JP2022520154A - 協同的結合に関与する化合物及びその使用 - Google Patents

協同的結合に関与する化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、単独の大環状化合物及び他の治療剤と組み合わせた大環状化合物、ならびにその医薬組成物及びタンパク質複合体（これらは、ＲＡＳ及びＲＡＳ－ＲＡＦの阻害を含めて、生物学的プロセスを調節する能力を有する）、ならびにがんの治療におけるその使用を特徴とする。【選択図】図１－１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月２１日出願の米国仮出願第６２／７８３，８１６号、２０１９年８月３０日出願の同第６２／８９４，４９３号、及び２０１９年１１月４日出願の同第６２／９３０，４８９号の利益を主張し、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示は、協同的結合に関与する化合物及びその使用に関する。
小分子薬の圧倒的多数が、標的タンパク質上の機能的に重要なポケットに結合することによって作用し、それによってそのタンパク質の活性を調節する。例えば、コレステロール低下薬であるスタチンは、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素の酵素活性部位に結合し、それによって、当該酵素がその基質と結合することを阻止する。そのような薬物／標的相互作用ペアが多く知られているという事実によって、人によっては、妥当な期間、労力、及びリソースが費やされたタンパク質については、すべてではないにせよ、そのほとんどについて、それに対する小分子調節因子の創薬は達成し得たと誤解している可能性がある。この認識は、真実からは程遠いものである。現在の推計によれば、すべてのヒトタンパク質のうちで、小分子の標的とすることが可能なものは約１０％にすぎない。他の９０％は、現在のところ、上述の小分子の創薬を目指すには手に負えないか、または扱いが困難なものであると考えられている。そのような標的は、一般に、「創薬不可能（ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ）」と称される。こうした創薬不可能な標的は、医学的に重要なヒトタンパク質の膨大かつ大半が手つかずの宝庫を含んでいる。したがって、そのような創薬不可能な標的の機能を調節する能力を有する新たな分子モダリティの創出に多大なる関心が寄せられている。
ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）がヒトのさまざまながんにおいて極めて重要な役割を果たし、それ故に、抗がん治療に適した標的であることは文献では十分に確立されている。ヒト腫瘍では、活性化変異、過剰発現、または上流活性化によるＲＡＳタンパク質の調節異常がよく見られ、ＲＡＳの活性化変異は、ヒトのがんのおよそ３０％に見られる。ＲＡＳタンパク質の中でもＫＲＡＳの変異頻度が最も高く、それ故に、ＫＲＡＳは、がん治療の重要な標的である。過去数十年の間にＲＡＳに対して多大な小分子創薬労力が費やされたものの、ＲＡＳを直接的に標的とする薬物で、臨床用途で利用可能なものは依然として存在しない。
共有結合薬は、その生物学的標的に共有結合で結合する。共有結合薬の医薬における歴史は長く、共有結合薬は、将来まで創薬及びヒトの健康に継続的に影響を与えることになるものである。求核反応基（－ＳＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、及び他のものなど）を有する生物学的標的は、共有結合薬の創薬手法に潜在的に適したものである。
本開示は、生物学的プロセスを調節する能力を有する式Ｉの化合物（例えば、大環状化合物）を特徴とし、この調節は、例えば、シクロフィリンＡ（「ＣＹＰＡ」）ファミリーのメンバーであるプレゼンタータンパク質への結合、及び変異ＲＡＳタンパク質である標的タンパク質への結合によって行われ、この変異ＲＡＳタンパク質は、野生型アミノ酸配列中のアミノ酸が変異によってシステインに置き換わったもの（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、及びＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ）である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、上記のＲＡＳ変異体が役割を担う疾患及び障害（がんなど）の治療において有用であり得る。
ある態様では、本開示は、構造式（Ｉ）：
Figure 2022520154000002
 の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体を特徴とし、式中：
Ｑは、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑ中の第１の環は、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環は、Ｚと結合され、Ｑは、任意選択で置換され、
Ｘは、結合；フルオロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１～３つの置換基によって任意選択で置換された直鎖Ｃ１－Ｃ３アルキレン；－Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）０－２－；＊－ＣＨ２－Ｏ－；＊－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）０－２－；＊－Ｏ－ＣＨ２－；または＊－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）０－２－であり、「＊」は、Ｘが－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－と結合される部分を表し、
Ｙは、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－であり、
Ｚ環は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）０－１－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－（任意選択で置換されたアリール）、または任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022520154000003
 であり、
Ａ環は、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員のヘテロシクリルであり、
Ｗは、－Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）－であり、
各ＲＡはそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、存在する場合、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ９の各アルキレン部分は、１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、各置換基は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０は、存在する場合、１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、各置換基は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または窒素含有飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１１の各アルキレン部分は、１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、各置換基は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ１２は、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１２は、１つのＲＡ、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、Ａ環と縮合もしくはスピロ縮合した任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ１２は、Ｒ１０中の任意のメチレン単位もしくはＲ１１中の任意のメチレン単位、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれぞれ、独立して、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になることで、３～６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＣＮ、またはＮ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
ＷＨは、
Figure 2022520154000004
 であり、
各Ｒ１４は、独立して、水素；－ＣＮ；または－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６は、水素；または－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、あるいは
Ｒ１４は、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、または
Ｒ１６は、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル）、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）０－１－アリール、－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０－１－シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、一緒になることで、＝ＣＨ２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくは３～７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、または
Ｒ５は、Ｑ中の環原子、Ｒ４が結合している炭素原子、及びＸと一緒になることで、Ｑと縮合した４～９員の飽和ヘテロシクリルもしくは不飽和ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、水素または－ＣＨ３であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＮＲｎ１ＯＲｎ２、－ＯＮＲｎ１Ｒｎ２、または－ＮＲｎ１ＮＲｎ２Ｒｎ３であり、
Ｒｎ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ１のメチレン単位のうちの１つは、
Figure 2022520154000005
 によって任意選択で置き換えられ、
Ｒｎ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ２のメチレン単位のうちの１つは、
Figure 2022520154000006
 によって任意選択で置き換えられ、
Ｒｎ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ３のメチレン単位のうちの１つは、
Figure 2022520154000007
 によって任意選択で置き換えられ、
各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－である。
いくつかの実施形態では、ＷＨは、
Figure 2022520154000008
 である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
Figure 2022520154000009
 である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
Figure 2022520154000010
 である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
Figure 2022520154000011
 である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
Figure 2022520154000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、３－ヒドロキシフェン－１，５－ジイルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ピリジルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。
いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2022520154000013
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中：
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、「＊」は、ＸがＣ（Ｒ４）（Ｒ５）と結合される部分を表し、
Ｙは、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－Ｃ４－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022520154000014
 であり、
Ａ環は、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員の飽和ヘテロシクリルであり、
各ＲＡはそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ９は、存在する場合、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ９の各アルキレン部分は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１０は、存在する場合、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１１は、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ１１の各アルキレン部分は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１２は、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１２は、１つのＲＡ、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、Ａ環と縮合した任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ１２は、Ｒ１０中の任意のメチレン単位もしくはＲ１１中の任意のメチレン単位、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
ＷＨは、
Figure 2022520154000015
 であり、
各Ｒ１４は、独立して、水素、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５は、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、あるいは
Ｒ１４は、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、または
Ｒ１６は、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、または－（ＣＨ２）０－１－アリール（ベンジル）であり、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、一緒になることで、＝ＣＨ２もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、または
Ｒ５は、Ｑの環原子、それが結合している炭素原子、及びＸと一緒になることで、５～７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｑは、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、
Ｑ中の第１の環は、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環は、Ｚと結合され、
Ｑは、＝Ｏ；－ＣＮ；１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ３アルキニル）、－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または４～７員の飽和ヘテロシクリルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロによって任意選択で置換された－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；１つ以上の独立して選択される－ＣＮまたは－ＯＨによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５アルケニル；Ｃ２－Ｃ３アルキニル；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ３アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ３アルケニレン＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；から選択される１つ以上の独立して選択される置換基によって任意選択で置換され、あるいは
Ｑの同じ環原子または隣接環原子上の２つの置換基は、一緒になることで、１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された５～７員の単環式環または６～１２員の二環式環を形成し、Ｑと縮合する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022520154000016
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2022520154000017
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、５，６二環式ヘテロアリーレン、５，６二環式ヘテロシクリレン、６，６二環式ヘテロアリーレン、または６，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑは、任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｑは、５，６二環式ヘテロアリーレンであり、Ｑは、任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｑは、５，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑは、任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｑは、６，６二環式ヘテロアリーレンであり、Ｑは、任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｑは、６，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑは、任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000018
 からなる群から選択され、
式中：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４はそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
ＲＱ１は、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、任意選択で置換され、または
ＲＱ１は、それが結合している窒素原子、及び隣接環原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、当該環は、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
ＲＱ１１及びＲＱ１２はそれぞれ、独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ＲＱ１１及びＲＱ１２はそれぞれ、任意選択で置換され、または
ＲＱ１１及びＲＱ１２は、それらが共に結合している窒素原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＱ１１及びＲＱ１２が一緒になることによって形成される当該環は、別の５～６員の環と任意選択で縮合する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、＝Ｏ；ハロ；－ＯＨ；－ＣＮ；１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ３アルキニル）、－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、１つ以上のＣ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された５～６員のヘテロアリール、または４～７員の飽和ヘテロシクリルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロによって任意選択で置換された－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；１つ以上の独立して選択される－ＣＮまたは－ＯＨによって任意選択で置換された－Ｃ２－Ｃ５アルケニル；ヘテロアリールによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ３アルキニル；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ３アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－ＣＨ２－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－アリール；－ＣＨ２－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ３アルケニレン＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；から独立して選択される１～４つの置換基によって任意選択でさらに置換され、あるいは
Ｑ上の２つの置換基は、一緒になることで、１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された５～７員の単環式環または６～１２員の二環式環を形成し、Ｑと縮合し、
「＊＊」は、ＱがＺ環と結合される部分を表す。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000019
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000020
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000021
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000023
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000025
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000026
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000027
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000028
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000029
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000030
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000031
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000032
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000033
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000034
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000035
 である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、クロロ、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＮ）ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、１－（シクロペンチル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１，３－ジメトキシ－２－シアノプロパン－２－イル、１，４－ジメチルピラゾール－５－イル、１－シアノシクロブチル、１－シアノシクロプロピル、１－シアノシクロペンチル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－３－イル、１－メチルピラゾール－５－イル、（１－メチルピラゾール－４－イル）シアノメチル、１－オキソインドリン－５－イル、１－オキソイソインドリン－４－イル、１－オキソイソインドリン－６－イル、２－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、３－（１，１－ジオキソチオモルホリン－１－イルメチル）フェニル、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２－クロロフェニル、２－シアノ－２－テトラヒドロフラン－３－イルプロパニル、２－シアノ－３－クロロフェニル、２－シアノ－３－フルオロフェニル、２－シアノ－３－メトキシフェニル、２－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シアノ－４－クロロフェニル、２－シアノ－４－メトキシブタン－２－イル、２－シアノ－５－クロロフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－５－（メトキシメチル）フェニル、２－シアノ－６－クロロフェニル、２－シアノ－６－フルオロフェニル、２－シアノ－６－ブロモフェニル、２－シアノ－６－（メトキシメチル）フェニル、２－シアノ－６－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２－シアノメチルフェニル、２－シアノフェニル、２－シアノプロパン－２－イル、２－シクロペンチルフェニル、２－ジフルオロメトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－メトキシ－６－シアノフェニル、２－メトキシフェニル、２－メトキシカルボニルフェニル、２－（メトキシメチル）フェニル、２－ニトロフェニル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－フェノキシフェニル、３－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、３－メトキシカルボニルフェニル、３，５－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イルカルボニル）フェニル、３－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル、３－シアノメチルフェニル、３－シアノペンタン－３－イル、３－シアノフェニル、３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イン－１－イル、３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－メトキシフェニル、３－メトキシメチル－５－メチルイソオキサゾール－４－イル、３－オキソ－２－メチルブタン－２－イル、３－（テトラヒドロピラン－４－イル）－２－シアノプロパン－２－イル、４－シアノフェニル、４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル、４－メトキシフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルシアノメチル、モルホリン－４－イルメチル、Ｎ－メトキシシクロプロパンカルビミドイル、フェニル、ピラゾール－１－イルメチル、ピリジン－２－イル、ピリジン－２－イルメチル、ピリジン－２－イルオキシメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イル－エチニル、ピリジン－３－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、ピリジン－４－イル－エチニル、テトラヒドロフラン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルシアノメチル、テトラヒドロピリジン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、２－（テトラヒドロピラン－４－イル）エタン－１－イル、テトラヒドロピラン－４－イルシアノメチル、もしくはテトラヒドロピラン－４－イルから独立して選択される１～４つの置換基によって任意選択でさらに置換され、または
同じ炭素原子に結合している２つの置換基が一緒になることで、＝Ｏ、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３，３－ジイル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，３－ジイル、テトラヒドロピラン－３，３－ジイル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，６－ジイル、もしくはテトラヒドロピラン－４，４－ジイルを形成するか、または
隣接炭素原子に結合している２つの置換基が一緒になることで、４－シアノベンゼン－１，２－ジイル、３－シアノベンゼン－１，２－ジイル、５－メチル－５－シアノテトラヒドロピラン－３，４－ジイル、３－シアノシクロヘキサン－１，２－ジイル、３－メトキシベンゼン－１，２－ジイル、ベンゼン－１，２－ジイル、３－オキソシクロヘキシル－１，２－ジイル、３－シアノシクロペンタン－１，２－ジイル、もしくはピリジン－３，４－ジイルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000036
 からなる群から選択され、
式中：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４はそれぞれ、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、またはＣ（ＣＮ）であり、
Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７はそれぞれ、独立して、Ｃ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはそれぞれ、水素、ハロ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７のうちの２つ以下はＣ（＝Ｏ）であり、
ＲＮＱ１は、水素、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、任意選択で置換され、
各ＲＱ２は、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、任意選択で置換され、または
ＲＮＱ１及び１つのＲＱ２は、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＮＱ１及び１つのＲＱ２が一緒になることによって形成される当該環は、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
各ＲＱ３は、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、任意選択で置換され、または
同じ原子に結合した２つのＲＱ３は、一緒になることで、＝ＣＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲＶ４を形成し、または
同じ原子に結合した２つのＲＱ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、各ＲＱ３が一緒になることによって形成される当該環は、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、または
ＲＮＱ１及び１つのＲＱ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＮＱ１及びＲＱ３が一緒になることによって形成される当該環は、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
ＲＱ１１及びＲＱ１２はそれぞれ、独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ＲＱ１１及びＲＱ１２はそれぞれ、任意選択で置換され、または
ＲＱ１１及びＲＱ１２は、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＱ１１及びＲＱ１２が一緒になることによって形成される当該環は、別の５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
「＊＊」は、ＱがＺ環と結合される部分を表す。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000037
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000038
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000039
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000040
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000041
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000042
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000043
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000044
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000045
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000046
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000047
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000048
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000049
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000050
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000051
 である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000052
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000053
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000054
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000055
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000056
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000057
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000058
 である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2022520154000059
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2022520154000060
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2022520154000061
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｑａは、４～９員の飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 2022520154000062
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｑａは、４～９員の飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｋ）：
Figure 2022520154000063
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｑａは、４～９員の飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｋ’）：
Figure 2022520154000064
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｑａは、４～９員の飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、存在せず、Ａ環は、４～８員のヘテロシクリルであり、またはＲ１１は、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－もしくは－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ１１の各アルキレン部分は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｗは、－Ｎ（Ｒ１２）－であり、Ｒ１３は、＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＬ）：
Figure 2022520154000065
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｒ１８は、ＢｒまたはＣｌである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｍ）：
Figure 2022520154000066
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｒ１４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000067
 からなる群から選択され、
式中：
「１」は、ＱがＸと結合される部分を示し、Ｑは、任意選択でさらに置換される。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000068
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000069
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000070
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000071
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000072
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000073
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000074
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000075
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000076
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000077
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000078
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000079
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000080
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000081
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000082
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000083
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000084
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000085
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000086
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000087
 である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000088
 からなる群から選択され、
式中：
Ｒは、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＮ、ＣＨ２（ＣＨ３）２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－５－メトキシメチルフェニル、２－シアノ－６－（メトキシメチル）フェニル、２－シアノ－６－ブロモフェニル、２－メトキシエタン－１－イル、２－シアノプロパン－２－イル、２－テトラヒドロピラン－４－イルエタン－１－イル、３－シアノペンタン－３－イル、２－シアノ－４－メトキシブタン－２－イルであるか、またはＲは、
Figure 2022520154000089
 であり、
Ｒ２３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ２４は、水素、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１－（シクロペンチル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１，３－ジメトキシ－２－シアノプロパン－２－イル、１，４－ジメチルピラゾール－５－イル、１－シアノシクロブチル、１－シアノシクロプロピル、１－シアノシクロペンチル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－３－イル、１－メチルピラゾール－４－イルシアノメチル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－５－イル、１－オキソインドリン－５－イル、１－オキソイソインドリン－４－イル、１－オキソイソインドリン－６－イル、２－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、２－（メトキシメチル）フェニル、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２，３－ジシアノプロパン－２－イル、２－クロロフェニル、２－シアノ－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）プロパン－２－イル、２－シアノ－３－クロロフェニル、２－シアノ－３－フルオロフェニル、２－シアノ－３－メトキシフェニル、２－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シアノ－４－クロロフェニル、２－シアノ－５－クロロフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－６－クロロフェニル、２－シアノ－６－フルオロフェニル、２－シアノ－６－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２－シアノメチルフェニル、２－シアノフェニル、２－シアノプロパン－２－イル、２－シクロペンチルフェニル、２－ジフルオロメトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－メトキシ－６－シアノフェニル、２－メトキシフェニル、２－メトキシカルボニルフェニル、２－ニトロフェニル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－フェノキシフェニル、３－（１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イルメチル）フェニル、３－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、３，５－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イルカルボニル）フェニル、３－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル、３－シアノメチルフェニル、３－シアノペンタン－３－イル、３－シアノフェニル、３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イン－１－イル、３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－メトキシメチル－５－メチルイソオキサゾール－４－イル、３－メトキシフェニル、３－メトキシカルボニルフェニル、３－オキソ－２－メチルブタン－２－イル、４－シアノフェニル、４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル、４－メトキシフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルシアノメチル、Ｎ－メトキシシクロプロパンカルビミドイル、フェニル、ピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルシアノメチル、テトラヒドロピラン－４－イル、もしくはテトラヒドロピラン－４－イルシアノメチルであり、
Ｒ２７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２－シアノフェニル、３－シアノフェニル、フェニル、２－ベンジルメチルエーテル、２－（２－メトキシエチル）ベンゼン、２－（２－ジフルオロメトキシエチル）ベンゼン、２－（２－ジメチルメトキシエチル）ベンゼン、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルメチル、もしくはテトラヒドロピリジン－４－イルであり、または
Ｒ２４及びＲ２７は、一緒になることで、４－シアノベンゼン－１，２－ジイル、３－シアノベンゼン－１，２－ジイル、５－メチル－５－シアノテトラヒドロピラン－３，４－ジイル、３－シアノシクロヘキサン－１，２－ジイル、３－メトキシベンゼン－１，２－ジイル、ベンゼン－１，２－ジイル、３－オキソシクロヘキシル－１，２－ジイル、３－シアノシクロペンタン－１，２－ジイル、もしくはピリジン－３，４－ジイルを形成し、
Ｒ２８は、水素、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｒ２９は、水素、アセチル、ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン－４－イルメチル、ピラゾール－１－イルメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イルエチニル、ピリジン－２－イルオキシメチル、もしくは２－シアノプロパン－２－イルであり、または
Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になることで、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３，３－ジイル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，３－ジイル、テトラヒドロピラン－３，３－ジイル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－イル、テトラヒドロピラン－４，４－ジイル、もしくは４－メトキシシクロヘキサンを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000090
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000091
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000092
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000093
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000094
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000095
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000096
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2022520154000097
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４－メトキシベンジル、またはテトラヒドロピラン－４－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、存在せず、Ａ環は、窒素含有飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２のうちで、
Figure 2022520154000098
 によって表される部分は、
Figure 2022520154000099
 からなる群から選択され、Ｒ２中の各環系は、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；及び－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；から独立して選択される最大で４つの置換基によって任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２の一部は、
Figure 2022520154000100
 によって表される。いくつかの実施形態では、Ｒ２の一部は、
Figure 2022520154000101
 によって表される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000102
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000103
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000104
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000105
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000106
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000107
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000108
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000109
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000110
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000111
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000112
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000113
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000114
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000115
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000116
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000117
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000118
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022520154000119
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２のうちで、ＷＨによって表される部分は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｌ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｃｌ）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、または
Ｒ２のうちで、－Ｒ１１－ＷＨによって表される部分は、Ｒ１１が１つのＲ１４と一緒になる場合、
Figure 2022520154000120
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１－（２－クロロ－３－メトキシプロパノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－エチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）－ピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）ピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）－ピペリジン－３－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）－ピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、１－アクリロイル－２－オキソ－イミダゾリジン－３－イル、１－アクリロイル－３－フルオロアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－３－フルオロピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイルアゼチジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイルアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－ピペリジン－３－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイル－ピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイルピロリジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイルピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－２－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イル、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－７－（２－クロロプロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－（ブタ－２－イノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－（２－クロロアセチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－（ブタ－２－イノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－アクリロイル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－ビニルスルホニル－２－オキソイミダゾリジン－３－イル、１－ビニルスルホニルアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、２－（ブタ－２－イノイル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，５－ジオキソ－３，４－ジメチル－２，５－ジヒドロピロール－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－クロロアセトアミドメチル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－オキソ－３－（２－クロロアセトアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－（Ｎ－メチル－２－クロロアセトアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－アクリルアミドピロリジン－１－イル、２－オキソ－４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル、２－オキソ－４－アクリロイルピペラジン－１－イル、２－オキソ－４－ビニルスルホニルピペラジン－１－イル、２－オキソシクロペンタ－３－エン－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、３－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）フェニル－Ｎ－メチルカルボキサミド、４－（ブタ－２－イノイル）－ピペラジン－１－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、４－アクリロイルピペラジン－１－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、６－オキソ－２－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イル、及び６－オキソ－２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、もしくは－ＣＨ３であり、Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－シクロプロピル、シクロプロピル、ピリジル、フェニル、もしくは－ＣＨ２－フェニルであり、Ｒ５の任意のフェニル部分は、ハロ、－ＣＮ、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される最大で４つの置換基によって任意選択で置換され、Ｒ４及びＲ５は、一緒になることで、＝ＣＨ２もしくはシクロプロピルもしくはシクロブチルもしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し、またはＲ５は、それが結合している炭素原子、Ｑの環原子、及びＸと一緒になってオキサゼパンを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４１８もしくは化合物１～４６１のいずれかの構造を有するものであるか、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体である。
ある態様では、本開示は、本発明のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を特徴とする。
ある態様では、本開示は、プレゼンタータンパク質と、ＲＡＳタンパク質と、本発明のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載のそのような化合物を含む任意の医薬組成物と、を含む複合体を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＮＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃである。
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、シクロフィリンである。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、またはＰＰＷＤ１である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＣＹＰＡである。
ある態様では、本開示は、複合体の生成方法を特徴とし、この方法は、プレゼンタータンパク質及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、本発明の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、複合体の生成方法を特徴とし、この方法は、プレゼンタータンパク質と、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質とを、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、本発明の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、シクロフィリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、またはＰＰＷＤ１である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＣＹＰＡである。
ある態様では、本開示は、複合体の生成方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物がプレゼンタータンパク質及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質と複合体を形成する能力を有する場合、プレゼンタータンパク質及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、当該化合物と接触させることを含む。ある態様では、本開示は、複合体の生成方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物がプレゼンタータンパク質及びＲＡＳタンパク質と複合体を形成する能力を有する場合、プレゼンタータンパク質と、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質とを、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、当該化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、シクロフィリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、またはＰＰＷＤ１である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＣＹＰＡである。
ある態様では、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物またはそのような化合物を含む任意の医薬組成物を有効量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌である。
ある態様では、本開示は、細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物またはそのような化合物を含む任意の医薬組成物を有効量で細胞と接触させることを含む。ある態様では、本開示は、細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質を阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物またはそのような化合物を含む任意の医薬組成物を有効量で細胞と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
ある態様では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物またはそのような化合物を含む任意の医薬組成物を有効量で対象に投与することを含む。ある態様では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質関連障害、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質関連障害、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物またはそのような化合物を含む任意の医薬組成物を有効量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺腺癌、骨髄異形成症候群、または肺扁平上皮癌である。
ある態様では、本開示は、細胞におけるＲＡＦ－ＲＡＳ結合を阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物またはそのような化合物を含む任意の医薬組成物を有効量で細胞と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺腺癌、骨髄異形成症候群、または肺扁平上皮癌である。
ある態様では、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための、本発明の化合物、そのような化合物を含む任意の医薬組成物、または本明細書に記載のいずれかの複合体の使用を特徴とする。
ある態様では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、本発明のいずれかの化合物、そのような化合物を含む任意の医薬組成物、または本明細書に記載のいずれかの複合体の使用を特徴とする。ある態様では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質関連障害、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質関連障害、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、本発明の化合物、そのような化合物を含む任意の医薬組成物、または本明細書に記載のいずれかの複合体の使用を特徴とする。
いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療剤（例えば、抗がん剤）を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持、及び遊走を含めて、複数の細胞機能に寄与する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、ならびにＣ末端尾部を有する。これら２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方に由来する残基が関与する結合ネットワークによって安定化された不活性な自己抑制型の立体配座で存在する。刺激（例えば、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子によるもの）を受けると、触媒部位が露出することでＳＨＰ２が酵素的に活性化される。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳ－マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達に関与する。いくつかのヒト発達障害（ヌーナン症候群及びレオパード症候群など）ならびにヒトのがん（若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺、及び結腸の癌など）では、ＰＴＰＮ１１遺伝子が変異し、それによってＳＨＰ２が変異していることが突き止められている。こうした変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己抑制型立体配座を不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化を促進するか、またはＳＨＰ２の増殖因子促進型の活性化の増強を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含めて、さまざまな疾患を治療するための新規の治療を開発する上で非常に魅力的な標的となっている。ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と併用すると、複数のがん細胞株（例えば、膵癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を抑制することがインビトロで示されている。したがって、ＲＡＳ経路阻害剤と共にＳＨＰ２阻害剤を使用する併用療法は、広い範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を阻止するための一般的な方針となり得る。
当該技術分野で知られるそのようなＳＨＰ２阻害剤の例としては、限定されないが、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２、Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４、及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ２０１５１０７４９３、同ＷＯ２０１５１０７４９４、同ＷＯ２０１５０７４９５、同ＷＯ２０１６２０３４０４、同ＷＯ２０１６２０３４０５、同ＷＯ２０１６２０３４０６、同ＷＯ２０１１０２２４４０、同ＷＯ２０１７１５６３９７、同ＷＯ２０１７０７９７２３、同ＷＯ２０１７２１１３０３、同ＷＯ２０１２０４１５２４、同ＷＯ２０１７２１１３０３、同ＷＯ２０１９０５１０８４、同ＷＯ２０１７２１１３０３、同ＵＳ２０１６００３０５９４、同ＵＳ２０１１０２８１９４２、同ＷＯ２０１００１１６６６、同ＷＯ２０１４１１３５８４、同ＷＯ２０１４１７６４８８、同ＷＯ２０１７１００２７９、同ＷＯ２０１９０５１４６９、同ＵＳ８６３７６８４、同ＷＯ２００７１１７６９９、同ＷＯ２０１５００３０９４、同ＷＯ２００５０９４３１４、同ＷＯ２００８１２４８１５、同ＷＯ２００９０４９０９８、同ＷＯ２００９１３５０００、同ＷＯ２０１６１９１３２８、同ＷＯ２０１６１９６５９１、同ＷＯ２０１７０７８４９９、同ＷＯ２０１７２１０１３４、同ＷＯ２０１８０１３５９７、同ＷＯ２０１８１２９４０２、同ＷＯ２０１８１３０９２８、同ＷＯ２０１８１３０９９２８、同ＷＯ２０１８１３６２６４、同ＷＯ２０１８１３６２６５、同ＷＯ２０１８１６０７３１、同ＷＯ２０１８１７２９８４、及び同ＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位に結合するものであり、例えば、非共有結合性のアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、共有結合性のＳＨＰ２阻害剤（ホスファターゼの活性部位の外側に位置するシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤など）である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＣＭ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。
化学用語
本明細書に記載されるある特定の化合物は、１つ以上の異なる異性形態（例えば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）及び／または同位体形態（例えば、１つ以上の原子が当該原子の異なる同位体で置き換えられたもの（水素が重水素で置き換えられたものなど））で存在し得ることを、当業者なら理解するであろう。別段の指定がない限り、または文脈から明らかでない限り、示される構造は、任意のそのような異性形態または同位体形態を個々または組み合わせで表すものと理解され得る。
本明細書に記載の化合物は、不斉性であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別段の指定がない限り、すべての立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーなど）が意図される。不斉性に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態をどのように調製するかについては、当該技術分野で方法が知られており、こうした方法は、ラセミ混合物を分割することによるもの、または立体選択的な合成によるものなどである。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、及び同様のものの幾何異性体も多く存在し得、そのような安定な異性体はすべて、本開示において企図される。本開示の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体は記載され、異性体の混合物または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に示される化合物の１つ以上は、異なる互変異性形態で存在し得る。文脈から明らかであろうが、明示的に除外されない限り、そのような化合物への言及は、そのような互変異性形態をすべて包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合が隣接二重結合と入れ替わり、それに伴ってプロトンが転位することで生じる。ある特定の実施形態では、互変異性形態は、プロトトロピック互変異性体であり得、プロトトロピック互変異性体は、参照形態と実験式及び総電荷が同じ異性プロトン化状態である。プロトトロピック互変異性形態を伴う部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびにプロトンがヘテロ環式系の位置を２つ以上占有し得る環状形態（１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなど）である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって１つの形態に立体的にロックされ得る。ある特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換（例えば、以下のスキームに示される相互変換）の結果として生じる。
Figure 2022520154000121
いくつかの実施形態では、同位体を含む本明細書に記載の化合物が本発明に従って調製及び／または利用され得ることを、当業者なら理解するであろう。「同位体」は、原子番号は同じであるが、原子核中の中性子の数が異なることに起因して質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。いくつかの実施形態では、同位体置換（例えば、重水素による水素の置き換え）によって、分子の物理化学的特性（代謝、代謝物の分布、及び／またはキラル中心のラセミ化速度など）が変化し得る。
当該技術分野では知られていることであるが、多くの化学実体（具体的には、多くの有機分子及び／または多くの小分子）は、さまざまな異なる固体形態をとり得、こうした固体形態は、例えば、アモルファス形態及び／または結晶形態（例えば、多形、水和物、溶媒和物など）などである。いくつかの実施形態では、そのような実体は、任意の固体形態を含めて、任意の形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、そのような実体は、特定の形態（例えば、特定の固体形態）で利用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び／または図示される化合物は、塩形態で提供及び／または利用され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載及び／または図示される化合物は、水和物または溶媒和物の形態で提供及び／または利用され得る。
「本発明の化合物（複数可）」という用語または同様のものは、そのような化合物の塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）形態、水和物形態、及び溶媒和物形態、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、または互変異性体を包含することを意図するものである。いくつかの実施形態では、「本発明の化合物」または同様のものは、当該化合物及びその医薬的に許容可能な塩を指し得る。本発明の化合物の例としては、限定されないが、図１に記載のものが挙げられる。
本開示の化合物の置換基は、本明細書のさまざまな箇所で、群または範囲で開示される。本開示は、そのような群及び範囲の構成要素のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが明確に意図される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを明確に意図する。さらに、置換基が群または範囲で開示される位置を化合物が複数含む場合、別段の指定がない限り、本開示は、個々の化合物、ならびに各位置での構成要素のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含む化合物群（例えば、一般式及びサブ一般式）を網羅することを意図する。
本明細書では、「任意選択で置換されたＸ」（例えば、任意選択で置換されたアルキル）という形態の語句は、「Ｘ、Ｘは、任意選択で置換される」（例えば、「アルキル、当該アルキルは、任意選択で置換される」）と等価であることを意図するものである。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）自体が任意選択であることを意味することは意図されない。本明細書に記載のように、ある特定の目的化合物は、「任意選択で置換された」部分を１つ以上含み得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定部分の水素の１つ以上が、適切な置換基（例えば、本明細書に記載の置換基または基のいずれか）によって置き換えられていることを意味する。別段の指定がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該基の各置換可能位置に適切な置換基を有し得、任意の所与の構造の複数位置が、特定の群から選択される複数の置換基によって置換され得る場合、そうした置換基は、あらゆる位置で同じか、または異なり得る。本開示が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、結果として安定な化合物または化学的に実現可能な化合物が形成されるものである。本明細書で使用される「安定」という用語は、本明細書に開示の目的のうちの１つ以上のために、化合物の生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されても、当該化合物が実質的に変化しないことを指す。
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子に対する適切な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ○、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ○）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換され得る）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（Ｒ°で置換され得る）、４～８員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和もしくは不飽和のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（Ｓ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｏ、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ○、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ○ ３、－（Ｃ１－４直鎖アルキレンもしくはＣ１－４分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２、または－（Ｃ１－４直鎖アルキレンもしくはＣ１－４分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり得、各Ｒ○は、以下に定義されるように置換され得るものであり、各Ｒ○は、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、あるいは上記の定義にかかわらず、独立して存在する２つのＲ○は、それらの介在原子（複数可）と一緒になることで、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する３～１２員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式環もしくはアリール二環式環を形成し、こうしたものは、以下に定義されるように置換され得る。
Ｒ○に対する適切な一価の置換基（または独立して存在する２つのＲ○がそれらの介在原子と一緒になることによって形成される環に対する適切な一価の置換基）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ・、－（ハロＲ・）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ・、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ・）２、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ・、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ・、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ・ ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ・ ３、－ＯＳｉＲ・ ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ・、－（Ｃ１－４直鎖アルキレンもしくはＣ１－４分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、または－ＳＳＲ・であり得、各Ｒ・は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合は、１つ以上のハロゲンのみによって置換され、各Ｒ・は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する５～６員飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環、から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が含まれ、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、Ｃ１－６脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環、から選択される。「任意選択で置換された」基の置換可能な隣接炭素に結合される適切な二価の置換基には、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が含まれ、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、Ｃ１－６脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環、から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基に対する適切な置換基には、ハロゲン、－Ｒ・、－（ハロＲ・）、－ＯＨ、－ＯＲ・、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－ＮＨ２、－ＮＨＲ・、－ＮＲ・ ２、または－ＮＯ２が含まれ、各Ｒ・は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合は、１つ以上のハロゲンのみによって置換され、各Ｒ・は、独立してＣ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する５～６員飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素に対する適切な置換基には、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する非置換の３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、あるいは上記の定義にかかわらず、独立して存在する２つのＲ†は、それらの介在原子（複数可）と一緒になることで、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式環もしくはアリール二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基に対する適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ・、－（ハロＲ・）、－ＯＨ、－ＯＲ・、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－ＮＨ２、－ＮＨＲ・、－ＮＲ・ ２、または－ＮＯ２であり、各Ｒ・は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合は、１つ以上のハロゲンのみによって置換され、各Ｒ・は、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４つのヘテロ原子を有する５～６員飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１～２０個（例えば、１～１０個または１～６個）の炭素を含む飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、非分岐鎖（すなわち、直鎖）である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、分岐鎖である。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から２つの水素原子を除去することによって得られる二価の飽和炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン、及び同様のものによって例示される。「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」という用語は、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの値の例は、１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの値の例は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、Ｃ２－Ｃ２０アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ１０アルキレン、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、アルキル基について本明細書で定義されるように１つ、２つ、３つ、または４つの置換基によってさらに置換され得る。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素間二重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価の基（別段の指定がない限り、２～２０個の炭素（例えば、２～６個または２～１０個の炭素）を含む）を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、及び同様のものによって例示される。アルケニルには、シス異性体及びトランス異性体の両方が含まれる。本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、１つ以上の炭素間二重結合を含む直鎖または分岐鎖の二価の基（別段の指定がない限り、２～２０個の炭素（例えば、２～６個または２～１０個の炭素）を含む）を表す。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素間三重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価の基（２～２０個の炭素原子（例えば、２～４個、２～６個、または２～１０個の炭素）を含む）を表し、エチニル、１－プロピニル、及び同様のものによって例示される。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ†）２を表す。
