin (Beth Israel Hospital, USA); 절단된 가용성 FLT 1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1) (Merck & Co, USA); Tie-2 리간드 (Regeneron, USA); 및 트롬보스폰딘 1 억제제 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 추가 예는 간세포 성장 인자 (HGF (Scatter Factor라고도 함)의 길항제와 같이 성장 인자의 활성을 특이적으로 결합하고 억제하는 작용제 (예를 들어, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체), 및 수용체 c-Met에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 또 다른 예는 자가 포식 억제제이다. 자가 포식 억제제에는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시 클로로퀸 (PlaquenilTM), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보사이드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1, cAMP의 유사체의 단백질 포스파타제를 억제하는 자가 포식 억제 조류 독소, 및 아데노신, LY204002, N6-머캅토퓨린 리보사이드, 및 빈블라스틴과 같이cAMP 수준을 상승시키는 약물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, ATG5 (자가 포식에 연루된)를 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA가 또한 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 자가 포식 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 또 다른 예는 항-종양제이다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 항-종양제를 포함한다. 항-종양제의 비제한적인 예로는 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안세르, 안세스팀, 아르글라빈, 삼산화비소, BAM-002 (Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀몰류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포페이트, DA 3030 (Dong-A), 다클리주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 데스로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르미틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포사이드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시설린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 젬투주맙 조가미신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모막 성선 자극 호르몬, 인간 태아 알파 태아 단백질, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-Nl, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-la, 인터페론 베타-lb, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-la, 인터페론 감마-lb, 인터류킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오타이드, LC 9018 (Yakult), 레플루노마이드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니드아민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 일치하지 않는 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 새로운 적혈구 생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오타이드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 다클론항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리임바디먼트, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맙, 로무르타이드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도마이드, 티말파신, 갑상선 자극 호르몬 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-요오드 131, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마(Maruyama) 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), 데시타빈, 덱스아미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 치료 (Vical), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb (Biomira), 암 MAb (일본 Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb (Medarex), idiotypic 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypic CEA MAb (Trilex), LYM-1-요오딘 131 MAb (Techni clone), 다형성 상피 점액-이트륨 90 MAb (Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (Biomira), 흑색종 백신 (New York University), 흑색종 백신 (Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양 용해물 백신 (New York Medical College), 바이러스성 흑색종 세포 용해물 백신 (Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 추가 예는 이필리무맙 (Yervoy®); 트레멜리무맙; 갈릭시맙; BMS-936558 (Opdivo®)라고도 하는 니볼루맙; 펨브롤리주맙 (Keytruda®); 아벨루맙 (Bavencio®); AMP224; BMS-936559; RG7446라고도 하는 MPDL3280A; MEDI-570; AMG557; MGA271; IMP321; BMS-663513; PF-05082566; CDX-1127; 항-OX40 (Providence Health Services); huMAbOX40L; 아타시셉트; CP-870893; 루카투무맙; 다세투주맙; 무로모나브-CD3; 이필루무맙; MEDI4736 (Imfinzi®); MSB0010718C; AMP 224; 아달리무맙 (Humira®); 아도-트라스투주맙 엠탄신 (Kadcyla®); 애플리버셉트 (Eylea®); 알렘투주맙 (Campath®); 바실릭시맙 (Simulect®); 벨리무맙 (Benlysta®); 바실릭시맙 (Simulect®); 벨리무밥 (Benlysta®); 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®); 카나키누맙 (Ilaris®); 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®); 다클리주맙 (Zenapax®); 다라투무밥 (Darzalex®); 데노수맙 (Prolia®); 에쿨리주맙 (Soliris®); 에팔리주맙 (Raptiva®); 젬투주맙 오조가미신 (Mylotarg® ); 골리무맙 (Simponi®); 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®); 인플릭시맙 (Remicade®); 모타비주맙 (Numax®); 나탈리주맙 (Tysabri®); 오비누투주맙 (Gazyva®); 오파투무맙 (Arzerra®); 오말리주맙 (Xolair®); 팔리비주맙 (Synagis®); 퍼투주맙 (Perjeta®); 퍼투주맙 (Perjeta®); 라니비주맙 (Lucentis®); 락시바쿠맙 (Abthrax®); 토실리주맙 (Actemra®); 토시투모맙; 토시투모맙-i-131; 토시투모맙 및 토시투모맙-i-131 (Bexxar®); 우스테키누맙 (Stelara®); AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 706; AMG 745; 및 AMG 951을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 치료되는 병태에 따라 본원에 기재된 제제 또는 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태에서 본 개시 내용의 하나 이상의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 다른 요법과 공동-투여될 것이다. 병용 요법으로 사용되는 경우, 본원에 기재된 화합물은 제2 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태로 두 작용제의 동시 투여, 개별 투여 형태로 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 임의의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 임의의 요법은 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 두 제제는 별개의 제제로 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 개시 내용의 화합물이 투여되고 이어서 본원에 기재된 임의의 요법이 후속될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 별도의 투여 프로토콜의 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 임의의 요법은 몇 분 간격으로, 또는 몇 시간 간격으로, 또는 며칠 간격으로 투여된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시 양태에서, 제1 요법 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 및 하나 이상의 추가 요법은 임의의 순서로, 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 제1 치료제는 하나 이상의 추가 요법 전후로 즉시, 최대 1시간, 최대 2시간, 최대 3시간, 최대 4시간, 최대 5시간, 최대 6시간, 최대 7시간, 최대, 8시간, 최대 9시간, 최대 10시간, 최대 11시간, 최대 12시간, 최대 13시간, 14시간, 최대 16시간, 최대 17시간, 최대 18시간, 최대 19시간 최대 20시간, 최대 21시간, 최대 22시간, 최대 23시간, 최대 24시간, 또는 1 내지 7일, 1 내지 14일, 1 내지 21일 또는 1 내지 30일에 투여될 수 있다.
실시예
재료 및 방법
일부 측면에서, 본 발명은 모든 실시 양태에서 본원에 기재된 중간체, 실시예 및 합성 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 당 업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-V1 (Wiley-Interscience); 또는 Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-lnterscience)과 같은 표준 참고서에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 설명된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다음 합성 순서 중 임의의 관련 분자에서 민감성 또는 반응성기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 그 전체가 여기에 참조로 포함되는, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1981); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1991), T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1999); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (2006); 및 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (2014)에 설명된 것과 같은 통상적인 보호기를 통해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간체는 아래에서 논의되는 반응식 및 당해 분야의 일반적인 기술에 따라 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 반응식의 치환기는 상기와 같이 정의된다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 화학자에게 알려진 표준 절차에 의해 수행된다.
일반적인 또는 예시적인 합성 절차가 언급될 때, 당업자는 지시되지 않은 경우 일반적인 또는 예시적인 절차로부터 외삽하여 적절한 시약을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적인 절차 중 일부는 특정 화합물을 제조하기 위한 예제로 제공된다. 당업자는 이러한 절차를 다른 화합물의 합성에 쉽게 적용할 수 있다. 일반 절차에서 표시되거나 언급된 구조에서 비치환된 위치의 표현은 편의를 위한 것이며 본원의 다른 곳에서 설명된 치환을 배제하지 않는다. 일반 절차에서 R기로, 또는 표시되지 않은 선택적 치환기로 존재할 수 있는 특정 기에 대해서는 청구 범위, 요약 및 자세한 설명을 포함하여 이 문서의 나머지 부분에 있는 설명을 참조하라.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 바람직하게는 더 높거나 더 낮은 압력이 필요할 경우 사용될 수 있지만 대략 대기압에서 수행되는 것이 바람직하다. 더 많거나 더 적은 양이 사용될 수도 있지만 실질적으로 등 몰량의 반응물이 바람직하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 재료 및 시약은 상업적 공급 업체에서 구입했으며 추가 정제없이 사용되었다. 반응은 실리카겔 60 F254 (0.2mm)로 미리 코팅된 알루미늄 호일 또는 유리판에서 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하고 UV 광 또는 적절한 TLC 염색을 사용하여 시각화했다. CHEETAH 정제 시스템을 갖춘 Agela Technologies CombiFlash 또는 ISCO CombiFlash Rf 200 유기 정제 시스템을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행했다. 분취용 TLC는 두께가 1000 pm 또는 동등한 두께의 Xinnuo Silica Gel 10-40 μm 크기 20x20 cm 플레이트에서 수행되었다.
1H NMR (300 또는 400 MHz) 스펙트럼은 TMS 또는 잔류 용매 피크를 내부 표준으로 사용하여 실온에서 Bruker 또는 Varian 기기에서 기록했다. 라인 위치 또는 배수는 (δ)로 지정되고 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)의 절대 값으로 지정된다. 1H NMR 스펙트럼의 다중도는 다음과 같이 축약된다. (단일), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (5 중선), m (다중선), mc (중심 다중선), br 또는 broad (넓음).
NMR 데이터는 일반적으로 DMSO-d 6, CD3OD, CDCl3 또는 아세토니트릴-d 3와 같은 중수소화 용매에서 수집되지만, 용매의 중수소화 상태는 NMR 데이터 섹션에 명시적으로 표시되거나 표시되지 않을 수 있다.
2545 또는 2525 이성분 구배 모듈, 2767 샘플 관리자, 컬럼 유체 오거나이저 (Column Fluidics Organizer; CFO), 2489 포토다이오드 어레이 검출기, 메이크업 흐름용 515 펌프, 시약 관리자, 컬럼 희석용 515 펌프, Z-spray 전기 분무 인터페이스가 장착된 ZsprayTM 단일-사중 극자 질량 검출기가 장착되고, FractionLynxTM 소프트웨어를 사용하여 MassLynxTM 버전 4.1로 제어되는 Waters® 대량 정제 시스템에서 분취용 HPLC 정제를 수행했다. 이동상은 달리 언급하지 않는 한 0.1% 포름산 또는 0.01 M NH4HCO3를 갖는 물 및 아세토 니트릴이었다. 유속은 25 mL/분이었다. 컬럼 후 1: 1000 LC 패킹 흐름 분배기를 사용하여 소량의 용리액을 UV 검출기로 옮기고, 이어서 10% 부분을 ZQ MS로 옮겼다. 전기 분무 소스는 3.0 kV 모세관 전압, 30V 콘 전압, 110℃ 소스 온도, 350℃ 탈용매 온도, 600 L/h 탈용매 가스 흐름 및 60 L/h 콘 가스 흐름으로 설정되었다. 분석기의 경우 승수는 예비 조정 방법에 대해 550으로 설정되었다.
분석 LCMS 데이터는 다른 언급이 없는 한 HPLC 등급 물 (B) 중 0.05% 포름산 또는 0.05% TFA를 사용하여 아세토니트릴 (B) 및 HPLC 등급 물 (A)의 이동상으로 LCMS01, LCMS02, UPLC01 또는 UPLC02 기기에서 수집하였다.
LCMS01은 이온화를 위해 SPD-M20A 검출기와 LCMS-2020이 장착된 Shimadzu LC-20ADXR HPLC이다. 시스템은 5분 또는 3분 실행시간 동안 다음 조건을 사용한다.
5분 실행: Ascentis Express C18 컬럼, 2 μm, 3.0x50 mm. 유속은 1.5 mL/분, 실행 시간은 5분, 구배 프로파일은 0.01분 5% B, 3.00분 100% B, 4.60분 100% B, 4.90분 5% B, 5.00분 0% B이다. LCMS-2020 기기는 포지티브 (ES+) 또는 네거티브 (ES-) 모드에서 전기분무 이온화를 활용했다.
3분 실행: Ascentis Express C18 컬럼, 2 μm, 3.0x50 mm. 유속은 1.5 mL/min, 실행 시간은 3분, 구배 프로파일은 0.01분 5% B, 2.00분 100% B, 2.70분 100% B, 2.75분 5% B, 3.00분 0% B이다.
Agilent LCMS는 이온화를 위한 ESI인 6120/6125 단일-사중 극자 질량 검출기가 장착된 Agilent 1260 HPLC이다. 시스템은 2.5분 실행시간 동안 다음 조건을 사용한다.
조건: Waters CORTECS C18+ 컬럼, 2.7μm, 4.6x30 mm. 유속은 1.8 mL/분, 실행 시간은 2.5분, 구배 프로파일은 0.00분 5% B, 1.00분 95% B, 2.0이다.
최소 95% B, 2.1분 5% B, 2.5분 5% B. Premier XE MS는 포지티브 (ES+) 또는 네거티브 (ES-) 모드에서 전기분무 이온화를 사용했다.
UPLC01은 DAD (G4212-60008) 감지기에 연결된 Agilent Technologies 1260 Infinity II이다. Waters T3 컬럼, 4.6x100 mm는 60℃로 가열하여 254 nm 및 220 nm에서 검출하고, 포지티브 모드의 전기분무 이온화가 사용되었다. 아래 표 2는 분석 UPLC 프로그램의 이동상 구배 (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA) 및 유속을 나열한다.
Figure pct00181
UPLC02는 PDA 검출기에 연결된 ACQUITY 샘플 관리자이다. ACQUITYUPLC® BEH Cl8 1.7 pm 2.1x50 mm를 45℃로 가열하여 254/214nm에서 검출했다. 아래 표 3은 분석 UPLC 프로그램에 대한 이동상 구배 (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA) 및 유속을 나열한다.
Figure pct00182
실시예 1 - 중간체의 합성
A. 메틸 (S)-1-((S)-2-(( tert- 부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00183
단계 A
디클로로메탄 (100 mL) 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트 (10.0 g, 33.9 mmol)의 용액에 이미다졸 (4.6 g, 67.8 mmol) 및 TIPSCl (7.8 g, 40.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고 H2O (3 x 150　mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (98% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 474.2 [M+Na]+
단계 B
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (7.5 g, 16.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (6.3 g, 24.9 mmol), [Ir(OMe)(COD)]2 (1.1 g, 1.66 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (1.3 g, 4.98 mmol)를 플라스크에서 합했다. 아르곤으로 퍼징한 후, 테트라하이드로푸란 (75 mL)을 첨가했다. 플라스크를 밀봉하고 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (78% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 600.4 [M+Na]+.
단계 C
메탄올 (53 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (4.95 g, 6.88 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (35 mL) 중 수산화리튬 (840　mg, 34.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 수성 1 M 염산을 사용하여 pH~5로 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 581.4 [M+NH4]+.
단계 D
디클로로메탄 (200 mL) 중 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (6.48 g, 45.0 mmol)의 트리플루오로아세트산 염의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 N-메틸모르폴린 (40.99 g, 405.2 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (24.0 g, 42.6　mmol), HOBt (1.21 g, 9.01 mmol) 및 EDCI (12.9 g, 67.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고 물 (3 x 150　mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (71% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 690.5 [M+H]+
B. 메틸 (S)-1-((S)-2-(( tert- 부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00184
단계 A
DMF (10 mL) 중 (R)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)아연(II) 요오다이드 (20.0 mL, 25 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (1.75 g, 2.5 mmol, 0.1 당량) 및 3-브로모-5-요오도피리딘 (7.1 g, 25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물 (300 mL)을 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE 대 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 메틸 (S)-3-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (3.1 g, 35% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z= 359.1 [M+H]+.
단계 B
MeOH (20 mL) 중 메틸 (S)-3-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (1.8 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2O (5 mL) 중 LiOH (600　mg, 25.0 mmol, 5.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물 (1.73 g 조질)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 345.0 [M+H]+.
단계 C
DMF (15 mL) 중 (S)-3-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1.73 g, 5.0 mmol, 1.0 당량), HATU (2.85 g, 7.5 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (3.23 g, 25 mmol, 5.0 당량)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (5 mL) 중 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.23 g, 6.0 mmol, 1.2 당량, TFA 염)를 적가하였다. 2시간 후, 얼음물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH = 20:1)로 정제하여 메틸 (S)-1-((S)-3-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.51 g, 64% 수율)를 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 471.1 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 B를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00185
C. 메틸 (S)-1-((S)-3-(6-브로모-4-(( tert- 부톡시카르보닐)옥시)피리딘-2-일)-2-(( tert- 부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00186
단계 A
DMF (10 mL) 중 (R)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)아연(II) 요오다이드 (20.0 mL, 24 mmol, 2.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (1.68 g, 2.4 mmol, 0.2 당량) 및 2,6-디브로모-4-메톡시피리딘 (3.2 g, 12 mmol, 1.0 당량)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음물 (300 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH = 40:1)로 정제하여 메틸 (S)-3-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (2.4 g, 51% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 389.0 [M+H]+.
단계 B
HBr (물 중 40%) (20 mL) 중 메틸 (S)-3-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (2.4 g, 6.17 mmol, 1.0 당량)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 잔류물 (2.1 g)을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 261.0 [M+H]+.
단계 C
THF (100 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(6-브로모-4-하이드록시피리딘-2-일)프로판산 (2.1 g, 6.17 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 DMAP (753 mg, 6.17 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (1.2 g, 12.34 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 (Boc)2O (2.69 g, 12.34 mmol, 2.0 당량)를 넣었다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후 용액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH = 20:1)로 정제하여 (S)-3-(6-브로모-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)피리딘-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (2.15 g, 76% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 460.1 [M+H]+.
단계 D
DMF (15 mL) 중 (S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (2.15 g, 4.66 mmol, 1.0 당량), HATU (2.66 g, 6.99 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (3.00 g, 23.3 mmol, 5.0 당량)의 용액을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.44 g, 5.6 mmol, 1.2 당량, TFA 염)를 적가하였다. 2시간 후, 얼음물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH = 40:1)로 정제하여 메틸 (S)-1-((S)-3-(6-브로모-4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)피리딘-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.05 g, 75% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 587.1 [M+H]+.
D. 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00187
단계 A
THF (25 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.88 mmol, 1.0 당량)의 용액을 LiHMDS (9.7 mL, 9.7 mmol, 2.5 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서 MeI (1.38 g, 9.72 mmol, 2.51 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (10 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시킨 후 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 석유 에테르/디클로로메탄 (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.2 g, 81%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.70 (s, 9H).
단계 B
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.03 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TFA (10 mL, 134.63 mmol, 44.5 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시켰다. 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 혼합물을 pH 8로 염기성화하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조질의 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (750 mg, 89% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 263.1 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 D를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00188
E. 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-온
Figure pct00189
THF (50 mL) 중 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (3.5 g, 0.013 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 MeLi (1 M, 10 당량, 35 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물에 수성 HCl (1 L)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 수용액 (500 mL)을 실온에서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 물 (300 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EA/PE (1:20-1:12)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-온 (2 g, 48% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 280.1 [M+H]+.
F: 6-브로모-1H-인돌-3-카르복스아미드
Figure pct00190
단계 A
디클로로메탄 (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 (2.88 g, 12.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 옥살릴 디클로라이드 (4.57 g, 36.0 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 B
H2O (20 mL) 중 NH3 .H2O (8.16 g, 120.0 mmol, 10.0 당량, 25% NH3)의 용액에 6-브로모-1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드 (단계 A로부터의 반응 용매)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (3 x 50　mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH = 20:1)로 정제하여 6-브로모-1H-인돌-3-카르복스아미드 (2.45 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 241.0 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 F를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00191
G: 6-브로모-3-(메틸설포닐)-1H-인돌
Figure pct00192
THF (15 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (1.0 g, 5.13 mmol, 1.0 당량) 및 tert-BuOK (1.15 g, 10.3 mmol, 2.0 당량)를 30분 동안 실온에서 교반하였다. Et3B (10.3 mL, 10.3 mmol, 2 당량, THF 중 1 M)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (1.2 g, 10.3 mmol, 2.0 당량)를 -15℃에서 첨가하고, 용액을 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 30 mL의 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 Prep-HPLC (0.05% FA를 함유한 물 중 5% MeCN 내지 95% MeCN)로 정제하여 6-브로모-3-(메틸설포닐)-1H-인돌 (620 mg, 44% 수율)을 연한 녹색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 274.0, 276.0 [M+H]+.
H: 6-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00193
DMF (30 mL) 중 6-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드 (3.2 g, 13.4 mmol, 1.0 당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.0 g, 14.8 mmol, 1.1 당량), 및 Et3N (1.5 g, 14.8 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 T3P® (4.7 g, 14.8 mmol, 1.1 당량, 에틸 아세테이트 중 50%)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.5 g, 45% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 235.0 [M+H]+.
I: 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00194
단계 A
DMF (10　mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6.0 g, 30 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 염화인 산화물 (90 mmol, 8.4 mL, 3.0 당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데하이드 (6.0 g, 87% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 225.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
단계 B
DMF (30 mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데하이드 (2.24 g, 10 mmol, 1.0 당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (764 mg, 11 mmol, 1.1 당량), 및 트리에틸아민 (1.11 g, 11 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 T3P® (3.5 g, 11 mmol, 1.1 당량, 에틸 아세테이트 중 50% 용액 (solution))를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 중탄산 나트륨 수용액 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (2.0 g, 91% 수율)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 222.1 [M+H]+.
J: 6-브로모-4-하이드록시-1-나프토니트릴
Figure pct00195
단계 A
7-브로모나프탈렌-1-올 (100 mg, 0448 mmol, 1 당량), MeCN (10 mL), pTsOH (77.0 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량), 및 N-요오도석신이미드 (101.0 mg, 0.45 mmol 1.0 당량)의 용액을 14시간 동안 25℃에서 교반하였다. 잔류물을실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (5:1))로 정제하여 7-브로모-4-요오도나프탈렌-1-올 (130 mg 83% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 347.0 [M-H]-.
단계 B
7-브로모-4-요오도나프탈렌-1-올 (2.20 g, 6.30 mmol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (40 mL), 아연디카르보니트릴 (1.10 g, 9.46 mmol, 1.5 당량), 및 Pd(dba)2 (220 mg, 0.383 mmol, 0.06 당량)의 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에 적용시키고, 에틸 아세테이트/헥산 (5:1)로 용리시켜 6-브로모-4-하이드록시나프탈렌-1-카르보니트릴 (700 mg, 45% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 246.0 [M-H]-.
K: 8-브로모-5-에틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
Figure pct00196
단계 A
DMF (50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (5.0 g, 22.7 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 K2CO3 (6.33 g, 45.5 mmol, 2.0 당량) 및 메틸 3-(에틸아미노)프로파노에이트 (3.9 g, 29.7 mmol, 1.3 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 (20:1 내지 12:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-((4-브로모-2-니트로페닐)(에틸)아미노)프로파노에이트 (6.53 g, 85% 수율)를 적색 오일로서 얻었다. ES m/z = 333.1 [M+H]+.
단계 B
메탄올 (60 mL) 중 3-((4-브로모-2-니트로페닐)(에틸)아미노)프로파노에이트 (6.52 g, 19.688 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 아세트산 (23.7 g, 394.6 mmol, 20 당량) 및 아연 (6.4 g, 99 mmol, 5.0 당량)을 조금씩 나누어 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, MeOH (160 mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3를 사용하여 혼합물을 pH 7로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1 내지 3:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-5-에틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (2.8 g, 50% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 269.0 [M+H]+.
L: 6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌
Figure pct00197
단계 A
DMF (40 mL) 중 NaH (오일 중 60% 분산, 0.4 g, 16.67 mmol, 1.25 당량)의 교반한 용액에 6-브로모-3-요오도-1H-인돌 (4.3 g, 13.36 mmol, 1 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (5.6 g, 29.38 mmol, 2.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 교반하였다 추가로 16시간 동안 실온에서. 반응물을 얼음물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 6-브로모-3-요오도-1-토실-1H-인돌을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 B
디옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL) 중 6-브로모-3-요오도-1-토실-1H-인돌 (3.0 g, 6.30 mmol, 1 당량), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.0 g, 18.90 mmol, 3 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.3 g, 0.41 mmol, 0.07 당량), 및 K2CO3 (4.4 g, 31.84 mmol, 5.05 당량)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-토실-1H-인돌 (2.1 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
단계 C
MeOH (40 mL) 및 H2O (10 mL) 중 6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-토실-1H-인돌 (2.1 g, 4.86 mmol, 1 당량) 및 KOH (2.7 g, 48.12 mmol, 9.91 당량)의 용액을 3시간 동안 65℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 278.0 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 L을 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00198
M: 6-브로모-2-(2-(메톡시메틸)페닐)-1H-인돌
Figure pct00199
단계 A
디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 (2-(메톡시메틸)페닐)보론산 (1.66 g, 10.0 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 6-브로모-2-요오도-1H-인돌-1-카르복실레이트 (4.2 g, 10.0 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (408 mg, 0.5 mmol, 0.05 당량), 및 K2CO3 (4.14 g, 30 mmol, 3.0 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 tert-부틸 6-브로모-2-(2-(메톡시메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.95　g, 71% 수율)를 얻었다. ESI-MS m/z : 438.0 [M+Na]+.
단계 B
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-2-(2-(메톡시메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.95 g, 7.1 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 TFA (10 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 15℃에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 포화 Na2CO3를 사용하여 혼합물을 pH 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))로 정제하여 6-브로모-2-(2-(메톡시메틸)페닐)-1H-인돌 (1.25 g, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z : 316.0 [M+H]+.
N: 6-브로모-3-사이클로프로필-1H-인돌
Figure pct00200
단계 A
5-브로모-2-요오도아닐린 (5.0 g, 16.8 mmol, 1.0 당량), Na2CO3 (4.5 g, 42.5 mmol, 2.5 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (1.3 g, 2.0 mmol, 0.1 당량), 및 (사이클로프로필에티닐)트리메틸실란 (3.9 g, 28.3 mmol, 1.7 당량)의 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수 (3 x 40 mL)로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 /에틸 아세테이트 (20:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.6 g (70% 수율)의 6-브로모-3-사이클로프로필-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌 황색을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.72 - 0.59 (m, 2H), 0.39 (s, 9H).
단계 B
THF (18 mL) 중 6-브로모-3-사이클로프로필-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌 (1.8 g, 5.9 mmol, 1 당량)의 용액에 TBAF/THF (1 M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 /에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 1.30 g (94% 수율)의 6-브로모-3-사이클로프로필-1H-인돌을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 7.71 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 6.96 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.4, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.73 (m, 2H), 0.58 (h, J = 3.7 Hz, 2H).
O: 6-브로모-3-사이클로부틸-1H-인돌
Figure pct00201
톨루엔 (20 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (4.0 g, 20.40 mmol, 1 당량) 교반한 용액에 사이클로부타논 (1.5 g, 21.40 mmol, 1.05 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이어서 이 용액을 30분에 걸쳐서 톨루엔 (20 mL) 중 2,2,2-트리클로로아세트산 (5.0 g, 30.60 mmol, 1.50 당량) 및 Et3SiH (7.1 g, 61.06 mmol, 2.99 당량)의 교반한 용액에 70℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 70℃에서 교반하고, 이 때 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 10% 수성 Na2CO3를 사용하여 잔류물을 약 pH 8로 염기성화하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/디클로로메탄 (20:1)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 6-브로모-3-사이클로부틸-1H-인돌(1.9 g, 32% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 250.3 [M+H].
P: 2-브로모-5-메톡시-9H-카바졸
Figure pct00202
단계 A
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2-메톡시페닐)보론산 (1.0 g, 6.58 mmol, 1.0 당량), 4-브로모-1-요오도-2-니트로벤젠 (2.59 g, 7.90 mmol, 1.2 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.142 mmol, 0.02 당량), 및 K2CO3 (4.55 g, 32.9 mmol, 5.00 당량)의 용액을 15시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-브로모-2'-메톡시-2-니트로-1,1'-바이페닐 (1.3 g, 64% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 B
4-브로모-2'-메톡시-2-니트로-1,1'-바이페닐 (1.2 g, 3.89 mmol, 1.0 당량), PPh3 (3.58　g, 13.63 mmol, 3.5 당량), 및 1,2-디클로로벤젠 (10 mL)의 용액. 반응 혼합물을 12시간 동안 180℃에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 100:1 내지 10:1)로 정제하여 2-브로모-5-메톡시-9H-카바졸 (890 mg, 83% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 276.1 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 P를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00203
Q: 6-브로모-3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌
Figure pct00204
단계 A
MeOH (10 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (1.0 g, 5.10 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘-2-카브알데하이드 (546 mg, 5.10 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 NaOH (224 mg, 5.61 mmol, 1.1 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 추가로 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조질의 6-브로모-1H-인돌-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1.5 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B
디클로로메탄 (20 mL) 중 조질의 (6-브로모-1H-인돌-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1.5 g, 4.948 mmol, 1.0 당량)의 용액을 TFA (6.2 g, 54.4 mmol, 11 당량)에 이어 Et3SiH (633 mg, 5.44 mmol, 1.10 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 40 mL의 물을 첨가했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공에서 건조 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-[(피리딘-2-일)메틸]-1H-인돌 (1.1 g, 77% 수율, 2단계)을 얻었다. ESI-MS m/z = 287.0 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 Q를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00205
R: 6-브로모-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-인돌
Figure pct00206
단계 A
디클로로메탄 (45 mL) 중 옥솔란-3-카르복실산 (4.39 g, 37.807 mmol, 1.21 당량)의 용액에 0℃ 옥살릴 클로라이드 (9.5 g, 74.847 mmol, 2.39 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.150 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃ 내지 25℃로 아르곤 분위기 하에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 (70 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (6.14 g, 31.3 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 테트라클로로스탄난 (37.3 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 테트라하이드로푸란-3-카르보닐 클로라이드 및 니트로메탄 (3.37 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 0℃내지 25℃로 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1 내지 2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 6-브로모-3-(옥솔란-3-카르보닐)-1H-인돌 (6.13 g, 52% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 294.0 [M+H]+.
단계 B
6-브로모-3-(옥솔란-3-카르보닐)-1H-인돌 (6.0 g, 20.398 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 THF (60 mL) 중 1 N BH3을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH (20 mL)로 혼합물을 0℃에서 켄칭시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1 내지 6:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-[(옥솔란-3-일)메틸]-1H-인돌 (2.7 g, 44% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 282.0 [M+H]+.
S: 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)프로판니트릴
Figure pct00207
단계 A
THF (50 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-3-카브알데하이드 (5.0 g, 22.3 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 NaH (60%, 535 mg, 22.3 mmol, 1.0 당량)로 처리하고 그 온도에서 30분 동안 유지하였다. 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (7.91 g, 44.632 mmol, 2.0 당량)를 적가한 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 250 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, (E)-3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)아크릴로니트릴 (2.5 g, 45% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 245.0 [M-H]-.
단계 B
THF (15 mL) 및 EtOH (15 mL) 중 (E)-3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)아크릴로니트릴 (2.5 g, 10.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 500 mg, 4.7 mmol, 0.46 당량)를 첨가하고 반응물을 수소 분위기 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH (3 x 30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1%FA를 함유한 물/MeCN 45 내지 50%)로 정제하여 3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)프로판니트릴 (1.1 g, 44% 수율)을 짙은 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 247.0 [M-H]-.
T: 6-브로모-2-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌
Figure pct00208
단계 A
THF (300 mL) 중 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (10.0 g, 29.8 mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 LDA (THF 중 2M, 22.4 mL, 44.8 mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 피리딘-3-카브알데하이드 (3.8 g, 35.8 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후 물 (50 mL)을 첨가하였다. 추가로 물 (1 L)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 (6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄올 (10.8 g, 81% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI -MS m/z: 443.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (q, J = 5.5 Hz, 2H).
단계 B
TFA (50 mL) 중 (6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)(피리딘-3-일)메탄올 (10.2 g, 23.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3SiH (50 mL)를 첨가하였다. 10시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 용액을 농축하여 건조한 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (9.3 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 427.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 10.3, 5.0, 3.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H).
단계 C
MeOH (300 mL) 및 물 (90 mL) 중 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (9.0 g, 21.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 KOH (23.6 g, 42.2 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 16시간 동안 90℃에서 교반한 후, 반응 용액을 농축시켜 건조한 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 6-브로모-2-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌 (4.98 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 287.0 [M+H]+.
U: 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인다졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00209
포름아미드 (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸-3-카브알데하이드 (2.24 g, 9.95 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 NaBH4 (1883 mg, 49.77 mmol, 5.0 당량)를 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, KCN (3.241 g, 49.7 mmol, 5.00 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)아세토니트릴 (900 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.25 (s, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H).
단계 B
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)아세토니트릴 (1.1 g, 4.660 mmol, 1.0 당량), TEA (0.71 g, 6.989 mmol, 1.5 당량) 및 DMAP (57 mg, 0.466 mmol, 0.1 당량)의 교반한 용액/혼합물에 Boc2O (1.12 g, 5.13 mmol, 1.10 당량)를 조금씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1))로 정제하여 tert-부틸 6-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (1.3 g, 83% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.75 (s, 9H).
단계 C
THF(50 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (2.4 g, 7.139 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 LiHMDS (21 mL)를 -78℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후 MeI (3.04 g, 21.418 mmol, 3.00 당량)를 30분에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl로 반응물을 0℃에서 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 (0.1% FA) 중 MeCN, 0% 내지 100%)로 정제하여 tert-부틸 6-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (800 mg, 조질)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 D
디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.2 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 TFA (6 mL)를 조금씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 (0.1% FA) 중 MeCN, 0% 내지 69% 구배)로 정제하여 2-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (500 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 264.4 [M+H]+
V: (2-(브로모메틸)부톡시)( tert- 부틸)디페닐실란
Figure pct00210
디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)부탄-1-올 (2.7 g, 7.9 mmol, 1 당량)의 용액을 PPh3 (3.1 g, 12 mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CBr4 (3.9 g, 12 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (2-(브로모메틸)부톡시)(tert-부틸)디페닐실란 (2.7 g, 85% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 3.66 (dqd, J = 16.5, 10.0, 5.4 Hz, 4H), 1.78 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.84 (td, J = 7.6, 7.1, 1.8 Hz, 5H).
W: 3-(( tert- 부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로프로필 메탄설포네이트
Figure pct00211
단계 A
디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 2-플루오로-3-하이드록시프로파노에이트 (5.0 g, 41 mmol, 1.0 당량)의 용액을 이미다졸 (5.576 g, 82 mmol, 2.0 당량) 및 TBDPS-Cl (12.33 g, 45 mmol, 1.1 당량)로 0℃에서 처리하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 얼음물 (100 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20 내지 1:5)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-플루오로프로파노에이트 (16 g)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 B
THF (100 mL) 중 메틸 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-플루오로프로파노에이트 (8 g, 22.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 LiBH4 (1.95 g, 88.8 mmol, 4.0 당량)로 처리하였다. 용액을 15시간 동안 실온에서 교반한 후 얼음물 (100 mL)로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출한 후, 유기층을 합쳤다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:3)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로프로판-1-올 (7.0 g, 95% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ7.74-7.59 (m, 4H), 7.54-7.35 (m, 6H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74- 4.59 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 3.62 (m, 5.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H).
단계 C
디클로로메탄 (20 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로프로판-1-올 (2 g, 6.024 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 Et3N (1.22 g, 12.048 mmol, 2.0 당량), DMAP (73 mg, 0.602 mmol, 0.05 당량), 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.89 g, 7.831 mmol, 1.3 당량)로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10 내지 1:3)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로프로필 메탄설포네이트 (2.6 g, 조질)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 433.2 [M+Na]+.
X: 3-브로모-2-(사이클로프로필메틸)프로폭시)( tert- 부틸)디페닐실란
Figure pct00212
단계 A
THF (40 mL) 중 1,3-디에틸 2-(사이클로프로필메틸)프로판디오에이트 (2.2 g, 10.268 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 LiBH4 (1.36 g, 62.43 mmol, 6.08 당량)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 50℃에서 교반한 후 물 (200 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 2-(사이클로프로필메틸)프로판-1,3-디올 (1.3 g, 조질)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 131.2 [M+H]+.
단계 B
THF (30 mL) 중 2-(사이클로프로필메틸)프로판-1,3-디올 (1.3 g, 9.99 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 NaH (480 mg, 12 mmol, 1.2 당량, 미네랄 오일 중 60% 분산)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 TBDPSCl (2.87 g, 10.442 mmol, 1.05 당량)를 15분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (200 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EA (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-(사이클로프로필메틸)프로판-1-올 (3.4 g, 65% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 369.2 [M+H]+.
단계 C
디클로로메탄 (40 mL) 중 3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-(사이클로프로필메틸)프로판-1-올 (3.4 g, 9.22 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 PPh3 (9.7 g, 37.0 mmol, 4.0 당량) 및 NBS (2.5 g, 14.1 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 100% 석유 에테르로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, [3-브로모-2-(사이클로프로필메틸)프로폭시](tert-부틸)디페닐실란 (2.3 g, 55% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 431.1 [M+H]+.
Y: (3-브로모-2-(사이클로프로필메틸)프로폭시)( tert- 부틸)디페닐실란
Figure pct00213
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (580 mg, 4.570 mmol, 1.5 당량)의 교반한 용액에 DMSO (714 mg, 9.1 mmol, 3.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 (2S)-3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-메틸프로판-1-올 (1.00 g, 3.044 mmol, 1.0 당량)를 10분에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 TEA (1.23 g, 12.155 mmol, 3.99 당량)를 10분에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-메틸프로판알 (930 mg, 84% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 4.02 - 3.78 (m, 2H), 2.63 (qddd, J = 7.0, 5.8, 4.6, 1.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H).
Z: 6-브로모-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00214
단계 A
DMSO (15 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-3-카르복스아미드 (1.2 g, 5.0 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol, 2.0 당량), KI (0.83 g, 5.0 mmol, 1.0 당량), 및 ((1-(브로모메틸)사이클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란 (2.2 g, 5.5 mmol, 1.1 당량)의 용액을 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 15℃로 냉각시키고 얼음물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH = 20:1)로 정제하여 6-브로모-1-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.18 g, 80% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
단계 B
THF (20 mL) 중 6-브로모-1-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.18 g, 4.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (8.0 mL, THF 중 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50　mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 조 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 대 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 6-브로모-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.05 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 307.0 [M+H]+.
하기 화합물은 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 Z를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
AA: 4-(3-하이드록시프로폭시)-2-요오도벤조[b]티오펜-7-카르보니트릴
Figure pct00221
단계 A
아세토니트릴 (20 mL) 중 1-벤조티오펜-4-올 (2.0 g, 13.32 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 N-브로모석신이미드 (2.5 g, 14.05 mmol, 1.05 당량)를 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4))로 정제하여 7-브로모-1-벤조티오펜-4-올 (2.0 g, 59 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
단계 B
DMF (20 mL) 중 7-브로모-1-벤조티오펜-4-올 (2.0 g, 8.73 mmol, 1 당량), 3-브로모프로필 아세테이트 (1.89 g, 10.44 mmol, 1.2 당량), 및 Cs2CO3 (4.29 g, 13.17 mmol, 1.51 당량)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4))로 정제하여 3-[(7-브로모-1-벤조티오펜-4-일)옥시]프로필 아세테이트 (2.5 g, 78% 수율)를 담황색 액체로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)) δ 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.24 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
단계 C
3-[(7-브로모-1-벤조티오펜-4-일)옥시]프로필 아세테이트 (2.5 g, 7.59 mmol, 1.0 당량), N,N-디메틸포름아미드 (25 mL), Zn(CN)2 (1.55 g, 15.07 mmol, 1.98 당량), 및 Pd(PPh3)4 (1.76 g, 1.52 mmol, 0.2 당량)의 용액을 16시간 동안 130℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (250 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 1:4)로 정제하여 3-[(7-시아노-1-벤조티오펜-4-일)옥시]프로필 아세테이트(1.6 g, 69% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 276.1 [M+H]+.
단계 D
THF (16 mL) 중 3-[(7-시아노-1-벤조티오펜-4-일)옥시]프로필 아세테이트 (1.6 g, 5.81 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 LiOH (698 mg, 29.2 mmol, 5.0 당량)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 4-(3-하이드록시프로폭시)-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (1.5 그램, 99% 수율)을 자색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 E
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 4-(3-하이드록시프로폭시)-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (1.5 g, 6.43 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산, 387 mg, 9.68 mmol, 1.50 당량)를 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이 때 TBSCl (1.16 그램, 7.70 mmol, 1.20 당량)를 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 혼합물을 pH 7.0으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4))로 정제하여 4-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로폭시]-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (2.1 g, 75% 수율)을 담황색 액체로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 F
THF 중 4-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로폭시]-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (800 mg, 2.30 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 THF (1 M, 3.4 mL, 3.4 mmol, 1.50 당량) 중 리튬 디이소프로필아민 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반한 후 N-요오도석신이미드 (778 mg, 3.46 mmol, 1.50 당량)를 조금씩 나누어 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1))로 정제하여 4-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로폭시]-2-요오도-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (800 mg, 62% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.11 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 0.07 (s, J = 1.7 Hz, 6H).
단계 G
THF (10 mL) 중 4-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로폭시]-2-요오도-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (800 mg, 1.69 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 TBAF (THF 중 1.0 M, 2 mL)를 적가하였다. LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 1:1)로 정제하여 4-(3-하이드록시프로폭시)-2-요오도-1-벤조티오펜-7-카르보니트릴 (500 mg, 74.14% 수율) 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 2.17 (p, J = 6.2 Hz, 2H).
AB: 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00222
단계 A
0℃에서 DMSO (5.0 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (1.0 g, 45.4 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 K2CO3 (1.25 g, 90.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (0.70 g, 68.1 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (2 Х 30 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 3-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.3 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.59 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H).
단계 B
에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.3 g, 4.3 mmol, 1.0 당량) 및 철 분말 (1.2 g, 21.5 mmol, 5.0 당량)의 교반한 현탁액에 NH4Cl (690 mg, 12.9 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 교반한 후 70℃에서 1시간 동안, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조질의 3-((2-아미노-5-브로모페닐)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.2 그램)을 갈색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 273.1 [M+H]+.
단계 C
3-((2-아미노-5-브로모페닐)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (6.0 g, 22.0 mmol, 1.2 eq), 1,1,1-트리메톡시에탄 (20 mL) 및 농축 염산 (3.0 mL)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (4.1 g, 63% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 297.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.86 (s, 6H).
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 AB를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00223
AC: 3-(6-브로모-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00224
단계 A
디클로로메탄 (250 mL) 중 3-((2-아미노-5-브로모페닐)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (10.0 g, 37 mmol, 1.0 당량), 이미다졸 (12.6 g, 185 mmol, 5.0 당량) 및 DMAP (22.0 g, 183 mmol, 5.0 당량)의 교반한 용액에 TIPSCl (35.0 g, 183 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후 용액을 물 (500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (300 mL x 2) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고 실리카겔 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트: 1:3~2:1)로 정제하여 5-브로모-N1-(2,2-디메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)벤젠-1,2-디아민 (2.5 g, 37% 수율)을 흑색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 429.2 [M+H]+.
단계 B
DMF (50 mL) 중 5-브로모-N1-(2,2-디메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)벤젠-1,2-디아민 및 (10.0 g, 9.3 mmol, 1.0 당량) 및 2-메톡시아세트산 (922 mg, 10.2 mmol, 1.1 당량)의 교반한 용액에 DIPEA (6.0 g, 46.5 mmol, 5.0 당량)를 첨가한 다음 HATU (5.3 g, 13.9 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 Х 20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-브로모-2-((2,2-디메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)아미노)페닐)-2-메톡시아세트아미드 (12.0 g)를 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 501.3[M+H]+.
단계 C
AcOH (110 mL) 중 N-(4-브로모-2-((2,2-디메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)아미노)-페닐)-2-메톡시아세트아미드 (10.5 g, 20.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 (3:1))로 정제하여 6-브로모-1-(2,2-디메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (3.4 g, 57% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 483.2 [M+H]+.
단계 D
HCl/MeOH (10 M, 18 mL) 중 6-브로모-1-(2,2-디메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (3.4 g, 7.0 mmol, 1.0 eq)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에테르 (20 mL)로 세척한 후 생성물을 여과하여 3-(6-브로모-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올을 갈색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 65% 수율). ESI-MS m/z = 327.1[M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 6H).
하기 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약 비율, 온도, 커플링 조건, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 AC를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00225
AD: 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄-1-올
Figure pct00226
3-((2-아미노-5-브로모페닐) 아미노) 프로판-1-올 (3.0 g, 12.3 mmol, 1.0 당량) 및 3-메톡시벤즈알데하이드 (1.7 g, 12.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMSO (15 mL) 중에서 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (3/1 내지 1/1))로 정제하여 3-(6-브로모-2-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-1-올 (2.5 g, 57% 수율)의 생성물을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 361.0 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약 비율, 온도, 커플링 조건, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 AD의 합성에 대해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00227
AE: (S)-2-(4-(2-클로로아세틸)-2-옥소피페라진-1-일)-3-메틸부탄산
Figure pct00228
단계 A
DMF (12 mL) 중 5-브로모-2-니트로아닐린 (1 g, 4.61 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 NaH (60%, 222 mg, 9.25 mmol, 2.01 당량)로 처리하였다. 30분 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.2 g, 5.53 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(5-브로모-2-니트로페닐)카르바메이트 (1.4 g, 96% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 316.9 [M+H]+.
단계 B
tert-부틸 N-(5-브로모-2-니트로페닐)카르바메이트 (600 mg, 1.89 mmol, 1 당량), (2R)-3-브로모-2-메틸프로필 아세테이트 (443 mg, 2.27 mmol, 1.2 당량), MeCN (10 mL), KI (31 mg, 0.19 mmol, 0.1 당량), 및 Cs2CO3 (1232.8 mg, 3.78 mmol, 2.0 당량)의 용액을 15시간 동안 65℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 적용하여 (2S)-3-[(5-브로모-2-니트로페닐)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-메틸프로필 아세테이트 (580 mg, 64%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 C
(2S)-3-[(5-브로모-2-니트로페닐)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-메틸프로필 아세테이트 (580 mg, 1.34 mmol, 1 당량), 디클로로메탄 (6 mL) 및 TFA (3 mL)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 (2S)-3-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로필 아세테이트 (600 mg)를 적색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 289.1 [M+H]+.
단계 D
(2S)-3-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로필 아세테이트 (600 mg, 1.81 mmol, 1 당량), CH3COOH (3 mL), H2O (3 mL, 166.53 mmol, 91.91 당량), 및 아연 (592.3 mg, 9.06 mmol, 5 당량)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 실온으로 가온하고 추가 2시간 동안 110℃에서 교반한 후, 수성 Na2CO3를 사용하여 용액을 약 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 (2S)-3-(6-브로모-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (260 mg, 51% 수율)을 흑색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 283.1 [M+H]+.
AF: (R)-3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로필 아세테이트
Figure pct00229
단계 A
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-2-니트로페닐)카르바메이트 (630 mg, 1.99 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (1.3 g, 3.99 mmol, 1.0 당량), 및 KI (67.4 mg, 0.41 mmol, 0.18 당량)의 교반한 용액에 (S)-3-브로모-2-메틸프로필 아세테이트 (440 mg, 2.26 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)-2-메틸프로필 아세테이트 (400 mg, 54% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 331.0 [M+H]+.
단계 B
아세트산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 (R)-3-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)-2-메틸프로필 아세테이트 (400 mg, 1.21 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 아연 (380 mg, 5.81 mmol, 4.81 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반한 후 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 포화 중탄산나트륨을 사용하여 혼합물을 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로필 아세테이트 (280 mg, 64% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 325.1 [M+H]+.
AG: 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄-1-올
Figure pct00230
단계 A
DMF (70 mL) 중 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (5.0 g, 21 mmol, 1.0 당량), 3-아미노프로판-1-올 (1.6 g, 21 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (8.7 g, 63 mmol, 3.0 당량)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 H2O로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:2)로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5.5 g (89% 수율)의 3-((5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)아미노)프로판-1-올을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 293.0 [M+H]+.
단계 B
3-[(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)아미노]프로판-1-올 (2.5 g, 8.56 mmol, 1.0 당량) 및 테트라에틸암모늄 시아나이드 (1.6 g, 10.3 mmol, 1.2 당량)를　MeCN (30 mL) 중에서 20분 동안 55℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.6 g의 5-브로모-3-((3-하이드록시프로필)아미노)-2-니트로벤조니트릴 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 300.0 [M+H]+.
단계 C
AcOH (9 mL) 및 H2O (9 mL) 중 5-브로모-3-[(3-하이드록시프로필)아미노]-2-니트로벤조니트릴 (900 mg, 3mmol, 1.0 당량) 및 아연 (960 mg 15mmol, 5.0 당량)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NaHCO3을 사용하여 용액을 pH 8로 염기성화하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 720 mg (89% 수율)의 2-아미노-5-브로모-3-((3-하이드록시프로필)아미노)벤조니트릴을 갈샐 오일로서 얻고 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 270.0 [M+H]+.
단계 D
포름산 (2 mL) 및 수성 HCl (9 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-[(3-하이드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (600 mg, 2.23mmol, 1.0 당량)의 용액을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 수성 Na2CO3를 사용하여 용액을 pH 8로 염기성화하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (7:3)로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 376 mg (60% 수율)의 6-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 280.0 [M+H]+.
AH: 3-(6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트
Figure pct00231
DMF (20 mL) 중 6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌 (1.4 g, 4.89 mmol, 1.0 당량), 3-브로모프로필 아세테이트 (1.2 g, 6.36 mmol, 1.3 당량), 및 Cs2CO3 (3.2 g, 9.82 mmol, 2.01 당량)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 부은 후 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 x 50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 3-(6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트 (1.7 g, 92% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 380.1 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 AH를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00232
AI: 3-(6-브로모-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00233
단계 A
DMF (20 mL) 중 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (3.7 g, 18.9 mmol, 1.0 당량), 6-브로모-1H-인다졸 (7.9 mg, 28.3 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (5.2 mg, 37.8 mmol, 2.0 당량) 및 KI (6.3 g, 37.8 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10))로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인다졸 (6.3 g, 84% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 397.2[M+H]+.
단계 B
TBAF (8.8 g, 33.8 mmol, 2.0 eq, THF 중 1.0 M)를 THF (40 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인다졸 (6.7 g, 16.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (100 mL)로 희석한 다음, 물 (20 mL x 6) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5))로 정제하여 3-(6-브로모-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.1 g, 44% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 283.1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 0.84 (s, 6H).
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 위에서 설명한 중간체 AI에 따라 합성되었다.
Figure pct00234
AJ: (S)-3-(6-브로모-3-(디플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00235
단계 A
100 mL 플라스크에 DMSO (30 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸-3-카브알데하이드 (2.25 g, 10 mmol, 1 당량)를 첨가하고 (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란 (5.0 g, 13 mmol, 1.3 당량), KI (1.66 g, 10 mmol, 1 당량), 및 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (150 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 Х 25 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 H2O (50 mL), 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 그 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카브알데하이드 (4.3 g, 80% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 15.5, 7.9, 1.3 Hz, 4H), 7.52 - 7.29 (m, 7H), 4.65 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.40 (tp, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 B
디클로로메탄 (30 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카브알데하이드 (3.6 g, 6.74 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DAST (15 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 (10:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(디플루오로메틸)-1H-인다졸 (2.1 g, 56% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 557.1 [M+H]+.
단계 C
THF (15 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(디플루오로메틸)-1H-인다졸 (2.1 g, 3.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 당량) 20℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 물 (5 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 (1:1))로 정제하여 3-(6-브로모-3-(디플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.0 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
AK: (S)-3-(6-브로모-3-(메톡시메틸)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00236
단계 A
MeOH (25 mL) 및 THF (50 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카브알데하이드 (5.0 g, 9.3 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 NaBH4 (700 mg, 18.7 mmol, 2.0 당량)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서　2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (200 mL x 2) 및 염수 (200 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 (5:1))로 정제하여 (S)-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-일)메탄올 (4.3 g, 86% 수율) 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 537.3 [M+H]+.
단계 B
(S)-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-일)메탄올 (500 mg, 0.93 mmol, 1.0 당량)을 THF (10 mL)에 0℃에서 용해시키고, NaH (오일 중 60% 분산, 74 mg, 1.86 mmol, 2.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, MeI (264 mg, 1.86 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 15℃에서 16시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 50 mL의 얼음물에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(메톡시메틸)-1H-인다졸 (400 mg, 78% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 551.3 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.57 (m, 6H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (qd, J = 10.3, 5.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 C
THF (30 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(메톡시메틸)-1H-인다졸 (4.5 g, 8.2 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 16.4 mL, 16.4 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (30 mL x 5)로 세척하였다, 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 (석유/에틸 아세테이트 = 3:1) 상의 플래쉬 컬럼으로 정제하여 (S)-3-(6-브로모-3-(메톡시메틸)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (2.5 g, 88% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 313.0 [M+H]+.