本明細書に記載の「アミノ酸」という用語は、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、カルボキシ基（－ＣＯ２Ｈ）またはスルホ基（－ＳＯ３Ｈ））を有する分子を指し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸性基（例えば、側鎖）によって親分子基と結合される。本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、その広義では、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物及び／または物質を指し、この組み込みは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成を介して生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨという一般構造を有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然起源のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、合成アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然起源のペプチドに一般に見られる２０種類の標準Ｌ－アミノ酸のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、それが合成的に調製されるか、または天然源から得られるかどうかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中のカルボキシ末端のアミノ酸及び／またはアミノ末端のアミノ酸を含めて、アミノ酸は、上記の一般構造と比較して構造的な修飾を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造と比較してメチル化、アミド化、アセチル化、及び／または置換によって修飾され得る。いくつかの実施形態では、そのような修飾は、例えば、そうした修飾を受けるアミノ酸を含むポリペプチドの循環半減期を、当該修飾を含まないこと以外は同一の非修飾アミノ酸を含むものと比較して変化させ得る。いくつかの実施形態では、そのような修飾は、そうした修飾を受けるアミノ酸を含むポリペプチドの関連活性を、当該修飾を含まないこと以外は同一の非修飾アミノ酸を含むものと比較して顕著に変化させない。文脈から明らかであろうが、いくつかの実施形態では、「アミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸を指すために使用され、いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ酸残基を指すために使用される。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、側鎖またはアミノ基をカルボニル基と結合することによって親分子基と結合される。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、α－アミノ酸である。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、β－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、γ－アミノ酸である。側鎖の例としては、任意選択で置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリル、アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、及びカルボキシアルキルが挙げられる。アミノ酸の例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意選択で置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロールリジン、セレノシステイン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、炭素原子によって形成される一価の単環式環系、二環式環系、または多環式環系を表し、各環は、芳香族である、アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、そのペンダント基と、安定構造が結果的に得られる任意のヘテロ原子または炭素環原子の位置で結合可能であり、環原子はいずれも、別段の指定がない限り、任意選択で置換され得る。
本明細書で使用される「Ｃ０」という用語は、結合を表す。例えば、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－という用語の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によっても表される。
本明細書で使用される「炭素環式」及び「カルボシクリル」という用語は、任意選択で置換された一価のＣ３－Ｃ１２単環式環構造、Ｃ３－Ｃ１２二環式環構造、またはＣ３－Ｃ１２三環式環構造を指し、こうした環はすべて、炭素原子によって形成され、少なくとも１つの環は、非芳香族である。炭素環式構造には、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基が含まれる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル（例えば、
Figure 2022520154000122
 ）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（例えば、
Figure 2022520154000123
 ）、フルオレニル（例えば、
Figure 2022520154000124
 ）、インデニル（例えば、
Figure 2022520154000125
 ）、インダニル（例えば、
Figure 2022520154000126
 ）、デカリニル、及び同様のものである。炭素環式環は、そのペンダント基と、安定構造が結果的に得られる任意のヘテロ原子または炭素環原子の位置で結合可能であり、環原子はいずれも、別段の指定がない限り、任意選択で置換され得る。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を表し、この基は、Ｃ＝Ｏとしても表され得る。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、－ＣＯ２Ｈまたは非プロトン化カウンターパートを意味する。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、一価の環式飽和炭化水素基（別段の指定がない限り、３～８つの炭素を含む）を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、二環ヘプチル、及び同様のものによって例示される。
「ジイル」という用語は、化合物の名称で使用される場合、二価のラジカルを表す。
本明細書で使用される「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用される「エナンチオマー」という用語は、本発明の化合物の個々の光学的に活性な各形態を意味し、この形態の光学純度またはエナンチオマー過剰率（当該技術分野の標準的な方法によって決定されるもの）は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％が、一方のエナンチオマーであり、多くとも１０％が、もう一方のエナンチオマーである）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％である。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの完全な芳香環を含み、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環ヘテロ原子を当該芳香環中に少なくとも１つ含む一価の単環式環構造または多環式環構造を表し、すなわち、この単環式環構造または多環式環構造は、そうした単環式環系または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含む。非置換ヘテロアリール基の例は、１～１２個（例えば、１～１１個、１～１０個、１～９個、２～１２個、２～１１個、２～１０個、または２～９個）の炭素を含むものである。「ヘテロアリール」という用語は、上記のヘテロ芳香環のいずれかが１つ以上のアリール環または炭素環式環（例えば、フェニル環またはシクロヘキサン環）と縮合した二環式基、三環式基、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル（例えば、
Figure 2022520154000127
 ）、テトラヒドロキノリニル（例えば、
Figure 2022520154000128
 ）、４－アザインドリル（例えば、
Figure 2022520154000129
 ）、ならびに同様のものが挙げられる。ヘテロアリール環は、そのペンダント基と、安定構造が結果的に得られる任
意のヘテロ原子または炭素環原子の位置で結合可能であり、環原子はいずれも、別段の指定がない限り、任意選択で置換され得る。ある実施形態では、ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基によって置換される。
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１つの完全な芳香環を含み、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環ヘテロ原子を当該芳香環中に少なくとも１つ含む二価のヘテロ芳香環系単環式環構造またはヘテロ芳香環系多環式環構造を表す。「ヘテロアリーレン」という用語は、上記のヘテロ芳香環のいずれかが１つ以上のアリール環または炭素環式環と縮合した二価の二環式基、三環式基、及び四環式基を含む。ヘテロアリーレン環は、そのペンダント基と、安定構造が結果的に得られる任意のヘテロ原子または炭素環原子の位置で結合可能であり、環原子はいずれも、別段の指定がない限り、任意選択で置換され得る。ある実施形態では、ヘテロアリーレンは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基によって置換される。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環が非芳香族であり、そうした非芳香環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含む一価の単環式環系、二環式環系、または多環式環系を表す。５員環は、０～２つの二重結合を有し、６員環及び７員環は、０～３つの二重結合を有する。非置換ヘテロシクリル基の例は、１～１２個（例えば、１～１１個、１～１０個、１～９個、２～１２個、２～１１個、２～１０個、または２～９個）の炭素を含むものである。「ヘテロシクリル」という用語は、単環式環を構成する２つの非隣接員を１つ以上の炭素及び／またはヘテロ原子が架橋する架橋多環式構造を有するヘテロ環式化合物（例えば、キヌクリジニル基）も表す。「ヘテロシクリル」という用語は、上記のヘテロ環式環のいずれかが１つ以上の芳香環、炭素環式環、ヘテロ芳香環、またはヘテロ環式環（例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環）と縮合した二環式基、三環式基、及び四環式基を含む。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル（例えば、
Figure 2022520154000130
 ）、デカヒドロキノリニル（例えば、
Figure 2022520154000131
 ）、ジヒドロピロロピリジン（例えば、
Figure 2022520154000132
 ）、デカヒドロナフチリジニル（例えば、
Figure 2022520154000133
 ）、及び同様のものである。ヘテロ環式環は、そのペンダント基と、安定構造が結果的に得られる任意のヘテロ原子または炭素環原子の位置で結合可能であり、環原子はいずれも、別段の指定がない限り、任意選択で置換され得る。
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、少なくとも１つの環が非芳香族であり、そうした非芳香環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含む二価の単環式環系、二環式環系、または多環式環系を表す。「ヘテロシクリレン」という用語は、上記のヘテロ環式環のいずれかが１つ以上の芳香環、炭素環式環、ヘテロ芳香環、またはヘテロ環式環と縮合した二環式基、三環式基、及び四環式基を含む。ヘテロシクリレン環は、そのペンダント基と、安定構造が結果的に得られる任意のヘテロ原子または炭素環原子の位置で結合可能であり、環原子はいずれも、別段の指定がない限り、任意選択で置換され得る。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の同じまたは異なるハロ部分によって１つ以上の炭素原子が置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上の－ＯＨ部分によって１つ以上の炭素原子が置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用される「異性体」という用語は、本発明のいずれかの化合物の任意の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を有し得ることから、立体異性体（二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（すなわち、（＋）もしくは（－））またはシス／トランス異性体など）として存在し得ることが認識されよう。本発明によれば、本明細書に示される化学構造、したがって本発明の化合物は、対応する立体異性体をすべて包含し、すなわち、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な形態、エナンチオマー的に純粋な形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）と、エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物（例えば、ラセミ体）と、の両方を包含する。本発明の化合物のエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、典型的には、よく知られる方法によってそのエナンチオマー成分または立体異性体成分へと分割され得る。こうした方法は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化させるもの、または化合物をキラル溶媒中で結晶化させるものなどである。エナンチオマー及び立体異性体は、よく知られる不斉合成法によって、立体異性体的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
本明細書で使用される「メチレン単位」という用語は、二価の－ＣＨ２－部分を表す。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
本明細書で使用される「窒素含有飽和ヘテロシクリル」という用語は、二重結合を環中に含まず、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル部分を表す。「窒素含有飽和ヘテロシクリル」の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び同様のものが挙げられる。
本明細書で使用される「スピロシクリル」という用語は、自体の両末端が親基の同じ炭素原子と結合されてスピロ環式基を形成したＣ２－Ｃ７アルキレンジラジカルを表すと共に、自体の両末端が同じ原子と結合したＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレンジラジカルも表す。スピロシクリル基を形成するヘテロアルキレンラジカルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、スピロシクリル基は、ジラジカルの結合先である炭素原子を除いて、１～７つの炭素を含む。本発明のスピロシクリル基は、シクロアルキル基及び／またはヘテロシクリル基に対する任意選択の置換基として本明細書で提供される置換基の１つ、２つ、３つ、または４つによって任意選択で置換される。
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、化合物（例えば、本明細書に記載のいずれかの式の化合物）が有し得る可能な異なる異性形態ならびに立体配座形態のすべてを指し、具体的には、基本分子構造の立体化学的及び立体配座的に可能な異性形態のすべて、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び／または配座異性体のすべてを指す。本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性形態で存在し得、後者はすべて、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
定義
本出願では、文脈からその他の意味であることが明らかでない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つの」を意味すると理解することができ、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解することができ、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、単独で使用されるか、または１つ以上の追加の要素もしくはステップと一緒に使用されるかにかかわらず、列挙される要素またはステップを包含するものと理解することができ、（ｉｖ）「約」及び「およそ」という用語は、当業者が理解すると想定される標準的な変動を許容するものと理解することができ、（ｖ）範囲が与えられる場合、端点は含まれる。
本明細書で使用される「隣接」という用語は、隣接原子を説明する文脈では、二価の原子が共有結合によって直接的に連結されていることを指す。
本明細書で使用される「投与」という用語は、組成物（例えば、化合物、複合体、または本明細書に記載の化合物もしくは複合体を含む調製物）を対象または系に投与することを指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支内注入によるものを含む）、頬、腸内、皮膚間、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、腟、及び硝子体へのものであり得る。
当業者には知られていることであるが、「親和性」は、特定のリガンドがそのパートナーに結合する堅固さの尺度である。親和性は、様々な方法で測定され得る。いくつかの実施形態では、親和性は、定量的アッセイによって測定される。いくつかのそのような実施形態では、結合パートナー濃度は、生理学的条件を模倣するために、リガンド濃度が過剰となるように固定され得る。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、結合パートナー濃度及び／またはリガンド濃度は変更され得る。いくつかのそのような実施形態では、親和性は、条件（例えば、濃度）を同等にして参照と比較され得る。
本明細書で使用される「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発育段階にあるヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発育段階にある非ヒト動物を指す。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物には、限定されないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び／または虫が含まれる。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝的に操作された動物、及び／またはクローンであり得る。
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、ｉ）標的タンパク質（例えば、真核生物標的タンパク質（哺乳類標的タンパク質もしくは真菌標的タンパク質など）または原核生物標的タンパク質（細菌標的タンパク質など））の作用を抑制、減少、または低減し、及び／またはｉｉ）１つ以上の生物学的事象を抑制、減少、低減、または遅延させる化合物を指す。アンタゴニストは、直接的なもの（この場合、アンタゴニストが、その標的にその影響を直接的に及ぼす）であるか、あるいは間接的なもの（この場合、アンタゴニストが、その標的に結合する以外のことによってその影響を及ぼす（このことは、例えば、標的タンパク質（例えば、真核生物標的タンパク質（哺乳類標的タンパク質もしくは真菌標的タンパク質など）または原核生物標的タンパク質（細菌標的タンパク質など））の制御因子と相互作用することによって生じ、その結果、例えば、標的タンパク質のレベルまたは活性が変化する）であり得る。
本明細書で使用される「およそ」及び「約」という用語はそれぞれ、関連する状況に適するように当業者が理解すると想定される通常の統計的変動を包含することを意図する。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語はそれぞれ、別段の記載がない限り、または文脈からその他の意味であることが明らか（例えば、そのような値が可能な値の１００％を超えると想定される場合）でない限り、値の範囲が、記載の値のいずれの方向（当該値を上回る方向または下回る方向）にもその２５％以内、２０％以内、１９％以内、１８％以内、１７％以内、１６％以内、１５％以内、１４％以内、１３％以内、１２％以内、１１％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ未満の％以内に収まることを指す。
当該用語が本明細書で使用されるように、２つの事象または実体は、一方の存在、レベル、及び／または形態が、もう一方のものと相関する場合、互いに「結び付く」。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド）は、その存在、レベル、及び／または形態が、（例えば、関連集団全体で）特定の疾患、障害、または状態の発症率及び／または罹患率と相関する場合、そうした疾患、障害、または状態と結び付くと考えられる。いくつかの実施形態では、２つ以上の実体は、それらが直接的または間接的に相互作用する結果、それらが互いに物理的に近づき、その近接性を維持する場合、互いに物理的に「結び付く」。いくつかの実施形態では、互いに物理的に結び付く２つ以上の実体は、互いに共有結合で連結される。いくつかの実施形態では、互いに物理的に結び付く２つ以上の実体は、互いに共有結合では連結されないが、例えば水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性、及びそれらの組み合わせによって、非共有結合で結び付く。
本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２つ以上の実体の間の結び付き（例えば、非共有結合または共有結合）を指すことが理解されよう。「直接的な」結合は、実体間または部分間の物理的な接触を伴うものである。間接的な結合は、１つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用を伴うものである。２つ以上の実体の間の結合は、典型的には、相互作用する実体または部分が、単離状態で試験される場合、あるいはより複雑な系（例えば、担体実体と共有結合もしくはその他の様式で結び付いており、及び／または生物学的系もしくは細胞におけるもの）の状況で試験される場合を含めて、さまざまな状況のいずれにおいても評価され得る。
分子ＸのパートナーＹに対する分子Ｘの親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載のものを含めて、当該技術分野で知られる一般的な方法によって測定され得る。以下には、結合親和性を測定するための具体的な実例及び実施形態例が記載される。本明細書で使用される「ＫＤ」という用語は、特定の化合物－タンパク質相互作用または複合体－タンパク質相互作用の解離平衡定数を指すことを意図する。典型的には、本発明の化合物は、約１０－６Ｍ未満の解離平衡定数（ＫＤ）（およそ１０－７Ｍ未満、およそ１０－８Ｍ未満、およそ１０－９Ｍ未満、もしくはおよそ１０－１０Ｍ未満、またはそれよりさらに低い値など）でプレゼンタータンパク質に結合するものであり、こうしたＫＤは、例えば、プレゼンタータンパク質をアナライト、化合物をリガンドとして使用して表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって決定した場合に得られる。本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、約１０－６Ｍ未満の解離平衡定数（ＫＤ）（およそ１０－７Ｍ未満、およそ１０－８Ｍ未満、およそ１０－９Ｍ未満、もしくはおよそ１０－１０Ｍ未満、またはそれよりさらに低い値など）で標的タンパク質（例えば、真核生物標的タンパク質（哺乳類標的タンパク質もしくは真菌標的タンパク質など）または原核生物標的タンパク質（細菌標的タンパク質など））に結合し、こうしたＫＤは、例えば、標的タンパク質をアナライト、複合体をリガンドとして使用して表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって決定した場合に得られる。
本明細書で使用される「併用療法」という用語は、２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の化合物（本発明の化合物など））に同時に対象を曝露する状況を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物は、同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、連続的に投与され得る。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、オーバーラップする投薬レジメンで投与される。
本明細書で使用される「同等」という用語は、２つ以上の化合物、実体、状況、一連の状態などが、互いに同一ではあり得ないが、それらの間での比較が可能になる上で十分に類似しており、その結果、観察される差異または類似性に基づいて合理的に結論を導き得ることを指す。いくつかの実施形態では、一連の状態、状況、個体、または集団が同等であることは、実質的に同一の特徴が複数存在し、異なる特徴が１つまたは少数であることによって特徴付けられる。２つ以上のそのような化合物、実体、状況、一連の状態などが同等と見なされるには、任意の所与の状況においてどの程度の同一性が必要とされるかを、当業者なら文脈を加味して理解するであろう。例えば、一連の状況、個体、または集団が、実質的に同一の特徴を有しており、異なる一連の状況、個体、もしくは集団の下で、または異なる一連の状況、個体、もしくは集団と共に得られる結果または観察される現象における差異が、そうした特徴の変動が異なることによって生じるものであるか、またはそうした特徴の変動が異なることを示しているという合理的な結論を保証する上でそうした特徴の数及び型が十分であることによって特徴付けられる場合、そうした一連の状況、個体、または集団は、互いに同等であることを、当業者なら理解するであろう。
本明細書で使用される「複合体」という用語は、２つ以上の化合物及び／またはタンパク質が結合相互作用（例えば、非共有結合相互作用（疎水性効果相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、またはπ効果相互作用など））を介して一緒に結合した一群を指す。複合体の例は、本発明の化合物がプレゼンタータンパク質に結合したものを含む「プレゼンタータンパク質／化合物複合体」である。
本明細書で使用される「に対応する」という用語は、適切な参照化合物に存在するものと（例えば、三次元空間において、または別の要素もしくは部分との相対的な関係において）位置を共有する、目的化合物中の構造的な要素または部分を指定するために使用されることが多い。例えば、いくつかの実施形態では、この用語は、ポリマー中の残基（ポリペプチド中のアミノ酸残基または核酸中のヌクレオチド残基など）の位置／同一性を指すために使用される。単純化の目的で、そのようなポリマー中の残基は、参照関連ポリマーに基づく標準的な番号付けシステムを使用して指定されることが多く、その結果、第１のポリマー中で、参照ポリマー中の位置１９０の残基「に対応する」残基は、例えば、実際に第１のポリマー中の１９０番目の残基である必要はなく、参照ポリマーの１９０番目の位置に見られる残基に対応するものであることを、当業者なら理解するであろうし、ポリマー配列の比較のために特別に設計された商業的に利用可能なアルゴリズムを１つ以上使用するものを含めて、「対応する」アミノ酸をどのように同定するかを、当業者なら容易に理解する。
本明細書に記載の方法論の多くは、「決定」ステップを含む。そのような「決定」は、当業者が利用可能なさまざまな手法（例えば、本明細書で明示的に言及される特定の手法を含む）のいずれかを利用するものであるか、またはそうした手法を使用することによって達成されるものであり得ることを、当業者なら本明細書を読めば理解するであろう。いくつかの実施形態では、決定は、物理的な試料の操作を伴うものである。いくつかの実施形態では、決定は、データまたは情報の考察及び／または操作を伴うものであり、こうしたことは、例えば、関連解析の実施に適したコンピューターまたは他の処理装置を利用して行われる。いくつかの実施形態では、決定は、関連する情報及び／または材料を供給源から入手することを伴う。いくつかの実施形態では、決定は、試料または実体の特徴の１つ以上を同等の参照と比較することを伴う。
本明細書で使用される「剤形」という用語は、対象に投与するための活性化合物（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に個別の単位を指す。各単位は、所定量の活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、そのような量は、関連集団に投与された場合に所望の結果または有益な結果が得られることと相関するように決定された投薬レジメン（すなわち、治療投薬レジメン）に従って行われる投与に適する単位投与量（またはその全体量）である。特定の対象に投与される治療組成物または治療化合物の総量は、１人以上の担当医師によって決定され、複数の剤形の投与を伴うものであり得ることを、当業者なら理解するであろう。
本明細書で使用される「投薬レジメン」という用語は、一連の単位用量（典型的には複数）を個々に対象に投与すること（この投与は、典型的には、間隔をあけて行われる）を指す。いくつかの実施形態では、所与の治療化合物には推奨投薬レジメンがあり、こうした投薬レジメンは、１回以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、同じ長さの期間によってそれぞれが互いに分離された複数回用量を含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、複数回用量を含み、個々の用量は、少なくとも２つの異なる期間によって分離される。いくつかの実施形態では、投薬レジメンに含まれるすべての用量が、同じ単位投与量のものである。いくつかの実施形態では、投薬レジメンに含まれる異なる用量は、量が異なるものである。いくつかの実施形態では、投薬レジメンでは、第１の投与量で第１の用量が使用され、その後に、第１の投与量とは異なる第２の投与量で追加用量が１回以上使用される。いくつかの実施形態では、投薬レジメンでは、第１の投与量で第１の用量が使用され、その後に、第１の投与量と同じ第２の投与量で追加用量が１回以上使用される。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、関連集団全体に投与された場合、所望の結果または有益な結果と相関する（すなわち、治療投薬レジメンである）。
本明細書で使用される「大環状化合物」という用語は、９つ以上の環原子を有する環を含む小分子化合物を指す。いくつかの実施形態では、大環状化合物は、小分子に存在する非水素原子の２５％超（例えば、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超）が単環構造または縮合環構造に含まれる小分子である。
「調節因子」という用語は、目的活性が観察される系における自体の存在またはレベルが、自体が存在しないこと以外は同等の条件の下で観察されるものと比較して、当該活性のレベル及び／または性質と相関する実体を指すために使用される。いくつかの実施形態では、調節因子は、それが存在すると、当該調節因子が存在しないこと以外は同等の条件の下で観察されるものと比較して活性が上昇するという点で、活性化因子である。いくつかの実施形態では、調節因子は、それが存在すると、当該調節因子が存在しないこと以外は同等の条件と比較して活性が低下するとう点で、アンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの実施形態では、調節因子は、目的活性を有する標的実体と直接的に相互作用する。いくつかの実施形態では、調節因子は、目的活性を有する標的実体と間接的に相互作用する（すなわち、標的実体と相互作用する中間体化合物と直接的に相互作用する）。いくつかの実施形態では、調節因子は、目的の標的実体のレベルに影響を与える。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、調節因子は、標的実体のレベルに影響を与えることなく目的の標的実体の活性に影響を与える。いくつかの実施形態では、調節因子は、目的の標的実体のレベル及び活性の両方に影響を与え、その結果、観察される活性差異は、観察されるレベル差異によって完全に説明されないものであるか、または観察されるレベル差異に見合わないものである。いくつかの実施形態では、調節因子は、アロステリック調節因子（アロステリックアゴニストなど）である。
本明細書で使用される「変異体ＲＡＳタンパク質」という用語は、対応する野生型ＲＡＳタンパク質中の非システインアミノ酸がシステインに変異した変異を少なくとも１つ含むＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ）を意味する。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、活性化合物が１つ以上の医薬的に許容可能な担体と一緒に製剤化されたものを指す。いくつかの実施形態では、活性化合物は、関連集団に投与された場合に所定の治療効果が統計的に有意な確率で達成される治療レジメンでの投与に適した単位投与量中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体形態または液体形態での投与向けに医薬組成物を特別に製剤化することができ、こうしたものには、下記の投与に適したものが含まれる：経口投与（例えば、液体内服剤（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下、及び体内吸収を標的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、非経口投与（例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または硬膜外注射によるもの（例えば、滅菌された溶液もしくは懸濁液または徐放性製剤として行われる））、局所適用（例えば、クリーム、軟膏、または皮膚、肺、もしくは口腔に適用される放出制御型のパッチもしくはスプレーとして行われる）、腟内投与または直腸内投与（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡沫として行われる）、舌下投与、眼投与、経皮投与、あるいは経鼻投与、肺投与、及び他の粘膜表面への投与。
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な医薬品添加物」は、対象において無毒かつ非炎症性の特性を有する任意の不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解する能力を有する媒体）を指す。典型的な医薬品添加物には、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、フィルム形成剤もしくはコーティング剤、香味剤、芳香剤、流動促進剤（流動増進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味剤、または水和水が含まれる。医薬品添加物には、限定されないが、任意選択で置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意選択で置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意選択で置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが含まれる。当業者なら、医薬品添加物として有用なさまざまな薬剤及び材料に精通している。
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な塩」という用語は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、及び同様のものを伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用する上で適しており、合理的な利益／リスク比に見合う、本明細書に記載の化合物の上記の塩を指す。医薬的に許容可能な塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、医薬的に許容可能な塩については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。こうした塩は、本明細書に記載の化合物を最終的に単離及び精製する間にインサイチュで調製されるか、または遊離塩基性基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製され得る。
本発明の化合物は、医薬的に許容可能な塩として調製することを可能にするイオン化可能な基を有し得る。こうした塩は、無機酸もしくは有機酸を含む酸付加塩であり得るか、またはこうした塩は、本発明の化合物が酸性形態の場合、無機塩基もしくは有機塩基から調製され得る。多くの場合、化合物は、医薬的に許容可能な酸または塩基が付加した生成物として調製された医薬的に許容可能な塩として調製または使用される。適切な医薬的に許容可能な酸及び塩基は、当該技術分野でよく知られており、こうした酸及び塩基は、酸付加塩の形成については、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸などであり、塩基性塩の形成については、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、さまざまなアミン、及び同様のものなどである。適切な塩を調製するための方法は、当該技術分野でよく確立されている。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、任意選択で置換された２－ヒドロキシルエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様のものが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び同様のもの、ならびに無毒なアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオン（限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、及び同様のものを含む）が含まれる。
「プレゼンタータンパク質」という用語は、標的タンパク質（例えば、真核生物標的タンパク質（哺乳類標的タンパク質もしくは真菌標的タンパク質など）または原核生物標的タンパク質（細菌標的タンパク質など））に結合し、その活性を調節する複合体を、小分子に結合することで形成するタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、比較的豊富なタンパク質である（例えば、プレゼンタータンパク質は、三元複合体に関与しても、細胞での当該プレゼンタータンパク質の生物学的役割及び／または細胞の生存度もしくは他の属性に実質的に影響を与えないほど十分に豊富に存在する）。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、細胞内でシャペロン活性を有するタンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、細胞内に天然の相互作用パートナーを複数有するタンパク質である。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、標的タンパク質に結合し、その生物学的活性を調節することが知られるか、または疑われる二元複合体を、小分子に結合することで形成することが知られるものである。
「純粋」という用語は、実質的に純粋であることを意味するか、あるいは望ましくない成分（例えば、他の化合物及び／または他の細胞溶解物成分）、材料汚染、混入、あるいは不完全性が存在しないことを意味する。
「参照」という用語は、目的の化合物、個体、集団、試料、配列、または値の比較相手となる標準または対照の化合物、個体、集団、試料、配列、または値を説明するために本明細書で使用されることが多い。いくつかの実施形態では、参照化合物、参照個体、参照集団、参照試料、参照配列、または参照値は、目的の化合物、個体、集団、試料、配列、または値の試験または決定と実質的に同時に試験及び／または決定される。いくつかの実施形態では、参照化合物、参照個体、参照集団、参照試料、参照配列、または参照値は、歴史的参照であり、こうした歴史的参照は、任意選択で、有形媒体において具体化される。典型的には、当業者なら理解するであろうが、参照化合物、参照個体、参照集団、参照試料、参照配列、または参照値は、目的の化合物、個体、集団、試料、配列、または値の決定または特徴付けに利用されるものと同等の条件の下で決定または特徴付けられる。
「小分子」という用語は、低分子量の有機化合物及び／または無機化合物を意味する。一般に、「小分子」は、サイズが約５キロダルトン（ｋＤ）未満の分子である。いくつかの実施形態では、小分子は、約４ｋＤ未満、３ｋＤ未満、約２ｋＤ未満、または約１ｋＤ未満のものである。いくつかの実施形態では、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）未満、約６００Ｄ未満、約５００Ｄ未満、約４００Ｄ未満、約３００Ｄ未満、約２００Ｄ未満、または約１００Ｄ未満のものである。いくつかの実施形態では、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約５００ｇ／ｍｏｌ未満のものである。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリマーではない。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリマー部分を含まない。いくつかの実施形態では、小分子は、タンパク質またはポリペプチドではない（例えば、オリゴペプチドまたはペプチドではない）。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリヌクレオチドではない（例えば、オリゴヌクレオチドではない）。いくつかの実施形態では、小分子は、多糖ではない。いくつかの実施形態では、小分子は、多糖を含まない（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカン、糖脂質などではない）。いくつかの実施形態では、小分子は、脂質ではない。いくつかの実施形態では、小分子は、調節化合物である。いくつかの実施形態では、小分子は、生物学的に活性である。いくつかの実施形態では、小分子は、検出可能である（例えば、少なくとも１つの検出可能部分を含む）。いくつかの実施形態では、小分子は、治療剤である。
本明細書に記載のある特定の小分子化合物は、さまざまな形態のいずれにおいても提供及び／または利用され得ることを、当業者なら本開示を読めば理解するであろう。こうした形態は、例えば、塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性形態（例えば、光学的及び／または構造的な異性体）、同位体形態などである。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、その化合物の特定の形態に関するものであり得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、いずれかの形態のその化合物に関するものであり得る。いくつかの実施形態では、化合物が天然に存在するか、または天然に見られるものである場合、その化合物は、それが天然に存在するか、または天然に見られる形態とは異なる形態で、本発明に従って提供及び／または利用され得る。化合物の参照調製物または参照供給源（例えば、天然の供給源）のものとは異なるレベル、量、または比率で個々の形態を１つ以上含む化合物調製物は、本明細書に記載の化合物の異なる形態と見なされ得ることを、当業者なら理解するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、化合物のラセミ混合物とは異なる化合物形態であると見なされ得る。化合物の特定の塩は、化合物の別の塩形態とは異なる形態であると見なされ得る。二重結合の一方の立体配座異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含む調製物は、二重結合のもう一方の立体配座異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含む調製物とは異なる形態であると見なされ得る。１つ以上の原子が、参照調製物中に存在する同位体とは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると見なされ得る。他の場合も同様である。
本明細書で使用される「特異的結合」または「に対して特異的」または「に特異的」という用語は、結合剤と標的実体との間で相互作用が生じることを指す。当業者なら理解するであろうが、相互作用は、別の相互作用の存在下で選択的に生じる場合（例えば、１０μＭ未満（例えば、５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満）のＫＤで結合が生じる場合）、「特異的」であると見なされる。多くの実施形態では、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特徴（例えば、エピトープ、クレフト、結合部位）の存在に依存している。特異性は、絶対的なものである必要はないことが理解されよう。いくつかの実施形態では、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態では、特異性は、特異的な参照結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態では、特異性は、非特異的な参照結合剤のものと比較して評価される。
「特異的」という用語は、活性を有する化合物に関して使用される場合、当業者の理解によれば、潜在的な標的実体または標的状態を化合物が識別することを意味する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、競合する別の標的が１つ以上存在する状況で当該化合物の標的に選択的に結合するのであれば、当該標的に「特異的に」に結合すると言われる。多くの実施形態では、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特徴（例えば、エピトープ、クレフト、結合部位）の存在に依存している。特異性は、絶対的なものである必要はないことが理解されよう。いくつかの実施形態では、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態では、特異性は、特異的な参照結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態では、特異性は、非特異的な参照結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態では、薬剤または実体は、その標的実体に結合する条件の下では、競合する別の標的には検出可能なほどは結合しない。いくつかの実施形態では、結合剤は、競合する別の標的（複数可）と比較して結合速度の上昇、解離速度の低下、親和性の上昇、解離の減少、及び／または安定性の向上を伴って、当該結合剤の標的実体に結合する。
「治療レジメン」は、関連集団全体への投与が所望の治療結果または有益な治療結果と相関する投薬レジメンを指す。
「治療的に有効な量」という用語は、疾患、障害、及び／または状態に罹患しているか、または罹患しやすい集団に対して治療投薬レジメンに従って投与された場合、そうした疾患、障害、及び／または状態を治療する上で十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、疾患、障害、及び／または状態の発症率及び／または重症度を低減し、及び／またはその症状の１つ以上が発症することを遅延させる量である。「治療的に有効な量」という用語は、実際は、特定の個体において治療の成功が達成される必要はないことを、当業者なら理解するであろう。そうではなく、治療的に有効な量は、そのような治療を必要とする患者に投与されると、相当数の対象において特定の所望の薬理学的応答を与える量であり得る。特定の対象は、実際は、「治療的に有効な量」に「抵抗性」であり得ることが明確に理解されよう。一例を挙げるに過ぎないが、抵抗性の対象でのバイオアベイラビリティは低くあり得、その結果、臨床効果を得ることができない。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害、もしくは状態の患部組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定される量への言及であり得る。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、単回用量で製剤化及び／または投与され得ることを、当業者なら理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、例えば投薬レジメンの一部として、複数回用量で製剤化及び／または投与され得る。
「治療」（「治療する」または「治療すること」も使用される）という用語は、その広義では、特定の疾患、障害、及び／または状態の軽減、改善、緩和、抑制、その発症の遅延、その重症度の低減、及び／またはその症状、特徴、及び／または原因の１つ以上の発症率の低減を部分的または完全に達成する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態の徴候を示さない対象に施され、及び／またはそうした疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを示す対象に施されるものであり得る。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態の確立された徴候を１つ以上示す対象に施され得る。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象に施されるものであり得る。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発症リスクの増加と統計的に相関する易罹患性因子を１つ以上有することが判明した対象に施されるものであり得る。
「バリアント」という用語は、参照実体との構造同一性が顕著であるが、参照実体と比較して１つ以上の化学的部分の存在またはレベルにおいて参照実体と構造的に異なる実体を指す。多くの実施形態では、バリアントは、その参照実体と機能的にも異なる。一般に、特定の実体が参照実体の「バリアント」と適切に見なされるかどうかは、参照実体とのその構造同一性度合いに基づく。当業者なら理解するであろうが、生物学的参照実体または化学的参照実体はいずれも、ある特定の特徴的な構造要素を有する。バリアントは、定義によれば、そのような特徴的な構造要素を１つ以上共有する異なる化学実体である。少数例を挙げるにすぎないが、小分子は、特徴的なコア構造要素（例えば、ヘキサヒドロピリダジンコア）及び／または１つ以上の特徴的なペンダント部分を有し得、その結果、小分子のバリアントは、そうしたコア構造要素及び特徴的なペンダント部分は共有するが、他のペンダント部分及び／またはコア内に存在する結合の型（単結合であるか二重結合であるか、ＥであるかＺであるかなど）が異なるものである。ポリペプチドは、直鎖もしくは三次元空間での互いに対する位置が規定されており、及び／または特定の生物学的機能に寄与する複数のアミノ酸から構成される特徴的な配列要素を有し得る。核酸は、直鎖または三次元空間での互いに対する位置が規定された複数のヌクレオチド残基から構成される特徴的な配列要素を有し得る。例えば、バリアントポリペプチドは、アミノ酸配列に差異が１つ以上存在し、及び／またはポリペプチド骨格に共有結合で付加された化学的部分（例えば、糖質、脂質など）に差異が１つ以上存在する結果として、参照ポリペプチドと異なり得る。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドが示す参照ポリペプチドとの全配列同一性は、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、少なくとも１つの特徴的な配列要素を参照ポリペプチドと共有しない。いくつかの実施形態では、参照ポリペプチドは、１つ以上の生物学的活性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性の１つ以上を共有する。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性の１つ以上を有さない。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドでは、参照ポリペプチドと比較して１つ以上の生物学的活性のレベルが低下している。多くの実施形態では、目的ポリペプチドは、目的ポリペプチドが少数の配列変化を特定の位置に有することを除けば親のものと同一のアミノ酸配列を有するのであれば、親または参照ポリペプチドの「バリアント」と見なされる。典型的には、バリアントでは、親と比較して残基の２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満が置き換わっている。いくつかの実施形態では、バリアントでは、親と比較して１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、または１個の残基が置き換わっている。多くの場合、バリアントでは、置き換わっている機能性残基（すなわち、特定の生物学的活性に関与する残基）の数は非常に少数（例えば、５未満、４未満、３未満、２未満、または１未満）である。さらに、親と比較して、バリアントが有する付加または欠失の数は、典型的には、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下であり、多くの場合、バリアントは、付加または欠失を全く有さない。さらに、いずれの付加または欠失についても、その残基数は、典型的には、約２５未満、約２０未満、約１９未満、約１８未満、約１７未満、約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満であり、一般には、約５未満、約４未満、約３未満、または約２未満である。いくつかの実施形態では、親または参照ポリペプチドは、天然に見られるものである。当業者なら理解するであろうが、特定の目的ポリペプチドには、そのバリアントが天然に複数見られることが一般的であり得る。
「野生型」という用語は、「通常」（変異体、疾患を有するもの、変化したものなどと対比したもの）の状態または状況で天然に見られる構造及び／または活性を有する実体を指す。野生型の遺伝子及びポリペプチドは、多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者なら理解するであろう。
本発明の化合物１～４１８、それらを調製した一般スキームまたはそれらの合成を説明する具体例、ならびにそれらの質量分析値及び／またはＮＭＲ値を示す。図１の化合物４１９～４６１は、本発明の追加の化合物であり、これらの化合物は、同様の方法論を使用して調製したものである。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。 図１の続き。
化合物
本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022520154000134
 の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体を特徴とする。
本開示は、プレゼンタータンパク質と、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１～４６１のいずれか）、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体と、標的タンパク質と、を含む複合体を特徴とする。
本開示は、生物学的プロセスを調節する能力を有する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または化合物１～４６１のいずれか）を特徴とし、この調節は、例えば、プレゼンタータンパク質（例えば、シクロフィリンファミリーのメンバー）及び標的タンパク質（例えば、ＲＡＳファミリーのメンバー）への結合によって行われる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質及び／またはプレゼンタータンパク質は、細胞内タンパク質である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質及び／またはプレゼンタータンパク質は、哺乳類タンパク質である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、細胞内（例えば、哺乳類細胞内）でプレゼンタータンパク質－化合物－標的タンパク質という三元複合体に含まれる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、疾患及び障害（がん、炎症、または感染症など）の治療において有用であり得る。
化合物の合成
下記の一般反応スキームは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の調製方法の例を示す。
こうしたスキームにおいて有用なカップリング剤には、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）／ＥＤＣ、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＲＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ（登録商標））、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））、２，２’－ジピリジルジスルフィドとトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、ならびに当業者に知られる同様のものが含まれる。
カップリングは、典型的には、塩基（限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ－メチルモルホリンなど）の存在下で有機溶媒（限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）中で達成される。
カップリング反応は、ＤＭＡＰ（触媒量、化学量論量、または超化学量論量、より具体的には触媒量のもの）の存在下または非存在下で、－７８℃～約１２０℃の範囲の温度、具体的には－２０℃～５０℃の範囲の温度、より具体的には－５℃～３０℃の範囲の温度で実施され得る。
本発明の化合物の合成において有用なクロスカップリング反応には、限定されないが、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリング、熊田カップリング、及び檜山カップリングが含まれる。
クロスカップリング反応では、一般に、金属触媒または金属触媒の混合物が必要である。適切な金属触媒には、限定されないが、パラジウム触媒、銅触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、銀触媒、金触媒、またはこれらの触媒の２つ以上の組み合わせが含まれる。適切なパラジウム触媒には、限定されないが、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）が含まれる。適切な銅触媒には、限定されないが、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６、ＣｕＴＣ（銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、及びＣｕ（ＯＴｆ）２が含まれる。適切なニッケル触媒には、限定されないが、ビス（シクロオクタジエン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルクロリド、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（（ｄｐｐｅ）ＮｉＣｌ２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（（ｄｐｐｆ）ＮｉＣｌ２）、及び［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（（１，３－ｄｐｐｐ）ＮｉＣｌ２）が含まれる。適切な鉄触媒には、限定されないが、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ａｃａｃ）３、及びＦｅ（ＯＡｃ）２が含まれる。適切な銀触媒には、限定されないが、Ａｇ（ＯＡｃ）、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＰＦ６、及びＡｇＣｌＯ４が含まれる。適切な金触媒には、限定されないが、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（（Ｐｈ３Ｐ）ＡｕＣｌ）、クロロ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］金（Ｉ），メチル（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）、クロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］金（Ｉ）、及びクロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）が含まれる。
クロスカップリング反応は、－７８℃～２５０℃の温度、より具体的には０℃～１２０℃の温度で、適切な溶媒中で実施され得る。
クロスカップリング反応に適した溶媒は、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物であり得る。
クロスカップリング反応は、従来の加熱条件下またはマイクロ波反応装置中で実施され得る。ある特定のクロスカップリング反応は、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気の下で実施される。他のクロスカップリング反応では、空気または酸素を存在させることが必要であり得る。さらに、クロスカップリング反応によっては塩基が必要であり得る。適切な塩基には、限定されないが、ＡｇＯ、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４が含まれる。
鈴木クロスカップリング反応のための反応基（以下のスキームではＢ１及びＢ２と称される）は、典型的には、（１）ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩部分（限定されないが－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｂ（ＯＭｅ）２、－Ｂ（ＯＥｔ）２、－Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）２、－Ｂ（ピナコラト）、及び－ＢＦ３Ｋなど）、（２）ハロゲンまたはスルホン酸エステル基（限定されないが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｏ３ＳＣＦ３、－Ｏ３ＳＣ６Ｈ４Ｍｅ－ｐ、及び－Ｏ３ＳＣ６Ｈ５など）である。
こうしたスキームでは、さまざまな保護基（ＰＧ）が使用される。適切なアミン保護基には、限定されないが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、トリフルオロメタンスルホニル（Ｔｆ）、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、及び４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｏｓｙｌ）が含まれる。ある特定の実施形態では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。適切なアルコール保護基には、限定されないが、シリル基（限定されないが、－ＳｉＭｅ３、－ＳｉＥｔ３、－Ｓｉ（イソ－Ｐｒ）３、－ＳｉＭｅ２（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）、－ＳｉＰｈ２（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）、－ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）を含む）、エーテル基（限定されないが、－ＭＯＭ（メトキシメチル）、－ＭＥＭ（２－メトキシエトキシメチル）、－ＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）、－ＰＭＢＭ（ｐ－メトキシベンジルオキシメチル）、及び－ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）を含む）、ならびにエステル基（限定されないが、アセテート（Ａｃ）、ホルメート、ピバロエート（Ｐｖ）、及びベンゾエートを含む）が含まれる。ある特定の実施形態では、アルコール保護基は、アセチルである。保護基によっては、アルキル基または任意のアリール基（限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリル、フェニル、及びｐ－ニトロフェニルなど）である。いくつかの実施形態では、アルキル保護基またはアリール保護基は、メチルである。
保護基の除去は、保護基の性質によって、塩基性条件または酸性条件の下で実施され得る。特定の保護基にどの条件を適用可能かについては、当該技術分野でよく知られている。保護基の除去に適した塩基には、限定されないが、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＣｓＦが含まれる。保護基の除去に適した酸には、限定されないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、及びＣＦ３ＣＯ２Ｈが含まれる。ある特定の保護基は、条件または試薬（水酸化トリメチルスズ、硝酸アンモニウムセリウム、及び塩化オキサリルなど）を使用することによっても除去され得る。
保護基の除去は、典型的には、－７８℃～約１５０℃の温度、具体的には０℃～１２０℃の温度、より具体的には０℃～２５℃の温度で、適切な溶媒中で実施される。そのような反応に適した溶媒には、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、Ｈ２Ｏ、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンが含まれる。
変数（Ｑ、Ｘ、Ｚ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、及びｒなど）は、式Ｉに示される意味を有する。
ジペプチドＡ－１は、以下のスキーム１に示されるように調製することができ、スキーム中、構造変数は前述の通りである。
Figure 2022520154000135
典型的な手順では、中間体Ａ－Ａは、カップリング剤の存在下で中間体Ａ－Ｂとの反応に供される。
方法Ａ
方法Ａは、以下のスキーム２に示されるように式Ｉの化合物の調製に使用され得る。式Ｉの構造変数は、上に定義される通りである。
Figure 2022520154000136
ステップ１：中間体Ａ－３は、クロスカップリング反応を介して中間体Ａ－１及び中間体Ａ－２から合成される。いくつかの実施形態では、クロスカップリング反応は、鈴木カップリング反応である。ＰＧ１は、適切なアミン保護基である。ある特定の実施形態では、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
ステップ２：ＰＧ２は、アルキルまたはアリール保護基である。いくつかの実施形態では、ＰＧ２は、メチルである。
中間体Ａ－４は、ＰＧ２含有エステルを、その対応する酸へと加水分解する脱保護反応を使用してＡ－３から合成され得る。
ステップ３：中間体Ａ－４を大環状化して中間体Ａ－５を得ることは、クロスカップリング反応によって達成される。
代替的には、この環化反応は、－７８℃～１２０℃の温度（好ましくは０℃）で、適切な溶媒中で塩素化試薬（限定されないが、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、及び塩化オキサリル（ＤＭＦを触媒として用いる）を含む）を使用して前駆体中の酸性基（－ＣＯ２Ｈ）を、対応する酸クロリド（－ＣＯＣｌ）に変換することによって実施され得る。適切な溶媒には、限定されないが、ＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、及び１，４－ジオキサンが含まれる。酸クロリドを形成させた後、減圧下で溶媒が除去され、別の溶媒で置き換えられ得る。こうした溶媒には、限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及び１，２－ジクロロエタンが含まれる。その後、塩基（限定されないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、及び同様のものを含む）を添加することで、環化生成物が形成される。反応の温度範囲は、－７８℃～１２０℃、好ましくは－２０℃～５０℃である。
ステップ４：中間体Ａ６は、ＰＧ１を除去することによって中間体Ａ－５から合成される。
ステップ５：式Ｉの化合物は、クロスカップリング反応を使用してアミド形成反応を介して中間体Ａ－６及び中間体Ａ－７から合成される。Ｔ
代替的には、中間体Ａ－７を、そのアシルクロリドまたはアシルフルオリドまたは活性化エステルまたは無水物に変換し、中間体Ａ－６と反応させることによって式Ｉの化合物が合成され得ることを、当業者なら理解するであろう。こうした型の反応の例は、文献（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）など）において入手可能である。
方法Ｂ
方法Ｂは、以下のスキーム３に示されるように式Ｉの化合物を合成するために代替的に使用され得る。式Ｉの構造変数は、上に定義される通りである。
Figure 2022520154000137
ステップ１：ＰＧ１１は、適切なアルコール保護基（Ｙ＝Ｏの場合）またはアミン保護基（Ｙ＝ＮＨもしくはＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）の場合）である。
中間体Ｂ－２は、クロスカップリング反応を介して中間体Ａ－１及び中間体Ｂ－１から合成される。
ステップ２：中間体Ａ－３は、ＰＧ１１基を、それが結合しているアルコール性酸素原子またはそれが結合しているアミノ窒素原子から除去することによって中間体Ｂ－２から合成され得る。
ステップ３～６：中間体Ａ－３から式Ｉへの変換は、方法Ａの説明中に詳述されている。
方法Ｃ
方法Ｃは、以下のスキーム４に示されるように式Ｉの化合物を合成するために代替的に使用され得る。式Ｉの構造変数は、上に定義される通りである。
Figure 2022520154000138
ステップ１：中間体Ｃ－１は、ＰＧ２含有エステルを、その対応する酸へと加水分解する脱保護反応を使用してＡ－１から合成され得る。
ステップ２：中間体Ｃ－２は、クロスカップリング反応を使用してアミドを形成させることでＣ－１から合成され得る。
代替的には、中間体Ａ－７を、そのアシルクロリド、アシルフルオリド、活性化エステル、または無水物に変換し、中間体Ａ－２と反応させることによって式Ｉの化合物が合成され得ることを、当業者なら理解するであろう。こうした型の反応の例は、文献（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）など）において入手可能である。
ステップ３：大環状分子Ａ－５は、クロスカップリング反応を使用して中間体Ｃ－２から合成され得る。いくつかの実施形態では、クロスカップリング反応は、鈴木カップリング反応である。
ステップ４～５：大環状分子Ａ－５から式Ｉへの変換は、方法Ａの説明中に詳述されている。
タンパク質
プレゼンタータンパク質
プレゼンタータンパク質は、本発明の化合物と結合して複合体を形成することができ、この複合体は、変異体ＲＡＳ標的タンパク質に結合し、その活性を調節することができる。プレゼンタータンパク質は、シクロフィリンＡファミリーのメンバー（例えば、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、ＰＰＷＤ１、ＰＰＩＡＬ４Ａ、ＰＰＩＡＬ４Ｂ、ＰＰＩＡＬ４Ｃ、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、またはＰＰＩＡＬ４Ｇ）である。
「シクロフィリンファミリー」は、シクロスポリンに結合するタンパク質のファミリーである。このファミリーのタンパク質をコードする遺伝子には、ＰＰＩＡ、ＰＰＩＢ、ＰＰＩＣ、ＰＰＩＤ、ＰＰＩＥ、ＰＰＩＦ、ＰＰＩＧ、ＰＰＩＨ、ＳＤＣＣＡＧ－１０、ＰＰＩＬ１、ＰＰＩＬ２、ＰＰＩＬ３、ＰＰＩＬ４、Ｐ２７０、ＰＰＷＤ１、及びＣＯＡＳ－２が含まれる。シクロフィリンの例としては、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、ＰＰＷＤ１、ＰＰＩＡＬ４Ａ、ＰＰＩＡＬ４Ｂ、ＰＰＩＡＬ４Ｃ、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、及びＰＰＩＡＬ４Ｇが挙げられる。
代表的なプレゼンタータンパク質は、表１に示される遺伝子またはそれらのホモログによってコードされるものである。いくつかの実施形態では、参照プレゼンタータンパク質は、表１に示される遺伝子によってコードされるものである。また、当業者なら、表１を参照して、プレゼンタータンパク質一般に特徴的な配列、及び／またはプレゼンタータンパク質の特定のサブセットに特徴的な配列を容易に同定することができる。
Figure 2022520154000139
標的タンパク質
標的タンパク質（例えば、真核生物標的タンパク質（哺乳類標的タンパク質など））は、疾患状態または疾患状態の症状を媒介するタンパク質である。したがって、その活性を調節（阻害または増進）することによって望ましい治療効果が達成され得る。本発明の複合体及び方法において有用な標的タンパク質には、プレゼンタータンパク質と天然には結び付かないものが含まれ、こうした標的タンパク質は、例えば、本発明の化合物との二元複合体の非存在下でのプレゼンタータンパク質に対する親和性が１μＭ超、好ましくは５μＭ超、より好ましくは１０μＭ超のものである。あるいは、プレゼンタータンパク質と天然には結び付かない標的タンパク質は、二元複合体の非存在下での本発明の化合物に対する親和性が１μＭ超、好ましくは５μＭ超、より好ましくは１０μＭ超のものである。さらに別の場合では、プレゼンタータンパク質と天然には結び付かない標的タンパク質は、カルシニューリンまたはｍＴＯＲ以外のものである。
標的タンパク質は、天然起源ものであり得、例えば、野生型のものである。あるいは、標的タンパク質は、野生型タンパク質とは異なるが、例えば変異体、スプライスバリアント、または生物学的に活性な断片として、依然として生物学的機能を保持するものであり得る。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＲＡＳファミリータンパク質である。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＫＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質である。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＮＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質である。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＨＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃタンパク質である。
複合体
プレゼンタータンパク質／化合物複合体
一態様では、本発明は、本発明の化合物と、ＣＹＰＡファミリーのメンバーであるプレゼンタータンパク質と、変異体ＲＡＳタンパク質と、を含む複合体を提供する。
関連する態様では、本開示は、上記の複合体の生成方法を特徴とし、この方法は、ＣＹＰＡファミリーのメンバーであるプレゼンタータンパク質及び変異体ＲＡＳタンパク質を、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、本発明の化合物（そのような化合物を含む任意の医薬組成物）と接触させることを含む。
上記の２つの態様のいずれかの実施形態のいくつかでは、変異ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、またはＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。いくつかの実施形態では、変異ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃである。いくつかの実施形態では、変異ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
上記の２つの態様のいずれかの実施形態のいくつかでは、プレゼンタータンパク質は、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、またはＰＰＷＤ１である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＣＹＰＡである。
いくつかの実施形態では、本発明のプレゼンタータンパク質／化合物／標的タンパク質複合体は、標的タンパク質とリガンド（標的タンパク質に特異的に結合するタンパク質または小分子など）との間で天然に生じる相互作用を阻害する。
いくつかの実施形態では、本発明のプレゼンタータンパク質／化合物／標的タンパク質複合体は、変異体ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、またはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ）へのＢＲＡＦの結合を阻害する。
キット
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に従って方法を好都合かつ効率的に実施するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたは医薬キットは、本発明の医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、固体の経口形態（錠剤またはカプセルなど）の送達に特に適する。そのようなキットは、好ましくは、多くの単位用量を含み、さらに、そうした用量がそれらの所期の使用の順序で並んで存在するカードも含み得る。望まれるのであれば、例えば、対象がアルツハイマー病に罹患している場合、記憶補助物を提供することができ（この記憶補助物は、例えば、数字、文字、もしくは他の標識の形態で提供されるか、またはカレンダーリフィルと共に提供される）、これによって、治療スケジュールの中で用量を投与可能な日が指定される。あるいは、医薬組成物の用量と同様の形態または医薬組成物の用量とは異なる形態のいずれかでプラセボ用量またはカルシウム栄養補助食品を含めることで、用量を毎日摂取するキットが提供され得る。任意選択で、そのような容器（複数可）には、医薬製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知が付属し得、こうした通知は、ヒト投与についての、製造、使用、または販売のそうした機関による承認を反映するものである。
医薬組成物
ヒト対象及び動物対象の治療として使用については、本発明の化合物は、医薬組成物または獣医学的組成物として製剤化され得る。治療すべき対象、投与様式、及び所望の治療型（例えば、阻止、予防、または治療）に応じて、こうしたパラメーターと整合する方法で化合物が製剤化される。そのような手法の概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見られ、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物の存在総量は、組成物の総重量の１～９５重量％であり得る。組成物は、関節内投与、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与）、経直腸投与、皮内投与、皮下投与、局所投与、経皮投与、舌下投与、経鼻投与、経腟投与、膀胱内投与、尿道内投与、くも膜下腔内投与、硬膜外投与、経耳投与、もしくは経眼投与に適した剤形、あるいは注射に適した剤形、吸入に適した剤形、または鼻粘膜、泌尿生殖器粘膜、生殖器粘膜、もしくは口腔粘膜との直接的な接触に適した剤形で提供され得る。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ゲル（ヒドロゲルを含む）、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏、液体内服剤、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸、注射液、留置剤、スプレー、イオン泳動送達に適した調製物、またはエアロゾル、の形態のものであり得る。組成物は、従来の医薬的慣例に従って製剤化され得る。
一般に、治療における使用については、本明細書に記載の化合物は、単独で使用されるか、または１つ以上の他の活性薬剤と併用され得る。本明細書に記載の化合物と組み合わせるための他の医薬品の一例としては、同じ適応症を治療するための医薬品が挙げられるであろう。本明細書に記載の化合物と組み合わせられる可能性のある医薬品の別の例としては、異なりはするが、結び付きがあるか、または関連する症状または適応症を治療するための医薬品が挙げられるであろう。投与様式に応じて、送達促進を可能にする上で適した組成物へと化合物が製剤化されることになる。併用療法の各化合物は、当該技術分野で知られるさまざまな方法で製剤化され得る。例えば、併用療法の第１の薬剤及び第２の薬剤は、一緒に製剤化されるか、または別々に製剤化され得る。望ましくは、第１の薬剤及び第２の薬剤は、それらの薬剤を同時またはほぼ同時に投与するために、一緒に製剤化される。
本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られるように、有効量の本明細書に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と、を含む医薬組成物として調製及び使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる医薬的に許容可能な医薬品添加物または担体を含む。