AL: 3-(6-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00237
40 mL의 바이알에 3-(6-브로모-3-요오도-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (700 mg, 1.71 mmol, 1 당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (458.2 mg, 2.05 mmol, 1.2 당량), K2CO3 (591.2 mg, 4.28 mmol, 2.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.21 mmol, 0.12 당량), 및 디옥산/H2O (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (634 mg, 93% 수율)을 짙은 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 378.0 [M+H]+.
AM: (S)-3-(6-브로모-3-(프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00238
THF 중 (2S)-3-(6-브로모-3-요오도-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.5 g, 3.80 mmol, 1 당량) 및 트리부틸(프로프-1-인-1-일)스탄난 (1.38 g, 4.18 mmol, 1.1 당량)의 교반한 용액에 Pd(PPh3)4 (439 mg, 0.38 mmol, 0.1 당량) 및 LiCl (483 mg, 11.4 mmol, 3.0 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-3-[6-브로모-3-(프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-1-일]-2-메틸프로판-1-올 (680 mg, 53% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 307.1 [M+H]+.
AN: 4-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인다졸-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct00239
THF (16 mL) 중 3-(6-브로모-3-요오도-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (470 mg, 1.15 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 Et3N (4 mL), 2-메틸부트-3-인-2-올 (116 mg, 1.38 mmol, 1.20 당량), CuI (23 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량), 및 PdCl2(PPh3)2 (120.6 mg, 0.17 mmol, 0.15 당량)로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 물로 희석한 후 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기물을 30 mL의 물로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인다졸-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올 (88% 수율)을 짙은 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 365.1 [M+H]+.
AO: 3-(6-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00240
표제 화합물은 4-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인다졸-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하고, 원하는 생성물을 83% 수율로 얻었다. ESI-MS m/z = 379.1 [M+H]+.
AP: 6-브로모-1-(2-(하이드록시메틸)알릴)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00241
DMF (30 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.0 g, 4.5 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 2-(브로모메틸)프로프-2-엔-1-올 (910 mg, 6.0 mmol, 1.5 당량)에 이어 K2CO3 (1.2 g, 9.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 /에틸 아세테이트 (5:1))로 정제하여 6-브로모-1-(2-(하이드록시메틸)알릴)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.1 g, 78% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 291.0 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 AP를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00242
AQ: (S)-6-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00243
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 (800 mg, 3.33 mmol, 1.0 당량), DMF (10 mL), (2R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올 (560.8 mg, 3.67 mmol, 1.1 당량) 및 Cs2CO3 (3.26 그램, 10.00 mmol, 3.0 당량)의 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (850 mg, 82% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 위에서 설명한 중간체 AQ에 따라 합성되었다.
Figure pct00244
AR: 2-(6-브로모퀴놀린-4-일)에탄-1-올
Figure pct00245
단계 A
DMF 중 tert-부틸 메틸 말로네이트 (6.5 g, 0.0374 mol, 3.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (1.0 g, 0.0436 mol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 6-브로모-4-클로로퀴놀린 (3 g, 0.0124 mol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 NaHSO4 (10% 수성)으로 처리한 후 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 후, 용액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:4))로 정제하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(6-브로모퀴놀린-4-일)말로네이트 (2.7 g, 57% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 380.1 [M+H]+.
단계 B
디클로로메탄 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(6-브로모퀴놀린-4-일)말로네이트 (2.7 g, 0.0071 mol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (10 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 용액을 pH 7로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출한 후, 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하였다. 마지막으로, 유기상을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:4))로 정제하여 메틸 2-(6-브로모퀴놀린-4-일)아세테이트 (600 mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 280.1 [M+H]+.
단계 C
THF 중 메틸 2-(6-브로모퀴놀린-4-일)아세테이트 (600 mg, 0.0021 mol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 수소화 리튬 알루미늄(163 mg, 0.0042 mol, 2.0 당량)을 분할 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 Prep-HPLC로 정제하여 2-(6-브로모퀴놀린-4-일)에탄-1-올 (220 mg, 41% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 252.0 [M+H]+.
AS: 3-(6-브로모-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로판-1-올
Figure pct00246
단계 A
DMF (90.0 mL) 중 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (9.0 g, 42.0 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 NaH (60% 분산, 2.5 g, 62.5 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (16.0 g, 62.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (700 mL) 및 물 (700 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 Х 300 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 6-브로모-4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (9.5 g, 59% 수율)로 얻었다. ESI-MS m/z = 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.38 - 3.30 (m, 4H), 0.92 (d, J = 3.1 Hz, 9H), 0.07 (d, J = 3.2 Hz, 6H).
단계 B
MeOH (0.5 mL) 중 6-브로모-4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (500 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 HCl/MeOH (10 N, 5.0 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하로 중탄산 나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 3-(6-브로모-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로판-1-올 (250 mg, 71%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 272.0 [M+H]+.
AT: 3-(6-브로모-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00247
단계 A
DCE (100 mL) 중 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (7.0 g, 32.7 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로판알 (10.6 g, 32.7 mmol, 1.0 당량) 및 NaBH3CN (3.1 g, 49.0 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 후 AcOH (2.9 g, 49.0 mmol, 1.5 당량)를 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반한 후 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 Х 300 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 (석유 에테르) 상의 플래쉬 컬럼으로 정제하여 6-브로모-4-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (5.8 g, 34% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 523.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 5.3, 3.4 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 B
THF (50 mL) 중 6-브로모-4-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (5.8 g, 11.0 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 28.0 mL, 28.0 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 진공에서 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 5)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 5:2)로 정제하여 3-(6-브로모-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-메틸프로판-1-올 (3.2 g, 100% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.4, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
AU: (S)-8-브로모-5-에틸-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
Figure pct00248
THF 중 (S)-8-브로모-5-에틸-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (2.1 g, 6.154 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 BH3·THF (1 N, 25 mL)를 25℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 1 mL MeOH로 켄칭하였다. 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 혼합물을 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1 내지 5:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-8-브로모-5-에틸-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (1.6 g ,75% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 329.1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.8, 4.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 7H), 2.84 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.87 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.69 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
AV: (S)-7-브로모-1-에틸-5-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
Figure pct00249
단계 A
DMF (40 mL) 중 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (4 g, 16.6 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 NaH (60% 분산, 0.80 g, 19.9 mmol, 1.2 당량)를 조금씩 나누어 -15℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 -15℃에서 교반하고, 이 때 요오도에탄 (2.85 g, 18.2 mmol, 1.1 당량)을 -15℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 7-브로모-1-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (3.5 g, 71% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (dq, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (tt, J = 6.2, 2.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.98 (ddd, J = 9.1, 6.5, 2.3 Hz, 3H).
단계 B
AcOH (80 mL), 7-브로모-1-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (800 mg, 2.972 mmol, 1 당량) 및 (2R)-3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-메틸프로판알 (1.946 g, 5.960 mmol, 2.01 당량)의 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH3CN (282 mg, 4.487 mmol, 1.51 당량)를 조금씩 나누어 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석한 후 에틸 아세테테이트(acetetate) (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 7-브로모-5-[(2S)-3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-메틸프로필]-1-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (2.3 g, 조질)을 황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 579.1 [M+H]+.
단계 C
THF (30 mL) 중 7-브로모-5-[(2S)-3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-메틸프로필]-1-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (2.3 g, 3.968 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 10 mL, 10.0 mmol, 2.52 당량)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:4))로 정제하여 7-브로모-1-에틸-5-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (600 mg, 40% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 3.52 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.16 - 2.77 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, J = 6.0, 5.3 Hz, 1H), 1.41 - 1.18 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
AW: 5-브로모-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00250
단계 A
DMF (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (2 g, 9.1 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 K2CO3 (2.52 g, 18.23 mmol, 2.0 당량) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.41 g, 13.7 mmol, 1.5 당량)을 조금씩 나누어 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고 생성된 혼합물을 150 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1 내지 3:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.7 g, 96% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 303.1 [M+H]+.
단계 B
3-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.7 g, 8.91 mmol, 1 당량), 물 (27 mL) 및 아세트산 (27 mL)의 용액을 아연 (2.9 g, 44.36 mmol, 4.98 당량)으로 0℃에서 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온으로 가온하면서 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 용액을 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 50 mL) 및 포화 염화나트륨 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 3-[(2-아미노-5-브로모페닐)아미노]-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.4 g, 91% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 273.1 [M+H]+.
단계 C
3-[(2-아미노-5-브로모페닐)아미노]-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.0 g, 7.32 mmol, 1.0 당량), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 이미다졸 (1.0 g, 14.69 mmol, 2.01 당량)의 용액을 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (1.2 g, 7.96 mmol, 1.1 당량)을 25℃에서 적가 처리하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 150 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고 유기층을 합쳤다. 유기물을 염수 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:8)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.33 g (82% 수율)의 5-브로모-N1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 389.1 [M+H]+.
단계 D
THF (20 mL) 중 5-브로모-N1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]벤젠-1,2-디아민(2.98 g, 7.692 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 CDI (1.5 g, 9.25 mmol, 1.2 당량)를 조금씩 나누어 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 150 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1-10:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1.27 g, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 415.2 [M+H]+.
단계 E
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-브로모-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1.27 g, 3.072 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 탄산세슘 (2.0 g, 6.12 mmol, 2.0 당량) 및 요오도메탄 (0.86 g, 6.06 mmol, 1.97 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1 내지 6:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1.26 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 429.2 [M+H]+.
단계 F
THF (10 mL) 중 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1.23 g, 2.877 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1 N, 3.4 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2))로 정제하여 5-브로모-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (875 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 315.1 [M+H]+.
AX: (S)-5-브로모-1-사이클로부틸-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00251
단계 A
DMF (60 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3.00 g, 13.6 mmol, 1.0 당량), 사이클로부탄아민 (1.16 g, 16.4 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3 (5.65 g, 40.9 mmol, 3.0 당량)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 250 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-N-사이클로부틸-2-니트로아닐린 (3.7 g, 90.07% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 271.1 [M+H]+
단계 B
AcOH (40 ml) 및 H2O (40 mL) 중 4-브로모-N-사이클로부틸-2-니트로아닐린 (3.70 g, 13.7 mmol, 1.0 당량) 및 아연 (4.46 g, 68.2　mmol, 5.0 당량)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, AcOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 1 N NaOH를 사용하여 여액을 pH 9로 염기성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 4-브로모-N1-사이클로부틸벤젠-1,2-디아민 (2.7　g, 82% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 241.3 [M+H]+.
단계 C
THF (30 ml) 중 4-브로모-N1-사이클로부틸벤젠-1,2-디아민 (2.70 g, 11.2 mmol, 1.0 당량) 및 CDI (3.63 g, 22.4 mmol, 2.0 당량)의 용액을 15시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-사이클로부틸-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (2.4 g, 80% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ES-MS m/z = 267.0 [M+H]+.
단계 D
DMF (30 mL) 중 5-브로모-1-사이클로부틸-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (2.40 g, 8.99 mmol, 1.0 당량), (2R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올 (2.06 g, 13.5 mmol, 1.5 당량), 및 Cs2CO3 (5.85 g, 18.0 mmol, 2.0 당량)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 250 mL)로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 로 용리하는 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 정제하여 5-브로모-1-사이클로부틸-3-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (3.0 g, 98% 수율) 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 339.3 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약의 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 위에서 설명한 중간체 AX에 따라 합성되었다.
Figure pct00252
AY: (S)-5-브로모-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1-(피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸- 2-온
Figure pct00253
단계 A
DMF (20 mL) 중 (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란 (3.75 g, 9.6 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (6.24 g, 19.2 mmol, 2.0 당량), 및 NH(Boc)2 (2.3 g, 10.6 mmol, 1.1 당량)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 대 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1))로 정제하여 원하는 생성물 (4.5 g, 85%)을 투명한 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 550.3 [M+Na]+.
단계 B
디클로로메탄 (12 mL) 중 출발 아민 (4.5 g, 10.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (4 mL)를 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 농축하여 (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로판-1-아민을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 328.3 [M+H]+.
단계 C
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (2.31 g, 10.5 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (2.9 g, 21.0 mmol, 2.0 당량), 및 (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로판-1-아민 (TFA 염, 4.63 g)의 용액을 교반하고, 이 때 물 (100 mL)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 대 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))로 정제하여 (S)-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-2-니트로아닐린 (3.15 g, 70 %)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 527.2 [M+H]+.
단계 D
EtOH (100 mL) 중 (S)-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-2-니트로아닐린 (3.15 g, 5.97 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 철 (3.34 g, 59.7 mmol, 10.0 당량) 및 NH4Cl (3.2 g, 59.7 mmol, 10.0 당량)을 H2O (100 mL) 중 용액으로 첨가하였다. 이어서 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조질의 (S)-5-브로모-N1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)벤젠-1,2-디아민 (2.55 g, 86% 수율)을 얻고, 이를 다음 단계에 사용했다. ESI-MS m/z= 497.2 [M+H]+.
단계 E
THF (30 mL) 중 (S)-5-브로모-N1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)벤젠-1,2-디아민 (2.35 g, 4.7 mmol, 1.0 당량) 및 CDI (2.28 g, 14.1 mmol, 3.0 당량)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 대 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (1.56 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z= 523.1 [M+H]+.
단계 F
디옥산 (20 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (1.52 g, 2.9 mmol, 1.0 당량), CuI (55 mg, 0.29 mmol, 0.1 당량), 4-요오도피리딘 (1.19 g, 5.8 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol, 3.0 당량), 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (51 mg, 0.58 mmol, 0.2 당량)의 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH (50:1))로 정제하여 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1-(피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (1.37 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 G
THF (15 mL) 중 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1-(피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (1.37 g, 2.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (THF 중 1N, 4.56 mL, 1 M)를 20℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH=20:1)로 정제하여 (S)-5-브로모-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1-(피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (215 mg, 60.7 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 362.0 [M+H]+.
AZ: (6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00254
단계 A
DMSO (100 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (5.0 g, 25.6 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (10.7 g, 37.8 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 후 K2CO3 (10.7 g, 77.8 mmol, 3.0 당량) 및 KI (4.3 g, 25.6 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (300 mL x 2) 및 염수 (300 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:1))로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌 (3.4 g, 34% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 B
6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌 (2.9 g, 7.3 mmol, 1.0 당량)을 DMF (30 mL) 중에 0℃에서 용해시키고, NIS (1.6 g, 7.3 mmol, 1.0 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 200 mL의 얼음물 및 Na2SO3 (5.0 g)에 부었다. 유기층을분리하고 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-요오도-1H-인돌 (3.2 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 9H), 0.90 (s, 6H), 0.14 - 0.10 (m, 6H).
단계 C
디옥산 (60 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-요오도-1H-인돌 (3.2 g, 6.1 mmol, 1.0 당량)을 피롤리딘-2-온 (1.0 g, 12.2 mmol, 2.0 당량), CuI (230 mg, 1.2 mmol, 0.2 당량), 에틸렌 디아민 (72 mg, 1.2 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (4.0　mg, 12.2 mmol, 2.0 당량)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 1-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2-온 (750 mg, 27% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 D
THF (18 mL) 중 1-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2-온 (1.4 g, 2.9 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 8.7 mL, 8.7 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (10 mL x 5)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 (2:1))로 정제하여 1-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2-온 (790 mg, 75% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 316.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).
BA: 6-브로모-1-(3-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)인돌린-2-온
Figure pct00255
단계 A
DMSO (100 mL) 중 6-브로모-3-클로로-1H-인돌 (3.0 g, 13.0 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (8.0 g, 28.6 mmol, 2.2 당량)을 첨가한 후 K2CO3 (5.4 g, 39.1 mmol, 2.0 당량), 및 KI (2.2 g, 13.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서　16시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (300 mL x 2) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 100:1)로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-클로로-1H-인돌 (5.1 g, 89% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 B
THF (50 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-클로로-1H-인돌 (4.0 g, 8.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 수성 6N HCl (50 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 농축하여 건조 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 (10:1))로 정제하여 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)인돌린-2-온 (2.0 g, 64% 수율) 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 298.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 0.84 (d, J = 11.8 Hz, 6H).
BB: 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴의 합성
Figure pct00256
단계 A
100 mL 튜브에 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (3.2 g, 12.2 mmol, 1.0 당량), DMF (40 mL), (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸 메탄설포네이트 (4.1 g, 18.282 mmol, 1.50 당량) 및 Cs2CO3 (11.9 g, 36.5 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반한 후 물 (400 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-브로모-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (3.3 g, 62% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 391.1 [M+H]+
단계 B
THF (30 mL) 중 2-(6-브로모-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (3.3 g, 8.433 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 농축 HCl (6 mL)을 0℃에서 적가하였다 . 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (2.8 g, 85% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 351.0 [M+H]+.
BC: 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2-(메톡시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00257
단계 A
THF (70 mL) 중 2-[6-브로모-1-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필]-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴 (7.0 g, 19.929 mmol, 1.0 당량)의 용액을 NaH (957 mg, 23.9 mmol, 1.2 당량, 60% 분산)로 0℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 유지한 다음 TBSCl (3.15 g, 20.9 mmol, 1.05 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 반응을 얼음물로 켄칭했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (6.0 g, 64% 수율)의 2-[6-브로모-1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴을 오렌지색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 465.2, 467.2 [M+H]+
단계 B
THF (10 mL) 중 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (900 mg, 1.933 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 NaH (오일 중 60%, 69.6 mg, 2.9 mmol, 1.5 당량)를 조금씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 요오도메탄 (1.372 g, 9.667 mmol, 5 당량)을 30분에 걸쳐서 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 0℃에서 물로 켄칭한 다음 물 (200 mL)로 추가 희석했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(메톡시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (700 mg, 조질)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 C
THF (10 mL) 중 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(메톡시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (700 mg, 1.460 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 TBAF (1.75 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔류물을 prep-TLC (EA/PE=1:2)로 정제하여 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2-(메톡시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (437 mg, 74% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 365.1 [M+H]+.
BD: 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판-1-올
Figure pct00258
단계 A
DMF (10 mL) 중 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-1,2-디올 (1.4 g, 4.91 mmol, 1.0 당량), TBSCl (1.48 g, 9.820 mmol, 2.0 당량), 및 이미다졸 (1.34 g, 19.6 mmol, 4.0 당량)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-올 (1.0 g, 44% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 399.2 [M+H]+.
단계 B
THF (10 mL) 중 1-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-올 (1.0 g, 2.504 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -5℃에서 NaH (0.07 g, 2.754 mmol, 1.1 당량, 미네랄 오일 중 60% 분산)로 처리하고 해당 온도에서 30분 동안 유지했다. MeI (0.39 g, 2.748 mmol, 1.10 당량)을 반응 용액에 첨가하고 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1: 2)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (38% 수율)의 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시프로필)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 413.1 [M+H]+.
단계 C
THF (5 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메톡시프로필)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (500 mg, 1.209 mmol, 1 당량), 및 TBAF (1 mL, THF 중 1.0 M)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (64% 수율)의 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판-1-올을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 299.0 [M+H]+.
BE: 2-(6-브로모-1-(3-플루오로-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00259
단계 A
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.7 g, 3.652 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 탄산나트륨 (1.5 g, 14.019 mmol, 3.84 당량) 및 DAST (2.3 g, 14.269 mmol, 3.91 당량)를 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 100 mL의 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1 내지 13:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(플루오로메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (699 mg, 39% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 469.0 [M+H]+.
단계 B
THF (10 mL ) 중 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(플루오로메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (752 mg, 1.609 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1N, 1.9 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 감압 하에 농축하고 prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 2-(6-브로모-1-(3-플루오로-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (522 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 355.1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (qd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
BF: 2-(6-브로모-1-(3,3-디플루오로-2-(하이드록시메틸)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00260
단계 A
2-[6-브로모-1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴 (2.0 g, 4.30 mmol, 1 당량), 디클로로메탄 (20 mL) 및 Dess-Martin 페리오디난 (2.73 g, 6.45 mmol, 1.5 당량)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NaHCO3로 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-[6-브로모-1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-옥소프로필)-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴 (1.5 g, 68% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 463.1, 465.1 [M+H]+.
단계 B
2-[6-브로모-1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-옥소프로필)-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴 (1.5 g, 3.236 mmol, 1 당량), 디클로로메탄 (15 mL), Na2CO3 (1.37 g, 12.945 mmol, 4 당량) 및 DAST (3.13 g, 19.418 mmol, 6 당량)의 용액을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 2-(6-브로모-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(디플루오로메틸)프로필]-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.8 g)을 황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 485.0 [M+H]+.
단계 C
THF (20 mL) 중 2-(6-브로모-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(디플루오로메틸)프로필]-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.8 g, 3.708 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 TBAF (11 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (PE/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 2-[6-브로모-1-[2-(디플루오로메틸)-3-하이드록시프로필]-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴 (600 mg, 39% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 371.0 [M+H]+.
BG: 4-(6-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-1H-인돌-1-일)-3-(하이드록시메틸)부탄니트릴
Figure pct00261
단계 A
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-[6-브로모-1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판니트릴 (1.5 g, 3.222 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 TEA (855 mg, 8.45 mmol, 2.62 당량) 및 MsCl (480 mg, 4.190 mmol, 1.30 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 prep-TLC (PE/에틸 아세테이트 2: 1)로 정제하여 2-[[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]메틸]-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필 메탄설포네이트 (1.5 g, 77% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 565.1, [M+Na]+.
단계 B
2-[[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]메틸]-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필 메탄설포네이트 (1.5 g, 2.759 mmol, 1 당량), DMF (15 mL), H2O (1.5 mL) 및 KCN (900 mg, 13.822 mmol, 5.01 당량)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 4-[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]부탄니트릴(1.6 g)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 진행했다. ESI-MS m/z = 474.2 [M+H]+.
단계 C
4-[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]부탄니트릴 (1.6 g, 3.372 mmol, 1 당량), THF (20 mL) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 6.74 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (PE/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하여 3-[[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]메틸]-4-하이드록시부탄니트릴 (700 mg,58% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 360.1 [M+H]+.
BH: 3-(6-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-1H-인돌-1-일)-2-클로로프로필 아세테이트
Figure pct00262
단계 A
DMF (20 mL) 중 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.4 g, 5.34 mmol, 1.0 당량)의 교반한 혼합물에 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트 (2.3 g, 8.01 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (4.35 g, 13.35 mmol, 2.5 당량), 및 KI (88.6 mg, 0.534 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다 . 반응물을 45℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-브로모-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.7 g, 84% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 377.3 [M+H]+.
단계 B
THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-(6-브로모-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.7 g, 4.50 mmol, 1.0 당량)의 교반한 혼합물에 TsOH (1.78 g, 10.37 mmol, 2.3 당량)를 첨가하였다. 반응을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-브로모-1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.4 g, 92% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 337.1 [M+H]+.
단계 C
DMF (2 mL) 중 3-[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]-2-(메탄설포닐옥시)프로필 아세테이트 (120 mg, 0.262 mmol, 1 당량) 및 LiCl (111 mg, 2.62 mmol, 10 당량)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다, 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-[6-브로모-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-1H-인돌-1-일]-2-클로로프로필 아세테이트 (100 mg, 96% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 397.1/399.1 [M+H]+.
BI: 1-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-6-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00263
단계 A
DIAD (6.6 g, 32.7 mmol, 2.0 당량)를 THF (100 mL) 중 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (5.0 g, 16.3 mmol, 1.0 당량), 이소인돌린-1,3-디온, 및 PPh3 (8.6 g, 32.7 mmol, 2.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음 물 (100 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5)로 정제하여 6-브로모-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴과 트리페닐포스핀 옥사이드 (12.0 g)의 혼합물을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 436.0 [M+H]+.
단계 B
EtOH (150 mL) 중 6-브로모-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (5.0 g, 11.5 mmol, 1.0 당량) 및 히드라지드-수화물 (5.75 g, 115.0 mmol, 10.0 당량)의 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물 (50 mL x 2) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1))로 정제하여 1-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-6-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴 (3.0 g, 60% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 306.0 [M+H]+.
BJ: 6-브로모-1-(2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00264
단계 A
디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-6-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.64 mmol, 1.0 당량), Boc2O (429 mg, 1.968 mmol, 1.2 당량), 및 Et3N (331 mg, 3.28 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음 포화 NaHCO3 (35 mL), 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5))로 정제하여 tert-부틸 (3-(6-브로모-3-시아노-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로필)카르바메이트 (550 mg, 80% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 406.1 [M+H]+.
단계 B
NaH (63 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산, 2.62 mmol, 2.0 당량)를 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (3-(6-브로모-3-시아노-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로필)카르바메이트 (530 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5 시간 교반한 다음 0℃에서 요오도메탄 (223 mg, 1.57 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 물 (100 uL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물 (100 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5))로 정제하여 tert-부틸 (3-(6-브로모-3-시아노-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로필)(메틸)카르바메이트 (400 mg, 73% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 420.1 [M+H]+.
단계 C
tert-부틸 (3-(6-브로모-3-시아노-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로필)(메틸)카르바메이트 (400 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량)을 메탄올성 HCl (4 M, 10 mL)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1))로 정제하여 6-브로모-1-(2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (300 mg, 99% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 320.1 [M+H]+.
BK: 1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00265
디옥산 (100 mL) 중 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.0 g, 6.6 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.48 g, 9.8 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 1.98 mmol, 0.3 당량), 및 칼륨 아세테이트 (1.9 g, 19.8 mmol, 3.0 당량)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 (5:1 내지 3:1))로 정제하여 1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.0 g, 87% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 355.2 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 BK를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00266
BL: 7-브로모-9-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-메틸-1,3-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-카르보니트릴
Figure pct00267
단계 A
톨루엔 (11.7mL) 중 테트라하이드로피란-3,5-디온 (400 mg, 3.51 mmol, 1.0 당량) 및5-브로모-2-요오도-아닐린 (1149 mg, 3.86 mmol, 1.1 당량)의 용액에　PTSA 일수화물 (67 mg, 0.35 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 환류에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N NaOH로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
DMSO (13.2mL) 중 3-(5-브로모-2-요오도-아닐리노)-2H-피란-5-온 (1300 mg, 3.3 mmol, 1 당량)의 용액에 L-프롤린 (76 mg, 0.66 mmol, 0.2 당량), KOH (740 mg, 13.2 mmol, 4 당량), 및 CuI (63 mg, 0.33 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물/에틸 아세테이트를 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 천천히 첨가하고 유기상을 합하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 7-브로모-1,9-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-온 (640 mg, 2단계에 걸쳐 73% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 266.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).
단계 B
DMF (35 mL) 중 7-브로모-1,9-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-온 (600 mg, 2.25 mmol, 1 당량) 및 [(2R)-3-브로모-2-메틸-프로폭시]-tert-부틸-디페닐-실란 (1.324 g, 3.38 mmol, 1.5 당량)의 용액에　탄산칼륨 (935 mg, 6.76 mmol, 3 당량) 및 NaI (34 mg, 0.23 mmol, 0.1 당량)를　실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-9-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-1H-피라노[3,4-b]인돌-4-온 (900 mg, 69% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 575.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 4H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 7H), 4.92 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 14.5, 6.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 C
THF (7.5 mL) 중 7-브로모-9-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-1H-피라노[3,4-b]인돌-4-온 (305 mg, 0.53 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (에테르 중 3 M, 0.44 mL, 1.32 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 (수성)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 분리한 유기층을 염수로 세척하였다. 이어서 유기물을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 농축 건조시켰다. 조질의 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에 신속하게 사용하였다.
단계 D
디클로로메탄 (8.4 mL) 중 7-브로모-9-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-4-메틸-1,3-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-올 (300 mg, 0.51 mmol, 1 당량)의 용액에　TMSCN (0.25 mL, 2.02 mmol, 4 당량) 및 BF3 .OEt2 (0.16 mL, 1.27 mmol, 2.5 당량)를 차례로 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응을 -78℃에서 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 희석하였다. 분리한 유기층을 포화 염수 용액로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 이어서 조물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-9-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-4-메틸-1,3-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-카르보니트릴 (284 mg, 2단계에 걸쳐 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 8H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 12H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H), 4.84 - 4.70 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.86 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 3.7 Hz, 3H).
단계 D
THF (7.8 mL) 중 7-브로모-9-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-4-메틸-1,3-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-카르보니트릴 (284 mg, 0.47 mmol, 1 당량)의 용액에　TBAF (THF 중 1 M, 0.57 mL, 0.57 mmol, 1.2 당량)를 실온에서　첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 수성 염화 암모늄으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리한 유기층을 포화 염수 용액로 세척하였다. 유기물을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축 건조시켰다. 이어서 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축 건조시켜 7-브로모-9-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-메틸-1,3-디하이드로피라노[3,4-b]인돌-4-카르보니트릴 (167 mg, 97%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 363.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.02 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
BM: 6-브로모-4-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-1-카르보니트릴
Figure pct00268
단계 A
톨루엔 (50 mL) 중 5-브로모-2-요오도아닐린 (5.0 g, 16.8 mmol, 1.0 당량) 및 사이클로펜탄-1,3-디온 (1.65 g, 16.8 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH = 40/1)로 정제하여 3-((5-브로모-2-요오도페닐)아미노)사이클로펜트-2-엔-1-온 (4.3 g, 68% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 377.9 [M+H]+.
단계 B
DMSO (100 mL) 중 3-((5-브로모-2-요오도페닐)아미노)사이클로펜트-2-엔-1-온 (1.0 g, 2.56 mmol, 1.0 당량), CuI (100 mg, 0.529 mmol, 0.2 당량), KOH (594 mg, 10.6 mmol, 4.0 당량), 및 L-프롤린 (122 mg, 1.06 mmol, 0.4 당량)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고 물 (500 mL x 2) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 잔류물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 250.1 [M+H]+
단계 C
DMSO (7 mL) 중 6-브로모-3,4-디하이드로사이클로펜타[b]인돌-1(2H)-온 (500 mg, 2 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (828 mg, 6 mmol, 3.0 당량), KI (332 mg, 2 mmol, 1.0 당량), 및 (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란 (782 mg, 2 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/30)로 정제하여 (S)-6-브로모-4-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로사이클로펜타[b]인돌-1(2H)-온 (700 mg, 63% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 560.2 [M+H]+.
단계 D
LAH (THF 중 1 M, 3.1 mL, 3.0 당량)를 THF (10 mL) 중 (S)-6-브로모-4-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로사이클로펜타[b]인돌-1(2H)-온 (700 mg, 1.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 황산나트륨·10H2O를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축 조 잔류물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 544.1 [M-H2O+H]+.
단계 E
디클로로메탄 (8 mL) 중 TMSCN (123 mg, 1.24 mmol, 2.0 당량)의 용액을 InBr3 (22 mg, 0.062 mmol, 0.1 당량)에 N2 하에 첨가하고 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 디클로로메탄 (2 mL) 중 6-브로모-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-1-올 (350 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 첨가하고 최종 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 유기상을 수집하고 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10))로 정제하여 6-브로모-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-1-카르보니트릴 (200 mg, 28% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 593.2 [M+Na]+.
단계 F
TBAF (THF 중 1 M, 0.88 mL, 2.0 당량)를 THF (5 mL) 중 6-브로모-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-1-카르보니트릴 (250 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 물 (20 mL x 6) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1))로 정제하여 6-브로모-4-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-1-카르보니트릴 (100 mg, 94% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 333.1 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 BM을 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00269
BN: 3-(6-브로모-3-(3-메톡시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00270
단계 A
MeOH (10 mL) 중 3-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-온 (900 mg, 1.87 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 NaBH4 (354 mg, 9.36 mmol, 5.0 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:12 내지 1: 7)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-올 (900 mg, 90% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 483.2 [M+H]+.
단계 B
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-올 (900 mg, 1.483 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 테트라플루오로붕산 (240 mg, 1.48 mmol, 1.0 당량) 및 TMSCHN2 (9 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 물 (200mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(3-메톡시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌 (600 mg, 조질)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 496.3 [M+H]+.
단계 C
THF (7 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-(3-메톡시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌 (600 mg, 0.705 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 TBAF (THF 중 1N, 1.5 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))로 정제하여 3-(6-브로모-3-(3-메톡시-2-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (350 mg, 68% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 382.1 [M+H]+.
BO: 2-(6-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로프로필아세토니트릴
Figure pct00271
단계 A
DMF (50 mL) 중 [(2R)-3-브로모-2-메틸프로폭시](tert-부틸)디페닐실란 (4.67 g, 11.9 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3 (4.86 g, 14.9 mmol, 1.5 당량)의 교반한 용액에 6-브로모-1H-인돌-3-카브알데하이드 (2.23 g, 9.9 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-카브알데하이드 (4.8 g, 90% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 534.1 [M+H]+.
단계 B
THF (30 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-카브알데하이드 (2.13 g, 3.99 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 사이클로프로필마그네슘브로마이드 (1 M, 9.2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (30 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하고 유기층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 598.2 [M+Na]+.
단계 C
디클로로메탄 (20 mL) 중 (6-브로모-1-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)(사이클로프로필)메탄올 (2.3 g, 3.989 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 -78℃에서 TMSCN (1980 mg, 19.9 mmol, 5.0 당량) 및 BF3·Et2O (1.415 g, 9.97 mmol, 2.5 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 유기층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-브로모-1-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로프로필아세토니트릴 (1.5 g, 64% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 7.47 - 7.39 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 5.4 Hz,2H), 2.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.54 (s, 1H), 0.47 - 0.30 (m, 2H).
단계 D
THF (10 mL) 중 2-(6-브로모-1-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로프로필아세토니트릴 (1.0 g, 1.707 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 HF-피리딘 (1 mL, 40%)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 다음 반응물을 pH 8로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))로 정제하여 2-(6-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로프로필아세토니트릴 (580 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ= 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71 - 0.56 (m, 2H), 0.43 (ddt,J = 22.4, 9.5, 4.7 Hz, 2H).
BP: 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00272
단계 A
DMSO (15 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-3-카르복스아미드 (2.39 g, 10.0 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (2.76 g, 20.0 mmol, 2.0 당량), KI (1.66 g, 10.0 mmol, 1.0 당량), 및 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.22 g, 15.0 mmol, 1.5 당량)의 용액을 150℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 얼음물 (100 mL)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄/MeOH (20: 1)로)로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르복스아미드 (3.25 g, 74% 수율)를 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z= 439.1 [M+H]+.
단계 B
피리딘 (30 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르복스아미드 (3.0 g, 6.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 POCl3 (5.23 g, 34.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 (석유 에테르 대 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로)으로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.18 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 C
THF (20 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.11 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TBAF (7.5 mL, THF 중 1 M)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 (석유 에테르에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로)으로 정제하여 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.25 g, 81% 수율) 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 309.0 [M+H]+.
BQ: (S)-6-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00273
단계 A
6-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴 (2.0 g, 9.1 mmol, 1.0 당량), (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란 (5.3 g, 13.6 mmol, 1.5 당량), KI (1.5 g, 9.1 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (3.8 g, 27.3 mmol, 3.0 당량), 및 DMSO (80 mL)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL)를 첨가하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (95:5)로)로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴) 옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (4.6 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 553.2 [M+Na]+.
단계 B
THF (10 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.0 g, 2.20 mmol, 1.0 당량) 및 붕소 이소프로폭사이드 (752 mg, 4.0 mmol, 1.8 당량)의 용액에 LDA (THF/헥산 중 2 M, 2.2 mL, 4.4 mmol, 2.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 10 mL 얼음물을 혼합물에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축하여 6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)보론산을 무색 검으로 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 596.8 [M+Na]+.
단계 C
톨루엔 (20 mL) 및 H2O (12 mL) 중 (6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)보론산 (2.14 g, 3.70 mmol, 1.0 당량), 1-요오도-2-메톡시벤젠 (1.30 g, 5.6 mmol, 1.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (410 mg, 0.1 당량), 및 K2CO3 (1.5 g, 11.1 mmol, 3.0 당량)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 (3:1 내지 1:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴) 옥시) -2-메틸프로필)-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (812 mg, 19% 수율, 2단계)을 담황색 검으로서 얻었다. ESI-MS m/z = 658.9 [M+Na]+.
단계 D
THF (10 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.5 g, 2.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (3.5 mL, THF 중 1.0 M, 3.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 250 mL의 에틸 아세테이트를 혼합물에 부었다. 이어서 생성된 용액을 물 (10 mL x 8)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 (S)-6-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.4 g)을 무색 검으로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 수행하였다. ESI-MS m/z = 398.9 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 BQ를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00274
BR: (S)-3-(6-브로모-3-에틸-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00275
단계 A
CH3CN (50 mL) 중 (S)-3-(6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.1 g, 2.9 mmol, 1.0 당량) 및 NIS (980 mg, 4.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고 물 (20 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과하고 용매를 감압 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 1/3)로 정제하여 (S)-3-(6-브로모-3-요오도-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다다.
단계 B
톨루엔/H2O (5/1, 20 mL) 중 (S)-3-(6-브로모-3-요오도-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (850 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (705 mg, 5.1 mmol, 3.0 당량) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (455 mg, 3.4 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (140 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 110℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 (S)-3-(6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-3-비닐-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (900 mg, 조질)을 진한 갈색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 400.1 [M+H]+.
단계 C
디클로로메탄 (30 mL) 중 (S)-3-(6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-3-비닐-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (900 mg, 조질), 딜루딘 (860 mg, 3.4 mmol), 및 TsOH·H2O (30 mg)의 혼합물을 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-3-(6-브로모-3-에틸-2-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (410 mg, 60% 수율, 2단계)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 402.1 [M+H]+.
BS: (S)-6-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-카르보니트릴
Figure pct00276
단계 A
DMSO (건조, 30 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-카브알데하이드 (1.06 g, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 디에틸 포스포릴 시아나이드 (2.0 g, 11.9 mmol, 6.0 당량)에 이어 NaCN (0.6 g, 11.9 mmol, 6.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시킨 다음 농축 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (90% CH3CN/물)로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (810 mg, 75% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 592.2 [M+Na]+.
단계 B
THF (50 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (2.0 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 NaHMDS (THF 중 2M, 5.25 mL, 10.5 mmol, 3.0 당량)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 MeI (1.5 g, 10.5 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 물 (1L)에 붓고 용액을 에틸 아세테이트 (300mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(2-시아노프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (2.4 g, 57% 수율) 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 620.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 6.4, 3.4, 1.8 Hz, 5H), 7.47 - 7.35 (m, 7H), 4.51 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.98 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 11.4 Hz, 9H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 C
THF (25 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-(2-시아노프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (1.6 g, 2.67 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 AcOH (321 mg, 5.34 mmol, 2.0 당량) 및 TBAF (THF 중 1 M, 5.34 mL, 5.34 mmol, 2.0 당량)을 0℃ 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (10 mL x 5)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (3: 1))로 정제하여 (S)-6-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (870 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.12 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
BT: 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure pct00277
단계 A
SnCl4 (디클로로메탄 중 1 M, 30.6 mL, 1.2 당량)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (5.0 g, 25.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. SOCl2 (0.5 mL) 중 사이클로펜탄카르복실산 (2.91 g, 25.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후 상기 혼합물에 첨가한 다음, 최종 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10))로 정제하여 (6-브로모-1H-인돌-3-일)(사이클로펜틸)메타논 (1.98 g, 27% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 292.0 [M+H]+.
단계 B
DMSO (20 mL) 중 (6-브로모-1H-인돌-3-일)(사이클로펜틸)메타논 (2.0 g, 6.85 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (6.7 g, 20.6 mmol, 3.0 당량), 및 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (3.85 g, 13.7 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20))로 정제하여 (6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)(사이클로펜틸)메타논 (1.4 g, 42% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 492.2 [M+H]+.
단계 C
MeMgBr (THF 중 3M, 1.53 mL, 2.5 당량)을 THF (20 mL) 중 (6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)(사이클로펜틸)메타논 (900 mg, 1.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl (2 mL)를 첨가하여 반응을 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석한 다음 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 490.2 [M-H2O+H]+.
단계 D
디클로로메탄 (20 mL) 중 TMSCN (363 mg, 3.66 mmol, 2.0 당량)의 용액을 InBr3 (130 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량)에 N2 하에 첨가하고 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-1-사이클로펜틸에탄-1-올 (930 mg, 1.83 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃내지 5℃에서 첨가하고 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 수집하고, 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30))로 정제하여 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로펜틸프로판니트릴 (300 mg, 34% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 539.2 [M+Na]+.
단계 E
TBAF (THF 중 1 M, 2.32 mL, 2.0 당량)를 THF (20 mL) 중 2-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로펜틸프로판니트릴 (600 mg, 1.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석한 다음 물 (20 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:1))로 정제하여 2-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-2-사이클로펜틸프로판니트릴 (380 mg, 97% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 425.1 [M+Na]+.
BU: 3-(6-브로모-3-에틸-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00278
단계 A
THF (무수, 15 mL) 중 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카브알데하이드 (2 g, 4.72 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -20℃에서 MeMgBr (9.5 mL, 9.5 mmol, THF 중 1 M, 2.0 당량)을 적가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 포화 NH4Cl (20 mL)를 첨가하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고, 농축하여 조질의 1-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)에탄-1-올 (1.99 g, 조질)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 B
디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-일)에탄-1-올 (1.99 g, 조질, 1.0 당량) 및 토산 수화물 (163 mg, 0.86 mmol, 0.2 당량)의 혼합물에 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (1.09 g, 4.30 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세에이트(aceate)/석유 에테르 (1:8))로 정제하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-에틸-1H-인돌 (1.22 g, 61% 2단계 수율)을 얻었다.
단계 C
3-(6-브로모-3-에틸-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올은 6-브로모-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴의 합성에 대해 설명된 것과 유사한 조건을 사용하여 6-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)-2,2-디메틸프로필)-3-에틸-1H-인돌로부터 합성되었다. ESI-MS m/z = 310.1 [M+H]+.
BV: (S)-6-브로모-3-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-카르보니트릴의 합성
Figure pct00279
단계 A
DMF (50 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-2-카르보니트릴 (3.5 g, 15.8 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 NIS (3.8 g, 16.8 mmol, 1.05 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후 물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1))로 정제하여 6-브로모-3-요오도-1H-인돌-2-카르보니트릴 (5.1 g, 92% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 B
DMF (100 mL) 중 6-브로모-3-요오도-1H-인돌-2-카르보니트릴 (5.1 g, 14.7 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란 (7.2 g, 22.0 mmol, 1.5 당량)에 이어 K2CO3 (6.1 g, 44.1 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음 용액을 물 (800 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (300 mL x 2) 및 염수 (300 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토가르피(chromatogarphy) (석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-요오도-1H-인돌-2-카르보니트릴 (8.2 g, 84% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 679.0[M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.60 (m, 5H), 7.49 - 7.30 (m, 8H), 4.54 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 4.2, 2.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 C
톨루엔 (80 mL) 및 물 (15 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-요오도-1H-인돌-2-카르보니트릴 (2.0 g, 3.03 mmol, 1.0 당량), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (540 mg, 3.64 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (400 mg, 0.49 mmol, 0.16 당량) 및 K2CO3 (1.25 g, 9.05 mmol, 3.0 당량)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (95% CH3CN/물)로 정제하여 이전 배치의 것과 합하여 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르보니트릴 (1.8 g, 51% 수율)을 얻었다.
단계 D
THF (30 mL) 중 (S)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-3-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르보니트릴 (1.7 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol, 2.0 당량)를 0℃ 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (10 mL x 5)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))로 정제하여 (S)-6-브로모-3-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (950 mg, 99% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 8.5, 5.3, 3.3 Hz, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.92 (ddd, J = 6.2, 5.2, 3.7 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
BW: (R)-3-(6-브로모-2-(((3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)옥시)메틸)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00280
단계 A
DMF (35 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-2-카브알데하이드 (0.600 g, 2.25 mmol) 및 [(2R)-3-브로모-2-메틸-프로폭시]-tert-부틸-디페닐-실란 (1.3 g, 3.38 mmol)　의 용액에　K2CO3 (0.935 g, 6.76 mmol) 및 NaI (33.8 mg, 0.2300 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 분리한 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-카브알데하이드 (0.900 g, 69% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 8H), 7.46 - 7.33 (m, 8H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 3H), 2.23 (ddd, J = 8.0, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 11H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 B
(R)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-카브알데하이드 (0.650 g, 1.2 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 NaBH4 (0.092 g, 2.4 mmol, 2 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 서서히 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 (R)-(6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-일)메탄올 (0.556 g, 85% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.9, 1.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 0H), 2.31 (ddd, J = 8.4, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 536.1 [M+H]+.
단계 C
1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-2-일)메탄올 (0.175 g, 0.783 mmol)을 0℃로 냉각시키고 NaH (0.094 g, 2.35 mmol, 3 당량)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 프로파르길 브로마이드 (0.131 mL, 1.17 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 수성 NH4Cl를 사용하여 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 (R)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-2-((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)-1H-인돌 (0.410 g, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 14.7, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 8.9, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 574.1 [M+H]+.
단계 D
(R)-6-브로모-1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸프로필)-2-((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)-1H-인돌 (0.410 g, 0.7135 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시킨 후THF 중 1 M TBAF (0.856 mL, 0.856 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl로 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 (R)-3-(6-브로모-2-((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.223 g, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.34 (dddd, J = 9.0, 6.7, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 4H). ESI-MS m/z = 336.0 [M+H]+.
단계 E
(R)-3-(6-브로모-2-((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.188 g, 0.559 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 1 M LiHMDS (1.17 mL, 1.17 mmol, 2.1 당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가했다. 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. TMSCl (0.156 mL, 1.23 mmol, 2.2 당량)을 5분에 걸쳐 적가하고 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 1 M 수성 HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 반응을 10분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 (R)-3-(6-브로모-2-(((3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)옥시)메틸)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.203 g, 89% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 408.1 [M+H]+.
BX: (8-브로모-4,5-디하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-a]인돌-4-일)메탄올
Figure pct00281
단계 A
DMF (165 mL) 중 (6-브로모-1H-인돌-2-일)메탄올 (4.0 g, 17.7 mmol)을 한 번에 NaH (60% 분산, 1.77, g, 44.2 mmol, 2.5 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 디브로모 알켄 (2.6 mL, 23 mmol, 1.3 당량)을 적가처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 건조 (MgSO4)하고, 여과 및 진공에서 농축시켰다.　 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 정제하여 8-브로모-4-메틸렌-4,5-디하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-a]인돌 (1.65 g, 34% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.26 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 1.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 278.0 [M+H]+.
단계 B
THF (2.97 mL, 5.93 mmol, 1 당량) 중 2 M 보란·Me2S를 얼음/메탄올 조에서 냉각하여 THF (60 mL) 중 8-브로모-4-메틸렌-4,5-디하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-a]인돌 (1.65 g, 5.93 mmol)의 교반한 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음/메탄올 조에서 냉각시키고 이 온도에서 3 N 수산화 나트륨 (2 mL) 및 30% 과산화수소 (0.788 mL)로 순차적으로 천천히 처리하였다. 수득된 균질 혼합물을 밤새 교반한 다음 헥산으로 처리하고 탄산 칼륨상에서 건조시켰다. 유기층을 침전물로부터 따라내어 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 빠르게 정제하여 (8-브로모-4,5-디하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-a]인돌-4-일)메탄올 (0.698 g, 40%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.28 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H). ESI-MS m/z = 296.1 [M+H]+.
BY: 3-(6-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00282
단계 A
6-브로모-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4-옥산]-2-온 (800 mg, 2.836 mmol, 1.0 당량), (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.20 g, 4.25 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (2.21 g , 7.10 mmol, 2.5 당량), 및 DMF (8.0 mL)의 용액을 130℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 TBAF (THF 중 1.0 M, 8.5 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 3 x 40 mL의 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 (600 mg, 57% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 368.2 [M+H]+.
단계 B
6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 (600 mg, 1.63 mmol, 1 당량), THF (6.0 mL) 및 BH3·THF (6.0 mL)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (350 mg, 61% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 354.2 [M+H]+.
CA: 3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00283
단계 A
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-카브알데하이드 (5.2 g, 20.63 mmol, 1.0 당량), 메틸 2-(트리페닐-λ-5-포스파닐리덴)프로파노에이트 (17.96 g, 51.57 mmol, 2.5 당량) 및 디클로로메탄 (50　mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축한 다음 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 3 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸아크릴레이트 (6.1 g, 90% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 336.1 [M+H]+.
단계 B
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸아크릴레이트 (5.70 g, 16.95 mmol, 1.0 당량), 4-메틸벤젠-1-설포노히드라지드 (15.79 g, 84.764 mmol, 5.0 당량) 및 DMF (50 mL)을 넣었다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3 x 100 mL의 염수로 세척하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (3.2 g, 56% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 338.1 [M+H]+.
단계 C
40 mL의 바이알에 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (2.00 g, 5.91 mmol, 1.0 당량), LiBH4 (515.22 mg, 23.65 mmol, 4.0 당량) 및 THF (10 mL)를 넣었다. 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각한 후 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 20 내지 80% MeCN)로 정제하여 3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.7 g, 97% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 296.1 [M+H]+.
CB: 2-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)아세토니트릴
Figure pct00284
단계 A
디클로로메탄 (140 ml) 중 tert-부틸 5-브로모-3-포르필-1H-인돌-1-카르복실레이트 (13.4 g, 41.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 에틸 2-(트리페닐-λ-5-포스파닐리덴)프로파노에이트 (37.45 g, 103.3 mmol, 2.5 당량)로 처리하고 24시간 동안 35℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토르그래피(chromatorgraphy) (PE/EA= 10% 내지 20%)로 정제하여 16.4 g (97% 수율)의 tert-부틸 5-브로모-3-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 408.3 [M+H]+.
단계 B
tert-부틸 5-브로모-3-[(1Z)-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트 (16.4 g, 40.2 mmol, 1.0 당량), DMF (164 mL) 및 TsNHNH2 (74.80 g, 401.7 mmol, 10 당량)의 용액을 110℃에서 5일 동안 교반했다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고 용액을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (40분 내에 20%로 10% 증가))로 정제하여, 6.8 g (55% 수율)의 에틸 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파노에이트 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 310.1 [M+H]+.
단계 C
에틸 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (5.8 g, 18.7 mmol, 1.0 당량), THF (60 mL) 및 LiBH4 (1.63 g, 74.8 mmol, 4.0 당량)의 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 30 mL의 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 유기 층을 합쳤다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (35% 내지 55%))로 정제하여 4.85 g (97% 수율)의 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올을 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 268.1 [M+H]+.
단계 D
100mL 3 구 플라스크에 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (2.0 g, 7.46 mmol, 1 당량), DMF (20 mL), 및 2,6-디메틸피리딘 (3.20 g, 29.834 mmol, 4 당량)를 -20℃에서 첨가했다. 마지막으로, TBSOTf (5.91 g, 22.375 mmol, 3 당량)를 -20℃에서 적가하고 생성된 용액을 -20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고 H2O (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (10% 내지 20%))로 정제하여 2.2 g (77% 수율)의 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 382.0 [M+H]+.
단계 E
DMF (25 mL) 중 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌 (2.5 g, 6.537 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 NaH (787 mg, 19.7 mmol, 3.01 당량, 미네랄 오이(oi) 중 60% 분산)로 처리하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, 2-브로모아세토니트릴 (1.57 g, 13.1 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (5% 내지 15%))로 정제하여 968 mg (35% 수율)의 2-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)아세토니트릴을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 11.0 Hz, 14H).
단계 F
2-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)아세토니트릴 (1.0 g, 2.373 mmol, 1 당량), THF (10 mL), 및 TBAF (THF 중 1 M, 4.75 mL)의 용액을 교반하였다. 3시간 동안 실온에서. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 실리카겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (30% 내지 45%))로 정제하여 460 mg (63% 수율)의 2-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)아세토니트릴을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 307.0 [M+H]+.