製剤は、全身投与または局部投与または局所投与に適した様式で調製され得る。全身用製剤には、注射（例えば、筋肉内注射、静脈内注射、もしくは皮下注射）向けに設計されるものが含まれる。または、全身用製剤は、経皮投与、経粘膜投与、もしくは経口投与向けに調製され得る。製剤は、一般に、希釈剤、ならびに場合によっては、補助剤、緩衝剤、保存剤、及び同様のものを含むことになる。化合物は、リポソーム組成物において投与されるか、またはマイクロエマルションとして投与されることもあり得る。
注射については、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または注射前に溶液もしくは液体中懸濁液にする上で適した固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製され得る。適切な医薬品添加物には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、及び同様のものが含まれる。そのような組成物は、さまざまな量の無毒な補助物質も含み得、こうした補助物質は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び同様のもの（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートなど）などである。
さまざまな薬物徐放系も考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照のこと。当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
全身投与には、比較的非侵襲性の方法（坐剤、経皮吸収パッチ、経粘膜送達、及び鼻腔内投与を使用するものなど）も含まれ得る。本発明の化合物には経口投与も適する。適切な形態には、シロップ、カプセル、及び錠剤が含まれ、こうしたことは、当該技術分野で理解されている。
併用療法の各化合物は、本明細書に記載のように、当該技術分野で知られるさまざまな方法で製剤化され得る。例えば、併用療法の第１の薬剤及び第２の薬剤は、一緒に製剤化されるか、または別々に製剤化され得る。
個々または別々に製剤化された薬剤は、キットとして一緒に包装され得る。例としては、限定されないが、例えば、２つの丸剤を含むキット、丸剤及び粉末を含むキット、坐剤及びバイアルに入った液体を含むキット、２つの外用クリームを含むキットなどが挙げられる。キットは、対象への単位用量の投与に役立つ任意選択の構成要素を含み得、こうした構成要素は、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用のシリンジ、カスタマイズされたＩＶ送達系、吸入器などである。さらに、単位用量キットは、組成物を調製及び投与するための説明を含み得る。キットは、単一の対象向けの単回使用単位用量として製造され得るか、特定の対象に複数回使用するもの（用量を一定にして使用されるか、もしくはこの使用では、治療の進行に即して個々の化合物の効力が異なり得る）として製造され得るか、またはキットは、複数の対象への投与に適した複数回用量を含み得る（「バルク包装」）。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブ、及び同様のものにまとめて含められ得る。
経口的に使用するための製剤には、無毒な医薬的に許容可能な医薬品添加物を含む混合物中に活性成分（複数可）を含む錠剤が含まれる。こうした医薬品添加物は、例えば、不活性な希釈剤または増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン（ジャガイモデンプンを含む）、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、セルロース誘導体（結晶セルロースを含む）、デンプン（ジャガイモデンプンを含む）、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸エステル、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意選択で置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、ならびに滑沢剤、流動促進剤、及び抗付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の医薬的に許容可能な医薬品添加物は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤、及び同様のものであり得る。
２つ以上の化合物は、一緒に混合されて錠剤、カプセル、もしくは他の媒体に含められ得るか、または分配されて存在するようにされ得る。一例では、第１の化合物は、錠剤の内部に含められ、第２の化合物は、外側に存在するようにされ、その結果、第２の化合物の実質的な部分は、第１の化合物が放出される前に放出される。
経口的に使用するための製剤は、チュアブル錠として提供されるか、または活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセルとして提供されるか、または活性成分が水もしくは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されることもあり得る。粉末、顆粒、及びペレットは、錠剤及びカプセルに関して上述した成分を使用して従来の様式で調製することができ、こうした様式では、例えば、混合器、流動床装置、または噴霧乾燥設備が使用される。
溶解または拡散を制御する放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒製剤に適切なコーティング剤を使用するか、または適切な基質に化合物を組み込むことによって達成され得る。制御放出コーティング剤は、上述のコーティング物質、及び／または、例えば、セラック、ミツロウ、ｇｌｙｃｏｗａｘ、カスターワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、任意選択で置換された２－ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／またはポリエチレングリコール、のうちの１つ以上を含み得る。制御放出基質製剤では、基質材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート－メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／またはハロゲン化フッ化炭素も含み得る。
経口的に投与するために本発明の化合物及び組成物を組み込み得る液体形態には、水溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、及び食用油（綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油など）を含む香味付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬媒体が含まれる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の併用化合物については、それらのいずれの経口用量も、そうした化合物の性質に依存することになり、当業者なら、こうした経口用量を容易に決定することができる。典型的には、そのような用量は、通常、約０．００１ｍｇ～２０００ｍｇ／日、望ましくは約１ｍｇ～１０００ｍｇ／日、より望ましくは約５ｍｇ～５００ｍｇ／日である。最大で２００ｍｇ／日の用量が必要であり得る。
本明細書に記載の併用療法における各薬物の投与は、１日～１年の間、独立して１日に１～４回行うものであり得、対象の生涯にわたって行われることさえあり得る。慢性の長期投与が指示されることもあり得る。
後述の実施例は、代表的な数の化合物の合成、ならびにこうした化合物を、ＣＹＰＡとＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃとの間での三元複合体の形成に使用すること、を例示することを意図するものである。したがって、こうした実施例は、例示を意図するものであり、本発明の限定を意図するものではない。具体的に例示されない化合物については、従来の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用することで、追加で合成することができる。さらに、三元複合体の形成には、他のＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃなど）を利用することもできる。
治療方法
ある態様では、本発明は、ＲＡＳ変異体に起因する異常なＲＡＳ活性によって特徴付けられる疾患または障害を治療する方法を開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺腺癌、骨髄異形成症候群、または肺扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。
ある態様では、本発明は、異常または望ましくないＢＲＡＦ－ＲＡＳ結合によって特徴付けられる疾患または障害を治療する方法を開示し、この方法は、細胞を本発明の化合物（そのような化合物を含む任意の医薬組成物）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、ＢＲＡＦと変異体ＲＡＳタンパク質との間に異常または望ましくない結合が生じることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺腺癌、骨髄異形成症候群、または肺扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、異常なＲＡＳ活性は、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。
ある態様では、本発明は、異常または望ましくないｐＥＲＫ発現によって特徴付けられる疾患または障害を治療する方法を開示し、この方法は、細胞を、有効量の本発明の化合物（そのような化合物を含む任意の医薬組成物）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、異常または望ましくないｐＥＲＫ発現は、変異体ＲＡＳタンパク質によって誘導される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺腺癌、骨髄異形成症候群、または肺扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、ｐＥＲＫ発現を誘導する変異体ＲＡＳは、Ｇ１２Ｃ変異を有する。いくつかの実施形態では、ｐＥＲＫ発現を誘導する変異体ＲＡＳは、Ｇ１３Ｃ変異を有する。いくつかの実施形態では、変異体ＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、変異体ＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、変異体ＲＡＳ活性は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、ｐＥＲＫ発現を誘導する変異体ＲＡＳは、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、変異体ＲＡＳ活性は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する。いくつかの実施形態では、ｐＥＲＫ発現を誘導する変異体ＲＡＳは、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ変異に起因する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、そのような化合物または塩を含む医薬組成物、及び本明細書で提供される方法は、腫瘍（肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌など）を含めて、さまざまながんの治療に使用され得る。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物または塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法によって治療され得るがんには、限定されないが、腫瘍型（アストロサイト、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、及び甲状腺の癌腫及び肉腫など）が含まれる。他のがんには、例えば、以下のものが含まれる：
心臓、例えば：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫、
肺、例えば：気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、
胃腸、例えば：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、
泌尿生殖器、例えば：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、
肝臓、例えば：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、
胆道、例えば：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌、
骨、例えば：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫、
神経系、例えば：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、神経線維腫症１型、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、
婦人科系、例えば：子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、
血液学系、例えば：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、
皮膚、例えば：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに
副腎、例えば：神経芽腫。
細胞においてＲａｓタンパク質を阻害する方法も提供され、この方法は、細胞を、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合を阻害する方法も提供され、この方法は、細胞を、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む。細胞は、がん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載の任意の型のがんのものであり得る。
併用療法
本発明の化合物及び医薬組成物は、製剤化され、併用療法に用いられ得ること、すなわち、そうした化合物及び医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療剤と共に製剤化されるか、または１つ以上の他の所望の治療剤もしくは医療処置と同時、その前、もしくはその後に投与され得ることが理解されよう。併用レジメンにおいて用いるための特定の治療（治療剤または処置）併用では、所望の治療剤及び／または処置の適合性ならびに達成すべき所望の治療効果が考慮されることになる。用いられる治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得るか、または異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達し得ることも理解されよう。
本明細書に記載の方法の実施形態のいくつかでは、方法では、追加の治療剤がさらに含まれ得る。例えば、本発明の方法では、本発明の化合物は、単独で使用されるか、または１つ以上の追加の治療（例えば、非薬物治療もしくは治療剤）と併用され得る。追加の治療（例えば、非薬物治療または治療剤）のうちの１つ以上の用量は、単独で投与される場合の標準的な用量から減らされ得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはイソボログラム解析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））によって推定され得る。
本発明の化合物は、１つ以上のそのような追加の治療の前、その後、またはそれと同時に投与され得る。本発明の化合物の用量と、１つ以上の追加の治療（例えば、非薬物治療または治療剤）の用量とが併用される場合、治療効果（例えば、相乗的または相加的な治療効果）が得られる。本発明の化合物及び追加の治療（抗がん剤など）は、（単位医薬組成物に含めるなどして）一緒に施すか、または別々に施すことができ、別々に施す場合は、同時または連続的に施すことができる。そのような連続的な施術は、時間的に近づけてまたは離して行われ得る。
いくつかの実施形態では、追加の治療は、副作用を限定する薬剤（例えば、治療の副作用の発生率または重症度を下げることが意図される薬剤）を投与することである。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、嘔気を治療する治療剤とも併用され得る。嘔気の治療に使用され得る薬剤の例としては、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、非薬物治療（例えば、手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤である化合物または生物製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、非薬物治療（例えば、手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤である化合物または生物製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の治療は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、４つ以上の治療剤を含む。
非薬物治療
非薬物治療の例としては、限定されないが、放射線療法、寒冷療法、温熱療法、手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術前のネオアジュバント療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳類（例えば、ヒト））における異常細胞増殖の抑制または過剰増殖性障害（がんなど）の治療に使用され得る。放射線療法を施すための手法は、当該技術分野で知られている。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つによって施されるか、または方法（限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射療法、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線治療、及び永続的または一時的な組織内小線源治療を含む）を組み合わせることによって施され得る。本明細書で使用される「小線源治療」という用語は、体内に挿入されるか、または腫瘍もしくは増殖性組織疾患部位の近くに挿入される空間的に密閉された放射性材料によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図する。本発明の細胞コンディショナーとしての使用に適した放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（Ｉ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２（固体源として）、Ｉ－１２５（固体源として）など）または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性材料は、放射性核種（複数可）の任意の溶液（例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液）から調製される流体でもあり得る。または、固体の放射性核種（Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して放射性流体が生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアにおいて具体化され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常細胞の死滅または増殖抑制を目的として放射線を用いる治療に対するそのような細胞の感受性を高め得る。したがって、本発明は、放射線を用いる治療に対する哺乳類の異常細胞の感受性を高めるための方法にさらに関し、この方法は、放射線を用いる治療に対する異常細胞の感受性を高める上で有効な量で本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む。この方法における化合物の量は、そのような本明細書に記載の化合物の有効量を確かめる手段に従って決定され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法または放射線療法前のネオアジュバント療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で知られる任意の方法によって生成され得る。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする適切な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成され得る。Ｔ細胞を増殖させ、遺伝子改変する前に、対象からＴ細胞の供給源が得られる。Ｔ細胞は、多くの供給源から得ることができ、こうした供給源には、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍が含まれる。本発明のある特定の実施形態では、当該技術分野で利用可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自己Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するようにＴ細胞を遺伝子改変する前であるか、またはその後であるか問わず、Ｔ細胞の活性化及び増殖を行うことができ、この活性化及び増殖は、一般に、例えば米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して行われる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれと結び付く症状の治療において使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、ステロイドを含む。適切なステロイドには、限定されないが、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコルト、フィウクロロニド（ｆｉｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、及びそれらの塩または誘導体が含まれ得る。
本発明の化合物との併用療法において使用され得る治療剤の別の例としては、下記の特許に記載の化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに国際特許出願ＷＯ０１／３７８２０、同ＷＯ０１／３２６５１、同ＷＯ０２／６８４０６、同ＷＯ０２／６６４７０、同ＷＯ０２／５５５０１、同ＷＯ０４／０５２７９、同ＷＯ０４／０７４８１、同ＷＯ０４／０７４５８、同ＷＯ０４／０９７８４、同ＷＯ０２／５９１１０、同ＷＯ９９／４５００９、同ＷＯ００／５９５０９、同ＷＯ９９／６１４２２、同ＷＯ００／１２０８９、及び同ＷＯ００／０２８７１。
治療剤は、がんまたはそれと結び付く症状の治療において使用される生物製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（ＩＬ－２など）））であり得る。いくつかの実施形態では、生物製剤は、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、またはがんに重要な抗原をアンタゴナイズする免疫グロブリンベースの生物製剤（例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能性断片））である。抗体薬物複合体も含まれる。
治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害抗体（例えば、単一特異性抗体（モノクローナル抗体など））である。抗体は、例えば、ヒト化抗体または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質（例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する薬剤（抗体など）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する薬剤（抗体など）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合体または小分子阻害剤）（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピディリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）など）またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌに開示のチェックポイント阻害剤（限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２を含む）である。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体（ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）など）であり得る。
治療剤は、がんまたはそれと結び付く症状を治療するための薬剤（例えば、細胞傷害性の薬剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれと結び付く症状の治療において有用な他の化合物（まとめて「抗がん剤」））であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的指向型治療剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤、ならびにゴナドトロピン放出ホルモン類似体が含まれる。別の抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン（ｉｒｅｎｏｔｅｃａｎ）、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与すべきカクテルにおいて使用されるか、または別に投与において使用され得る。併用抗がん剤の適切な投薬レジメンは、当該技術分野で知られており、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の例としては、限定されないが、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、アルキル化剤（チオテパ及びシクロホスファミドなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなど）、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体、及びビセレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体（ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチインＡ、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど）、抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン（カリケアミシンガンマＩＩ及びカリケアミシンオメガＩＩなど（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照のこと））など））、ジネマイシン（ジネマイシンＡなど）、ビスホスホネート（クロドロネートなど）、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗剤（メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）、プリン類似体（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、副腎皮質阻害剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン、ジアジコン、エルフォチミン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム、エポチロン（エポチロンＢなど）、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、マイタンシノイド（マイタンシン及びアンサミトシンなど）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（Ｔ－２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎＡ）、ロリジンＡ、及びアングイジンなど）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（パクリタキセルのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有アルブミン結合型ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）））、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、クロラムブシル、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）、ノバントロン、テニポシド、エダトレキセート、ダウノマイシン、アミノプテリン、イバンドロネート、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド（レチノイン酸など）、エスペラミシン、カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ならびに上記のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の例としては、限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２イムノトキシン、抗新生物剤（例えば、細胞周期非特異的抗新生物剤及び本明細書に記載の他の抗新生物剤）、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダールが挙げられる。
抗がん剤の別の例としては、限定されないが、天然物（ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自体ではアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を除去するＬ－アスパラギナーゼ）など）、抗血小板剤、抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）など）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ディナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤（葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、ならびに白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）など）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン（ａｐｉｃｉｄａｎ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビスツセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤及びＰＩ３Ｋガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブなど）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及びホルモンアゴニスト（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）など）、ＢＡＦＦ－中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳｌ（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲを標的とする薬剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ならびにＢＣＬ－２アンタゴニストが挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体から選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の例としては、限定されないが、モノクローナル抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））など）、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（アファチニブ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ（ｐｉｌｉｔｉｎｉｂ）、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、ＪＮＪ－２６４８３３２７、及びＪＮＪ－２６４８３３２７など）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、限定されないが、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤もしくはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、追加のＲａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ４６９９１５７、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－３２４８、もしくはＡＲＳ－１６２０）であるか、またはＲａｓワクチンであるか、またはＲａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低減するように設計された別の治療モダリティである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と併用され得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（すなわち、「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、限定されないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載のＭＡＰＫ阻害剤の１つ以上が含まれる。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載のもの）、及びＧＳＫ１１２０２１２（すなわちＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載のもの）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、またはＬＹ３００９１２０であり得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫシグナル伝達経路またはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路またはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路のかく乱物質または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、限定されないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤の１つ以上が含まれ得る。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲファミリー阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が含まれる。いくつかの実施形態では、治療剤は、ｐａｎ－ＲＴＫ阻害剤（アファチニブなど）であり得る。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブまたはその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されないが、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特異的なアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが含まれる。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが含まれる。抗体ベースの別のＥＧＦＲ阻害剤には、ＥＧＦＲの天然のリガンドによるＥＧＦＲの活性化を部分的または完全に遮断し得る任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が含まれる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されないが、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載のものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体であるＭａｂ Ｅ７．６．３（前掲のＹａｎｇ，１９９９）もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－８５０８）であるか、またはその結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が含まれる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照のこと。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の別の例としては、限定されないが、下記の特許公開公報に記載のＥＧＦＲ阻害剤、及びそのようなＥＧＦＲ阻害剤のすべての医薬的に許容可能な塩のいずれもが挙げられる：ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＷＯ９６／３３９８０、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９６／３０３４７、ＥＰ０７８７７７２、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９７／４９６８８、ＥＰ８３７０６３、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９５／１９７７４、ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／３２８８１、ＤＥ１９６２９６５２、ＷＯ９８／３３７９８、ＷＯ９７／３２８８０、ＷＯ９７／３２８８０、ＥＰ６８２０２７、ＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９７／２７１９９、ＷＯ９８／０７７２６、ＷＯ９７／３４８９５、ＷＯ９６／３１５１０、ＷＯ９８／１４４４９、ＷＯ９８／１４４５０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９７／１９０６５、ＷＯ９８／１７６６２、米国特許第５，７８９，４２７号、米国特許第５，６５０，４１５号、米国特許第５，６５６，６４３号、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／０７７０１、及びＷＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の例としては、限定されないが、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれもが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は、ラパチニブ、ネラチニブ、またはアファチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、限定されないが、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が含まれる。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩのＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１～Ｑ５８、ΔＦ５３～Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩのＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、限定されないが、ウォルトマンニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシウォルトマンニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても知られ、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られ、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載されている）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である）、ＰＩ１０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である）、ＰＩＫ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である）、ＰＩＫ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である）、ＸＬ－７６５、ならびにＸＬ－１４７が含まれる。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が含まれる。
ＡＫＴ阻害剤には、限定されないが、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）、１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）、インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号、Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）、ペリホシン（例えば、Ａｋｔの膜局在化を妨害する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）、ならびにトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ１５４０２０、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が含まれる。
ｍＴＯＲ阻害剤には、限定されないが、ＡＴＰ競合性のｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤が含まれ、こうした阻害剤は、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、トリン１、ＦＫＢＰ１２エンハンサー、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体、ならびにラパマイシン（シロリムスとしても知られる）及びその誘導体であり、ラパマイシンの誘導体には、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）、リダホロリムス（デホロリムスまたはＡＰ２３５７３としても知られる）、ラパログ（例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示のものであり、例えばＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１）、４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても知られる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパナイシン、ＷＯ０５／００５４３４に開示の誘導体、米国特許第５，２５８，３８９号、同第５，１１８，６７７号、同第５，１１８，６７８号、同第５，１００，８８３号、同第５，１５１，４１３号、同第５，１２０，８４２号、及び同第５，２５６，７９０号に開示の誘導体、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８２０４４１６に開示の誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が含まれる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二価の阻害剤（ＲＭＣ－５５５２など）である。
本発明の化合物と併用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが含まれる。ＢＲＡＦは、クラス３のＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３のＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦ中の下記のアミノ酸置換のうちの１つ以上から選択される：Ｄ２８７Ｈ、Ｐ３６７Ｒ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅ。
ＭＣＬ－１阻害剤には、限定されないが、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が含まれる。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍進行ならびに抵抗性と密接に関連しており、この抵抗性は、従来の化学療法に対してだけでなく、ＢＣＬ－２阻害剤（ＡＢＴ－２６３など）を含む、標的指向型の治療剤に対するものでもある。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＥＲ２ファミリー阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照のこと。
プロテアソーム阻害剤には、限定されないが、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが含まれる。
免疫療法には、限定されないが、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤）が含まれる。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含むクラスの免疫調節剤（免疫応答を調節する薬剤）である。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイドならびにその類似体（レナリドミド、ポマリドミド、及びアプレミラスト）が含まれる。
抗ＰＤ－１抗体及びその使用方法の例は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１、及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）、ならびに本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、限定されないが、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）（米国特許第６，１１１，０９０号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質など）、または例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、米国特許第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が含まれる。
本発明の化合物と併用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、限定されないが、インビトロで合成的に調製された化学的組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及び複合体が含まれる。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、またはより一般には、その標的を阻害もしくは刺激（例えば、受容体もしくは酵素を活性化もしくは阻害）するように作用し、それによって細胞死を促進するか、もしくは細胞増殖を抑止するものであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の例としては、限定されないが、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２阻害剤及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほとんど有さないか、または全く有さないものであり、より好ましくは、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤の具体例のいくつかは、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
抗血管新生剤の別の例としては、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域（ベバシズマブなど）または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域）（ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）など））及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、ＶＥＧＦ受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）など）、抗Ａｎｇ１剤及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それに特異的に結合するか、またはその受容体（例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｔｉｅ２キナーゼに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；ＵＳ６，７２７，２２５を参照のこと）、インテグリンがそのリガンドに結合することをアンタゴナイズするＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／または抗エフリン抗体もしくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、ならびに抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲキナーゼに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。追加の抗血管新生剤には、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ，ＵＳ ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ，ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ，ＵＳ ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ＥＰ ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ，ＪＰ ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，ＥＰ ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ，アルファ５ベータ３インテグリン，第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、エンザスタウリン塩酸塩（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ由来の抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン，遺伝子ベース，ＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン，血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系，眼内，２－メトキシエストラジオール；アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）、ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ，ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ，アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ，及びＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ，Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ，及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ１１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒ
ｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が含まれる。
本発明の化合物と併用され得る治療剤の別の例としては、増殖因子に特異的に結合し、その活性を阻害する薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）（肝細胞増殖因子（ＨＧＦ（散乱因子としても知られる））のアンタゴニスト、及びその受容体（ｃ－Ｍｅｔ）に特異的に結合する抗体または抗原結合領域など）が挙げられる。
本発明の化合物と併用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、限定されないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなど）が含まれる。さらに、タンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡ（限定されないが、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含む）も使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と併用され得る治療剤の別の例は、抗新生物剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療は、抗新生物剤を含む。抗新生物剤の例としては、限定されないが、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、天然のインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、天然のインターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然のインターフェロンガンマ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進剤、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然の腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸、アバレリックス、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形性上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍溶解物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と併用され得る治療剤の追加の例としては、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブ、ガリキシマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても知られる）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ＡＭＰ２２４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、ＭＥＤＩ－５７０、ＡＭＧ５５７、ＭＧＡ２７１、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ－６６３５１３、ＰＦ－０５０８２５６６、ＣＤＸ－１１２７、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ、アタシセプト、ＣＰ－８７０８９３、ルカツムマブ、ダセツズマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、イピルムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＭＰ２２４、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、トシツモマブ、トシツモマブ－ｉ－１３１、トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ３８６、ＡＭＧ４７９、ＡＭＧ６５５、ＡＭＧ７０６、ＡＭＧ７４５、ならびにＡＭＧ９５１が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示の薬剤または他の適切な薬剤と併用され得る。したがって、いくつかの実施形態は、本開示の化合物の１つ以上は、本明細書に記載の他の治療と共に施されることになる。併用療法において使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に投与されるか、または第２の薬剤とは別に投与され得る。この併用投与には、同じ剤形に含めた２つの薬剤を同時に投与するもの、別々の剤形において同時に投与を行うもの、及び別々に投与を行うものが含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物と、本明細書に記載の薬剤のいずれかとを、同じ剤形において一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代替的には、本発明の化合物と、本明細書に記載の治療のいずれかとを、同時に施すことができ、これら両方の薬剤は、別々の製剤に存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、その後に、本明細書に記載の治療のいずれかを施すことができる。逆もまた同様である。別々に投与を行うプロトコールの実施形態のいくつかでは、本発明の化合物と、本明細書に記載の治療のいずれかとは、数分または数時間または数日の間隔をあけて投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかの実施形態のいくつかでは、第１の治療（例えば、本発明の化合物）と、１つ以上の追加の治療とは、いずれかの順序で同時または別々に施される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の治療の直前または直後に投与されるか、１時間前または１時間後までに投与されるか、２時間前または２時間後までに投与されるか、３時間前または３時間後までに投与されるか、４時間前または４時間後までに投与されるか、５時間前または５時間後までに投与されるか、６時間前または６時間後までに投与されるか、７時間前または７時間後までに投与されるか、８時間前または８時間後までに投与されるか、９時間前または９時間後までに投与されるか、１０時間前または１０時間後までに投与されるか、１１時間前または１１時間後までに投与されるか、１２時間前または１２時間後までに投与されるか、１３時間前または１３時間後までに投与されるか、１４時間前または１４時間後までに投与されるか、１６時間前または１６時間後までに投与されるか、１７時間前または１７時間後までに投与されるか、１８時間前または１８時間後までに投与されるか、１９時間前または１９時間後までに投与されるか、２０時間前または２０時間後までに投与されるか、２１時間前または２１時間後までに投与されるか、２２時間前または２２時間後までに投与されるか、２３時間前または２３時間後までに投与されるか、２４時間前または２４時間後までに投与されるか、あるいは１～７日前もしくは１～７日後までに投与されるか、１～１４日前もしくは１～１４日後までに投与されるか、１～２１日前もしくは１～２１日後までに投与されるか、または１～３０日前もしくは１～３０日後までに投与され得る。
材料及び方法
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載の中間体、実施例、及び合成方法を、それらの実施形態のすべてにおいて含む。
式Ｉの化合物は、後述の方法によって調製することができ、こうした方法では、有機化学分野で知られる合成方法が併用されるか、または当業者に知られる改変及び誘導体化が併用され得る。本明細書で使用される出発物質は、商業的に利用可能であるか、または当該技術分野で知られる通常の方法によって調製することができ、こうした通常の方法は、例えば、標準的な参考書籍（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－Ｖｌ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）など）に開示の方法である。好ましい方法には、限定されないが、後述のものが含まれる。
後述の合成順序のいずれかの中では、問題の分子のいずれかに存在する不安定（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）基または反応基を保護することが必要であり、及び／または望ましくあり得る。このことは、従来の保護基の手段によって達成することができ、こうした保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００６）、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２０１４）に記載の保護基などであり、これらの文献は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び本発明の化合物の合成において使用される中間体は、本明細書で後に論じられる反応スキーム、及び当該技術分野の一般技能に沿って調製され得る。
別段の指定がない限り、スキーム中の置換基は、上に定義したものである。生成物の単離及び精製は、標準的な手順によって達成され、こうした手順は、通常の技能を有する化学者に知られるものである。
一般的または例示的な合成手順への言及がある場合、仮に示されていないとしても、そうした一般的または例示的な手順から推定することで、当業者なら適切な試薬を容易に決定することができる。特定の化合物の調製については、一般手順のいくつかが例として提供される。当業者なら、そのような手順を他の化合物の合成に容易に適用することができる。一般手順において示される構造または一般手順で言及される構造では非置換位置が示されるが、こうした位置が非置換で示されるのは簡便性を得るためであり、本明細書の他の箇所に記載の置換を排除するものではない。一般手順においてＲ基として存在し得る特定の基、または示されない任意選択の置換基として存在し得る特定の基は、特許請求の範囲、概要、及び詳細な説明を含めて、この文書のその他の部分に記載されるものを指す。
本発明の化合物を調製するためのプロセスは、大気圧付近で実施することが好ましいが、望まれる場合は大気圧超の圧力または大気圧未満の圧力が使用され得る。実質的に等モル量の反応物を使用することが好ましいが、それを超える量またはそれ未満の量も使用され得る。
別段の記載がない限り、材料及び試薬はすべて、商業的な供給業者から入手し、追加精製せずに使用した。反応は、アルミ箔またはガラス基材にプレコートされたシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２ｍｍ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視し、ＵＶ光または適切なＴＬＣ染色を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ｗｉｔｈ ＣＨＥＥＴＡＨ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍまたはＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかを使用して実施した。分取ＴＬＣは、Ｘｉｎｎｕｏ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １０～４０μｍ、サイズ２０×２０ｃｍのプレート（１０００ｐｍ相当の厚さを有する）で実施した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）スペクトルは、室温でＢｒｕｋｅｒ機器またはＶａｒｉａｎ機器で記録し、ＴＭＳまたは残存溶媒ピークを内部標準として使用した。一重線または多重線の位置は（δ）で与えられ、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）での絶対値で与えられる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルでの多重度は、下記のように略される：（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中央に集中した多重線）、ｂｒまたはブロード（ブロード化したもの）。
ＮＭＲデータは、一般に、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはアセトニトリル－ｄ３など）において収集されるが、溶媒の重水素化状態は、ＮＭＲデータセクション中に明示的に示されることも、示されないこともあり得る。
分取ＨＰＬＣ精製は、２５４５バイナリーグラジエントモジュールまたは２５２５バイナリーグラジエントモジュール、２７６７サンプルマネージャー、カラムフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）、２４８９フォトダイオードアレイ検出器、検出器への希釈流（ｍａｋｅｕｐ ｆｌｏｗ）を創出するための５１５ポンプ、試薬マネージャー、アット・カラム・ディリューションのための５１５ポンプ、Ｚ－ｓｐｒａｙエレクトロスプレーインターフェースを備えたＺｓｐｒａｙ（商標）シングル四重極質量検出器を備え、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）ソフトウェアを含むＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）バージョン４．１によって制御されるＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｍａｓｓ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで実施した。移動相は、別段の記載がない限り、０．１％のギ酸または０．０１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びアセトニトリルとした。流速は、２５ｍＬ／分とした。カラム通液後に１：１０００ＬＣ ｐａｃｋｉｎｇｓフロースプリッターによって、溶出液のごく一部がＵＶ検出器に移行し、その後に１０％部がＺＱ ＭＳに移行するようにした。エレクトロスプレー源のキャピラリー電圧を３．０ｋＶ、コーン電圧を３０Ｖ、イオン源温度を１１０℃、脱溶媒温度を３５０℃、脱溶媒ガス流を６００Ｌ／時、コーンガス流を６０Ｌ／時に設定した。分析計については、増倍管の設定を分取調整法向けに５５０にした。
分析ＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ０１装置、ＬＣＭＳ０２装置、ＵＰＬＣ０１装置、またはＵＰＬＣ０装置で記録し、別段の記載がない限り、アセトニトリル（Ｂ）及びＨＰＬＣグレード水（Ａ）を移動相とし、当該移動相中には０．０５％のギ酸または０．０５％のＴＦＡのいずれかを存在させた。
ＬＣＭＳ０１は、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ検出器及びイオン化用のＬＣＭＳ－２０２０を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲ ＨＰＬＣである。このシステムでは、実行時間を５分または３分として下記の条件が使用される。
実行時間５分：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム、２μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は５分であり、グラジエントプロファイルは、０．０１分 Ｂ５％、３．００分 Ｂ１００％、４．６０分 Ｂ１００％、４．９０分 Ｂ５％、５．００分 Ｂ０％である。ＬＣＭＳ－２０２０装置では、ポジティブ（ＥＳ＋）モードまたはネガティブ（ＥＳ－）モードでエレクトロスプレーイオン化を実施した。
実施時間３分：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム、２μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は３分であり、グラジエントプロファイルは、０．０１分 Ｂ５％、２．００分 Ｂ１００％、２．７０分 Ｂ１００％、２．７５分 Ｂ５％、３．００分 Ｂ０％である。
Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳは、６１２０／６１２５シングル四重極質量検出器、イオン化用ＥＳＩを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣである。このシステムでは、実行時間を２．５分として下記の条件が使用される。
条件：Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８＋カラム、２．７μｍ、４．６×３０ｍｍ。流速は１．８ｍＬ／分であり、実行時間は２．５分であり、グラジエントプロファイルは、０．００分 Ｂ５％、１．００分 Ｂ９５％、２．０分 Ｂ９５％、２．１分 Ｂ５％、２．５分 Ｂ５％である。Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ ＭＳでは、ポジティブ（ＥＳ＋）モードまたはネガティブ（ＥＳ－）モードでエレクトロスプレーイオン化を実施した。
ＵＰＬＣ０１は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩをＤＡＤ（Ｇ４２１２－６０００８）検出器と組み合わせたものである。Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３カラム（４．６×１００ｍｍ）を６０℃に加熱し、検出は２５４ｎｍ及び２２０ｎｍで実施し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を使用した。以下の表２には、分析ＵＰＬＣプログラムのための移動相グラジエント（溶媒Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル）及び流速が示される。
Figure 2022520154000140
ＵＰＬＣ０２は、ＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャーをＰＤＡ検出器と組み合わせたものである。ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｐｍ ２．１×５０ｍｍを４５℃に加熱し、検出は２５４／２１４ｎｍで実施した。以下の表３には、分析ＵＰＬＣプログラムのための移動相グラジエント（溶媒Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル）及び流速が示される。
Figure 2022520154000141
実施例１－中間体の合成
Ａ．メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2022520154000142
 ステップＡ
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む溶液に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄（１５０ｍＬで３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル濃度０→１０％）によって精製することで、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（収率９８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップＢ
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をフラスコ中に混合した。アルゴンでのパージ後、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）を添加した。フラスコを密封し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル濃度０→２０％）によって精製することで、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（収率７８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６００．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＣ
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５３ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、水酸化リチウム（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１Ｍの塩酸水溶液で酸性化して混合物のｐＨを約５にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮することで、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸を白色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５８１．４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
ステップＤ
メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（４０．９９ｇ、４０５．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１２．９ｇ、６７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１５０ｍＬで３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル濃度０→２０％）によって精製することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（収率７１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６９０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ．メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2022520154000143
 ステップＡ
（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２０．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び３－ブロモ－５－ヨードピリジン（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を５０℃で１５時間撹拌した。反応液に氷水（３００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ→石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、メチル（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３．１ｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
メチル（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ＬｉＯＨ（６００ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を含むＨ２Ｏ（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで酸性化して混合物のｐＨを約５にし、混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層をブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。粗生成物（未精製物１．７３ｇ）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．７３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（３．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＦＡ塩）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下して添加した。２時間後、反応液に氷水（１００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．５１ｇ、収率６４％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ４７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｂの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000144
Ｃ．メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（６－ブロモ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2022520154000145
 ステップＡ
（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２０．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び２，６－ジブロモ－４－メトキシピリジン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応液に氷水（３００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製することで、メチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２．４ｇ、収率５１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ３８９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
メチル（Ｓ）－３－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＢｒ（４０％水溶液）（２０ｍＬ）中に含む１３０℃の溶液を１６時間撹拌した。混合物を濃縮することで、粗残留物（２．１ｇ）を黄色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（Ｓ）－２－アミノ－３－（６－ブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）プロパン酸（２．１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（７５３ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１．２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６９ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、溶液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、（Ｓ）－３－（６－ブロモ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２．１５ｇ、収率７６％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２．１５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液を５℃で３０分間撹拌した。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．４４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＦＡ塩）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下して添加した。２時間後、反応液に氷水（１００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（６－ブロモ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２．０５ｇ、収率７５％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ５８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000146
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（シアノメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を－７８℃で添加した。その後、ＭｅＩ（１．３８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、２．５１当量）を－７８℃で滴下して添加した。得られた混合物を徐々に室温に温めた後、１６時間撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／ジクロロメタン（５：１）を用いた）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．２ｇ、８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３４．６３ｍｍｏｌ、４４．５当量）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ８にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７５０ｍｇ、収率８９％）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｄの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000147
Ｅ．３－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メチルブタン－２－オン
Figure 2022520154000148
 ２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３．５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌撹拌溶液に、ＭｅＬｉ（１Ｍ、１０当量、３５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物に、ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を室温で添加することによってその反応を停止した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（２００ｍＬで２回）してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出にＥＡ／ＰＥ（１：２０→１：１２）を用いた）によって精製することで、３－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メチルブタン－２－オン（２ｇ、収率４８％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｆ：６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド
Figure 2022520154000149
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（２．８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に対して、二塩化オキサリル（４．５７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップＢ
ＮＨ３ ・Ｈ２Ｏ（８．１６ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量、２５％ＮＨ３）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニルクロリド（ステップＡから得られた反応溶媒）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（２．４５ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｆの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000150