하기 화합물은 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CB를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00285
CC: 2-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00286
단계 A
톨루엔 (12 mL) 중 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌 (2.2 g, 5.75 mmol, 1.0 당량), 2-브로모-2-메틸프로판아미드 (2.87 g, 17.259 mmol, 3 당량), PPh3 (301 mg, 1.151 mmol, 0.2 당량), K3PO4 (2.44 g, 11.506 mmol, 2 당량), NaOH (230 mg, 5.75 mmol, 1.0 당량), 및 CuBr(SMe2) (237 mg, 1.151 mmol, 0.2 당량)의 용액을 15시간 동안 55℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (10% 내지 40%))로 정제하여 2-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드 (1.7 g, 63.21% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 489.3 [M+Na]+.
단계 B
디클로로메탄 (34 mL) 중 2-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판아미드 (1.7 g, 3.64 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 Et3N (1.47 g, 14.55 mmol, 4.0 당량)에 이어 TFAA (1.91 g, 9.090 mmol, 2.5 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (4% 내지 15%))로 정제하여 1.15 g (70% 수율)의 2-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판니트릴을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 14.4, 5.9 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.00-1.89 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.09 (s, 6H).
단계 C
THF (12 mL) 중 2-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.15 g, 2.558 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 TBAF (THF 중 1 M, 5.12 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (10% 내지 60%))로 정제하여 840 mg (98% 수율)의 2-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판니트릴을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 335.1 [M+H]+.
CD: (E)-3-(6-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸인돌린-3-일)아크릴로니트릴
Figure pct00287
단계 A
DMF (32 mL) 중 디에틸 프로판디오에이트 (4.1 mL, 27.3 mmol, 1.2 당량)의 용액에　탄산칼륨 (4.71 g, 34.09 mmol, 1.5 당량) 및 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 (2.8 mL, 22.73 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반했다. 이어서, 반응을 50℃로 냉각시키고 추가 탄산칼륨 (3.14 g, 22.73 mmol, 1 당량) 및 요오도메탄 (4.24 mL, 68.18 mmol, 3 당량)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸 아세에이트(aceate)로 희석하였다. 분리한 유기층을 포화 염수 용액로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 조질의 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 374.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
아세트산 (51 mL) 중 디에틸 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-메틸-프로판디오에이트 (8.5 g, 22.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 철 (5.08 g, 90.91 mmol, 4.0 당량)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 교반하였다. 조질의 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 조질의 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 298.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 B
DMF (22 mL) 중 에틸 (3R)-6-브로모-3-메틸-2-옥소-인돌린-3-카르복실레이트 (1 g, 3.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에　탄산칼륨 (1.39 g, 10.06 mmol, 3.0 당량), [(2R)-3-브로모-2-메틸-프로폭시]-tert-부틸-디페닐-실란 (1.84 g, 4.7 mmol, 1.4 당량), 및 NaI (50 mg, 0.34 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 이어서 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-인돌린-3-카르복실레이트 (1.2 g, 3단계에 걸쳐 59%)를 얻었다.　 ESI-MS m/z = 630.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.62 (m, 8H), 7.48 - 7.32 (m, 12H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.12 (s, 18H), 1.11 - 1.07 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 C
THF (3.4 mL) 중 에틸 (3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-인돌린-3-카르복실레이트 (1.05 g, 1.73 mmol, 1.0 당량)의 용액에　보란 디메틸설파이드 (THF 중 2 M, 12.9 mL, 25.88 mmol, 15 당량)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH를 조심스럽게 적가하고 더 이상 기체가 관찰되지 않을 때까지 교반하였다.　 조질의 혼합물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [(3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-일]메탄올 (740 mg, 78% 수율)을 얻었다.　 ESI-MS m/z = 552.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.57 (m, 8H), 7.46 - 7.31 (m, 12H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.60 (bs, 2H), 3.68 - 3.39 (m, 10H), 3.28 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.08 (s, 18H), 1.00 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
단계 D
디클로로메탄 (16.0 mL) 중 [(3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-일]메탄올 (710 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난 (708 mg, 1.67 mmol)을 실온에서 분할 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨 (수성) 및 나트륨 티오설페이트 (수성)로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 희석했다. 분리한 유기층을 염수로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 이어서 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카브알데하이드 (595 mg, 84% 수율)를 얻었다.　ESI-MS m/z = 550.1 [M+H]+.
단계 E
THF (9.1 mL) 중 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴 (0.28 mL, 1.73 mmol, 1.6 당량)의 용액에 NaH (65 mg, 1.62 mmol, 1.5 당량, 미네랄 오일 중 60% 분산)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물 5분 동안 교반하였다. 이어서, THF (9.0812 mL) 중 (3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카브알데하이드 (595 mg, 1.08 mmol, 1 당량)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 (aq)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 분리한 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-[(3R)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-일]프로프-2-엔니트릴 (430mg, 69.366%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 573.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.62 (m, 8H), 7.46 - 7.31 (m, 12H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 5H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (dtq, J = 19.7, 13.4, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 18H), 0.99 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
단계 F
THF (10.7 mL) 중 (E)-3-[6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-일]프로프-2-엔니트릴 (430 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.9 mL, 0.9 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 (aq)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 분리한 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축 건조시켜 (E)-3-[6-브로모-1-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-일]프로프-2-엔니트릴 (250 mg, 99% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H)6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
CE: 6-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸인돌린-3-카르보니트릴
Figure pct00288
단계 A
에탄올 (5.3 mL) 중 6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카브알데하이드 (290 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NH2OH·HCl (110 mg, 1.58 mmol, 3.0 당량) 및 피리딘 (0.21 mL, 2.63 mmol, 5.0 당량)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 1 N HCl을 첨가하였다. 분리한 유기층을 염수로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 조질의 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
디클로로메탄 (3.5 mL) 중 (3E)-6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카브알데하이드 옥심 (298 mg, 0.53 mmol, 1 당량)의 용액에 디(이미다졸-1-일)메타논 (171 mg, 1.05 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카르보니트릴 (255 mg, 88% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 547.2 [M+H]+.
단계 B
THF (6.5 mL) 중 6-브로모-1-[(2S)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카르보니트릴 (255 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.56 mL, 0.56 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 염화 암모늄 (aq)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 분리한 유기층을 염수로 세척하였다. 이어서 유기물을 분리하고 건조 (황산 마그네슘)한 후 농축 건조시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸-프로필]-3-메틸-인돌린-3-카르보니트릴 (105 mg, 73% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 309.1 [M+H]+.
CG: tert-부틸 ( (6 3 S ,4 S ) -1 3 -시아노-2 5 -메톡시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로 -1 1 H - 8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00289
tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 6-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르보니트릴로부터 합성하였다.
MeOH/THF (1:4) (5.0 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TMS-디아조메탄 (853 g, 7.5 mmol, 15 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (2 x 30 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/물 중의 포름산)로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-25-메톡시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (180 mg, 60% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 616.1 [M+H]+.
CH: 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-아세톡시프로필)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00290
메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-아세톡시프로필)-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-아미노프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트는 방법 B에 설명된 것과 유사한 조건을 사용하여 3-(6-브로모-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트로부터 합성하였다.
MeOH (10 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-아세톡시프로필)-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-아미노프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.227 mmol, 1 당량)의 용액을 Pd/C (탄소 상 10%, 50 mg)로 처리하였다. 혼합물을 H2로 3회 퍼징한 후 수소분위기에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-아세톡시프로필)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (202 mg)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 수행하였다. ESI-MS m/z = 863.6 [M+H]+.
CI: tert - 부틸 ( (6 3 S ,4 S ,10 S ) -1 3 -브로모-10-메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)- 6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로 -1 1 H - 8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00291
단계 A
DMF 중 6-요오도-1H-인돌 (7.00 g, 28.80 mmol, 1.0 당량), [(2R)-3-브로모-2-메틸프로폭시](tert-부틸)디페닐실란 (12.40 g, 31.68 mmol, 1.1 당량), 및 Cs2CO3 (23.46 g, 72.00 mmol, 2.5 당량)의 용액을 14시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8: 1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(6-요오도-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (4.0 g, 44% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 316.0 [M+H]+.
단계 B
DMF (40.0 ml) 중 (S)-3-(6-요오도-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (4.00 g, 12.69 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMF (10 mL) 중 NBS (2.48 g, 13.96 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 그 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 농축 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(3-브로모-6-요오도-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (3.2 g, 60% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 392.0 [M-H]-.
단계 C
디옥산 (25 mL) 및 H2O (5.0 mL) 중 (S)-3-(3-브로모-6-요오도-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (3.20 g, 4.64 mmol, 1.0 당량) 및 (2S)-3-(3-브로모-6-요오도-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.83 g, 4.64 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 K2CO3 (1.60 g, 11.60 mmol, 2.5 당량) 및 Pd(DTBPF)Cl2 (0.30 g, 0.46 mmol, 0.1 당량)를 분할 첨가하였다. 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(3-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.9 g, 75% 수율)를 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 829.4 [M+H]+.
단계 D
DCE (30 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(3-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (2.90 g, 3.49 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 트리메틸스탄난올 (3.16 g, 17.47 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 60℃에서 14시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-((S)-3-(3-(3-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (2.7 g, 95% 수율)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 815.3 [M+H]+.
단계 E
디클로로메탄 (40 mL) 중 (S)-1-((S)-3-(3-(3-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (4.00 g, 4.90 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (15.84 g, 122.56 mmol, 25.0 당량)의 교반한 용액에 HOBT (3.97 g, 29.42 mmol, 6.0 당량) 및 EDCI (15.04 g, 78.439 mmol, 16 당량)을 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-브로모-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.3 g, 59% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 797.3 [M+H]+
CJ: tert - 부틸 ( (6 3 S ,4 S ,10 S ) -1 3 -(3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-10-메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)- 6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로 -1 1 H - 8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00292
tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-10-메틸-13-(2-메틸-3-옥소부탄-2-일)-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-3-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄-2-온으로부터 합성하였다.
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-10-메틸-13-(2-메틸-3-옥소부탄-2-일)-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (400 mg, 0.498 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 NaBH4 (75 mg, 1.99 mmol, 4.0 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 물 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 200 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-(3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350　mg,　70% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 805.4 [M+H]+.
CK: tert - 부틸-( (6 3 S ,4 S ,10 S ) -1 3 -((E)-1-(메톡시이미노)에틸)-10-메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)- 6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로 -1 1 H - 8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00293
tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-아세틸-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-1-(6-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온으로부터 합성하였다.
tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-아세틸-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)를 MeOH (3.0 mL)에 용해시키고 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (385 mg, 4.6 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반한 다음 NaHCO3 (386 mg, 4.6 mmol, 10 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-((E)-1-(메톡시이미노)에틸)-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (330 mg, 90% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 790.4[M+Na]+.
CL: tert - 부틸 ( (6 3 S ,4 S )-2 5 - 하이드록시-10,10-디메틸 -1 3 - (1-메틸피페리딘-4-일)-5,7-디옥소- 6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로 -1 1 H - 8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00294
tert-부틸 ((63 S,4S)-25-하이드록시-10,10-디메틸-13-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 (2S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((63 S,4S)-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 3-(6-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올로부터 합성하였다.
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-하이드록시-10,10-디메틸-13-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (78 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 Pd/C (50 mg, 0.47 mmol, 4.05 당량)의 용액을 H2로 3회 퍼징하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 H2의 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 농축하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-하이드록시-10,10-디메틸-13-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (55 mg)를 짙은 황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 수행하였다. ESI-MS m/z = 675.5 [M+H]+.
CM: tert - 부틸 ( (6 3 S ,4 S )-1 3 - 에티닐 -2 5 - 하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소- 6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로 -1 1 H - 8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00295
tert-부틸 ((63 S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-13-((트리메틸실릴)에티닐)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 (2S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((63 S,4S)-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성에 설명된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 3-(6-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올로부터 합성했다.
THF (3 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-13-((트리메틸실릴)에티닐)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (220 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 TBAF (1 M, 0.132 mL, 0.13 mmol, 0.5 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3/1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-에티닐-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (150 mg, 85% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 602.3 [M+H]+.
CN: tert - 부틸 ( (6 3 S ,4 S ,10 S )-1 3 - (2-시아노에틸) -2 5 - 하이드록시-13,10-디메틸-5,7-디옥소- 6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-8-옥사-1(6,1)-인돌리나-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트
Figure pct00296
tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-((E)-2-시아노비닐)-25-하이드록시-13,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-8-옥사-1(6,1)-인돌리나-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 (E)-3-(6-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸인돌린-3-일)아크릴로니트릴로부터 합성하였다.
THF (2.3 mL) 중 (E)-3-(6-브로모-1-((S)-3-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸인돌린-3-일)아크릴로니트릴 (73 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)로부터 합성된 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-((E)-2-시아노비닐)-25-하이드록시-13,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-8-옥사-1(6,1)-인돌리나-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 용액에 Pd/C (10 wt%, 37 mg, 0.03 mmol, 0.3 당량)를 첨가하고 20시간 동안 1 atm의 H2 하에서 교반하였다. 조질의 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-(2-시아노에틸)-25-하이드록시-13,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-8-옥사-1(6,1)-인돌리나-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (51 mg, 70% 수율)를 얻었다. ESI-MS m/z = 654.2 [M+Na]+.
CO: (S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸부탄산
Figure pct00297
단계 A
메탄올 (120 mL) 중 벤질 N-(2-옥소에틸)카르바메이트 (11.88 g, 1.2 당량)의 용액에 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드 (10.70 g, 1 당량)를 첨가하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 온도를 0℃와 10℃ 사이로 유지하면서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (9.6 g, 3.0 당량)를 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물에 아세트산 무수물 (3.1 g, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 200 mL의 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기물을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 C18 역상 크로마토그래피 (물 중의 85 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 포함)로 정제하여 원하는 생성물 (5 g)을 얻었다. ESI-MS m/z = 351.2 [M+H]+.
단계 B
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)-L-발리네이트 (2.4 g, 6.9 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐 (1.2 g)을 질소 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 3회 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 원하는 생성물 (74% 수율)을 백색 고체로서 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 계산 MW: 216.2; ESI-MS m/z = 217 [M+H]+.
단계 C
tert-부틸 (2-아미노에틸)-L-발리네이트 (1.1 g, 5.09 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고 비스(4-니트로페닐) 카보네이트 (1.9 g, 1.2 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50 mL의 얼음물을 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고 유기물을 물 (2 x 100 ml)로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물 (49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 243.1 [M+H]+.
단계 D
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트 (0.05 g, 206 umol)의 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민 (57 uL, 410 umol)에 이어 아크릴로일 클로라이드 (20 uL, 250 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 물 (2 mL) 및 염수 (4 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 15℃에서 감압하에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물 (83% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J=10.5, 17.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=2.0, 10.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.47 (dt, J=6.5, 9.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 9H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 E
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)부타노에이트 (0.05 g, 168 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (0.041 g)을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
CP: (S)-3-메틸-2-(2-옥소-3-(비닐설포닐)이미다졸리딘-1-일)부탄산
Figure pct00298
단계 A
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)부타노에이트 (80 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (1 mL) 및 에텐 설포닐 클로라이드 (54 mg, 0.43 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에서 농축하여, 조 생성물을 얻어 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 333.1 [M+H]+.
단계 B
tert-부틸 (S)-3-메틸-2-(2-옥소-3-(비닐설포닐)이미다졸리딘-1-일)부타노에이트 (60 mg, 0.18mmol, 1.0 당량)를 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)의 혼합물로 0℃에서 처리하였다. 반응 요액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이는 추가 정제하지 않았다.
CQ: ( S )-3-메틸-2-(2-옥소-4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)부탄산
Figure pct00299
단계 A
디클로로메탄 (30ml) 중 tert-부틸 글리실-L-발리네이트 (2.3 g, 10.0 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.03 g, 30.0 mmol, 3.0 당량)에 0℃에서 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2.43 g, 11.0 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 얼음물 (30 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물 (84% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 416.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 6.67 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.92-0.88 (m, 6H).
단계 B
DMF (50 mL) 중 tert-부틸 ((2-니트로페닐)설포닐)글리실-L-발리네이트 (3.8 g, 9.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 1,2-디브로모에탄 (17.0 g, 91.5 mmol, 10.0 당량) 및 탄산칼륨 (12.6 g, 91.5 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음 얼음물 (60 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 120 mL)로 추출했다. 유기층을 합치고, 물 (50 ml x 2)로 세척하고, 건조, 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물 (60% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 442.1 [M+H]+.
단계 C
DMF (30 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸-2-(4-((2-니트로페닐)설포닐)-2-옥소피페라진-1-일)부타노에이트 (2.3 g, 5.21 mmol, 1.0 당량), 탄산칼륨 (3.6 g, 10.42 mmol, 2.0 당량), 및 티오페놀 (1.15 g, 10.42 mmol, 5.0 당량)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 고체의 여과 및 여액을 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (90% 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.9(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.11-3.05(m, 2H), 2.51-2.35(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.15-0.85(m, 6H).
단계 D
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸-2-(2-옥소피페라진-1-일)부타노에이트 (300 mg, 1.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (453 mg, 3.1 mmol, 3.0 당량) 및 에텐설포닐 클로라이드 (221 mg, 1.75 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.05% 포름산 포함)로 정제하여 원하는 생성물 (40% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 347.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.79-6.69 (m, 1H), 6.32-6.18 (m, 2H), 4.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.68-3.40 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.07-0.91 (m, 6H).
단계 E
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸-2-(2-옥소-4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)부타노에이트 (50 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CQ를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00300
CR: tert - 부틸 (S)-2-((R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
Figure pct00301
단계 A
DMF (200 mL) 중 (2R)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-4-(메틸sulfanyl)부탄산 (15 g, 52.940 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드 (12.21 g, 58.2 mmol, 1.10 당량), DIEA (17.11 g, 132.3 mmol, 2.5 당량) 및 HATU (24.16 g, 63.5 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (1 L)로 희석했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을물 (2 x 500 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 EA/PE (1:5 내지 1:4)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((벤질옥시)카르보닐)-D-메티오닐-L-발리네이트 (20 g, 78% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 439.3 [M+H]+.
단계 B
아세톤 (200 mL) 중 tert-부틸 ((벤질옥시)카르보닐)-D-메티오닐-L-발리네이트 (20 g, 45.602 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 요오도메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 아세토니트릴 (200 mL) 중 조 생성물의 혼합물에 Cs2CO3 (44.57 g, 136.8 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물 (1 L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 500 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (0.1% FA를 함유하는 물 중 70 내지 75% 아세토니트릴)로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-((R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트　(11　g,　55.60% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 391.3 [M+H]+.
단계 C
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(3R)-3-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-메틸부타노에이트 (1.5 g, 3.841 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 Pd/C (10%, 500 mg, 4.7 mmol, 1.22 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 용액을 H2로 퍼징하고 수소 분위기 하에 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (2S)-2-[(3R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-메틸부타노에이트 (800 mg, 73% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 257.2 [M+H]+.
CS: tert - 부틸 (S)-3-메틸-2-((R)-3-(메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)부타노에이트
Figure pct00302
단계 A
THF (15 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트 (1.5 g, 3.841 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 NaH (232 mg, 5.8 mmol, 1.5 당량, 60%)를 여러 배치로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 후 요오도메탄 (821 mg, 5.784 mmol, 1.51 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음 수성 포화 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-2-((R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트 (1.6 g, 87% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 405.3 [M+H]+.
단계 B
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 주어진 tert-부틸 (S)-2-((R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트 (800 mg, 1.978 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 첨가하였다 Pd/C (10 mol%, 320 mg, 3.007 mmol, 1.52 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 용액을 수소 가스로 퍼징하고 수소분위기 하에서 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-3-메틸-2-((R)-3-(메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)부타노에이트 (460 mg, 73% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 271.2 [M+H]+.
CT: tert - 부틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-에틸-L-발리네이트
Figure pct00303
단계 A
THF/디클로로메탄 (1:4, 10 mL) 중 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-에틸-L-발린 (880 mg, 3.15 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3,3,3-트리클로로-2-이미노프로파노에이트 (3.09 g, 12.53 mmol, 4.0 당량)의 용액을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 조 생성물을 다음 조건 (0% MeCN 내지 100% MeCN)으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-에틸-L-발리네이트 (520 mg, 49% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 336.4 [M+H]+.
단계 B
MeOH (5.0 mL) 중 tert-부틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-에틸-L-발리네이트 (500 mg, 1.49 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C (10%, 50 mg, 0.47 mmol, 0.3 당량)의 용액을 수소분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 tert-부틸 에틸-L-발리네이트 (270 mg, 90% 수율)를 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 1.5 Hz, 9H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (dt, J = 6.2, 2.7 Hz, 6H).
단계 C
CH2Cl2 (3.0 mL) 중 tert-부틸 에틸-L-발리네이트 (265 mg, 1.32 mmol, 1.0 당량), DIEA (510 mg, 3.95 mmol, 3.0 당량), 1-[(벤질옥시)카르보닐]아제티딘-3-카르복실산 (371 mg, 1.58 mmol, 1.2 당량) 및 HATU (751 mg, 1.98 mmol, 1.5 당량)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔류물을 그대로 Prep-TLC (PE/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 벤질 (S)-3-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(에틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 91% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 419.4 [M+H]+.
단계 D
에틸 아세테이트/MeOH (1:1, 8 mL) 중 벤질 (S)-3-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(에틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (460 mg, 1.10 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C (10%, 150 mg, 1.41 mmol, 1.28 당량)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-에틸-L-발리네이트 (300 mg, 96% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 285.2 [M+H]+.
CU: tert - 부틸 (S)-3-사이클로부틸-2-(메틸아미노)프로파노에이트
Figure pct00304
단계 A
0℃에서 THF (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중 (2S)-2-아미노-3-사이클로부틸프로판산 (3.0 g, 20.9 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 중탄산나트륨 (5.28 g, 62.9 mmol, 3.0 당량) 및 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트 (7.83 g, 31.4 mmol, 1.5 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 수성 1N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 혼합물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2: 1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-사이클로부틸프로판산 (5.4 g, 74% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 278.1 [M+H]+.
단계 B
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-사이클로부틸프로판산 (5.4 g, 19.5 mmol, 1 당량), 톨루엔 (55 mL), 파라포름알데하이드 (5.84 g, 194.721 mmol, 10.0 당량) 및 TsOH (0.34 g, 1.95 mmol, 0.10 당량)의 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (S)-4-(사이클로부틸메틸)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.5 g, 35% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 5.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.32 (h, J = 8.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.46 (m, 5H).
단계 C
트리클로로메탄 (30 mL) 중 벤질 (S)-4-(사이클로부틸메틸)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.5 g, 8.641 mmol, 1 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 Et3SiH (6.98 mL)에 이어 TFA (15 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC (PE/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-사이클로부틸프로판산 (2.2 g, 79% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 292.2 [M+H]+.
단계 D
THF (5 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-사이클로부틸프로판산 (2.2 g, 7.551 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 3,3,3-트리클로로-2-이미노프로파노에이트 (14.89 g, 60.409 mmol, 8 당량)를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축한 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-사이클로부틸프로파노에이트 (2.3 g, 70% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 370.2 [M+Na]+
단계 E
톨루엔 (30 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-사이클로부틸프로파노에이트 (2.3 g, 6.620 mmol, 1 당량)의 용액을 Pd/C (500 mg, 탄소 상 5%)로 처리하였다. 용액을 수소로 퍼징하고 반응 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-3-사이클로부틸-2-(메틸아미노)프로파노에이트 (1.9 g, 조질)를 황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 214.3 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CU를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00305
CV: N-(1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (PH-SF-42H)
Figure pct00306
단계 A
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 (1.5 g, 8.01 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (2.1 g, 16.02 mmol, 2.0 당량)의 교반한 용액에 1-[(벤질옥시)카르보닐]아제티딘-3-카르복실산 (1.9 g, 8.01 mmol, 1 당량) 및 CIP (3.3 g, 12.01 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 5:1, 0.1% TEA 함유)로 정제하여 벤질 3-[[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일](메틸)카르바모일] 아제티딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 37%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 427.40 [M+Na]+.
단계 B
아세토니트릴 (20 mL) 중 벤질 3-[[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일](메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 mg, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 120 mg)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 4시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 271.20 [M+H]+
단계 C
디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (6 g, 22.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (3.4 g, 33.29 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 후 2-클로로아세틸 클로라이드 (2.8 g, 24.41 mmol, 1.10 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% FA의 물 중 10-50% MeCN)로 정제하여 tert-부틸 N-(1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (2.03 g, 26% 수율)를 옅은 갈색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.57-4.51 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 5.30-4.12 (s, 3H), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.79 (d, J= 4.4Hz, 3H).
단계 D
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 N-(1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (200 mg, 0.58 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 N-(1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (220 mg)을 조질의 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 291.1 [M+H]+.
하기 화합물은 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CV를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00307
Figure pct00308
CW: N-(1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린
Figure pct00309
단계 A
tert-부틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1 g, 3.70 mmol, 1 당량), MeCN (10 mL), DIEA (1.4 g, 11.10 mmol, 3 당량), 부트-2-인산 (373.1 mg, 4.44 mmol, 1.2 당량), 및 CIP (1.5 g, 5.55 mmol, 1.5 당량)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세에이트(aceate) (2:3))로 정제하여 tert-부틸 N-(1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.0 g, 80% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 337.4 [M+H]+.
단계 B
N-(1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린은 N-(1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린의 합성에 대해 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 N-(1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트로부터 제조되었다. ESI-MS m/z = 281.2 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CW를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00310
CX: N-(1-아크릴로일-3-플루오로아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린
Figure pct00311
단계 A
아세토니트릴 (3.0 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (220 mg, 1.004 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 (225.55 mg, 1.204 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (389 mg, 3.01 mmol, 3 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (763 mg, 2.01 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 2 x 50 mL의 NH4Cl 및 2 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Prep-HPLC (0.1% FA을 함유한 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (360 mg 92% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 411.2 [M+Na]+.
단계 B
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실라트(carboxylat) (360 mg, 0.927 mmol, 1.0 당량) 및 TFA (2 mL)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 진공에서 농축하여 N-(3-플루오로아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (220 mg) (조질)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 233.4 [M+H]+.
단계 C
디클로로메탄 (4.0 mL) 중 N-(1-아크릴로일-3-플루오로아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (220 mg, 0.947 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (367.27 mg, 2.842 mmol, 3 당량)의 용액에 0℃에서 프로프-2-에노일 클로라이드 (103 mg, 1.14 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Prep-HPLC (0.1% FA를 함유한 아세토니트릴 중 5 내지 95% 물)로 정제하여 N-(1-아크릴로일-3-플루오로아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (37% 수율) 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 287.1 [M+H]+.
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CX를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00312
CY: N-((R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르보닐)-N-메틸-L-발린
Figure pct00313
단계 A
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 tert-부틸 (R)-아제티딘-2-카르복실레이트의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (2.2 g, 25 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 33 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르복실레이트 (3.5 g)를 백색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 212.1 [M+H]+.
단계 B
디클로로메탄 (16.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르복실레이트 (3.5 g, 16.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (48.0 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르복실산 (4.0 g)을 백색 고체로서 얻었다. 이 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 156.1 [M+H]+.
단계 C
DMF (30 mL) 중 (R)-1-아크릴 로일아제티딘-2-카르복실산 (4.0 g 조질, 13.2 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 메틸-L-발리네이트 (5 g, 26.4 mmol, 2.0 당량)의 교반한 용액에 DIEA (8 g, 66 mmol, 5.0 당량)에 이어 HATU (7.4 mg, 19.8 mmol, 1.5 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 (3 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/물 중 0.1% 포름산)로 정제하여 tert-부틸 N-((R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.2 g, P: 98%)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 325.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.33 (ddd, J = 17.0, 10.3, 2.9 Hz, 0.5H), 6.17 - 5.77 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.42 (m, 1.5H), 5.33 - 5.06 (m, 0.5H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 0.5H), 4.12 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 1.5H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 0.5H), 2.91 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 2.83 (s, 1H), 2.75 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 2.72 (s, 1.5H), 2.16 (ddd, J = 10.3, 8.7, 5.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.41 (d, J = 4.6 Hz, 9H), 0.95 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1.5H), 0.82 - 0.73 (m, 1.5H).
단계 D
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 tert-부틸 N-((R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (38 mg, 0.116 mmol, 1.0 당량)의 용액을 20℃에서 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 N-((R)-1-아크릴로일아제티딘-2-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (40 mg)을 황색 오일로서 얻었다. 이 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 269.1 [M+H]+.
하기 화합물은 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 CY를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00314
CZ: (R)-3-메틸-2-(비닐설폰아미도메틸)부탄산
Figure pct00315
단계 A
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 메틸-L-발리네이트 (350 mg, 1.86 mmol, 1.0 당량) 및 [(벤질옥시)카르보닐]글리신 (587 mg, 2.8 mmol, 1.5 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 DIEA (2400 mg, 18.7mmol, 10 당량)를 0℃에서 적가하였다. 5분 후, COMU (1600 mg, 3.7mmol, 2 당량)를 5분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.05% FA를 함유한 물 중 0% MeCN 내지 100% MeCN으로)로 정제하여 tert-부틸 N-(((벤질옥시)카르보닐)글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (469 mg, 66% 수율)를 오렌지색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 401.3 [M+Na]+.
단계 B
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 tert-부틸 N-(((벤질옥시)카르보닐)글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (459 mg, 1.21 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C (150 mg, 1.41 mmol, 1.16 당량)의 용액을 4시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 20mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 글리실-L-발리네이트 (281 mg, 95% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 231.3 [M+H]+.
단계 C
디클로로메탄 (2.5 mL) 중 tert-부틸 글리실-L-발리네이트 (120 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (149 mg, 1.47 mmol, 3.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 2-클로로아세틸 클로라이드 (83 mg, 0.73 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0% MeCN 내지 100% MeCN NH4HCO3 포함, 0.5%)로 정제하여 tert-부틸 N-((2-클로로아세틸)글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (104 mg, 66% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 321.2 [M+H]+.
단계 D
디클로로메탄 (0.8 mL) 중 tert-부틸 N-((2-클로로아세틸)글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (100 mg, 0.31 Mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 TFA (0.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 5 mL 톨루엔으로 희석하고, 다시 진공에서 농축시켰다. 상기 절차를 추가로 한 번 더 반복하고 (R)-3-메틸-2-(비닐설폰아미도메틸)부탄산 (148 mg)을 갈색 오일로서 얻고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 265.2 [M+H]+.
DA: (S)-2-(2-아크릴로일-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-메틸부탄산
Figure pct00316
단계 A
MeOH (30 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (1.4 g, 5.44 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드 (1.37 g, 6.530 mmol, 1.2 당량) 및 ZnCl2 (0.74 g, 5.441 mmol, 1 당량)교반한 혼합물에 NaBH3CN (0.34 g, 5.44 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였따. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 0℃에서 물 (50 mL)로 켄칭하고 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 1-tert-부틸 3-메틸 3-(2-[[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아미노]에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (1.2 g, 53% 수율)를 오일로서 얻었다. 조 생성물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32 - 4.07 (m, 4H), 3.76 (s, 4H), 2.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 11.8, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (dq, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 10H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B
MeOH/H2O (5/1) (40 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 3-(2-[[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아미노]에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (1.2 g, 2.89 mmol, 1.0 당량) 및 LiOH-H2O (607 mg, 14.5 mmol, 5.0 당량)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기물을 3 x 25 mL의 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 3-(2-[[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아미노]에틸)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-카르복실산을 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.25 (dd, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 8H), 1.39 (d, J = 1.5 Hz, 13H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 C
DMF (30 mL) 중 3-(2-[[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아미노]에틸)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-카르복실산 (1.2 g, 2.99 mmol, 1.0 당량), COMU (2.56 g, 6.0 mmol, 2.0 당량) 및 DIEA (1.94 g, 15 mmol, 5.0 당량)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을염수 (3 x 50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건 (물 중 10% 내지 50% 아세토니트릴, 25분 구배)의 역상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-[(2S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (800 mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.18 (dp, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 17H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 D
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 6-[(2S)-3-메틸-1-옥소-1-(프로판-2-일옥시)부탄-2-일]-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.543 mmol, 1.0 당량) 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 (2S)-3-메틸-2-[5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일]부탄산 (120 mg, 98% 수율)을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 수행하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (dt, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 E
디클로로메탄 (3 mL) 중 (2S)-3-메틸-2-[5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일]부탄산 (120 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (342 mg, 2.65 mmol, 5.0 당량)의 교반한 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (144 mg, 1.59 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 첨가한 후 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (30분 내에 10%에서 25% 구배)로 정제하여 (2S)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(프로프-2-에노일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일]부탄산 (140 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.32 (ddd, J = 17.0, 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.78 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.20 (tq, J = 24.8, 9.4, 7.7 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
다음 중간체는 필요에 따라 적절한 빌딩 블록 및 수정된 반응 조건 (예를 들어, 시약, 시약 비율, 온도, 및 반응 시간)을 사용하여 중간체 DA를 만들기 위해 설명된 절차에 따라 합성되었다.
Figure pct00317
DB: (S)-2-(2-아크릴로일-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-메틸부탄산 (butanoic aci)
Figure pct00318
단계 A
디클로로메탄 (50 mL) 중 (2S)-2-(메틸아미노)프로판산 (600 mg, 5.82 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (2.26 g, 17.46 mmol, 3.0 당량)의 교반한 용액에 벤질 3-(카르복시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.77 g, 6.982 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고 합한 유기층을 물 (3 x 50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (0.05% FA를 함유한 물 중 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 (2S)-2-(1-[1-[(벤질옥시)카르보닐]아제티딘-3-일]-N-메틸포름아미도)프로판산 (700 mg, 22% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 321.2 [M+H]+.
단계 B
메탄올 (50 mL) 중 (2S)-2-(1-[1-[(벤질옥시)카르보닐]아제티딘-3-일]-N-메틸포름아미도)프로판산 (700 mg, 2.185 mmol, 1 당량)의 용액을 Pd/C (100 mg, 탄소 상 5%)로 처리하였다. 용액을 통해 수소 가스를 버블링한 다음 수소 분위기 하에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 187.1 [M+H]+.
단계 C
THF (30 mL) 중 (2S)-2-[1-(아제티딘-3-일)-N-메틸포름아미도]프로판산 (400 mg, 1.074 mmol, 1 당량) 및 DIEA (416 mg, 3.222 mmol, 3.0 당량)의 교반한 용액에 0℃에서 2-클로로아세틸 클로라이드 (145 mg, 1.29 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.05% FA를 함유한 물 중 0 내지 100% MeCN)로 정제하여 (2S)-2-[1-[1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일]-N-메틸포름아미도]프로판산 (100 mg, 24.81% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 263.2 [M+H]+.
DC: N-(2-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세틸)-N-메틸-L-발린
Figure pct00319
단계 A
디메틸-2,5-디하이드로푸란-2,5-디온 (2.0 g, 15.86 mmol, 1.0 당량), 2-아미노아세트산 (1.2 g, 15.86 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산 (20 mL)의 용액을 2시간 동안 120℃에서 마이크로 파 방사로 조사하였다. 조 생성물을 C18 역상 크로마토그래피 (물 (10 mmol/L TFA) 중 2 내지 4% MeCN)로 정제하여 2-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세트산 (1.06 g, 34%)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 182.0 [M-H]+.
단계 B
40 mL 바이알에 2-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세트산 (200 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량), 디클로로메탄 (2.0 mL), DIEA (0.9 mL, 6.98 mmol, 5 당량), tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 (245 mg, 1.31 mmol, 1.2 당량) 및 HATU (830 mg, 2.18 mmol, 2.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-[2-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸아세트아미도]-3-메틸부타노에이트 (260 mg, 68% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 353.3 [M+H]+.
단계 C
tert-부틸 (2S)-2-[2-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸아세트아미도]-3-메틸부타노에이트 (35 mg), 디클로로메탄 (1.5 mL), 및 TFA (1 mL)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여30 mg의 (2S)-2-[2-(3,4-디메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸아세트아미도]-3-메틸부탄산을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 297.2 [M+H]+.
실시예 2 - (2 S )-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((6 3 S ,4 S )-2 5 -하이드록시-1 2 ,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (화합물 1)의 합성
Figure pct00320
단계 A
디옥산 (30 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 1.4 mmol, 1.0 eq), 3-(6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (430 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 10 mol %), 및 K2CO3 (500　mg, 3.6 mmol, 2.5 eq)의 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (5/1 내지 1/3))로 정제하여 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (330 mg, 27%)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 780.5 [M+H]+.
단계 B
디클로로에탄 (5.0 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (450 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)의 용액을 트리메틸 주석 하이드록사이드 (522 mg, 2.88 mmol, 5.0 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (400 mg)을 회색 포말로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z = 766.4 [M+H]+.
단계 C
톨루엔 (55 mL) 중 조질의 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (360 mg, 1.0 당량)의 용액에 1,2-디(피리딘-2-일)디설판 (610 mg, 2.76 mmol, 6.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (610 mg, 2.32 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (250 mg, 64% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. ESI-MS m/z = 748.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.65 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (d, J = 16.5 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 24H).
단계 D
THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (230 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.31 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (5 mL x 5)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (220 mg)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 592.3[M+H]+.
단계 E
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 (63 S,4S)-4-아미노-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg)의 TFA 염을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z = 492.1 [M+H]+.
단계 F
DMF (6 mL) 중 (S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸부탄산 (48 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 디에틸이소프로필아민 (130 mg, 1.0 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, DMF (1 mL) 중 (63 S,4S)-4-아미노-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 TFA 염 (120 mg , 0.20 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 Х 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 역상 Prep-HPLC(MeCN/물 중 0.1%포름산)에 의해 정제하여 (2S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((63 S,4S)-25-하이드록시-12,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (15.5 mg, 11% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 1의 합성은 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 예이다.
실시예 3 - (2 S )-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((6 3 S ,4 S )-2 5 -하이드록시-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-8,11-디옥사-1(6,4)-퀴놀린a-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (화합물 2)의 합성
Figure pct00321
단계 A
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (500 mg, 0.72 mmol, 1 당량)의 용액을 2-[(6-브로모퀴놀린-4-일)옥시]에틸 아세테이트 (246 mg, 0.79 mmol, 1.1 당량), K2CO3 (1.31 g, 9.50 mmol, 13.1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (52.6 mg, 0.07 mmol, 0.1 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 65℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:1))로 정제하여 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(3-[4-[2-(아세틸옥시)에톡시]퀴놀린-6-일]-5-[[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시]페닐)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (400 mg, 69% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 793.4 [M+H]+.
단계 B
DCE (4 mL) 중 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(3-[4-[2-(아세틸옥시)에톡시]퀴놀린-6-일]-5-[[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시]페닐)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노] 프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (400 mg, 0.50 mmol, 1 당량)의 용액을 Me3SnOH (551 mg, 3.03 mmol, 6.0 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 3 x 100 ml의 0.01 N 수성 KHSO4, 이어서 100 mL의 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 (3S)-1-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-[3-[4-(2-하이드록시에톡시)퀴놀린-6-일]-5-[[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시] 페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (370 mg 99% 수율)을 황색 고체로서 얻고, 이를 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (2S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((63 S,4S)-25-하이드록시-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-8,11-디옥사-1(6,4)-퀴놀리나-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드로 전환하였다. 화합물 2의 합성은 방법 B를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 예이다.
실시예 4 - 1-(2-클로로아세틸)- N -((2S)-1-(((6 3 S ,4 S )-1 3 -시아노-2 5 -하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-아자-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 3)의 합성
Figure pct00322
단계 A
HATU (684 mg, 1.8 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 DMF (20 mL) 중 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (980 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량), 1-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-6-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴 (549 mg, 1.8 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (580 mg, 4.5 mmol, 3.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (150 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1))로 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-((S)-3-((3-(6-브로모-3-시아노-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로필)카르바모일)테트라하이드로피리다진-1(2H)-일)-1-옥소-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (530 mg, 36% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 963.3 [M+H]+.
단계 B
디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((S)-3-((3-(6-브로모-3-시아노-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸프로필)카르바모일)테트라하이드로피리다진-1(2H)-일)-1-옥소-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판-2-일)카르바메이트 (530 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (190 mg, 1.375 mmol, 2.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (45 mg, 0.055 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 후, 물 (50 mL x 2) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-아자-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (220 mg, 53% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 757.5 [M+H]+.
1-(2-클로로아세틸)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-13-시아노-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-아자-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드를 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-아자-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트로부터 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 3의 합성은 방법 C를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 예이다.
실시예 5 - (2 S )-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((6 3 S ,4 S )-12-에틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(3,5)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (화합물 4)의 합성
Figure pct00323
단계 A
디옥산 (30 mL) 및 물 (50 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-3-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.41 g, 3.0 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (245 mg, 0.3 mmol, 0.1 eq), 3-(2-에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-1-올 (990 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (1.24 g, 9.0 mmol, 3.0 eq)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH=20:1)로 정제하여 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(2-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-3-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (940 mg, 53% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z= 595.3 [M+H]+.
단계 B
MeOH (10 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(2-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-3-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (594 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (2 mL) 중 LiOH (120　mg, 5.0 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl를 사용하여 혼합물을 약 pH 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다 (580 mg 조질). ESI-MS m/z = 582.3 [M+H]+.
단계 C
톨루엔 (120 mL) 중 (S)-1-((S)-3-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (580 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), PySSPy (2.2 g, 10.0 mmol, 10.0 당량), PPh3 (2.62 g, 10.0 mmol, 10.0 당량)의 교반된 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 디클로로메탄/MeOH (20:1))로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-에틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(3,5)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (260 mg, 46% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z= 564.3 [M+H]+.
단계 D
디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-에틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(3,5)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (56 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물 (63 S,4S)-4-아미노-12-에틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(3,5)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (46.3 mg)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z = 463.3 [M+H]+.
단계 E
DMF (5 mL) 중 (63 S,4S)-4-아미노-12-에틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(3,5)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (46 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) , (S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸부탄산 (24.1 g, 0.1 mmol, 1.0　eq), HATU (41.8 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq), 및 DIEA (64.5 mg, 0.5 mmol, 5.0　eq)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 염수 (20　mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 Prep-HPLC (MeCN/물 중 포름산)에 의해 정제하여 (2S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((63 S,4S)-12-에틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(3,5)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (6.2 mg, 9.0 % 수율)를　백색 고체로서 수득하였다. 화합물 4의 합성은 방법 D를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 예이다.
실시예 6 -1-(2-클로로아세틸)-N-((2S)-1-(((6 3 S ,4 S ,10 S )-1 3 -(2-시아노페닐)-2 5 -하이드록시-10-메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 5)의 합성
Figure pct00324
단계 A
디옥산 (2.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-브로모-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (250 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (215.34 mg, 0.94 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 Pd(DTBPf)Cl2 (41 mg, 0.063 mmol, 0.2 당량) 및 K2CO3 (108 mg, 0.783 mmol, 2.5 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 80℃에서 교반한 후, 용액을 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-(2-시아노페닐)-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 77% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 820.4 [M+H]+.
단계 B
THF (2.0 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-(2-시아노페닐)-10-메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.244 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TBAF (64 mg, 0.244 mmol, 1.00 당량, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-(2-시아노페닐)-25-하이드록시-10-메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (190 mg, 94% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z =664.3 [M+H]+.
단계 C
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,10S)-13-(2-시아노페닐)-25-하이드록시-10-메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (190 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 TFA (1.00 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-((63 S,4S,10S)-4-아미노-25-하이드록시-10-메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-13-일)벤조니트릴 (150 mg, 84%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z =564.2 [M+H]+.
단계 D
DMF (1 mL) 중 2-((63 S,4S,10S)-4-아미노-25-하이드록시-10-메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-13-일)벤조니트릴 (60 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 (2S)-2-[1-[1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (34 mg, 0.12 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 DIEA (27 mg, 0.213 mmol, 2 당량) 및 COMU (68 mg, 0.160 mmol, 1.5 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 10 내지 50% MeCN)로 정제하여 1-(2-클로로아세틸)-N-((2S)-1-(((63 S,4S,10S)-13-(2-시아노페닐)-25-하이드록시-10-메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (9.5 mg, 11% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 화합물 5의 합성은 방법 E를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 예이다.
실시예 7 - (2 S )-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((6 3 S ,4 S )-2 5 -하이드록시-5,7-디옥소-1 3 -(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (화합물 229)의 합성
Figure pct00325
(2S)-2-(3-아크릴로일-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((63 S,4S)-25-하이드록시-5,7-디옥소-13-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드는 방법 B에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-아세톡시프로필)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-6-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트로부터 합성하였다.
실시예 8 - N-((2S)-1-(((6 3 S ,4 S )-2 5 -아미노-1 3 -시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-(2-클로로아세틸)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 230)의 합성
Figure pct00326
단계 A
벤질 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-25,4-디일)디카르바메이트는 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 및 메틸 1-(3-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트로부터 합성하였다.
TFA (0.3 mL)를 0℃에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 벤질 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-25,4-디일)디카르바메이트 (100 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가한 후, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조질 ((63 S,4S)-4-아미노-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-25-일)카르바메이트를 얻고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 635.3 [M+H]+
단계 B
HATU (53 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 DMF (2 mL) 중 ((63 S,4S)-4-아미노-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-25-일)카르바메이트 (89 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량), N-(1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (41 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (54 mg, 0.42 mmol, 3.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석한 후, 물 (15 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-TLC (디클로로메탄 /MeOH = 20/1)로 정제하여 벤질 ((63 S,4S)-4-((S)-2-(1-(2-클로로아세틸)-N-메틸아제티딘-3-카복스아미도)-3-메틸부탄아미도)-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-25-일)카르바메이트 (85.0 mg, 67% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 907.1 [M+H]+
단계 C
벤질 ((63 S,4S)-4-((S)-2-(1-(2-클로로아세틸)-N-메틸아제티딘-3-카복스아미도)-3-메틸부탄아미도)-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-25-일)카르바메이트 (70 mg, 0.077 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 BCl3 (2 mL, 디클로로메탄 중 1 M)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH (2 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (15 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Prep-TLC (EA/MeOH = 8/1)로 정제하여 N-((2S)-1-(((63 S,4S)-25-아미노-13-시아노-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-(2-클로로아세틸)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (13.2 mg, 10% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 9 - 1-(2-클로로아세틸)-N-((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 3 -시아노-2 5 -메톡시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 231)의 합성
Figure pct00327
표제 화합물은 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-시아노-25-메톡시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트로부터 합성하였다.
실시예 10 - 1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((6 3 S ,4 S )-2 5 -하이드록시-10,10-디메틸-1 3 -(1-메틸피페리딘-4-일)-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 232)
Figure pct00328
(63 S,4S)-4-아미노-25-하이드록시-10,10-디메틸-13-(1-메틸피페리딘-4-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온은 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-하이드록시-10,10-디메틸-13-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트로부터 합성하였다.
표제 화합물은 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 (63 S,4S)-4-아미노-25-하이드록시-10,10-디메틸-13-(1-메틸피페리딘-4-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온으로부터 합성하였다.
실시예 11 - 1-(2-클로로아세틸)-N-((2S)-1-(((6 3 S ,4 S )-1 3 -에티닐-2 5 -하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 233)
Figure pct00329
(63 S,4S)-4-아미노-13-에티닐-25-하이드록시-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온은 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 ((63 S,4S)-13-에티닐-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트로부터 합성하였다.
표제 화합물은 방법 A에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 (63 S,4S)-4-아미노-13-에티닐-25-하이드록시-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-인다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온으로부터 합성하였다.
실시예 12 - 1-(2-클로로아세틸)-N-((2S)-1-(((6 3 S ,4 S )-2 5 -하이드록시-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 234)의 합성
Figure pct00330
단계 A
(63 S,4S)-4-아미노-25-하이드록시-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온을 3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-1-올로부터 실시예 1의 적절한 중간체 및 방법 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
DMF (2 mL) 중 (63 S,4S)-4-아미노-25-하이드록시-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (45 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), 1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (43.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (65 mg, 0.50 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 COMU (64 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 수성 후처리 후 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))로 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-25-하이드록시-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 69% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z = 868.3 [M+H]+
단계 B
MeCN (0.3 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-25-하이드록시-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.04 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TEA (0.3 mL)를 조금씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, HATU (18.4 mg, 0.05 mmol, 1.20 당량) 및 2-클로로아세트산 (4.6 mg, 0.05 mmol, 1.21 당량)을 조금씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC (10.5분 내에 0.1% FA를 함유하는 물 중 5% 내지 39% MeCN))로 정제하여 1-(2-클로로아세틸)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-25-하이드록시-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(6,1)-벤조[d]이미다졸라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드 (3.8 mg, 13% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13 - SPR에 의한 CYPA-화합물 이원 복합체 형성의 결정
사이클로필린 A (CYPA)에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 결정하기 위해, 하기 시약, 기기 및 기기 제조업체가 공급한 바와 같은 프로토콜을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 결합 분석을 사용하였다.
시약 및 기기
1. 기기: Biacore S200 (GE Healthcare Life Sciences)
2. 러닝 버퍼: 1xHBS-P+ (0.05% Tween20으로 보충된 1X HBS), pH7.4, 및 2% DMSO.
3. 리간드: CypA-Avi
4. 분석물: 50 μM에서 0 μM까지 WDB 화합물의 연속 희석, 2배 희석, 10 포인트 (10 mM 스톡 농도).
5. 센서 키트: Biotin CAPture 키트 (BR28-9202-34, GE Healthcare Life Sciences)
6. 재생 버퍼: 1 부피의 1 M NaOH 및 3 부피의 8 M 구아니딘 하이드로클로라이드 (CAPture 키트, BR28-9202-34, GE Healthcare Life Sciences와 함께 공급됨)
실험 절차
1. CAP시약의 캡쳐: 60초 동안 2 μl/분.
2. 리간드 CypA의 고정: Fc1을 참조 세포로 사용함; 각 Fc2 (60s), Fc3 (80s) 및 Fc4 (80s)에서 5 μl/분 유속을 사용하여 4 μg/ml에서 CypA를 고정함.
3. 분석물의 결합: 60초의 회합을 위해 WDB 화합물 희석액을 50 μl/분으로 순차적으로 주입함. 그 후, 60초 동안 50 μl/분으로 버퍼에서 해리하게 둠.
4. 재생: 칩 표면을 재생하기 위해 60초 동안 30 μl/분으로 재생 버퍼를 2회 주입.
5. 용매 보정: 실행의 시작 및 종료시 용매 보정을 실행함. 6개 초과의 화합물을 실행하는 경우, 6개 화합물마다 추가 용매 보정을 추가함.
6. 빌트인 비아코어 평가 소프트웨어를 사용한 데이터 피팅: 정상 상태 피팅.
실시예 14 - TR-FRET에 의한 CYPA-화합물과의 경쟁을 통한 KRAS-BRAF 복합체 파괴의 결정
이 실시예에서, KRAS-BRAF 복합체의 화합물-촉진 파괴를 측정하기 위해 TR-FRET를 사용하였다. 태그 없는 사이클로필린 A, His6-KRAS G12C-GMP-PNP, 및 GST-BRAF RAS 결합 도메인의 혼합물을 본 발명의 화합물을 함유하는 384-웰 검정 플레이트에 첨가하고, 3시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물을 첨가하고, 반응물을 추가 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. TR-FRET 신호를 EnVision 마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독하였다. KRAS_BRAF 복합체의 파괴를 촉진하는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비율의 감소를 유발하는 것으로 확인되었다. 결과는 하기 표 4에 나타낸다. 화합물-매개 KRAS-BRAF 복합체 파괴의 프리젠터-의존성을 결정하기 위해, 사이클로필린 A는 초기 인큐베이션에서 제외되었다 (표 5 참조). 화합물-매개 KRAS-BRAF 복합체 파괴의 G12C 특이성을 결정하기 위해, G12C KRAS 대신 야생형 KRAS를 사용하였다 (표 5 참조).