Ｇ：６－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000151
 ６－ブロモ－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ（１．１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｂ溶液（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を３０分かけて滴下して添加した。塩化メタンスルホニル（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を－１５℃で添加し、そのままの温度で溶液を２４時間維持した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を３０ｍＬ添加することによってその反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度５％→９５％）によって精製することで、６－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール（６２０ｍｇ、収率４４％）を淡緑色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７４．０， ２７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ：６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000152
 ６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（３．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（４．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１当量、酢酸エチル中５０％）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．５ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ：６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000153
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、酸化塩化リン（９０ｍｍｏｌ、８．４ｍＬ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間撹拌後、反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（６．０ｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップＢ
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量、酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、生成物６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｊ：６－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－ナフトニトリル
Figure 2022520154000154
 ステップＡ
７－ブロモナフタレン－１－オール（１００ｍｇ、０４４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ｐＴｓＯＨ（７７．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ－ヨードスクシンイミド（１０１．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ１．０当量）を含む溶液を２５℃で１４時間撹拌した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（５：１））によって精製することで、７－ブロモ－４－ヨードナフタレン－１－オール（１３０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４７．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
ステップＢ
７－ブロモ－４－ヨードナフタレン－１－オール（２．２０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、亜鉛ジカルボニトリル（１．１０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｂａ）２（２２０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、０．０６当量）を含む溶液を７０℃で１６時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサン（５：１）で溶出することで、６－ブロモ－４－ヒドロキシナフタレン－１－カルボニトリル（７００ｍｇ、収率４５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４６．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
Ｋ：８－ブロモ－５－エチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
Figure 2022520154000155
 ステップＡ
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．３３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメチル３－（エチルアミノ）プロパノエート（３．９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル（２０：１→１２：１）を用いた）によって精製することで、メチル３－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）（エチル）アミノ）プロパノエート（６．５３ｇ、収率８５％）を赤色の油として得た。ＥＳ ｍ／ｚ ＝ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
３－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）（エチル）アミノ）プロパノエート（６．５２ｇ、１９．６８８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（６０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、酢酸（２３．７ｇ、３９４．６ｍｍｏｌ、２０当量）及び亜鉛（６．４ｇ、９９ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した固体をろ過によって収集し、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ７にした。沈殿した固体をろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄（１０ｍＬで３回）した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１０：１→３：１）を用いた）によって精製することで、８－ブロモ－５－エチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（２．８ｇ、収率５０％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｌ：６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000156
 ステップＡ
ＮａＨ（油中６０％分散液、０．４ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ、１．２５当量）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インドール（４．３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５．６ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、６－ブロモ－３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－インドールを、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＢ
６－ブロモ－３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．０ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０７当量）、及びＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ、５．０５当量）をジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）を用いた）によって精製することで、６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（２．１ｇ、収率７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＣ
６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（２．１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）及びＫＯＨ（２．７ｇ、４８．１２ｍｍｏｌ、９．９１当量）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に含む溶液を６５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、有機層を混合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドールを得た。これを、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｌの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000157
Ｍ：６－ブロモ－２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000158
 ステップＡ
（２－（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で５時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、収率７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ： ４３８．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を１５℃で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨ８にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを充填したフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製することで、６－ブロモ－２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール（１．２５ｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ： ３１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ：６－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000159
 ステップＡ
５－ブロモ－２－ヨードアニリン（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び（シクロプロピルエチニル）トリメチルシラン（３．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．７当量）を含む溶液を８０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄（４０ｍＬで３回）した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）を用いた）に供すことで、３．６ｇ（収率７０％）の６－ブロモ－３－シクロプロピル－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドールを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ
６－ブロモ－３－シクロプロピル－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１Ｍ）を添加した。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １：１）によって精製することで、１．３０ｇ（収率９４％）の６－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－インドールを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｈ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｏ：６－ブロモ－３－シクロブチル－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000160
 ６－ブロモ－１Ｈ－インドール（４．０ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、シクロブタノン（１．５ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）少量ずつ添加した。次に、この溶液を、２，２，２－トリクロロ酢酸（５．０ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（７．１ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ、２．９９当量）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む７０℃の撹拌溶液に３０分かけて添加した。得られた混合物を７０℃でさらに１６時間撹拌し、その温度で混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化して約ｐＨ８にした。次に、混合物を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／ジクロロメタン（２０：１）を用いた）によって精製することで、６－ブロモ－３－シクロブチル－１Ｈ－インドール（１．９ｇ、収率３２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
Ｐ：２－ブロモ－５－メトキシ－９Ｈ－カルバゾール
Figure 2022520154000161
 ステップＡ
（２－メトキシフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－１－ヨード－２－ニトロベンゼン（２．５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．０２当量）、及びＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、５．００当量）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（３：１）を用いた）によって精製することで、４－ブロモ－２’－メトキシ－２－ニトロ－１，１’－ビフェニル（１．３ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た。
ステップＢ
４－ブロモ－２’－メトキシ－２－ニトロ－１，１’－ビフェニル（１．２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＰｈ３（３．５８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、３．５当量）、及び１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）を含む溶液。反応混合物に対してマイクロ波を１８０℃で１２時間照射した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：１→１０：１）によって精製することで、２－ブロモ－５－メトキシ－９Ｈ－カルバゾール（８９０ｍｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｐの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000162
Ｑ：６－ブロモ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000163
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン－２－カルバルデヒド（５４６ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２２４ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でさらに５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノール（１．５ｇ）を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
ステップＢ
粗（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノール（１．５ｇ、４．９４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む溶液をＴＦＡ（６．２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１１当量）で処理した後、Ｅｔ３ＳｉＨ（６３３ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、水を４０ｍＬ添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（４０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及び減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いた）によって精製することで、６－ブロモ－３－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（１．１ｇ、２ステップの収率７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｑの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000164
Ｒ：６－ブロモ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000165
 ステップＡ
オキソラン－３－カルボン酸（４．３９ｇ、３７．８０７ｍｍｏｌ、１．２１当量）をジクロロメタン（４５ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、塩化オキサリル（９．５ｇ、７４．８４７ｍｍｏｌ、２．３９当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１５０ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、０℃～２５℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。６－ブロモ－１Ｈ－インドール（６．１４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、テトラクロロスタンナン（３７．３ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリド及びニトロメタン（３．３７ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃～２５℃で１５時間撹拌した。反応液に氷水を添加することによってその反応を停止した。沈殿した固体をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄（１０ｍＬで３回）した。ろ液を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１０：１→２：１）を用いた）によって精製することで、６－ブロモ－３－（オキソラン－３－カルボニル）－１Ｈ－インドール（６．１３ｇ、収率５２％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
６－ブロモ－３－（オキソラン－３－カルボニル）－１Ｈ－インドール（６．０ｇ、２０．３９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１ＮのＢＨ３を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物の反応を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて０℃で停止した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２０：１→６：１）を用いた）によって精製することで、６－ブロモ－３－［（オキソラン－３－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（２．７ｇ、収率４４％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ：３－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリル
Figure 2022520154000166
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＮａＨ（６０％、５３５ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、そのままの温度で３０分間維持した。ジエチル（シアノメチル）ホスホネート（７．９１ｇ、４４．６３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、有機溶液を減圧下で除去した。得られた水層を酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（２５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いた）によって精製することで、（Ｅ）－３－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリロニトリル（２．５ｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４５．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
ステップＢ
（Ｅ）－３－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリロニトリル（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、０．４６当量）を添加した。反応液を水素雰囲気下で４８時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルター上のケーキをＥｔＯＨで洗浄（３０ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの存在下で水／ＭｅＣＮ４５→５０％）によって精製することで、３－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンニトリル（１．１ｇ、収率４４％）を暗黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４７．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
Ｔ：６－ブロモ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022520154000167
 ステップＡ
６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２２．４ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した後、ピリジン－３－カルバルデヒド（３．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加した。水（１Ｌ）を追加添加後、混合物を酢酸エチルで抽出（５００ｍＬで３回）した。有機溶液を混合し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製することで、（６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）（ピリジン－３－イル）メタノール（１０．８ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ －ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップＢ
（６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）（ピリジン－３－イル）メタノール（１０．２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（５０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５０ｍＬ）を添加した。８０℃で１０時間撹拌後、反応液を濃縮して乾燥させて残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することで、６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（９．３ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップＣ
６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（９．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中に含む溶液に、ＫＯＨ（２３．６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。９０℃で１６時間撹拌後、反応液を濃縮して乾燥させて残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、６－ブロモ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（４．９８ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｕ：２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000168
６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（２．２４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をホルムアミド（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８８３ｍｇ、４９．７７ｍｍｏｌ、５．０当量）少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、ＫＣＮ（３．２４１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、５．００当量）少量ずつ添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチルを用いた）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル（９００ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップＢ
２－（６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル（１．１ｇ、４．６６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（０．７１ｇ、６．９８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、０．１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液／混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（シアノメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１．３ｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（シアノメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（２．４ｇ、７．１３９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、－７８℃で滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（３．０４ｇ、２１．４１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を－７８℃で３０分かけて滴下して添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応液の反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度０％→１００％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度を０％→６９％とするグラジエント）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（５００ｍｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｖ：（２－（ブロモメチル）ブトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン
Figure 2022520154000169
 ２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ブタン－１－オール（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液をＰＰｈ３（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。０℃に冷却後、ＣＢｒ４（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、（２－（ブロモメチル）ブトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２．７ｇ、収率８５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ － ７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．０， ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ （七重線， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．１， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１， １．８ Ｈｚ， ５Ｈ）。
Ｗ：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロプロピルメタンスルホネート
Figure 2022520154000170
 ステップＡ
メチル２－フルオロ－３－ヒドロキシプロパノエート（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む溶液をイミダゾール（５．５７６ｇ、８２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１２．３３ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて０℃で処理した。溶液を室温で２時間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）を添加した。溶液をジクロロメタンで抽出（１００ｍＬで２回）し、有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで２回）した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（１：２０→１：５）を用いた）による精製を行うことで、メチル３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－２－フルオロプロパノエート（１６ｇ）を白色の固体として得た。
ステップＢ
メチル３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－２－フルオロプロパノエート（８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＬｉＢＨ４（１．９５ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。溶液を室温で１５時間撹拌した後、その反応を氷水（１００ｍＬ）で停止した。酢酸エチルでの抽出（１００ｍＬで３回）後、有機層を混合した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（１：１０→１：３）を用いた）によって精製することで、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロプロパン－１－オール（７．０ｇ、収率９５％）を無色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．７４－７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４－７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－ ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロプロパン－１－オール（２ｇ、６．０２４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む０℃の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２２ｇ、１２．０４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及び塩化メタンスルホニル（０．８９ｇ、７．８３１ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理した。溶液を室温で３時間撹拌した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（１：１０→１：３）を用いた）によって精製することで、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロプロピルメタンスルホネート（２．６ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｘ：３－ブロモ－２－（シクロプロピルメチル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン
Figure 2022520154000171
 ステップＡ
１，３－ジエチル２－（シクロプロピルメチル）プロパンジオエート（２．２ｇ、１０．２６８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（１．３６ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ、６．０８当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチルでの抽出（１００ｍＬで３回）後、有機層を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物２－（シクロプロピルメチル）プロパン－１，３－ジオール（１．３ｇ、粗生成物）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
２－（シクロプロピルメチル）プロパン－１，３－ジオール（１．３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量、鉱物油中６０％分散液）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．８７ｇ、１０．４４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１５分かけて滴下して添加した。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／ＥＡ（５：１）を用いた）によって精製することで、３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（シクロプロピルメチル）プロパン－１－オール（３．４ｇ、収率６５％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（シクロプロピルメチル）プロパン－１－オール（３．４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＰＰｈ３（９．７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＮＢＳ（２．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキを石油エーテルで洗浄（１００ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に１００％の石油エーテルを用いた）によって精製することで、［３－ブロモ－２－（シクロプロピルメチル）プロポキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２．３ｇ、収率５５％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｙ：（３－ブロモ－２－（シクロプロピルメチル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン
Figure 2022520154000172
 塩化オキサリル（５８０ｍｇ、４．５７０ｍｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（７１４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を－７８℃で滴下して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に、（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－メチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、３．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７８℃で１０分かけて滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１５５ｍｍｏｌ、３．９９当量）を－７８℃で１０分かけて滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した後、室温に温めた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、（２Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－メチルプロパナール（９３０ｍｇ、収率８４％）を無色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ － ７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０２ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｑｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．８， ４．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）。
Ｚ：６－ブロモ－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000173
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に含む溶液を１５０℃で一晩撹拌した。反応溶媒を１５℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、６－ブロモ－１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．１８ｇ、収率８０％）を透明な油として得た。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（８．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することで、６－ブロモ－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．０５ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の化合物は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体Ｚの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000174
Figure 2022520154000175
Figure 2022520154000176
Figure 2022520154000177
Figure 2022520154000178
Figure 2022520154000179
Figure 2022520154000180
ＡＡ：４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルボニトリル
Figure 2022520154000181
 ステップＡ
１－ベンゾチオフェン－４－オール（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４））によって精製することで、７－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－４－オール（２．０ｇ、収率５９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップＢ
７－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－４－オール（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモプロピルアセテート（１．８９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．２９ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．５１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４））によって精製することで、３－［（７－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－４－イル）オキシ］プロピルアセテート（２．５ｇ、収率７８％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＣ
３－［（７－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－４－イル）オキシ］プロピルアセテート（２．５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５５ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、１．９８当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．２当量）を含む溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：４）によって精製することで、３－［（７－シアノ－１－ベンゾチオフェン－４－イル）オキシ］プロピルアセテート（１．６ｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
３－［（７－シアノ－１－ベンゾチオフェン－４－イル）オキシ］プロピルアセテート（１．６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６９８ｍｇ、２９．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（７０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（１．５グラム、収率９９％）を紫色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップＥ
４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（１．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、３８７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＴＢＳＣｌ（１．１６グラム、７．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和してｐＨ７．０にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、ブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４））によって精製することで、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロポキシ］－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（２．１ｇ、収率７５％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップＦ
４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロポキシ］－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ中に含む撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミンを含むＴＨＦ（１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－６０℃で滴下して添加した。得られた混合物を－３０℃で１時間撹拌した後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－６０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１））によって精製することで、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロポキシ］－２－ヨード－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（８００ｍｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップＧ
４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロポキシ］－２－ヨード－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ）を滴下して添加した。ＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、反応完了後に混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：１）によって精製することで、４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－ヨード－１－ベンゾチオフェン－７－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率７４．１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＡＢ：３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000182
 ステップＡ
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．７０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．３ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップＢ
３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び鉄粉（１．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）をエタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む撹拌懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（６９０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。７０℃で１時間撹拌後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、粗３－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．２グラム）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
３－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１，１－トリメトキシエタン（２０ｍＬ）及び濃塩酸（３．０ｍＬ）を含む溶液を２５℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝３／１→１／１）によって精製することで、３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．１ｇ、収率６３％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ６Ｈ）。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＡＢの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000183
ＡＣ：３－（６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000184
 ステップＡ
３－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１０．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（１２．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＤＭＡＰ（２２．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、５．０当量）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＩＰＳＣｌ（３５．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を４８時間撹拌した後、この溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（３００ｍＬで２回）し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１：３→２：１）によって精製することで、５－ブロモ－Ｎ１－（２，２－ジメチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．５ｇ、収率３７％）を黒色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
５－ブロモ－Ｎ１－（２，２－ジメチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１０．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－メトキシ酢酸（９２２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した後、ＨＡＴＵ（５．３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（２０ｍＬで３回）し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、Ｎ－（４－ブロモ－２－（（２，２－ジメチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）フェニル）－２－メトキシアセトアミド（１２．０ｇ）を油として得た。粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
Ｎ－（４－ブロモ－２－（（２，２－ジメチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－フェニル）－２－メトキシアセトアミド（１０．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１１０ｍＬ）中に含む溶液を７５℃で１６時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（３：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（２，２－ジメチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロピル）－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．４ｇ、収率５７％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
６－ブロモ－１－（２，２－ジメチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロピル）－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０Ｍ、１８ｍＬ）中に含む溶液を１時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、この生成物をろ過することで、３－（６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールを褐色の固体（１．５ｇ、収率６５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ６Ｈ）。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬比、温度、カップリング条件、及び反応時間など）を改変して、中間体ＡＣについて記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000185
ＡＤ：３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン－１－オール
Figure 2022520154000186
 ３－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－メトキシベンズアルデヒド（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む溶液をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中、４０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（３／１→１／１））によって精製することで、生成物３－（６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン－１－オール（２．５ｇ、収率５７％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬比、温度、カップリング条件、及び反応時間など）を改変して、中間体ＡＤの合成について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000187
ＡＥ：（Ｓ）－２－（４－（２－クロロアセチル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 2022520154000188
 ステップＡ
５－ブロモ－２－ニトロアニリン（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＮａＨ（６０％、２２２ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、２．０１当量）で処理した。３０分後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した後、水を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）カルバメート（１．４ｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）カルバメート（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチルプロピルアセテート（４４３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ＫＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２３２．８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を含む溶液を６５℃で１５時間撹拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いた）に供すことで、（２Ｓ）－３－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－メチルプロピルアセテート（５８０ｍｇ、６４％）を黄色の油として得た。
ステップＣ
（２Ｓ）－３－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－メチルプロピルアセテート（５８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、及びＴＦＡ（３ｍＬ）を含む溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮することで、（２Ｓ）－３－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２－メチルプロピルアセテート（６００ｍｇ）を赤色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
（２Ｓ）－３－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２－メチルプロピルアセテート（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、１６６．５３ｍｍｏｌ、９１．９１当量）、及び亜鉛（５９２．３ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ、５当量）を含む溶液を０℃で１時間撹拌した。室温に温め、１１０℃でさらに２時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で溶液を中和して約ｐＨ７にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（８０ｍＬで３回）し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いた）に供すことで、（２Ｓ）－３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（２６０ｍｇ、収率５１％）を黒色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＦ：（Ｒ）－３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２－メチルプロピルアセテート
Figure 2022520154000189
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）カルバメート（６３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＫＩ（６７．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１８当量）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、（Ｓ）－３－ブロモ－２－メチルプロピルアセテート（４４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（３：１）を用いた）によって精製することで、（Ｒ）－３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２－メチルプロピルアセテート（４００ｍｇ、収率５４％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（Ｒ）－３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２－メチルプロピルアセテート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、亜鉛（３８０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、４．８１当量）を室温で添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してｐＨ７にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いた）によって精製することで、（Ｒ）－３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２－メチルプロピルアセテート（２８０ｍｇ、収率６４％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＧ：３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン－１－オール
Figure 2022520154000190
 ステップＡ
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－アミノプロパン－１－オール（１．６ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機溶液をブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、残留物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／石油エーテル（３：２）で溶出することで、５．５ｇ（収率８９％）の３－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）プロパン－１－オールを黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
３－［（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ］プロパン－１－オール（２．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラエチルアンモニウムシアニド（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、５５℃で２０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出することで、２．６ｇの５－ブロモ－３－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－２－ニトロベンゾニトリルを黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
５－ブロモ－３－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］－２－ニトロベンゾニトリル（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び亜鉛（９６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＡｃＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ８にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで、７２０ｍｇ（収率８９％）の２－アミノ－５－ブロモ－３－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンゾニトリルを褐色の油として得た。この油を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
２－アミノ－５－ブロモ－３－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をギ酸（２ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（９ｍＬ）中に含む溶液を１１０℃で２時間撹拌した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ８にした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／石油エーテル（７：３）で溶出することで、３７６ｍｇ（収率６０％）の６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニトリルを褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＨ：３－（６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピルアセテート
Figure 2022520154000191
 ６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール（１．４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ブロモプロピルアセテート（１．２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、２．０１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで５回）してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）によって精製することで、３－（６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピルアセテート（１．７ｇ、収率９２％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＡＨの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000192
ＡＩ：３－（６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000193
 ステップＡ
（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（７．９ｍｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．２ｍｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＫＩ（６．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む混合物を１５０℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール（６．３ｇ、収率８４％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール（６．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液にＴＢＡＦ（８．８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した後、この混合物を２０℃で６時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（２０ｍＬで６回）し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：５））によって精製することで、３－（６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．１ｇ、収率４４％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ６Ｈ）。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、上記の中間体ＡＩに沿って合成した。
Figure 2022520154000194
ＡＪ：（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000195
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を１００ｍＬフラスコに入れ、このフラスコに、（Ｒ）－（３－ブロモ－２－メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＫＩ（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（２５ｍＬで３回）した。有機層を混合し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄（２５ｍＬで３回）した後、硫酸ナトリウムで脱水してからろ過した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（４．３ｇ、収率８０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．９， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５２ － ７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｐ， Ｊ ＝ １３．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（３．６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液に、ＤＡＳＴ（１５ｍＬ）を２０℃で添加した。溶液を室温で１６時撹拌した。反応液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及び濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル（１０：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（２．１ｇ、収率５６％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（２．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（５ｍＬで５回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル（１：１））によって精製することで、３－（６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．０ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。
ＡＫ：（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000196
 ステップＡ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（７００ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（２００ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２００ｍＬで１回）し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、（Ｓ）－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノール（４．３ｇ、収率８６％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（Ｓ）－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノール（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に０℃で溶解し、ＮａＨ（油中６０％分散液、７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（２６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃～１５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機相を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－インダゾール（４００ｍｇ、収率７８％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４５ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＣ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－インダゾール（４．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（３０ｍＬで５回）した。有機層を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を、シリカゲルを充填したフラッシュカラム（石油／酢酸エチル＝３：１）によって精製することで、（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（２．５ｇ、収率８８％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＬ：３－（６－ブロモ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000197
 ３－（６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４５８．２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５９１．２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１２当量）、及びジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を４０ｍＬのバイアルに入れた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。固体をろ過して除去し、得られた混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３－（６－ブロモ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６３４ｍｇ、収率９３％）を暗黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＭ：（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－（プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000198
 （２Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリブチル（プロパ－１－イン－１－イル）スタンナン（１．３８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ中に含む撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＬｉＣｌ（４８３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（３：１）を用いた）によって精製することで、（２Ｓ）－３－［６－ブロモ－３－（プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オール（６８０ｍｇ、収率５３％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＮ：４－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2022520154000199
 ３－（６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理した。溶液を０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物を２０ｍＬの水で希釈した後、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬで２回）した。有機溶液を３０ｍＬの水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いた）によって精製することで、４－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール（収率８８％）を暗黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＯ：３－（６－ブロモ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000200
 表題化合物は、４－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オールの合成について記載したものと同様の手順を使用して合成した。これによって所望の生成物を収率８３％で得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＰ：６－ブロモ－１－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000201
 ６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、２－（ブロモメチル）プロパ－２－エン－１－オール（９１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、この溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．１ｇ、収率７８％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＡＰの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000202
ＡＱ：（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2022520154000203
 ６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチルプロパン－１－オール（５６０．８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．２６グラム，１０．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む溶液を室温で１５時間撹拌した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン（８５０ｍｇ、収率８２％）を黄色の油として得た。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、上記の中間体ＡＱに沿って合成した。
Figure 2022520154000204
ＡＲ：２－（６－ブロモキノリン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 2022520154000205
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチルメチルマロネート（６．５ｇ、０．０３７４ｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ中に含む溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、０．０４３６ｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、６－ブロモ－４－クロロキノリン（３ｇ、０．０１２４ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応液を１００℃で１５時間撹拌した。反応液をＮａＨＳＯ４（１０％水溶液）で処理した後、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで４回）し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１：４））によって精製することで、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル２－（６－ブロモキノリン－４－イル）マロネート（２．７ｇ、収率５７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル２－（６－ブロモキノリン－４－イル）マロネート（２．７ｇ、０．００７１ｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン中に含む溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、溶液を中和してｐＨ７にした。酢酸エチルでの抽出（３回）後、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してからろ過した。最終的に、有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１：４））によって精製することで、メチル２－（６－ブロモキノリン－４－イル）アセテート（６００ｍｇ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
メチル２－（６－ブロモキノリン－４－イル）アセテート（６００ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ中に含む０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１６３ｍｇ、０．００４２ｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、２－（６－ブロモキノリン－４－イル）エタン－１－オール（２２０ｍｇ、収率４１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＳ：３－（６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022520154000206
 ステップＡ
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（９０．０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した後、（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１６．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（７００ｍＬ）及び水（７００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（３００ｍＬで３回）し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去して粗残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製することで、６－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９．５ｇ、収率５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップＢ
６－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０Ｎ、５．０ｍＬ）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮することで、３－（６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）プロパン－１－オール（２５０ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＴ：３－（６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000207
 ステップＡ
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＥ（１００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、１０℃で、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパナール（１０．６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、ＡｃＯＨ（２．９ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（３００ｍＬで３回）し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。この残留物を、シリカゲルを充填したフラッシュカラム（石油エーテル）によって精製することで、６－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５．８ｇ、収率３４％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５２３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ
６－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃度後、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１０ｍＬで５回）した。有機相を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：２）によって精製することで、３－（６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３．２ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＡＵ：（Ｓ）－８－ブロモ－５－エチル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
Figure 2022520154000208
 （Ｓ）－８－ブロモ－５－エチル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（２．１ｇ、６．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ中に含む撹拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｎ、２５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、２５℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、１ｍＬのＭｅＯＨでその反応を停止した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ７にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１０：１→５：１）を用いた）によって精製することで、（Ｓ）－８－ブロモ－５－エチル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（１．６ｇ、収率７５％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９０ － ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．００ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＡＶ：（Ｓ）－７－ブロモ－１－エチル－５－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
Figure 2022520154000209
 ステップＡ
７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン（４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、０．８０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、－１５℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を－１５℃で２０分間撹拌した後、ヨードエタン（２．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を－１５℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶液の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、７－ブロモ－１－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン（３．５ｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３１ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．５， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）、７－ブロモ－１－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン（８００ｍｇ、２．９７２ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－メチルプロパナール（１．９４６ｇ、５．９６０ｍｍｏｌ、２．０１当量）を含む溶液を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８２ｍｇ、４．４８７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、７－ブロモ－５－［（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－メチルプロピル］－１－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン（２．３ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
７－ブロモ－５－［（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－メチルプロピル］－１－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン（２．３ｇ、３．９６８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．５２当量）を室温で滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（１：４））によって精製することで、７－ブロモ－１－エチル－５－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン（６００ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．８８ （ｍ， Ｊ ＝ ６．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＡＷ：５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2022520154000210
 ステップＡ
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５２ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）及び３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．４１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、得られた混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１０：１→３：１）を用いた）によって精製することで、３－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．７ｇ、収率９６％）を赤色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
３－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１当量）、水（２７ｍＬ）、及び酢酸（２７ｍＬ）を含む溶液を０℃で亜鉛（２．９ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ、４．９８当量）で処理した。得られた溶液を、室温に温めながら１時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してｐＨ７にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、飽和塩化ナトリウムで洗浄（５０ｍＬで３回）した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、３－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．４ｇ、収率９１％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
３－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、及びイミダゾール（１．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、２．０１当量）を含む溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で滴下して処理した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出（２５ｍＬで３回）し、有機層を混合した。有機溶液をブラインで洗浄（１５ｍＬで３回）した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（３：８）を用いた）によって精製することで、２．３３ｇ（収率８２％）の５－ブロモ－Ｎ１－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］ベンゼン－１，２－ジアミンを褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
５－ブロモ－Ｎ１－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］ベンゼン－１，２－ジアミン（２．９８ｇ、７．６９２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で少量ずつ添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２０：１→１０：１）を用いた）によって精製することで、６－ブロモ－１－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１．２７ｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
６－ブロモ－１－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１．２７ｇ、３．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨードメタン（０．８６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．９７当量）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温に温めてから一晩撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで１回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２０：１→６：１）を用いた）によって精製することで、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１．２６ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１．２３ｇ、２．８７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、３．４ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（１：２））によって精製することで、５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（８７５ｍｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＸ：（Ｓ）－５－ブロモ－１－シクロブチル－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2022520154000211
 ステップＡ
４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロブタンアミン（１．１６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（５．６５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（２５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、４－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－２－ニトロアニリン（３．７ｇ、収率９０．０７％）を赤色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
４－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－２－ニトロアニリン（３．７０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び亜鉛（４．４６ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、５．０当量）をＡｃＯＨ（４０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過によって収集し、ＡｃＯＨで洗浄（１０ｍＬで３回）した。ろ液を１ＮのＮａＯＨで塩基性化してｐＨ９にした。溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、４－ブロモ－Ｎ１－シクロブチルベンゼン－１，２－ジアミン（２．７ｇ、収率８２％）を赤色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
４－ブロモ－Ｎ１－シクロブチルベンゼン－１，２－ジアミン（２．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＤＩ（３．６３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に含む溶液を６０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いた）によって精製することで、５－ブロモ－１－シクロブチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．４ｇ、収率８０％）を褐色の固体として得た。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
５－ブロモ－１－シクロブチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（２．４０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチルプロパン－１－オール（２．０６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．８５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（２５０ｍＬで３回）してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いた）によって精製することで、５－ブロモ－１－シクロブチル－３－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（３．０ｇ、収率９８％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、上記の中間体ＡＸに沿って合成した。
Figure 2022520154000212
ＡＹ：（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2022520154000213
 ステップＡ
（Ｒ）－（３－ブロモ－２－メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（３．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＮＨ（Ｂｏｃ）２（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、所望の生成物（４．５ｇ、８５％）を透明な油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ５５０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
出発アミン（４．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を３時間撹拌してから濃縮することで、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－１－アミンを得た。この粗生成物を、追加精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－１－アミン（ＴＦＡ塩、４．６３ｇ）を含む溶液を撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製することで、（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－２－ニトロアニリン（３．１５ｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－２－ニトロアニリン（３．１５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、鉄（３．３４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（３．２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＨ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）として添加した。次に反応液を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮することで、粗（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．５５ｇ、収率８６％）を得た。これを次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．３５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＤＩ（２．２８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．５６ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ５２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）、４－ヨードピリジン（１．１９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２当量）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含む溶液を１１０℃で５時間撹拌した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（５０：１））によって精製することで、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．３７ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。
ステップＧ
（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．３７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、４．５６ｍＬ、１Ｍ）を２０℃で滴下して添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２１５ｍｇ、収率６０．７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＺ：（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022520154000214
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１０．７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３（１０．７ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＫＩ（４．３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（３００ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（３００ｍＬで１回）し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１００：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール（３．４ｇ、収率３４％）を油として得た。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール（２．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を２００ｍＬの氷水及びＮａ２ＳＯ３（５．０ｇ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、脱水してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インドール（３．２ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１４ － ０．１０ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップＣ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インドール（３．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むジオキサン（６０ｍＬ）をピロリジン－２－オン（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、エチレンジアミン（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝３／１）によって精製することで、１－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－２－オン（７５０ｍｇ、収率２７％）を油として得た。
ステップＤ
１－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－２－オン（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１０ｍＬで５回）した。有機相を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル（２：１））によって精製することで、１－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－２－オン（７９０ｍｇ、収率７５％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６Ｈ）。
ＢＡ：６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）インドリン－２－オン
Figure 2022520154000215
 ステップＡ
６－ブロモ－３－クロロ－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（８．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫＩ（２．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（３００ｍＬで２回）し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：１）によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－クロロ－１Ｈ－インドール（５．１ｇ、収率８９％）を油として得た。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－クロロ－１Ｈ－インドール（４．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、有機層を濃縮して乾燥させて残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル（１０：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドリン－２－オン（２．０ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＢＢ：２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリルの合成
Figure 2022520154000216
 ステップＡ
２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチルメタンスルホネート（４．１ｇ、１８．２８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を１００ｍＬ管に入れた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（２００ｍＬで２回）し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いた）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３．３ｇ、収率６２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
２－（６－ブロモ－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３．３ｇ、８．４３３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ７にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２．８ｇ、収率８５％）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＣ：２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000217
 ステップＡ
２－［６－ブロモ－１－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリル（７．０ｇ、１９．９２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中に含む溶液をＮａＨ（９５７ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．２当量、６０％分散液）を用いて０℃で処理した。得られた混合物を、そのままの温度で１時間維持した後、ＴＢＳＣｌ（３．１５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した後、反応液の反応を氷水で停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル１５％→３０％）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（６．０ｇ、収率６４％）及び２－［６－ブロモ－１－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリルをオレンジ色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６５．２， ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（９００ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％、６９．６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物に、ヨードメタン（１．３７２ｇ、９．６６７ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で３０分かけて滴下して添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応液の反応を、水を用いて０℃で停止した後、この溶液を水（２００ｍＬ）でさらに希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで２回）し、有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７００ｍｇ、粗生成物）を得た。これを、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
ステップＣ
２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７００ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．７５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：２）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（４３７ｍｇ、収率７４％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＤ：３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２－メトキシプロパン－１－オール
Figure 2022520154000218
 ステップＡ
３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジオール（１．４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＳＣｌ（１．４８ｇ、９．８２０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びイミダゾール（１．３４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応液に水を１００ｍＬ添加することによってその反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、１－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（１．０ｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
１－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（１．０ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む－５℃の溶液をＮａＨ（０．０７ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ、１．１当量、鉱物油中６０％分散液）で処理し、そのままの温度で３０分間維持した。ＭｅＩ（０．３９ｇ、２．７４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を反応液に添加し、－５℃で３０分間撹拌した。次に、反応液に水を１００ｍＬ添加することによってその反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、５００ｍｇ（収率３８％）の６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３００ｍｇ（収率６４％）の３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２－メトキシプロパン－１－オールを白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＥ：２－（６－ブロモ－１－（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000219
 ステップＡ
２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．７ｇ、３．６５２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．０１９ｍｍｏｌ、３．８４当量）及びＤＡＳＴ（２．３ｇ、１４．２６９ｍｍｏｌ、３．９１当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。反応液に氷水を１００ｍＬ添加することによってその反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２０：１→１３：１）を用いた）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（フルオロメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（６９９ｍｇ、収率３９％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（フルオロメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７５２ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１．９ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃～２５℃で１時間撹拌した。残留物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（５２２ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。
ＢＦ：２－（６－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000220
 ステップＡ
２－［６－ブロモ－１－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリル（２．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びデス・マーチンペルヨージナン（２．７３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む溶液を室温で２時間撹拌した。反応液の反応をＮａＨＣＯ３水溶液で停止した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）し、有機層を混合し、ブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いた）によって精製することで、２－［６－ブロモ－１－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリル（１．５ｇ、収率６８％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６３．１， ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
２－［６－ブロモ－１－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリル（１．５ｇ、３．２３６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３７ｇ、１２．９４５ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＡＳＴ（３．１３ｇ、１９．４１８ｍｍｏｌ、６当量）を含む溶液を１６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、２－（６－ブロモ－１－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ジフルオロメチル）プロピル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．８ｇ）を黄色の油として得た。粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
２－（６－ブロモ－１－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（ジフルオロメチル）プロピル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．８ｇ、３．７０８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル１：１）によって精製することで、２－［６－ブロモ－１－［２－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリル（６００ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＧ：４－（６－ブロモ－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ブタンニトリル
Figure 2022520154000221
 ステップＡ
２－［６－ブロモ－１－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパンニトリル（１．５ｇ、３．２２２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（８５５ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ、２．６２当量）及びＭｓＣｌ（４８０ｍｇ、４．１９０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液の反応を水で停止し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル２：１）によって精製することで、２－［［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］メチル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピルメタンスルホネート（１．５ｇ、収率７７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５６５．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
２－［［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］メチル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピルメタンスルホネート（１．５ｇ、２．７５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）、及びＫＣＮ（９００ｍｇ、１３．８２２ｍｍｏｌ、５．０１当量）を含む溶液を５０℃で５時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、４－［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ブタンニトリル（１．６ｇ）を黄色の油として得た。この油を、追加精製せずに次に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
４－［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ブタンニトリル（１．６ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．７４ｍｍｏｌ、２当量）を含む溶液を室温で調製した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル１：２）によって精製することで、３－［［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシブタンニトリル（７００ｍｇ、収率５８％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＨ：３－（６－ブロモ－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－クロロプロピルアセテート
Figure 2022520154000222
 ステップＡ
２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む撹拌混合物に、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルメタンスルホネート（２．３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＫＩ（８８．６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応液を４５℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（８：１）を用いた）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．７ｇ、収率８４％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
２－（６－ブロモ－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む撹拌混合物に、ＴｓＯＨ（１．７８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応液を３０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いた）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．４ｇ、収率９２％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
３－［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－（メタンスルホニルオキシ）プロピルアセテート（１２０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＣｌ（１１１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応液に水を２０ｍＬ添加することによってその反応を停止し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３－［６－ブロモ－３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－１－イル］－２－クロロプロピルアセテート（１００ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９７．１／３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＩ：１－（３－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000223
 ステップＡ
６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（５．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソインドリン－１，３－ジオン、及びＰＰｈ３（８．６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＤＩＡＤ（６．６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（１２．０ｇ）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒドラジド水和物（５．７５ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に含む混合物を８５℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（２：１））によって精製することで、１－（３－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（３．０ｇ、収率６０％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＪ：６－ブロモ－１－（２，２－ジメチル－３－（メチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000224
 ステップＡ
１－（３－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（４２９ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＥｔ３Ｎ（３３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む混合物を室温で１６時撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：５））によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル）カルバメート（５５０ｍｇ、収率８０％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル）カルバメート（５３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＮａＨ（６３ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、２．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（２２３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｕＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：５））によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、収率７３％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール性ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（２：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（２，２－ジメチル－３－（メチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率９９％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＫ：１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000225
 ６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４８ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．３当量）、及び酢酸カリウム（１．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル（５：１→３：１））によって精製することで、１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．０ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＢＫの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000226
ＢＬ：７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル］－４－メチル－１，３－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－カルボニトリル
Figure 2022520154000227
 ステップＡ
テトラヒドロピラン－３，５－ジオン（４００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－ブロモ－２－ヨード－アニリン（１１４９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（１１．７ｍＬ）中に含む溶液に、ＰＴＳＡ一水和物（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を、ディーン・スタークトラップを使用して還流しながら８時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、その反応を１ＮのＮａＯＨで停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、追加精製せずに次のステップに使用した。
３－（５－ブロモ－２－ヨード－アニリノ）－２Ｈ－ピラン－５－オン（１３００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（１３．２ｍＬ）中に含む溶液に、Ｌ－プロリン（７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＫＯＨ（７４０ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ、４当量）、及びＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水／酢酸エチルを添加した。１ＮのＨＣｌ水溶液を徐々に添加し、有機相を混合し、ブラインで洗浄してから硫酸マグネシウムで脱水した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することで、７－ブロモ－１，９－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－オン（６４０ｍｇ、２ステップにわたる収率７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップＢ
７－ブロモ－１，９－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－オン（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び［（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチル－プロポキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－シラン（１．３２４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（９３５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、３当量）及びＮａＩ（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、その反応を水で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水してから濃縮して乾燥させた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－オン（９００ｍｇ、収率６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ＝５７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＣ
７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－オン（３０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）中に含む溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、０．４４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応液の反応を塩化アンモニウム（水溶液）で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次に、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水してから濃縮して乾燥させた。粗混合物を、追加精製せずに次のステップに迅速に使用した。
ステップＤ
７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－４－メチル－１，３－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－オール（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（８．４ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．２５ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、４当量）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１６ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）を－７８℃で連続的に添加し、反応混合物を９０分間撹拌した。反応液の反応を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて－７８℃で停止し、この溶液をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－４－メチル－１，３－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－カルボニトリル（２８４ｍｇ、２ステップにわたる収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３６ （ｍ， １２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＤ
７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－４－メチル－１，３－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－カルボニトリル（２８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（７．８ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液の反応を塩化アンモニウム水溶液で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水してから濃縮して乾燥させた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して乾燥させることで、７－ブロモ－９－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル］－４－メチル－１，３－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］インドール－４－カルボニトリル（１６７ｍｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＢＭ：６－ブロモ－４－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１－カルボニトリル
Figure 2022520154000228
 ステップＡ
５－ブロモ－２－ヨードアニリン（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシクロペンタン－１，３－ジオン（１．６５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（５０ｍＬ）中に含む混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製することで、３－（（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）アミノ）シクロペンタ－２－エン－１－オン（４．３ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
３－（（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）アミノ）シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＫＯＨ（５９４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びＬ－プロリン（１２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．４当量）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に含む混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、水で洗浄（５００ｍＬで２回）し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。この残留物を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
６－ブロモ－３，４－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＫＩ（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び（Ｒ）－（３－ブロモ－２－メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（７８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に含む混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３０）によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１（２Ｈ）－オン（７００ｍｇ、収率６３％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
（Ｓ）－６－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１（２Ｈ）－オン（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１ｍＬ、３．０当量）を添加した。得られた溶液を０～５℃で０．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５４４．１ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
ＴＭＳＣＮ（１２３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下でＩｎＢｒ３（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）に添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次に、６－ブロモ－４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１－オール（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液を０℃～５℃で添加し、最終的な混合物を１５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を収集し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））によって精製することで、６－ブロモ－４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１－カルボニトリル（２００ｍｇ、収率２８％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＦ
６－ブロモ－４－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８８ｍＬ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（２０ｍＬで６回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１））によって精製することで、６－ブロモ－４－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、収率９４％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＢＭの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000229
ＢＮ：３－（６－ブロモ－３－（３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000230
 ステップＡ
３－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メチルブタン－２－オン（９００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３５４ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル／石油エーテル（１：１２→１：７）を用いた）によって精製することで、３－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メチルブタン－２－オール（９００ｍｇ、収率９０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
３－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メチルブタン－２－オール（９００ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸（２４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＳＣＨＮ２（９ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－（３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－インドール（６００ｍｇ、粗生成物）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－（３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－インドール（６００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１．５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去後、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製することで、３－（６－ブロモ－３－（３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３５０ｍｇ、収率６８％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＯ：２－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロプロピルアセトニトリル
Figure 2022520154000231
 ステップＡ
［（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチルプロポキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（４．６７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（２．２３ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（２００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（４．８ｇ、収率９０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（２．１３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍ、９．２ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を０℃で添加することによってその反応を停止した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層をブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＣ
（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）（シクロプロピル）メタノール（２．３ｇ、３．９８９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む－７８℃の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１９８０ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４１５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、この溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロプロピルアセトニトリル（１．５ｇ、収率６４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップＤ
２－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロプロピルアセトニトリル（１．０ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＨＦ－ピリジン（１ｍＬ、４０％）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、有機層を混合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロプロピルアセトニトリル（５８０ｍｇ、収率９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｄｄｔ，Ｊ ＝ ２２．４， ９．５， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＢＰ：６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000232
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（２．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４．２２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に含む溶液を１５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、氷水（１００ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（３．２５ｇ、収率７４％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（３．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（３０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＰＯＣｌ３（５．２３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲル（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．１８ｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。
ステップＣ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＴＢＡＦ（７．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲル（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製することで、６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．２５ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＱ：（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000233
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－（３－ブロモ－２－メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（５．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＩ（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を含む溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル（９５：５））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（４．６ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びボロンイソプロポキシド（７５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．８当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中２Ｍ、２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を－７８℃で滴下して添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。１０ｍＬの氷水を混合物に添加した。室温に温めた後、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、減圧下で濃縮することで、６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸を無色のガムとして得た。この残留物を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９６．８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＣ
（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（２．１４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ヨード－２－メトキシベンゼン（１．３０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１０ｍｇ、０．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）をトルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、脱水してから減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル（３：１→１：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（８１２ｍｇ、収率１９％、２ステップ）を淡黄色のガムとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６５８．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＤ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、２５０ｍＬの酢酸エチルを混合物に注ぎ入れた。次に、得られた溶液を水で洗浄（１０ｍＬで８回）した。有機層を減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１．４ｇ）を無色のガムとして得た。粗生成物を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＢＱの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000234
ＢＲ：（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－エチル－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000235
 ステップＡ
（Ｓ）－３－（６－ブロモ－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＩＳ（９８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄（２０ｍＬで３回）した。有機層を脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／３）によって精製することで、（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－ヨード－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．３ｇ）を白色の固体として得た。
ステップＢ
（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－ヨード－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（８５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４５５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）をトルエン／Ｈ２Ｏ（５／１、２０ｍＬ）中に含む混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１当量）を添加した。１１０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却してからろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄してから減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－３－（６－ブロモ－２－（２－メトキシフェニル）－３－ビニル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（９００ｍｇ、粗生成物）を暗褐色の固体を得た。この残留物を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（Ｓ）－３－（６－ブロモ－２－（２－メトキシフェニル）－３－ビニル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（９００ｍｇ、粗生成物）、ジルジン（８６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチルを含む石油エーテル溶液）によって精製することで、（Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－エチル－２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（４１０ｍｇ、収率６０％、２ステップ）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＳ：（Ｓ）－６－ブロモ－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル
Figure 2022520154000236
 ステップＡ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（１．０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（脱水、３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、０℃でジエチルホスホリルシアニド（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した後、ＮａＣＮ（０．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。混合物を０℃～１０℃で１時間撹拌した。溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、脱水してから濃縮して乾燥させて残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（９０％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（シアノメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（８１０ｍｇ、収率７５％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
－７８℃の（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（シアノメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）をＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、５．２５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。溶液を水（１Ｌ）に注ぎ入れ、溶液を酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（２０：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（２．４ｇ、収率５７％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６２０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．４， １．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＣ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（１．６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（３２１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃～５℃で添加した。得られた混合物を０℃～５℃で６時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１０ｍＬで５回）した。有機層を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（８７０ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＢＴ：２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロペンチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000237
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＳｎＣｌ４（ジクロロメタン中１Ｍ、３０．６ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。シクロペンタンカルボン酸（２．９１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。この残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、上記の混合物に添加した後、最終的な混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加することによってその反応を停止した後、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及び濃縮後、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））によって精製することで、（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）（シクロペンチル）メタノン（１．９８ｇ、収率２７％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）（シクロペンチル）メタノン（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３．８５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２０））によって精製することで、（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）（シクロペンチル）メタノン（１．４ｇ、収率４２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）（シクロペンチル）メタノン（９００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．５３ｍＬ、２．５当量）を添加した。溶液を０℃～５℃で１時間撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を０℃で添加することによってその反応を慎重に停止した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９０．２ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
ＴＭＳＣＮ（３６３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下でＩｎＢｒ３（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）に添加し、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。次に、１－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－シクロペンチルエタン－１－オール（９３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液を０℃～５℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機相を収集し、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：３０））によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロペンチルプロパンニトリル（３００ｍｇ、収率３４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３９．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＥ
２－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロペンチルプロパンニトリル（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３２ｍＬ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（２０ｍＬで３回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（３：１））によって精製することで、２－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シクロペンチルプロパンニトリル（３８０ｍｇ、収率９７％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＢＵ：３－（６－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000238
 ステップＡ
６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中に含む－２０℃の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．０当量）を滴下して添加した。そのままの温度で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、粗１－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オール（１．９９ｇ、粗生成物）を得た。これを、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
ステップＢ
１－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オール（１．９９ｇ、粗生成物、１．０当量）及びトシル酸水和物（１６３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む混合物に、ジエチル２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１．０９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：８））による精製を行うことで、６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－エチル－１Ｈ－インドール（１．２２ｇ、２ステップでの収率６１％）を得た。
ステップＣ
３－（６－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールは、６－ブロモ－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリルの合成について記載したものと同様の条件を使用して６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－３－エチル－１Ｈ－インドールから合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＶ：（Ｓ）－６－ブロモ－３－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリルの合成
Figure 2022520154000239
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＮＩＳ（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（２０：１））によって精製することで、６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（５．１ｇ、収率９２％）を油として得た。
ステップＢ
６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（５．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、（Ｒ）－（３－ブロモ－２－メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（７．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、溶液を水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（３００ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（３００ｍＬで１回）し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１００：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（８．２ｇ、収率８４％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６７９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ － ７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４９ － ７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＣ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（２．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５４０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１６当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むトルエン（８０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、前のバッチと混合してから残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（１．８ｇ、収率５１％）を得た。
ステップＤ
（Ｓ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃～５℃で添加した。得られた混合物を０℃～１０℃で１時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１０ｍＬで５回）した。有機層を脱水し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製することで、（Ｓ）－６－ブロモ－３－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（９５０ｍｇ、収率９９％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ５．２， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＢＷ：（Ｒ）－３－（６－ブロモ－２－（（（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000240
 ステップＡ
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（０．６００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び［（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチル－プロポキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－シラン（１．３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９３５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３３．８ｍｇ、０．２３００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応液の反応を水で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、（Ｒ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（０．９００ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４６ － ７．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， １１Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ
（Ｒ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（０．６５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．０９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、その反応を水で徐々に停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過してから濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出にヘキサン及び酢酸エチルを用いた）によって精製することで、（Ｒ）－（６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（０．５５６ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９， １．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ０Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（０．１７５ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．０９４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。反応液を３０分間撹拌した後、プロパルギルブロミド（０．１３１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応液の反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過してから蒸発させて粗生成物を得た。ヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、（Ｒ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（０．４１０ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ － ７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
（Ｒ）－６－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（０．４１０ｇ、０．７１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、１ＭのＴＢＡＦを含むＴＨＦ（０．８５６ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、溶液を１時間撹拌した。反応液の反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。次に、有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過してから蒸発させて粗生成物を得た。ヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、（Ｒ）－３－（６－ブロモ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．２２３ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．７， ４．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
（Ｒ）－３－（６－ブロモ－２－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．１８８ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳを含むＴＨＦ（１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）を１５分間かけて徐々に添加した。溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＭＳＣｌ（０．１５６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分間かけて滴下して添加し、反応液を－７８℃で１時間撹拌した。反応液の反応を水で停止し、この溶液を室温に温めた。１ＭのＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルを添加し、反応液を１０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過してから蒸発させた。ヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、（Ｒ）－３－（６－ブロモ－２－（（（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．２０３ｇ、収率８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＸ：（８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［４，３－ａ］インドール－４－イル）メタノール
Figure 2022520154000241
 ステップＡ
（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（４．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１６５ｍＬ）をＮａＨ（６０％分散液、１．７７，ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、２．５当量）で一度に処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ジブロモアルケン（２．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、水を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルへの抽出に供した。有機層を混合し、水及びブラインで洗浄した後、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製することで、８－ブロモ－４－メチレン－４，５－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［４，３－ａ］インドール（１．６５ｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
８－ブロモ－４－メチレン－４，５－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［４，３－ａ］インドール（１．６５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、氷／メタノール浴上で冷却した２Ｍのボラン・Ｍｅ２Ｓを含むＴＨＦ（２．９７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃に温め、そのままの温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／メタノール浴中で冷却し、そのままの温度で３Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）及び３０％の過酸化水素（０．７８８ｍＬ）で連続的に徐々に処理した。得られた均一混合物を一晩撹拌した後、ヘキサンで処理し、炭酸カリウムで脱水した。有機層をデカントして沈殿物から分離し、この沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって迅速に精製することで、（８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［４，３－ａ］インドール－４－イル）メタノール（０．６９８ｇ、４０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＹ：３－（６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000242
 ステップＡ
６－ブロモ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－オキサン］－２－オン（８００ｍｇ、２．８３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２１ｇ，７．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＤＭＦ（８．０ｍＬ）を含む溶液を１３０℃で１３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン４０ｍＬで３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：２）を用いた）による精製を行うことで、６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン（６００ｍｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、及びＢＨ３・ＴＨＦ（６．０ｍＬ）を含む溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってその反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いた）によって精製することで、３－（６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３５０ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＡ：３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2022520154000243
 ステップＡ
５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（５．２ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル２－（トリフェニル－λ－５－ホスファニリデン）プロパノエート（１７．９６ｇ、５１．５７ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。得られた混合物を３５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン５０ｍＬで３回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いた）によって精製することで、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルアクリレート（６．１ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルアクリレート（５．７０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－メチルベンゼン－１－スルホノヒドラジド（１５．７９ｇ、８４．７６４ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を１１０℃で１５時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン１００ｍＬで３回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（１：２）を用いた）によって精製することで、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．２ｇ、収率５６％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＢＨ４（５１５．２２ｍｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を４０ｍＬのバイアルに入れた。混合物を５５℃で１５時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた水層を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ水溶液濃度２０→８０％）によって精製することで、３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．７ｇ、収率９７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＢ：２－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトニトリル
Figure 2022520154000244
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１３．４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中に含む溶液をエチル２－（トリフェニル－λ－５－ホスファニリデン）プロパノエート（３７．４５ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、３５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０％→２０％）によって精製することで、１６．４ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－［（１Ｚ）－３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１６４ｍＬ）、及びＴｓＮＨＮＨ２（７４．８０ｇ、４０１．７ｍｍｏｌ、１０当量）を含む溶液を１１０℃で５日間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄（１００ｍＬで３回）した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（４０分かけて１０％→２０％に増加））によって精製することで、６．８ｇ（収率５５％）のエチル３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパノエートを黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
エチル３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、及びＬｉＢＨ４（１．６３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を含む溶液を４０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を３０ｍＬ添加することによってその反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、有機層を混合した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（３５％→５５％））によって精製することで、４．８５ｇ（収率９７％）の３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－オールを淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、及び２，６－ジメチルピリジン（３．２０ｇ、２９．８３４ｍｍｏｌ、４当量）を－２０℃で１００ｍＬの三つ口フラスコに入れた。最終的に、ＴＢＳＯＴｆ（５．９１ｇ、２２．３７５ｍｍｏｌ、３当量）を－２０℃で滴下して添加し、得られた溶液を－２０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで洗浄（３０ｍＬで３回）した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１０％→２０％））によって精製することで、２．２ｇ（収率７７％）の５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドールを黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール（２．５ｇ、６．５３７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＮａＨ（７８７ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ、３．０１当量、鉱物油中６０％分散液）で処理した。そのままの温度で３０分間撹拌後、２－ブロモアセトニトリル（１．５７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０時間撹拌した。反応液の反応を氷水で停止し、混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合してから濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５％→１５％））によって精製することで、９６８ｍｇ（収率３５％）の２－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトニトリルを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １４Ｈ）。
ステップＦ
２－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトニトリル（１．０ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．７５ｍＬ）を含む溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル（３０％→４５％））によって精製することで、４６０ｍｇ（収率６３％）の２－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトニトリルを黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の化合物は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＢの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000245
ＣＣ：２－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022520154000246
 ステップＡ
５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール（２．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－２－メチルプロパンアミド（２．８７ｇ、１７．２５９ｍｍｏｌ、３当量）、ＰＰｈ３（３０１ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．４４ｇ、１１．５０６ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＣｕＢｒ（ＳＭｅ２）（２３７ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、０．２当量）をトルエン（１２ｍＬ）中に含む溶液を５５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１０％→４０％））によって精製することで、２－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド（１．７ｇ、収率６３．２１％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
２－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド（１．７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３４ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＥｔ３Ｎ（１．４７ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した後、ＴＦＡＡ（１．９１ｇ、９．０９０ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（４％→１５％））によって精製することで、１．１５ｇ（収率７０％）の２－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリルを淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップＣ
２－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．１５ｇ、２．５５８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１０％→６０％））によって精製することで、８４０ｍｇ（収率９８％）の２－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリルを黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤ：（Ｅ）－３－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチルインドリン－３－イル）アクリロニトリル
Figure 2022520154000247
 ステップＡ
ジエチルプロパンジオエート（４．１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３２ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（４．７１ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２．８ｍＬ、２２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。次に、反応液を５０℃に冷却し、追加の炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードメタン（４．２４ｍＬ、６８．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。粗混合物を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ジエチル２－（４－ブロモ－２－ニトロ－フェニル）－２－メチル－プロパンジオエート（８．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（５１ｍＬ）中に含む溶液に、鉄（５．０８ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加し、反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。粗混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄してから減圧下で濃縮した。粗混合物を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ
エチル（３Ｒ）－６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－カルボキシレート（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２２ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）、［（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチル－プロポキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－シラン（１．８４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．４当量）、及びＮａＩ（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加し、反応混合物を６５℃で２日間撹拌した。反応液を室温に冷却し、その反応を水で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。次に、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、エチル（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、３ステップにわたる収率５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６３０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ － ７．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４８ － ７．３２ （ｍ， １２Ｈ）， ７．２３ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， １８Ｈ）， １．１１ － １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＣ
エチル（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－インドリン－３－カルボキシレート（１．０５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）中に含む溶液に、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．９ｍＬ、２５．８８ｍｍｏｌ、１５当量）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを慎重に滴下して添加し、ガスが観察されなくなるまで撹拌した。粗混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、［（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－イル］メタノール（７４０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ － ７．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４６ － ７．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８７ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．３９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｓ， １８Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＤ
［（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－イル］メタノール（７１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６．０ｍＬ）中に含む溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７０８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応液の反応を重炭酸ナトリウム（水溶液）及びチオ硫酸ナトリウム（水溶液）で停止し、この溶液をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。次に、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルバルデヒド（５９５ｍｇ、収率８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（０．２８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、１．６当量）をＴＨＦ（９．１ｍＬ）中に含む溶液に、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５当量、鉱物油中６０％分散液）を室温で添加し、反応混合物を５分間撹拌した。次に、（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルバルデヒド（５９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（９．０８１２ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応液の反応を塩化アンモニウム（水溶液）で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、（Ｅ）－３－［（３Ｒ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－イル］プロパ－２－エンニトリル（４３０ｍｇ、６９．３６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ － ７．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４６ － ７．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８３ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｔｑ， Ｊ ＝ １９．７， １３．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ － １．０５ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＦ
（Ｅ）－３－［６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－イル］プロパ－２－エンニトリル（４３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液の反応を塩化アンモニウム（水溶液）で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して乾燥させることで、（Ｅ）－３－［６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－イル］プロパ－２－エンニトリル（２５０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８９ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＣＥ：６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチルインドリン－３－カルボニトリル
Figure 2022520154000248
 ステップＡ
６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルバルデヒド（２９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５．３ｍＬ）中に含む溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びピリジン（０．２１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。粗混合物を、追加精製せずに次のステップに使用した。
（３Ｅ）－６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルバルデヒドオキシム（２９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に含む溶液に、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（１７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製することで、６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルボニトリル（２５５ｍｇ、収率８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルボニトリル（２５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６．５ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液の反応を塩化アンモニウム（水溶液）で停止し、この溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次に、有機溶液を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）してから濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に酢酸エチル及びヘキサンを用いた）によって精製することで、６－ブロモ－１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル］－３－メチル－インドリン－３－カルボニトリル（１０５ｍｇ、収率７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＧ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－メトキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000249
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリルから合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４）（５．０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＭＳ－ジアゾメタン（８５３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１５当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ギ酸を含むＭｅＣＮ／水）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－メトキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８０ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（１－（３－アセトキシプロピル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2022520154000250
 メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（１－（３－アセトキシプロピル）－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－アミノプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを、方法Ｂに記載のものと同様の条件を使用して３－（６－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロピルアセテートから合成した。
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（１－（３－アセトキシプロピル）－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－アミノプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液をＰｄ／Ｃ（炭素への担持率１０％、５０ｍｇ）で処理した。混合物をＨ２で３回パージした後、水素雰囲気下で１５時間撹拌した。固体をろ過して除去し、溶媒を減圧下で除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（１－（３－アセトキシプロピル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２０２ｍｇ）を得た。これを、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ８６３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＩ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－ブロモ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000251
 ステップＡ
６－ヨード－１Ｈ－インドール（７．００ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｒ）－３－ブロモ－２－メチルプロポキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１２．４０ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３．４６ｇ、７２．００ｍｍｏｌ、２．５当量）をＤＭＦ中に含む溶液を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（８：１）を用いた）によって精製することで、（Ｓ）－３－（６－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（４．０ｇ、収率４４％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（Ｓ）－３－（６－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（４．００ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４０．０ｍｌ）中に含む溶液に、ＮＢＳ（２．４８ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。そのままの温度で溶液を１時間維持した。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３．２ｇ、収率６０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９２．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
ステップＣ
（Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３．２０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．８３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を少量ずつ添加した。溶液を５０℃で３時間撹拌してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いた）によって精製することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、収率７５％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ８２９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２．９０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＥ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、トリメチルスタンナノール（３．１６ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下して添加した。６０℃で１４時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いた）によって精製することで、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２．７ｇ、収率９５％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ８１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（１５．８４ｇ、１２２．５６ｍｍｏｌ、２５．０当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（３．９７ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＥＤＣＩ（１５．０４ｇ、７８．４３９ｍｍｏｌ、１６当量）を０℃で少量ずつ添加した。室温で１６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－ブロモ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ、収率５９％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＣＪ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000252
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１０－メチル－１３－（２－メチル－３－オキソブタン－２－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して（Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メチルブタン－２－オンから合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１０－メチル－１３－（２－メチル－３－オキソブタン－２－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、４．０当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出（２００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、収率７０％）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ８０５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＫ：ｔｅｒｔ－ブチル－（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（（Ｅ）－１－（メトキシイミノ）エチル）－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000253
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－アセチル－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して（Ｓ）－１－（６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オンから合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－アセチル－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（３８６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を８時間撹拌した。ろ過及び濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（（Ｅ）－１－（メトキシイミノ）エチル）－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３３０ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７９０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＣＬ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000254
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成について記載したものと同様の手順を使用して３－（６－ブロモ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールから合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４．０５当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に含む溶液をＨ２で３回パージした。得られた溶液をＨ２雰囲気下で２時間撹拌した。固体をろ過して除去し、得られた混合物を濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５５ｍｇ）を暗黄色の油として得た。この油を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６７５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＭ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－エチニル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000255
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１３－（（トリメチルシリル）エチニル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成について記載したものと同様のプロトコールを使用して３－（６－ブロモ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールから合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１３－（（トリメチルシリル）エチニル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む０℃の溶液をＴＢＡＦ（１Ｍ、０．１３２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）で処理した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－エチニル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＮ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノエチル）－２５－ヒドロキシ－１３，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－８－オキサ－１（６，１）－インドリナ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート
Figure 2022520154000256
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（（Ｅ）－２－シアノビニル）－２５－ヒドロキシ－１３，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－８－オキサ－１（６，１）－インドリナ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して（Ｅ）－３－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチルインドリン－３－イル）アクリロニトリルから合成した。
（Ｅ）－３－（６－ブロモ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチルインドリン－３－イル）アクリロニトリルから合成したｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（（Ｅ）－２－シアノビニル）－２５－ヒドロキシ－１３，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－８－オキサ－１（６，１）－インドリナ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、１ａｔｍのＨ２下で２０時間撹拌した。粗混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノエチル）－２５－ヒドロキシ－１３，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－８－オキサ－１（６，１）－インドリナ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５１ｍｇ、収率７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６５４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＣＯ：（Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 2022520154000257
 ステップＡ
ベンジルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（１１．８８ｇ、１．２当量）をメタノール（１２０ｍＬ）中に含む溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート塩酸塩（１０．７０ｇ、１当量）を添加した。０℃に冷却後、反応温度を０℃～１０℃に維持しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．６ｇ、３．０当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物に無水酢酸（３．１ｇ、１．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応液に氷水を２００ｍＬ添加することによってその反応を停止した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機溶液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮した。粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のギ酸の存在下でアセトニトリル水溶液濃度８５→９５％）によって精製することで、所望の生成物（５ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－Ｌ－バリネート（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に、窒素下で１０％炭素担持パラジウム（１．２ｇ）を添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素下で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過してから濃縮することで、所望の生成物（収率７４％）を白色の固体として得た。この固体を、精製せずに次のステップ反応に使用した。計算ＭＷ： ２１６．２；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）－Ｌ－バリネート（１．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（１．９ｇ、１．２当量）で処理した。得られた溶液を６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの氷水を添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）し、有機溶液を水で洗浄（１００ｍｌで２回）し、脱水してから濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール濃度０→１０％）によって精製することで、所望の生成物（収率４９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（０．０５ｇ、２０６ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む０℃の混合物に、トリエチルアミン（５７ｕＬ、４１０ｕｍｏｌ）を添加した後、アクリロイルクロリド（２０ｕＬ、２５０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）及びブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから１５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル濃度１５→２５％）によって精製することで、所望の生成物（収率８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ＝６．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４５ （ｍ， ９Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＥ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ブタノエート（０．０５ｇ、１６８ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、所望の生成物（０．０４１ｇ）を黄色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに使用した。
ＣＰ：（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソ－３－（ビニルスルホニル）イミダゾリジン－１－イル）ブタン酸
Figure 2022520154000258
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ブタノエート（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に含む溶液に、ピリジン（１ｍＬ）及びエテンスルホニルクロリド（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。反応液を０℃で２時間撹拌してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソ－３－（ビニルスルホニル）イミダゾリジン－１－イル）ブタノエート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物を用いて０℃で処理した。反応液を０℃で２時間撹拌した。残留物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、追加精製しなかった。
ＣＱ：（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソ－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸
Figure 2022520154000259
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチルグリシル－Ｌ－バリネート（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む０℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）に、２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却後、得られた混合物の反応を氷水（３０ｍＬ）で停止した。混合物をジクロロメタンで抽出（６０ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（４０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）による精製を行うことで、所望の生成物（収率８４％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６－６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－ニトロフェニル）スルホニル）グリシル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、１，２－ジブロモエタン（１７．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌した後、氷水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１２０ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（５０ｍｌで２回）し、脱水し、ろ過してから濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）によって精製することで、所望の生成物（収率６０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ブタノエート（２．３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（３．６ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びチオフェノール（１．１５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液を４時間撹拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行うことで、所望の生成物（収率９０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．９（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２５（ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３５（ｍ， １Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）， １．１５－０．８５（ｍ， ６Ｈ）。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソピペラジン－１－イル）ブタノエート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４５３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエテンスルホニルクロリド（２２１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応液を０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％のギ酸の存在下でアセトニトリル水溶液濃度５→９５％）によって精製することで、所望の生成物（収率４０％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．７９－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップＥ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（２－オキソ－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ブタノエート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む０℃の溶液を２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。この化合物を、追加精製せずに使用した。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＱの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000260
ＣＲ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエートの合成
Figure 2022520154000261
 ステップＡ
（２Ｒ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸（１５ｇ、５２．９４０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート塩酸塩（１２．２１ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（１７．１１ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＨＡＴＵ（２４．１６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、水（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（５００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出にＥＡ／ＰＥ（１：５→１：４）を用いた）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－メチオニル－Ｌ－バリネート（２０ｇ、収率７８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－メチオニル－Ｌ－バリネート（２０ｇ、４５．６０２ｍｍｏｌ、１当量）をアセトン（２００ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ヨードメタン（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この粗生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に含めた混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４．５７ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。６０℃で４時間撹拌後、水（１Ｌ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５００ｍＬで２回）した。有機層を混合し、水で洗浄（５００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの存在下でアセトニトリル水溶液濃度７０→７５％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１１ｇ、収率５５．６０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（３Ｒ）－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル］－３－メチルブタノエート（１．５ｇ、３．８４１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．２２当量）を少量ずつ添加した。溶液をＨ２でパージし、水素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（１０ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、収率７３％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＳ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）ブタノエート
Figure 2022520154000262
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１．５ｇ、３．８４１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＮａＨ（２３２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量、６０％）を数回のバッチに分けて０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（８２１ｍｇ、５．７８４ｍｍｏｌ、１．５１当量）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１．６ｇ、収率８７％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、３２０ｍｇ、３．００７ｍｍｏｌ、１．５２当量）を少量ずつ添加した。溶液を水素ガスでパージし、水素雰囲気下、４０℃で２４時間撹拌した。懸濁液をろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（１０ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）ブタノエート（４６０ｍｇ、収率７３％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＴ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－バリネート
Figure 2022520154000263
 ステップＡ
Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－バリン（８８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３，３－トリクロロ－２－イミノプロパノエート（３．０９ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）をＴＨＦ／ジクロロメタン（１：４、１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で６日間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＭｅＣＮ濃度０％→１００％）で逆相クロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－バリネート（５２０ｍｇ、収率４９％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．３当量）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチルエチル－Ｌ－バリネート（２７０ｍｇ、収率９０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチルエチル－Ｌ－バリネート（２６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（５１０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（３７１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＨＡＴＵ（７５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル １：１）によって直接精製することで、ベンジル（Ｓ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（エチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率９１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
ベンジル（Ｓ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（エチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．２８当量）を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）中に含む溶液をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、収率９６％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＵ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（メチルアミノ）プロパノエート
Figure 2022520154000264
 ステップＡ
（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロブチルプロパン酸（３．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（５．２８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びベンジル２，５－ジオキソピロリジン－１－イルカーボネート（７．８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ５にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いた）によって精製することで、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸（５．４ｇ、収率７４％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸（５．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン（５５ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（５．８４ｇ、１９４．７２１ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及びＴｓＯＨ（０．３４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を含む溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いた）によって精製することで、ベンジル（Ｓ）－４－（シクロブチルメチル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．５ｇ、収率３５％）を黄色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４５ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ － １．４６ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップＣ
ベンジル（Ｓ）－４－（シクロブチルメチル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．５ｇ、８．６４１ｍｍｏｌ、１当量）をトリクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（６．９８ｍＬ）を添加した後、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／酢酸エチル ２：１）によって精製することで、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸（２．２ｇ、収率７９％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸（２．２ｇ、７．５５１ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３，３－トリクロロ－２－イミノプロパノエート（１４．８９ｇ、６０．４０９ｍｍｏｌ、８当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を室温で２日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキをジクロロメタンで洗浄（５０ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いた）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパノエート（２．３ｇ、収率７０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップＥ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパノエート（２．３ｇ、６．６２０ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（３０ｍＬ）中に含む溶液をＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、炭素への担持率５％）で処理した。溶液を水素でパージし、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（１００ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（メチルアミノ）プロパノエート（１．９ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＵの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000265
ＣＶ：Ｎ－（１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（ＰＨ－ＳＦ－４２Ｈ）
Figure 2022520154000266
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（１．９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＩＰ（３．３ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（０．１％のＴＥＡを含む石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製することで、ベンジル３－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３７％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．４０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
ベンジル３－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（６ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、トリエチルアミン（３．４ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、２－クロロ塩化アセチル（２．８ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度を１０→５０％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２．０３ｇ、収率２６％）を淡褐色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５７－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ＝ ４．４Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に含む０℃の溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮することで、Ｎ－（１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２２０ｍｇ）を粗固体として得た。この粗固体を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の化合物は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＶの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000267
Figure 2022520154000268
ＣＷ：Ｎ－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン
Figure 2022520154000269
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、３当量）、ブタ－２－イン酸（３７３．１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣＩＰ（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（２：３））によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、収率８０％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
Ｎ－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンは、Ｎ－（１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成について記載したものと同様の手順を使用してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートから調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＷの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000270
ＣＸ：Ｎ－（１－アクリロイル－３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン
Figure 2022520154000271
 ステップＡ
１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－フルオロアゼチジン－３－カルボン酸（２２０ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（２２５．５５ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（３８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３当量）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（７６３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を５０ｍｌのＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、５０ｍＬのブラインで２回洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの存在下でアセトニトリル水溶液濃度５→９５％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、収率９２％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に含む溶液を０℃で２時間撹拌した。固体を減圧下で濃縮することで、Ｎ－（３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２２０ｍｇ）（粗生成物）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
Ｎ－（１－アクリロイル－３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２２０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（３６７．２７ｍｇ、２．８４２ｍｍｏｌ、３当量）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（１０３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡの存在下でアセトニトリル水溶液濃度５→９５％）によって精製することで、Ｎ－（１－アクリロイル－３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（収率３７％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＸの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000272
ＣＹ：Ｎ－（（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン
Figure 2022520154000273
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－アゼチジン－２－カルボキシレートを酢酸エチル（３０ｍＬ）中に含む溶液に、アクリロイルクロリド（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、水を添加した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル濃度３３→５０％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボキシレート（３．５ｇ）を白色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボキシレート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１６．０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＦＡ（４８．０ｍＬ）を２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで、（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボン酸（４．０ｇ）を白色の固体として得た。この粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボン酸（粗物質４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、２０℃で、ＤＩＥＡ（８ｇ、６６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した後、ＨＡＴＵ（７．４ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（３０ｍＬで３回）し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮ／水）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．２ｇ、Ｐ：９８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．３， ２．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．１７ － ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．６２ － ５．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ５．３３ － ５．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７５ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．４ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， １．５Ｈ）。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に含む溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を用いて２０℃で処理した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで、Ｎ－（（Ｒ）－１－アクリロイルアゼチジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４０ｍｇ）を黄色の油として得た。この粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の化合物は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＣＹの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000274
ＣＺ：（Ｒ）－３－メチル－２－（ビニルスルホンアミドメチル）ブタン酸
Figure 2022520154000275
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン（５８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２４００ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で滴下して添加した。５分後、ＣＯＭＵ（１６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．０５％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度０％→１００％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４６９ｍｇ、収率６６％）をオレンジ色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．１６当量）を酢酸エチル（５ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）した。ろ液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチルグリシル－Ｌ－バリネート（２８１ｍｇ、収率９５％）を黄色の油として得た。粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチルグリシル－Ｌ－バリネート（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、２－クロロ塩化アセチル（８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ろ過後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３の存在下でＭｅＣＮ濃度０％→１００％）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－クロロアセチル）グリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１０４ｍｇ、収率６６％）を褐色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－クロロアセチル）グリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１００ｍｇ、０．３１Ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。２時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬのトルエンで希釈し、再び減圧下で濃縮した。上記の手順をさらにもう一回繰り返し、（Ｒ）－３－メチル－２－（ビニルスルホンアミドメチル）ブタン酸（１４８ｍｇ）を褐色の油として得た。この油を、精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＡ：（Ｓ）－２－（２－アクリロイル－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 2022520154000276
 ステップＡ
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート塩酸塩（１．３７ｇ、６．５３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＺｎＣｌ２（０．７４ｇ、５．４４１ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に含む撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。２時間撹拌後、反応液の反応を、水（５０ｍＬ）を用いて０℃で停止し、減圧下でメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、有機層を混合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することで、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３－（２－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ］エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１．２ｇ、収率５３％）を油として得た。粗生成物混合物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３２ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， １０Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップＢ
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３－（２－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ］エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１．２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６０７ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／１）（４０ｍＬ）中に含む溶液を１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機溶液を２５ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物３－（２－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ］エチル）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ８Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＣ
３－（２－［［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ］エチル）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（１．２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＯＭＵ（２．５６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＩＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を混合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件（アセトニトリル水溶液濃度を２５分かけて１０％→５０％とするグラジエント）で逆相クロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル６－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｐ， Ｊ ＝ ９．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １７Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（２Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（プロパン－２－イルオキシ）ブタン－２－イル］－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液を１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、（２Ｓ）－３－メチル－２－［５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］ブタン酸（１２０ｍｇ、収率９８％）を得た。粗生成物を、追加精製せずに次に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＥ
（２Ｓ）－３－メチル－２－［５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］ブタン酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（３４２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（１４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した後、そのままの温度で３時間維持した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（３０分かけて濃度を１０％→２５％とするグラジエント）によって精製することで、（２Ｓ）－３－メチル－２－［５－オキソ－２－（プロパ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］ブタン酸（１４０ｍｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ６．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔｑ， Ｊ ＝ ２４．８， ９．４， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
下記の中間体は、適切なビルディングブロックを使用すると共に、必要に応じて反応条件（試薬、試薬比、温度、及び反応時間など）を改変して、中間体ＤＡの調製について記載した手順に従って合成した。
Figure 2022520154000277
ＤＢ：（Ｓ）－２－（２－アクリロイル－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 2022520154000278
 ステップＡ
（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパン酸（６００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（２．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ベンジル３－（カルボキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、６．９８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を、そのままの温度で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を混合し、水で洗浄（５０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．０５％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度０→１００％）によって精製することで、（２Ｓ）－２－（１－［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）プロパン酸（７００ｍｇ、収率２２％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
（２Ｓ）－２－（１－［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）プロパン酸（７００ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液をＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、炭素への担持率５％）で処理した。溶液に水素ガスを通気した後、水素雰囲気下で溶液をさらに３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、フィルター上のケーキをＭｅＯＨで洗浄（３０ｍＬで２回）した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（２Ｓ）－２－［１－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチルホルムアミド］プロパン酸（４００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３．２２２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、２－クロロ塩化アセチル（１４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０５％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度０→１００％）によって精製することで、（２Ｓ）－２－［１－［１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］プロパン酸（１００ｍｇ、収率２４．８１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣ：Ｎ－（２－（３，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン
Figure 2022520154000279
 ステップＡ
ジメチル－２，５－ジヒドロフラン－２，５－ジオン（２．０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－アミノ酢酸（１．２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び酢酸（２０ｍＬ）を含む溶液に、マイクロ波を１２０℃で２時間照射した。粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ水溶液濃度２→４％（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＦＡ））によって精製することで、２－（３，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１．０６ｇ、３４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １８２．０ ［Ｍ－Ｈ］＋。
ステップＢ
２－（３，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ、５当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（２４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を４０ｍＬのバイアルに入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（３，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド］－３－メチルブタノエート（２６０ｍｇ、収率６８％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（３，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド］－３－メチルブタノエート（３５ｍｇ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を含む溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮することで、３０ｍｇの（２Ｓ）－２－［２－（３，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド］－３－メチルブタン酸を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２－（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（化合物１）の合成
Figure 2022520154000280
 ステップＡ
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．５当量）をジオキサン（３０ｍＬ）中に含む溶液を７５℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５／１→１／３））によって精製することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、２７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロエタン（５．０ｍＬ）中に含む溶液を水酸化トリメチルスズ（５２２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮することで、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ）を灰色の泡沫として得た。この泡沫を、追加精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
粗（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．０当量）をトルエン（５５ｍＬ）中に含む溶液に、１，２－ジ（ピリジン－２－イル）ジスルファン（６１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、６．０当量）及びトリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。溶液を８５℃で３時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、収率６４％）を白色の泡沫として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ － １．１１ （ｍ， ２４Ｈ）。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（５ｍＬで５回）した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去することで、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンのＴＦＡ塩（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ
（Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－メチルブタン酸（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジエチルイソプロピルアミン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。室温で１０分間撹拌後、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンのＴＦＡ塩（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄（１０ｍＬで３回）し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮ／水）によって精製することで、（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１２，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５．５ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
化合物１の合成は、本発明の化合物を調製するために実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用する代表例である。
実施例３－（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－８，１１－ジオキサ－１（６，４）－キノリナ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（化合物２）の合成
Figure 2022520154000281
 ステップＡ
メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－［３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中に含む溶液を２－［（６－ブロモキノリン－４－イル）オキシ］酢酸エチル（２４６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１３．１当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。得られた溶液を６５℃で６時間撹拌した。固体をろ過して除去し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（３：１））によって精製することで、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－［４－［２－（アセチルオキシ）エトキシ］キノリン－６－イル］－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ］フェニル）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－［４－［２－（アセチルオキシ）エトキシ］キノリン－６－イル］－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ］フェニル）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＥ（４ｍＬ）中に含む溶液をＭｅ３ＳｎＯＨ（５５１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、６．０当量）で処理した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈してから１００ｍｌの０．０１ＮのＫＨＳＯ４水溶液で３回洗浄した後、１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過することで、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－［３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－６－イル］－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。この固体を、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－８，１１－ジオキサ－１（６，４）－キノリナ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドに変換した。化合物２の合成は、本発明の化合物を調製するために方法Ｂを使用する代表例である。
実施例４－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－アザ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物３）の合成
Figure 2022520154000282
 ステップＡ
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（９８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（３－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（５４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃～５℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１５０ｍＬで２回）し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（２：１））によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（３－（６－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル）カルバモイル）テトラヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）－１－オキソ－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）カルバメート（５３０ｍｇ、収率３６％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ９６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（３－（６－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル）カルバモイル）テトラヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－イル）－１－オキソ－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）カルバメート（５３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中に含む混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－アザ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、収率５３％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７５７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－アザ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミドは、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－アザ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートから合成した。化合物３の合成は、本発明の化合物を調製するために方法Ｃを使用する代表例である。
実施例５－（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－エチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，５）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（化合物４）の合成
Figure 2022520154000283
 ステップＡ
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、３－（２－エチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン－１－オール（９９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で５時間撹拌した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２－エチル－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９４０ｍｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ５９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２－エチル－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を含むＨ２Ｏ（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化して約ｐＨ５にしてから酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機相をブラインで洗浄（１００ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。粗生成物（５８０ｍｇ、未精製）を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（５８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｙＳＳＰｙ（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＰＰｈ３（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）をトルエン（１２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液を８０℃で１５時間撹拌した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を添加することによってその反応を停止し、この溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１））によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－エチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，５）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝ ５６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－エチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，５）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮することで、粗生成物（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－エチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，５）－ピリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４６．３ｍｇ）を黄色の油として得た。この油を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ
（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－エチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，５）－ピリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－メチルブタン酸（２４．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＩＥＡ（６４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して残留物を得た。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含むＭｅＣＮ／水）によって精製することで、（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－エチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，５）－ピリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（６．２ｍｇ、収率９．０％）を白色の固体として得た。化合物４の合成は、本発明の化合物を調製するために方法Ｄを使用する代表例である。
実施例６－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノフェニル）－２５－ヒドロキシ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物５）の合成
Figure 2022520154000284
 ステップＡ
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－ブロモ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（２１５．３４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、Ｐｄ（ＤＴＢＰｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ添加した。８０℃で４時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いた）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノフェニル）－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ８２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノフェニル）－１０－メチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に含む０℃の溶液にＴＢＡＦ（６４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。１時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いた）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノフェニル）－２５－ヒドロキシ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、収率９４％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝６６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノフェニル）－２５－ヒドロキシ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に含む０℃の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出に石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いた）によって精製することで、２－（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１３－イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ
２－（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１３－イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２Ｓ）－２－［１－［１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、２当量）及びＣＯＭＵ（６８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ添加した。２時間撹拌後、溶液を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ水溶液濃度１０→５０％）によって精製することで、１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ）－１３－（２－シアノフェニル）－２５－ヒドロキシ－１０－メチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（９．５ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。化合物５の合成は、本発明の化合物を調製するために方法Ｅを使用する代表例である。
実施例７－（２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－１３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成（化合物２２９）の合成
Figure 2022520154000285
 （２Ｓ）－２－（３－アクリロイル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－１３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドは、方法Ｂに記載のものと同様の手順を使用してメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（１－（３－アセトキシプロピル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートから合成した。
実施例８－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物２３０）の合成
Figure 2022520154000286
 ステップＡ
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－２５，４－ジイル）ジカルバメートを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル及びメチル１－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートから合成した。
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－２５，４－ジイル）ジカルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に含む０℃の溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した後、０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－２５－イル）カルバメートを得た。この残留物を追加精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－２５－イル）カルバメート（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。そのままの温度で混合物を１時間維持した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄（１５ｍＬで２回）し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、ベンジル（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド）－３－メチルブタンアミド）－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－２５－イル）カルバメート（８５．０ｍｇ、収率６７％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ９０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
ＢＣｌ３（２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を含む０℃の溶液に、ベンジル（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド）－３－メチルブタンアミド）－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－２５－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１５ｍＬで２回）し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮して粗残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝８／１）によって精製することで、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１３－シアノ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（１３．２ｍｇ、収率１０％）を灰白色の固体として得た。
実施例９－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－メトキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物２３１）の合成
Figure 2022520154000287
 表題化合物は、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－シアノ－２５－メトキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートから合成した。
実施例１０－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物２３２）
Figure 2022520154000288
 （６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートから合成した。
表題化合物は、方法Ａに記載のものと同様の手順に従って（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンから合成した。
実施例１１－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－エチニル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物２３３）
Figure 2022520154000289
 （６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１３－エチニル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、方法Ａに記載のものと同様の手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１３－エチニル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートから合成した。
表題化合物は、方法Ａに記載のものと同様の手順に従って（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１３－エチニル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－インダゾーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンから合成した。
実施例１２－１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（化合物２３４）の合成
Figure 2022520154000290
 ステップＡ
（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、実施例１の適切な中間体及び方法Ａに記載のものと同様の手順を使用して３－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン－１－オールから合成した。
（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－ヒドロキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（４３．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＣＯＭＵ（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。水溶液での後処理を行った後、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製することで、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率６９％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ８６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び２－クロロ酢酸（４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２１当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、以下の条件（０．１％のＦＡの存在下でＭｅＣＮ水溶液濃度を１０．５分かけて５％→３９％））で分取ＨＰＬＣによって精製することで、１－（２－クロロアセチル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（６，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（３．８ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た。
実施例１３－ＳＰＲによるＣＹＰＡ－化合物二元複合体形成の決定
シクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）に対する本発明の化合物の親和性を決定するために、本発明者らは、装置製造者によって供給される下記の試薬、装置、及びプロトコールを使用して表面プラズモン共鳴結合分析を実施した。
試薬及び装置
１．装置：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
２．ランニング緩衝液：１×ＨＢＳ－Ｐ＋（Ｔｗｅｅｎ２０が０．０５％添加された１×ＨＢＳ）、ｐＨ７．４、及び２％のＤＭＳＯ。
３．リガンド：ＣｙｐＡ－Ａｖｉ
４．アナライト：ＷＤＢ化合物の２倍段階希釈液（１０点、５０μＭ～０μＭ）（ストック溶液濃度１０ｍＭ）。
５．センサーキット：ビオチンＣＡＰｔｕｒｅキット（ＢＲ２８－９２０２－３４、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
６．再生緩衝液：１倍体積量の１ＭのＮａＯＨ及び３倍体積量の８Ｍのグアニジン塩酸塩（ＣＡＰｔｕｒｅキットによって供給されるもの、ＢＲ２８－９２０２－３４、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
実験手順
１．ＣＡＰ試薬の補足：２μｌ／分で６０秒間実施する。
２．リガンドＣｙｐＡの固定化：Ｆｃ１を参照セルとして使用する；ＣｙｐＡ（４μｇ／ｍｌ）を流速５μｌ／分でＦｃ２、Ｆｃ３、及びＦｃ４にそれぞれ６０秒間、８０秒間、及び８０秒間固定化する。
３．アナライトの結合：希釈したＷＤＢ化合物を５０μｌ／分で６０秒間連続注入して結合させた後、緩衝液を用いて５０μｌ／分でＷＤＢ化合物を６０秒間解離させる。
４．再生：再生緩衝液を３０μｌ／分で６０秒間注入することを２回実施してチップ表面を再生する。
５．溶媒補正：ランの開始時点及び終了時点で溶媒補正を実施する。測定化合物数が６を超える場合、６つの化合物ごとに溶媒補正を追加で実施する。
６．付属のＢｉａｃｏｒｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いるデータフィッティング：定常状態フィッティング。
実施例１４－ＣＹＰＡ－化合物との競合によるＫＲＡＳ－ＢＲＡＦ複合体の崩壊のＴＲ－ＦＲＥＴによる決定
この実施例では、化合物が促進するＫＲＡＳ－ＢＲＡＦ複合体の崩壊を測定するためにＴＲ－ＦＲＥＴを使用した。タグなしのシクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＧＭＰ－ＰＮＰ、及びＧＳＴ－ＢＲＡＦ ＲＡＳ結合ドメインを含む混合物を、本発明の化合物を含む３８４ウェルアッセイプレートに添加し、３時間インキュベートした。次に、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４及び抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を添加し、反応液をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｅｘ３２０ｎｍ、Ｅｍ６６５／６１５ｎｍ）で読み込んだ。ＫＲＡＳ＿ＢＲＡＦ複合体の崩壊を促進する化合物を、ＤＭＳＯ対照ウェルと比較してＴＲ－ＦＲＥＴ比の減少を誘発するものとして同定した。結果は、以下の表４に示される。化合物介在性のＫＲＡＳ－ＢＲＡＦ複合体の崩壊がプレゼンター依存性であることを決定するために、最初のインキュベートからシクロフィリンＡを除外した（表５を参照のこと）。化合物介在性のＫＲＡＳ－ＢＲＡＦ複合体の崩壊がＧ１２Ｃ特異的なものであることを決定するために、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳの代わりに野生型ＫＲＡＳを使用した（表５を参照のこと）。
試薬及び装置
・タグなしのＣＹＰＡ；ＰＢＳ緩衝液中５１９μＭ（ｐＨ７．４）
・ＧＳＴ ＢＲＡＦ；ＰＢＳ緩衝液中１１０μＭ（ｐＨ７．４）
・Ｈｉｓ６－ＫＲＡＳＧ１２Ｃ－ＧＭＰ－ＰＮＰ；ＰＢＳ緩衝液中５０μＭ（ｐＨ７．４）
・Ｈｉｓ６－ＫＲＡＳＷＴ－ＧＭＰ－ＰＮＰ；ＰＢＳ緩衝液中４０μＭ（ｐＨ７．４）
・抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４（ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ－Ｗ１０２４；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
・抗ＧＳＴアロフィコシアニン（ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）－Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ結合型の抗ＧＳＴ ＩｇＧ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；製品番号ＡＤ００５９Ｇ）
・試験化合物（１００％のＤＭＳＯ中１０ｍＭ）
・ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
・８チャネル少量カセットを備えたＣｏｍｂｉ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ液体ディスペンサー
・３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（黒）
実験プロトコール
１．Ｍｏｓｑｕｉｔｏを使用して化合物（ＤＭＳＯ－ｄ６中の濃度が異なるもの）を１００ｎＬ／ウェルで３８４ウェル黒色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅに分注することでアッセイ準備の整ったプレート（ＡＲＰ）を調製する。
２．Ｈｅｐｅｓ含量２５ｍＭ（ｐＨ７．３）、ＮａＣｌ含量１００ｍＭ、ＭｇＣｌ２含量５ｍＭ、ＢＳＡ含量０．０５％、Ｔｗｅｅｎ－２０含量０．００２％のアッセイ緩衝液を調製する。
３．ＰＲＥ－ＭＩＸ Ａの調製：Ｈｉｓ６－ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ－ＧＴＰ（１～１６９）を最終濃度５０ｎＭ、タグなしのＣｙｐＡ（１～１６５）を最終濃度５００ｎＭでアッセイ緩衝液に含める。
ａ．プレゼンター依存性実験については、タグなしのＣｙｐＡの添加を行わない
ｂ．Ｇ１２Ｃ／ｗｔ特異性実験については、Ｈｉｓ６－ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ－ＧＴＰ（１～１６９）の代わりにＨｉｓ６－ＫＲａｓ ＷＴ－ＧＴＰ（１～１６９）を使用する
４．ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用してＰＲＥ－ＭＩＸ Ａを７μｌ／ウェルでＡＲＰに分注する。室温で３時間インキュベートする。
５．ＰＲＥ－ＭＩＸ Ｂの調製：抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４を最終濃度１０ｎＭ、抗ＧＳＴ ＡＰＣを最終濃度５０ｎＭで含める。
６．ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用してＰＲＥ－ＭＩＸ Ｂを３μｌ／ウェルでＡＲＰに分注する。Ｃｏｍｂｉ上で手短に振動させ、室温で１．５時間インキュベートする。
７．ＥｎＶｉｓｉｏｎでの読み取り（Ｅｘ：３２０ｎｍ；Ｅｍ１：６１５ｎｍ；Ｅｍ２：６６５ｎｍ）を行う。
８．Ｄｏｔｍａｔｉｃｓを使用してデータを処理する。４パラメーター非線形フィッティングを使用して曲線のフィッティングを行って三元複合体形成のＥＣ５０値を決定する。
実施例１５－Ｈ３５８細胞におけるｐＥＲＫ阻害の決定
ヒト肺癌由来のＨ３５８細胞（５５００個の細胞）を、培地（１００ｕＬ、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ）を入れた９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、化合物またはＤＭＳＯで細胞を４時間処理した。室温のＴＢＳ（２００ｕＬ）で細胞を２回洗浄し、ＴＢＳで希釈した４％のパラホルムアルデヒド（１５０ｕＬ）で細胞を２０分間固定化した。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ／ＴＢＳ（１５０ｕＬ）での５分間の洗浄に細胞を４回供して膜の透過処理を行った。ＴＢＳブロッキング緩衝液（１００ｕＬ）と共に細胞を室温で６０分間インキュベートした。一次抗体（リン酸化ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｄ１３．１４．４Ｅ）ＸＰ（登録商標）ウサギｍＡｂ番号４３７０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；１：２００）を添加し、細胞を４Ｃで一晩インキュベートした。０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／ＴＢＳ（１５０ｕＬ）での５分間の洗浄に細胞を４回供した。二次抗体（ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；１：１０００）及びＤＲＡＱ５（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１：２０００）を添加し、細胞を室温で１時間インキュベートした。０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／ＴＢＳ（１５０ｕＬ）での５分間の洗浄に細胞を４回供し、ＬＩＣＯＲ（７００ｎｍ及び８００ｎｍ）を使用してスキャンした。
表４には、ＳＰＲでのＣｙｐＡに対するＫＤ、生化学的なＢＲＡＦ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＧＴＰ崩壊アッセイでのＥＣ５０、及び細胞でのｐＥＲＫ阻害に対する本明細書に記載の化合物のＩＣ５０が示される。ＣＹＰＡに対する結合親和性については、ＫＤ≦５．０μＭをＡ、５．０μＭ＜ＫＤ≦１５μＭをＢ、ＫＤ＞１５μＭをＣとした。ＢＲＡＦ－ＧＴＰ－ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの崩壊については、ＥＣ５０≦０．５μＭをＡ、０．５μＭ＜ＥＣ５０≦５．０μＭをＢ、ＥＣ５０＞５．０μＭをＣとした。細胞でのｐＥＲＫ阻害については、ＩＣ５０≦１．０μＭをＡ、１．０μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭをＢ、ＩＣ５０＞１０．０μＭをＣとした。表中の空白は、指定のアッセイにおいて化合物が試験されていないことを表す。
Figure 2022520154000291
Figure 2022520154000292
Figure 2022520154000293
Figure 2022520154000294
Figure 2022520154000295
Figure 2022520154000296
表５には、シクロフィリンＡの非存在下でＢＲＡＦ－ＫＲＡＳ崩壊アッセイを行った結果、またはＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの代わりに野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳを使用してＢＲＡＦ－ＫＲＡＳ崩壊アッセイを行った結果が例示化合物について示される。こうした結果は、試験した化合物が（１）ＢＲＡＦ－ＧＴＰ－ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ複合体の崩壊誘発にＣＹＰＡの存在を必要とすること、及び（２）野生型ＫＲＡＳを使用するとＢＲＡＦ－ＧＴＰ－ＫＲＡＳ複合体を崩壊させる能力を有さないこと、を実証するものである。
Figure 2022520154000297
実施例１６－ＢＭＥの存在下でのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃへの架橋パーセントの決定
材料及び試薬
１．１０×インキュベート緩衝液：１２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、７５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２
２．インキュベート緩衝液に含めた５０μＭのタンパク質Ａ（ＣｙｐＡ）ストック溶液
３．インキュベート緩衝液に含めた５μＭのタンパク質Ｂ（Ｇ１２Ｃ－ＧＭＰＮＰ）ストック溶液
４．１０％のＤＭＳＯを含む１×インキュベート緩衝液に含めた２０μＭの化合物ストック溶液
５．２５ｍＭのＢＭＥストック溶液（ＢＭＥストック溶液をＭｉｌｌｉＱ水で希釈することによって調製する）
手順：
ＣｙｐＡ１－１６５（最終濃度５μＭ）、試験化合物（最終濃度２μＭ）、及びＧ１２Ｃ－ＧＭＰＮＰ（最終濃度０．５μＭ）をインキュベート緩衝液（１２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、７５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中、室温で必要時間インキュベートした。最終濃度０．５％のギ酸で試料をクエンチした。１０μＬ分量をＴＯＦ－ＭＳに供した。
最終的なインキュベート体積を５０μＬとする添加順序
１．１０×インキュベート緩衝液５μＬ
２．Ｈ２Ｏ ２８ｕｌ
３．２５ｍＭのＢＭＥストック液 ２μＬ
４．５０ｕＭのＣｙｐＡ ５μＬ
５．５μＭのＧ１２Ｃ－ＧＭＰＮＰ ５μＬ
６．２０μＭの化合物ストック液の化合物５μＬ
ＴＯＦ－ＭＳ分析：
ＬＣ－ＭＳは、エレクトロスプレープローブを備えたＡｇｉｌｅｎｔ６２３０ ＴＯＦ－ＬＣ質量分析計で実施し、エレクトロスプレープローブはポジティブイオン化モードで操作する。試料１０μＬをＳｅｐａｘＢｉｏ－Ｃ４カラム（３００Å、２．１×１００ｍｍ）に注入する。（Ａ）ギ酸０．１％（体積／体積）、１ｍＭのギ酸アンモニウム０．１％、水９５％、アセトニトリル４．８％、及び（Ｂ）ギ酸０．１％（体積／体積）、１ｍＭのギ酸アンモニウム０．１％、アセトニトリル９５％、水４．８％を移動相とする。分離は、Ｂ濃度を５分かけて２５％→５０％とする直線グラジエントからなる全部で９分のグラジエントによって実施し、洗浄はＢ濃度１００％で１．２５分間行い、流速はすべて０．６ｍＬ／分とする（以下に添付されるタイムテーブルを参照のこと）。質量分析計のイオン源条件は、キャピラリー電圧を４，０００Ｖ、コーン電圧を１２０Ｖ、イオン源温度を２７５℃、スキャン範囲１００～２，０００ａ．ｍ．ｕ．（サイクル時間１秒）とした。
計算：
観察質量は、トータルイオンカレント（ＴＩＣ）において主要ピークを平均化することによって得られる。種の荷電状態シリーズのデコンボリューションは、最大エントロピー設定（範囲を１７０００～２３０００Ｄａに設定する）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｂｉｏｃｏｎｆｉｒｍを使用して実施する。デコンボリューションされたタンパク質ピーク（結合種及び非結合種）を積分することで、以下の式を使用して結合％を計算することが可能になる：
Figure 2022520154000298
表６には、本明細書に記載の化合物の生化学的架橋アッセイの結果が示される。
Figure 2022520154000299
こうした結果は、例示化合物がＣＹＰＡの存在下でＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃと架橋する能力を有しており、したがって、インビボでＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ中のアミノ酸１２に位置するシステインと例示化合物が共有結合を形成するであろうことを示している。
他の実施形態
本発明は、その特定の実施形態と関連付けて説明されているが、さらに改変することが可能であり、本出願は、本発明の任意の変形、使用、または適応（一般に、本発明の原理に従って行われる）を包含することを意図するものであり、そうした変形、使用、または適応には、本発明が属する技術分野での既知または通例の慣行に含まれる本開示からのそのような逸脱が含まれると共に、ここまでに本明細書に示されている不可欠な特徴にもそうした変形、使用、または適応が適用され得ることが理解されよう。
刊行物、特許、及び特許出願はすべて、個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ、その全体が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下に列挙される項によっても説明される。
１．式Ｉ：
Figure 2022520154000300
 の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体であって、式中：
Ｑが、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑ中の第１の環が、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環が、Ｚと結合され、Ｑが、任意選択で置換され、
Ｘが、結合；フルオロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１～３つの置換基によって任意選択で置換された直鎖Ｃ１－Ｃ３アルキレン；－Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）０－２－；＊－ＣＨ２－Ｏ－；＊－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）０－２－；＊－Ｏ－ＣＨ２－；または＊－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）０－２－であり、「＊」が、Ｘが－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－と結合される部分を表し、
Ｙが、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－であり、
Ｚ環が、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）０－１－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－（任意選択で置換されたアリール）、または任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、
Figure 2022520154000301
 であり、
Ａ環が、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員のヘテロシクリルであり、
Ｗが、－Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）－であり、
各ＲＡがそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、存在する場合、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ９の各アルキレン部分が、１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、各置換基が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０が、存在する場合、１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、各置換基が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１が、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または窒素含有飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１１の各アルキレン部分が、１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、各置換基が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ１２が、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１２が、１つのＲＡ、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、Ａ環と縮合もしくはスピロ縮合した任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ１２が、Ｒ１０中の任意のメチレン単位もしくはＲ１１中の任意のメチレン単位、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂがそれぞれ、独立して、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になることで、３～６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＣＮ、またはＮ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
ＷＨが、
Figure 2022520154000302
 であり、
各Ｒ１４が、独立して、水素；－ＣＮ；または－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５が、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６が、水素；または－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、あるいは
Ｒ１４が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、または
Ｒ１６が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル）、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）０－１－アリール、－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０－１－シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ４及びＲ５が、一緒になることで、＝ＣＨ２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくは３～７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、または
Ｒ５が、Ｑ中の環原子、Ｒ４が結合している炭素原子、及びＸと一緒になることで、Ｑと縮合した４～９員の飽和ヘテロシクリルもしくは不飽和ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６が、水素または－ＣＨ３であり、
各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＮＲｎ１ＯＲｎ２、－ＯＮＲｎ１Ｒｎ２、または－ＮＲｎ１ＮＲｎ２Ｒｎ３であり、
Ｒｎ１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ１のメチレン単位のうちの１つが、
Figure 2022520154000303
 によって任意選択で置き換えられ、
Ｒｎ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ２のメチレン単位のうちの１つが、
Figure 2022520154000304
 によって任意選択で置き換えられ、
Ｒｎ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ３のメチレン単位のうちの１つが、
Figure 2022520154000305
 によって任意選択で置き換えられ、
各Ｒ８が、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、３、または４である、
前記化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
２．Ｙが、－Ｏ－である、項１に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
３．Ｙが、－ＮＨ－である、項１に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
４．Ｙが、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－である、項１に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
５．ＷＨが、
Figure 2022520154000306
 である、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
６．ＷＨが、
Figure 2022520154000307
 である、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
７．ＷＨが、
Figure 2022520154000308
 である、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
８．ＷＨが、
Figure 2022520154000309
 である、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
９．ＷＨが、
Figure 2022520154000310
 である、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
１０．Ｚが、フェニルである、項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１．Ｚが、３－ヒドロキシフェン－１，５－ジイルである、項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２．Ｚが、６員のヘテロアリールである、項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３．Ｚが、ピリジルである、項１２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４．ｎが、０である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１５．ｎが、１である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１６．ｎが、２である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１７．ｎが、３である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１８．ｎが、４である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１９．ｎが、５である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２０．ｎが、６である、項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２１．ｐが、０である、項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２２．ｐが、１である、項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２３．ｐが、２である、項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２４．ｐが、３である、項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２５．ｒが、０である、項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２６．ｒが、１である、項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２７．ｒが、２である、項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２８．ｒが、３である、項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
２９．ｒが、４である、項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
３０．Ｒ３が、Ｈである、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
３１．Ｒ３が、ハロゲンである、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
３２．Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
３３．Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルである、項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
３４．Ｘが、－ＣＨ２－である、項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
３５．Ｘが、結合である、項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
３６．前記化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2022520154000311
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中：
Ｘが、結合、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、「＊」が、ＸがＣ（Ｒ４）（Ｒ５）と結合される部分を表し、
Ｙが、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－Ｃ４－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、
Figure 2022520154000312
 であり、
Ａ環が、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員の飽和ヘテロシクリルであり、
各ＲＡがそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ９が、存在する場合、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ９の各アルキレン部分が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１０が、存在する場合、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１１が、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ１１の各アルキレン部分が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１２が、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１２が、１つのＲＡ、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、Ａ環と縮合した任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ１２が、Ｒ１０中の任意のメチレン単位もしくはＲ１１中の任意のメチレン単位、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
ＷＨが、
Figure 2022520154000313
 であり、
各Ｒ１４が、独立して、水素、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５が、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、あるいは
Ｒ１４が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、または
Ｒ１６が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、
Ｒ４が、水素、ハロ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が、水素、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、または－（ＣＨ２）０－１－アリール（ベンジル）であり、あるいは
Ｒ４及びＲ５が、一緒になることで、＝ＣＨ２もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、または
Ｒ５が、Ｑの環原子、それが結合している炭素原子、及びＸと一緒になることで、５～７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７が、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｑが、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、
Ｑ中の第１の環が、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環が、Ｚと結合され、
Ｑが、＝Ｏ；－ＣＮ；１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ３アルキニル）、－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または４～７員の飽和ヘテロシクリルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロによって任意選択で置換された－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；１つ以上の独立して選択される－ＣＮまたは－ＯＨによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５アルケニル；Ｃ２－Ｃ３アルキニル；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ３アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ３アルケニレン＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；から選択される１つ以上の独立して選択される置換基によって任意選択で置換され、あるいは