시약 및 기기　
· 태그 없는　CYPA;　 PBS 버퍼 중 519　μM, pH 7.4　
· GST BRAF; PBS 버퍼 중 110　μM, pH 7.4　
· His6-KRASG12C-GMP-PNP;　PBS 버퍼 중 50　μM, pH 7.4　
· His6-KRASWT-GMP-PNP;　PBS 버퍼 중 40　μM, pH 7.4　
· 항-His Eu-W1024 (LANCE® Eu-W1024; Perkin Elmer)　
· 항-GST　알로피코시아닌　(SureLight®-알로피코시아닌에 접합된 항-GST IgG; Perkin Elmer; 제품 번호 AD0059G)　
· 테스트 화합물, 100% DMSO　중 10 mM
· EnVision　(Perkin Elmer)　
· 8-채널 소용량 카세트가 있는 콤비 멀티드롭(Combi MultiDrop)　액체 디스펜서
· 384-웰　프록시플레이트(ProxiPlate)　(블랙)
실험 프로토콜　
1. 모스키토(Mosquito)를 사용하여 100　nL/웰의 화합물 (DMSO-d 6 중 다양한 농도)을 384-웰　블랙　프록시플레이트에 분배하여 검정-준비-플레이트 (ARP)를 제조함.　
2. 25　mM　Hepes　pH　7.3, 100 mM NaCl,　5　mM MgCl2, 0.05% BSA, 및 0.002% Tween-20을 함유하는 검정 버퍼를 제조함.　
3. 프리-믹스(PRE-MIX)를 제조함: 검정 버퍼 중 최종 농도 50　nM의 His6-KRas G12C-GTP (1-169) 및 500　nM의 태그 없는　CypA　(1-165)를 전달함.
a. 프리젠터 의존성 실험의 경우, 태그 없는　CypA의 첨가를 생략함　
b. G12C/wt　특이성 실험의 경우, His6-KRas G12C-GTP (1-169) 대신 His6-KRas　WT-GTP (1-169)를 대체함
4. 멀티드롭　콤비를 사용하여 프리-믹스 A를 ARP,　7　μl/웰로 분배함. 실온에서 3시간 인큐베이션함.　
5. 프리-믹스 B를 제조함: 최종 농도 10　nM의 항-His Eu-W1024 및 50　nM의 항-GST　APC의 를 전달함.　
6. 멀티드롭　콤비를 사용하여 프리-믹스 B를 ARP,　3　μl/웰로 분배함. 콤비에서 간략히 진탕하고 실온에서 1.5시간 인큐베이션함.　
7. EnVision에서 판독함　(Ex: 320 nm; Em1: 615 nm; Em2: 665 nm).　
8. 닷매틱스(Dotmatics)를 사용하여 데이터를 가공함.　 4-매개 변수 비선형 피팅을 사용하여 곡선을 피팅하여 삼원 복합체의 형성에 대한 EC50 값을 결정함.
실시예 15 - H358 세포에서 pERK 억제의 결정
인간 폐암으로부터 유래된 H358 세포 (5500개 세포)를 배지 (100 uL, 10% FBS를 함유하는 RPMI)에서 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 화합물 또는 DMSO로 4시간 동안 처리하였다. 세포를 실온 TBS (200 uL)로 2회 세척하고, TBS (150uL)로 희석된 4% 파라포름알데하이드로 20분 동안 고정시켰다. 세포를 0.1% TritonX/TBS (150 uL)로 5분 동안 4회 세척하여 막을 투과시켰다. 세포를 실온에서 60분 동안 TBS 블로킹 버퍼 (100 uL)와 함께 인큐베이션하였다. 1차 항체 (포스포-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (D13.14.4E) XP® 토끼 mAb #4370, Cell Signaling Technology; 1:200)를 첨가하고, 세포를 밤새 4C에서 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% Tween 20/TBS (150 uL)로 5분 동안 4회 세척하였다. 2차 항체 (IRDye® 800CW 염소-항-토끼 IgG, Li-Cor Biosciences; 1:1000) 및 DRAQ5TM (Invitrogen; 1:2000)를 첨가하고, 세포를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% Tween 20/TBS (150 uL)로 5분 동안 4회 세척하고, LICOR (700 및 800 nm)를 사용하여 스캔하였다.
본원에 기재된 화합물의 SPR CypA KD, 생화학적 BRAF-KRAS G12C-GTP 파괴 검정 EC50, 및 pERK IC50의 세포 억제는 표 4에 나타낸다. CYPA 결합 친화도의 경우: A, KD ≤ 5.0 μM; B, 5.0 μM < KD ≤ 15 μM; C, KD > 15 μM. BRAF-GTP-KRAS-G12C 파괴의 경우: A, EC50 ≤ 0.5 μM; B, 0.5 μM < EC50 ≤ 5.0 μM; C, EC50 > 5.0 μM. 세포 pERK 억제의 경우: A, IC50≤ 1.0 μM; B, 1.0 μM < IC50 ≤ 10 μM; C, IC50 > 10.0 μM. 표의 공백은 화합물이 표시된 검정에서 테스트되지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
사이클로필린 A의 부재하에 또는 KRAS-G12C 대신 야생형 (WT) KRAS를 사용한 예시적인 화합물의 BRAF- KRAS 파괴 검정 결과는 표 5에 나타낸다. 이들 결과는 테스트된 화합물이 (1) BRAF-GTP-KRAS-G12C 복합체의 파괴를 일으키는 CYPA의 존재를 필요로 하고; (2) 야생형 KRAS가 사용될 때 BRAF-GTP-KRAS 복합체를 파괴할 수 없음을 입증한다.
Figure pct00335
실시예 16 - BME의 존재하에 KRAS-G12C에 대한 가교 백분율의 결정
재료 및 시약
1. 10 x 인큐베이션 버퍼: 125 mM HEPES pH 7.4, 750 mM NaCl, 10 mM MgCl2
2. 인큐베이션 버퍼 중 50 μM 단백질 A 스톡 (CypA)
3. 인큐베이션 버퍼 중 5 μM 단백질 B (G12C-GMPNP) 스톡
4. 10% DMSO를 함유하는 1 x 인큐베이션 버퍼 중 20 μM 화합물 스톡
5. 25 mM BME 스톡 용액 (BME 스톡을 Milli Q 물에 희석하여 제조됨)
절차:
CypA 1-165 (최종 농도 5 μM), 테스트 화합물 (최종 농도 2 μM) 및 G12C-GMPNP (최종 농도 0.5 μM)를 인큐베이션 버퍼 (125 mM HEPES pH 7.4, 750 mM NaCl, 10 mM MgCl2)에서 실온에서 필요한 시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 포름산, 최종 농도 0.5%로 켄칭하였다. 10 μL 분취액을 TOF-MS에 주입하였다.
50 μL의 최종 인큐베이션 부피를 위한 첨가 순서
1. 5 μL 10X 인큐베이션 버퍼
2. 28 ul H2O
3. 25 mM BME 스톡으로부터의 2 μL
4. 50 uM의 CypA 5 μL
5. 5 μM G12C-GMPNP로부터의 5 μL
6. 20 μM 화합물 스톡으로부터의 화합물 5 μL
TOF-MS 분석:
LC-MS를 양이온화 모드로 작동되는 전자분무 프로브가 장착된 Agilent 6230 TOF-LC 질량 분석기에서 수행하였다. 10 μL 샘플을 Sepax Bio-C4, 300　Å, 2.1Х100mm 컬럼에 주입하였다. 이동상은 95% 물, 4.8% 아세토니트릴 중 0.1% (vol/vol) 포름산 및 0.1% 1 mM 포름산암모늄 (A) 및 95% 아세토니트릴 및 4.8% 물 중 0.1 % (vol/vol) 포름산 및 0.1% 1 mM 포름산암모늄 (B)이다. 25%에서 50%까지의 B의 5분 선형 구배, 및 1.25분 동안 100% B에서 세척, 모두 0.6 mL/분의 유속으로 이루어진 9분 총 구배에 의해 분리를 수행하였다 (하기 첨부된 시간표 참조). 질량 분석기 공급원 조건은 모세관 전압, 4,000 V; 콘 전압, 120 V; 공급원 온도, 275℃; 스캔 범위, 1초의 사이클 시간으로 100 내지 2,000 a.m.u.이었다.
계산:
관찰된 질량은 총 이온 전류 (TIC)에서 주요 피크를 평균화하여 생성되었다. 종의 전하-상태 시리즈는 최대 엔트로피 설정 (범위는 17000-23000 Da로 설정됨)을 사용하는 Agilent MassHunter Bioconfirm을 사용하여 디컨볼루션되었다. 디컨볼루션된 단백질 피크 (결합 및 비결합 종)의 통합은 하기 식을 사용하여 결합% 계산을 가능하게 한다: 단백질 B에 대한 결합 % = 결합 종의 피크 높이/ [결합 종의 피크 높이 + 비결합의 피크 높이] X 100.
본원에 기재된 화합물의 생화학적 가교 검정 결과는 표 6에 나타낸다.
Figure pct00336
이들 결과는 예시적인 화합물이 CYPA 의 존재하에 KRAS-G12C에 가교결합할 수 있고, 따라서 생체내 KRAS-G12C에서 아미노산 12의 시스테인에 공유 결합을 형성해야 함을 보여준다.
기타 실시 양태
본 발명이 특정 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 개조를 포함하도록 의도되며, 그러한 본 개시 내용으로부터의 출발을 포함하는 것은 본 발명이 속하는 기술 내에서 공지된 또는 관례적인 실행 내에 있으며, 앞서 설명된 필수 특징에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 아래 열거된 항목에 의해 설명된다.
1. 화학식 I의 화합물:
Figure pct00337
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 여기서:
Q는 바이사이클릭 아릴렌, 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q의 제1 고리는 X에 결합되고, Q의 제2 고리는 Z에 결합되고, 여기서 Q는 임의로 치환되고;
X는 결합; 플루오로, -CN, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 C1-C3 알킬렌; -O-; -S(O)0-2-; *-CH2-O-; *-CH2-S(O)0-2-; *-O-CH2-; 또는 *-CH2-S(O)0-2-이고, 여기서 "*"는 -C(R4)(R5)-에 결합된 X의 부분을 나타내고;
Y는 -O-, -NH-, 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고;
고리 Z는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, -(CH2)0-1-(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬), -(CH2)0-1-(임의로 치환된 아릴), 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2는:
Figure pct00338
또는
Figure pct00339
이고,
여기서:
고리 A는 4 내지 8원 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
W는 -N(R12)-, -O-, 또는 -C(R12a)(R12b)-이고;
각각의 RA는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 또는 -NH-C1-C3 알킬이고;
R9는, 존재한다면, -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R9의 각각의 알킬렌 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R10은, 존재한다면, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 포화, 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R12는 수소 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는
R12는 하나의 RA, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 고리 A에 융합되거나 스피로-융합된, 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
R12는 R10의 임의의 메틸렌 단위, 또는 R11의 임의의 메틸렌 단위, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12a 및 R12b의 각각은 독립적으로 수소, 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는 R12a 및 R12b는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취하여 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 O, S, N-CN, 또는 N-O-C1-C3 알킬이고;
WH는
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
, 또는
Figure pct00344
이고,
각각의 R14는 독립적으로, 수소, -CN, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이고;
R15는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이고;
R16은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이거나; 또는
R14는 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하거나; 또는
R16은 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 하이드록시알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-C3 알킬), 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, -(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-헤테로아릴, -(CH2)0-1-사이클로알킬, 또는 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R5는 Q의 고리 원자, R4가 결합되는 탄소 원자 및 X와 함께 취하여 Q에 융합된 4 내지 9원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소 또는 -CH3이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, -OH, -O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 할로알킬, -NRn1Rn2, -NRn1ORn2, -ONRn1Rn2, 또는 -NRn1NRn2Rn3이고;
Rn1은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn1의 하나의 메틸렌 단위는
Figure pct00345
로 임의로 치환되고,
Rn2는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn2의 하나의 메틸렌 단위는
Figure pct00346
로 임의로 치환되고;
Rn3는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn3의 하나의 메틸렌 단위는
Figure pct00347
로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
2. 항목 1에 있어서, Y가 -O-인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
3. 항목 1에 있어서, Y가 -NH-인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
4. 항목 1에 있어서, Y가 -N(C1-C3 알킬)-인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, WH가:
Figure pct00348
인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
6. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, WH가:
Figure pct00349
인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
7. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, WH가:
Figure pct00350
인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
8. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, WH가:
Figure pct00351
인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
9. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, WH가:
Figure pct00352
인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, Z가 페닐인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
11. 항목 10에 있어서, Z가 3-하이드록시펜-1,5-디일인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
12. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, Z가 6원 헤테로아릴인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
13. 항목 12에 있어서, Z가 피리딜인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 0인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
15. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 1인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
16. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 2인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
17. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 3인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
18. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 4인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
19. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 5인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
20. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, n이 6인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, p가 0인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
22. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, p가 1인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
23. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, p가 2인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
24. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, p가 3인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, r이 0인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
26. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, r이 1인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
27. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, r이 2인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
28. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, r이 3인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
29. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, r이 4인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
30. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R3이 H인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
31. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로겐인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
32. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R3이 C1-C3 알킬인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
33. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R3이 C1-C3 하이드록시알킬인, 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
34. 항목 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, X가 -CH2-인, 화합물.
35. 항목 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, X가 결합인, 화합물.
36. 항목 1 내지 11, 14 내지 20, 30, 34 및 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)의 구조를 갖거나:
Figure pct00353
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고,
여기서:
X는 결합, -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, *-CH2-O-, 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서 "*"는 C(R4)(R5)에 결합된 X의 부분을 나타내고;
Y는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 -C1-C4 알킬, -(CH2)0-1-(C3-C6 사이클로알킬), 또는 -C4-C6 사이클로알킬이고;
R2는:
Figure pct00354
또는
Figure pct00355
이고,
여기서:
고리 A는 4 내지 8원 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릴이고;
각각의 RA는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 또는 -NH-C1-C3 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R9는, 존재한다면, -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R9의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은, 존재한다면, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 수소 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는
R12는 하나의 RA, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 고리 A에 융합된, 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
R12는 R10의 임의의 메틸렌 단위, 또는 R11의 임의의 메틸렌 단위, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
WH는
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
, 또는
Figure pct00360
이고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, -CN, -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, -O-C1-C3 알킬이고;
R15는 -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, 또는 -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬이고;
R16은 수소, -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, 또는 -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬이거나; 또는
R14는 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하거나, 또는
R16은 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
R4는 수소, 할로, 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, 할로, -OH, C1- C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 시아노알킬, 또는 -(CH2)0-1-아릴 (벤질)이거나, 또는
R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2, 또는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나, 또는
R5는 Q의 고리 원자, 그가 결합하는 탄소 원자 및 X와 함께 취하여 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 -OH, -NH2, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Q는 바이사이클릭 아릴렌, 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서:
Q의 제1 고리는 X에 결합되고, Q의 제2 고리는 Z에 결합되고;
Q는 =O; -CN; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, CN, OH, -O-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C2-C3 알키닐), -(C3-C6 사이클로알킬), 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -O-(C1-C3 알킬); 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN, 또는 -OH로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐; C2-C3 알키닐; -S(O)2-C1-C3 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로아릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-아릴; -C(O)-NH-(C1-C3 알킬); -C(O)-N(C1-C3 알킬)2; C3-C6 사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐렌=N-O-(C1-C3 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
Q의 동일하거나 인접한 고리 원자 상의 두 개의 치환기는 함께 취하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, C1-C3 알킬, 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환되고; Q에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 또는 6 내지 12원 바이사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
37. 항목 36에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)의 구조를 갖거나:
Figure pct00361
, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
38. 항목 36에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ic)의 구조를 갖거나:
Figure pct00362
, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
39. 항목 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, Q가 5,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 6,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고; 여기서 Q는 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
40. 항목 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, Q가 5,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
41. 항목 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, Q가 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
42. 항목 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, Q가 6,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
43. 항목 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, Q가 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q는 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
44. 항목 43에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00363
Figure pct00364
여기서:
V1, V2, V3 및 V4 각각은 독립적으로 C, CH, 또는 N이고;
RQ1은 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나; 또는
RQ1는 그것이 부착된 질소 원자 및 인접한 고리 원자와 함께 취하여, 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합된, 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고;
RQ11 및 RQ12 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 RQ11 및 RQ12 각각은 임의로 치환되거나; 또는
RQ11 및 RQ12는 이들이 둘 다 부착된 질소 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RQ11 및 RQ12를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 다른 5 내지 6원 고리에 융합된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
45. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00365
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
46. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00366
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
47. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00367
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
48. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00368
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
49. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00369
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
50. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00370
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
51. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00371
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
52. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00372
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
53. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00373
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
54. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00374
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
55. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00375
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
56. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00376
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
57. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00377
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
58. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00378
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
59. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00379
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
60. 항목 44에 있어서, 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 여기서 Q는:
Figure pct00380
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
61. 항목 44에 있어서, Q가:
Figure pct00381
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
62. 항목 43에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00382
여기서:
V1, V2, V3 및 V4 각각은 독립적으로 CH, N, C(F), C(CH3), C(OH), C(OCH3), 또는 C(CN)이고;
V5, V6, 및 V7 각각은 독립적으로, C(R17a)(R17b), 또는 C(=O)이고, 여기서 R17a 및 R17b 각각은 수소, 할로, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, V5, V6, 및 V7 중 2개 이하가 C(=O)이고;
RNQ1은 수소, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되고;
각각의 RQ2은 독립적으로 수소, CN, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나; 또는
RNQ1 및 하나의 RQ2는 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RNQ1 및 하나의 RQ2가 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되고;
각각의 RQ3은 독립적으로 수소, CN, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나, 또는
동일 원자에 결합된 두 개의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 =CH, =O, =S, 또는 =NRV4를 형성하거나; 또는
동일 원자에 결합된 두 개의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 각각의 RQ3를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되거나; 또는
RNQ1 및 하나의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RNQ1 및 RQ3를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되고;
RQ11 및 RQ12 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 RQ11 및 RQ12 각각은 임의로 치환되거나; 또는
RQ11 및 RQ12는 그들이 부착된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RQ11 및 RQ12를 함께 취하여 형성된 고리는 다른 5 내지 6원 고리에 임의로 융합되고;
"**"는 고리 Z에 결합되는 Q의 부분을 나타내는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
63. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00383
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
64. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00384
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
65. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00385
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
66. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00386
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
67. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00387
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
68. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00388
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
69. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00389
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
70. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00390
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
71. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00391
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
72. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00392
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
73. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00393
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
74. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00394
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
75. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00395
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
76. 항목 62에 있어서, Q가:
Figure pct00396
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
77. 항목 43에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체:
Figure pct00397
78. 항목 77에 있어서, Q가:
Figure pct00398
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
79. 항목 77에 있어서, Q가:
Figure pct00399
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
80. 항목 77에 있어서, Q가:
Figure pct00400
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
81. 항목 77에 있어서, Q가:
Figure pct00401
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
82. 항목 77에 있어서, Q가:
Figure pct00402
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
83. 항목 77에 있어서, Q가:
Figure pct00403
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
84. 항목 77에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Id)의 구조를 갖거나:
Figure pct00404
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
85. 항목 84에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ie)의 구조를 갖거나:
Figure pct00405
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
86. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ig)의 구조를 갖거나:
Figure pct00406
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 Qa는 4 내지 9원 포화 헤테로사이클릴인, 화합물.
87. 항목 77에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ij)의 구조를 갖거나:
Figure pct00407
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
88. 항목 87에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ik)의 구조를 갖거나:
Figure pct00408
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
89. 항목 87에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ik')의 구조를 갖거나:
Figure pct00409
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
90. 항목 1 내지 89 중 어느 하나에 있어서,
R9는 부재하고 고리 A는 4 내지 8원 헤테로사이클릴이거나; 또는
R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
91. 항목 1 내지 90 중 어느 하나에 있어서, W가 -N(R12)-이고; R13이 =O인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
92. 항목 1 내지 35 및 39 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IL)의 구조를 갖거나:
Figure pct00410
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 R18은 Br 또는 Cl인, 화합물.
93. 항목 1 내지 35 및 39 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Im)의 구조를 갖거나:
Figure pct00411
또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 R14는 H인, 화합물.
94. 항목 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00412
여기서:
"1"은 X에 결합되는 Q의 부분을 나타내고;
Q는 추가로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
95. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00413
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
96. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00414
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
97. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00415
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
98. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00416
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
99. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00417
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
100. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00418
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
101. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00419
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
102. 항목 94에 있어서, Q는:
Figure pct00420
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
103. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00421
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
104. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00422
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
105. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00423
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
106. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00424
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
107. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00425
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
108. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00426
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
109. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00427
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
110. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00428
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
111. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00429
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
112. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00430
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
113. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00431
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
114. 항목 94에 있어서, Q가:
Figure pct00432
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
115. 항목 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00433
여기서:
R은 -CH2CH3, -CH2CH2-OCH3, -CH2CHF2, -CH2-CN, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2CN, -CH2CH2-CN, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시메틸페닐, 2-시아노-6-(메톡시메틸)페닐, 2-시아노-6-브로모페닐, 2-메톡시에탄-1-일, 2-시아노프로판-2-일, 2-테트라하이드로피란-4-일에탄-1-일, 3-시아노펜탄-3-일, 2-시아노-4-메톡시부탄-2-일이거나, 또는
R은
Figure pct00434
이고;
R23은 수소 또는 플루오로이고;
R24는 수소, 클로로, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -C(CH3)2-CN, -C(CH2CH3)2-CN, -CH2-CH2-CN, -C(CH3)=N-O-CH(CH3)2, -C(CH3)=N-O-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -OCH3, -CH2-O-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -S(O)2CH3, 1-(사이클로펜틸)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1-시아노에탄-1-일, 1,3-디메톡시-2-시아노프로판-2-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 1-시아노사일로펜틸(cylopentyl), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일시아노메틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-옥소인돌린-5-일, 1-옥소이소인돌린-4-일, 1-옥소이소인돌린-6-일, 2-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2,2-디플루오로-벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2,3-디시아노프로판-2-일, 2-클로로페닐, 2-시아노-3-(테트라하이드로피란-4-일)프로판-2-일, 2-시아노-3-클로로페닐, 2-시아노-3-플루오로페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 2-시아노-4-플루오로페닐, 2-시아노-4-클로로페닐, 2-시아노-5-클로로페닐, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-클로로페닐, 2-시아노-6-플루오로페닐, 2-시아노-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2-시아노메틸페닐, 2-시아노페닐, 2-시아노프로판-2-일, 2-사이클로펜틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시-6-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-니트로페닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-페녹시페닐, 3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)페닐, 3-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 3,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 3-시아노-2-메틸프로판-2-일, 3-시아노메틸페닐, 3-시아노펜탄-3-일 , 3-시아노페닐, 3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인-1-일, 3-메톡시-2-메틸부탄-2-일, 3-메톡시메틸-5-메틸이속사졸-4-일, 3-메톡시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-옥소-2-메틸부탄-2-일, 4-시아노페닐, 4-시아노테트라하이드로피란-4-일, 4-메톡시페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d]옥사졸-7-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필시아노메틸, N-메톡시사이클로프로판카브이미도일, 페닐, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일시아노메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일시아노메틸이고;
R27은 수소, -CH3, -CHF2, -CH2CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CN, -CN, -CH2-O-CH2-CN, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -CH2-O-CH2-C≡CH, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 페닐, 2-벤질 메틸 에테르, 2-(2-메톡시에틸) 벤젠, 2-(2-디플루오로메톡시에틸)벤젠, 2-(2-디메틸메톡시에틸)벤젠, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일메틸, 또는 테트라하이드로피리딘-4-일이거나, 또는
R24 및 R27는 함께 취하여 4-시아노벤젠-1,2-디일, 3-시아노벤젠-1,2-디일, 5-메틸-5-시아노테트라하이드로피란-3,4-디일, 3-시아노사이클로헥산-1,2-디일, 3-메톡시벤젠-1,2-디일, 벤젠-1,2-디일, 3-옥소사이클로헥실-1,2-디일, 3-시아노사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 피리딘-3,4-디일을 형성하고;
R28은 수소, -CH3, 또는 -CH2-O-CH3이고;
R29는 수소, 아세틸, CN, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH=CH-CN, -CH2-O-C(O)-N(CH3)2, 모르폴린-4-일메틸, 피라졸-1-일메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일에티닐, 피리딘-2-일옥시메틸, 또는 2-시아노프로판-2-일이거나, 또는
R28 및 R29는 함께 취하여 2,3-디하이드로벤조푸란-3,3-디일, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리딘-3,3-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일, 테트라하이드로피란-4,4-디일, 또는 4-메톡시사이클로헥산을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
116. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00435
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
117. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00436
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
118. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00437
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
119. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00438
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
120. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00439
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
121. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00440
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
122. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00441
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
123. 항목 115에 있어서, Q가:
Figure pct00442
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
124. 항목 1 내지 123 중 어느 하나에 있어서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-메톡시벤질, 또는 테트라하이드로피란-4-일인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
125. 항목 1 내지 89 중 어느 하나에 있어서, R9가 부재하고 고리 A가 포화, 질소-함유 헤테로사이클릴인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
126. 항목 1 내지 89 및 94 내지 124 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00443
또는
Figure pct00444
로 표시되는 R2의 부분이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
, 및
Figure pct00462
, 여기서 R2의 각각의 고리 시스템은 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 및 -NH-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
127. 항목 126에 있어서, R2의 부분이 다음으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체:
Figure pct00463
.
128. 항목 126에 있어서, R2의 부분이 다음으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체:
Figure pct00464
.
129. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00465
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
130. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00466
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
131. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00467
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
132. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00468
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
133. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00469
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
134. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00470
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
135. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00471
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
136. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00472
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
137. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00473
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
138. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00474
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
139. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00475
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
140. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00476
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
141. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00477
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
142. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00478
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
143. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00479
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
144. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00480
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
145. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00481
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
146. 항목 126에 있어서, R2의 부분이:
Figure pct00482
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
147. 항목1 내지 89 및 94 내지 124 중 어느 하나에 있어서,
WH로 표시되는 R2의 부분이 -C(O)-C≡C-CH3, -C(O)-CH=CH2, -S(O)2-CH=CH2, -C(O)-CH2Cl, -C(O)-CH(CH3)Cl, 또는 -C(O)-CH(Cl)-CH2-O-CH3이거나, 또는
R11이 하나의 R14와 함께 취할 때, -R11-WH로 표시되는 R2의 부분은
Figure pct00483
, 또는
Figure pct00484
인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
148. 항목 1 내지 147 중 어느 하나에 있어서, R2가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체:
1-(2-클로로-3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일-N-에틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피페리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)-피페리딘-4-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)-3-플루오로아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)아제티딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)-피페리딘-3-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)-피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일카르보닐-N-메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일카르보닐-N-메틸아미노, 1-아크릴로일-2-옥소-이미다졸리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-플루오로아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-3-플루오로피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일아제티딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-피페리딘-3-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일-피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일피롤리딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-2-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-7-(2-클로로프로파노일)-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-(부트-2-이노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-(2-클로로아세틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-(부트-2-이노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-아크릴로일-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-비닐설포닐-2-옥소이미다졸리딘-3-일, 1-비닐설포닐아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미도, 2-(부트-2-이노일)-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,5-디옥소-3,4-디메틸-2,5-디하이드로피롤-1-일-N-메틸아세트아미도, 2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일-N-메틸카복스아미도, 2-클로로아세트아미도메틸-N-메틸카복스아미도, 2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일-N-메틸아세트아미도, 2-옥소-3-(2-클로로아세트아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-(N-메틸-2-클로로아세트아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-(N-메틸아크릴아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-아크릴아미도피롤리딘-1-일, 2-옥소-4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일, 2-옥소-4-아크릴로일피페라진-1-일, 2-옥소-4-비닐설포닐피페라진-1-일, 2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일-N-메틸아세트아미도, 3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐-N-메틸카복스아미도, 4-(부트-2-이노일)-피페라진-1-일-N-메틸카복스아미도, 4-아크릴로일피페라진-1-일-N-메틸카복스아미도, 6-옥소-2-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일, 및6-옥소-2-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일.
149. 항목 1 내지 85, 87, 88 및 90 내지 148 중 어느 하나에 있어서,
R4가 수소, 플루오로, 또는 -CH3이고;
R5가 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, CH2CN, -CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 페닐, 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 R5의 임의의 페닐 부분은 할로, -CN, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2 또는 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하거나; 또는
R5는 그것이 결합된 탄소 원자, Q의 고리원자, 및 X와 함께 취하여 옥사제판을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
150. 항목 1 내지 37 및 39 내지 149 중 어느 하나에 있어서, R7이 -OH, -NH2, 또는 -CHF2인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
151. 항목 150에 있어서, R7이 -OH인, 화합물.
152. 도 1로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
153. 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
154. 프리젠터 단백질, RAS 단백질, 및 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 항목 123의 제약 조성물을 포함하는 복합체.
155. 항목 154에 있어서, 상기 RAS 단백질이 KRAS인, 복합체.
156. 항목 154 또는 155에 있어서, 상기 RAS 단백질이 KRAS G12C인, 복합체.
157. 항목 154 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 상기 프리젠터 단백질이 사이클로필린인, 복합체.
158. 항목 154 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 상기 프리젠터 단백질이CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, 또는 PPWD1인, 복합체.
159. 항목 154 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 프리젠터 단백질이 CYPA인, 복합체.
160. 복합체 형성을 허용하기에 적합한 조건 하에서, 프리젠터 단백질 및 KRAS G12C 단백질을 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는 복합체의 제조 방법.
161. 항목 160에 있어서, 상기 프리젠터 단백질이 사이클로필린 단백질인, 방법.
162. 항목 160 또는 161에 있어서, 상기 프리젠터 단백질이 PP1A, CYPA, CYPB, CYPC, CYP40, CYPE, CYPD, NKTR, SRCyp, CYPH, CWC27, CYPL1, CYP60, CYPJ, PPIL4, PPIL6, RANBP2, 또는 PPWD1인, 방법.
163. 항목 160 또는 162에 있어서, 상기 프리젠터 단백질이 CYPA인, 방법.
164. 유효량의 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 항목 153의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
165. 세포를 유효량의 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 항목 153의 제약 조성물와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 KRAS G12C 단백질을 억제하는 방법.
166. 유효량의 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 항목 153의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G12C 단백질 관련 장애를 치료하는 방법.
167. 세포를 유효량의 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 항목 153의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 RAF-RAS 결합을 억제하는 방법.
168. 항목 165 또는 167에 있어서, 상기 세포가 암 세포인, 방법.
169. 항목 168에 있어서, 상기 암 세포가 결장 직장암 세포, 췌장암 세포, 또는 비-소세포 폐암 세포인, 방법.
170. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체의 용도.
171. 항목 164 또는 170에 있어서, 상기 암이 췌장암, 결장 직장암, 또는 비-소세포 폐암인, 방법 또는 용도.
172. 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G12C 단백질 관련 장애를 치료하기 위한, 항목 1 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체의 용도.
173. 항목 164 내지 172 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법 또는 용도가 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법 또는 용도.
174. 항목 173에 있어서, 상기 추가 치료제가 HER2 억제제, EGFR 억제제, 제2 Ras 억제제, SHP2 억제제, SOS1 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, mTORC1 억제제, BRAF 억제제, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CDK 4/6 억제제, 또는 이들의 조합인, 방법.
175. 항목 174에 있어서, 상기 추가 치료제가 SHP2 억제제인, 방법.
176. 항목 175에 있어서, 상기 SHP2 억제제가 TNO155, JAB-3068, 또는 RMC-4630인, 방법.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00485
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 여기서:
    Q는 바이사이클릭 아릴렌, 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서 Q의 제1 고리는 X에 결합되고, Q의 제2 고리는 Z에 결합되고, 여기서 Q는 임의로 치환되고;
    X는 결합; 플루오로, -CN, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 C1-C3 알킬렌; -O-; -S(O)0-2-; *-CH2-O-; *-CH2-S(O)0-2-; *-O-CH2-; 또는 *-CH2-S(O)0-2-이고, 여기서 "*"는 -C(R4)(R5)-에 결합된 X의 부분을 나타내고;
    Y는 -O-, -NH-, 또는 -N(C1-C3 알킬)-이고;
    고리 Z는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, -(CH2)0-1-(C3-C6 임의로 치환된 사이클로알킬), -(CH2)0-1-(임의로 치환된 아릴), 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R2는:
    Figure pct00486
    또는
    Figure pct00487
    이고,
    여기서:
    고리 A는 4 내지 8원 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
    W는 -N(R12)-, -O-, 또는 -C(R12a)(R12b)-이고;
    각각의 RA는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 또는 -NH-C1-C3 알킬이고;
    R9는, 존재한다면, -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R9의 각각의 알킬렌 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R10은, 존재한다면, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 포화, 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환기는, 독립적으로, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R12는 수소 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는
    R12는 하나의 RA, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 고리 A에 융합되거나 스피로-융합된, 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
    R12는 R10의 임의의 메틸렌 단위, 또는 R11의 임의의 메틸렌 단위, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R12a 및 R12b의 각각은 독립적으로 수소, 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는 R12a 및 R12b는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취하여 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 O, S, N-CN, 또는 N-O-C1-C3 알킬이고;
    WH는
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    , 또는
    Figure pct00492
    이고,
    각각의 R14는 독립적으로, 수소, -CN, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이고;
    R15는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이고;
    R16은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬이거나; 또는
    R14는 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하거나; 또는
    R16은 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 하이드록시알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-C3 알킬), 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, -(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-헤테로아릴, -(CH2)0-1-사이클로알킬, 또는 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴이거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 3 내지 7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R5는 Q의 고리 원자, R4가 결합되는 탄소 원자 및 X와 함께 취하여 Q에 융합된 4 내지 9원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R6은 수소 또는 -CH3이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, -OH, -O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 할로알킬, -NRn1Rn2, -NRn1ORn2, -ONRn1Rn2, 또는 -NRn1NRn2Rn3이고;
    Rn1은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn1의 하나의 메틸렌 단위는
    Figure pct00493
    로 임의로 치환되고,
    Rn2는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn2의 하나의 메틸렌 단위는
    Figure pct00494
    로 임의로 치환되고;
    Rn3는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 또는 C1-C3 아미노알킬이고, 여기서 Rn3의 하나의 메틸렌 단위는
    Figure pct00495
    로 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00496
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고,
    여기서:
    X는 결합, -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, *-CH2-O-, 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서 "*"는 C(R4)(R5)에 결합된 X의 부분을 나타내고;
    Y는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은 -C1-C4 알킬, -(CH2)0-1-(C3-C6 사이클로알킬), 또는 -C4-C6 사이클로알킬이고;
    R2는:
    Figure pct00497
    또는
    Figure pct00498
    이고,
    여기서:
    고리 A는 4 내지 8원 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릴이고;
    각각의 RA는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 또는 -NH-C1-C3 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R9는, 존재한다면, -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R9의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R10은, 존재한다면, 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
    R11은 -N(C0-C5 알킬렌-H)-, -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-, -C(C0-C3 알킬렌-H)(C0-C5 알킬렌-H)-, 또는 -C(C0-C3 알킬렌-H)(C(O)-C0-C5 알킬렌-H)-이고, 여기서 R11의 각각의 알킬렌 부분은 할로, -CN, -OH, -C1-C3 알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 수소 또는 -C1-C3 알킬이거나, 또는
    R12는 하나의 RA, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 고리 A에 융합된, 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
    R12는 R10의 임의의 메틸렌 단위, 또는 R11의 임의의 메틸렌 단위, 그들이 각각 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된, 5 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    WH는
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    , 또는
    Figure pct00503
    이고;
    각각의 R14는 독립적으로 수소, -CN, -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, -O-C1-C3 알킬이고;
    R15는 -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, 또는 -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬이고;
    R16은 수소, -C1-C3 알킬, -C1-C3 하이드록시알킬, 또는 -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬이거나; 또는
    R14는 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하거나, 또는
    R16은 R9 또는 R11의 어느 하나, 그들이 부착된 원자 및 임의의 개재 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 5 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
    R4는 수소, 할로, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소, 할로, -OH, C1- C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 시아노알킬, 또는 -(CH2)0-1-아릴 (벤질)이거나, 또는
    R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2, 또는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나, 또는
    R5는 Q의 고리 원자, 그가 결합하는 탄소 원자 및 X와 함께 취하여 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7은 -OH, -NH2, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    Q는 바이사이클릭 아릴렌, 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고, 여기서:
    Q의 제1 고리는 X에 결합되고, Q의 제2 고리는 Z에 결합되고;
    Q는 =O; -CN; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, CN, OH, -O-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C2-C3 알키닐), -(C3-C6 사이클로알킬), 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -O-(C1-C3 알킬); 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN, 또는 -OH로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐; C2-C3 알키닐; -S(O)2-C1-C3 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-C3-C6 사이클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로아릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-헤테로사이클릴; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -CN 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, -C(O)-포화 헤테로사이클릴, -O-포화 헤테로사이클릴, O-사이클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 -(CH2)0-1-아릴; -C(O)-NH-(C1-C3 알킬); -C(O)-N(C1-C3 알킬)2; C3-C6 사이클로알킬로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐렌=N-O-(C1-C3 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    Q의 동일하거나 인접한 고리 원자 상의 두 개의 치환기는 함께 취하여 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, =O, -CN, C1-C3 알킬, 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환되고; Q에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 또는 6 내지 12원 바이사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00504
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이거나, 또는
    상기 화합물이 화학식 (Ic)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00505
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 5,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 6,6 바이사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌이고; 여기서 Q는 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00506

    여기서:
    V1, V2, V3 및 V4 각각은 독립적으로 C, CH, 또는 N이고;
    RQ1은 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나; 또는
    RQ1는 그것이 부착된 질소 원자 및 인접한 고리 원자와 함께 취하여, 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합된, 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고;
    RQ11 및 RQ12 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 RQ11 및 RQ12의 각각은 임의로 치환되거나; 또는
    RQ11 및 RQ12는 이들이 둘 다 부착된 질소 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RQ11 및 RQ12를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 다른 5 내지 6원 고리에 융합된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00507

    Figure pct00508

    여기서:
    V1, V2, V3 및 V4 각각은 독립적으로 CH, N, C(F), C(CH3), C(OH), C(OCH3), 또는 C(CN)이고;
    V5, V6, 및 V7 각각은 독립적으로, C(R17a)(R17b), 또는 C(=O)이고, 여기서 R17a 및 R17b 각각은 수소, 할로, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -O-C1-C3 알킬, -O-C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, V5, V6, 및 V7 중 2개 이하가 C(=O)이고;
    RNQ1은 수소, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되고;
    각각의 RQ2은 독립적으로 수소, CN, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나; 또는
    RNQ1 및 하나의 RQ2는 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RNQ1 및 하나의 RQ2가 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되고;
    각각의 RQ3은 독립적으로 수소, CN, 임의로 치환된 -S(O)2-RQ11, -C(O)-RQ11, -S(O)2-N(RQ11)RQ12, -C(O)-N(RQ11)RQ12, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되거나, 또는
    동일 원자에 결합된 두 개의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 =CH, =O, =S, 또는 =NRV4를 형성하거나; 또는
    동일 원자에 결합된 두 개의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 각각의 RQ3를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되거나; 또는
    RNQ1 및 하나의 RQ3은 그들이 결합된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RNQ1 및 RQ3를 함께 취하여 형성된 고리는 임의로 추가로 5 내지 6원 고리에 융합되고;
    RQ11 및 RQ12 각각은 독립적으로 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 RQ11 및 RQ12 각각은 임의로 치환되거나; 또는
    RQ11 및 RQ12는 그들이 부착된 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 4 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 RQ11 및 RQ12를 함께 취하여 형성된 고리는 다른 5 내지 6원 고리에 임의로 융합되고;
    "**"는 고리 Z에 결합되는 Q의 부분을 나타내는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00509
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Id)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00510
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이거나, 또는
    상기 화합물이 화학식 (Ij)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00511
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체인, 화합물
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IL)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00512
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 R18은 Br 또는 Cl이거나, 또는
    상기 화합물이 화학식 (Im)의 구조를 갖거나:
    Figure pct00513
    또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체이고, 여기서 R14는 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00514

    Figure pct00515

    여기서:
    "1"은 X에 결합되는 Q의 부분을 나타내고;
    Q는 추가로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00516

    여기서:
    R은 -CH2CH3, -CH2CH2-OCH3, -CH2CHF2, -CH2-CN, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2CN, -CH2CH2-CN, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시메틸페닐, 2-시아노-6-(메톡시메틸)페닐, 2-시아노-6-브로모페닐, 2-메톡시에탄-1-일, 2-시아노프로판-2-일, 2-테트라하이드로피란-4-일에탄-1-일, 3-시아노펜탄-3-일, 또는 2-시아노-4-메톡시부탄-2-일이거나, 또는
    R은
    Figure pct00517
    이고;
    R23은 수소 또는 플루오로이고;
    R24는 수소, 클로로, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2-CN, -CH(CN)-CH3, -C(CH3)2-CN, -C(CH2CH3)2-CN, -CH2-CH2-CN, -C(CH3)=N-O-CH(CH3)2, -C(CH3)=N-O-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -OCH3, -CH2-O-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -S(O)2CH3, 1-(사이클로펜틸)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-1-시아노에탄-1-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1-시아노에탄-1-일, 1,3-디메톡시-2-시아노프로판-2-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 1-시아노사일로펜틸(cylopentyl), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일시아노메틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-옥소인돌린-5-일, 1-옥소이소인돌린-4-일, 1-옥소이소인돌린-6-일, 2-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2,2-디플루오로-벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2,3-디시아노프로판-2-일, 2-클로로페닐, 2-시아노-3-(테트라하이드로피란-4-일)프로판-2-일, 2-시아노-3-클로로페닐, 2-시아노-3-플루오로페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 2-시아노-4-플루오로페닐, 2-시아노-4-클로로페닐, 2-시아노-5-클로로페닐, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-클로로페닐, 2-시아노-6-플루오로페닐, 2-시아노-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐, 2-시아노메틸페닐, 2-시아노페닐, 2-시아노프로판-2-일, 2-사이클로펜틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시-6-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-니트로페닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-페녹시페닐, 3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)페닐, 3-(2-메톡시에탄-1-일)페닐, 3,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 3-시아노-2-메틸프로판-2-일, 3-시아노메틸페닐, 3-시아노펜탄-3-일 , 3-시아노페닐, 3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-인-1-일, 3-메톡시-2-메틸부탄-2-일, 3-메톡시메틸-5-메틸이속사졸-4-일, 3-메톡시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-옥소-2-메틸부탄-2-일, 4-시아노페닐, 4-시아노테트라하이드로피란-4-일, 4-메톡시페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d]옥사졸-7-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필시아노메틸, N-메톡시사이클로프로판카브이미도일, 페닐, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일시아노메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일시아노메틸이고;
    R27은 수소, -CH3, -CHF2, -CH2CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CN, -CN, -CH2-O-CH2-CN, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -CH2-O-CH2-C≡CH, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 페닐, 2-벤질 메틸 에테르, 2-(2-메톡시에틸) 벤젠, 2-(2-디플루오로메톡시에틸)벤젠, 2-(2-디메틸메톡시에틸)벤젠, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일메틸, 또는 테트라하이드로피리딘-4-일이거나, 또는
    R24 및 R27는 함께 취하여 4-시아노벤젠-1,2-디일, 3-시아노벤젠-1,2-디일, 5-메틸-5-시아노테트라하이드로피란-3,4-디일, 3-시아노사이클로헥산-1,2-디일, 3-메톡시벤젠-1,2-디일, 벤젠-1,2-디일, 3-옥소사이클로헥실-1,2-디일, 3-시아노사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 피리딘-3,4-디일을 형성하고;
    R28은 수소, -CH3, 또는 -CH2-O-CH3이고;
    R29는 수소, 아세틸, CN, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH=CH-CN, -CH2-O-C(O)-N(CH3)2, 모르폴린-4-일메틸, 피라졸-1-일메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일에티닐, 피리딘-2-일옥시메틸, 또는 2-시아노프로판-2-일이거나, 또는
    R28 및 R29는 함께 취하여 2,3-디하이드로벤조푸란-3,3-디일, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리딘-3,3-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일, 테트라하이드로피란-4,4-디일, 또는 4-메톡시사이클로헥산을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-메톡시벤질, 또는 테트라하이드로피란-4-일인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 부재하고 고리 A가 포화, 질소-함유 헤테로사이클릴인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00518
    또는
    Figure pct00519
    로 표시되는 R2의 부분이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    , 및
    Figure pct00537
    , 여기서 R2의 각각의 고리 시스템은 플루오로; 클로로; -CN; -OH; -NH2; CN, OH, NH2 또는 -O-C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬; -O-C1-C3 알킬; 및 -NH-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, WH로 표시되는 R2의 부분이 -C(O)-C≡C-CH3, -C(O)-CH=CH2, -S(O)2-CH=CH2, -C(O)-CH2Cl, -C(O)-CH(CH3)Cl, 또는 -C(O)-CH(Cl)-CH2-O-CH3이거나, 또는
    R11이 하나의 R14와 함께 취할 때, -R11-WH로 표시되는 R2의 부분은
    Figure pct00538
    , 또는
    Figure pct00539
    인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    1-(2-클로로-3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일-N-에틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피페리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)-피페리딘-4-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)-3-플루오로아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(2-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)아제티딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-(부트-2-이노일)-피페리딘-3-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)-피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일카르보닐-N-메틸아미노, 1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일카르보닐-N-메틸아미노, 1-아크릴로일-2-옥소-이미다졸리딘-3-일, 1-아크릴로일-3-플루오로아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-3-플루오로피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일아제티딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일-피페리딘-3-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일-피페리딘-4-일카르보닐메틸아미노, 1-아크릴로일피롤리딘-2-일-N-메틸카복스아미도, 1-아크릴로일피롤리딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-2-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일, 1-옥소-7-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-7-(2-클로로프로파노일)-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-(부트-2-이노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.3]옥탄-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 1-옥소-7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-(2-클로로아세틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-(부트-2-이노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-옥소-8-아크릴로일-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1-비닐설포닐-2-옥소이미다졸리딘-3-일, 1-비닐설포닐아제티딘-3-일-N-메틸카복스아미도, 2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미도, 2-(부트-2-이노일)-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,5-디옥소-3,4-디메틸-2,5-디하이드로피롤-1-일-N-메틸아세트아미도, 2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일-N-메틸카복스아미도, 2-클로로아세트아미도메틸-N-메틸카복스아미도, 2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일-N-메틸아세트아미도, 2-옥소-3-(2-클로로아세트아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-(N-메틸-2-클로로아세트아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-(N-메틸아크릴아미도)피롤리딘-1-일, 2-옥소-3-아크릴아미도피롤리딘-1-일, 2-옥소-4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일, 2-옥소-4-아크릴로일피페라진-1-일, 2-옥소-4-비닐설포닐피페라진-1-일, 2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일-N-메틸아세트아미도, 3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐-N-메틸카복스아미도, 4-(부트-2-이노일)-피페라진-1-일-N-메틸카복스아미도, 4-아크릴로일피페라진-1-일-N-메틸카복스아미도, 6-옥소-2-(2-클로로아세틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일, 및 6-옥소-2-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 플루오로, 또는 -CH3이고;
    R5가 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, CH2CN, -CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 페닐, 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 R5의 임의의 페닐 부분은 할로, -CN, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 취하여 =CH2 또는 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하거나; 또는
    R5는 그것이 결합된 탄소 원자, Q의 고리원자, 및 X와 함께 취하여 옥사제판을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -OH, -NH2, 또는 -CHF2인, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  19. 도 1로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  21. 프리젠터 단백질, RAS 단백질, 및 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 제20항의 제약 조성물을 포함하는 복합체.
  22. 복합체 형성을 허용하기에 적합한 조건 하에서, 프리젠터 단백질 및 KRAS G12C 단백질을 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는 복합체의 제조 방법.
  23. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 제20항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  24. 세포를 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 제20항의 제약 조성물와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 KRAS G12C 단백질을 억제하는 방법.
  25. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 제20항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G12C 단백질 관련 장애를 치료하는 방법.
  26. 세포를 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 제20항의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 RAF-RAS 결합을 억제하는 방법.
  27. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체의 용도.
  28. KRAS G12C 단백질 관련 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 KRAS G12C 단백질 관련 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체의 용도.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법 또는 용도가 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법 또는 용도.
  30. 제29항에 있어서, 상기 추가 치료제가 HER2 억제제, EGFR 억제제, 제2 Ras 억제제, SHP2 억제제, SOS1 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, mTORC1 억제제, BRAF 억제제, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CDK 4/6 억제제, 또는 이들의 조합인, 방법.
KR1020217022312A 2018-12-21 2019-12-20 공동 결합에 참여하는 화합물 및 그의 용도 KR20210116479A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862783816P 2018-12-21 2018-12-21
US62/783,816 2018-12-21
US201962894493P 2019-08-30 2019-08-30
US62/894,493 2019-08-30
US201962930489P 2019-11-04 2019-11-04
US62/930,489 2019-11-04
PCT/US2019/068100 WO2020132597A1 (en) 2018-12-21 2019-12-20 Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210116479A true KR20210116479A (ko) 2021-09-27

Family

ID=71099011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217022312A KR20210116479A (ko) 2018-12-21 2019-12-20 공동 결합에 참여하는 화합물 및 그의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20200197391A1 (ko)
EP (1) EP3897644A4 (ko)
JP (1) JP2022520154A (ko)
KR (1) KR20210116479A (ko)
CN (1) CN113498342A (ko)
AU (1) AU2019401466A1 (ko)
BR (1) BR112021012057A2 (ko)
CA (1) CA3123869A1 (ko)
IL (1) IL284210A (ko)
MX (1) MX2021007468A (ko)
SG (1) SG11202106605VA (ko)
TW (1) TW202039509A (ko)
WO (1) WO2020132597A1 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4302834A2 (en) 2016-07-12 2024-01-10 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
SG11201906412SA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Revolution Medicines Inc Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
BR112019015075A2 (pt) 2017-01-23 2020-03-10 Revolution Medicines, Inc. Compostos bicíclicos como inibidores de shp2 alostéricos
SG11202002941WA (en) 2017-10-12 2020-04-29 Revolution Medicines Inc Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
CA3084058A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
AU2020379731A1 (en) * 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
EP4055028A1 (en) * 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20210322405A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Washington University Compositions and methods for treating cancer
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
TW202241911A (zh) * 2020-12-17 2022-11-01 美商榮山醫藥股份有限公司 大環化合物及其用途
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022251292A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Revolution Medicines, Inc. Methods for inhibiting ras
EP4346826A1 (en) * 2021-05-27 2024-04-10 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2023015559A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Macrocycle compounds as inhibitors of ras
AR126854A1 (es) 2021-08-27 2023-11-22 Hoffmann La Roche Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de cáncer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023208005A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Hansoh Bio Llc Cyclic compounds, preparation methods and medicinal uses thereof
WO2023232776A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Haloindole macrocyclic compounds for the treatment of cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024060966A1 (zh) * 2022-09-19 2024-03-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种pan-KRAS抑制剂化合物
WO2024067857A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 南京明德新药研发有限公司 大环衍生物及其应用
CN116284045A (zh) * 2023-05-18 2023-06-23 西南交通大学 一种手性吲哚单元取代的四氢异喹啉化合物及其合成方法
CN116570599B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合ly3009120的应用及药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601852B2 (en) * 2006-05-11 2009-10-13 Kosan Biosciences Incorporated Macrocyclic kinase inhibitors
WO2012156756A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
AR091279A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022520154A (ja) 2022-03-29
EP3897644A4 (en) 2022-09-07
BR112021012057A2 (pt) 2021-10-19
TW202039509A (zh) 2020-11-01
SG11202106605VA (en) 2021-07-29
CA3123869A1 (en) 2020-06-25
CN113498342A (zh) 2021-10-12
AU2019401466A1 (en) 2021-07-01
US20200197391A1 (en) 2020-06-25
EP3897644A1 (en) 2021-10-27
WO2020132597A1 (en) 2020-06-25
WO2020132597A8 (en) 2020-07-16
IL284210A (en) 2021-08-31
US20240139185A1 (en) 2024-05-02
MX2021007468A (es) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240139185A1 (en) Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
US11739074B2 (en) Ras inhibitors
AU2020377925A1 (en) Ras inhibitors
EP4214209A1 (en) Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
KR20240004960A (ko) Ras 억제제
US20230303591A1 (en) Ras inhibitors
KR20240017811A (ko) 암의 치료를 위한 ras 억제제
WO2023133543A1 (en) Ras inhibitors
JP2024516450A (ja) 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240074849A (ko) Ras 억제제