Ｑの同じ環原子または隣接環原子上の２つの置換基が、一緒になることで、１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された５～７員の単環式環または６～１２員の二環式環を形成し、Ｑと縮合する、項１～１１、項１４～２０、項３０、項３４、及び項３５のいずれか１項に記載の化合物。
３７．前記化合物が、式（Ｉｂ）：
Figure 2022520154000314
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、項３６に記載の化合物。
３８．前記化合物が、式（Ｉｃ）：
Figure 2022520154000315
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、項３６に記載の化合物。
３９．Ｑが、５，６二環式ヘテロアリーレン、５，６二環式ヘテロシクリレン、６，６二環式ヘテロアリーレン、または６，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４０．Ｑが、５，６二環式ヘテロアリーレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４１．Ｑが、５，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４２．Ｑが、６，６二環式ヘテロアリーレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４３．Ｑが、６，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４４．Ｑが、
Figure 2022520154000316
 からなる群から選択され、
式中：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４がそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
ＲＱ１が、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
ＲＱ１が、それが結合している窒素原子、及び隣接環原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、任意選択で置換され、または
ＲＱ１１及びＲＱ１２が、それらが共に結合している窒素原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＱ１１及びＲＱ１２が一緒になることによって形成される前記環が、別の５～６員の環と任意選択で縮合する、項４３に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４５．Ｑが、
Figure 2022520154000317
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４６．Ｑが、
Figure 2022520154000318
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４７．Ｑが、
Figure 2022520154000319
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４８．Ｑが、
Figure 2022520154000320
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
４９．Ｑが、
Figure 2022520154000321
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５０．Ｑが、
Figure 2022520154000322
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５１．Ｑが、
Figure 2022520154000323
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５２．Ｑが、
Figure 2022520154000324
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５３．Ｑが、
Figure 2022520154000325
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５４．Ｑが、
Figure 2022520154000326
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５５．Ｑが、
Figure 2022520154000327
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５６．Ｑが、
Figure 2022520154000328
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５７．Ｑが、
Figure 2022520154000329
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５８．Ｑが、
Figure 2022520154000330
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
５９．Ｑが、
Figure 2022520154000331
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６０．Ｑが、
Figure 2022520154000332
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６１．Ｑが、
Figure 2022520154000333
 である、項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６２．Ｑが、
Figure 2022520154000334
 からなる群から選択され、
式中：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４がそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、またはＣ（ＣＮ）であり、
Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７がそれぞれ、独立して、Ｃ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂがそれぞれ、水素、ハロ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７のうちの２つ以下がＣ（＝Ｏ）であり、
ＲＮＱ１が、水素、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、
各ＲＱ２が、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
ＲＮＱ１及び１つのＲＱ２が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＮＱ１及び１つのＲＱ２が一緒になることによって形成される前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
各ＲＱ３が、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
同じ原子に結合した２つのＲＱ３が、一緒になることで、＝ＣＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲＶ４を形成し、または
同じ原子に結合した２つのＲＱ３が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、各ＲＱ３が一緒になることによって形成される前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、または
ＲＮＱ１及び１つのＲＱ３が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＮＱ１及びＲＱ３が一緒になることによって形成される前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、任意選択で置換され、または
ＲＱ１１及びＲＱ１２が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＱ１１及びＲＱ１２が一緒になることによって形成される前記環が、別の５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
「＊＊」が、ＱがＺ環と結合される部分を表す、項４３に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６３．Ｑが、
Figure 2022520154000335
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６４．Ｑが、
Figure 2022520154000336
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６５．Ｑが、
Figure 2022520154000337
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６６．Ｑが、
Figure 2022520154000338
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６７．Ｑが、
Figure 2022520154000339
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６８．Ｑが、
Figure 2022520154000340
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
６９．Ｑが、
Figure 2022520154000341
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７０．Ｑが、
Figure 2022520154000342
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７１．Ｑが、
Figure 2022520154000343
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７２．Ｑが、
Figure 2022520154000344
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７３．Ｑが、
Figure 2022520154000345
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７４．Ｑが、
Figure 2022520154000346
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７５．Ｑが、
Figure 2022520154000347
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７６．Ｑが、
Figure 2022520154000348
 である、項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７７．Ｑが、
Figure 2022520154000349
 からなる群から選択される、項４３に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７８．Ｑが、
Figure 2022520154000350
 である、項７７に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
７９．Ｑが、
Figure 2022520154000351
 である、項７７に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
８０．Ｑが、
Figure 2022520154000352
 である、項７７に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
８１．Ｑが、
Figure 2022520154000353
 である、項７７に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
８２．Ｑが、
Figure 2022520154000354
 である、項７７に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
８３．Ｑが、
Figure 2022520154000355
 である、項７７に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
８４．前記化合物が、式（Ｉｄ）：
Figure 2022520154000356
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、項７７に記載の化合物。
８５．前記化合物が、式（Ｉｅ）：
Figure 2022520154000357
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、項８４に記載の化合物。
８６．前記化合物が、式（Ｉｇ）：
Figure 2022520154000358
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｑａが、４～９員の飽和ヘテロシクリルである、項８５に記載の化合物。
８７．前記化合物が、式（Ｉｊ）：
Figure 2022520154000359
 の構造を有するものであるか、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体である、項７７に記載の化合物。
８８．前記化合物が、式（Ｉｋ）：
Figure 2022520154000360
 の構造を有するものであるか、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体である、項８７に記載の化合物。
８９．前記化合物が、式（Ｉｋ｀）：
Figure 2022520154000361
 の構造を有するものであるか、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体である、項８７に記載の化合物。
９０．Ｒ９が、存在せず、Ａ環が、４～８員のヘテロシクリルであり、または
Ｒ１１が、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－もしくは－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ１１の各アルキレン部分が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換される、項１～８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９１．Ｗが、－Ｎ（Ｒ１２）－であり、Ｒ１３が、＝Ｏである、項１～９０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９２．前記化合物が、式（ＩＬ）：
Figure 2022520154000362
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｒ１８が、ＢｒまたはＣｌである、項１～３５及び項３９～８３のいずれか１項に記載の化合物。
９３．前記化合物が、式（Ｉｍ）：
Figure 2022520154000363
 の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｒ１４が、Ｈである、項１～３５及び項３９～８３のいずれか１項に記載の化合物。
９４．Ｑが、
Figure 2022520154000364
 からなる群から選択され、
式中：
「１」が、ＱがＸと結合される部分を示し、
Ｑが、任意選択でさらに置換される、項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９５．Ｑが、
Figure 2022520154000365
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９６．Ｑが、
Figure 2022520154000366
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９７．Ｑが、
Figure 2022520154000367
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９８．Ｑが、
Figure 2022520154000368
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
９９．Ｑが、
Figure 2022520154000369
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１００．Ｑが、
Figure 2022520154000370
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０１．Ｑが、
Figure 2022520154000371
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０２．Ｑが、
Figure 2022520154000372
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０３．Ｑが、
Figure 2022520154000373
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０４．Ｑが、
Figure 2022520154000374
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０５．Ｑが、
Figure 2022520154000375
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０６．Ｑが、
Figure 2022520154000376
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０７．Ｑが、
Figure 2022520154000377
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０８．Ｑが、
Figure 2022520154000378
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１０９．Ｑが、
Figure 2022520154000379
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１０．Ｑが、
Figure 2022520154000380
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１１．Ｑが、
Figure 2022520154000381
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１２．Ｑが、
Figure 2022520154000382
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１３．Ｑが、
Figure 2022520154000383
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１４．Ｑが、
Figure 2022520154000384
 である、項９４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１５．Ｑが、
Figure 2022520154000385
 からなる群から選択され、
式中：
Ｒが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－５－メトキシメチルフェニル、２－シアノ－６－（メトキシメチル）フェニル、２－シアノ－６－ブロモフェニル、２－メトキシエタン－１－イル、２－シアノプロパン－２－イル、２－テトラヒドロピラン－４－イルエタン－１－イル、３－シアノペンタン－３－イル、もしくは２－シアノ－４－メトキシブタン－２－イルであるか、または
Ｒが、
Figure 2022520154000386
 であり、
Ｒ２３が、水素またはフルオロであり、
Ｒ２４が、水素、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１－（シクロペンチル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１，３－ジメトキシ－２－シアノプロパン－２－イル、１，４－ジメチルピラゾール－５－イル、１－シアノシクロブチル、１－シアノシクロプロピル、１－シアノシクロペンチル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－３－イル、１－メチルピラゾール－４－イルシアノメチル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－５－イル、１－オキソインドリン－５－イル、１－オキソイソインドリン－４－イル、１－オキソイソインドリン－６－イル、２－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、２－（メトキシメチル）フェニル、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２，３－ジシアノプロパン－２－イル、２－クロロフェニル、２－シアノ－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）プロパン－２－イル、２－シアノ－３－クロロフェニル、２－シアノ－３－フルオロフェニル、２－シアノ－３－メトキシフェニル、２－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シアノ－４－クロロフェニル、２－シアノ－５－クロロフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－６－クロロフェニル、２－シアノ－６－フルオロフェニル、２－シアノ－６－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２－シアノメチルフェニル、２－シアノフェニル、２－シアノプロパン－２－イル、２－シクロペンチルフェニル、２－ジフルオロメトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－メトキシ－６－シアノフェニル、２－メトキシフェニル、２－メトキシカルボニルフェニル、２－ニトロフェニル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－フェノキシフェニル、３－（１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イルメチル）フェニル、３－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、３，５－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イルカルボニル）フェニル、３－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル、３－シアノメチルフェニル、３－シアノペンタン－３－イル、３－シアノフェニル、３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イン－１－イル、３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－メトキシメチル－５－メチルイソオキサゾール－４－イル、３－メトキシフェニル、３－メトキシカルボニルフェニル、３－オキソ－２－メチルブタン－２－イル、４－シアノフェニル、４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル、４－メトキシフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルシアノメチル、Ｎ－メトキシシクロプロパンカルビミドイル、フェニル、ピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルシアノメチル、テトラヒドロピラン－４－イル、もしくはテトラヒドロピラン－４－イルシアノメチルであり、
Ｒ２７が、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２－シアノフェニル、３－シアノフェニル、フェニル、２－ベンジルメチルエーテル、２－（２－メトキシエチル）ベンゼン、２－（２－ジフルオロメトキシエチル）ベンゼン、２－（２－ジメチルメトキシエチル）ベンゼン、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルメチル、もしくはテトラヒドロピリジン－４－イルであり、または
Ｒ２４及びＲ２７が、一緒になることで、４－シアノベンゼン－１，２－ジイル、３－シアノベンゼン－１，２－ジイル、５－メチル－５－シアノテトラヒドロピラン－３，４－ジイル、３－シアノシクロヘキサン－１，２－ジイル、３－メトキシベンゼン－１，２－ジイル、ベンゼン－１，２－ジイル、３－オキソシクロヘキシル－１，２－ジイル、３－シアノシクロペンタン－１，２－ジイル、もしくはピリジン－３，４－ジイルを形成し、
Ｒ２８が、水素、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｒ２９が、水素、アセチル、ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン－４－イルメチル、ピラゾール－１－イルメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イルエチニル、ピリジン－２－イルオキシメチル、もしくは２－シアノプロパン－２－イルであり、または
Ｒ２８及びＲ２９が、一緒になることで、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３，３－ジイル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，３－ジイル、テトラヒドロピラン－３，３－ジイル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－イル、テトラヒドロピラン－４，４－ジイル、もしくは４－メトキシシクロヘキサンを形成する、項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１６．Ｑが、
Figure 2022520154000387
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１７．Ｑが、
Figure 2022520154000388
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１８．Ｑが、
Figure 2022520154000389
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１１９．Ｑが、
Figure 2022520154000390
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２０．Ｑが、
Figure 2022520154000391
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２１．Ｑが、
Figure 2022520154000392
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２２．Ｑが、
Figure 2022520154000393
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２３．Ｑが、
Figure 2022520154000394
 である、項１１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２４．Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４－メトキシベンジル、またはテトラヒドロピラン－４－イルである、項１～１２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２５．Ｒ９が、存在せず、Ａ環が、窒素含有飽和ヘテロシクリルである、項１～８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２６．Ｒ２のうちで、
Figure 2022520154000395
 によって表される部分が、
Figure 2022520154000396
 からなる群から選択され、Ｒ２中の各環系が、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；及び－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；から独立して選択される最大で４つの置換基によって任意選択で置換される、項１～８９及び項９４～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２７．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000397
 によって表される、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２８．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000398
 によって表される、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１２９．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000399
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３０．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000400
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３１．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000401
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３２．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000402
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３３．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000403
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３４．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000404
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３５．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000405
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３６．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000406
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３７．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000407
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３８．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000408
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１３９．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000409
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４０．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000410
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４１．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000411
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４２．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000412
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４３．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000413
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４４．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000414
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４５．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000415
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４６．Ｒ２の前記部分が、
Figure 2022520154000416
 である、項１２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４７．Ｒ２のうちで、ＷＨによって表される部分が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｌ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｃｌ）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、または
Ｒ２のうちで、－Ｒ１１－ＷＨによって表される部分が、Ｒ１１が１つのＲ１４と一緒になる場合、
Figure 2022520154000417
 である、項１～８９及び項９４～１２４のいずれか１項に記載の化合物。またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４８．Ｒ２が、１－（２－クロロ－３－メトキシプロパノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－エチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）－ピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）ピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）－ピペリジン－３－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）－ピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、１－アクリロイル－２－オキソ－イミダゾリジン－３－イル、１－アクリロイル－３－フルオロアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－３－フルオロピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイルアゼチジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイルアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－ピペリジン－３－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイル－ピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイルピロリジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイルピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－２－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イル、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－７－（２－クロロプロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－（ブタ－２－イノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－（２－クロロアセチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－（ブタ－２－イノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－アクリロイル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－ビニルスルホニル－２－オキソイミダゾリジン－３－イル、１－ビニルスルホニルアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、２－（ブタ－２－イノイル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，５－ジオキソ－３，４－ジメチル－２，５－ジヒドロピロール－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－クロロアセトアミドメチル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－オキソ－３－（２－クロロアセトアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－（Ｎ－メチル－２－クロロアセトアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－アクリルアミドピロリジン－１－イル、２－オキソ－４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル、２－オキソ－４－アクリロイルピペラジン－１－イル、２－オキソ－４－ビニルスルホニルピペラジン－１－イル、２－オキソシクロペンタ－３－エン－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、３－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）フェニル－Ｎ－メチルカルボキサミド、４－（ブタ－２－イノイル）－ピペラジン－１－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、４－アクリロイルピペラジン－１－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、６－オキソ－２－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イル、及び６－オキソ－２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イルからなる群から選択される、項１～１４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１４９．Ｒ４が、水素、フルオロ、または－ＣＨ３であり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－シクロプロピル、シクロプロピル、ピリジル、フェニル、または－ＣＨ２－フェニルであり、Ｒ５の任意のフェニル部分が、ハロ、－ＣＮ、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される最大で４つの置換基によって任意選択で置換され、あるいは
Ｒ４及びＲ５が、一緒になることで、＝ＣＨ２もしくはシクロプロピルもしくはシクロブチルもしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し、または
Ｒ５が、それが結合している炭素原子、Ｑの環原子、及びＸと一緒になってオキサゼパンを形成する、項１～８５、項８７、項８８、及び項９０～１４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１５０．Ｒ７が、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＨＦ２である、項１～３７及び項３９～１４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１５１．Ｒ７が、－ＯＨである、項１５０に記載の化合物。
１５２．図１から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
１５３．項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
１５４．プレゼンタータンパク質と、ＲＡＳタンパク質と、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩または項１２３に記載の医薬組成物と、を含む複合体。
１５５．前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳである、項１５４に記載の複合体。
１５６．前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである、項１５４または項１５５に記載の複合体。
１５７．前記プレゼンタータンパク質が、シクロフィリンである、項１５４～１５６のいずれか１項に記載の複合体。
１５８．前記プレゼンタータンパク質が、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、またはＰＰＷＤ１である、項１５４～１５７のいずれか１項に記載の複合体。
１５９．前記プレゼンタータンパク質が、ＣＹＰＡである、項１５４～１５８のいずれか１項に記載の複合体。
１６０．複合体の生成方法であって、前記方法が、プレゼンタータンパク質及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む、前記方法。
１６１．前記プレゼンタータンパク質が、シクロフィリンタンパク質である、項１６０に記載の方法。
１６２．前記プレゼンタータンパク質が、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＡ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、またはＰＰＷＤ１である、項１６０または項１６１に記載の方法。
１６３．前記プレゼンタータンパク質が、ＣＹＰＡである、項１６０～１６２のいずれか１項に記載の方法。
１６４．がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、または項１５３に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
１６５．細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する方法であって、前記方法が、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、または項１５３に記載の医薬組成物を有効量で前記細胞と接触させることを含む、前記方法。
１６６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、項１５３に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
１６７．細胞におけるＲＡＦ－ＲＡＳ結合を阻害する方法であって、前記方法が、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、または項１５３に記載の医薬組成物を有効量で前記細胞と接触させることを含む、前記方法。
１６８．前記細胞が、がん細胞である、項１６５または項１６７に記載の方法。
１６９．前記がん細胞が、結腸直腸癌細胞、膵癌細胞、または非小細胞肺癌細胞である、項１６８に記載の方法。
１７０．がんの治療を、それを必要とする対象において行うための、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体の使用。
１７１．前記がんが、膵癌、結腸直腸癌、または非小細胞肺癌である、項１６４または項１７０に記載の方法または使用。
１７２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、項１～１５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体の使用。
１７３．前記方法または前記使用が、追加の治療剤を投与することをさらに含む、項１６４～１７２のいずれか１項に記載の方法または使用。
１７４．前記追加の治療剤が、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはそれらの組み合わせである、項１７３に記載の方法。
１７５．前記追加の治療剤が、ＳＨＰ２阻害剤である、項１７４に記載の方法。
１７６．前記ＳＨＰ２阻害剤が、ＴＮＯ１５５、ＪＡＢ－３０６８、またはＲＭＣ－４６３０である、項１７５に記載の方法。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022520154000418
     の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体であって、式中：
    Ｑが、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑ中の第１の環が、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環が、Ｚと結合され、Ｑが、任意選択で置換され、
    Ｘが、結合；フルオロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１～３つの置換基によって任意選択で置換された直鎖Ｃ１－Ｃ３アルキレン；－Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）０－２－；＊－ＣＨ２－Ｏ－；＊－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）０－２－；＊－Ｏ－ＣＨ２－；または＊－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）０－２－であり、「＊」が、Ｘが－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－と結合される部分を表し
    Ｙが、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－であり、
    Ｚ環が、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）０－１－（任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－（任意選択で置換されたアリール）、または任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
    Ｒ２が、
    Figure 2022520154000419
     であり、
    Ａ環が、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員のヘテロシクリルであり、
    Ｗが、－Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）－であり、
    各ＲＡがそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９が、存在する場合、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ９の各アルキレン部分が、１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、各置換基が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ１０が、存在する場合、１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、各置換基が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ１１が、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または窒素含有飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１１の各アルキレン部分が、１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、各置換基が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ１２が、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または
    Ｒ１２が、１つのＲＡ、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、Ａ環と縮合もしくはスピロ縮合した任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成するか、または
    Ｒ１２が、Ｒ１０中の任意のメチレン単位もしくはＲ１１中の任意のメチレン単位、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂがそれぞれ、独立して、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になることで、３～６員のシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＣＮ、またはＮ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    ＷＨが、
    Figure 2022520154000420
     であり、
    各Ｒ１４が、独立して、水素；－ＣＮ；または－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１５が、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１６が、水素；または－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは任意選択で置換された４～７員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、あるいは
    Ｒ１４が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、または
    Ｒ１６が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル）、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）０－１－アリール、－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０－１－シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリルであり、あるいは
    Ｒ４及びＲ５が、一緒になることで、＝ＣＨ２、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくは３～７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、または
    Ｒ５が、Ｑ中の環原子、Ｒ４が結合している炭素原子、及びＸと一緒になることで、Ｑと縮合した４～９員の飽和ヘテロシクリルもしくは不飽和ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ６が、水素または－ＣＨ３であり、
    各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＮＲｎ１ＯＲｎ２、－ＯＮＲｎ１Ｒｎ２、または－ＮＲｎ１ＮＲｎ２Ｒｎ３であり、
    Ｒｎ１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ１のメチレン単位のうちの１つが、
    Figure 2022520154000421
     によって任意選択で置き換えられ、
    Ｒｎ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ２のメチレン単位のうちの１つが、
    Figure 2022520154000422
     によって任意選択で置き換えられ、
    Ｒｎ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アミノアルキルであり、Ｒｎ３のメチレン単位のうちの１つが、
    Figure 2022520154000423
     によって任意選択で置き換えられ、
    各Ｒ８が、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    ｒが、０、１、２、３、または４である、前記化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2022520154000424
     の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
    式中：
    Ｘが、結合、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、「＊」が、ＸがＣ（Ｒ４）（Ｒ５）と結合される部分を表し、
    Ｙが、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－Ｃ４－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、
    Figure 2022520154000425
     であり、
    Ａ環が、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員の飽和ヘテロシクリルであり、
    各ＲＡがそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｒ９が、存在する場合、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ９の各アルキレン部分が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、
    Ｒ１０が、存在する場合、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
    Ｒ１１が、－Ｎ（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－、または－Ｃ（Ｃ０－Ｃ３アルキレン－Ｈ）（Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－であり、Ｒ１１の各アルキレン部分が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換され、
    Ｒ１２が、水素もしくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または
    Ｒ１２が、１つのＲＡ、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、Ａ環と縮合した任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成するか、または
    Ｒ１２が、Ｒ１０中の任意のメチレン単位もしくはＲ１１中の任意のメチレン単位、それらがそれぞれ結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
    ＷＨが、
    Figure 2022520154000426
     であり、
    各Ｒ１４が、独立して、水素、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１５が、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１６が、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、あるいは
    Ｒ１４が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、または
    Ｒ１６が、Ｒ９もしくはＲ１１のいずれか、それらが結合している原子、及び任意の介在原子と一緒になることで、任意選択で置換された５～８員の環系を形成し、
    Ｒ４が、水素、ハロ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ５が、水素、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、または－（ＣＨ２）０－１－アリール（ベンジル）であり、あるいは
    Ｒ４及びＲ５が、一緒になることで、＝ＣＨ２もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、または
    Ｒ５が、Ｑの環原子、それが結合している炭素原子、及びＸと一緒になることで、５～７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７が、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｑが、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、
    Ｑ中の第１の環が、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環が、Ｚと結合され、
    Ｑが、＝Ｏ；－ＣＮ；１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ３アルキニル）、－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または４～７員の飽和ヘテロシクリルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロによって任意選択で置換された－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；１つ以上の独立して選択される－ＣＮまたは－ＯＨによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５アルケニル；Ｃ２－Ｃ３アルキニル；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ３アルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロアリール；１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－ヘテロシクリル；１つ以上の独立して選択されるハロ、－ＣＮ、－ＣＮもしくは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－飽和ヘテロシクリル、－Ｏ－飽和ヘテロシクリル、Ｏ－シクロアルキル、または－Ｏ－アリールによって任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ３アルケニレン＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；から選択される１つ以上の独立して選択される置換基によって任意選択で置換され、あるいは
    Ｑの同じ環原子または隣接環原子上の２つの置換基が、一緒になることで、１つ以上の独立して選択されるハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された５～７員の単環式環または６～１２員の二環式環を形成し、Ｑと縮合する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（Ｉｂ）：
    Figure 2022520154000427
     の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、あるいは
    前記化合物が、式（Ｉｃ）：
    Figure 2022520154000428
     の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｑが、５，６二環式ヘテロアリーレン、５，６二環式ヘテロシクリレン、６，６二環式ヘテロアリーレン、または６，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  5. Ｑが、
    Figure 2022520154000429
     からなる群から選択され、
    式中：
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４がそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    ＲＱ１が、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
    ＲＱ１が、それが結合している窒素原子、及び隣接環原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
    ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、任意選択で置換され、または
    ＲＱ１１及びＲＱ１２が、それらが共に結合している窒素原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＱ１１及びＲＱ１２が一緒になることによって形成される前記環が、別の５～６員の環と任意選択で縮合する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  6. Ｑが、
    Figure 2022520154000430
     からなる群から選択され、
    式中：
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４がそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、またはＣ（ＣＮ）であり、
    Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７がそれぞれ、独立して、Ｃ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂがそれぞれ、水素、ハロ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７のうちの２つ以下がＣ（＝Ｏ）であり、
    ＲＮＱ１が、水素、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、
    各ＲＱ２が、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
    ＲＮＱ１及び１つのＲＱ２が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＮＱ１及び１つのＲＱ２が一緒になることによって形成される前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
    各ＲＱ３が、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）２－ＲＱ１１、－Ｃ（Ｏ）－ＲＱ１１、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＱ１１）ＲＱ１２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
    同じ原子に結合した２つのＲＱ３が、一緒になることで、＝ＣＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲＶ４を形成し、または
    同じ原子に結合した２つのＲＱ３が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、各ＲＱ３が一緒になることによって形成される前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、または
    ＲＮＱ１及び１つのＲＱ３が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＮＱ１及びＲＱ３が一緒になることによって形成される前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
    ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ＲＱ１１及びＲＱ１２がそれぞれ、任意選択で置換され、または
    ＲＱ１１及びＲＱ１２が、それらが結合している原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、ＲＱ１１及びＲＱ１２が一緒になることによって形成される前記環が、別の５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
    「＊＊」が、ＱがＺ環と結合される部分を表す、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  7. Ｑが、
    Figure 2022520154000431
     からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  8. 前記化合物が、式（Ｉｄ）：
    Figure 2022520154000432
     の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、あるいは
    前記化合物が、式（Ｉｊ）：
    Figure 2022520154000433
     の構造を有するものであるか、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体である、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（ＩＬ）：
    Figure 2022520154000434
     の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｒ１８が、ＢｒまたはＣｌであり、あるいは
    前記化合物が、式（Ｉｍ）：
    Figure 2022520154000435
     の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、各Ｒ１４が、Ｈである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｑが、
    Figure 2022520154000436
     からなる群から選択され、
    式中：
    「１」が、ＱがＸと結合される部分を示し、
    Ｑが、任意選択でさらに置換される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  11. Ｑが、
    Figure 2022520154000437
     からなる群から選択され、
    式中：
    Ｒが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－５－メトキシメチルフェニル、２－シアノ－６－（メトキシメチル）フェニル、２－シアノ－６－ブロモフェニル、２－メトキシエタン－１－イル、２－シアノプロパン－２－イル、２－テトラヒドロピラン－４－イルエタン－１－イル、３－シアノペンタン－３－イル、もしくは２－シアノ－４－メトキシブタン－２－イルであるか、または
    Ｒが、
    Figure 2022520154000438
     であり、
    Ｒ２３が、水素またはフルオロであり、
    Ｒ２４が、水素、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１－（シクロペンチル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１－シアノエタン－１－イル、１，３－ジメトキシ－２－シアノプロパン－２－イル、１，４－ジメチルピラゾール－５－イル、１－シアノシクロブチル、１－シアノシクロプロピル、１－シアノシクロペンチル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－３－イル、１－メチルピラゾール－４－イルシアノメチル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－メチルピラゾール－５－イル、１－オキソインドリン－５－イル、１－オキソイソインドリン－４－イル、１－オキソイソインドリン－６－イル、２－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、２－（メトキシメチル）フェニル、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２，３－ジシアノプロパン－２－イル、２－クロロフェニル、２－シアノ－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）プロパン－２－イル、２－シアノ－３－クロロフェニル、２－シアノ－３－フルオロフェニル、２－シアノ－３－メトキシフェニル、２－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シアノ－４－クロロフェニル、２－シアノ－５－クロロフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、２－シアノ－５－メトキシフェニル、２－シアノ－６－クロロフェニル、２－シアノ－６－フルオロフェニル、２－シアノ－６－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）フェニル、２－シアノメチルフェニル、２－シアノフェニル、２－シアノプロパン－２－イル、２－シクロペンチルフェニル、２－ジフルオロメトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－メトキシ－６－シアノフェニル、２－メトキシフェニル、２－メトキシカルボニルフェニル、２－ニトロフェニル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－フェノキシフェニル、３－（１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イルメチル）フェニル、３－（２－メトキシエタン－１－イル）フェニル、３，５－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イルカルボニル）フェニル、３－シアノ－２－メチルプロパン－２－イル、３－シアノメチルフェニル、３－シアノペンタン－３－イル、３－シアノフェニル、３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イン－１－イル、３－メトキシ－２－メチルブタン－２－イル、３－メトキシメチル－５－メチルイソオキサゾール－４－イル、３－メトキシフェニル、３－メトキシカルボニルフェニル、３－オキソ－２－メチルブタン－２－イル、４－シアノフェニル、４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル、４－メトキシフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルシアノメチル、Ｎ－メトキシシクロプロパンカルビミドイル、フェニル、ピリジン－２－イルメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－３－イルシアノメチル、テトラヒドロピラン－４－イル、もしくはテトラヒドロピラン－４－イルシアノメチルであり、
    Ｒ２７が、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、２－シアノフェニル、３－シアノフェニル、フェニル、２－ベンジルメチルエーテル、２－（２－メトキシエチル）ベンゼン、２－（２－ジフルオロメトキシエチル）ベンゼン、２－（２－ジメチルメトキシエチル）ベンゼン、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルメチル、もしくはテトラヒドロピリジン－４－イルであり、または
    Ｒ２４及びＲ２７が、一緒になることで、４－シアノベンゼン－１，２－ジイル、３－シアノベンゼン－１，２－ジイル、５－メチル－５－シアノテトラヒドロピラン－３，４－ジイル、３－シアノシクロヘキサン－１，２－ジイル、３－メトキシベンゼン－１，２－ジイル、ベンゼン－１，２－ジイル、３－オキソシクロヘキシル－１，２－ジイル、３－シアノシクロペンタン－１，２－ジイル、もしくはピリジン－３，４－ジイルを形成し、
    Ｒ２８が、水素、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、
    Ｒ２９が、水素、アセチル、ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン－４－イルメチル、ピラゾール－１－イルメチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イルエチニル、ピリジン－２－イルオキシメチル、もしくは２－シアノプロパン－２－イルであり、または
    Ｒ２８及びＲ２９が、一緒になることで、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３，３－ジイル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，３－ジイル、テトラヒドロピラン－３，３－ジイル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－イル、テトラヒドロピラン－４，４－ジイル、もしくは４－メトキシシクロヘキサンを形成する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  12. Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４－メトキシベンジル、またはテトラヒドロピラン－４－イルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  13. Ｒ９が、存在せず、Ａ環が、窒素含有飽和ヘテロシクリルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  14. Ｒ２のうちで、
    Figure 2022520154000439
     によって表される部分が、
    Figure 2022520154000440
     からなる群から選択され、Ｒ２中の各環系が、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ２；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ１－Ｃ３アルキル；－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；及び－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキル；から独立して選択される最大で４つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  15. Ｒ２のうちで、ＷＨによって表される部分が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｌ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｃｌ）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、または
    Ｒ２のうちで、－Ｒ１１－ＷＨによって表される部分が、Ｒ１１が１つのＲ１４と一緒になる場合、
    Figure 2022520154000441
     である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  16. Ｒ２が、１－（２－クロロ－３－メトキシプロパノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－エチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロアセチル）ピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）－ピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（２－クロロプロパノイル）ピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－（ブタ－２－イノイル）－ピペリジン－３－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）－ピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、１－アクリロイル－２－オキソ－イミダゾリジン－３－イル、１－アクリロイル－３－フルオロアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－３－フルオロピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイルアゼチジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイルアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイル－ピペリジン－３－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイル－ピペリジン－４－イルカルボニルメチルアミノ、１－アクリロイルピロリジン－２－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－アクリロイルピロリジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－２－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イル、１－オキソ－７－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－７－（２－クロロプロパノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－（ブタ－２－イノイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．３］オクタン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、１－オキソ－７－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－（２－クロロアセチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－（ブタ－２－イノイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－オキソ－８－アクリロイル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、１－ビニルスルホニル－２－オキソイミダゾリジン－３－イル、１－ビニルスルホニルアゼチジン－３－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、２－（ブタ－２－イノイル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，５－ジオキソ－３，４－ジメチル－２，５－ジヒドロピロール－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－クロロアセトアミドメチル－Ｎ－メチルカルボキサミド、２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－オキソ－３－（２－クロロアセトアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－（Ｎ－メチル－２－クロロアセトアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）ピロリジン－１－イル、２－オキソ－３－アクリルアミドピロリジン－１－イル、２－オキソ－４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル、２－オキソ－４－アクリロイルピペラジン－１－イル、２－オキソ－４－ビニルスルホニルピペラジン－１－イル、２－オキソシクロペンタ－３－エン－１－イル－Ｎ－メチルアセトアミド、３－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）フェニル－Ｎ－メチルカルボキサミド、４－（ブタ－２－イノイル）－ピペラジン－１－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、４－アクリロイルピペラジン－１－イル－Ｎ－メチルカルボキサミド、６－オキソ－２－（２－クロロアセチル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イル、及び６－オキソ－２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－イルからなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  17. Ｒ４が、水素、フルオロ、または－ＣＨ３であり、
    Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－シクロプロピル、シクロプロピル、ピリジル、フェニル、または－ＣＨ２－フェニルであり、Ｒ５の任意のフェニル部分が、ハロ、－ＣＮ、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される最大で４つの置換基によって任意選択で置換され、あるいは
    Ｒ４及びＲ５が、一緒になることで、＝ＣＨ２もしくはシクロプロピルもしくはシクロブチルもしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し、または
    Ｒ５が、それが結合している炭素原子、Ｑの環原子、及びＸと一緒になってオキサゼパンを形成する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  18. Ｒ７が、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＨＦ２である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  19. 図１から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
  21. プレゼンタータンパク質と、ＲＡＳタンパク質と、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩または請求項２０に記載の医薬組成物と、を含む複合体。
  22. 複合体の生成方法であって、前記方法が、プレゼンタータンパク質及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を、複合体形成を可能にする上で適した条件の下で、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む、前記方法。
  23. がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
  24. 細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する方法であって、前記方法が、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量で前記細胞と接触させることを含む、前記方法。
  25. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、請求項２０に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
  26. 細胞におけるＲＡＦ－ＲＡＳ結合を阻害する方法であって、前記方法が、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量で前記細胞と接触させることを含む、前記方法。
  27. がんの治療を、それを必要とする対象において行うための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体の使用。
  28. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質関連障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体の使用。
  29. 前記方法または前記使用が、追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の方法または使用。
  30. 前記追加の治療剤が、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の方法。
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